BE881862A - Composes antibacteriens et inhibiteurs de beta-lactamase, procede pour les preparer et leur usage comme medicaments - Google Patents
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Description
<EMI ID=1.1> procédé pour les préparer et leur usage comme médicaments" L'invention a pour objet des composés contenant <EMI ID=2.1> les contenant et leur usage comme médicaments. L'invention est relative aux dérivés des acides pénem-carboxyliques de formule générale (1) <EMI ID=3.1> dans laquelle n est 0 ou 1, Rm représente un atome d'hydro.gène,.un groupe alkyle inférieur, un groupe 2,2,2-trichloro- éthyle, benzyle, p-nitrobehzyle, p-méthoxybenzyle, phényle, acétonyle, p-nitrophényle , benzhydryle ou un résidu connu pour subir in vivo une activation métabolique et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables, par exemple un <EMI ID=4.1> d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, mercapto, pyridinium, ou un groupe de formule OR', <EMI ID=5.1> chacun un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un aneau hétérocyclique, chacun d'eux pouvant être substitué ou non <EMI ID=6.1> aklyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, hydroxyalkyle, de préférence un groupe hydroxyalkyle inférieur, la fonction alcoolique du groupe hydroxyalkyle étant libre ou protégée et le groupe de protection étant de préférence un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle ou diméthyl-t-butyl-silyle. <EMI ID=7.1> Comme exemples de résidus que R�peut représenter, connus pour subir in vivo une activation métabolique et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables, on peut citer les groupes acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle et <EMI ID=8.1> cycliques, ce sont de préférence des résidus d'anneaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres, par exemple le groupe <EMI ID=9.1> -éthyle. Ces composés ont un large spectre d'activité antibactérienne ainsi qu'une activité d'inhibition de la <EMI ID=10.1> les intermédiaires de leur préparation, est la même que celle des pénicillines et céphalosporines se produisant naturellement. Les sels pharmaceutiquement acceptables des acides pénem-carboxyliques de formule générale (1) tels que les sels de sodium, de potassium, benzathine, procalne, et les sels analogues usuellement obtenus avec les pénicillines et céphalosporines, sont également couverts par la présente invention. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule générale (1), des intermé- diaires nécessaires et des compositions pharmaceutiquement acceptables les contenant en mélange avec des véhicules habituels pour l'administration orale ou parentérale. Le diagramme qui suit illustre la préparation des composés de formule générale (1), conformément à l'invention. <EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1> alkyle ou hydroxyalkyle, ce groupe peut être introduit <EMI ID=16.1> Journal of Organic Chemistry 42, 2960 (1977). Quand R"'est un groupe alcoxy inférieur, le groupe R"' peut être introduit en position 6 à partir de 6-APA selon la procédure de Hauser et al. Helv. Chem. Acta, 50, 1327 (1967) et de Giddings et al., Tetrahedron letters, 11,995 (1978). En variante, des composés de formule générale (2) <EMI ID=17.1> alkyle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyle par introduction du substituant à la position 6 à l'aide d'une base forte, comme il sera illustré par les exemples qui suivent. Les composés de formule (2) dans laquelle R"' est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou hydroxyalkyle peuvent être préparés aussi à partir d'un ester convenable de S-oxyde d'acide pénicillanique comme on le verra dans les exemples qui suivent. La substitution à la position 6 est <EMI ID=18.1> L'ester de S-oxyde d'acide pénicillanique (2) (R représente un groupe alkyle et R"' est défini comme ci- -dessus) peut être chauffé dans un solvant inerte comme le benzène ou le toluène, habituellement à une température <EMI ID=19.1> atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, un groupe de formule OR', OCOR' , NHCOR' , et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur <EMI ID=20.1> R et Z' ont les significations données ci-dessus. X', quand il est différent, peut être converti en un groupe X dans <EMI ID=21.1> signification donnée ci-dessus, à l'aide de réactions de substitution bien connues dont un exemple est donné dans les exemples qui