KR930007247B1 - 서방성(徐放性) 미립제제 - Google Patents

서방성(徐放性) 미립제제 Download PDF

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쭈가이세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

서방성(徐放性) 미립제제
제1도 및 제2도는 본 발명의 실시예 1 및 2에서 제조된 G-CSF 및 조절제로서 G-CSF의 수용액을 함유한 서방성 미립제제를 피하내 및 근육내 주입후에 혈액 샘플에서 말초호중구 농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 생체내 약리학적 활성제의 방출속도가 조절된 서방성 미립제제에 관한 것이다.
지금까지, 생체내 약리학적 활성제의 방출속도를 조절하여 그로인해 장기간 지속성 약리활성을 얻기 위한 목적으로 서방성 제제에 관한 연구가 광범위하게 행해졌다. 예를들면, 생체내에서 분해가 가능하고 생체 조직에 적합한 폴리락트산, 폴리글리콜 산과 같은 중합체 물질을 이용하여 미소구 또는 미소 캡슐형의 서방성 제제가 제안되고 있다.
그러나, 상기한 통상적인 제조방법은 균일한 입자크기 및 입자형태를 갖는 미세한 입자 제조가 어렵고, 입자 표면의 거침성 및 이형성이 발생하는 등의 문제가 있다. 종래 제조방법의 또 다른 문제점은 거의 동일한 입자크기를 갖는 입자들을 높은 재생성으로 제조하는 것이 매우 어렵다는 점이다.
종래의 제제와 관련된 상기의 문제들은 여러가지의 결점을 야기함으로써, 서방성 제제의 가장 중요한 요건인, 제제내에 함유한 약리학적 활성제의 방출속도 조절이 어렵게 된다. 그 결과로서, 활성제의 급속한 방출속도로 인한 심각한 부작용이 발생할 수 있으며, 특히 활성제의 장기간-지속성 약리효과를 얻기 위하여 투여량을 증가시키는 경우 부작용은 더욱 심각하다. 반면에, 방출속도가 너무 느리게 되면, 바람직한 약리 효과를 얻을 수가 없으며, 이로인해 서방성 제제로 치료하고자 하는 질병의 치료효과를 얻을 수가 없게된다.
본 발명가들은 종래의 제제가 지니는 상기 결점을 해결하기 위하여, 특히 제제의 입자크기 뿐만 아니라, 생체내에서 분해가능하고 생체조직에 적합한 중합체 화합물을 기본 성분으로서 선택하는 것에 관해서 서방성 제제를 광범위하게 연구해왔으며, 그 결과 특정한 종류의 중합체 화합물들이 서방성 제제의 기본 성분으로서 사용되는 것이 바람직함을 알았다. 그러나 입자크기면에서, 입자형성 과정중 입자가 서로 결합하거나 응집하려는 경향때문에 획기적인 개선없이는 원하는 목적을 얻을 수 없다.
입자크기에 관해서, Japanese Pharmacopea는 주사용제제에 사용되는 입자의 최대입자 크기를 규정하고 있다. 즉, 주사제, 주사용품에 관한 일반 규약에서는, 주사용 현탁제제중에 현탁되어 있는 입자크기는 150μm 이하이여야 하며, 150μm 이상의 입자크기는 주사용 제제로 사용할 수 없음을 규정하고 있다. 이러한 이유 때문에, 주사용 현탁액 제제에 사용되는 종래의 입자들은 상기 Japanese Pharmacopea의 규칙에 맞도록 입자크기를 조절하기 위하여 체(sieve)를 이용하여 분별작업을 해야만한다. 명백히, 이러한 작업은 무균상태에서 실시되어야 하기 때문에 시간이 소모되며, 비용이 많이든다. 따라서 산업적 규모로 이러한 입자제제를 제조하기 위한 개선책이 본 기술분야에서 오랫동안 요망되었다.
