FR2512027A1 - Derives d'acide peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur utilisation comme agents antimicrobiens - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET L'ACIDE 2-(2-FLUOROETHYLTHIO)-6-(1-HYDROXYETHYL)PENEME-3-CARBOXYLIQUE ET SES SELS ET ESTERS QUI SE SONT REVELES AVOIR UNE EXCELLENTE ACTIVITE ANTIBIOTIQUE, Y COMPRIS UNE ACTIVITE SUR LES MICRO-ORGANISMES PENICILLINO-RESISTANTS DONT LA RESISTANCE RESULTE DE LA PRODUCTION DE B-LACTAMASE. EN PARTICULIER, L'ESTER (5-METHYL-2-OXO-1,3-DIOXOLENE-4-YL)METHYLIQUE FOURNIT DE REMARQUABLEMENT BONS RESULTATS DES POINTS DE VUE CONCENTRATION DANS LE SANG ET TAUX RECUEILLI DANS L'URINE.

Description

La présente invention est relative à un nouvel acide pénème-3-

carboxylique, à ses sels et esters, à un procédé

pour la préparation de ces composés, ainsi qu'à leur uti-

lisation comme agents antimicrobiens.

Les pénicillines forment une classe bien connue d'anti- biotiques qui sont largement utilisés depuis de nombreuses

années en thérapeutique, chez l'homme et les animaux.

Chimiquement, les pénicillines ont en commun une structure

F-lactame, couramment appelée "péname", qu'on peut repré-

senter par la formule suivante: s

S 5 12

Beaucoup des dérivés de pénicilline intéressants ont une double liaison carbone-carbone entre les positions 2 et 3 et la structure présentant cette double liaison est connue comme "pénème"; ces structures péname et pénème forment la base de la nomenclature semi-systématique des dérivés de

pénicilline, et cette nomenclature est, d'une façon généra-

le, acceptée par les spécialistes de la technique du monde entier, et c'est elle qui est utilisée ici Le système de numérotation utilisé ici est celui indiqué sur la formule ci-dessus. Bien que les pénicillines connues constituent une arme précieuse dans l'arsenal pharmaceutique, l'apparition de souches nouvelles, et souvent pénicillino-résistantes,

de bactéries pathogènes fait qu'il est de plus en plus né-

cessaire de rechercher de nouveaux antibiotiques Il s'en-

suit que divers composés de type pénème ont été préparés

par synthèse pour tenter de réaliser une activité antibacté-

rienne plus puissante, un spectre antibactérien plus large et/ou une meilleure efficacité contre les microorganismes pénicillino-résistants. Par exemple, le brevet des E U A N O 4 260 618 décrit

une classe de composés de type pénème qu'on peut représen-

ter par la formule:

12027

(D)n Rb

S RI

dans laquelle Ra et Rb représentent des atomes d'hydrogène ou divers groupes organiques, N est égal à 1 ou 2 et Rc représente, entre autres, un groupe alcoylthio en Cl à C 6,

qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de chlo-

re, de brome ou de fluor.

Le brevet européen n 3960 décrit une classe similaire de composés, qu'on peut représenter par la formule: Rd S RE o N N 0 Co Rf dans laquelle Rd représente divers groupes organiques, Rf représente un groupe hydroxy ou divers groupes organiques et Re représente, entre autres, un groupe haloéthylthio, pr

exemple un groupe chloroéthylthio ou bromoéthylthio.

En outre, la demande de brevet japonais Kokai (c à d.

publiée mais non examinée) n 153789/80 décrit l'acide 2-( 2bromoéthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)pénàme-3-carboxylique qu'on peut représenter par la formule: OH 11 3 C SSCH 2 CH 2 Br

N C

a H COOH

La Demanderesse a maintenant découvert un composé par-

ticulier, ainsi que ses sels et esters, qui, bien qu'appa-

renté aux composés connus définis ci-dessus, présente des avantages significatifs des points de vue de son activité antimicrobienne (tant in vitro qu'in vivo), de sa stabilité chimique, de son comportement lorsqu'il est métabolisé, et

de son absorption dans la circulation sanguine.

Les composés suivant la présente invention sont l'aci-

de 2-( 2-fluoroéthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-3-carbo-

xylique, qu'on peut représenter par la formule: OH

HSC S-CH 2 CH 2 F

R 3 C ( 1)

O COOH

ainsi que ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

Bien que tous les sels et esters pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I) soient intéressants, la Demanderesse a découvert, de façon très surprenante, qu'un ester particulier permet d'obtenir de bien meilleurs résultats des points de vue concentration dans le sang et taux recueilli dans l'urine que ceux fournis par d'autres

sels et esters (comme classique dans ce domaine, la Deman-

deresse préfère administrer un sel ou ester, plutôt que

l'acide libre, afin d'améliorer l'hydrosolubilité ou l'ab-

sorption dans le tube digestif) En fait, avec cet ester, le taux recueilli dans l'urine ainsi que la concentration dans le sang peuvent être plusieurs fois supérieurs à ceux d'autres sels et esters Ce remarquable ester est l'ester

( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)-méthylique.

Le composé de formule (I) peut être utilisé sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable Comme exemples de ces sels on citera ceux formés avec des métaux (comme

le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magné-

sium), ceux formés avec l'ammoniac ou une amine organique

(comme les sels d'ammonium, de cyclohexylammonium, de diiso-

propylammonium ou de triéthylammonium), et ceux formés avec

des aminoacides basiques (comme la lysine ou l'arginine).

Parmi eux, les sels de sodium et de potassium sont préfé-

rables. Lorsque le composé suivant l'invention est utilisé sous la forme d'un ester, il est préférable qu'il s'agisse d'un-ester pouvant être activé in vivo par le métabolisme; comme exemples d'esters appropriés, on citera les esters

acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 1-éthoxycarbonyl-

oxyéthylique, phtalidylique et ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxo-

lène-4-yl)méthylique, l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxo-

lène-4-yl)méthylique étant tout particulièrement préféra-

ble, pour les raisons précitées.

Les composés suivant l'invention sont représentés ici par une formule plane; toutefois, il est bien entendu que les composés suivant l'invention peuvent se présenter sous

la forme de divers isomères optiques, du fait de la présen-

ce d'un certain nombre d'atomes de carbone asymétriques, et qu'ils peuvent également se présenter sous la forme de

divers isomères géométriques Aussi bien les isomères dis-

tincts que leurs mélanges, c'est-à-dire les composés racé-

miques, sont visés par la présente invention Toutefois,

les composés préférables sont ceux ayant la même configura-

tion que la thiénamycine, c'est-à-dire les configurations

( 5 R, 6 S) et 6-/1-(R) 7.

