NL8005810A - Derivaten van 6beta-hydroxyalkylpenicillaanzuren als beta-lactamase inhibitoren. - Google Patents

Description

4* f ^

L

Derivaten van 6 /!f-hydroxyalkylpenieillaanzuren als /3-lactamase inhibitoren.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 6 β -hydroxyalkylpenicillaanzuren als /9-lactamase inhibitoren.

Een van de bekendste en wijdverspreid gebruikte klasse van antibacteriele middelen zijn de zogenaamde /9-lactam antibioti-5 ca. Deze verbindingen worden gekenmerkt doordat ze een kern bezitten die bestaat uit een 2-azetidinon {β-lactam) ring die gecondenseerd is met ofwel een thiazolidine of een dihydro-1,3-thiazinering. Wanneer de kern een thiazolidinering bevat, worden de verbindingen gewoonlijk generiek aangeduid als penicillinen, 10 terwijl wanneer de kern een dihydrothiazinering bevat de verbindingen worden aangeduid als cefalosporinen. Typische voorbeelden van penicillinen die gewoonlijk gebruikt worden in de klinische praktijk zijn benzylpenicilline (penicilline G), fenoxymethylpenicilline (penicilline V), ampicilline en carbenicil-15 line; typische voorbeelden van gebruikelijke cefalosporinen zijn cefalothine, cefalexine en cefazoline.

Ondanks het wijdversprèide gebruik en algemene aanvaarding van de /9-lactam antibiotica als waardevolle chemo-therapeutische middelen hebben ze echter het belangrijke nadeel, 20 dat bepaalde leden niet werkzaam zijn tegen bepaalde microorganis-men. Aangenomen wordt, dat in vele gevallen deze bestendigheid van een bepaald microorganisme voor een bepaald /9-lactam antibioticum veroorzaakt wordt doordat het microorganisme een β -lactamase vormt. Deze laatste stoffen zijn enzymen die de 25 β -lactamring van penicillinen en cefalosporinen splitsen, waardoor produkten worden gevormd die geen antibacteriele werking bezitten. Bepaalde stoffen hebben echter het vermogen om β -lactamasen 8005810

A

2 te inhiberen en vanneer eeny$-lactamase inhibitor gebruikt wordt in combinatie met een penicilline of cefalosporine kan dit de antibacteriële werkzaamheid van het penicilline of cefalosporine verhogen of versterken tegen bepaalde β -lactamase vormende 5 microorganismen. Aangenomen wordt, dat er een versterking van antibacteriële werkzaamheid bestaat, wanneer de antibacteriële werking van een combinatie van een^d-lactamase inhiberende stof en een -lactam antibioticum aanzienlijk groter is dan de som van de antibacteriële verkingen van de afzonderlijke bestanddelen 10 tegen β -lactamase vormende microorganismen.

De uitvinding heeft betrekking op een reeks 6/?-hydroxy-alkylpenicillaanzuren en esters daarvan die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar zijn, en die sterke inhibitoren zijn van micro-biële β -lactamasen en die de doelmatigheid van β -l-actam anti-15 biotica versterken. De uitvinding heeft verder betrekking op benzyl 6β -hydroxyalkylpenicillanaten, en deze esters zijn nuttige chemische tussenprodukten voor de overeenkomstige zuren.

Farmaceutische preparaten die de bovengenoemde 6β -gesubstitueerde penicillaanzuren en gemakkelijk hydrolyseerbare 20 esters daarvan, bevatten samen met bepaalde β -lactam antibiotica, alsmede een methode voor het verhogen van de doelmatigheid van bepaalde β -lactam antibiotica in combinatie met de bovengenoemde 6 β -gesubstitueerde penicillaanzuren en gemakkelijk hydrolyseerbare esters daarvan maken ook deel uit van de uitvinding.

25 Di Ninno, c.s., J.Org.Chem. 2960 (1977), heeft de synthese beschreven van 6 β-hydroxyalkylpenicillaanzuren en de overeenkomstige benzylesters als respectievelijk sterke antibacteriële middelen en bruikbare tussenprodukten.

6-Ethylpenicillaanzuur en het sulfoxydederivaat daarvan 30 worden beschreven als antibiotica in Amerikaans octrooischrift h.123.539.

6 oC -Hydroxypenicillaanzuur en esters daarvan zijn bereid uit 6-diazopenicillaanzuur en de overeenkomstige esters ^J.Org. Chem., 3£, ïkkk (197MJ.

35 Amerikaans octrooischrift ^.1^3.0½ beschrijft 6β -ge substitueerde sulfonyloxypenicillaanzuren als antibacteriële midde- 8005810 3 is * .J* leu.

De verbindingen volgens de uitvinding voldoen aan formule 1 of formule 2 of een farmaceutisch aanvaardbare base daarvan, vaarin R een alkylsulfonyloxymethylgroep is met 1 - b 5 koolstofatomen in de alkylgroep, fenylsulfonyloxymethyl, ge substitueerde fenylsulfonyloxymethyl, waarin de substituent een methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl of 1-hydroxy-3-fenylpropyl is; R^ benzyl, waterstof of een gemakkelijk in vivo hydrolyseerbare ester vormende rest is; en Rg een groep 10 met formule 5 is, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - b koolstofatomen, alkanoyl met 2 - 18 koolstofatomen, benzoyl, gesubstitueerde benzoyl, waarin de substituent amino, methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, alkylsulfonyl met 1 - 1* koolstofatomen, fenylsulfonyl of gesubstitueerde fenyl-15 sulfonyl, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is; en waterstof, een alkylgroep met 1 - b koolstofatomen, fenyl, benzyl, pyridyl of β-fenetyl is.

Een voorkeursgroep van /3 -lactamase inhibitoren zijn de verbindingen met formule 2, waarin R1 en R^ ieder waterstof zijn.

20 Binnen deze groep wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin R^ waterstof, acetyl, stearoyl of benzoyl is.

Een tweede groep van voorkeursverbindingen met formule 2 zijn de verbindingen waarin R^ en R^ beide waterstof zijn en R^ 25 een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen is. Binnen deze groep gaat er in het bijzonder de voorkeur uit naar de verbindingen waarin R^ een methylgroep is.

Een derde groep van voorkeursverbindingen met formule 1 zijn de verbindingen waarin R1 waterstof is. Binnen deze groep 30 gaat er in het bijzonder de voorkeur uit naar de verbindingen waarin R een methylsulfonyloxymethyl, p-tolueensulfonyloxymethyl of 1-hydroxy-3-fenylpropyl is.

De uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat gebruikt kan worden voor het behandelen van bac-35 teriële infectiesbij zoogdieren, dat bestaat uit een farmaceutisch aanvaardbare drager, een β-lactam antibioticum en een verbinding 8005810 Λ k met formule 3 of formule U of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R een alkylsulfonyloxymethyl met 1 - U koolstofatomen in de alkylgroep, fenylsulfonyloxymethyl, gesubstitueerde fenylsulfonyloxymethyl waarin de substituent methyl, 5 methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, of 1-hydroxy-3-fenylpropyl is; Rg een groep met formule 5 is, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - U koolstofatomen, alkanoyl met 2 - 18 koolstofatomen, benzoyl, gesubstitueerde benzoyl waarin de substituent amino, methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of 10 trifluormethyl, alkylsulfonyl met 1 - U koolstofatomen, fenyl-sulfonyl of gesubstitueerde fenylsulfonyl, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is; R^ waterstof, alkyl met 1 - k koolstofatomen, fenyl, pyridyl, benzyl of β-fenethyl is; en R^ waterstof of een in vivo gemakkelijk 15 hydrolyseerbare ester vormende rest is.

Voorkeursverbindingen zijn de verbindingen met formule 3 en formule waarin waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, die bestaat uit alkanoyl-oxymethyl met 3-6 koolstofatomen, 1 -(alkanoyloxy)ethyl met 20 U - 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met U - 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, fthalid-3-yl, crotonolacton-U-yl en Y -butyrolacton-^-yl, en deze /^-lactam 25 antibiotica zijn penicillinen of cefalosporinen. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen met formule waarin Rjj en Rjj beide waterstof zijn en R^ waterstof, acetyl, stearoyl of benzoyl is. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan de verbinding waarin R^ en R^ beide waterstof zijn en R^ methyl is.

30 In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen met formule 3, waarin R methylsulfonyloxymethyl, p-tolueensulfonyloxy-methyl of 1-hydroxy-3-fenylpropyl is.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het verhogen van de doelmatigheid van een /3 -lactam antibioticum 35 bij een zoogdier, die bestaat uit gelijktijdig toedienen aan het zoogdier van een de doelmatigheid van /9 -lactam antibioticum ver- 8005810 5 hogende hoeveelheid van een verbinding met formule 3 of formule U of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R alkyls ulfonyloxymethy1 met 1 - b koolstofatomen in de alkylgroep, f enylsulf onyloxymethyl, gesubstitueerde fenylsulfonyloxymethyl, waarin 5 de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluor-methyl is, of 1-hydroxy-3-fenylpropyl; R^ een groep met formule 5 is, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - k koolstof-atomen, alkanoyl met 2 - 18 koolstofatomen, benzoyl, gesubstitueerde benzoyl, waarin de substituent amino, methyl, methoxy, fluor, 10 chloor, broom of trifluormethyl is, alkylsulfonyl met 1 - k kool-stofatomen, fenylsulfonyl of gesubstitueerde fenylsulfonyl waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, en R^ waterstof, alkyl met 1 - k koolstof atomen, fenyl, benzyl, pyridyl of fi -fenethyl is; en R^ waterstof of een in vivo 15 gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is.

Voorkeursverbindingen zijn de verbindingen met formule 3 en formule U, waarin R,. waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, die bestaat uit alkanoyl-oxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkanoyloxy)ethyl met 20 U - 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met U - 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, fthalid-3-yl, erotonolacton-k-yl en T-butyrolacton-H-yl, en deze β -lactam 25 antibiotica penicillinen of cefalosporinen zijn. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen met formule ^, waarin R^ en R^ beide waterstof zijn en R^ waterstof, acetyl, stearoyl of benzoyl is. Ook wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven in deze klasse aan de verbinding waarin R^ en R^ beide 30 waterstof zijn en R^ methyl is.

In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen met formule 3» waarin R methylsulfonyloxymethyl, p-tolueensulfonyloxymethyl of 1-hydroxy-3-fenylpropyl is.

De definitie van de bovengenoemde ester vormende resten 35 is bedoeld om iedere ester te omvatten die gemakkelijk in een zoogdier wordt gehydrolyseerd. In het bijzonder wordt de voorkeur 8005810 6 gegeven aan ester vormende resten die gemakkelijk in vivo hydro-lyseerbaar zijn en bestaan uit alkanoyloxymethyl met 3-6 koolstof atomen, 1-(alkanoyloxy)ethyl met U - 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxy-5 carbonyloxymethyl met 3-6 koolstof at omen, l-(alkoxycarbonyloxy) ethyl met k - 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, fthalid-3-yl, crotonolacton-U-yl en T -butyrolactan-^-yl.

De voorkeurs β-lactamen waarvan de antibiotische werk-10 zaamheid wordt versterkt door de 6 β -hydroxyalkylpenicillaanzuur-sulfonen volgens de uitvinding bestaan uit: 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxyaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenylpropionaaido)penicillaanzuur, 15 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/4-hydroxyfenyl7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/j,U-cyclohexadienyl7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(1-aminocyclohexaancarbonamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 20 6-(2-carboxy-2-/thien-3-yi?aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/$-ethylpiperazin-2,3-dion-1-carbonamidg7-2-fenylaceet-amido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/ü-hydroxy-1,5-nafthyridine-3-carbonamido7-2-fenylaceet-amido)penicillaanzuur, 25 6-(D-2-sulfo-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylaceetaaido)penicillaanzuur, 6-(D-2-ZImidazolidin-2-ση-1-carbonamido7-2-fenylaceetamido) penicillaanzuur, 6-(D-2-£3-methylsulfonylimidazoli din-2-on-1-carbonamido7-2-30 fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(ihexahydro-1H-azepin-1-yi7methyleenamino)peni cillaanzuur, acetoxymethyl 6-( 2-fenylaceetamido )penicillanaat>i’·, acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaaty acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-,$-hydroxyfenyl7aceetamido)-35 penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 8005810 7 pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-( D-2-amino-2-/.i+-hydroxyfenyi7aceetamido) penicillanaat, 1-(ethoxyearbonyloxy)ethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 5 l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido) penicillanaat, 1 -(ethoxyearbonyloxy)ethyl 6- (D-2-amino-2-.Zl|-hydroxyfeny£7 aceetamido)penicillanaat, fthalid-3-yl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 10 fthalid-3-yl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, fthalid-3-yl 6-(D-2-amino-2-/H-hydroxyfenyl7aceetamido) penicillanaat, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-fenylaceetami do)penicillaanzuur, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 15 6-(2-/5-indanyloxyearbonyl7-2-fenylaceetamido )penicillaanzuur, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-/thien-3-yl7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-/thien~3-yi7aceetamido)penicillaanzuur, 6- (2-/5-indanyloxycarbonyI7-2-^thi en-3-yl7aceetamido) penicillaanzuur, 20 6-(2,2-dimethyl-5-oxo-H-f enylimidazolidin-1-yl)penicillaanzuur, 7- (2-/thien-2-yl7aceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(2-Ztetrazol-1-yl7aceetamido-3-(2-/5-methyl-1,3,k-thiadiazolyl7 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-formyloxy-2-fenylaceetamido)-3-(5-/Ï -methyltetrazolyl? 25 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 7- ^ -methoxy-7-(2-Z.t hien-2-yl7aceetamido )-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 30 7- (D-2-hydroxy-2-f enylaceetaraido) -3- (5-Z.1 -methylt etrazoly!7 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenylaceetamido)desaeetoxycefalosporaanzuur, 7-(2-/^-pyridylthio7aceetamido)cefalosporaanzuur, 7- (D-2-amino-2Z.1 ,^-cyclohexadienyl7 aceetamido) cef alosporaanzuur, 35 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)cefalosporaanzuur, 8005810 Λ 8 7-/5-(-)- -(Wethy 1-2,3-diοχο-1-piperazinecarbonamido)- -(1+- hydroxyfenyl)aceetamido7-3-Z( 1-methyl-1,2,3,U-tetrazol-5-yl) thiomethyl/cef-3-em-U-carbonzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-chloor-cef-3-em-4-carbonzuur, 5 7-/2-(2-amlnothiazol-^-yl)-2-(methoximino)aceetamidg7eefalosporaan- zuur, /êR, 7R- 3-carbamoyloxymethyl-7 (2Z) -2-met hoxyimino (fur-2-yl) aceetamido-cef-3-em-4-carbonzure este£7 7-/2-(2-aminothiazol-U-yl)aceetamidg7-3-/I/i-2-dimethylaminoethyl)-10 1 H-tetrazol-5-yï7thio ) methylcef-3-em-lt-carbonzuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

De /3 -lactamase inhibitoren volgens de uitvinding worden geschikt bereid uitgaande van benzyl 6,6-dibroompenicillanaat. De condensatie van een geschikt aldehyde met het enolaat dat gevormd 15 wordt door reactie van benzyl 6,6-dibroompenicillanaat met een organisch metaalverbinding, zoals het proces beschreven door Di Ninno, c.s. in J. Org. Chem., U2, 2960 (1977)» leidt tot de vorming van een benzyl 6-broom-6-hydroxyalkylpenicillanaat, het oorspronkelijke tussenprodukt, dat leidt tot de produkten volgens 20 de uitvinding.

Het produkt van deze oorspronkelijke condensatie bestaat uit diastereomere mengsels tengevolge van twee asymmetrische centra, het ene op de 6-plaats van de penamkern en het tweede aan het koolstofatoom in de keten op de 6-plaats,als weergegeven 25 in formule 6.

Zoals de vakman gemakkelijk kan bepalen, is slechts één van beide een asymmetrisch centrum in dit tussenprodukt, wanneer R^ waterstof is.

De substituenten op de 6-plaats worden aangegeven als 30 oC of en worden in de struktuurformule als zodanig weergegeven door respectievelijk een onderbroken of vaste binding. De stereo-chemische configuratie van de substituent in de zijketen wordt aangegeven als (R) of (s) (Cahn, c.s., Experientia, _12, 81 (1956)). De toekenning van de configuartie berust op k.m.r. spectroscopie.

35 Experimenteel wordt benzyl 6,6-dibroompenicillanaat in

een onder reactieomstandigheden inert oplosmiddel bij -20 - -78°C

8005810 * 9 behandeld met ongeveer een equivalent tert.butyllithium of tert. butylmagnesiumchloride. Het verkregen enolaat wordt dan behandeld met het geschikte aldehyde en na een korte reactieduur wordt de reactie tot staan gebracht en het produkt wordt met gebruikelijke 5 middelen geïsoleerd,

De toevoeging van zinkchloride aan een oplossing van het enolaat voorafgaande aan de toevoeging van aldehyde blijkt de stereochemie van het condensatieprodukt te beïnvloeden. Dienovereenkomstig wordt een grote overmaat (S) configuratie in de zij-10 keten verkregen onder deze omstandigheden.

Wanneer diethylzink gebruikt wordt als de oorspronkelijke organische metaalverbinding, wordt een overmaat (R) configuratie in de zijketen van het produkt verkregen.

De oorspronkelijke reactie wordt uitgevoerd in een water-15 vrij onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, dat de reactiedeelnemers in aanmerkelijke mate oplost zonder in enige aanzienlijke mate te reageren met de reactiedeelnemers of produkten onder de reactieomstandigheden. Het verdient de voorkeur dat deze oplosmiddelen een kookpunt en vriespunt bezitten dat verenigbaar 20 is met de reactietemperaturen. Dergelijke oplosmiddelen of mengsels daarvan zijn bijvoorbeeld aromatische oplosmiddelen zoals tolueen en etherische oplosmiddelen, zoals tetrahydrofuran en diethylether.

De mol.verhouding van het uitgangspenicillanaatderivaat en de organische metaalverbinding is niet kritisch voor de werk-25 wijze. Het gebruik van een geringe overmaat organische metaalverbinding tot 10>S boven een equimolaire hoeveelheid, bevordert de voltooiing van de reactie en biedt geen ernstige problemen bij het isoleren van het gewenste produkt in gezuiverde vorm.

Vocht kan doelmatig van de reactie worden uitgesloten 30 door een stikstof of argondeken te gebruiken.

De reactieduur is inherent afhankelijk van de concentratie, de reactietenq>eratuur en de reactiviteit van de uitgangs-verbindingen. Wanneer de reactie wordt uitgevoerd bij de voorkeurs-reactietemperatuur van -60 tot -78°C, bedraagt de reactieduur voor 33 de vorming van het enolaat omstreeks 30 - U5 min. De reactieduur voor de vorming van het tussenprodukt uit het bovengenoemde enolaat 8005810 4 10 en aldehyde bedraagt omstreeks 30 - 60 min..

Na voltooiing van de reactie wordt het produkt geïsoleerd met gebruikelijke middelen en het diastereomere mengsel kan worden gescheiden door kolomchromatografie. De aard van de volgende 5 reactie, die bestaat uit de verwijdering van de 6-broomsubstituent, sluit echter de noodzaak voor deze scheiding van en β epimeren aan koolstofatoom 6 uit.

Behandeling van het benzyl 6-'broom-6-hydroxyalkyl-penicillanaat, verkregen in de eerste reactie, met tri-n-butyltin-10 hydride leidt tot de vorming van een benzyl 6-hydroxyalkyl- penicillanaat, waarin de 6-hydroxyalkylgroep in deβ -configuratie is. Dit resultaat is onafhankelijk van de configuratie van de sübstituenten op de 6-plaats van de uitgangsverbindingen. Zo leveren zowel 6<s£ -broom-6 β -hydroxyalkylesters als 6/3 -broom-15 6 oC -hydroxyalkylesters bij behandeling met tri-n-butyltinhydride beide dezelfde 6 β -hydroayalkylester als het hoofdprodukt, aannemende dat alle andere struktuurparameters in de verbindingen hetzelfde zijn.

De reactie wordt uitgevoerd in een onder de reactie-20 omstandigheden inert oplosmiddel, dat de reactiedeelnemers aanmerkelijk oplost zonder in enige aanmerkelijke mate te reageren met de reactiedeelnemers of het produkt onder de;reactieomstandig-heden. Het verdient verder de voorkeur, dat het oplosmiddel een aprotisch oplosmiddel is, niet mengbaar met water en met een kook-25 punt en vriespunt die verenigbaar zijn met de reactietemperaturen. Dergelijke oplosmiddelen of mengsels daarvan zijn bijvoorbeeld de voorkeursoplosmiddelen benzeen en tolueen.