suivant. <EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> moyen d'une base en composé (4) que l'on peut convertir de deux façons différentes en composé final (1). De la première façon, le composé (4) peut être ozonisé sélectivement sur la <EMI ID=24.1> peut réduire en (5, n=0) à l'aide d'agents de réduction convenables comme le tribromure phosphoreux ou le iodure de sodium dans du chlorure d'acétyle., pour être ensuite hydro- <EMI ID=25.1> dans des conditions acides en sels de phosphonium pour donner (11), que l'on peut cycliser en (1), simplement par <EMI ID=26.1> réduit en (10) et ozonisé. ensuite sélectivement en (il), qui donne (1). De la seconde façon, le composé (4) peut être réduit dans des conditions usuelles pour donner (12), que l'on peut ozoniser sur les deux doubles liaisons pour donner (13) et, après hydrolyse, (14). En suivant la même procédure que celle de la façon précédente, la glyoxylation de (14) <EMI ID=27.1> puis en phosphorane (11) , qui est un intermédiaire commun aux deux façons de faire. <EMI ID=28.1> ce des réactions doit s'effectuer de préférence avec la fonction alcoolique protégée. On peut obtenir des composés de formule générale <EMI ID=29.1> ou hydrogénolyse des composés estérifiés correspondante. Les composés de formule générale (1) dans <EMI ID=30.1> des procédés d'oxydation largement connus. On peut utiliser avantageusement des pêracides, l'acide m-chlorperbenzolque et l'acide péracétique étant préférés. Les numéros des composés mentionnés dans ce qui précède se rapportent au diagramme général de synthèse donné précédemment. Les procédés illustrés ci-dessus sont inclus dans le cadre de l'invention. On a exécuté in vitro une série d'essais pour <EMI ID=31.1> -carboxylate (composé A) et de deux composés de référence. Le tableau 1 qui suit montre les résultats de ces essais relatifs à la MIC (concentration minimum d'inhibition). <EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1> On donnera maintenant, pour bien faire comprendre l'invention, mais sans intention limitative, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention. EXEMPLE 1 <EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1> 24 heures une solution de 2 g de S-oxyde de méthylpenicillinate et de 2,8 g de diacétate de butyndiol dans 40 ml de toluène. Le composé donné en titre peut être purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice avec, comme êluant, le mélange 96:4 dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 1,4 g du composé donné en titre. <EMI ID=37.1> EXEMPLE 2 <EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1> méthane; on a ajouté 0,5 ml de triéthylamine et on a laissé la solution reposer pendant quelques heures à la température ambiante. Après avoir fait évaporer le solvant, on a obtenu le composé donné en titre à l'état pur avec un rendement quantitatif. <EMI ID=41.1> EXEMPLE 3 ' <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1> On a fait dissoudre dans 150 ml de dichloromé- <EMI ID=44.1> <EMI ID=45.1> nique résultante a donné, après évaporation sous vide du solvant, 1,4 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=46.1> EXEMPLE 4 <EMI ID=47.1> -azétidine-2-one. <EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1> anhydre et on a ajouté 0,9 ml de tribromure phosphoreux. Après 10 minutes, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé deux fois avec une solution saturée <EMI ID=50.1> vant, on a obtenu 0,9 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=51.1> EXEMPLE 5 <EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1> On a fait dissoudre dans 100 ml de méthanol 1,5 g <EMI ID=54.1> -azétidine-2-one et on a ajouté quelques grammes de gel de silice, en agitant. Après une heure, on a éliminé par filtration le gel de silice et on a fait évaporer la solution méthanolique pour obtenir 0,8 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> EXEMPLE 6 .. <EMI ID=57.1> -2-one. <EMI ID=58.1> On a fait dissoudre dans 80 ml de méthanol <EMI ID=59.1> quelques grammes de gel de silice. Après une heure on a filtré pour éliminer le gel de silice et après évaporation du solvant on a obtenu 0,5 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=60.1> EXEMPLE 7 <EMI ID=61.1> -2-one. <EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1> dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue. ' .nI <EMI ID=64.1> indiqué en titre. <EMI ID=65.1> EXEMPLE 8 <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1> On a fait dissoudre. dans 100 ml de méthanol <EMI ID=68.1> -2-one et on a ajouté en agitant quelques grammes de gel de silice. Après une heure on a éliminé par filtration le gel de silice et la solution résultante a donné, après évaporation du solvant, 0,35 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1> . ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle) et on a tenu la solution résultante sous reflux pendant 20 minutes à l'aide d'un appareil Dean-Stark. Après refroidissement à 50-60[deg.]C, on a ajouté <EMI ID=72.1> en solution dans 10 ml de benzène et on a maintenu la solution résultante sous reflux pendant 2 heures. On a obtenu le composé donné en titre, avec un rendement presque quantitatif et ce composé a pu être utilisé comme produit brut pour l'opération suivante. On a obtenu un échantillon pur par chromatographie sur couche mince, à des fins d'analyse. <EMI ID=73.1> EXEMPLE 10 <EMI ID=74.1> <EMI ID=75.1> On a fait dissoudre-dans 15 ml de tétrahydrofuran- <EMI ID=76.1> de chlorure de thionyle et on a maintenu le mélange en agitation pendant 10 minutes. On a éliminé par filtration la matière insoluble et on a soumis la solution à évaporation <EMI ID=77.1> sous vide à la température- ambiante pour obtenir le composé en titre avec un rendement élevé. On a purifié un échantillon par chromatographie sur couche mince à des fins d'analyse mais le mélange brut a pu être utilisé sans purification pour l'opération suivante. <EMI ID=78.1> EXEMPLE 11 <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1> On a maintenu sous agitation pendant une nuit à <EMI ID=81.1> de pyridine. La phosphorane résultante a été purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice avec, comme <EMI ID=82.1> On a obtenu 0,400 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=83.1> EXEMPLE 12 <EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1> On a fait dissoudre dans 40 ml de dichloro- <EMI ID=86.1> on a ajouté 50 ml d'une solution à 10% d'acide trifluoroacétique dans du dichlorométhane. Après quelques minutes on a fait barboter un courant d'azote dans de l'oxygène à -20[deg.]C jusqu'à l'apparition d'une légère couleur bleue. A ce moment on a arrêté la solution et on a ajouté quelques gouttes de triméthylphosphite. On a lavé la solution <EMI ID=87.1> a fait sécher sur Na2S04 pour obtenir 0,550 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1> On a fait dissoudre dans 30 ml de toluène sec <EMI ID=90.1> -one et on a chauffé à une température de reflux pendant 2 heures. Le mélange en réaction, comprenant le composé <EMI ID=91.1> purifié par une brève chromatographie sur colonne, sur gel de silice avec, comme éluant, le mélange 97:3 dichlorométhane-acétate d'éthyle, pour donner 0,250 g d'acétoxy- <EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1> EXEMPLE 14 <EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1> On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le même procédé que celui de l'exemple 9, à l'aide de glyoxylate de p-nitrobenzyle fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de p-nitrobenzyle. On a observé un rendement quantitatif. <EMI ID=96.1> EXEMPLE 15 <EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1> On a obtenu le compose indiqué en titre en utilisant le procédé de l'exemple 10. <EMI ID=99.1> EXEMPLE 16 <EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1> On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l'exemple 11. EXEMPLE 17 <EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1> On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l'exemple 12. EXEMPLE 18 <EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1> On a obtenu le composé indiqué en titre en utilisant le procédé de l'exemple 13. <EMI ID=106.1> P.f. 122[deg.]-123[deg.]C. EXEMPLE 19 <EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1> On a fait dissoudre dans une solution de 12 ml d'acétate d'éthyle et de 8 ml de 0,2 M NaHC03 200 mg de <EMI ID=109.1> préparé comme décrit dans l'exemple 18, on a ajouté 400 mg de Pd/C a 10 pour cent et on a laissé en agitation sous hydrogène pendant 60 minâtes le mélange biphasique résultant. Après filtration du catalyseur, on a acidifié la phase aqueuse à l'aide de 20 ml d'acide citrique aqueux <EMI ID=110.1> moyen de chlorure de méthylène. On a fait sécher les <EMI ID=111.1> U.V. (EtOH) : 300 nm. EXEMPLE 20 <EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1> On a fait dissoudre dans 15 ml de