On peut préparer les composés suivant l'invention en faisant réagir un composé de formule (II): OR 1 s S (l

H 3 C 3:

o N R 2

(dans laquelle R 1 représente un groupe protecteur de l'hy-

droxyle et R 2 représente un groupe carboxy protégé) avec un composé de formule (III):

X-CH 2 CH 2 F (III)

(dans laquelle X représente un groupe labile), obtenant ainsi un composé répondant à la formule (IV): OR 1

C,-,,S S-CH 2 CH 2 F

0 I IR ()

o NR 2

dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations précitées.

Le groupe protecteur représenté par R 1 est ensuite éliminé, ce qui laisse un groupe hydroxy libre et, si nécessaire, le groupe carboxy protégé représenté par R 2 est converti en

un groupe carboxy libre (avant, après ou pendant l'élimina-

tion du groupe protecteur de l'hydroxyle représenté par R 1),

ce qui donne le composé cherché, suivant l'invention.

Lorsqu'on prépare l'acide libre de formule (I), on peut ensuite le salifier ou l'estérifier ou, lorsque le composé est isolé du mélange réactionnel sous la forme d'un sel, celui-ci peut être converti en l'acide libre ou estérifié,

par des modes opératoires bien connus dans la technique.

Le groupe labile représenté par X dans le composé de formule (III) peut être, par exemple, un groupe hydroxy,

un atome d'halogène (par exemple un atome de brome ou d'io-

de), un groupe alcanesulfonyloxy (par exemple un groupe

méthanesulfonyloxy ou éthanesulfonyloxy), un groupe halo-

alcanesulfonyloxy (par exemple un groupe trifluorométhane-

sulfonyloxy), ou un groupe arènesulfonyloxy (par exemple

un groupe benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy).

La réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) (dans lequel X est n'importe lequel des

groupes définis ci-dessus, à l'exception d'un groupe hydro-

xy) pour obtenir le composé de formule (IV) est de préfé-

rence effectuée dans un solvant inerte et en présence d'une base La nature du solvant utilisé dans cette réaction n'est pas critique tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la

réaction Comme exemples de ces solvants on citera: des hy-

drocarbures halogénés comme le chloroforme, le chlorure de de méthylène ou le dichlorure d'éthylène; des éthers comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne; le nitromnéthane;

251202 ?

un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants et d'eau ou d'un autre solvant organique; ou un mélange de deux ou plus de n'importe lesquels de ces solvants La nature de la

base utilisée n'est pas, non plus, particulièrement limi-

tée, tant qu'elle n'affecte pas d'autres parties du compo- sé, en particulier le noyau >-lactame La base agit comme

agent de fixation des acides et on peut utiliser tout com-

posé connu comme remplissant cette fonction Comme exem-

ples, on citera des bases organiques comme la triéthyl amine, la pyridine, la 2,6-lutidine ou la N,N-diméthyl

aniline; des carbonates de métaux alcalins et alcalino-

terreux (comme le carbonate de sodium, le carbonate de po-

tassium ou le carbonate de calcium); ainsi que des bicarbo-

nates de métaux alcalins comme le bicarbonate de sodium.

i 5 Bien que la température de réaction ne soit pas criti-

que, la Demanderesse préfère effectuer la réaction à une

température relativement basse, afin de limiter les réac-

tions secondaires, et c'est pourquoi la température est de préférence de 100 C à + 1000 C Le temps nécessaire à la réaction dépend principalement de la température de réaction et de la nature des substances de départ, mais, d'une façon

générale, de plusieurs minutes à 200 heures suffisent.

Une fois la réaction terminée, on peut séparer le composé cherché de formule (IV) du mélange réactionnel; par

des moyens classiques Par exemple, une séquence de sépara-

tion appropriée consiste: à diluer le mélange réactionnel à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau; à laver le mélange à l'eau; et à distiller le solvant afin d'obtenir le composé cherché Si nécessaire, on peut ensuite purifier le solvant par des moyens classiques, par exemple

par recristallisation, reprécipitation ou chromatographie.

Lorsque le composé de formule (IV) obtenu comme décrit

ci-dessus est sous la forme de l'isomère 5 S, il peut aisé-

ment être converti en l'isomère 5 R en le chauffant, soit seul soit en présence d'un solvant organique comme letoluène,

le xylène, le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthyla Cét-

amide Afin de limiter les réactions secondaires, cette réaction peut, si nécessaire, être effectuée en présence

d'un inhibiteur de polymérisation comme l'hydroquinone.

Lorsqu'on utilise un composé de formule (III) dans lequel X représente un groupe hydroxy, il est préférable d'effectuer la réaction en faisant réagir le composé de

formule (II) avec le composé de formule (III), c'est-à-

dire le 2-fluoroéthanol, en présence de triphénylphos 1 hine et d'un ester dialcoylique d'acide azodicarboxylique,

par exemple l'azodicarboxylate de diéthyle.

I 1 est préférable d'effectuer cette réaction en pré-

sence d'un solvant inerte, dont la nature n'est pas criti-

que tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réaction.

Comme exemples de solvants appropriés on citera: des éthers (comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le

dioxanne) et des hydrocarbures aromatiques (comme le benzè-

ne ou le toluène), ainsi que des mélanges de deux ou plus

de ces solvants.

Bien que la température de réaction n'ait pas non plus de caractère critique, la Demanderesse préfère effectuer la

réaction à une température relativement basse afin de limi-

ter ou éviter les réactions secondaires, et c'est ainsi qu'une température de -200 C à la température ambiante test

préférable Le temps nécessaire à la réaction dépend prin-

cipalement de la température de réaction et de la nature des substances de départ, mais un laps de temps de plusieurs

minutes à 100 heures suffit, d'une manière générale.

Une fois la réaction terminée, on peut séparer le com-

posé cherché de formule (IV) du mélange réactionnel par des moyens classiques, par exemple par la séquence de séparation décrite plus haut Si on le souhaite, lorsque le composé est

l'isomère 5 S, on peut le convertir en l'isomère 5 R cocrrespon-

dant, en chauffant.

Si nécessaire, on élimine ensuite le groupe protecteur du carboxy du composé résultant de formule (IV) par des

moyens classiques, afin d'obtenir l'acide carboxylique libre.