De reactieduur is afhankelijk van de concentratie, de reactietemperatuur en de reactiviteit van de reactiedeelnemers.

30 Wanneer de reactie wordt uitgevoerd bij de voorkeurstemperatuur, de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel, is de reactie gewoonlijk voltooit in ongeveer U - 5 uur.

De mol.verhouding van de reagentia is niet kritisch voor de werkwijze. Gewoonlijk wordt een overmaat van het tinhydride 35 gebruikt en zelfs een 100JÏ overmaat ten opzichte van een equimolaire hoeveelheid kan worden gebruikt.

8005810 11

Waaneer de reactie voltooid is, wordt het oplosmiddel verwijderd en het residu wordt getritureerd met hexaan om de organische tinverbinding als nevenprodukt te verwijderen. Het tussenprodukt kan worden gezuiverd en de isomeren kunnen door 5 kolomchromatografie worden gescheiden.

De oxydatie van het verkregen benzyl 6/3-(S) en (R) hydroxyalkylpenicillanaat tot de overeenkomstige sulfonen met formule 2, waarin R1 benzyl is, wordt geschikt uitgevoerd door een organische peroxyzuur te gebruiken, bijvoorbeeld een peroxy-to carbonzuur, zoals m-chloorperbenzoezuur. De reactie wordt uitgevoerd door het geschikte benzyl 6 /3 -(R) of (S) hydroxyalkylpenicillanaat te behandelen met ongeveer 2 tot ongeveer k equivalenten en bij voorkeur ongeveer 2,2 equivalenten van het oxydatie-middel in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel.

15 Typische oplosmiddelen zijn gechloreerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform en 1,2-dichloorethaan.

Het oxydatiemiddel en substraat worden oorspronkelijk gecombineerd in een oplosmiddel bij 0-5°C. De temperatuur laat men den oplopen tot kamertemperatuur. De reactieduur bedraagt ongeveer 20 3-6 uur.

Tijdens het isoleren van de sulfonen, die bruikbaar zijn als tussenprodukten, wordt het oplosmiddel verwijderd en het residu verdeeld tussen water en een niet water mengbaar oplosmiddel, zoals ethylacetaat. De pH van het water-organisch oplosmiddelmengsel 25 wordt ingesteld op 7,0 en enige overmaat peroxyde wordt bekleed met natriumbisulfiet. Het tussenprodukt, dat in de organische fase zit, wordt geïsoleerd en gezuiverd met gebruikelijke middelen.

De biologische aktieve produkten volgens de uitvinding met formule 1 en formule 2, waarin R1 waterstof is, worden bereid 30 door debenzyleren van de overeenkomstige benzylesters. Dienovereenkomstig wordt de geschikte benzylester toegevoegd aan een suspensie van voorgehydrogeneerde 5% palladium-op-calciumcarbonaatkatalysator in een 50/S'ige waterige methanoloplossing. De hydrogenolyse wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur en wordt gewoonlijk' uitgevoerd bij 35 een druk van 3,15 - 3,5 kg/cm . Onder deze omstandigheden is de reactie gewoonlijk voltooid in 30 - 60 min.. Filtreren van de ge- 8005810 12 bruikte katalysator, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel door vriesdrogen leidt tot het isoleren van het calciumzout. Aanzuren van het filtraat, na verwijdering van de katalysator, gevolgd door extractie met een niet water mengbaar oplosmiddel, zoals 5 ethylacetaat, leidt tot het isoleren van het vrije zuur, waarin R.j waterstof is.

In plaats daarvan kunnen de verbindingen met formule 2, waarin R^ waterstof is, ook worden bereid met dezelfde reeks reacties als eerder beschreven, maar in een verschillende volgorde.

IQ De oorspronkelijk gevormde benzyl 6-broom-6-hydroxyalkylpenicilla- naten kunnen bijvoorbeeld worden geoxydeerd, zoals eerder beschreven, gevolgd door verwijdering van de 6-broom substituent met tri-n-butyltinhydride en debenzylering.

Verbindingen volgens de uitvinding met formule 2, waarin 15 R^ alkanoyl is, worden bereid door acyleren van het benodigde benzyl ββ -hydroxyalkylpenicillanaatsulfon, gevolgd door hydro-genolyse van de benzylester waardoor de verbindingen met formule 2 worden verkregen, waarin R^ de vermelde betekenis heeft en R1 waterstof is.

20 De acylering wordt uitgevoerd door het geschikte penicilla- naatsulfon in aanraking te brengen met een equimolaire hoeveelheid van het vereiste zuurhalogenide, plus een overmaat van tot 10 - 20$, in een onder de reactieomstandigheden inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride. Een tertiair amine, dat wordt toegevoegd in 25 molaire hoeveelheden overeenkomende met het zuurhalogenide, fungeert als bindmiddel voor de gevormde halogeen waterstof.

De acylering wordt uitgevoerd bij een react iet emperatuur van ongeveer 0 - 5°C en vergt een reactieduur van omstreeks 20 -30 min.. Het tussenprodukt wordt verkregen door het oplosmiddel te 30 verwijderen en het gevormde residu te behandelen met water-ethyl-acetaat en de organische fase te verdampen waardoor de gewenste materialen worden verkregen.

De vorming van de eindprodukten, verbindingen met formule 2, waarin R^ alkanoyl is en R^ waterstof is, wordt uitgevoerd door 35 debenzyleren onder hierboven beschreven omstandigheden.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 2, waar- 8005810 13 in benzoyl, de genoemde gesubstitueerde benzoyl of de genoemde alkoxycarbonyl is, worden allen bereid op een wijze die overeenkomt met de bereiding van dergelijke verbindingen waarin R^ alkanoyl is, en bestaat uit oorspronkelijk acyleren van het ge-5 schikte benzyl 6β -hydroxyalkylpenicillanaatsulfon, gevolgd door verwijdering van de benzylgroep uit de ester.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, waarin R de genoemde alkylsulfonyloxymethyl, fenylsulfonyloxy-methyl of de genoemde gesubstitueerde f enylsulfonyloxymethyl is, 10 en met formule 2, waarin R^ de genoemde alkylsulfonyl, fenyl- sqlfonyl of de genoemde gesubstitueerde fenylsulfonyl is, worden het geschiktst bereid door oorspronkelijke acylering van het benodigde benzyl 6β -hydroxyalkylpenicillanaat met ongeveer een equimolaire hoeveelheid van het geschikte sulfonylchloride met 15 gebruikmaking van pyridine als oplosmiddel en bij een reactie-temperatuur van 0°C en een reaetieduur van omstreeks 2-3 uur.

Het produkt wordt geïsoleerd door verdunnen van het reactiemengsel met water, gevolgd door extraheren en zuiveren.

De tweede reactie in de reeks bestaat uit debenzyleren van 20 de tussenproduktester met behulp van waterstof en 5% palladium-op-ealciumcarbonaat, een methode die eerder beschreven is.

De eindtrap naar verbindingen met formule 2 bestaat uit oxydatie van de 6/3 -sulfonyloxyalkylpenicillaanzuren met kalium-permanganaat in een mengsel van water-methyleenchloride bij kamer-25 temperatuur bij een pH van 6-6,1+. Na deze reactie, die omstreeks 1+5 - 60 min. vergt wordt de pH ingesteld op 1,5 en het produkt wordt uit de organische fase geïsoleerd.

De synthese van de verbindingen met formule 2, waarin R^ sulfo is, wordt uitgevoerd door reactie van het geschikte 30 benzyl 6 β -hydroxyalkylpenicillanaatsulfon met zwaveltrioxyde- pyridinecomplex in dimethylformamide bij kamertemperatuur gedurende 1+5 - 60 min..

Het produkt dat geïsoleerd wordt als het pyridiniumzout, wordt gedebenzyleerd met waterstof en 5% palladium-op-calcium-35 carbonaat, zoals eerder beschreven.

Wanneer R^ een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester 8005810

1U

vormende rest is in een verbinding met formule 1 of formule 2, is deze een groep die afgeleid gedacht kan worden van een alcohol met de formule R^-OH, zodanig dat de groep COOR^ in een dergelijke verbinding met formule 1 of formule 2 een estergroep 5 is. Bovendien is R^ van zodanige aard, dat de groep COOR^ gemakkelijk in vivo wordt afgesplitst om een vrije carboxygroep (COOH) vrij te maken. Dat wil zeggen R^ is een groep van het type, dat wanneer een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R1 een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende groep is, wordt 10 blootgesteld aan het bloed of weefsel van een zoogdier, de verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R1 waterstof is, gemakkelijk wordt gevormd. De groepen R1 zijn bekend op het gebied van de penicillinen. In de meeste gevallen verbeteren ze de absorptie kenmerken van de penicillineverbinding. Bovendien 15 moet R.j van zodanige aard zijn, dat deze farmaceutisch aanvaardbare eigenschappen verleent aan een verbinding met formule 1 of formule 2 en hij maakt farmaceutisch aanvaardbare delen vrij bij splitsing in vivo.

Zoals hierboven aangegeven zijn de groepen R1 bekend en 20 worden door de vakman gemakkelijk geïdentificeerd, zoals beschreven in de West Duitse octrooiaanvrage 2.517,316. Karakteristieke groepen voor R1 zijn fthalid-3-yl, crotonolacton-1t-yl, T -butyro-laeton-U-yl, alkanoyloxyalkyl en alkoxycarbonyloxyalkyl. Voorkeurs groepen voor R1 zijn echter alkanoyloxymethyl met 3-6 25 koolstofatomen, l-(alkanoyloxy)ethyl met h - 7 koolstofatomen, 1-methyk-1-(alkanoyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxy-carbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkoxycarbonyloxy) ethyl met U — 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy) ethyl met 5-8 koolstofatomen, fthalid-3-yl, crotonolacton-h-y1 30 en T-butyrolacton-U-yl.

Verbindingen met formule 1 of formule 2, waarin R^ een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, kunnen rechtstreeks worden bereid uit de verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R1 waterstof is, door verestering. De specifieke 35 gekozen methode hangt natuurlijk af van de exacte struktuur van de ester vormende rest, maar een geschikte methode kan gemakkelijk 8005810 15 door de vakman worden gekozen. In het geval dat R^ fthalid-3-yl, crotonolacton-U-yl, V-butyrolacton-U-yl, alkanoyloxyalkyl of alkoxycarbonyloxyalkyl is, kunnen ze worden bereid door alkyleren van de verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R^ waterstof 5 is, met een fthalid-3-yl halogenide, een crotonolacton-it-yl halogenide, een Ύ -butyrolacton-^-yl halogenide, een alkanoyloxy-alkyl halogenide of een alkoxycarbonyloxyalkyl halogenide. De uitdrukking '’halogenide” als hierin gebruikt heeft betrekking op derivaten van chloor, broom en jood. De reactie wordt geschikt 10 uitgevoerd door een zout van de verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R^ waterstof is, op te lossen in een geschikt polair organisch oplosmiddel, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, en daarna ongeveer 1 mol. equivalent van het halogenide toe te voegen.

Wanneer de reactie vrijwel voltooid is, wordt het produkt met 15 standaardtechnieken geïsoleerd. Het is dikwijls voldoende om het reactiemedium eenvoudig te verdunnen met een overmaat water en daarna het produkt te extraheren met een niet water mengbaar organisch oplosmiddel en het vervolgens terug te winnen door verdampen van het oplosmiddel. Zouten van het uitgangsmateriaal, 20 die gewoonlijk gebruikt worden, zijn alkalimetaalzouten, zoals een natrium en kaliumzout, en tertiaire aminezouten, zoals triethylamine, N-ethylpiperidine, N,N-dimethylaniline en N-methylmorfolinezouten. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van 0 - 50°C, en gewoonlijk bij ongeveer 25 0 - 25°C. De tijdsduur die nodig is om de reactie te voltooien varieert afhankelijk van verschillende factoren, zoals de concentratie van de reactiedeelnemers en de reactiviteit van de reactie-deelnemers. Zo reageert, wanneer we kijken naar de halogeenver-binding, het jodide sneller dan het bromide, doch op zijn beurt 30 snller reageert dan het chloride. In de praktijk is het soms gunstig om bij het gebruik van een chloorverbinding tot 1 mol. equivalent van een alkalimetaaljodide toe te voegen. Dit heeft als gevolg een versnellen van de reactie. Volledig rekening houdende met de bovenstaande factoren worden gewoonlijk reactie-35 tijden van 1 - 2k uur gebruikt.

De verbindingen met formule 1 en formule 2, waarin R^ 8005810 16 waterstof is, zijn zuur en kunnen zouten vormen met basische middelen. Dergelijke zouten worden geacht eveneens binnen het kader van de uitvinding te vallen. Deze zouten kunnen worden bereid met standaardtechnieken, zoals het met elkaar in aanraking 5 brengen van de zure en basische bestanddelen, gewoonlijk in een 1:1 mol. verhouding in een waterig, niet-waterige of gedeeltelijk waterig medium al naar gelang geschikt is. Ze worden dan teruggewonnen door filtreren, door neerslaan met een niet-oplosmiddel, gevolgd door filtreren, door verdampen van het oplosmiddel of in 10 het geval van waterige oplossingen door lyofiliseren, al naar gelang geschikt is. Basische middelen, die geschikt kunnen worden gebruikt bij de zoutvorming behoren tot zowel de organische als anorganische typen en hiertoe behoren ammoniak, organische aminen, alkalimetaalhydroxyden, carbonaten, bicarbonaten, hydriden en 15 alkanolaten, alsmede aardalkalimetaalhydroxyden, carbonaten, hydriden en alkanolaten. Reprecentatieve voorbeelden van dergelijke basen zijn primaire aminen, zoals n-propylamine, n-butyl-amine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine en octylamine; secundaire aminen, zoals diethylamine, morfoline, pyrrolidine 20 en piperidine; tertiaire aminen, zoals triethylamine, N-ethyl- piperidine, N-methylmorfoline en 1,5-diazabicyclo/1*.3.0/non-5-een; hydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, ammonium-hydroxyde en bariumhydroxyde; alkanolaten, zoals natrium-ethanolaat en kaliumethanolaat; hydriden, zoals calciumhydride 25 en natriumhydride; carbonaten, zoals kaliumcarbonaat en natrium-carbonaat; bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat en kalium-bicarbonaat; en alkalimetaalzouten van lange keten vetzuren, zoals natrium 2-ethylhexanoaat.

Voorkeurszouten van de verbindingen met formule 1 en 30 formule 2, waarin waterstof is, zijn de natrium, kalium en triethylaminezouten.

Zoals hierboven aangegeven, zijn de verbindingen met formule 1 en formule 2, waarin R1 waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, sterke inhibitoren 35 van microbiële /5-lactamasen en zij verhogen de antibacteriële werkzaamheid van ^-lactam antibiotica (penicillinen en cefalospori- 8005810 17 nen) tegen vele microorganismen, in het bijzonder de mioro-organismen die een ƒ5 -lactamase vormen. Het vermogen van deze verbindingen met formule 1 en formule 2 om de doelmatigheid van eenβ -lactam antibioticum te verhogen, zal duidelijk zijn 5 uit de voorbeelden, waarin de MIC van een bepaald antibioticum alleen en een verbinding met formule 1 of formule 2 alleen wordt gemeten. Deze MIC’s worden dan vergeleken met de MIC waarden die worden verkregen met een combinatie van het gegeven antibioticum en de verbinding met formule 1 of formule 2. Wanneer de anti-10 bacteriële werkzaamheid van de combinatie aanzienlijk groter is dan voorspeld zou worden uit de werkzaamheid van de afzonderlijke verbindingen, wordt dit beschouwd een versterking van de werking te vormen. De MIC waarden van combinaties worden gemeten met behulp van de methode als beschreven door Barry en Sabath in 15 "Manual of Clinical Microbiology", ed. Lenette, Spaulding en Truant, 2e ed., 19Jbt American Society for Microbiology.

De verbindingen met formule 1 en formule 2, waarin R1 waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, versterken de antibacteriële doelmatigheid van 20 /3 -lactam antibiotica in vivo. Dat wil zeggen dat ze de hoeveel- heid van het antibioticum, die nodig is om muizen te beschermen tegen een ander dodelijk inoculum van bepaalde β -lactamase vormende bacteriën, verlagen.

Het vermogen van de verbindingen met formule 1 en formule 25 2, waarin waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, om de doelmatigheid van een fi -lactam antibioticum tegenβ -lactamase vormende bacteriën te versterken, maakt ze waardevol voor gelijktijdige toediening met -lactam antibiotica bij de behandeling van bacteriële infecties bij zoog-30 dieren, in het bijzonder de mens. Bij de behandeling van een bacteriële infectie kan de verbinding met formule 1 of formule 2 worden vermengd met ft -lactam antibioticum en de twee bestanddelen daardoor gelijktijdig worden toegediend. In plaats daarvan kan de verbinding met formule 1 of formule 2 als een afzonderlijk 35 middel worden toegediend tijdens het verloop van een behandeling met een ƒ5-lactam antibioticum. In sommige gevallen zal het 8005810 18 gunstig zijn om de patiënt een voorafgaande dosis te geven met de verbinding met formule 1 of formule 2 alvorens te beginnen met de behandeling met een/3 -lactam antibioticum.

Bij gebruik van een verbinding met formule 1 of formule 2, 5 waarin R1 waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare estergroep is, voor het versterken van de doelmatigheid van -lactam antibioticum, wordt bij voorkeur een mengsel van een verbinding met formule 1 of formule 2 met het fe -lactam antibioticum toegediend in formulering met standaard farmaceutische dragers 10 of verdunningsmiddelen. Een farmaceutisch preparaat dat ëen farmaceutisch aanvaardbare drager, eenjd -lactam antibioticum en een verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R1 waterstof of een gemakkelijk hydrolyseerbare ester daarvan, bevat, bevat gewoonlijk omstreeks 5 tot omstreeks 80 gev.% van de farmaceutisch 15 aanvaardbare drager.

Bij gebruik van de verbinding met formule 1 of formule 2, waarin R^ waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare estergroep is, in combinatie met een anderβ -lactam antibioticum, kunnen deze verbindingen oraal of parenteraal, dat wil zeggen 20 intramusculair, subcutaan of intraperitonaal, worden toegediend.

Ofschoon de voorschrijvende arts uiteindelijk de dosering bepaalt die gebruikt moet worden bij een menselijke patiënt, zal de verhouding van de dagelijkse doseringen van de verbindingen met formule 1 of formule 2 en het ^3-lactam antibioticum gewoonlijk 25 liggen in het traject van ongeveer 1:3 tot 3:1. Bovendien zal, bij gebruik van de verbindingen met formule 1 of formule 2 in combinatie met een ander -lactam antibioticum, de dagelijkse orale dosering van ieder bestanddeel gewoonlijk liggen in het traject van ongeveer 10 tot ongeveer 200 mg per kg lichaamsgewicht 30 en het dagelijks parenterale dosering van ieder bestanddeel zal gewoonlijk ongeveer 10 tot ongeveer UOO mg per kg lichaamsgewicht bedragen. Deze getallen dienen echter alleen maar de toelichting en in sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn om doseringen buiten deze grenzen te gebruiken.