입자크기를 조절하기 위한 분별공정 없이, 미세하고 균일한 입자크기를 지니며 화학적 및 물리적으로 안정한 입자 제제를 제조하는 방법을 제공하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 본 발명가들은 입자형성을 위한 매체로서 당원(sugar origin)의 천연 고분자 화합물이나 그 유도체를 이용하여 원하는 목적을 이룰 수 있었으며, 이를 근거로 하여 본 발명이 완결되었다.
즉, 본 발명은 생체내에서 분해가능하고 생체 조직에 적합한 중합체 화합물, 약리학적 활성제, 및 당원의 천연고분자 화합물 또는 그것의 유도체를 포함하는 서방성 미립제제 및 이러한 서방성 미립제제의 제조방법에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 약리학적 활성제를 함유하고, 미세하고 균일한 입자 크기를 지니며, 상기 활성제의 방출 속도가 조절되는 주사제제 중에서 화학적 및 물리적 안정성을 유지할 수 있는 서방성 미립제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 체를 사용하여 입자크기를 조절하는 분별공정이 없이, 용이하게 상기 서방성 미립제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의한 서방성 입자제제의 성분중 하나로 사용되는 생체내에서 분해 가능하고 생체조직에 적합한 중합체 화합물은, 약 1,000 내지 25,000의 분자량을 갖는 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리히드록시부티르산 및 이들의 공중합체로 구성되는 그룹중에서 선택된다. 상기 중합체 화합물은 입자제제의 총중량을 기준으로 약 20 내지 약 95중량%, 바람직하게는 40 내지 90중량%의 함량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제에 사용되는 약리학적(또는 생리학적) 활성제는, 생체내에서 서방성(지속적으로 방출되는)으로 사용되는 것이 바람직하지만 물에 불용성이거나 난용성이여서 미립제제의 제조과정중 수용액중에 활성제 용액이 현탁될 필요가 있는 임의의 활성제 일 수 있다.
적당한 약리학적 활성제의 실례로는 케토프로펜(ketoprofen), 니코란딜(nicorandil), 디소피라미드(disopyramide)등과 같은 유기화합물, 인터페론, 종양 신생요소(TNF), 콜로니 촉진요소 등과 같은 단백질류가 있다. 적당한 콜로니 촉진요소의 실례로는 본 출원인의 공계류중인 일본국 특허 출원 번호 제153273/84호, 제269455/85호, 제269456/85호, 제270838/85호, 제270839/85호 및 제166710/86호에 기술된 과립구 콜로니 촉진요소(이하, "G-CSF"로 명명)가 있다.
이들 약리학적 활성제들은 입자제제의 총중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 50중량%의 함량으로 사용될 수 있다.
입자 형성에 사용되며 본 발명의 미립제제의 필수 성분중 하나인 매체는 당원(sugar origin)의 천연 고분자 화합물 또는 그의 유도체이다. 상기 화합물의 실례로는 키틴 또는 그의 유도체, 키토산 또는 그의 유도체, 히알루론산 또는 그의 염(예, 소듐 히알루레이트), 약 10,000 내지 약 150,000의 분자량을 가지는 덱스트란, 펙틴, 약 2,500 내지 약 150,000의 분자량을 가지는 덱스트린, 및 콘드로이틴 설페이트 또는 그의 염(예, 소듐 콘드로이틴 설페이트) 중에서 선택된 하나이상의 화합물을 포함한다.
상기 매체의 비율은 소정의 활성제 방출속도를 갖는 최종제제를 제공하기 위한 입자제제의 투여형태 및/또는 사용 매체의 종류에 따라 적절하게 변할 수 있다. 예를들면, 입자크기 및 적당한 방출속도를 얻기 위한 입자의 표면 매끄럼성을 조절하기 위하여 0.1 내지 20중량%의 농도를 가지는 매체 수용액을 상기한 중합체화합물 및 약리학적 활성제 용액의 1:20배(부피비)로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 입자제제는 다음의 방법으로 제조할 수가 있다 :
(1) 생체내에서 분해가능하고 생체조직에 적합한 중합체 화합물을 유기용매에 용해시킨다.