Il va de soi que la nature de la réaction utilisée pour éliminer le groupe protecteur du carboxy dépend de la nature du groupe lui-même Le groupe protecteur du carboxy est de

préférence un groupe aralcoyle (par exemple benzyle ou p-

nitrobenzyle, particulièrement un groupe p-nitrobenzyle),

car ces groupes sont aisément éliminables par réduction.

On dispose de tout un choix d'agents réducteurs pour cette réaction, mais la Demanderesse préfère faire appel à un mode de réduction catalytique utilisant de l'hydrogène et

un catalyseur approprié (de préférence du charbon palladi).

Cette réaction est normalement effectuée en présence d'un solvant, dont la nature n'est pas critique tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réaction Les solvants préférés sont: des alcools (comme le méthanol ou l'éthanol), des éthers (comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des acides gras (comme l'acide acétique) ainsi que des mélanges

d'un ou plusieurs de ces solvants et d'eau ou d'une solu-

tion tampon de phosphate La température de réaction n'est

pas particulièrement limitée, bien qu'elle soit habituelle-

ment comprise entre 00 C et la température ambiante, environ Le temps nécessaire à la réaction dépend de la nature des

substances de départ et des agents réducteurs, mais la réac-

tion est habituellement menée à bonne fin en un laps de

temps de plusieurs minutes à 100 heures.

Une fois la réaction terminée, on peut séparer le composé résultant du mélange réactionnel, par des moyens

classiques Par exemple, une séquence de séparation consis-

te: à filtrer les substances insolubles; à laver la solu-

tion organique obtenue comme filtrat, à l'eau; à sécher la

solution organique; et à distiller le solvant, afin d'obte-

nir le composé cherché qu'on peut éventuellement encore

purifier par des moyens classiques, comme la recristallisa-

tion, la chromatographie préparative en couche mince ou la

chromatographie sur colonne.

De même, le groupe protecteur de l'hydroxyle représen-

té par R est éliminé de façon classique avant, après ou

pendant l'élimination du groupe protecteur du carboxy, com-

me décrit ci-dessus La nature du groupe protecteur de l'hydroxyle représenté par Ri n'est pas particulièrement

limitée, et on peut utiliser tout groupe approprié couram-

ment utilisé dans les réactions de ce type Toutefois, il est préférable que le groupe protecteur soit un groupe

aralcoyloxycarbonyle (par exemple un groupe benzyloxycar-

bonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle) ou un groupe trialcoyl

silyle (par exemple un groupe triméthylsilyle ou t-butyl-

diméthylsilyle), et tout particulièrement un groupe t-butyldiméthylsilyle. Lorsque R 1 représente un groupe aralcoyloxycarbonyle (par exemple un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle), il peut être éliminé en mettant le composé correspondant en contact avec un agent réducteur La nature de l'agent réducteur ainsi que les conditions réactionnelles utilisées pour l'élimination de ce groupe protecteur de l'hydroxy sont les mêmes que celles déjà décrites à propos de l'élimination du

groupe protecteur du carboxy contenu dans le groupe repré-

senté par R 2 et, en conséquence, le groupe protecteur du carboxy et le groupe protecteur de l'hydroxy peuvent être

éliminés simultanément.

Lorsque R 1 représente un groupe trialcoylsilyle (par

exemple un groupe t-butyldiméthylsilyle), on peut l'élimi-

ner en traitant le composé à l'aide d'un composé générateur d'ions fluorure (comme le fluorure de tétrabutylammonium)

ou avec un acide (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sul-

furique ou l'acide acétique), de préférence avec un compo-

sé engendrant des ions fluorure La réaction est de préfé-

rence effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas critique tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réaction La Demanderesse préfère utiliser un éther

(comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) comme solvant.

Il est préférable d'utiliser une température de réac-

tion comprise entre la température ambiante et 60 C, et le

temps nécessaire à la réaction peut varier de quelques minu-

tes à 100 heures.

Après élimination du (ou des) groupe(s) protecteur(s), le composé de formule (I) résultant peut être séparé du milieu réactionnel de façon classique, et, si nécessaire, IS

purifié ensuite par des techni Pues c e la l ecrlstallisa-

tion, la chromatographie prépararve en c-;-cuche mince ou la

chromatographie sur colonne.

Lorsque le groupe carboxy protégé représenté par R dans le composé de formule (IV) est un groupe carboxy esté- rifié, et particulièrement lorsque le grsupe ester est l'un des groupes préférables décrits cidessus propos des composés suivant l'invention /et, surtout, lorsqu'il est un groupe ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthoxycarbonyle/

il peut ne pas être nécessaire d'éliminer le groupe protec-

teur du carboxy et l'ester souhaité peut être préparé di-

rectement Dans ce cas, la réaction choisie pour éliminer le groupe protecteur de l'hydroxy représenté par R Pl doit

être telle qu'elle laisse intact le groupe carboxy esté-

rifié.

Si on le souhaite, le composé résultant de formule (I) ou son sel ou ester, lorsqu'il est en configuration 55,

peut être converti en l'isomère correspondant en configura-

tion 5 R, par chauffage, en présence ou en l'absence d'un solvant organique, comme décrit à propos du composé de

formule (IV).

On peut également préparer les composés suivant l'in-

vention en chauffant un composé de formule (V):

OR 1 'H

S sS-CH 2 CH 2 F Ok ___N S

R 2

(dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations précitées et Z représente un groupe trialcoylphosphonio, par exemple un groupe tributylphosphonio; un groupe triarylphosphonio, par

exemple un groupe triphénylphosphonio ou un groupe phospho-

no diestérifié accompacné par le cation, par exemple un groupe diéthylphosphon O accompagné par un ion lithium ou

sodium) afin d'obtenir un composé de formule (IV); en élimi-

nant le groupe protecteur de l'hydroxy représenté par R 1

et, si nécessaire, en convertissant le groupe carboxy pro-

tégé représenté par R en un groupe carboxy libre.