35 Karakteristieke y3-lactam antibiotica, waarmee de ver bindingen met formule 1 of formule 2 en in vivo gemakkelijk 8005810 19 hydrolyseerbare esters daarvan tegelijk kunnen worden toegediend, zijn: 6-(2-fenylaceetamido}penicillaanzuur, 6-(2-fenoxyaceetamido)penicillaanzuur, 5 6-(2-fenylpropionamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6- (D-2-aaiino-2-iï-hydroxyfenyï7aceetamido )peni cillaanzuur, 6- (D-2-amino-2-/Ü ,U-cyclohexadienyl? aceetamido) peni cillaanzuur, 6-(1-aminocyclohexaancarbonamido}penicillaanzuur, 10 6-(2-carboxy-2-f enylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-/thien-3-yl7acee'tajaiób )penicillaanzuur, 6- (D-2-Z£-ethylpiperazin-2,3-dion-1 -carbonamido7 2-fenylaceetamido) penicillaanzuur, 6-(D-2-A-hydroxy-1,5-nafthyridine-3-carbonamido7-2-fenylaceet-15 amido}penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfo-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6- (D-2-ümi dazoli din-2-on-1 -carbonamidq/-2-f enylaceetamido) penicillaanzuur, 20 6-(D-2-/3-niethylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carbonamido72-fenyl- aceetamido}penicillaanzuur, 6-(/hexahydro-1H-azepin-1-yl?methyleenamino)penicillaanzuur, acetoxy 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, acetoxymethyl 6-(P-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, 25 acetoxymethyl 6- (D-2-amino-2-A-hydroxyfenyl7aceetamido) penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-Z^-hydroxy fenyl?aceet ami do) 30 penicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceet ami do) penicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(D-2-amino-2-/U-hydroxyfenyi7 35 aceetamido)penicillanaat, fthalid-3-yl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 8005810 ¢- 20 fthalid-3-yl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetami do Jpenicillanaat, fthalid-3-yl 6- (D-2-amino-2-/5-hydroxyfenyl7aceetamido) penicillanaat, 6- (2-fenoxycarbonyl-2-fenylaceet amido JpeniciHaanzuur, 5 6-(2-t olyloxycarbonyl-2-fenylaceetamido JpeniciHaanzuur, 6- (2-/5-indanyloxycarbonyl7-2-fenylaceetamido JpeniciHaanzuur, 6- (2- fenoxycarbonyl-2-/t hi en- 3-y 1? aceetamido JpeniciHaanzuur, 6- (2-tolyloxycarbonyl-2-/thien-3-yl7aceetamido JpeniciHaanzuur, 6-(2-/5-indanyloxycarbonyl7-2-/thien-3-y 1/aceet amido) 1o penicillaanzuur, 6- ( 2,2-dimethyl- 5-oxo-4-fenylimi dazoli din-1 -yl JpeniciHaanzuur, 7- (2-/thien-2-yl7 aceetamido) cefalosporaanzuur, 7- (2-/tetrazol-1 -yl7aeeetamido-3- (2-/5-methyl-1,3, U-thiadiazolyl? t hiomethyl)-3-desacetoxymethylcef alosporaanzuur, 15 7-(D-2-formyloxy-2-fenylaceetamido)-3-( 5-/.1-methyltetrazolyl7 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7- (D-2-amino-2-fenylaceet amido) desacetoxycefalosporaanzuur, 7- oC -methoxy-7-(2-/±hien-2-yl7aceetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 20 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 7- (D-2-hydroxy-2-fenylaceetamido) -3- (5-/.1 -methyltetrazoly l7 thiometyl J -3-des acetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenylaceetamidoJ desacetoxy cefalosporaanzuur, 25 7-( 2-/U-pyridylthio7 aceet amido) cef alosporaanzuur, 7- (D-2-amino-2Zl, ^-cyclohexadi enylaceet ami do J cef alosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceet amido)cefalosporaanzuur, 7-/1)-(-) ^-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonamido)- oC - (H-hydroxyfenyl) aceetamids7-3-/( 1-methyl-1,2 ,3 ,^-tet razol-5-30 yl) thiomethyl? cef-3-em-4-carbonzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-chloor-cef-3-em-U-carbonzuur, 7-/2-( 2-aminothiazol-)*-yl)-2- (methoximino)aceetamido? cef alosporaanzuur,

ZjpR ,7R-3-earbamoyloxymethyl-7 (2Z )-2-methoxyimino (fur-2-yl) 35 aceetamido-cef-3-em-4-carbonzure estej?, 8005810 21 7-/2-(2-aminothi azol-lt-yl)aceetamidq?-3-1111-2-dimethylamino-ethyl)-1 H-tetrazol-5-yl/thio )methyl/cef-3-em-4-carbonzuur, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Het zal de vakman duidelijk zijn, dat enkele van de 5 bovengenoemde /3-lactam verbindingen werkzaam zijn bij orale of parenterale toediening, terwijl andere alleen maar werkzaam zijn bij toediening langs parenterale weg. Wanneer verbindingen met formule 1 waarin waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare estergroep is, gelijktijdig gebruikt moet worden 10 (dat wil zeggen vermengd) met een^-lactam antibioticum, dat alleen maar bij parenterale toediening werkzaam is, een combinatie formulering die geschikt is voor parenteraal gebruik noodzakelijk zal zijn. Wanneer de verbinding met formule 1, waarin waterstof of een estergroep is, gelijktijdig (vermengd) met een 15 -lactam antibioticum is, dat oraal of parenteraal werkzaam is, kunnen combinaties die geschikt zijn voor hetzij orale of parenterale toediening, worden bereid. Bovendien is het mogelijk om preparaten van de verbindingen met formule 1 oraal toe te dienen, terwijl tegelijkertijd een verderβ -lactam antibioticum 20 parenteraal wordt toegediend; het is ook mogelijk om preparaten van de verbindingen met formule 1 parenteraal toe te dienen, terwijl tegelijkertijd het verderβ -lactam antibioticum oraal wordt toegediend.

De onderstaande voorbeelden dienen uitsluitend ter 25 nadere toelichting. K.m.r. resonantiespectra (k.m.r.) werden gemeten bij 60 MHz voor oplossingen in deuterochloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxyde (DMSO-dg) of deuteriumoxyde (DgO) of zijn op andere wijze aangegeven, en piekplaatsen worden uitgedrukt in delen per miljoen (dpm) benedenstrooms van tetramethylsilaan 30 of natrium 2,2-dimethyl-2-silapentaan-5-sulfonaat. Er worden de volgende afkortingen voor piekvormen gebruikt: s * singlet; d * doublet; t = triplet; q * quartet; m = multiplet.

8005810 22

Voorbeeld I

6 /^-Evdroxymethylpenicillaanzuursulfon a. benzyl 6-broom-6-hydroxymethylpenicillanaat

Een oplossing van W+,9g benzyl 6,6-dibroompenicillanaat 5 in 600 ml droog tetrahydrofuran werd tot -78°C gekoeld en 56,k ml tert-butylmagnesiumchloride werd druppelsgewijze onder krachtig roeren onder een inerte atmosfeer druppelsgewijze toegevoegd terwijl de temperatuur op -6o°C werd gehouden. Na 30 min. roeren bij -7Ö°C werd de oplossing behandeld met gasvormig formaldehyde 10 in een stikstof stroom tot 5 mol. equivalenten waren toegevoegd.

De reactie werd bij -78°C tot stilstand gebracht door in een tijdbestek van 25 min. druppelsgewijze 5»7 al azijnzuur toe te voegen. De reactieoplossing liet men opwarmen tot kamertemperatuur en werd in vacuum geconcentreerd. Aan het residu werden 200 ml 15 water en 200 ml ethylacetaat toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd weer geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fasen werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met water (200 ml), 5%'ig waterig natriumbicarbonaat (200 ml) en verzadigde zoutoplossing (200 ml) en 20 gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk levert 38,2g van het gewenste produkt, epimeer aan koolstofatoom 6.

b. benzyl 6 β -hydroxymethylpenicillanaat

Een oplossing die 10g benzyl 6-broom-6-hydroxymethyl-25 penicillanaat, 6,9 ml tri-n-butyltinhydride en een spoor azobisiso-butyronitrile bevat in 200 ml benzeen werd 5 uur onder terug-vloeiing verwarmd onder een stikstofdeken. Het reactiemengsel werd gekoeld en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd getritureerd met hexaan en werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met 30 gebruikmaking van tolueen/ethylacetaat (2:1) als het elutiemiddel, waardoor 7»5g van het produkt werden verkregen.

c. benzyl 6 β-hydroxymethylpenicillanaatsulfon m-Chloorperbenzoëzuur (n,8g) werd toegevoegd aan een oplossing van 7»5g benzyl 6/3-hydroxymethylpenicillanaat in 35 600 ml methyleenchloride, gekoeld tot 0-5°C. De oplossing liet men daarna opwarmen tot kamertemperatuur en werd 5 uur geroerd.

8005810 23

Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen 200 ml voter en 200 ml ethylacetaat. De pH van het mengsel verd ingesteld op 7 door toevoeging van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en er verd voldoende natriumbicarbonaat 5 toegevoegd om een negatieve peroxydetest (zetmeel-jodide) te verschaffen. De lagen verden gescheiden en de vaterige laag verd gevassen met ethylacetaat. De organische laag en de vassingen verden gecombineerd, achtereenvolgens gevassen met voter, 5£'ige natriumbicarbonaatoplossing en verzadigde zoutoplossing en 10 gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwij dering van het oplosmiddel onder verlaagde druk verschafte een schuim, dat bij chromatografe-ren op siliciumdioxydegel (chloroform-ethylacetaat = 20:3) 3,5g verschafte van het gevenste tussenprodukt.

d. calcium 6 A -hydroxymethylpenicillanaatsulfon 15 Aan een 30 ml oplossing van vater-methanol (1:1) werden 3,5g 5% palladium-op-calciumcarbonaat toegevoegd en de kataly-sator voorgehydrogeneerd bij 3,29 kg/cm in een hydrogenerings-apparaat. Aan de verkregen katalysator verden 3,5g benzyl 6/3 -hydroxymethylpenicillanaatsulfon in 10 ml methanol en 20 20 ml tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel verd in eeri 2 waterstof atmosfeer gedurende 30 min. bij een druk van 3,36 kg/cm geschud. De katalysator werd afgefiltreerd door een filterhulp-middel en het filtraat onder vacuum geconcentreerd. Het waterige residu verd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 100 ml) en gevries-25 droogd, waardoor 3,0g van het gewenste produkt worden verkregen als het calciumzout.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^ -vrij zuur) vertoonde ab-sorpties bij 1,1*9 (s, 3H)j 1,6 (s, 3H); U,T (m, 3H); l*,32 (s, 1H) en 1*,9 (d, 1H, J*UHz) ppm,

30 Voorbeeld II

6/=> -β (S )Hydroxyethyl/penicillaanzuursulfon a. benzyl 6y3-broom-6 ^i-/ï(s)hydroxyethyl/penicillanaat

Aan een geroerde oplossing van 9g benzyl 6,6-dibroom-y. penicillanaat in 200 ml droge tolueen bij -78°C werden onder argon druppelsgewijze 15 ml tert-butyllithium in pentaan toegevoegd.

8005810 2k

De groengele oplossing werd 15 min. bij -78°C geroerd, gevolgd door het toevoegen van 10 ml van een 1 molaire oplossing van vatervrij zinkchloride in tetrahydrofuran. Het mengsel verd U5 min. bij -78°C geroerd en 5 ml aceetaldehyde werden toegevoegd 5 terwijl de temperatuur op -78°C werd gehouden. Na 1 uur aanvullend roeren werd de reactie tot stilstand gebracht met 5 ml azijnzuur in 50 ml ether bij -7Ö°C waarna men het reactiemengsel liet opwarmen tot kamertemperatuur. De tolueen werd onder vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. 10 De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd (2 x 100 ml) met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met een 5/É'ige waterige natrium-bicarbonaatoplossing, gevolgd door een verzadigde zoutoplossing. Zij werden daarna gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcen-15 treerd tot een olie die bij chromatograferen op siliciumdioxyde-gel met behulp van tolueen-ethylacetaat als het elutiemiddel (10:2), 3,5g verschafte aan benzyl 6o^-broompenicillanaat en 3,9g van het gewenste produkt. Een analytisch monster werd gezuiverd door omkristalliseren uit ether, smpt. 12U-125°C.

20 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1tk2 (s, 3H); 1,U5 (d, 3H, J»6Hz); 1,67 (s, 3H); 2,55 (s, 1H); k, 3 (q, 1H, J=6Hz)j U,6 (s, 1H); 5,3 (s, 2H); 5,5 (s, 1H) en l, k (s, 5H) ppm.

b. benzyl 6/^-β(S)Hydroxymethyl/penicillanaat 25 Aan 20 ml methanol-water (1:1) werden 1,1g 5% palladium- op-calciumcarbonaat toegevoegd en het verkregen mengsel werd o 20 min. bij een druk van 3,29 kg/cm gehydrogeneerd. Aan de verkregen zwarte brij werden 1,1g benzyl 6 β -broom-6 -/1 (S) hydroxyethyl/penicillanaat toegevoegd en de hydrogenering werd 30 30 min. bij 3,29 kg/ca voortgezet. De verbruikte katalysator werd verwijderd door filtreren en het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd. De pH van de resterende waterige fase werd ingesteld op 8 en geëxtraheerd met methyleenchloride.

De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven magnesium-35 sulfaat en ingedampt tot een olie. De resterende olie werd daarna gechromatografeerd op 150g siliciumdioxydegel met behulp 8005810 25 van chloroform-ethylacetaat (10:1) als het elutiemiddel. De fracties 23 t/m 33 werden gecombineerd en tot droog ingedampt, waardoor 148 mg van het gewenste produkt worden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5 1,35 (d, 3H); 1,U (s, 3H); 1,58 (s. 3H); 2,5 (m, 1H); 3,1*5 (dd, 1H, J*10, tóz)j b,2 (m, 1H); U,38 (s, 1H); 5,13 (s, 2H); 5,38 (d, 1H, J*bHz) en 7,33 (s, 5H) ppm.

c. benzyl 6/^-^1 (S)Hydroxyethyl/penicillanaatsulfon 10 Aan een oplossing van 1½ mg benzyl 6/% -/.1 (S)hydroxy- ethyl/penicillanaat in 20 ml methyleenchloride bij 0-5°C werden in gedeelten 223 mg m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. De niet opgeloste vaste stoffen werden afgefiltreerd en 15 het filtraat werd onder verlaagde druk tot droog ingedampt. Het residu werd verdeeld tussen een 5%'ige waterige natriumbicarbonaat-oplossing en ethylacetaat. Natriumbisulfiet werd aan het krachtig geroerde mengsel toegevoegd tot een negatieve peroxydetest (zet-meel-jodide) werd verkregen. De organische laag werd vervolgens 20 afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met aanvullend ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden achtereenvolgens teruggewassen met een verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing en verzadigde zoutoplossing en werden daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel onder 25 vacuum leverde 160 mg van het produkt als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,27 (s, 3H); 1,35 (d, 3H, J*6Hz); 1,5 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H, J*11, 5Hz); U,53 (s, 1H); U,77 (m, 1H); U,77 (d, 1H, J*5Hz); 5,28 (ABq, 2H, J*12Hz) en 7,1*3 (s, 5H) ppm.

30 d. 6β-/7 (S )Hydroxyethyl/penicillaanzuursulfon

Een suspensie van 160 mg 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml methanol-water (1:1) werd voorgehydrogeneerd gedurende 20 min. bij een druk van 3,29 kg/cm'. Aan de verkregen suspensie werden 160 mg benzyl 6β-β (S )hydroxyethyl/peni cillanaatsulfon o 35 toegevoegd en het hydrogeneren werd 1 uur bij 3,57 kg/cm voortgezet. De verbruikte katalysator werd afgefiltreerd en de pH van 8005810 2 6 het filtraat verd ingesteld op 8. Nadat de waterige fase geëxtraheerd was met ethylacetaat werd de pH ingesteld op 1,8 en verse ethylacetaat werd toegevoegd. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd 5 tot een olie, 90 mg. De olie werd vervolgens uitgekristalliseerd waardoor een witte vaste stof werd verkregen met smpt. l60-1ör,5°C (ontleding).

Het k.m.r. spectrum (CDCl^ - DMSO - dg) vertoonde absorpties bij 1,2 (d, 3H, J*6Hz); 1,1+2 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 3,80 (dd, 1H, 10 J*10, 5Hz); 1+,28 (s, 1H); l+,5 (m, 1H) en 5,20 (d, 1H, J»5Hz) ppm.

Voorbeeld III

6/3 -β (R) Rsrdroxyethyl7penicillaanzuursulfon a. benzyl 6/3 -broom-6 ^-/1(R)hydroxyethyl7penicillanaat 15 Aan 50 ml tolueen, gekoeld tot -78°C, werden langzaam 70 ml diethylzink, eveneens gekoeld tot -78°C, toegevoegd. Vervolgens werden l+5g benzyl 6,6-dibroompenicillanaat in 250 ml tolueen aan hét reactiemengsel toegevoegd over een tijdbestek van 1+5 min.. Na 1 uur roeren in de koude werden 17 ml aceetaldehyde 20 aan het reactiemengsel toegevoegd en het roeren werd 1 uur voortgezet. De reactie werd tot stilstand gebracht door toevoegen van 11,5 ml azijnzuur in 100 ml diethylether. Het koelbad werd verwijderd en de reactie liet men op kamertemperatuur opwarmen. Een gelijk volume water en ethylacetaat werd aan het reactiemengsel 25 toegevoegd waarna 5 min. werd geroerd. De organische fase werd vervolgens afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met water (3 x 75 ml), een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (3 x 75 ml) en een verzadigde zoutoplossing (1 x 100 ml). De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuum inge-30 dampt tot een olie, die gechromatografeerd werd op 500g silicium-dioxydegel met behulp van chloroform-ethylacetaat (10:1) als het elutiemiddel. De fracties 13 t/m 29 werden gecombineerd en tot droog ingedampt, waardoor 20g van het ruwe tussenprodukt werden verkregen, dat werd omgekristalliseerd uit diethylether-hexaan 35 waardoor 12,7g, smpt. 109-110°C, werden verkregen. Het geïsoleerde materiaal bevatte ook benzyl 6/3 -broom-6 o^-£i (S)hydroxyethyl? 8005810 27 penicillanaat.

b. benzyl 6/5-/Ï(R)hydroxyethyi2penicillanaat

Een oplossing van 1 ,Gg benzyl 6/3-broom-éb( -£ΐ (R) hydroxyethyljpenicillanaat en 1 ,4 ml tri-n-butyltinhydride in 5 35 ml benzeen werd onder een stikstofdeken gedurende 4o min. onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna tot kamertemperatuur afgekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd herhaalde malen met hexaan getritureerd. Het residu werd gechromatografeerd op 100g siliciumdioxydegel 10 met behulp van chloroform-ethylacetaat (20:1) als het elutiemiddel. De fracties 82 t/m 109 verden gecombineerd en ingedampt waardoor 750 ml van het gewenste produkt werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,18 (d, 3H, J=6Hz); 1,38 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 2,6 (n, 1H); 15 3,45 (dd, 1H, J=9, 4Hz); 4,2 (m, 1H)j 4,43 (s, 1H); 5,16 (s, 2H); 5,33 (d, 1H, J*4Hz) en 7,33 (s, 5H) ppm.

c. benzyl 6 β-Ζΐ (R)hydroxyethyl7penicillanaatsulfon

Een mengsel van 335 mg benzyl 6β-£S (R)hydroxyethyl/ penicillanaat en 507 mg m-chloorperbenzoëzuur in 50 ml 20 .

methyleenchlonde wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stoffen worden afgefiltreerd en het oplosmiddel wordt verwijderd uit het filtraat. Het residu wordt verdeeld tussen 50 ml water en 50 ml ethylacetaat. Natriumbisulfiet wordt in gedeelten toegevoegd aan het geroerde mengsel tot al het peroxyde is 25 ... .

afgebroken zoals blijkt uit een nagetxeve zetmeel-jodidetest. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven magnesium-sulfaat en het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd. Het residu wordt gebruikt in de volgende stap zonder verdere zuivering. 30 d. 6β-β(R)hydroxyethyl/penicillaanzuursulfon

Een suspensie van 1,78g 5% palladium-op-ealciumcarbonaat in 4o ml methanol-water (1:1) wordt gehydrogeneerd gedurende 20 min. bij een 3,5 kg/cm^. Benzyl 6/^-/3(R)hydroxyethyi7 penicillanaatsulfon (1,67g) wordt aan de verkregen suspensie 2 35 toegevoegd en de hydrogenering wordt 1 uur bij 3,5 kg/cm voortgezet. De methanol wordt onder verlaagde druk verwijderd en het 8005810 28 waterige residu wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De waterige laag wordt aangezuurd tot pH 2 en geëxtraheerd met ethylacetaat.

De organische fase wordt gewassen met een verzadigde zoutoplossing, gedroogd hoven magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een witte 5 vaste stof, 1,0g, smpt. 182-183°C (ontleding).

Het k.m.r. spectrum (DMSO - dg) vertoonde absorpties bij 1,15 (d, 3H, J»6Hz); 1,37 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 3,87 (dd, 1H, J*10, 5Hz); 4,28 (s, 1H); 4,5 (m, 1H); 5,11 (d, 1H, J*5Hz) en 5,5 (m, 4h).