toluène 4 g d'ester méthylique de S-oxyde d'acide pénicillanique et on a maintenu sous reflux pendant 8 heures avec 15 ml d'alcool propargylique. Après évaporation sous vide, on a purifié le résidu par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, en éluant avec le mélange dichloromêthane - -acétate d'éthyle 1:1. <EMI ID=114.1> EXEMPLE 21 <EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1> <EMI ID=117.1> <EMI ID=118.1> la température ambiante pendant quelque* heure". Après éva- poration du solvant, le résidu était constitué par le' composé pur indiqué en titre. Le rendement était quantitatif. <EMI ID=119.1> EXEMPLE 22 <EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1> On a fait dissoudre dans 40 ml de diméthylforma- <EMI ID=122.1> 3 ml de PBr3 puis on a laissé le mélange en agitation \pendant 15 minutes. On a ajouté de l'acétate d'éthyle et on a agité la couche organique avec une solution saturée de NaHC03, on <EMI ID=123.1> obtenu, après évaporation du solvant, 1,6 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1> On a fait dissoudre dans 25 ml de tétrahydro- <EMI ID=128.1> On a ajouté 0,8 g de sel de sodium de 1-méthyl- -5-thiol-tétrazole et on a laissé le mélange en agitation pendant trois heures à la température ambiante. Après filtration pour éliminer la partie insoluble, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé a l'eau, on <EMI ID=129.1> Le résidu consistait en 2 g du composé pur indiqué en titre. <EMI ID=130.1> EXEMPLE 24 <EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1> On a fait dissoudre dans 200 ml de dichloro- <EMI ID=133.1> -azëtidine-2-one et on a refroidi à -78[deg.]C. On a fait barboter à travers la solution un courant d'oxygène enrichi d'ozone jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue. On a ajouté quel- <EMI ID=134.1> température ambiante et on a soumis à évaporation pour obtenir 1,3 g du composé indiqué en titre. A <EMI ID=135.1> EXEMPLE 25 <EMI ID=136.1> -azétidine-2-one. <EMI ID=137.1> On a fait dissoudre dans un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol 1,2 g de 4p-(l-méthyl-l-H-tétrazol-5- <EMI ID=138.1> et on a ajouté quelques grammes de gel de silice en agitant vigoureusement. Après une heure on a filtré pour enlever la partie insoluble et on a soumis la solution à évaporation sous vide. On a obtenu 0,6 g du composé indiqué en titre <EMI ID=139.1> éthylique. EXEMPLE 26 <EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1> On a tenu sous reflux dans 50 ml de benzène 1,5 g <EMI ID=142.1> -azétidine-2-one avec 1,2 g de glyoxalate d'acétoxyméthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle). La réaction était complète après 3 heures. L'huile brute obtenue après évaporation du solvant peut être utilisée sans purification supplémentaire pour l'opération suivante. Un échantillon a été purifié par chromatographie sur couche mince pour étude spectroscopique. <EMI ID=143.1> EXEMPLE 27 <EMI ID=144.1> -2-one. <EMI ID=145.1> L'huile obtenue à l'exemple précédent consistant <EMI ID=146.1> quantités équimolaires de pyridine et de chlorure de thionyle jusqu'à ce que toute la matière de départ disparaisse. Après filtration de la partie insoluble, le filtrat a été utilisé immédiatement pour l'opération suivante. EXEMPLE 28 <EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1> A la solution contenant le produit brut indiqué en titre à l'exemple 27, on a ajouté 800 mg de triphényl- <EMI ID=149.1> (1:1). d EXEMPLE 29 <EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1> <EMI ID=152.1> pendant deux heures. Le composé indiqué en titre a été purifié à partir de PPh30 par une courte chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8:2). <EMI ID=153.1> 5,88 (s, 2 H, COOCH20). EXEMPLE 30 <EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1> Le composé indiqué en titre a été obtenu en utilisant .le même procédé.que celui de l'exemple 19. On a <EMI ID=156.1> -thiométhyl-2-pénem-3-carboxylate par un procédé semblable au procédé décrit dans les exemples précédents. <EMI ID=157.1> <EMI ID=158.1> On a refroidi à -78[deg.]C une solution de S-oxyde de penicillinate de méthyle (2,3 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Du diisopropylamide de lithium (fraîchement préparé à partir de 5 ml de diisopropylamine et de 20 ml d'une solution de 1,6 M BuLi-hexane) en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre a été ajouté et le mélange a été laissé au repos à -78t