Cette réaction est décrite dans le brevet britannique n 2 048 261 et le composé de formule (V), qui est la substance de départ pour cette réaction, peut également

être préparé comne décrit dans ce brevet, la séquence pré-

paratoire tout entière étant représentée par le schéma réactionnel suivant: CR Il OR 1

FCH 2 CH 2 SCR S -SCHC 2 F

_H 3 CH c

01 C 52,RL OM C) O 1 H S

OR 1

À OHC-CR 2 SNSHC 2

S, C /SCH 2 CH 2 F

D.OHC-CR 2H 3 C + Cagent 1 I > {}C d'halogénation (lIlr} R 2 OR 1 S c SCH 2 CH 2 F H 3 C Il phosphine ou S phosphite HÉ R 2

OR 1 OR 1

H 3 C S c SCH 2 CH 2 F -H 3 CS 2 CF H 3 C I ' chauf I N /Ze fage T N R 2 {V) c (m) R 12 OR 1 H 3 C __S y SCH 2 CH 2 F {la) Dans les formules cidessus, Y représente un groupe alcanoyloxy (par exemple un groupe acétoxy ou propionyloxy), un groupe alcanesulfonyle (par exemple un groupe méthane sulfonyle ou éthanesulfonyle), un groupe arènesulfonyle (par exemple un groupe benzènesulfonyle ou p-toluènesulfo-

nyle) ou un atome d'halogène (par exemple un atome de chlo-

re, de brome ou d'iode), de préférence un groupe acétoxy ou méthanesulfonyle ou un atome de chlore, et, mieux, un groupe acétoxy M représente un métal alcalin, par exemple le sodium, le potassium ou le lithium, de préférence le sodium R représente un groupe alcoyle (par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle) ou

un groupe aryle (par exemple un groupe phényle), de préfé-

A rence un groupe méthyle R représente un groupe alcoyle (par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle), de préférence un groupe méthyle Hal représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode R représente un atome d'hydrogène ou un

groupe carboxy estérifié Z+, R 1 et R 2 ont les significa-

tions précitées.

La séquence réactionnelle ci-dessus est connue d'après le brevet britannique n 2 048 261, comme indiqué ci-dessus, et tous les détails des réactions sont comme décrits dans ce brevet Toutefois, il est important, dans cette séquence réactionnelle particulière, que, dans le premier stade /c'est-à-dire dans la réaction du composé de formule (VI) avec le disulfure de carbone et les composés de formule (VII) et (VIII) pour obtenir le composé de formule (IX)7 les

composés de formule (VII) et (VIII) et le disulfure de car-

bone aient été mis à réagir simultanément, à l'avance, afin de fournir un composé intermédiaire de formule (XIII) assez stable: S lMS-C-S-CH 2 CH 2 Fl (XIII) dans lequel M a la signification précitée, composé qu'on fait ensuite réagir avec le composé de formule (VI) Dans la

réaction décrite dans le brevet britannique précité, le com-

* posé de formule (VII), le composé de formule (VIII) et le disulfure de carbone sont ajoutés peu à peu, dans cet ordre, au composé de formule (VI) mais, si on opère ainsi dans le cas particulier présent, le composé de formule (IX) est obtenu avec un rendement très médiocre, car le composé de formule (VII) et le composé de formule (VIII) réagiront en donnant un composé intermédiaire instable, c'est-à-dire un sel métallique de 2fuoroéthanethiol qui, pour sa part, se

décompose rapidement en donnant du sulfure d'éthylène.

Les esters du composé de formule (I) peuvent être préparés par un mode d'estérification classique, partant du composé de formule (I) (l'acide libre) ou un de ses sels ou par un procédé classique de transestérification partant d'un autre ester Par exemple, dans le cas de l'ester très

préférable, c'est-à-dire l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxo-

lène-4-yl)méthylique, on peut le préparer par une réaction

d'estérification classique, par exemple d'une 4-halométhyl-

-méthyl-1,3-dioxolène-2-one (par exemple la 4-bromométhyl- -méthyl-1,3dioxolàne-2-one) avec l'acide libre ou un de

ses sels (de préférence un sel de métal alcalin) Il con-

vient particulièrement d'effectuer une telle réaction en utilisant un sel de l'acide de formule (I) bien que, si l'acide libre est utilisé pour cette réaction, le même

effet puisse être obtenu en utilisant l'acide libre en pré-

sence d'une base.

Ces réactions d'estérification sont normalement ef-

fectuées en présence d'un solvant, dont la nature n'est pas

critique tant qu'il n'a pas d'effet nuisible sur la réac-

tion Comme exemples de solvants appropriés on citera le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le diméthyl sulfoxyde, le nitrométhane, l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol, le

chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le to-

luène, de préférence le N,N-diméthylformamide, le N-N-

diméthylacétamide ou le diméthylsulfoxyde.

Comme indiqué ci-dessus, si la réaction d'estérifica-

tion est effectuée en utilisant l'acide libre de formule (I) et une 4halométhyl-5-méthyl-1,3-dioxolène-2-one,la réaction

12027

est de préférence effectuée en présence d'une base Ce peut

être une base organique (comme la triéthylamine ou la dicy-

clohexylamine) ou un base minérale, en particulier un car-

bonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux (comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium,

le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium).

La température de réaction n'est pas non plus criti-

que, bien qu'il soit préférable d'effectuer la réaction à

une température relativement basse afin de limiter les réac-

tions secondaires, de préférence une température de 0 à

1000 C Le temps nécessaire à la réaction dépend de la tempé-

rature de réaction et de la nature des réactifs, mais la réaction est normalement menée à bonne fin en un laps de

temps de plusieurs minutes à 200 heures.

Une fois la réaction terminée, on peut séparer le com-

posé cherché du mélange réactionnel par des moyens classi-

ques Par exemple, on peut, de façon appropriée: additionoer le mélange réactionnel d'un solvant non miscible à l'eau; laver le mélange tout entier à l'eau; sécher le mélange; et éliminer le solvant par distillation, afin d'obtenir le composé cherché qu'on peut ensuite purifier, si nécessaire, par des moyens classiques comme la recristallisation ou

diverses techniques chromatographiques.

Les composés suivant l'invention ont une puissante activité antibactérienne sur diverses variétés de bactéries, y compris les bactéries gram-positives et les bactéries gram-négatives, ainsi que sur des bactéries anaérobies et, ainsi, sont utiles pour le traitement de maladies provoquées

par ces bactéries.

Les activités des composés suivant l'invention sur di-

verses bactéries sont indiquées dans le tableau suivant, en

termes de concentrations inhibitrices minimales (microgram -

mes par ml) En outre, on rapporte des résultats obtenus

avec un certain nombre de composés connus de structure simi-

laire Les composés sont identifiés dans le tableau suivant par les numéros qui leur sont attribués dansla liste suivante:

1 Le ( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoroéthylthio)-6-/i-(R)-hydroxyéthyl 7-

pénèe-3-carboxylate de sodium 2 Le ( 5 R,6 S)-2-( 2-fluoroéthylthio)-6-/1 (R)-hydrcxyéthyl/7

-pénème-3-carboxylate de ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolè-

ne-4-yl)méthyle

3 Le ( 5 R, 6 S)-2-( 2-chloroéthylthio)-6-/l-(R)-hydroxy-

éthy 17 pénème-3-carboxylate de sodium

4 Le ( 5 R, 6 S)-2-éthylthio-6-/1-(R)-hydroxyéthyl 7 pénème-

3-carboxylate de sodium

5 Le ( 5 R, 6 S)-2-( 2-bromoéthylthio)-6-/_-(R)-hydroxyéthyl/-

pénème-3-carboxylate de sodium.