(2) 상기(1)에서 제조된 용액에 약리학적 활성제를 첨가하여 용액, 현탁액 또는 유제를 형성한다.
(3) 당원의 천연고분자 화합물 또는 이것의 유도체를 함유하는 매체 수용액을 상기(2)에서 제조된 용액(현탁액 또는 유체)과 혼합한 후 교반하여 약리학적 활성제를 함유한 미립자를 제조한다.
(4) 상기(3)에서 얻어진 미립자를 혼합물에서 분리하여 소정의 서방성 미립자 제제를 수득한다.
상기 방법에서 사용된 유기용매의 예로는 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 벤젠등이 있다. 이러한 소수성 용매에 추가로 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소부틸 알콜, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 아세톤 등이 주 용매의 보조제로서 사용될 수 있다.
중합체 화합물 용액에 약리학적 활성제를 용해(또는 현탁 또는 유화)시키기 위하여, HLB(친수성-친유성 값)이 8 또는 그 이하인 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다. HLB이 8 또는 그 이하인 계면활성제의 실례로는 난황레시틴, 수소화레시틴, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르 및 글리세린의 지방산 에스테르 중 적어도 하나를 포함한다.
상기의 모든 제조 공정은 무균상태에서 수행하는 것이 필요하다.
본 발명에 따른 서방성 입자제제는 분산제, 방부제, 진통제 등과 같은 부가성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 의한 서방성 입자제제는 치료할 질병의 상태에 따라 여러가지 경로로 투여할 수 있으나, 일반적으로 피하내 또는 근육내 주사방법을 사용한다.
본 발명은 다음의 실시예 및 시험예에 의해 보다 상세히 설명될 것이나, 이로 인해 제한되는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는한 모든 부, %, 비율등은 중량에 대한 것이다.
[실시예 1]
분자량이 약 2,000인 폴리(dl-락트산-글리콜산) 공중합체(75:25)을 메틸렌 클로라이드 및 n-프로판올(4:1 부피비)의 혼합물 200ml에 용해시켜서 5% 공중합체 용액을 제조한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드와 n-프로판올(4:1 부피비)의 혼합물 50ml에 2.5mg의 냉동 건조된 G-CSF 분말이 들어있는 현탁액을 상기에서 제조한 메틸렌 클로라이드-n-프로판올 공중합체 용액에 첨가하고, 1,000rpm으로 교반기를 회전시키면서 상기 혼합물을 교반 및 혼합하여 혼합용액을 제조한다.
산출된 혼합용액을 40℃로 유지된 1% 히알우론산 수용액 1,000ml에 첨가하고, 이 혼합물을 500rpm으로 교반하면서 유화시켜서 G-CSF를 함유한 미소구를 제조한다. 미소구를 원심분리기로 회수하고, 40℃로 유지된 증류수로 5회 세척하고 실온에서 감압하에 건조시킨다. 이러한 방법으로 얻어진 G-CSF 미소구는 평균입자 크기가 100μm 또는 그 이하인 백색 분말이다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 2]
분자량이 약 2,000인 폴리(dl-락트산-히드록시부티르산) 공중합체(90:10)를 톨루엔과 메틸렌 클로라이드(4:1 부피비)의 혼합물 200ml에 용해시켜서 5% 공중합체 용액을 제조한다. 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드(4:1 부피비)의 혼합물 50ml에 냉동 건조된 G-CSF 분말 2.5mg이 들어있는 현탁액을 상기에서 제조한 톨루엔-메틸렌 클로라이드 공중합체 용액에 첨가시키고, 1,000rpm의 속도로 교반기를 회전시키면서 상기 혼합물을 교반 및 혼합하여 혼합용액을 제조한다.
상기에서 산출된 혼합용액을 40℃의 0.2% 키틴 수용액 1,000ml에 첨가하고, 이 혼합물을 500rpm으로 교반하면서 유화시켜서 G-CSF를 함유한 미소구를 제조한다. 산출된 미소구를 실시예 1에서 기술된 바와 동일한 방법으로 실시하여 평균입자크기가 100μm 또는 그 이하인 백색분말형의 미소구 제제를 수득한다. 상기의 모든 제조단계들은 무균하에서 수행된다.