pendant 10 minutes. On a ajouté <EMI ID=159.1> pendant 15 minutes. La réaction a été alors arrêtée à . l'aide d'une solution aqueuse saturée de NH.C1 puis on a effectué une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle, on a <EMI ID=160.1> Après évaporation du solvant, le résidu a été purifié en peu de temps par une chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec, comme éluant, le mélange dichloromëthane- <EMI ID=161.1> indiqué en titre était constitué d'un mélange 2:3 d'épimères d'après le carbone portant l'hydroxyle, sur la base de la RMP, la nouvelle liaison Cg-Cg se trouvant seulement à la <EMI ID=162.1> dans les conditions observées. <EMI ID=163.1> EXEMPLE 32 <EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1> A une solution de 2,2 g de pénicillanate de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté un léger excès de diisopropylamide de lithium à une température de -78[deg.]C, sous azote. On a ajouté goutte à goutte un excès d'acétaldéhyde, on a agité le mélange pendant 5 minutes, on a arrêté la réaction avec une trace d'acide acétique, on a versé dans l'eau et on a soumis à extraction à l'aide de chlorure de méthylène..Les couches organiques séchées sur <EMI ID=166.1> du composé indiqué en titre. EXEMPLE 33 <EMI ID=167.1> -pénicillanate. <EMI ID=168.1> On a fait dissoudre dans 40 ml de tétrahydro- <EMI ID=169.1> p-nitrobenzyloxycarbonyle au mélange précédent; après 30 <EMI ID=170.1> la température ambiante pendant 60'minutes, on l'a versée <EMI ID=171.1> EXEMPLE 34 <EMI ID=172.1> -3-pénicillanate. <EMI ID=173.1> On a fait dissoudre dans 50 ml de chlorure de <EMI ID=174.1> <EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1> <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1> 9:1 dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 1,1 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1> <EMI ID=181.1> <EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1> triéthylamine et on a laissé le mélange à la température ambiante pendant.deux heures. On a obtenu quantitativement le composé pur indiqué en titre après évaporation du solvant. <EMI ID=184.1> <EMI ID=185.1> Une solution de 1,1 g de S-oxyde de 4p-vinylthio- <EMI ID=186.1> on a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur bleue. On a agité la solution avec une solution aqueuse de Na2S205 et on a fait sécher sur Na2S04. On a obtenu après évaporation 0,5 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 38 <EMI ID=187.1> <EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1> formamide anhydre a été refroidie à -20[deg.]C et on a ajouté 0,6 ml de tribromure phosphoreux. On a dilué le mélange en réaction avec de l'acétate d'éthyle après 10 minutes et on <EMI ID=190.1> organique séchée sur Na2SO4 et soumise à évaporation a donné 0,4 g du composé réduit. EXEMPLE 39 <EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1> On a fait dissoudre dans du méthanol 1,2 g de <EMI ID=193.1> a ajouté à cette solution, 2 g de gel de silice. Après 60 minutes, on a filtré pour éliminer la partie insoluble et on a soumis à évaporation la phase organique; une brève chromatographie sur colonne a permis d'obtenir 0,4 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 40 <EMI ID=194.1> <EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1> en solution dans 30 ml de benzène, et 0,6 g de glyoxylate d'acêtoxymêthyle (fraîchement préparé par ozonolyse de fumarate de diacétoxyméthyle) ont été tenus sous reflux. La réaction a été complète après deux heures; le produit de condensation a pu être utilisé pour l'opération suivante sans purification supplémentaire. EXEMPLE 41 <EMI ID=198.1> -chlorométhyl7-àzétidine-2-one. <EMI ID=199.1> On a fait dissoudre dans 12 ml de tétrahydro- <EMI ID=200.1> et 1,1 équivalent de chlorure de thionyle. On a laissé le mélange en agitation pendant 10 minutes. On a filtré pour <EMI ID=201.1> évaporation à la température ambiante pour obtenir le composé indiqué en titre avec un rendement sensiblement quantitatif. Ce produit a, pu être utilisé pour l'opération suivante sans purification supplémentaire. EXEMPLE 42 <EMI ID=202.1> <EMI ID=203.1> <EMI ID=204.1> -2-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 10 ml de dioxane, avec deux équivalents de triphénylphosphine et 1,1 équivalent de pyridine, a été agitée pendant une nuit à +50[deg.]C. Le phosphorane a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice, avec comme éluant le mélange 