Les composés n 1 et 2 sont des composés suivant l'invention

qui sont respectivement le se I de sodium et l'ester ( 5-

méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthylique du composé de formule (I), tandis que les composés n 4 et 5 sont des composés connus ayant unestructure similaire et le composé n 3 est un composé décrit d'une façon générale dans les techniques antérieures Deux résultats, A et B, sont donnés pour le composé n 2 Le premier, A, est le résultat lorsqu' on utilise le composé tel quel, tandis que le second, B, est celui obtenu après avoir fait incuber le composé avec du sérum de lapin pendant une heure à 37 C, afin de simuler

les effets obtenus in vivo.

TABLEAU

Composés n Microorganismes Composés n

1 2 3 4 5

A B

Staphylococcus 0,01 0,05 0,01 0,02 0,02 0,05 aureus 209 P Staphylococcus aureus 56 0,02 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 Escherichia coli NIHJ 0,1 0,4 0,1 0,2 0,4 0,4 Escherichia coli 609 0,1 0,4 0,1 0,6 0,8 0,4 Klebsiella pneumoniae 8060,1 0,4 0,1 0,4 0,4 0,4 Klebsiella pneumoniae 8460,8 3,1 0, 8 Proteus vulgaris 0,8 1,5 0,8 Un certain nombre de facteurs importants ressortent de ce tableau Tout d'abord, une comparaison brute entre le composé n'l et les composés n' 3 à 5, qui sont tous des

sels de sodium, montre que le composé n'1, le composé sui-

vant l'invention, est constamment aussi efficace et d'une façon générale plus efficace que les composés connus En outre, on sait que Escherichia coli souche 609 produit une enzyme, la S-lactamase, qui est capable de rompre le noyau -lactame et de détruire l'activité de nombreux dérivés

de pénicilline; il s'ensuit qu'il s'agit d'une souche péni-

cillino-résistante, tandis que Escherichia coli NIHJ est généralement considérée comme pénicillino-sensible Alors

que le composé n'1 est également efficace sur les deux sou-

ches, les composés suivant les techniques antérieures pré-

sentent une moindre activité sur la souche résistante.

Enfin, bien que le composé N 02 tel quel soit moins efficace

dans ce test in vitro que le composé n'1, lorsque le compo-

sé a été traité par du sérum de lapin, le produit est tout

aussi efficace que le composé n'1.

Outre leur excellente activité in vitro, les composés suivant l'invention sont également très efficaces in vivo et se sont révélés plus efficacesque des composés similaires connus C'est ainsi qu'on a expérimentalement infecté des

groupes de souris avec Staphylococcus aureus 56 ou Escheri-

chia coli 704, et qu'on les a ensuite traitées par injection sous-cutanée d'une solution du composé n'l ou N 04 dans du sérum physiologique Les DE 50 du composé n'1 vis-à-vis de Staphylococcus aureus 56 et d'Escherichia coli 704 se sont révélées être respectivement de 0,9 et 2,9 mg/kg, alors que les valeurs correspondantes pour le composé N 04 étaient

respectivement de 2,6 et 10,7 mg/kg.

Bien que, comme mis en évidence par les résultats ci-

dessus, les composés suivant l'invention présentent d'une

façon générale une bonne activité et soient de ce fait con-

sidérés comme ayant une valeur thérapeutique considérable,

le composé N 02, c'est-à-dire l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-

dioxolène-4-yl)méthylique, présente, de façon très surpre-

nante, d'autres propriétés qui devraient lui conférer une importance pratique considérable Tout particulièrement, cet ester permet de réaliser de bien meilleurs résultats

des points de vue concentration dans le sang et taux recueil-

li dans l'urine que ceux obtenus avec tous les autres esters testés ainsi qu'avec l'acide libre et ses sels Par exemple, tandis que le taux du sel de sodium recueilli dans l'urine n'était que de 7 %, le taux recueilli de l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthylique était de 46 % 0, indiquant que le composé était dégradé sensiblement plus lentement en produits métaboliques inactifs Il s'ensuit que le composé N 02 devrait rester actif dans le sang pendant sensiblement plus longtemps que les autres esters, l'acide

libre ou ses sels, et permettrait de réaliser une plus gran-

de concentration dans le sang; de ce fait, le composé N 02 pourrait être administré à dose plus faible que les autres composés (avec, de façon correspondante, moins de risques d'effets secondaires et à un coût moindre) ou, s'il était administré à la même dose, aurait un effet sensiblement plus

puissant et rapide.

En outre, les composés suivant l'invention ont une très faible toxicité Afin d'évaluer la toxicité aigue, on a injecté 3000 mg/kg de composé n'1 par voie intramusculaire par souris, à un groupe de 3 souris; aucun décès n'a suivi

cette dose, démontrant ainsi la faible toxicité du composé.

Les composés suivant l'invention peuvent être adminis-

trés par voie orale ou parentérale pour obtenir d'excellents effets Toutefois, la Demanderesse a découvert que, alors qu'il convient mieux d'administrer l'acide libre et ses sels

par voie parentérale (par exemple sous la forme d'une injec-

tion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée) lors-

qu'ils passent dans le sang à une concentration élevée, les

esters, et particulièrement l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-

dioxolène-4-yl)méthylique, sont de préférence administrés par voie orale, lorsqu'ils passent également dans le sang

à une concentration élevée.

Pour l'administration par voie orale, les composés sont de préférence administrés sous la forme de comprimés, de granules, de gélules, de poudres ou de sirops La dose de composé suivant l'invention varie suivant l'âge, le poids et l'état du malade, ainsi que la forme et la nature de l'administration Toutefois, d'une façon générale, chez l'adulte la posologie journalière est de 200 à 3000 mg du composé, qui peut être administréeen une seule prise

ou en plusieurs prises partielles.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention La préparation de certaines des substances de départ est également illustrée

dans les Préparations ci-après.