10 Voorbeeld IV

6/^-Ζί (S )Hydroxyethyl7penicillaanzuursulfon a. benzyl 6/3-broom-6od-/Ï(S)hydroxyethyï7penieillanaat-sulfon

Aan 500 ml methyleenchloride, dat onder een stikstofdeken 15 op 5°C wordt gehouden, werden l4,7g benzyl 6/2-broom-6 ¢/-/1(s) hydroxyethyl/penicillanaat (voorbeeld ïla) en 17,8g m-chloor-perbenzoëzuur toegevoegd en het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang geroerd. Een aanvullende 200 mg van het perzuur worden toegevoegd en het roeren wordt nog 2,5 uur voortgezet. Het reactie-20 mengsel wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt geconcentreerd tot een witte vaste stof. Een gelijk volume water-ethylacetaat werd toegevoegd aan het residu en de pH werd ingesteld op 7,4 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase werd afgescheiden, toegevoegd aan vers water en de pH werd 25 ingesteld op 8,2 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing.

De ethylacetaatlaag werd teruggewassen met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (3 x 400 ml) en daarna met een verzadigde zoutoplossing. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt tot een olie, l8,2g.

30 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,28 (s, 3H); 1,43 (d, 3H, J*6Hz); 1,55 (s, 3H); 4,2 (q, 1H, J=6Hz); 4,57 (s, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,23 (ABq, 2H, J*12Hz) en 7,38 (s, 5H) PP».

b. benzyl 6/^-/1 (S)hydroxyethylipenicillanaatsulfon 35 Aan een oplossing van 740 mg benzyl 6/^-broom-6 8005810 29 t\ (S)hydroxyethyl7penicillanaatsulfon in 10 ml benzeen onder een stikstofdeken werden 0,52 ml tri-n-butyltinhydride toegevoegd en het verkregen mengsel werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Be benzeen werd onder vacuum verwijderd en het residu 5 werd met hexaan getritureerd. De hexaan werd gedecanteerd en het residu werd in de volgende trap zonder verdere zuivering gebruikt.

c. 6/3 -β (S )hydroxyethyï7penicillaanzuursulf on 1g 3% Palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml water werd 2 voorgereduceerd met waterstof bij 3,5 kg/cm . Aan de verkregen 10 brij werd het ruwe benzyl 6/2 -β(S)hydroxyethyl/penicillanaat-sulfon in 20 ml methanol uit voorbeeld IVb toegevoegd en de hydrogenering werd gedurende 1 uur bij 3,5 kg/cm voortgezet.

Een aanvullende 500 mg katalysator werden toegevoegd en de reactie werd 45 min. voortgezet. De verbruikte katalysator werd afge-15 filtreerd en het filtraat werd geëxtraheerd (2 x 50 ml) met ethylacetaat. De waterige fase werd afgedekt met vers ethyl-acetaat en de pH werd ingesteld op 1,5. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (7 x 100 ml). De ethylacetaat zuurextracten werden 20 gecombineerd, gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuum tot droog geconcentreerd, 230 mg.

Het k.m.r. spectrum was identiek aan het produkt als bereid in voorbeeld lid.

Voorbeeld V

25 6/3-/3(R)Hydroxyethyl7penicillaanzuursulfon a. benzyl 6y4-broom-6o^-£i(R)hydroxyethyl7penicillanaat-sulfon_

Aan een oplossing van 2,9g benzyl 6β -broom-6 o£.-/i (R) hydroxyethyl/penicillanaat (voorbeeld lila) in 100 ml methyleen-30 chloride, gekoeld tot 0-5°C, werden 3,6g m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgelost in een gelijk volume water-ethylacetaat. De pH van het mengsel werd ingesteld op 7,^ 35 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en de organische 8005810 30 laag werd afgescheiden. De organische fase verd teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een olie die uitkristalliseerde, b,0g.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5 1,25 (s, 3H); 1,28. (d, 3H, J*6Hz); 1,5 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 3,7 (dd, 1H, J»10, 5Hz); M3 (s, 1H); k,6 (m, 1H); U,57 (d, 1H, J*5Hz); 5,17 (AB<1, 2H, J«12Hz) en 7,32 (s, 5H) ppm.

b. benzyl (R)hydroxyethyl7penicillanaatsulfon

Een mengsel van 3,0g benzyl 6/3-broom-6o£-£ï(R)hydroxy-10 ethyl/penicillanaatsulfon en 2,9 ml tri-n-butyltinhydride in 100 ml benzeen verd onder een stikstofdeken 30 min. onder terug-vloeiing verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu verd verscheidene keren met hexaan geëxtraheerd.

Het resterende materiaal werd gechromatografeerd op 250g 15 siliciumdioxydegel waardoor 1,67g van het gewenste produkt werden verkregen, dat in de volgende trap werd gebruikt.

. c. 6/3 -β (R)hydroxyethyl7penicillaanzuursulfon 1,7g 5% palladium-op-calciumcarbonaat in U0 ml 50?'ig waterig methanol werden 20 min. bij 3,5 kg/cm voorgereduceerd.

20 Aan de verkregen suspensie werden 1,67g benzyl 6/3-β(R)hydroxy-ethyljpenicillanaatsulfon toegevoegd en de hydrogenering werd 1 uur voortgezet. De katalysator werd afgefiltreerd en de methanol werd onder vacuum uit het filtraat verwijderd. Het waterige residu werd geëxtraheerd met water, gevolgd door instelling van 25 de waterige fase op een pH 2,0. De aangezuurde waterige fase werd verscheidene keren geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde extracten werden gewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel leverde 1,0g van het produkt, dat in alle opzichten 30 niet te onderscheiden was van het produkt bereid volgens voorbeeld Illd.

Voorbeeld VI

Uitgaande van benzyl 6,6-dibroompenicillanaat en het geschikte aldehyde en met gebruikmaking van de methoden van 35 voorbeeld II worden de volgende 6^-/1 (S)hydroxyalkyl7penicillaan- 8005810 31 zuursulfonen bereid: 6/3 -β (S )hydroxypropyl7penicillaanzuursulfon; 6/4-β (S) hydroxy-n-butyl7penicillaaazuursulfon; 6y3 -β (S)hydroxy-2-methylpropyi7penicillaanzuursulfon; 6/3-β{Β)hydroxy-n-penyl7 5 penicillaanzuursulfon; 6β-β(S)hydroxy-2-methyl-n-butyl7 penicillaanzuursulfon; 6β-β(S)hydroxy-3-methyl-n-butyi? penicillaanzuursulfon; en 6/3-/1(S)hydroxy-2,2-dimethylpropyl7 peni cillaanzuursulfon.

Voorbeeld VII

10 Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld III en uitgaande van het vereiste aldehyde en benzyl 6,6-dibroom-penicillanaat worden de volgende verbindingen bereid: 6/3-β (R) hydroxypropyl/peni cillaanzuursulf on; 6/4-β( R) hydroxy-2-methylpropyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-£ï(R)hydroxy- 15 n-penty£7penicillaanzuursulfon; 6/^-/ï(R)hydroxy-2-methyl-n-butyl7 penicillaanzuurstilfon; 6/3-/ï(R)hydroxy-3-methyl-n-buty£7 penicillaanzuursulfon; en 6/ί-β(R)hydroxy-2,2-dimethylpropyl/ peni cillaanzuursulfon.

Voorbeeld VIII

20 Uitgaande van het geschikte benzyl 6-broom-6-/Ï-hydroxy- alky£7penicillanaat en met gebruikmaking van de methoden van voorbeeld IV of voorbeeld V worden de volgende 6/3 -verbindingen met formule 2a bereid: 25 ch3ch2- (S) CH3CH2- (r) CH3(CH2)2- (r) CH3(CH2)3- (s) ch3(ch2)3- (r) 30 CH3CH(CH3)- (S) CH3CH(CH3)CH2- (s) (CH3)3C- (R) (CH3)3C- (s) 80 05 8 10 32

Voorbeeld IX

6/^-β (S)Hydroxybenzyi7penicillaanzuursulfon en 6/3-/l (R)hydroxybenzyi7penicillaanzuursulfon 5 a. benzyl 6oC-broom-6/3 -/Ί (R) en (S)hydroxybenzy£7 penicillanaat

Aan een oplossing van 9»0g benzyl 6,6-dibroompenicillanaat in 200 ml droge tolueen, gekoeld tot -78°C en onder een stikstof-deken gehouden, verden 1¾ ml tert-butyllithium, gekoeld tot -67°C, toegevoegd. Na roeren in de koude gedurende ^5 min. verden 2 ml 10 benzaldehyde toegevoegd en het reactiemengsel verd nog 1 uur geroerd. Een oplossing van 1,2 ml azijnzuur in 50 ml diethylether verd daarna toegevoegd in een tijdbestek van 10 min. en het mengsel verd 30 min. bij -78°C geroerd. Water (100 ml) en diethylether (100 ml) verden toegevoegd en het mengsel verd 15 30 min. bij kamertemperatuur geroerd. De organische laag verd afgescheiden en de vaterige laag verd met ether gevassen. De organische laag en de ethervassingen verden gecombineerd en achtereenvolgens gevassen met vater (1 x 50 ml), een verzadigde vaterige natriumbicarbonaatoplossing (2 x 50 ml) en een ver-20 zadigde zoutoplossing. De organische fase verd gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd, vaardoor 10,3g van een olie verden verkregen.

Het resterende materiaal verd gechromatografeerd op l*50g siliciumdioxydegel met behulp van chloroform-ethylacetaat 25 (20:1) als het elutiemiddel. De fracties 71 t/m 101 verden ge combineerd en geconcentreerd, vaardoor 1,97g produkt als een halfvaste stof verden verkregen.

b. benzyl 6/3-β (R)hydroxybenzyi7penicillanaat en benzyl 6/3 -β (S )hydroxybenzyl7penicillanaat 30 Een oplossing van 1,9g benzyl 6o(-broom-6/θ-/ï (R) en (S) hydroxybenzyl7penicillanaat en 1,1 ml tri-n-butyltinhydride in 30 ml droge benzeen verden onder een stikstofdeken 3,5 uur onder terugvloeiing vervarmd. Een aanvullende 1,0 ml hydride verd toegevoegd en het vervarmen onder terugvloeiing verd een nacht lang 35 voortgezet. De benzeen verd onder vacuum vervijderd en het residu 8005810 33 werd met hexaan tot een brij opgeslagen. De hexaan werd gedecanteerd en de 850 mg resterende olie gechromatografeerd op 100g silieiumdioxydegel met behulp van chloroform-ethylaeetaat (20:3) als het elutiemiddel. De fracties 20 t/m 34 werden gecombineerd en 5 het oplosmiddel werd verwijderd waardoor 495 mg benzyl 6/^-/3(R) hydroxybenzyi/penicillanaat werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1.42 (s, 3H); 1,6T (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,9 (dd, 1H,?J«4, 10Hz); 4.42 (s, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,2 (m, 1H); 5,4 (d, 1H, J»4Hz) en 10 7,35 (m, 10H) ppm.

De fracties 35 t/m 58 werden gecombineerd en geconcentreerd onder vacuum, waardoor 380 mg benzyl 6/2-/.1 (S)hydroxy-benzyl/penicillanaat werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 15 1,33 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 3,4 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H, J=4, 10Hz); 4,42 (s, 1H); 5,10 (d, 1H, J«4Hz); 5,10 (s, 2H); 5,10 (m, 1H) en 7,35 (m, 10H) ppm.

c. benzyl (R)hydroxybenzyl^penicillanaatsulfon

Aan een oplossing van 490 mg benzyl 6/^-/3(R)hydroxy-20 benzyl/penicillanaat in 50 ml methyleenchloride, gekoeld tot -5°C, werden 1,35g m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu werd behandeld met een gelijk volume ethylacetaat en water. De pH van het mengsel werd 25 ingesteld op 7,2 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en voldoende natriumbisulfiet werd toegevoegd om de overmaat perzuur te ontleden (negatieve zetmeel-jodidetest). De organische fase werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met water van een pH 8,2, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 30 een verzadigde zoutoplossing. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot 395 mg van een witte vaste stof. Het produkt werd gechromatografeerd op 100g silieiumdioxydegel met behulp van tolueen-ethylacetaat (10:12) als het elutiemiddel. De fracties 18 t/m 27 werden ge-35 eombineerd en geconcentreerd, waardoor 148 mg van het produkt als 8005810 3b een olie werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDC1/ vertoonde absorpties bij 1,22 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); U,07 (dd, 1H, J»10, 5Hz); If.UT (s, 1H); kt6l (d, 1H, J=5Hz); 5,2 (ABq, 2H); 5,63 5 (d, 1H, J«10Hz) en 7,37 (π, 10H) ppm.

cl.benzyl 6/ -/Ί (S)hydroxybenzyi?penicillanaatsulfon

De methode van voorbeeld IXc werd herhaald uitgaande van benzyl 6/^-/5(S)hydroxybenzy£7penicillanaat, waardoor'het gewenste produkt werd verkregen.

10 Het k.m.r. spectrum (CDCl^)vertoonde absorpties bij 1,19 (s, 3H); 1,5 (s, 3H); 2,8 (m, 1H); U,20 (dd, 1H, J-10, 5Hz); U,38 (d, 1H, J»5Hz); btk3 (s, 1H); 5,20 (ABq, 2H); 5,77 (d, 1H, J*10Hz) en 7,37 (a, 10H) ppm, d. 6/3-β (R)hydroxybenzyl/penicillaanzuursulfon 15 Aan een suspensie van 1^8 mg 5% palladium-op-calcium- carbonaat in 20 ml vater-methanol (1:1) die 20 min. bij 3,33 kg/cm^ was voorgehydrogeneerd, werden 1U0 mg benzyl 6/-Zï (R)hydroxybenzyi/penicillanaatsulfon toegevoegd en de hydrogenering o werd U0 min. bij een oorspronkelijke druk van 3,29 kg/cm voort- 20 gezet. Een aanvullende 1H0 mg katalysator werden toegevoegd en de reductie werd 30 min. voortgezet. Een laatste 1^0 mg katalysator werden daarna toegevoegd en de reductie werd nog een aanvullende 30 min. voortgezet. De verbruikte katalysator werd af gefiltreerd en het filtraat werd geëxtraheerd met ethylaeetaat. De waterige 25 laag werd afgescheiden, de pH ingesteld op 1,5 en verse ethyl-acetaat werd toegevoegd. Het ethylacetaatextract werd teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum leverde 90 mg van het produkt als een olie.

30 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,50 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); U,1 (dd, 1H, J-10, 5Hz); k,h5 (s, 1H); U,78 (d, 1H, J*5Hz); 5,7 (d, 1H, J=10Hz) en 7,1* (m, 5H). d! .6/-/Ï (S)hydroxybenzyl7penicillaanzuursulfon

Aan een suspensie van 170 mg voorgereduceerd 5% 35 palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml water-methanol (1:1) werden 8005810 35 170 mg "benzyl 6/2 -/1(S)hydroxybenzyl7penicillanaatsulfon toege- ^ 2 voegd en de hydrogenering werd 1*0 min. "bij 3,29 kg/cm voortgezet.

Een aanvullende 340 mg katalysator werden toegevoegd en de reductie werd nog 3 uur voortgezet. De katalysator werd afge-5 filtreerd, gewassen met tetrahydrofuran-water (1:1) en het gecombineerde filtraat en de wassingen werden geconcentreerd. Het resterende water werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gevolgd door aanzuren van de waterige laag tot pH 1,5 en daaropvolgend extraheren met verse ethylacetaat. De organische fase werd terugge-10 wassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven mag-nesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum leverde 100 mg van het produkt, srnpt. 161*-165°C (ontleding).

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,1*0 (s, 3H)j 1,55 (s, 3H); 1*,0 (dd, 1H, J»5-, 10Hz); 1*,1* (d, 1H, 15 J*5Hz); l*,l* (s, 1H); 5,7 (d, 1H, J*10Hz); en 7Λ (m, 5H) ppm.

Voorbeeld X

6/1 -£l (S)Hydroxy-2-fenethyljpeni cillaanzuursulfon en 6/1 -£ï (R)hydroxy-2-fenethyl7penicillaanzuursulfon a. benzyl 6 c/-broom-6(R)hydroxy-2-fenethyi? 20 penicillanaat en benzyl 6β-broom-6 (S)hydroxy-2- fenethyjjpenicillanaat

Aan een oplossing van 9»0g benzyl 6,6-dibroompenicillanaat in 200 ml tolueen, gekoeld tot -7Ö°C en onder een argondeken gehouden, werden 9,2 ml toegevoegd van een 2,5 molaire oplossing van 25 tert-butyllithium en het verkregen reactiemengsel werd 1*0 min.

geroerd. Vervolgens worden 2,3l* ml fenylaceetaldehyde toegevoegd. Na 1 uur roeren werden 1,2 ml azijnzuur in 25 ml diethylether toegevoegd en het roeren werd bij -78°C gedurende 30 min. voortgezet. Het reactiemengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur, 30 waarna een gelijk volume water werd toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en bewaard en de waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag en de extracten werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met water, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing en 35 gedroogd boven magnesiumsulfaat. Het olieachtige residu, 11,Og dat achterbleef na verwijderen van het oplosmiddel onder vacuum, 8005810 3 6 verd gechromatografeerd op 500g siliciumdioxydegel met chloroform-ethylacetaat (20:0,2) als het elutiemiddel. De fracties 150 t/m 15 if werden gecombineerd en geconcentreerd, waardoor 670 mg benzyl 6<s(-broom-6/3 -£l (R)hydroxy-2-fenethyl/penicillanaat werden ver-5 kregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1.35 (s, 1H); 1,53 (s, 1H); 2,85 (m, 3H); if,23 (m, 1H); U,U1 (s, 1H); 5,13 (s, 2H); 5,57 (s, 1H) en 7,33 (m, 10H) ppm.

Fracties 155 t/m 195 werden gecombineerd en geconcentreerd, 10 waardoor if,8½ benzyl 6¢/-broom-6/3-/l(S)hydroxy-2-fenethyl7 penicillanaat werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDClj) vertoonde absorpties bij 1.35 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 2,85 (m, 3H); lf,23 (m, 1H); if,lf1 (s, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,^2 (s, 1H) en 7,33 (m, 10H) ppm.

15 b. benzyl 6β-β (R)hydroxy-2-fenethyl/penicillanaat en benzyl 6/? -/"1 (S )hydroxy-2-fenethyl7penicillanaat

Een benzeenoplossing (80 ml) die 5»51g benzyl 6^JL-broom-6/1(R)hydroxy-2-fenethy£7penicillanaat en benzyl 6o/-broom-6/1-H\ (S )hydroxy-2-fenethyl7penicillanaat bevat, zoals geïsoleerd 20 in voorbeeld Xa, werd behandeld met 3,2 ml tri-n-butyltinhydride en de reactie verd onder terugvloeiing verwarmd onder een stikstof deken gedurende if uur. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd verscheidene keren met hexaan gewassen. Het residu, if,2g, werd gechromatografeerd op 500g 25 siliciumdioxydegel met behulp van chloroform-ethylacetaat (20:3) als het elutiemiddel.

De fracties 50 t/m 61 werden gecombineerd en geconcentreerd waardoor 596g benzyl 6/^-/3(S)hydroxy-2-fenethyl7penicillanaat werden verkregen.

30 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1.35 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,8 (m, 2H); 3,1 (m, 1H); 3,55 (dd, 1H, J*if, 10Hz); if,23 (m, 1H); lf,U0 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5.35 (d, 1H, J*ifHz); 7,22 (s, 5H) en 7,3 (s, 5H) ppm.

Fracties 65 t/m 75 werden gecombineerd en geconcentreerd, 35 waardoor 1,5g benzyl 6y^-/3 (R) hydro xy-2-fenethyl/penicillanaat werden verkregen.

8005810 37

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,35 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 3,1*3 (dd, 1H, J=5,9Hz); 4,30 (a, 1H); 4,40 (s, 1H); 5,12 (s, 1H); 5.22 (d, 1H, J=5Hz); 7,19 (s, 5H) en 7,3 (s, 5H) ppm.

5 c. benzyl 6/2 -/Λ (S)hydroxy-2-fenethy1/peni cillanaatsulfon

Aan een gekoelde (0-5°C) oplossing van 300 mg benzyl 6ji -£Ï(S)hydroxy-2-fenethyl7penicillanaat in 50 ml methyleen-cbloride werden 630 mg m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang geroerd. Het oplos-10 middel werd onder vacuum verwijderd en het residu werd behandeld met een gelijk volume water en ethylacetaat. De pH van het mengsel werd ingesteld op 7,2 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing en voldoende natriumbisulfiet werd toegevoegd om een negatieve zetmeel-jodidetest te verschaffen. De organische fase werd 15 afgescheiden, behandeld met een gelijk volume water en de pH

werd ingesteld op 8,2, zoals hierboven. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel leverde het produkt als een olie, 320 mg.