70:30 dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 0,480 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 43 <EMI ID=205.1> <EMI ID=206.1> <EMI ID=207.1> ont été mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane et refroidis à -20[deg.]C; on a ajouté 30 ml d'une solution d'acide trifluoroacêtique dans du dichlorométhane; après quelques minutes on a fait barboter un courant d'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'apparition d'une couleur légèrement bleue. On a arrêté la réaction et on a ajouté quelques gouttes de triméthylphosphite. On a lavé la phase organique <EMI ID=208.1> sur Na2S04. On a obtenu 0,260 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 44 <EMI ID=209.1> -azêtidine-2-one. <EMI ID=210.1> On a fait dissoudre dans 10 ml de dimëthylfor- S-oxyde de <EMI ID=211.1> -20[deg.]C, on a ajouté 0,8 ml de tribromure phosphoreux,- on a agité le mélange pendant 10 minutes, on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle et on l'ahvé deux fois avec une solution <EMI ID=212.1> Na2S04 et soumise à évaporation, ce qui a donné 1,1 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 45 <EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1> <EMI ID=215.1> 1 <EMI ID=216.1> fait barboter de l'ozone dans de l'oxygène jusqu'à l'appa- rition d'une couleur bleue. On a agité la solution avec une <EMI ID=217.1> Après évaporation on a obtenu 0,8 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 46 <EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1> On a fait dissoudre dans 50 ml de méthanol <EMI ID=220.1> ajouté quelques grammes de gel de silice. On a laissé le mélange à la température ambiante pendant 60 minutes; on a éliminé par filtration la partie insoluble. Après évaporation, le filtrat a donné 0,300 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 47 <EMI ID=221.1> -azétidine-2-one. <EMI ID=222.1> <EMI ID=223.1> tenus sous reflux jusqu'à achèvement de la réaction (deux heures). Le composé indiqué en titre obtenu a pu être utili- se pour l'opération suivante sans purification supplémentaire. EXEMPLE 48 <EMI ID=224.1> -one. <EMI ID=225.1> On a fait dissoudre dans 10 ml de tétrahydro- <EMI ID=226.1> 1,1 équivalent de pyridine et 1,1 équivalent de chlorure de thionyle; on a agité le mélange pendant 10 minutes. On a filtré pour recueillir le précipité et le filtrat, après évaporation, a donné le composé indiqué en titre avec un rendement quantitatif. Le produit brut recueilli a été utilisé tel quel pour l'opération suivante. EXEMPLE 49 <EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1> On a fait dissoudre dans 20 ml d'un mélange 1:1 <EMI ID=229.1> -one; on a ajouté 2 équivalents de triphénylphosphine et 1,1 équivalent de pyridine puis on à agité le mélange pendant une nuit à 50[deg.]C. On a 'purifié le composé indiqué en <EMI ID=230.1> avec comme éluant le mélange 70-30 dichlorométhane-acétate d'éthyle. On a obtenu 0,280 g de phosphorane. EXEMPLE 50 <EMI ID=231.1> -2-acétoxyméthyl-2-pénem-3-carboxylate. <EMI ID=232.1> On a fait dissoudre dans 7 ml de toluène 0,210 g <EMI ID=233.1> solution sous reflux pendant deux heures. On a effectué la purification par une brève chromatographie sur colonne en <EMI ID=234.1> ce qui a donné 0,050 g du composé indiqué en titre. EXEMPLE 51 <EMI ID=235.1> <EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1> f ication rapide par chromatographie sur colonne, sur gel de/' - . a donné 0,015 g du composé indiqué en titre. <EMI ID=238.1> suivant une méthode largement connue, on a obtenu les dérivés 6-éthyle correspondants. REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule générale (1) suivante <EMI ID=239.1> dans laquelle n est 0 ou 1, R"" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe 2,2,2 trichloroéthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, phényle, acêtonyle, p-nitrophényle ou benzhydryle,ou un résidu connu pour subir une activation métabolique in vivo et ayant des propriétés pharmacocinétiques favorables, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy, mercapto ou pyridinium, ou un groupe de formule OR', OCOR', NHCOR' et SR", dans lesquelles R' et R" représentent chacun un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un anneau hétérocyclique, chacun d'eux pouvant être <EMI ID=240.1> alcoxy intérieur, gêne, un groupe alkyle inférieur,/cycloalkyle ou hydroxyalkyle, la fonction alcoolique du groupe hydroxyalkyle étant libre ou protégée.