EXEMPLE 1

( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoroéthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthyl 7-

pénème-3-carboxylate de sodium

(a) ( 55, 6 S)-6-/1-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl_/-2-

( 2-fluoroéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

A une solution de 447 mg de ( 5 S, 6 S)-6-/_-(R)-t-butyl-

diméthylsilyloxyéthyl/-2-thioxopéname-3-carboxylate de p-

nitrobenzyle dans 5 ml de nitrométhane on ajoute, sous azote gazeux et tout en refroidissant sur de la glace, une solution de 171 mg de 1-bromo2-fluoroéthane dans 1 ml de

nitrométhane et 138 p 1 de triéthylamine On agite le mélan-

ge à température ambiante pendant 3 jours au bout desquels on concentre le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite et on extrait le résidu par le chlorure de méthylène On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On distille le solvant et on soumet

le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de sili-

ce On obtient le produit cherché, sous forme brute, par élution à l'aide d'un mélange 20/1 en volume de benzène et

d'acétate d'éthyle On le purifie ensuite par chromatogra-

phie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange à 5/1 en volume d'hexane et d'acétate d'éthyle,

obtenant ainsi 110 mg du composé nommé dans le titre.

-1 Spectre d'absorption I R (film liquide) -max cm:

1790, 1680.

Spectre de R M N (CDC 13) î ppm: 0,90 ( 9 H, singulet); 1,45 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,30 ( 2 H, doublet de triplets, J = 19,0 et 6,0 Hz) ; 3,90 ( 1 H, doublet de doublets, J 10,0 et 4,0 Hz); 4,20-4,60 ( 1 H, multiplet); 4,65 ( 2 H, doublet de triplets, J = 47,0 et 6,0 Hz); 5,20, 5, 50 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,0 Hz); ,70 ( 1 H, doublet, J = 4,0 Hz);

7,62, 8,23 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).

(b) ( 5 R, 6 S)-6-/_ (R) -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl-2 ( 2-

fluoroéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle On ajoute 2,0 mg d'hydroquinone à une solution de 110

mg de ( 5 S, 6 S)-6-/_-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-2-

( 2-fluoroéthylthio)-pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 18 ml de xylène, et on chauffe le mélange sur un bain d'huile à 135 C sous un courant d'azote gazeux pendant 3 heures Puis on distille le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne Lobar (fournie par Merck & Co., Inc, gel de silice, dimension B) en éluant à l'aide d'un mélange à 25/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi, en des fractions séparées, le composé indiqué dans le titre et la substance de départ On chauffe ensuite la substance de départ récupérée, comme

décrit ci-dessus, obtenant ainsi une quantité supplémentai-

re du composé cherché Le rendement total est de 82 mg

( 74,5 %).

Spectre d'absorption I R (film liquide) i max cm:

1790, 1690, 1605.

Spectre de R M N (CDC 13) ppm: 0,90 ( 9 H, singulet); 1,35 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,32 ( 2 H, doublet de triplets, J = 19,0 et 6,0 Hz); 3,80 ( 1 H, doublet de doublets, J = 4,0 et 2,0 Hz); 4,00-4,60 ( 1 H, multiplet); 4,70 ( 2 H, doublet de triplets, J = 47,0 et 6,0 Hz); ,25, 5, 50 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,0 Hz); ,72 ( 1 H, doublet, J = 2; 0 Hz);

7,68, 8,24 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9; 0 Hz).

(c) ( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoroéthylthio)-6-/T (R)-hydroxyéthyl 7- pénème-3carboxylate de p-nitrobenzyle On ajoute 86 pi d'acide acétique et 0,604 ml d'une solution tétrahydrofurannique contenant 1 mole de fluorure

de tétrabutylammonium à une solution de 82 mg de ( 5 R, 65)-

6-/T (R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-( 2-fluoroéthyl-

thio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, puis pendant 10 heures sur un bain d'huile à 30 C Au bout de ce temps, on dilue le mélange à l'acétate d'éthyle et on le lave, tour à tour, à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % pds/vol de bicarbonate de sodium et à l'aide d'une solution aqueuse saturée de

chlorure de sodium Puis on distille le solvant et on puri-

fie le résidu par chromatographie sur colonne Lobar (four-

nie par Merck & Co, Inc, gel de silice, dimension A), en éluant à l'aide d'un mélange à 65/35 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 40 mg du produit

nommé dans le titre, fondant à 168-170 C.

Spectre d'absorption U V (éthanol) >max nm:

261, 339.

Spectre de R M N (diméthylsulfoxyde hexadeutérié) ppm: 1,18 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,90-3,70 ( 2 H, multiplet); 3,86 ( 1 H, doublet de doublets, J = 6,0 et 2,0 Hz); 3,80, 4,15 ( 1 H, multiplet); 4,66 ( 2 H, doublet de triplets, J = 47,0 et 6,0 Hz); ,19 ( 1 H, doublet, J = 4,0 Hz); ,30, 5,48 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,0 Hz); 5,77 ( 1 H, doublet, J = 2, 0 Hz);

7,72, 8,25 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).

(d) ( 5 R, 6 S)-2)( 2-Fluoroéthylthio)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl 7-

p Enème-3-carboxylate de sodium

On dissout 39 mg de ( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoroéthylthio)-6-

/1-(R)-hydroxyéthyl/pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne; à la solution résultante on ajoute 3 ml d'une solution tampon de phosphate à p H 7,1 contenant des ions sodium et 78 mg de charbon palladié à

% pds/pds On agite le mélange sous azote gazeux, à tem-

pérature ambiante, pendant 2,5 heures au bout desquelles

on élimine le catalyseur par filtration et on lave le fil-

trat à l'acétate d'éthyle On concentre la couche aqueuse résultante, à 2 ml environ, par évaporation sous pression réduite On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de Diaion HP-20 AG (produit par Mitsubishi Chemical Industries) La fraction éluée à l'aide d'une solution

aqueuse d'acétone à 5 % vol/vol est concentrée par évapora-

tion sous pression réduite et lyophilisée, ce qui donne

17 mg du composé cherché, sous la forme d'une poudre blan-

che. Spectre d'absorption I R (K Br) max cm 1: max

3425, 1765, 1600.

Spectre d'absorption U V (H 20) /max nm:

252,5, 321,5.

Spectre de R M N (D 2 O) ppm: 1,30 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,90-3,50 ( 2 H, multiplet); 3,90 ( 1 H, doublet de doublets, J = 6,0 et 2,0 Hz); 4, 00-4,45 ( 1 H, multiplet); 4,70 ( 2 H, doublet de triplets, J = 47,0 et 6, 0 Hz);

5,69 ( 1 H, doublet, J = 2,0 Hz).