20 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1.22 (s, 1H); 1,5 (s, 1H); 2,8 (m, 2H); 3,8 (dd, 1H, J=5, 10Hz)j 4.42 (s, 1H); 4,6 (d, 1H, J=5Hz); 4,75 (m, 1H); 5,18 (ABq, 2H); 7,2 (s, 5H) en 7,3 (s, 5H) ppm.

c ’. benzyl 6//?-/!(R)hydroxy«2-fenethyl7penicillanaatsulfon 25 Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld Xc en uit gaande van 700 mg benzyl 6/2-/1(R)hydroxy-2-fenethyl7penicillanaat en 850 mg m-chloorperbenzoëzuur werden 610 mg van het gewenste produkt verkregen als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 30 1,25 (s, 1H); 1,52 (s, 1H)j 2,8 (m, 2H); 3,7 (dd, 1H, J-5, 10Hz); 4.42 (s, 1H); 4,55 (d, 1H, J*5Hz); 4,80 (m, 1H); 5,18 (ABq, 2H); 7.22 (s, 5H) en 7,3 (s, 5H) ppm.

d. 6β-/ΐ(R)hydroxy-2-fenethyl^penicillaanzuursulfon natriumzout_ 35 Aan een suspensie van 600 mg 5% palladium-op-calcium- 80 05 8 10 2 38 carbonaat, voorgehydrogeneerd gedurende 20 min. bij 3,29 kg/cm , in 20 ml water-methanol (1:1) werden 600 mg benzyl 6/3-/1(R) hydroxy-2-fenethyl7pebicillanaatsulfon toegevoegd. Na voortzetten van het hydrogeneren gedurende 35 min. bij 3,36 kg/cm , werden 5 een aanvullende 600 mg katalysator toegevoegd en het hydrogeneren werd 10 min. bij 3,36 kg/cm voortgezet. De verbruikte katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met water-methanol (1:1). Het filtraat en de wassingen werden gecombineerd en de methanol werd onder verlaagde druk verwijderd. De resterende waterige fase 10 (pH 8,0) werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd aangezuurd tot pH 1,8 en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden, teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijderen van het oplosmiddel onder vacuum 15 leverde 390 mg van het produkt als een witte vaste stof.

Het vrije zuur werd opgelost in ethylacetaat dat een kleine hoeveelheid diethylether bevatte. Aan deze oplossing werden 177 mg natrium 2-ethylhexanoaat toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd. Het neergeslagen vaste natriumzout van het produkt 20 werd afgefiltreerd en gedroogd, 250 mg, smpt. 205-208°C (ontleding).

Het k.m.r. spectrum (DgO) vertoonde absorpties bij 1,U2 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 2,9 (m, 2H); U,0 (dd, 1H, J*5, 10Hz);

If,3 (s, 1H); k,9 (a, 1H); 5,0 (d, 1H, J=5Hz) en 7,3 (β, 5H) ppm. d'. 6/3 -/1(S)hydroxy-2-fenethyl7penicillaanzuursulfon 25 Aan een suspensie van 320 mg voorgereduceerd 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml water-methanol (1:1) werden 320 mg benzyl 6 A-/3(S)hydroxy-2-fenethyï?penicillabaatsulfon toegevoegd en het verkregen mengsel werd in een waterstofatmosfeer bij een begindruk van 3,29 kg/cm gedurende 30 min. geschud. De 30 katalysator werd afgefiltreerd, gewassen met water-methanol en de wassingen en het filtraat werden gecombineerd. Het waterige residu dat achterbleef nadat de methanol onder vacuum was verwijderd, werd geëxtraheerd met ethylacetaat en werd daarna geëxtraheerd met verse ethylacetaat. Het extract werd teruggewassen 35 net een verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat 80 05 8 10 39 en ingedampt tot een olie, 80 mg , die vast werd, smpt. 80-85°C (ontleding).

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1 ,U2 (s, 1H); 1,65 (s, 1H); 2,9 (m, 2H); U,0 (dd, 1H, J»5, 10Hz); 5 fc,3 (s, 1H); lf,8 (m, 1H); M5 (d, 1H, J*5Hz) en 7,3 (s, 5H) ppm.

Voorbeeld XI

6 /3-//1 (R)Hydroxy-3-fenylpropyl7penicillaanzuursulfon en 6 -P\ (S) hydroxy-3-f enylpropyl7peni c illaanzuursulfon 10 a. benzyl_6^-broom-6/i-Z.1(R) en (S)hydroxy-3-fenyl- propy1/peni c illanaat

Benzyl 6,6-dibroompenicillanaat (k,5g) werd opgelost in 100 ml droge tolueen en de verkregen oplossing werd gekoeld tot -70°C. Aan de gekoelde oplossing werden 7,3 ml tert-butyl 15 lithium toegevoegd. Na roeren in de koude gedurende 20 min. werden 1,3 ml hydrocinnamaldehyde toegevoegd en het roeren werd 20 min. voortgezet. Azijnzuur (0,57 ml) werd toegevoegd en het reactie-mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur. De tolueen werd onder vacuum verwijderd en een gelijk volume chloroform en water 20 werden toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden, teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel leverde 5,3 g van het produkt als een olie. Het produkt werd gezuiverd bij chromatograferen op siliciumdioxydegel met gebruikmaking van 25 chloroform-ethylacetaat (20:1) als het elutiemiddel.

De fracties 88 t/m 155 werden gecombineerd en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd, waardoor 3,2g van het produkt werden verkregen.

Analyse: 30 Berekend voor C^H^O^NSBr: C 57,2; H 5,2; N 2,8

Gevonden C 56,5; H 5,2; N 2,9.

b. benzyl 6/3-/1 (Rjhydroxy-3~fenylpropyl2penicillanaat en benzyl 6-β(S)hydroxy-3-fenylpropyl7penicillanaat

Een oplossing van 1,5g benzyl 6 c^-broom-6/ο-ΖΪ (R) en 35 (S)hydroxy-3-fenylpropyl7penicillanaat en 1,72 ml tri-n-butyltin-hydride in 100 ml benzeen werd onder terugvloeiing verwarmd onder 80 05 8 10 1*0 een stikstof deken gedurende 2 uur en 1*0 min. Het oplosmiddel verd onder vacuum verwijderd en het residu (3,Tg) werd gechromatogra-feerd op 150g siliciumdioxydegel met chloroform-ethylaeetaat (20:1) als het elutiemiddel.

5 Fracties 63 - 80 werden gecombineerd en het oplosmiddel werd verwijderd waardoor 2l*l* mg benzyl 6/9-Zl(S)hydroxy-3-fenylpropyl/penicillanaat als een olie werden verkregen*

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,1*0 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 2,8 (m, 3H); 3,59 (dd, 1H, 10 J*l*, 10Hz); 1*,1 (m, 1H); 1*,1*3 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,^3 (d, 1H, J*l*Hz); 7,25 (s, 5H) en 7Λ (s, 5H) ppm.

De fracties 11U—133 werden gecombineerd en het oplosmiddel verdampt waardoor 369 mg benzyl 6/3 -/l(R)hydroxy-3-fenylpropyl7 penicillanaat werden verkregen als een olie.

15 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,38 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 2,8 (m, 3H); 3,55 (dd, 1H, J=l*,9Hz); 1*,1 (m, 1H)j 1*,1*3 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,35 (d, 1H, J=l*Hz); 7,25 (s, 5H) en 7,¾ (s, 5H) ppm.

c. benzyl 6β-//1 (R)hydroxy-3-fenylpropyl7penicillanaat-sulfon 20 '"

Aan een oplossing van 585 mg benzyl 6β-β (R)hydroxy-3-fenylpropy£7penicillanaat in 35 ml methyleenchloride, gekoeld tot 0-5°C, werden 700 mg m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het reactiemengsel werd een nacht lang geroerd. Het oplosmiddel werd 25 onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd behandeld met een gelijk volume water en ethylacetaat. De pH werd ingesteld op 7,2 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en de organische laag werd afgescheiden. Een gelijk volume water werd toegevoegd aan de ethylacetaatlaag en de pH werd opnieuw als boven ingesteld 30 op 8,1*. De ethylacetaatlaag verd afgescheiden, gewassen met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (3 x 50 ml) en een verzadigde zoutoplossing, en verd daarna gedroogd boven magnesium-sulfaat. Verwijderen van het oplosmiddel leverde 678 mg van het produkt als een olie, die bij staan kristalliseerde, smpt.

35 11*2-11*3°C.

8005810 1*1

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,30 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,83 (dd, 1H, J*5,9Hz); 1*,50 (s, 1H); 1*,55 (d, 1H, J=5Hz); **,75 (m, 1H); 5,2 (ABq, 2H)i 7»2 (s, 5H) en 7,38 (s, 5H) ppm.

5 c'. benzyl 6/2-/il(S)hydroxy-3-fenylpropyÏ7penicillanaat- sulfon

De methode van voorbeeld XIc verd gevolgd, uitgaande van 300 mg benzyl 6/3·β (s)hydroxy-3-fenylpropyl7penicillanaat en 361 mg m-chloorperbenzoëzuur in 35 ml methyleenchloride, waar-10 door 3^6 mg produkt werden verkregen als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,28 (s, 3H); 1,52 (s, 1H); 1,8 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 3,9 (dd, 1H, J*5,10Hz); 1*,1*5 (s, 1H); U,62 (m, 1H); 1*,67 (d, 1H, J=5Hz); 5,22 (ABn, 2H); 7,22 (s, 5H) en 7,38 (s, 5H) ppm.

15 d. 6/3-/Ü(R)hydroxy-3-fenylpropy]Jpenicillaanzuursulfon

Benzyl 6/4-β(R)hydroxy-3-fenylpropyl7penici11anaat-sulfon (678 mg) werd toegevoegd aan een suspensie van 700 mg voorgehydrogeneerd 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml water-methanol (1:1). Het mengsel werd in een waterstof-20 atmosfeer geschud bij een begindruk van 3,6¼ kg/cm gedurende 1 uur. Op dat tijdstip werden nog 700 mg katalysator toegevoegd en de hydrogenering werd nog 1 uur voortgezet. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met water-methanol. De wassingen en het filtraat werden gecombineerd en de methanol werd onder 25 vacuum verwijderd. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gevolgd door instellen van de pH van de waterige fase op 1,5 en extractie met verse ethylacetaat. De organische fase werd teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijderen van het oplosmiddel 30 leverde 30¼ mg, smpt, 138-14o°C (ontleding).

Een monster van het vrije zuur (190 mg) werd opgelost in ethylacetaat en vervolgens behandeld met 99 mg natrium 2-ethyl-hexanoaat. Na een nacht lang roeren werd het natriumzout van het gewenste produkt afgefiltreerd en gedroogd, 165 mg.

35 Het k.m.r. spectrum (DMS0-dg) van het vrije zuur vertoon de absorpties bij 1,1*5 (s, 1H); 1,53 (s, 1H); 1,8 (m, 2H); 2,80 8005810 42 (m, 2H); 3,8? (dd, 1H, J»5,9Hz); 4,35 (s, 1H); 4,6o (d, 1H, J=5Hz); 4,75 (a, 1H) en 7,23 (s, 5H) ppm.

d'. 6 /4-β(S)hydroxy-3-feny Ipropy l7peni ciliaanzuursulfon ^ De methode van Voorbeeld Xld werd herhaald uit gaande van 346 mg benzyl 6 β—/1(S)hydroxy-3-fenylpropyl7penicilla-naat sulfon en 350 mg 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml water-methanol (1:1) waardoor 196 mg van het gewenste product, smpt. 146-148°C (ont.) werden verkregen.

1Q Een monster van 126 mg 68/T(S)hydroxy-3-fenylpropyl/ penicillaanzuur sulfon werd opgelost in een kleine hoeveelheid ethylacetaat en werd vervolgens behandeld met 57 mg natrium 2-ethylhexanoaat. Er werd wat diethylether toegevoegd en het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd waardoor 57 mg van het natriumzout van het gewenste product werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (DMSO-dg) van het vrije zuur vertoonde absorbties bij 1,47 (s, 1H); 1,60 (s, 1H); 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H); 3,9 (dd, 1H, J-5, 10Hz); 4,40 (s, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,70 (d, 1H) en 7,2 (s, 5H) ppm 20

25 Voorbeeld XII

6/2-β (R)Hydroxy-1-(21-pyri dy 1)methyl/penicillaanzuur-sulfon en 6β-β(S}hydroxy-1-(2'-pyridyl)methyl7penicillaanzuur-sulfon_ 30 a. benzyl 6/3-β (R) en (S)hydroxy-1-(21-pyridyl)methyl7 penicillanaat__

Aan een gekoelde (-78°C) oplossing van 9,0g benzyl 6,6-dibroompenicillanaat in 200 ml tolueen onder een argondeken werden 11,8 ml tert-butyllithium toegevoegd en de verkregen 35 groene oplossing werd 30 min. geroerd. 2-Pyridylcarbonaldehyde (1,9 ml) werd toegevoegd en het reaetiemengsel werd in de koude 8005810 1*3 1*5 min. geroerd. Vervolgens werden 1,2 ml azijnzuur in 25 ml diethylether toegevoegd over een tijdbestek van 20 min. Het mengsel verd in de koude gedurende 30 min. geroerd en daarna liet men het opwarmen tot 10°C. Het reactiemengsel werd ge-5 chromatografeerd op een Florisil kolom met behulp van tolueen-ethylacetaat (2:1) als het elutiemiddel. Fracties (ieder 300 ml) 3 t/m 5 werden gecombineerd en ingedampt waardoor 4,8g van een olie werden verkregen.

De olie werd opgelost in 60 ml droge benzeen, waaraan 10 daarna 3,2 ml tri-n-butyltinhydride werden toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd daarna onder terugvloeiing verwarmd onder een stikstofdeken gedurende 2,5 uur. Een aanvullende 2,0 ml hydride werden toegevoegd en het verwarmen werd een nacht lang voortgezet. De benzeen werd onder vacuum verwijderd en het residu 15 werd in hexaan verscheidene keren tot een brij opgeslagen. De resterende olie werd gechromatografeerd op 500g siliciumdioxyde-gel met behulp van tolueen-ethylacetaat (2:1) als het elutiemiddel.

De fracties 10l* t/m 131 werden gecombineerd en het oplos-20 middel werd onder verlaagde druk verwijderd waardoor 1*80 mg benzyl 6 -β (R )hydroxy-1 -(2' -pyridyl )methyl7penicillanaat werden verkregen als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,1*5 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 3,87 (dd, 1H, J-fc, 10 Hz); 1*,53 25 (s, 1H); 1*,65 (m, 1H); 5,20 (m, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,½ (d, 1H, J=l*Hz); 7,¾ (s, 5H); 7,5 (m, 3H) en 8,6 (m, 1H) ppm.

Fracties 136 t/m 190 werden gecombineerd en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd waardoor 950 mg benzyl 6/^-/3(S)hydroxy-1-(2,-pyridyl)methyi7penicillanaat werden ver-30 kregen als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,1*0 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1*,0 (m, 1H); 1*,05 (dd, 1H, J=l*,9Hz); 1*,55 (s, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,22 (m, 1H); 5,½ (d, 1H, J=l*Hz); 7,3 (s, 5H); 7,1* U, 3H) en 8,5 (m, 1H) ppm.

35 b. benzyl 6/2-£Ί(R)hydroxy-1 -(2·-pyridy 1 )methyl/ penicillanaatsulfon 80 05 8 10 kk

Onder een stikstofdeken werden 500 mg m-chloorperbenzoë-zuur toegevoegd aan een oplossing van USO mg benzyl 6/^-^1(R) hydroxy-1-(21-pyridyl)methy£7penicillanaat in 1*0 ml methyleen-chloride, gekoeld tot 0-5°C. Na 1 uur roeren werd het oplosmiddel 5 onder vacuum verwijderd en het residu werd behandeld met een gelijk volume water en ethylacetaat. De pH werd ingesteld op 7,2 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gevolgd door toevoeging van voldoende natriumbisulfiet tot een negatieve zetmeel-jodidetest werd verkregen. Nadat de waterige laag was 10 afgescheiden en verse ethylacetaat was toegevoegd werd de pH verhoogd, zoals boven beschreven, tot 8,2. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, teruggewassen met een natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel leverde 1*80 mg 15 van een olie, die vervolgens werden gechromatografeerd op 50g siliciumdioxydegel met behulp van ethylacetaat als het elutie-middel. De fracties 22 t/m 55 werden gecombineerd en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd waardoor 125 mg van het produkt werden verkregen.

20 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,22 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); MO (s, 1H); 1*,79 (m, 1H); U,80 (d, 1H, J*l*Hz)i 5,18 (ABq, 2H, J*12Hz); 5,6 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,25 (s, 5H) en 8,1 (m, 1H) ppm.

b'. benzyl 6/3 -£ί (S)hydroxy-1-(2*-pyridyl)methyl7 25 -penicillanaatsulfon

Uitgaande van 250 mg benzyl 6/? -β (S)hydroxy-1-(2’-pyridyl)methyl7penicillanaat en 320 mg m-chloorperbenzoëzuur in 25 ml methyleenehloride, en volgens de methode van voorbeeld Xllb, werden 2^+0 mg van het gewenste produkt verkregen als een 30 witte vaste stof, smpt. 1U0-1U5°C.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,23 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); U,6 (s, 1H); 1*,8 (m, 2H); 5,3 (ABq, 2H, J=12Hz); 5,95 (m, 1H); 7,1* (s, 5H); 7,5 (m, 3H) en 8,1* (m, 1H) ppm.

80 05 8 10 1+5 c. 6/3-Ζί (R)hydroxy-1-(21-pyridyl)methyl7penicillaanzuur-sulfon_

Aan een suspensie van 120 mg vooraf gereduceerd 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml methanol-water (1:1) werden 5 120 mg benzyl 6/3-Zi(R)hydroxy-1-(2,-pyridyl)methyl7penicillanaat- sulfon toegevoegd en het mengsel werd in een waterstofatmosfeer geschud bij een begindruk van 3,29 kg/cm^ gedurende 30 min.. Een aanvullende 120 mg katalysator werden toegevoegd en de hydroge-

O

nering werd nog 1+5 «in. bij 3*29 kg/cm voort gezet. De katalysator 10 werd afgefiltreerd* gewassen met methanol-water en de wassingen en het filtraat werden gecombineerd. De methanol werd onder vacuum verwijderd en het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De waterige laag werd gevriesdroogd waardoor 90 mg van het gewenste produkt als een calciumzout werden verkregen.

15 Het k.m.r. spectrum (DgO) van het calciumzout vertoonde absorpties bij 1,50 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1+,35 (s, 1H); 1+,70 {m, 1H); 5,18 (d, 1H, J»l+Hz); 5,65 (d, 1H, J=11Hz); 7,7 (m, 3H) en 8,6 (breed d, 1H, J=Hz) ppm.

c1. 6/3-/j (S)hydroxy-1-(2'-pyridy1)methyljpeniciliaan-zuursulfon 20 -

De methode van voorbeeld XIIc werd herhaald, uitgaande van 21+0 mg benzyl 6/3 -/1 (S) hydroxy-1 - (2 * -pyri dy 1)methyl/ penicillanaat en 1+80 mg palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml methanol-water, waardoor 170 mg van het calciumzout van het 25 gewenste produkt werden verkregen.

Voorbeeld XIII

Uitgaande van benzyl 6,6-dibroompenicillanaat en het geschikte pyridylearbonaldehyde en met gebruikmaking van de methoden van voorbeeld XII, worden de volgende verbindingen be-30 reid: 6/3-Z1 (R)hydroxy-1—(3'-pyridyl)methyl7penicillaanzuur-sulfon; 6/3 -/i (R) hydroxy-1—(1+f -pyridyl) met hyl7penici liaan zuursulfon ; 6/3-/J] (S)hydroxy-1-( l+f-pyridyl}methyI^penicillaanzuur-sulfon; en 6/3-/.1 (S)hydroxy-1 - (3'-pyridyl)methyl,7penicillaanzuur-35 sulfon.