Claims (1)
- 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le résidu connu pour subir une activation métabolique in vivo et ayant des propriétés pharmacocinétiques <EMI ID=241.1>phtalidyle ou un groupe ayant l'une des deux formules suivantes :<EMI ID=242.1><EMI ID=243.1>- atomes de carbone ou cycloalkyle ou aryle.3. Composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1, 2 dans lequel l'anneau hétérocyclique est choisi<EMI ID=244.1>4. Composé selon l'une quelconque des revendications<EMI ID=245.1><EMI ID=246.1>benzyloxycarbonyloxy)-éthyle, 1-(diméthyl-t-butyl-silyloxy)--éthyle .5. Composé selon l'une quelconque des revendications<EMI ID=247.1>6. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule générale (2) :<EMI ID=248.1><EMI ID=249.1>où Z' est un atome d'halogène ou d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, carbamoyloxy ou un groupe de formule OR',<EMI ID=250.1>signification donnée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (3) :<EMI ID=251.1><EMI ID=252.1>ci-dessus, que l'on soumet à isomérisation dans des conditions de base, pour obtenir un composé de formule générale(4) . : <EMI ID=253.1><EMI ID=254.1>converti par une réaction de substitution en X qui représente un groupe de formule CH2Z dans laquelle Z a la signification donnée plus haut, après quoi :a) on réduit, on soumet à ozonisation et à hydrolyse le composé de formule générale (4) pour obtenir un composé de formule générale (14) :<EMI ID=255.1><EMI ID=256.1>la signification donnée plus haut, pour obtenir un composé de formule générale (15) :<EMI ID=257.1><EMI ID=258.1>-dessus, que l'on convertit en un chlorodérivé de formule générale (16) :/? <EMI ID=259.1> <EMI ID=260.1>-dessus, que l'on transforme en phosphorane de formule générale (11) :<EMI ID=261.1>dans laquelle X, R"' et R"" sont tels que définis ci- -dessus, que l'on soumet à cyclisation pour obtenir un composé de formule générale (1) selon la revendication 1, ou) on soumet sélectivement à ozonisation le composé deformule générale (4) tel que défini ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale (5) :<EMI ID=262.1><EMI ID=263.1><EMI ID=264.1>générale (6) :<EMI ID=265.1> <EMI ID=266.1>glyoxylique de formule CHOCOOR"" , dans laquelle R"" est tel que défini plus haut, pour obtenir un composé, de formule générale (7) :<EMI ID=267.1><EMI ID=268.1>formule générale (8) .:<EMI ID=269.1>dans laquelle X, Y, R"'et R"" sont tels que définis plus<EMI ID=270.1>formule générale (9) :<EMI ID=271.1><EMI ID=272.1><EMI ID=273.1>générale (11) :<EMI ID=274.1> <EMI ID=275.1><EMI ID=276.1>formule générale (1) selon la revendication 1,ouc) on soumet sélectivement à ozonisation le composé de formule générale (4) tel que défini plus haut pour obtenir un composé de formule générale (5) :<EMI ID=277.1>dans laquelle n - 1 et X, Y, R, R"' sont tels que défiais plus haut, que l'on soumet à hydrolyse pour obtenir un composé de formule générale (6) :<EMI ID=278.1>dans laquelle X, Y, R"' sont tels que définis ci-dessus et n - 1, que l'on fait réagir avec un ester approprié de l'acide glycoxylique de formule CHOCOOR"" , dans<EMI ID=279.1><EMI ID=280.1> <EMI ID=281.1> <EMI ID=282.1>haut ét n - 1, que l'on convertit en chlorodérivé de formule générale (8) :<EMI ID=283.1><EMI ID=284.1>haut et n - 0, que l'on transforme en phosphorane de formule générale (9) :<EMI ID=285.1><EMI ID=286.1>haut, Ph représente le phényle et n - 1, que l'on réduit pour obtenir un composé de formule générale (9) dans laquelle n - 0, que l'on soumet à ozonisation pour obtenir un composé de formule générale (11) :<EMI ID=287.1><EMI ID=288.1>de formule générale (1) selon la revendication 1. 7. Composés selon la revendication 1 qui sont les suivants : . , . ,<EMI ID=289.1>-3-carboxylique. 8. Composé caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 6.9. Composé ayant la formule générale :<EMI ID=290.1><EMI ID=291.1>que définis dans la revendication 1, X est un groupe de formule générale CH2Z dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, Y est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, CN, COOR dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 6, ou CH2Z dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, et dans laquelle n est 1 ou 0.10. Composé ayant la formule générale :<EMI ID=292.1><EMI ID=293.1>dication 9 .11. Composé ayant la formule générale :<EMI ID=294.1>dans laquelle R"' , X et Y sont tels que définis dans la revendication 9 et dans laquelle n est 1 ou 0.-9 12. Composé ayant la formule générale :<EMI ID=295.1>dans laquelle R"' , R, X et Y sont tels que définis dans la revendication le%13. Composé ayant la formule générale :<EMI ID=296.1>dans laquelle R"' , R, X et Y sont tels que définis dans la revendication 9 .14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée au moins partiellement par un au moins les composés de la revendication 1 ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec un porteur ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
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Cited By (2)
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