EXEMPLE 2

Acide ( 5 R, 6 S)-( 2-fluoroéthylthio)-6-/_-(R)-hydroxyéthyl/-

pénème-3-carboxylique On acidifie un échantillon du sel de sodium, préparé comme décrit à l'exemple 1, par addition d'une solution

aqueuse d'acide citrique à 5 % pds/vol On extrait la solu-

tion résultante par le chlorure de méthylène et on lave

l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlo-

rure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhy-

dre On distille le chlorure de méthylène, obtenant ainsi

l'acide libre, avec un rendement quantitatif.

Spectre d'absorption U V (éthanol) Amax nm:

256, 333.

EXEMPLE 3

( 5 R, 6 S)-2-( 2-Fluoroéthylthio)-6-/1-(R)-hydroxyéthy 17 péneme 3carboxylate de ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle On refroidit sur de la glace une solution de 200 mg de

( 5 R, 6 S)-2-(fluoroéthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthylpénème-

3-carboxylate de sodium dans 4 ml de N,N-diméthylacétamide;

on ajoute 135 mg de 4-bromométhyl-5-méthyl-1,3-dioxolène-

2-one et on agite le mélange qu'on abandonne ensuite pen-

dant une nuit On dilue le mélange réactionnel à l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, après quoi on élimine le solvant par distillation, ce qui fait précipiter des cristaux On les lave à l'aide d'un mélange à 1/1 en

volume de benzène et d'acétate d'éthyle, et on les recueil-

le par filtration, obtenant ainsi 180 mg du composé cherché

sous la forme de cristaux blancs fondant à 138-140 C.

Spectre d'absorption I R (K Br) -max cm-

max

3450, 1825, 1770, 1685, 1485.

Spectre d'absorption U V (éthanol) Nmax nm (E):

258,6 ( 6925), 338,9 ( 9124).

Spectre de R M N (à 100 M Hz dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié) ppm: 1,20 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 2,20 ( 3 H, singulet); 3,10-3,65 ( 2 H, multiplet); 3,82 ( 1 H, doublet de doublets, J = 6,0 et 2,0 Hz); 3,85-4, 20 ( 1 H, multiplet); 4,68 ( 2 H, doublet de triplets, J = 47,0 et 6,0 Hz) ; ,10 ( 2 H, singulet); ,75 ( 1 H, doublet, J = 2,0 Hz).

PREPARATION 1

( 3 S, 4 R)-3-Il-(R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl_-4-( 5-

fluoro-2-thioxo-1,3-dithiapentyl)azétidine-2-one On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 4 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 0,5 M à une solution de 268 mg de thioacétate de 2-fluoroéthyle et 132 ul de disulfure de carbone dans 4 ml de méthanol anhydre, laquelle solution avait été refroidie à -15 C On agite le mélange pendant 30 minutes à -15 C, après quoi on ajoute

604 mg de ( 3 S, 4 R)-3-/1-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthy 17-

4-acétoxyazétidine-2-one et on agite le mélange pendant encore une heure à une température de -15 à -10 C Au bout de ce temps, des cristaux du composé cherché commencent à précipiter On laisse le mélange reposer pendant une nuit à -20 C, puis on ajoute 0,21 ml d'acide acétique et on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant

à l'aide d'un mélange à 10/1 en volume de benzène et d'acé-

tate d'éthyle, obtenant ainsi 536 mg du composé cherché,

fondant à 106-107 C.

Spectre d'absorption I R (K Br) X cm-1 max

3050, 1765, 1725.

Spectre de R M N (à 60 M Hz; CDC 13) ppm: 0,89 ( 9 H, singulet); 1,21 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,20 ( 1 H, triplet, J = 2,0 Hz); 3,68 ( 2 H, doublet de triplets, J = 21,0 et 6,0 Hz); 4,00-4,50 ( 1 H, multiplet); 4, 59 ( 2 H, doublet de triplets, J = 47,0 et 6,0 Hz); ,65 ( 1 H, doublet, J = 2,0 Hz);

6,65 ( 1 H, large singulet).

PREPARATION 2

{( 3 S, 4 R)-3-/ (R)-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl 7-4-( 5-

fluoro-2-thioxo-1,3-dithiapentyl)azétidine-2-one-1-ylt -

glycolate de p-nitrobenzyle On dissout 29,85 g du produit obtenu à la Préparation 1 et 35,33 g d'hydrate de glyoxylate de p-nitrobenzyle dans 1, 4 litre de benzène sec; puis on élimine le benzène par distillation en chauffant le mélange sur un bain d'huile à C On agite le résidu pendant 4 heures à environ la

même température du bain, après quoi on purifie par chroma-

tographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide

d'un mélange 10/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthy-

le, obtenant ainsi 38,15 g du composé cherché, sous la for-

me d'une huile.

Spectre d'absorption I R (film liquide) max cm: Max

3550, 1770, 1605, 1520 -

Spectre de R M N (à 60 M Hz; CDC 13) a ppm: 0,86 ( 9 H, singulet); 1,20, 1,23 ( 3 H, doublet, J = 6,0 Hz); 3,21-4,45 ( 6 H, multiplet); 4,59 ( 2 H, doublet de triplets; J = 47,0 et 6,0 Hz); ,20, 5,33 ( 2 H, quadruplet AB, J = 14,0 Hz); 6,17, 6,21 ( 1 H, doublet, J = 2,0 Hz);

7,49, 8,20 ( 4 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz).

PREPARATION 3

-f( 3 S, 4 R)-3-/T-(R)-t-Butvldiméthylsilyloxyéthyl 7-4-( 5-

fluoro-2-thioxo-1,3-dithiapentyl)azétidine-2-one-1-yl J-" -

triphénylphosphoranylacétate de p-nitrobenzyle On dissout 38,15 g du produit obtenu à la Préparation

2 dans 350 ml de tétrahydrofuranne, et on refroidit la solu-

tion à une température de -20 à -15 C On additionne la so-

lution de 8,95 ml de 2,6-lutidine, puis on ajoute lentement

5,14 ml de chlorure de thionyle, tout en maintenant la tem-

pérature au-dessous de -15 C On agite le mélange résultant pendant 30 minutes à une température de -20 à -15 C On

verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse gla-

cée de chlorure de sodium et on extrait à l'acétate d'éthy-

le On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse satu-

rée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magné-

sium anhydre, après quoi on élimine le solvant par distilla-

tion, ce qui laisse un échantillon brut de o-1 ( 3 S, 4 R)-3-

/_-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/7-4-( 5-fluoro-2-thioxo-

1,3-dithiapentyl)azétidine-2-one-1-yl J--chloroacétate de p-nitrobenzyle On dissout la totalité de ce produit dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on additionne la solution

de 11,93 ml de 2,6-lutidine et 27,02 g de triphénylphos-

phine On agite le mélange pendant 42 heures sur un bain d'huile, à une température du bain de 75-80 C, puis on

verse sur une solution aqueuse glacée de chlorure de sodium.