Voorbeeld XIV

8005810 46 6 A -Acctoxymethylpenicillaanzuur-sulfon a. benzyl 6 /^-acetoxymethylpenicillanaatsulfon

Aan een oplossing van 500 mg benzyl 6/1 -hydroxymethyl-penicillanaatsulfon en 0,196 ml triethylamine in 20 ml methyleen-5 chloride gekoeld tot 0-5°C, verden 0,1 ml acetylchloride en 10 mg 4-dimethylaminopyridine toegevoegd. Na 20 min. roeren verd het oplosmiddel onder vacuum verwijderd en ethylacetaat verd aan het residu toegevoegd. De verkregen vaste stoffen verden afgefiltreerd en het filtraat verd achtereenvolgens gevassen met water, 10 water bij pH 1,0, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing. De organische fase verd gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel verd onder vacuum verwijderd waardoor 600 mg produkt verden verkregen als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 15 1,30 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 4,5 (s, 1H); 4,6 (m, 2H); 3,65 (d, 1H, J*Hz); 5,22 (ABq, 2H, J*12Hz) en 7,4 (s, 5H) ppm.

b, 6/4-acetoxymethylpenicillaanzuursulfon

Aan een suspensie van 600 mg 5% palladium-op-calcium-20 carbonaat, vooraf gereduceerd in 20 ml vater-vaterstof gedurende

O

20 min. bij 3,5 kg/cm , verden 600 mg benzyl 6/3-acetoxymethyl-penicillaanzuursulfon toegevoegd. Het verkregen mengsel verd 2 geschud in een vaterstofatmosfeer bij een begindruk van 3,5 kg/cm gedurende 45 min.. De katalysator verd afgefiltreerd en gevassen 25 met methanol-vater. Het filtraat en de vassingen verden gecombineerd en gevriesdroogd vaardoor 360 mg van het gewenste produkt verden verkregen als een calciumzout.

Het k.m.r. spectrum (D20) van het calciumzout vertoonde absorpties bij 1,5 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,25 30 (s, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,60 (m, 2H) en 5,07 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

Voorbeeld XV

6 β-Stearoyloxymethylpenicillaanzuursulfon a. benzyl 6 &-stearoyloxymethylpenicillanaatsulfon

Uitgaande van 500 mg benzyl 6/3-hydroxymethylpenicillanaat-35 sulfon, 430 mg stearoylchloride, 0,196 ml triethylamine en 10 mg 4-dimethylaminopyridine en volgens de methode van voorbeeld XIVa 8005810 U7 werden 784 mg van het gewenste produkt verkregen als een olie.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,4 (m, 3H)i 2,4 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,52 (s, 1H); 4,60 (m, 2H); 4,63 (d, 1H, J=4Hz); 5,22 (ABq, 2H, J=12Hz) en 7,4 (s, 5H) ppm.

5 b. 6/s-stearoyloxymethylpenicillaanzuursulfon

Overeenkomstig de methode van voorbeeld XlVb en uitgaande van 776 mg benzyl 6/3 -stearoyloxymethylpenicillanaatsulfon en 880 mg 5Jf palladium-op-calciumearbonaat in 25 ml methanol-water (1:1) werden 524 mg van het calciumzout van het gewenste produkt 10 verkregen. Het calciumzout werd vervolgens gesuspendeerd in 200 ml ethylacetaat en 200 ml water en behandeld met voldoende 6N zoutzuur om een pH van 2,0 te verkrijgen. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplos-15 middel leverde 260 mg van het gewenste produkt als een witte vaste stof.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^ en DMS0-dg) vertoonde absorpties bij 1,4 (m, 3H); 2,35 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,6o (m, 2H) en 4,63 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

20 Voorbeeld XVI

Uitgaande van het geschikte zuurehloride en het benodigde benzyl 6/£-hydroxyalkylpenicillanaatsulfon en met gebruikmaking van de methoden van voorbeeld XIVa en XlVb worden de volgende verbindingen bereid: 25 6/^-Zl(R)acetoxy-n-butyl7penicillaanzuursulfon; 6,ν-ΖΓΐ (S) acetoxy-3-methyl-n-butyl7penicillaanzuursulfon; 6β-[\ (S )acetoxy-2-fenethyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-L\(S)acetoxy-1-(3*-pyridyl) methyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-n-butyryloxymethylpenicillaan-zutirsulfon; 6/3-β (S)-s-butyryloxy-n-propyl7penicillaanzuursulfon; 30 6/3-β(S)-n-butyryloxy-2-methyl-n-propyl7penicillaanzuursulfon; 6/?-/l (S)-n-butyryloxybenzyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-R (R)-n-butyryloxy-1 -(2 ’-pyridyl)methyl7penicillaanzuursulfon; 6/?-[\ (S )-s-butyiyloxy-1-(4’-pyridyl)methyl7penicillaanzuursulfon; 6/?-n-valeryloxymethylpenicillaanzuursulfon; 6/3-β(s)-n-valeryloxyethyl7 35 penicillaanzuursulfon; 6/ -/Tl(R)-i-valeryloxy-n-pentyl7penicillaan- zuursulfon; 6β-β (R)trimethylacetoxy-2,2-dimethyl-n-propyl7 8005810 w penicillaanzuursulfon; 6/2-/1(R)-n-valeryloxy-3-fenylpropyl7 penicillaanzuursulfon; 6/3-/1(R)-i-valeryloxy-1-(21-pyridyl) methyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-/1(s)-trimethylacetoxy-1-(1*'-pyridyl)methyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-octanoyloxymethyl-5 penicillaanzuursulf on; 6/?-/1 (R)octanoyloxy-n-pentyl7 penicillaanzuursulfon; 6/2-/1 (S)octanoyloxy-2-f enethylj penicillaanzuursulf on; 6/3 -/.1 (S) oct anoyloxy-1-(31 -pyri dyl) methyl/penicillaanzuursulfon; 6/3 -hendecanoyloxymethylpenicillaan-zuursulfon; 6/3-/1(S)hendecanoyloxy-2-methyl-n-propyl7 10 penicillaanzuursulfon; 6/3-/1 (R)hendecanoyloxybenzyl7penicillaan- zuursulfon; 6/3 -/1 (S)hendecanoyloxy-1 -(1+'-pyridyl)methyi7 penicillaanzuursulfon; 6/3-palmitoyloxymethylpenicillaanzuursulfon; 6/3 -/1 (S )palmitoyloxyethyi7penicillaanzuursulfon φβ - /1( R) p almi toyl-oxy-2-fenethyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-/1(S)palnitoyloxy-1-15 (3' -pyridyl )methy!7penicillaanzuursulfon; 6/3-/1 (s )palmitoyloxy- 1-(U'-pyridyl)methyl7penicillaanzuursulfon; 6/2-/1 (R)stearoyloxy-ethyJjpenicillaanzuursulfon; 6/3-/1 (S)stearoyloxy-2,2-dimethyl-n-propyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-/1 (R)stearoyloxy-3-fenyl-propyl7penicillaanzuursulfon; 6/3-/1 (s)stearoyloxy-1-(2'-pyridyl) 20 methyl7penicillaanzuursulfon en 6/?-/1(S)stearoy1-1-(^'-pyridyl) methyl/penicillaanzuursulfon.

Voorbeeld XVII

6/2-Benzoyloxymethylpenicillaanzuursulfon a. benzyl benzoyloxymetfaylpcnicillaanzuursulfon 25 Aan een oplossing van 300 mg benzyl 6/2-hydroxymethyl- penicillanaatsulfon en 0,11 ml triethylamine in 25 ml metbyleen-chloride, gekoeld tot 0-5°C, werden 0,09^ ml benzoylchloride en 10 mg ^-dimethylaminopyridine toegevoegd. Na 30 min. roeren in de koude verd de oplossing achtereenvolgens gewassen met water, 30 water met pH 1,0, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing. De organische fase werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd. Het residu werd gechromatografeerd op 20g silicium-dioxydegel met gebruikmaking van tolueen-ethylacetaat (8:1) als 35 elutiemiddel. Fracties 15 t/m 30 werden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor 280 mg van het produkt als een olie werden 80 05 8 1 0 k9 verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,26 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 14,57 (s, 1H); 14,79 (d, 1H, J*4Hz); 14,9 (m, 2H); 5,2 (ABq, 2H, J=12Hz); 7.4 (s, 5H); 5 7,5 (m, 3H) en 8,2 (m, 2H) ppm.

b. 6fi-benzoyloxymethylpenicillaanzuursulfon Aan een suspensie van 270 mg vooraf gereduceerd 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 15 ml water-methanol (1:1) werden 270 mg benzyl 6/3-benzoyloxymethylpenicillaanzuursulfon toege-10 voegd en het verkregen mengsel werd in een waterige atmosfeer o geschud bij een begindruk van 3,5 kg/cm gedurende 40 min.. De katalysator werd afgefiltreerd en de methanol werd 'verdampt.

De resterende waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat en werd daarna gevriesdroogd waardoor het calciumzout van het 15 produkt, 200 mg, werd verkregen.

Het k.m.r. spectrum (DgO) van de calciumzouten vertoonde absorpties bij 1,5 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,8 (m, 3H); 5,1 (d, 1H, J-4Hz)·, 7,6 (m, 3H) en 8,0 (m, 2H) ppm.

Voorbeeld XVIII

20 Uitgaande van het geschikte benzyl 6yö-hydroxyalkyl- penicillaaaatsulfon en het benodigde benzoylchloride en gebruikmaking van de methoden van voorbeeld XVIIa en XVIIb, werden de volgende esters met formule 7 bereid: 25 X \ * 4-C1- H- 2-F- H- l4-CH3- H- I4-CI- ch3- (S) 30 4-Cl- CH3- (R) l4-CF3- CH3- (R) 4-F- CH3(CH2)2- (R) 2- CH3- CH3(CH2)2- (R) 3- CH30- CH3(CH2)2- (R) 35 2-F- CH3CH(CH3)CH2- (S) 8005810 50 l \ * H- CH3(CH2)2- (R) H- (CH3)3C- (S) 3-C1- (CH3)3C- (R) 5 H- C6H5- (S) 3-CH3- C6H5- (S) ^-CH30- CgH5- (R) 2-F- C6H5CH2- (S) 2- CH3- C6H5(CH2)2- (R) 10 k-F- C6H5(CH2)2- (R) **-cf3- c6h5(ch2)2- (S) U-ch3- c6h5(ch2)2- (s) H- 2^0^- (R) 3- CH3- 2' -C^H^N- (S) 15 U-CF3- 2'-C5HuN- (R) Η- 3'-05Η^Ν- (S)

Uch3o- S'-C^N- (S) i*-CH3- 31 -C (S) 3-F- 3’-C5HuN- (R) 20 H- fc'-C^N- (R) 2-F- U'-C^H- (R) U-cf3- U’-C^N- (S) i»-ch3- U'-c^n- (S)

25 Voorbeeld XIX

6/3-k * -Aninobenzoyloxymethylnenicillaanzuursulfon a. benzyl 6/3-b'-nitrobenzoylozymethylpenicillanaatsulfon Onder een argondeken werden 26k mg 1*'-nitrobenzoylchloride en 10 mg 4-dimethylaminopyridine toegevoegd aan 500 mg benzyl 30 6//-hydroxymethylpenicillanaatsulfon en 0,196 ml triethylamine in 20 ml methyleenchloride, gekoeld tot 0-5°C. Na 30 min. roeren in de koude werd het reactiemengsel achtereenvolgens gewassen met water, water met pH 1,0, een verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing en een verzadigde zoutoplossing. De organische fase werd 35 gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd, waardoor 657 mg van het produkt als een half- 80 05 8 10 51 vaste stof werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,33 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 4,3 (m, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,8 (d, 1H, J*4Hz); 4,9 (m, 2H); 5,23 (ABq, 2H, J*12Hz); 7,39 5 (s, 5H) en 8,2 (s, 4h} ppm.

b. 6*-aminobenzoyloxymethylnenicillaanzuursulfon Aan een suspensie van 650 mg vooraf gereduceerd 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml water-methanol (1:1) en 10 ml tetrahydrofuran werden 650 mg benzyl 6/3 -4'-nitrobenzoyl-10 oxymethylpenicillaanzuursulfon toegevoegd en het verkregen mengsel werd in een waterstofatmosfeer geschud bij een begindruk p van 3,5 kg/cm gedurende 1 uur. De verbruikte katalysator werd afgefiltreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De waterige laag werd afgescheiden en gevriesdroogd waar-15 door 560 mg werden verkregen van het produkt als het calciumzout.

Het k.m.r. spectrum (DgO) van het calciumzout vertoonde absorpties bij 1,5 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,39 (s, 1H); 4,70 (m, 3H); 5,1 U, 1H, J*4Hz); 6,78 (d, 2H, J*9Hz) en 7,8 (d, 2H, J=9Hz) ppm.

20 Voorbeeld XX

De methoden van voorbeeld XIX worden herhaald, uitgaande van het benodigde benzyl 6/?-hydroxyalkylpenicillanaatsulfon en het geschikte nitrobenzoylchloride, waardoor de volgende verbindingen met formule 8 worden verkregen als hun calciumzouten: 25 NHg ringpositie R^ *

3- H

2- H

30 2- CH3- (R) 4- ch3- (R) 4- ch3- (S) 2- CH3(CH2)2- (R) 3- CH3(CH2)2- (R) 35 3- CH3CH(CH3)CH2- (S) 4- ch3ch(ch3)ch2- (S) 8005810 52 NHg ringpositie * 2- (CH3)3C- (R) 3- (CH3)3C- (S) 3- C6H5- (R) 5 k~ c6h5- (R) 2- C6H5CV 0) 3- C6H5CH2“ (S) h- C6H5CH2" (s) 2- C6H5(CH2)2- (R) io fc- c6h5(ch2)2- (R) 2- 2-C^N- (R) b- 2-C5HuN- (R) 3- 3-C^N- (S) 3- 4-C^N- (S) 15 U- U-C^N- (R)

Voorbeeld XXI

6/3-k*-Tolylsulfonyloxymethylpenicillaanzuursulfon a. benzyl 6/3 -4*-tolylsulfonyloxymethylpenicillanaat 20 Aan 1,2^g H-tolylsulfonylchloride in 3»5 ml pyridine, gekoeld tot 0°C en onder een argondeken, werden 800 mg benzyl 6/3 -hydroxymethylpenicillanaat in 1,5 ml pyridine druppelsgewijze toegevoegd. Na 2 uur roeren in de koude worden 0,80 ml water toegevoegd en het roeren werd 30 min. bij 0°C voortgezet. 25 Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 30 ml water en de pH werd ingesteld op 1,0 met verdund zoutzuur. De waterige fase werd geëxtraheerd met diethylether en de organische fase werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met 1,2n zoutzuur, water en een verzadigde zoutoplossing. De organische laag werd 30 gedroogd boven magnesiumsulfaat en ingedampt tot een olie, 8H1 mg, die gechromatografeerd werd op 100g silieiumdioxydegel met behulp van chloroform-ethylacetaat (10:1) als het elutie-middel.

De fracties 10 t/m 25 werden gecombineerd en het oplos-35 middel werd onder vacuum verwijderd waardoor 680 mg van het produkt werden verkregen.

8005810 53 b. 6/3-4*-tolylsulfonyloxymethyl-penicillaanzuur Aan een suspensie van 68θ mg vooraf gereduceerd 5% palladium-op-calciumcarbonaat in 20 ml methanol-water (1:1) werden 680 mg benzyl 6/3-41-tolylsulfonyloxymethylpeni cillanaat o 5 toegevoegd en de reductie werd 30 min. bij 3,43 kg/ca voortgezet. Een aanvullende 680 mg katalysator werden toegevoegd en de reactie werd nog eens 30 min. voortgezet. De katalysator werd afgefiltreerd en de methanol werd uit het filtraat verdampt. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de 10 waterige laag werd aangezuurd tot pH 2,0. Vers ethylacetaat werd gebruikt om de aangezuurde waterige fase te extraheren. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd waardoor U63 mg van het produkt werden verkregen als een halfvaste stof.

15 Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,57 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 4,1 (m, 3H); 4,2 (s, 1H); 5,4 (d, 1H, J=4Hz) en 7,6 (ABq, 4h, J*10Hz) ppm.

c. 6/3-4*-tolylsulfonyloxymethylpenicillaanzuursulfon Water (20 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 460 mg 20 6/3-4'-tolylsulfonyloxymethylpenicillaanzuur in 20 ml methyleen^ chloride en de pH van het verkregen mengsel werd met een natrium-hydroxydeoplossing ingesteld op 6,9. De waterige laag werd afgescheiden en de organische laag werd verder geëxtraheerd met water (2 x 20 ml). Aan de gecombineerde waterige lagen en de wassingen 25 werden druppelsgewijze 238 mg kaliumpermanganaat in 5 ml water, dat 0,16 ml fosforzuur bevatte, toegevoegd. Tijdens de reactie-periode (45 min.) werd de pH van de reactie op 6,0-6,4 gehouden door toevoegen van waterig natriumhydroxyde. De pH van het reactie-mengsel werd daarna ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en 20 ml 30 ethylacetaat werden toegevoegd. Na afkoelen van het mengsel tot 0°C werden 460 mg natriumbisulfiet in ëën keer toegevoegd. De pH werd opnieuw ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en de organische fase werd afgescheiden, teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het 35 oplosmiddel leverde 300 mg van het produkt als een schuim.

8005810

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,^5 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 2,1*5 (s, 3H); U,U (m, 3H); h,U2 (s, 1H); 1*,8 (d, 1H, J*l*Hz) en 7,6 (ABq, 1*H, J*10Hz) ppm. Voorbeeld XXII

5 Uitgaande van het geschikte sulfonylchloride en het vereiste benzyl 6/3 -hydroxyalkylpenicillanaat en met gebruikmaking van de methoden van voorbeeld XXI worden de volgende verbindingen loet:formule 9 bereid: 10 r3 * ch3so2- H- (ch3)2chso2- H- ch3(ch2)3so2- H- 15 ch3so2- ch3- (s) CH3S02- (CH3)2CHCH2- (s) ch3ch2so2- c6h5- (r) CH3S02- 2’-C5HuN- (S) ch3(ch2)2so2- V-c^n- (s) 20 CgH^SOg- C6VCV2~ (S) c6h5so2- ch3(ch2)2- (r) C6H5S02- h- 2- CH3C6H^S02- H- l4-CH3C6H1+S02- CH3- (R) 25 2-GH3C6HuS02- CH3(CH2)3- (R) 3- 0Η306Η^S02- C6H5(CH2)2- (s) U-CH^gH^SOg- 3'-C5HuN- (S) U-CH30CgH^S02- H- 4- CH30C6HuS02- (CH3)2CH- (s) 30 3-ΟΗ3006Η^02- C6H5- (S) 2-CH30CgH^S02- C2H5- (R) U-ch3oc6h^so2- V-C^N- (S) 2-FCgH^SOg- H- h-FC6H^S02- CH3- (S) 35 3-FCgH^SOg- (CH3)3C- (R) U-FC6HuS02- C6H5CH2" (S) 8005810 55 «3 *4 a-FCgH^SOg- 2‘-C5H^N- (S) 2-ClCgH^SOg- H- 5 2-cic6huso2- (ch3)2chch2- (S) ^-ClCgH^SOg- c6h5ch2- 00 i+-cic6huso2- c6h5(ch2)2- (r) 4-οιο6η^ο2- 4·-ο5η^ν- (s) 2- BrC6H^S02- H- 10 UBrC6H^S02- CH3- (R) ^-BrC6HHS02- C6H5- (S) 3- CF3C6H1|S02- H- 3-cf3c6h4so2- c2h5- (r) UCF^gH^SOg- H- 15 4-cf3c6huso2- ch3- (S) U-CF^gH^SO^ C6H5GH2" {S) H-CF3C6HjjS02- U'-C^N- (R)

20 Voorbeeld XXIII

6/3-Sulfooxymeth.vlpenicillaanzuursulfon a. benzyl 6/3 -sulf ooxymethylpenicillanaatsulfon pyridiniumzout_

Aan een oplossing van 953 mg benzyl 6β-hydroxymethyl- 25 penieillanaatsulfon in 75 ml dimethylaceetamide onder een stik- stofdeken worden 860 mg zwaveltrioxyde-pyridinecomplex toegevoegd en het reactiemengsel wordt 45 min. bij kamertemperatuur geroerd.