[실시예 3]
분자량이 약 2,000인 폴리(dl-락트산-히드록시부티르산) 공중합체(90:10)를 메틸렌클로라이드 200ml중에 용해시켜서 5% 공중합체 용액을 제조한다. 이어서, 50mg의 니코란딜을 상기 메틸렌 클로라이드 공중합체 용액에 첨가한 뒤, 교반기를 1,000rpm으로 회전시키면서 혼합물을 교반 및 혼합한다.
산출된 혼합용액을 40℃의 0.2% 히알우론산 수용액 1,000ml에 첨가하고 500rpm의 속도로 교반시키면서 혼합물을 유화시켜 니코란딜을 함유하는 미소구를 제조한다. 상기 산출된 미소구로 실시예 1과 동일한 방법을 실시함으로써 100μm 또는 그 이하의 평균입자크기를 갖는 백색분말의 미소구 제제를 수득할 수 있다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 4]
분자량이 약 2,000인 폴리-dl-락트산 중합체를 톨루엔 및 아세톤(5:1 부피비)의 혼합액 50ml에 용해시켜서 10% 중합체 용액을 제조한다. 이어서, 80% 프로판올 용액 50ml에 2.5mg의 냉동 건조된 G-CSF분말이 들어있는 현탁액을 상기에서 제조한 톨루엔-아세톤 중합체 용액에 첨가시키고, 1,000rpm으로 교반기를 교반시키면서 혼합물을 교반 및 혼합하여 혼합용액을 제조한다.
상기 혼합용액을 40℃의 0.5% 키토산용액 500ml에 첨가하고, 500rpm으로 상기 혼합물을 교반하면서 유화시켜서 G-CSF 함유의 미소구를 제조한다. 여기서 얻어진 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균입자크기를 가지는 백색분말의 G-CSF 함유-미소구 제제를 수득한다. 상기의 모든 제조단계들은 무균하에서 수행한다.
[실시예 5]
분자량이 약 20,000인 폴리-dl-락트산 중합체를 50ml의 벤젠에 용해시켜서 5% 중합체용액을 제조하고, 난황 레시틴을 1% 농도로 상기 용액에 첨가한다. 이어서, 50ml의 40% 프로판올 수용액중에 2.5mg의 냉동-건조된 G-CSF 분말이 함유된 현탁액을 상기에서 제조한 벤젠 중합체 용액에 첨가하고, 교반기로 1,000rpm으로 교반 및 혼합시키면서 상기 혼합물을 유화시킨다.
유화된 혼합물을 40℃로 유지된 5% 덱스트란 수용액에 첨가한뒤, 500rpm의 속도로 교반시키면서 혼합물을 유화시켜 G-CSF 함유 미소구를 제조한다. 산출한 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균입자 크기를 지니는 백색분말의 G-CSF 함유 미소구 제제를 수득한다. 상기의 모든 제조단계들을 무균하에서 수행한다.