On extrait le mélange résultant par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium

anhydre On élimine le solvant par distillation et-on puri-

fie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange 8/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 26,82 g du produit nommé dans le titre, sous la forme d'une poudre jaune. Spectre d'absorption I R (K Br) cm 1 max

1750, 1620, 1600, 1510.

PREPARATION 4

( 5 R, 6 S)-6-/1-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl_ 7-2-( 2-

fluoroéthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle On dissout 3,35 g du produit obtenu comme décrit à la Préparation 3 dans 220 ml de xylène anhydre, et on ajoute mg d'hydroquinone On agite le mélange pendant 12 heures

sur un bain d'huile à une température du bain de 120-125 C.

On distille le solvant et on purifie le résidu par chroma-

tographie sur colonne de gel de silice, en éluant à l'aide

d'un mélange 10/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle.

On concentre le produit d'élution par évaporation sous

pression réduite et on purifie encore le résidu par chro-

matographie sur colonne Lobar (fournie par Merck & Co Inc, gel de silice, deux colonnes de dimension B montées en série) en éluant à l'aide d'un mélange 25/1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 810 mg du composé nommé dans le titre, fondant à 118-120 C, et 318

* mg de ( 5 S, 6 S)-6-/l-(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-

( 2-fluoroéthyl)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, les composés étant révélés par C C M, spectroscopie U V, I R. et de R M N être identiques aux composés obtenus respec-

tivement aux exemples l(b) et (l(a).

Claims (14)

REVENDICATIONS

1 L'acide 2-( 2-fluoroéthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)-

pénème-3-carboxylique ainsi que ses sels et esters pharma-

ceutiquement acceptables.

2 L'acide ( 5 R, 6 S)-( 2-fluoroéthylthio)-6-/1-(R)- hydroxyéthy 17 pénème-3-carboxylique ainsi que ses sels et

esters pharmaceutiquement acceptables.

3 Le 2-( 2-fluoroéthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-

3-carboxylate de ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)-

méthyle.

4 Le ( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoroéthylthio)-6-/1 (R)-hydroxy-

éthyllpénème-3-carboxylate de ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-

4-yl) méthyle.

Procédé de préparation de l'acide 2-( 2-fluoroéthyl- thio)-6-( 1hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique, ou un de ses sels ou esters, caractérisé en ce que: (a) on fait réagir un composé de formule (II): OR 1

H 3 ( 3 C O

O R 2

dans laquelle R 1 représente un groupe protecteur de l'hy-

droxy et R 2 représente un groupe carboxy protégé, avec un composé de formule (III):

X-CH 2 CH 2 F (III)

dans laquelle X représente un groupe labile, afin d'obtenir un composé de formule (IV): 0 R 1

3 3 OR 1 S S-CH 2 CH 2 F

H 3 Ct j()

N R 2

dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations précitées, la réaction étant effectuée soit, lorsque X représente un groupe autre qu'un groupe hydroxy, en présence d'une base, soit, lorsque X représente un groupe hydroxy, en présence d'une triphénylphosphine et d'un ester dialcoylique d'acide azodicarboxylique;

(b) on élimine le groupe protecteur de l'hydroxy repré-

senté par R et, si nécessaire, on convertit le groupe carboxy protégé représenté par R 2 en un groupe carboxy libre; (c) on salifie éventuellement le produit du stade (b); et (d) on estérifie éventuellement le produit du stade (b) ou

(c).

6 Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène, un groupe alcane sulfonyloxy, un groupe haloalcanesulfonyloxy ou un groupe arenesulfonyloxy.

7 Procédé de préparation de l'acide 2-( 2-fluoroéthyl-

thio)-6-( 1 l-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique ou un de ses sels ou esters, caractérisé en ce que: (a) on chauffe un composé de formule (V): OR 1 H 1 Cs S S-CH 2 CH 2 F S \/ze

2

R 2

dans laquelle Rl représente un groupe protecteur de l'hy-

droxy, R 2 représente un groupe carboxy protégé et Z+ repré-

sente un groupe trialcoylphosphonio, un groupe triaryl-

phosphonio ou un groupe phosphono diestérifié accompagné par un cation, afin d'obtenir un composé de formule (IV): OR 1

S P S-CH 2 CH 2 F

O R 2

dans laquelle R et R ont les significations précitées;

(b) on élimine le groupe protecteur de l'hydroxy repré-

senté par R 1 et, si nécessaire, on convertit le groupe carboxy protégé représenté par R 2 en un groupe carboxy libre; (c) on salifie éventuellement le produit du stade (b); et (d) on estérifie éventuellement le produit du stade (b)

ou (c).

8 Procédé suivant l'une quelconque des revendications

5, 6 et 7, caractérisé en ce qu'au stade (d) on fait réagir

le produit du stade (b) ou (c) avec une 4-halométhyl-5-

méthyl-1,3-dioxolène-2-one afin d'obtenir le 2-( 2-fluoro-

éthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylate de ( 5-

méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle.

9 Composition pharmaceutique comprenant un antibioti-

que en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique-

ment acceptable, caractérisé en ce que l'antibiotique est

l'acide 2-( 2-fluoroéthylthio)-6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-3-

carboxylique ou un de ses sels ou esters.

10 Composition suivant la revendication 9, caractéri-

sée en ce que l'antibiotique est le 2-( 2-fluoroéthylthio)-

6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylate de sodium.

11 Composition suivant la revendication 10, caractéri-

sée en ce que l'antibiotique est le ( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoro-

êthylthio)-6-/T-(R)-hydroxyéthy_ 7 pénème-3-carboxylate de sodium.

12 Composition suivant la revendication 9, caractéri-

sée en ce que l'antibiotique est le 2-( 2-fluoroéthylthio)-

6-( 1-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylate de ( 5-méthyl-2-oxo-

1,3-dioxolène-4-yl)méthyle.

13 Composition suivant la revendication 12, caractéri-

sée en ce que l'antibiotique est le ( 5 R, 6 S)-2-( 2-fluoro-

éthylthio)-6-/1-(R)-hydroxyéthyl_ 7 pénème-3-carboxylate de

( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle.

14 Composition suivant la revendication 10 ou 11, pré-

sentée pour l'administration parentérale.

Composition suivant la revendication 12 ou 13 f pré-

sentée pour l'administration orale.