Het mengsel wordt in 400 ml hexaan geroerd waarna nog 30 min.

wordt geroerd. De hexaan wordt gedecanteerd en vers hexaan 30 wordt toegevoegd. Deze methode wordt twee keer herhaald waardoor 900 mg van het gewenste produkt worden verkregen.

b. 60-sulfooxymethylpenicillaanzuursulfon

Een mengsel van 532 mg benzyl 6β-sulfooxymethylpeni cillanaat sulf on pyridiniumzout in 10 ml water, dat 174 mg 35 natriumbicarbonaat bevat, wordt toegevoegd aan een suspensie van 500 mg vooraf gereduceerd \Q% palladium-op-houtskool in 25 ml 8005810 56 water en het verkregen mengsel wordt in een waterige atmosfeer 2 van 3*5 kg/cm geschud gedurende 1 uur. Een aanvullende 500 mg katalysator worden toegevoegd en de reactie wordt 30 min. voort-5 gezet. Een laatste 500 mg katalysator worden toegevoegd en de reductie wordt nog 30 min. voortgezet. De katalysator wordt afgefiltreerd en gewassen met water. Het filtraat en de wassing worden gecombineerd en gevriesdroogd waardoor het ruwe produkt wordt verkregen, dat wordt gezuiverd door chromatograferen op 10 Sephadex met gebruikmaking van water als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en gevriesdroogd waardoor het gezuiverde produkt wordt verkregen.

Voorbeeld XXIV

Uitgaande van het geschikte benzyl 6/3 -hydroxyalky1-15 penicillanaatsulfon en met gebruikmaking van de methoden volgens voorbeeld XXIIIa en XXIIIb worden de volgende verbindingen met formule 10 als hun dinatriumzouten bereid: \ * 20 CH3- (s) CH3- (r) CH3CH2- (s) ch3(ch2)2- (h) ch3(ch2)3- (s) 25 CH3(CH2)3- (R) CH3CH(CH3)- (s) (CH3)3C- (r) (CH3)3C- (s) c6Hr (s) 30 CgH5- (R) C6H5CH2- (s) 'W'Va- (s> c6h5(ch2)2- (R) 2»-05Η^Ν- (s) 35 V-C^N- (s) 80 05 8 10 57

Voorbeeld XXV

Plvaloyloxymethyl 6/3-hydroxymethylpenicillanaatsulfon

Aan een oplossing van 1,0g 6/3-hydroxymethylpenicillaan-zuursulfon natriumzout in 10 ml dimethylformamide en afgekoeld 5 tot 0-5°C werden 0,52 ml chloormethylpivalaat toegevoegd. Na een nacht lang roeren hij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van water-ethylacetaat. De ethylacetaat-laag werd afgescheiden, teruggewassen met water (3 x 100 ml) en een verzadigde zoutoplossing (3 x 50 ml) en gedroogd boven 10 magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd, waardoor 1,1g van het produkt als een olie werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,27 (s, 9H); 1,½ (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,9 (be, 1H); 1+,2 (m, 3H); 4,58 (s, 1H)j 4,75 (a, 1H) en 5,82 (ABq; 2H, A- β = 15 16Hz) ppm.

Voorbeeld XXVI

Met gebruikmaking van de methode volgens voorbeeld XXV en uitgaande van het geschikte 6β-hydroxyalkylpenicillaanzuur-sulfon of derivaat daarvan en het benodigde halogenide worden 20 de volgende esters met formule 2b bereid:

Rj^ * R1

Η- H- - -CH(CH3)02CCH

Η- H- - -CH202CCH3 25 Η- Η- - -0Η(0Η3)020(0Η2)^Η3 H_ ch3- (s) -ch2o2cch3 H_ ch3- (R) -CH202C0CH(CH3)2 H_ (CH3)2CH- (S) -CH202CC(CH3)3 H_ CgH5- (R) -CH202CCH3 30 H- C6H5“ ^ ”C4H3°2a C^H-CH,,- (R) -CHpOnCOCH, H- C6H5CH2” (S) rr CA(CEL),-(8) -CH(CH,)O-COC-H- H- C6H5(CE2)2.(S) -C8H502o 35 H- (B) -CH202CCE3 8005810 58 S 1 h Η- 2’-C^H^N- (S) -CH(CH3)02C0C2H5 Η- 3'-0^Η^Ν- (S) -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 H- 3’-C5HuN- (R) -<^H302a 5 H- 3' -C^Hj^N- (R) -CH202COCH3

Hi- U’-C^H- (S) -CH(CH3)02C(CH2)^CH3 H- (S) -C(CH3)202CC(CH3)3 H- k' -C^H^N- (H) -CH(CH3)02CCH3

H- U'-CjH^H- (?>-} -CqH502C

10 ch3co- ch3(ch2)2- (r) -ch2o2coch(ch3)2 CH3C0- (CH3)2CH2- (S) -CH202CCH3 CH3C0- C6h (0Η2)2- (s) >cuH5o2b CH3C0- 3 *-C^H^N- (S) -CH(CH3)02CO(CH2)3CH3 (CH3)2CHC0- C2H5- (s) -CH202C(CH2)uCH3 15 CH3(CH2)2C0- (CH3)2CH- (S) -CH(CH3)02CCH3 CH3(CH2)2C0- CgH5- (s) -CH(CH3)02CCH3 CH3(CH2)2C0- (R) -CH202CCH3 CH3(CH2)2C0- (s) -CH202CCH(CH3)2 CH3(CH2)3C0- H- - -CH202CCH3 20 CH3(CH2)3C0- H- - -CH(CH3)02C0(CH2)2CH3 (CH3)2CHCH2C0- CH3(CH2)3- (R) -CH202CC(CH3)3 (CH3)2CHCH2C0- 2' -C^Hj^N- (R) (CH3)3CC0- U'-C^N- (S) -CH(CH3)02CCH3 ch3(ch2)6co- h- - -c(ch3)2o2cc(ch3)3 25 Gff|CCH2)6C0- C6H5CH2- (S) -CH202CCH3

CH3(CH2)6C0- 3'-C5H^H- (s) -CqH502C

CH3(CH2)9CO- H- - -CH(CH3)02CCH3 CH3(CH2)9C0- H- - -CH(CH3)02C0C2H5 CH3(CH2)9CO- (CH3)2CH- (S) -CH202COCH(CH3)2 30 CH3(CH2)1]+C0- H- - -CH202CCH3 CH3(CH2)lltCO- H- - -0Η2020(σΗ2)^0Η3 ch3(ch2)iI;co- ch3- (s) -ch(ch3)o2coch3 CH3(CH2)lltCO- CH3- (S) -Cj^O^ CH^CHgJ^CO- 3' (S) -CH202COCH3 35 CH3(CH2)16C0- H- - -CH202CC(CH3)3 ch3(ch2)i6co- h- - -ch(ch3)o2coc2h5 80 05 8 1 0 59 acrotonolacton-l*-yl *u V-butyrolacton-l+-yl cfthalid-3-yl

5 Voorbeeld XXVII

Acetoaymethyl 6/5 -/1(S)methylsulfonyloxy-2-f enethyi? _penicillanaatsulfon

Aan een oplossing ran 2,22g 6β-/l(R)ethylsulfonyloxy-benzyl/penicillaanzuursulfon natriumzout in 30 ml dimethyl-10 formamide en afgekoeld tot 5°C worden 6U8 mg chloormethylacetaat toegevoegd. Het reactiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd en wordt daarna uitgegoten in water-ethyl-acetaat. De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, teruggewassen met water en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van 15 het oplosmiddel onder vacuum levert het gewenste produkt. Voorbeeld XXVIII

De methode van voorbeeld XXVII wordt gebruikt uitgaande van het geschikte 6β-sulfonyloxyalkylpenicillaanzuursulfon en halogenide, waardoor de volgende produkten met formule 2b worden 20 verkregen: R3 Rjj, * ch3so2- h- - -ch2o2cch3 CH3S02- CH3- (S) -CH(CH3)02C0C2H5 25 CH3CH2S02 C6H5- (R) -CH202C0CH3 (CH3)2CHS02- H- - -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 ch3(ch2)2so2- U'-c^N- (s) -ch2o2cc(ch3)3 ch3(ch2)3so2- h- - -c(ch3)2o2cc(ch3)3 2-CH3C6H^S02- η- - -Οι>Η302* 30 U-CH^gH^SOg- CH3- (R) -CH202CCH(CH3)2 2- 0Η3006Η^02- C2H5- (R) -CH(CH3)02C0CH3 3- CH30CgH^S02- C5H5- (S) -CH202CCH3 U-CH^CgH^SOg- U'-C^N- (S) -CH202CCH3 2-FCgH^S02- H- - -CH202CCH3 35 H-FC6H^S02- CH3- (S) -CH202CC(CH3)3 8005810 6o * E i 2- ClC6H^S02- (CH3)2CHCH2- (S) -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 1*-C1C6HuS02- C6H5CH2- (R) -CH202CCH3 U-cic^so^ c6h5(ch2)2- (r) -ch2o2coch3 5 2-BrC6H^S02- H- - -C^O^

J+-BrC6HuS02- CH3- (R) -Cqh5°2C

3- 0Ρ306Η^02- C2H5- (R) -C(CH3)202CCH3 U-CP^gH^SOg- CH3- (S) -CH202C0(CH2)2CH3 ^-cf3c6h4so2- c6h5ch2- (s) -ch2o2coch(ch3)2 10 C6H5S02" ^(OTgJg- (E) -CH2COCH(CH3)2 c6h5so2- h- - -ch202cc(ch3)3 C6H5S02- C6H5(CH2)2- (S) -CH(CH3)02CCH3

NaS03- H- - -CH202CCH3

NaS03- CH3(CH2)2- (R) -CH(CH3)02C0C2H5 15 NaS03- C6h5CH2“ (3) -CH202CC(CH3)3

NaS03- 2'-C^H^N- (S) -CH202C0C2H5 a .

crotonolacton-4-yl 13 V -butyrolacton-k-yl .2° e cfthalid-3-yl

Voorbeeld XXIX

Pivaloyloxymethyl 6 β -benzoyloxymethyloeni ci llanaat sulfon

Aan een oplossing van 1,95g 6/?-benzoyloxymethylpenicillanaat-25 sulfon natriumzout in 25 ml droog dimethylformamide, gekoeld tot 0-5°C, worden 900 mg chloormethylpivalaat toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt dan uitgegoten in een mengsel van ethylacetaat-water.

De ethylacetaatlaag wordt afgescheiden, teruggewassen met water 30 en een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesium- sulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum levert het gewenste produkt.

Voorbeeld XXX

Uitgaande van het geschikte 6/3-hydroxyalkylpenieillaanzuur-35 sulfonderivaat als het natriumzout en het vereiste alkylhalogenide 8005810 6ι en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XXIX worden de volgende verbindingen met formule 11 bereid: X R^ * R1 5 lt-Cl- H- - -CH202CCH3 i»-ci- ch3- (R) -ch(ch3)o2cch3 3-ci- (ch3)3c- (R) -ch2o2cc(gh3)3 2- F- H- - -CH(CH3)02C0C2H5 i*-f- ch3(ch2)2- (R) -ch2o2cc(ch3)3 10 3-F- 3’-C5HuN- (R) -C(CH3)202CCH3 3- Br- (CH3)2CHCH2- (S) -CfcH302a 1*-Br- C6H5CH2“ (r) -CH202C0CH3 2- ch3- ch3(ch2)2- (r) -ch(ch3)o2coc2h5 3- ch3- c6h5- (s) -ch2o2c(ch2)1+ch3

15 H-CH3- H- - “C8H5°2C

U-CH3- C6H5(CH2)2- (S) -CH202C(CH2)uCH3 4- CH3- V-C^N- (S) -C(CH3)202C0CH3 H- U’-C^N- (S) -CH202CCH3 H- CH3(CH2)2- (R) -CH( CH^OgCCI^ 20 UCF3- CH3- (R) -<yi502 U-CF3- C6H5(CH2)2- (S) -CH202C0C2H5 3-CH30- CH3(CH2)2- (R) -CH202CC(CH3)3 U-CH30- C6H5- (R) -CH(CH3)02C0C2H5 U-ch3o- 3'-c5h^- (s) -c(ch3)202c(ch2)2ch3 25 crotonolacton-^-yl ^ f-but yrolact on-U-y1 °fthalid-3-yl

Voorbeeld XXXI

30 Pivaloyloxymethyl 6/3-V-aminobenzoyloxymethylpenicillanaat- _sulfon_ a. pivaloyloxymethyl 6/3-1* '-nitrobenzoyloxymethyl-_penieillanaatsulfon

Aan een koude oplossing (0-5°C) van 1,89g pivaloyloxymethyl 6/3-hydroxymethylpenicillanaatsulfon, 0,695 ml triethylamine en 35 10 mg l*-dimethylaminopyridine in 60 ml methyleenchloride worden 8005810 62 onder een argondeken 1,11g k'-nitrobenzoylchloride toegevoegd.

Het verkregen reactiemengsel wordt 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna geëxtraheerd met koud water. De organische laag wordt afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met water 5 van pH 1,0, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing. De organische laag wordt daarna gedroogd boven magnesiumsulfaat en tot droog geconcentreerd onder vacuum, waardoor het gewenste tussenprodukt wordt verkregen.

b. pivaloyloxymethyl 6/3-1+ '-aminobenzoyloxymethyl-_penicillanaatsulfon_

Aan een oplossing van 500 mg pivaloyloxymethyl 6/i-V-nitrobenzoyloxymethylpenicillanaatsulfon in 35 ml dimethoxy-ethaan worden 250 mg 3% palladium-op-houtskool toegevoegd en de verkregen suspensie wordt in een waterige atmosfeer bij een

O

15 . begindruk van 2,1 kg/cm geschud. Na 3 uur wordt de verbruikte katalysator afgefiltreerd en het filtraat wordt onder vacuum geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen.

Voorbeeld XXXII

Uitgaande van het geschikte nitrobenzoylchloride en 20 6β-hydroxyalkylpenicillaanzure ester sulfon en met gebruik making van de methode van voorbeeld XXXIa en XXXIb worden de volgende verbindingen met formule 12 bereid: NH2 ringpositie R^ * R1 25 2 H- - -CH202CCH3 1+ H- - -CH202C0CH3 2 CH3- (S) -CH202CCH3 3 (ch3)2ch- (s) -ch2o2cc(ch3)3 1+ C6H5- (R) -CuH30 * 30 k C6H5CH2” (S) “C1+H5°2 k c6h5(ch2)2- (s) -ch(ch3)o2coc2h5

3 C6H5(CH2)2- (R) -CgH502C

2 2'-C5H^N- (R) -CH202CCH3 i+ ι+’-cy^N- (s) -ch(ch3)o2c(ch2)^ch3 35 3 3'-C5HuW- (R) -CH202C0CH3 8005810 63 acrotonolacton-4-yl 13 Τ'-butyrolacton-U-yl cfthalid-3-yl

5 Voorbeeld XXXIII

6/^-Methoxycarbonyloxymethylpenicillaanzuursulfon a. benzyl 6 β-methoxycarbonyloxymethylpenicillanaatsulfon Aan een oplossing van 500 mg benzyl 6 /?-hydroxymethyl-penicillanaatsulfon en 0,196 ml triethylamine in 20 ml methyleen-10 chloride, gekoeld tot 0°C, worden 0,1 ml methylchloorformiaat en 10 mg U-dimethylaminopyridine toegevoegd. Ha 20 min. roeren wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd en ethyl-acetaat wordt aan het residu toegevoegd. De verkregen oplossingen worden afgefiltreerd en het filtraat wordt achtereenvolgens 15 gewassen met water, water met pH 1,0, een verzadigde natrium- bicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing. De organische fase wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd waardoor het gewenste tussenprodukt wordt verkregen.

20 b. 6 β-methoxycarbonyloxymethylpenicillaanzuursulfon

Aan een suspensie van 600 mg 5% palladium-op-calcium-carbonaat, vooraf gereduceerd in 20 ml water met waterstof van Λ 3.5 kg/cm gedurende 20 min. worden 600 mg benzyl 6/9-methoxy-carbonyloxymethylpenicillanaatsulfon toegevoegd. Het verkregen 25 mengsel wordt in een waterige atmosfeer geschud bij een begin- Λ druk van 3,5 kg/cm gedurende U5 min.. De katalysator wordt afgefiltreerd en gewassen met methanol-water. Het filtraat wordt behandeld met 75 ml ethylacetaat en de pH wordt ingesteld op 1.5 met 6n zoutzuur. De organische fase wordt afgescheiden, ge- 30 droogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuum geconcentreerd waardoor het eindprodukt wordt verkregen.

Voorbeeld XXXIV

Uitgaande van het benodigde benzyl 6/2-hydroxyalkyl-penicillanaatsulfon en alkylchloorformiaat en met gebruikmaking 35 van de methode van voorbeeld XXXIIIa en XXXIIIb worden de volgende verbindingen met formule 9 bereid: 8005810 6k R3 i c2h5oco- ch3- (S) ch3oco- ch3- (R) 5 ch3oco- c2h5- (r) ch3(ch2)2oco- ch3(ch2)2- (r) (CH3)2CH0C0- (CH3)2CH- (s) ch3oco- ch3(ch2)u- (s) ch3(ch2)2- (ch3)3c- (r) 10 CH30C0- C6H5- (s) c2h5oco- C6H5CH2" (s) (CH3)2CHOCO- c6H5GH2” (R) ch3oco- C6H5(CH2)2- (s) CH3OCO- 2’-C5H^- (R) 15 CH3OCO- 2'-C5Huir- (s) C2H5OCO- 3'-σ5Η^Ν- (R) CH(CH2)20C0- 3'-05Η^Ϊ- (s) C^OCO- k» -C^N- (s) CH3OCO- U'-C^N- (r) 20

Voorbeeld XXXV

Acetoxymethyl 6 /<3 -methoxycarbonyloxymethylpenicillanaatsulfon Aan een oplossing van 1,6g 6/3 -methoxycarbonyloxymethyl-penicillaanzuursulfon in 20 ml droog dimethylformamide bij 5°C 25 en onder een stikstofdeken worden 120 mg natriumhydride toege voegd. Na 10 min. roeren worden 6k8 mg chloormethylacetaat toegevoegd en het reactiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in een mengsel van water-ethylacetaat en de organische fase wordt 30 vervolgens afgescheiden, teruggewassen met water en een ver

zadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum levert het eindprodukt. Voorbeeld XXXVI

De methode van voorbeeld XXXV wordt gebruikt, uitgaande van 35 het geschikte 6/5-alkoxycarbonyloxyalkylpenicillaanzuursulfon en 8005810 65 alkylchloride, waardoor de volgende verbindingen met formule 2b worden verkregen: R3 Rl! * Ri 5 C2H5OCO- CH3- (S) -CH202CCH3 CHjOCO- C2H5- (R) -CH(CH3)02CCH3 CH3(CH2)20C0- CH3(CH2)2- (R) -CH202C0C2H5 (CH3)2CH0C0- (CH3)2CH- (S) -CH(CH3)02C0(CH2)3CH3 10 CH30C0- CH3(CH2)j+- (S) -ci|H302a CH30C0- CH^CH^- (s) -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 C2H5OCO- c6H5CH2“ (S) -CH202OCH3 ch3oco- c6h5(ch2)2- (s) -V5°2b

CH30C0- a'-C^N- (R) -C8H502C

15 C2H50C0- 3'-C5HuN- (R) -CH(CH3)02CCH3 C2H50C0- S'-C^N- (R) -CH(CH3)02C0C2H5 C2 H50C0- V-C^S- (S) -CH202CC(CH3)3 CH30C0- fc'-C^N- (R) -CH(CH3)02CCH3 20 ^rotonolacton-^-yl ^ f -butyrolacton-U-yl cfthalid-3-yl

Voorbeeld XXXVII

2^ 6 β-Methylsulfonyloxymethylpenicillaanzuur a. benzyl 6 /3-methylsulfonyloxymethylpenicillanaat Aan een gekoelde (—10°C) oplossing van 800 mg benzyl 6/3-hydroxymethylpenicillanaat en 0,55 ml triethylamine in 25 ml methyleenchloride werden 19^ mg methylsulfonylchloride toege-30 voegd. Na 1 uur roeren werd het reactiemengsel achtereenvolgens gewassen met water, water met pH 1,0, een verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing en een verzadigde zoutoplossing. De organische fase werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en tot droog ingedampt waardoor 650 mg van het gewenste produkt werden ver-35 kregen.

8005810 2 66 b. 6β-methylsulfonvloxymethylnenicillaanzuur

Aan een suspensie van 300 mg 3% palladium-op-calcium- carbonaat, vooraf gereduceerd met vaterstof bij 3,29 kg/cm gedurende 15 min., in 20 ml methanol-vater (1:1) werden 300 mg 5 benzyl 6/3-methylsulfonyloxymethylpenicillanaat toegevoegd en o de reductie werd na 30 min. bij 3,29 kg/cm voortgezet. Een aanvullende 300 mg katalysator werd toegevoegd en de reductie wordt nog een aanvullende 30 min. voortgezet. De verbruikte katalysator wordt afgefiltreerd en de methanol werd onder 10 vacuum verwijderd uit het filtraat. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de pH van de waterige fase werd ingesteld op 2 met 6n zoutzuur. De aangezuurde waterige fase werd geëxtraheerd met vers ethylacetaat en de organische laag werd afgescheiden en teruggewassen met een verzadigde 15 zoutoplossing. De organische laag werd gedroogd boven magnesium- sulfaat en ingedampt waardoor 269 mg van het gewenste produkt als een olie werden verkregen.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^) vertoonde ahsorpties bij 1,56 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 3,06 (s, 3H); U,1 (m, 1H); (s, 1H); 20 U,52 (m, 2H); 5,^7 (d, 1H, J=UHz) en 8,3 (s, 1H) ppm.

Voorbeeld XXXVIII

Uitgaande van het geschikte sulfonylchloride en benzyl 6/3-hydroxymethylpenicillanaat en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XXXVII worden de volgende verbindingen met formule 25 1 (Rj-H) bereid:

R

(ch3)2chso2och2- ch3(ch2)3so2och2- 30 C6H5S020CH2- 2-CH3CgH^S020CH2- U-ch3oc6huso2och2- 2-Ε06Η^02ΟΟΗ2- 2- ClCgH^S020CH2- 35 2-BrC6HuS020CH2- 3- CP3C6HuS020CH2- U-cf3c6h1+so2och2- 80 05 8 10 67

Voorbeeld XXXIX

6β -C\ (S)Hydroxy-3-fenylpropyl7penicillaanzuur üan een suspensie van 244 mg 5% palladium-op-calcium- 2 carbonaat, vooraf gereduceerd net waterstof bij 3,5 kg/cm 5 gedurende 20 min., in 20 ml methanol-vater (1:1) werden 244 mg benzyl 6/3-/1(S)hydroxy-3-fenylpropyl7penicillanaat (voorbeeld Xlb) toegevoegd, en het verkregen mengsel werd in een waterige atmosfeer bij een begindruk van 3,64 kg/cra gedurende 1 uur geschud. Op dit tijdstip werden nog 244 mg katalysator toege-10 voegd en de hydrogenering werd 1 uur voortgezet. Een aanvullende 244 mg katalysator werd opnieuw toegevoegd en de reductie werd in 1 uur voltooid. De katalysator wordt afgefiltreerd en de methanol werd onder vacuum verwijderd. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat en werd daarna aangezuurd 15 tot pH 1,8 met 6n zoutzuur. De aangezuurde waterige fase werd geëxtraheerd met vers ethylacetaat en de organische fase werd afgescheiden, teruggewassen met een verzadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiuasulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk leverde 127 mg van het gewenste 20 produkt, smpt. 135-137,5°C.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^, DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 1,57 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,6 (d, d, J=10, 4Hz)j 4,0 (m, 1H); 4,13 (s, 1H); 5,4 (d, 1H, J=4Hz) en 7,2 (s, 5H) ppm.

25 Voorbeeld XL

6β-[\ (R)Hydroxy-3-fenylpropyi7penicillaanzuur

Aan een suspensie van 369 mg 5% palladium-op-calciua-carbonaat, vooraf gereduceerd met waterstof bij een druk van p 3,64 kg/cm gedurende 20 min., in 20 ml methanol-water (1:1) 30 werden 369 mg benzyl 6/£-β (R)hydroxy-3-fenylpropy17 penicillanaat (voorbeeld Xlb) toegevoegd en het verkregen meng-sel werd in een waterstofatmosfeer bij 3,64 kg/cm gedurende 1 uur geschud. Drie hoeveelheden van 370 ag katalysator werden in een tijdbestek van 3 uur om het uur toegevoegd, gevolgd 35 door waterstof met een druk van 3,64 kg/cm . 1 Uur na de laatste 8005810 68 toevoeging werd de katalysator afgefiltreerd en de methanol uit het filtraat verwijderd. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylaoetaat en daarna aangezuurd tot pH 1,5 met 6n zoutzuur. Vers ethylaoetaat werd aan de aangezuurde 5 waterige fase toegevoegd en de organische fase werd afgeschei den, gewassen met een:;verzadigde zoutoplossing en gedroogd hoven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum leverde 110 mg van het gewenste produkt, smpt. 131-135°C.

Het k.m.r. spectrum (CDCl^, DMSO-dg) vertoonde absorpties 10 bij 1,53 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,8 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,5 (d, d, J-9, fcHzh U,1 (m, 1H); U,3 (s, 1H); 5,3 (d, 1H, J*fcHz) en 7,3 (s, 5H) ppm.

Voorbeeld XLI

Pivaloyloxymethyl 6/3-methylsulfonyloxymethylpenicillanaat 15 Aan een oplossing van 1,0g 6β-methylsulfonyloxymethyl- penicillaanzuur natriumzout in 10 ml dimethylformamide, gekoeld tot 0-5°C, worden 0,53 ml chloormethylpivalaat toegevoegd en het verkregen reactiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt uitgegoten in water-ethylacetaat en de 20 organische laag wordt afgescheiden, teruggewassen met een ver zadigde zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum levert het gewenste produkt.

Voorbeeld XLII

25 Uitgaande van het geschikte penicillaanzuur en het vereiste halogenide en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLI worden de volgende verbindingen met formule 1 bereid: R R1 30 CH35020CH2- -CH(CH3)02CCH3 ch3so2och2- -ch2o2cch3 CH3S020CH2- -CH202C0CH(CH3)2 (CH3) 2CHS020CH2- -CHgOgCC^ (CH3)2CHS020CH2- -CH202C0CH3 35 (CH3)2CHS020CH2- -CuH302a 80 05 8 10 69 R Η, (CH3)2CHS020CH2- -C(CH3)202CC(CH3)3 ch3(ch2)3so2pgh2- -ch(ch3)o2co(ch2)3ch3 CH3(CH2)3S020CH2- -CH202CCH3 CH3(CH2)3S020CH2- -ChE5°2 C6H5C020CH2‘ -CUH3°2a C6H5S020CH2- -ch(ch3)q2coc2h5 C6H5S020CH2- -CH202C(CH2)j|CH3 2-CH3C6H^S020CH2- "CH2°2CC ^CH3^3 2-CH3CgH^S020CH2- -CH(CH3)02CCH3 R-CHgCgH^SO^CHg- -CH(CH3)02C0C2H5

U-CHgOCgHj^OCHg- “C8H5°2C

lt-CH30C6H^S020CH2- -CHgOgCCHg lt-CH30C6H^S020CH2- -CHgOgOCC (CH3) 3 i*-ch3oc6h^so2och2- -ch( ch3)o2coc2h5 2-fc6h1|so2och2- -cuH3o2a 2-FC6H^S020CH2- -ch2o2c(CH2)uch3 a-FCgHj^SOgOCHg- -C (CH3) 2o2co (CH2) 2ch3 2-ClCgH^S020CH2- -CH202C0CH(CH3)2 2-c1c6h^S°2och2- -CH202CCH3 2-C1C6HuSO20CH2- -ch(CH3)02C0C2H5 a-ClCg^SOgOCHg. -c1+H3oa 2-BrC6H^S020CH2- -C^Og 2->BrCgH^S020CH2- -CH202CCH3 2- ΒΓ06Η^3020αΗ2- -CH202COCH3 S-CF^gH^SOgOCHg- -CH202CC(CH3)3 3- CF3C6HuSO20CH2- “Cl+H5°2b 1+-CF 3c6h1|so2och2- -c(ch3)2o2cc(ch3)3 l+-CF3CgHuS020CH2- -CH202CCH3 U-CFgCgEj^SOgOCHg- -CH( CH3 )02CO( CH2) 3CH3 (s) c6h5(ch2)2choh- -ch202cch3 (s) c6h5(ch2)2choh- -ch(ch3)o2coc2h5 (s) C6H5(CH2)2CHOH- -CHgOgCtCHg)^

(R) C6H5(CH2)2CHOH- “C8H5°2C

(R) C6H5(CH2)2CHOH- -C(CH3)202C0(CH2)2GH3 (r) c6h5(ch2)2choh- -ch2o2coch(ch3)2 8005810

Claims (28)

1. Derivaten van 6y#-hydroxyalkylpenicillaanzuren, met formule 1 of formule 2 of van farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R alkylsulfonyloxymethyl met 1 - k koolstof- 5 atomen in de alkylgroep, fenylsulfonyloxymethyl, gesubstitueerde fenylsulfonyloxymethyl waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, of 1 -hydroxy-3-fenyl-propyl is; R1 benzyl, waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende groep is; Rg een groep met formule 10. is, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - k kool- stofatomen, alkanoyl met 2-18 koolstofatomen, benzoyl, gesubstitueerde benzoyl, waarin de substituent amino, methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, alkylsulfonyl met 1 - U koolstofatomen, fenylsulfonyl of gesubstitueerd 15 fenylsulfonyl, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is; en R^ waterstof, alkyl met 1 - U koolstofatomen, fenyl, pyridyl, benzyl of -fenethyl is.

2. Derivaat van 6/?-hydroxyalkylpenicillaanzuren met formule 2, waarin R^ waterstof is.

3. Derivaat van 6 /3-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 2, waarin R^ waterstof is. if. Derivaat van 6/2-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ waterstof is.

5. Derivaat van 6/?-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens 25 conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ acetyl is.

6. Derivaat van 6/3-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ stearoyl is.

7. Derivaat van 6y?-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ benzoyl is.

8. Derivaat van 6/^-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ waterstof is en R^ alkyl met 1 - 2f koolstofatomen is.

9. Derivaat van 6/9-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R^ methyl is. 35 10.Derivaat van 6^-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 1 met formule 1, waarin R^ waterstof is. 8005810

11. Derivaat van 6/3-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R methylsulfonyloxymethyl is.

12. Derivaat van 6/9-hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R p-tolueensulfonyloxymethyl 5 is.

13. Derivaat van 6/3 -hydroxyalkylpenicillaanzuren volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R 1-hydroxy-3-fenylpropy1 is. 1¾. Farmaceutisch preparaat ten gebruike voor de behandeling van bacteriële infecties bij zoogdieren, met het kenmerk, 10 dat dit een farmaceutisch aanvaardbare drager, een 0 -lactam antibioticum en een verbinding met formule 3 of formule 1* of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, waarin R alkyl-sulfonyloxymethyl met 1 - b koolstofatomen in de alkylgroep, fenylsulfonyloxymethyl, gesubstitueerde fenylsulfonyloxymethyl 15 waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, of 1-hydroxy-3-fenylpropy1 is; R2 een groep is met formule 5, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - b koolstofatomen, alkanoyl met 2 — 18 koolstofatomen, benzoyl, gesubstitueerde benzoyl, waarin de substituent amino, 20 methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, alkylsulfonyl met 1 - b koolstofatomen, fenylsulfonyl en gesubstitueerde fenylsulfonyl, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is, en waterstof, alkyl met 1 - H koolstofatomen, fenyl, pyridyl, benzyl of 25 /?-fenethyl is; R^ waterstof of een in vivo gemakkelijk hydroly- seerbare ester vormende rest is.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie lU, met het kenmerk, dat R,. waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseer-bare ester vormende rest is, die bestaat uit alkanpyloxymethyl met 30 3-6 koolstofatomen, 1-(alkanoyloxy)ethyl met b - 7 koolstof atomen, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyl-oxy)ethyl met b - 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy) ethyl met 5-8 koolstofatomen, fthalid-3-yl, crotonolacton-1+-yl 35 of T-butyrolacton-4-yl is. 8005810

16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het β-lactam antibioticum bestaat uit: 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxyaceetamido)penicillaanzuur, 5 6-(2-fenylpropionamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)peniciliaanzuur, 6-(D-2-amino-2-.A-hydroxyfenyl7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/1, l*-cyclohexadienyl7aceetamido)peni cillaanzuur, 6-(1-aminocyclohexaancarbonamido)penicillaanzuur, 10 6- (2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-/3-thienyl7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/U-ethylpiperazin-2,3-dion-1-carbonamido/-2-fenylaceet-araido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/^-hydroxy-1,5-nafthyridine-3-carbonamido7-2-fenylaceet-15 amido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfo-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfamino-2-fenylaceet amido)peni cillaanzuur, 6-(D-2-/imidazolidin-2-on-1-carbonamido?-2-fenylaceetamido) penicillaanzuur, 20 6- (D-2-_/3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1 -carbonamido7-2- fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6- (/hexahydro-1H-azepin-1-yl7methyleenamino)penicillaanzuur, acetoxymethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, 25 acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-A-hydroxyfenyl7aceetamido) penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6- (D-2-amino-2-/U-hydroxyfenyl7aceetamido) 30 penicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(2-fenylaceetamidoJpenicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido) penicillanaat, 1 - (ethoxyc arbonyloxy) ethyl 6- (D-2-amino-2-/.U-hydroxyfenyl7 35 aceetamido )penicillanaat, 8005810 3-fthalidyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 3-fthalidyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, 3-fthalidyl 6-(D-2-amino-2-/i-hydro:cyfenyl7aceetamido) peaicillanaat, 5 6-(2-fenoxyearbonyl-2-fenylaceet amido Jpenicillaanzuur, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-feny1aceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-/5-indanyloxycarbonyl7-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-/3-thienyl7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-/3-thienyl7 aceetamido)penicillaanzuur, 10 6-(2-/5-indanyloxycarbonyl7-2-/3-thienyl7 aceet ami do) penicillaanzuur, 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-2*-fenyl-1-imidazolidinyl)penicillaanzuur, 7- (2-/2-thienyl7aceetamido)cefalosporaanzuur, 7- (2-/Ï -tetrazolyl/ aceet ami do-3- (2-/5-methyl-1,3, ^-thi adiazoly17 15 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7- (2)-2- f ormyloxy-2-fenylaceet ami do) - 3- (5-/i -methylt et r azoly l7 thiomethyl)-3-des acetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 7- -methoxy-7-(2-/2-thienyi7aceetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-20 desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 7- (D-2-hydroxy-2-fenylaceetamido) -3-( 5-/1 -methylt etrazoly17 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7- (D-2-amino-2-p-hydroxyfenylaceetamido) desacetoxy-cefalosporaan-25 zuur, 7-( 2- A-pyridylthio/aceetamido) cef alosporaanzuur, 7-( D-2-amino-2/i, l*-cy clohexadi eny 17 aceetamido) cefalosporaanzuur, 7- (D-2-amino-2-fenylaceetamido) cefalosporaanzuur, 7-/0-(-)- ^ -(^-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbonamido)- oi. -30 (U-hydroxyfenyl)aceetamidq7-3-Z( 1-methyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yl) thiomethyl7-3-cefem-U-carbonzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-chloor-3-cefem-U-carbonzuur, 7-/2- (2-amino-Wthiazolyl) -2- (methoxyimino) aeeetamIdo7 cefalosporaanzuur, 35 /6R,7R-3-carbamoyloxymethyl-7(2Z)-2-methoxyimino( fur-2-yl) aceetamido-cef-3-em-U-carbonzure ester/ 80 05 8 10 lb 7 -/2- (2-aminothiazol-^-yl) aceetamidq7-3-/?( β -2-dimethylamino-ethyl)-1H-tetrazol-5-yl7thioJmethyl/cef-3-em-lt-carbonzuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

17. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 16, met het 5 kenmerk, dat in de verbinding met formule ^ R^ waterstof is.

18. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat en R^ beide waterstof zijn.

19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R^ acetyl is en waterstof is.

20. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17, met het kenmerk. dat R^ stearoyl en R^ waterstof is.

21. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R^ benzoyl is en R^ waterstof is.

22. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 17, met het 15 kenmerk, dat R^ waterstof is en R^ methyl is.

23. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat in de verbinding met formule 3 R^ waterstof is. 2b. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat R methylsulfonyloxymethyl is.

25. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat R p-tolueensulfonyloxymethyl is.

26. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat R 1-hydroxy-3-fenylpropyl is.

27. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met 25 formule 13 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin Y gelijk is aan R of Rg, waarin R 1-hydroxy-3-fenylpropyl, alkylsulfonyloxymethyl met 1 - M koolstofatomen in de alkylgroep, fenylsulfonyloxymethyl of gesubstitueerde fenylsulfonyloxymethyl, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of 30 trifluormethyl is, isj Rg een groep is met formule 5, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - b koolstofatomen, alkanoyl met 2 - 18 koolstofatomen, benzoyl, fenylsulfonyl of gesubstitueerde benzoyl of fenylsulfonyl is, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluormethyl is;

35 Rjj waterstof, alkyl met 1 - b koolstofatomen, fenyl, benzyl of fenethyl is en n gelijk is aan 0 of 2, met het kenmerk, dat een 8005810 benzylgroep wordt verwijderd uit een verbinding met formule 1^, waarin Y en n de bovenstaande betekenis hebben, vooropgesteld, dat wanneer Y gelijk is aan R, n gelijk is aan 0 en dat wanneer Y gelijk is aan Rg, n gelijk is aan 2 en zonodig gevolgd door 5 vorming van een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daaruit.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat de benzylgroep wordt verwijderd door een hydrogenering in aanwezigheid van een palladiumkatalysator in een onder de reactie-omstandigheden inert oplosmiddel. 10 29· Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 15, waarin Y gelijk is aan R of Rg, waarin R 1-hydroxy-3-fenylpropyl, alkylsulfonyloxymethyl met 1 - b koolstofatomen in de alkylgroep, fenylsulfonyloxymethyl of gesubstitueerde fenyl-sulfonyloxymethyl, waarin de substituent methyl, raethoxy, fluor, 15 chloor, broom of trifluormethyl is; Rg een groep met formule 5 is, waarin R^ sulfo, waterstof, alkoxycarbonyl met 2 - h koolstof-atomen, alkanoyl met 2-18 koolstofatomen, benzoyl, fenyl-sulfonyl of gesubstitueerde benzoyl of fenylsulfonyl, waarin de substituent methyl, methoxy, fluor, chloor, broom of trifluor-20 methyl is, is; R^ waterstof, alkyl met 1 - b koolstofatomen, fenyl, benzyl of fenethyl is; Z een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest is, en n gelijk is aan 0 of 2, met het kenmerk, dat het basische zout van een verbinding met formule 13, waarin Y en n de bovenstaande betekenis hebben, tot reactie wordt ge-25 bracht met een verbinding met formule X-Z, waarin Z de eerder genoemde betekenis heeft en X een halogeen is, vooropgesteld, dat wanneer Y gelijk is aan R, n gelijk is aan 0 en wanneer Y gelijk is aan Rg, n gelijk is aan 2.

30. Werkwijze volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat 30 de in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester vormende rest bestaat uit alkanoyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkanoyloxy) ethyl met 1* - 7 koolstof at omen, 1-methyl-1-(alkanoyloxy) ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met U - 7 koolstof-35 atomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5-8 koolstof- 8005810 atomen, ftalid-3-yl, crotonolacton-U-yl of X-butyrolacton-^-yl, en de reactie wordt uitgevoerd in een onder de reactieomstandig-heden inert oplosmiddel, 8005810 „ i : s^,-CH> r-4—ps\<CHi -f ^SCH λ ' ^CHa N 1 ^coxRt 0 2 ''C0*' RJjLt sv:CHi Γ ^.CH* λ ' _pCHj 0 ""CO^Rj. ° £ ’'C0iR5·

0- Rj H^'^-ts^CH, f~\c-°s H. 0* CH, ' *CH ' r*CHj \=k/ επί-_/Sv/ Rt-CH- R"L j_N-L. x R' Ί Γ ]>CH. 5 ° 6 'CW*Hr 4 J-N-i

7 COH a, O0 u n * H H n CO V-CHJ^S ^-h D7 I ^CHi R* 1 j^CH* Kjt ., 3 i-N-L NHi CT "’· COH 0 ‘COH 8 9 1 H OjS 0- CH J-y S*v/^’ R* i—N —1.. M=/ R* TjNJTCH3 X O 'COR 10 11 /-V ? Η H Οχ cHx Y R jc)n ,XH* W ^]ΓΝ_ΓεΗ5 ο^Ν—^-COH ΝΗχ 0 "CqR, 13 (Λ) U 10)η rw γ ? 8 (sn,CH, Yfcf7_f1^ 0 u •C0lCHiCHf 15 ctiz on Η H 0i Cu * ; I ?' .CH, IV ch—j—Y s "γ* CH’ Rj°‘ PS—t" "Ύ-CH, 80 05 8 1 0 o^^coh Ro^Nb --cor,