[실시예 6]
분자량이 약 6,000인 폴리(dl-락트산-글리콜산) 공중합체(50:50)를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시켜서 5% 공중합체 용액을 제조하고, 디소피라미드 50mg을 용액에 첨가한다. 이어서, 40℃로 유지된 1% 펙틴수용액 500ml를 상기 혼합물에 가하고, 1,000rpm의 속도로 교반시키면서 혼합물을 유화시킨다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 메틸렌 클로라이드를 증발시켜서 디이소피라미드 함유 미소구를 산출한다. 생성된 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균입자크기를 가지는 백색분말의 디소피라미드 함유 제제를 수득한다. 상기 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 7]
분자량이 약 2,000인 폴리(dl-락트산-글리콜산) 공중합체(80:20)를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시키고, 난황레시틴을 1% 농도로 상기 용액에 첨가한다. 이어서 40% 프로판올 수용액중의 500μg/ml의 G-CSF 용액을 용해시킴으로써 제조된 50μg/ml 농도의 G-CSF 함유 40% 프로판올 수용액을 상기에서 제조한 메틸렌 클로라이드 공중합체 용액에 첨가한뒤, 1,000rpm의 속도로 교반 및 혼합하여 혼합물을 유화시킨다. 유화된 혼합물을 40℃로 가온된 1% 펙틴수용액 500ml에 첨가하고, 500rpm의 속도로 교반하면서 혼합물을 유화시켜 G-CSF 함유 미소구를 제조한다. 이로서 제조된 미소구를 실시에 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균입자크기를 지니는 백색분말의 G-CSF 함유 미소구를 수득한다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 8]
분자량이 약 4,000인 폴리-dl-락트산 중합체를 메틸렌 클로라이드와 에탄올 혼합물 50ml에 용해시켜서 10% 중합체 용액을 제조하고 2.5mg의 냉동 건조된 α-인터페론분말을 용액에 첨가한다. 이어서, 40℃로 유지된 0.5% 키토산 수용액을 혼합물에 첨가하고, 1000rpm으로 교반시키면서 상기 혼합물을 유화시킨다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 메틸렌 클로라이드와 에탄올을 증발시켜서, α-인터페론을 함유한 미소구를 제조한다. 산출된 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균입자 크기를 가지는 백색분말의 α-인터페론을 함유한 미소구를 제조한다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 9]
분자량이 약 6,000인 폴리(dl-락트산-글리콜산) 공중합체(50:50)를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시켜서 5% 공중합체 용액을 제조하고, 수소화 레시틴을 1%의 농도로 상기 용액에 첨가한다. 그후 40% 프로판올 수용액중에 500μg/ml 농도의 G-CSF 용액을 용해시킴으로써 제조된 50μg/ml 농도의 G-CSF를 함유한 40% 프로판올 수용액을 상기에서 제조한 메틸렌 클로라이드 공중합체 용액에 첨가한뒤, 1,000rpm의 속도로 교반 및 혼합을 시키면서 상기 혼합물을 유화시킨다. 유화된 혼합물을 40℃로 유지된 1% 키토산 수용액 500ml에 첨가하고, 500rpm의 속도로 교반하면서 혼합물을 유화시켜 G-CSF 함유 미소구를 제조한다. 이로서 생성된 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균 입자크기를 지니는 백색분말의 G-CSF를 함유한 미소구 제제를 수득한다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 10]
분자량이 약 2,000인 폴리(글리콜산-히드록시부티르산) 공중합체(50:50)를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시켜서 5%의 공중합체 용액을 제조하고 이어서, 프로판올 수용액중에 500μg/ml의 농도로 G-CSF를 함유한 70% 프로판올 수용액을, 상기에서 제조한 메틸렌 클로라이드 공중합체 용액에 첨가시킨뒤, 1,000rpm의 속도로 교반 및 혼합하여 상기 혼합물을 유화시킨다. 유화된 혼합물을 40℃로 유지된 1% 소듐 히알우레이트 수용액 500ml에 첨가하고, 500rpm의 속도로 교반하면서 혼합물을 유화시켜 G-CSF 함유 미소구를 제조한다. 이로써 산출된 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 100μm 또는 그 이하의 평균 입자크기를 지니는 백색분말의 G-CSF 함유 미소구를 수득한다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[실시예 11]
분자량이 약 20,000인 폴리-dl-락트산 중합체를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시켜서 5%의 중합체 용액을 제조하고, 난황 레시틴을 1% 농도로 상기 용액에 첨가시킨다. 이어서 40%의 프로판올 수용액 50ml에 2.5mg의 냉동 건조된 r-인터페론 분말을 현탁시켜 제조한 용액을 상기 제조한 메틸렌 클로라이드 중합체 용액에 첨가하고, 1,000rpm으로 교반 및 혼합하여 상기 혼합물을 유화시킨다. 유화된 혼합물을 40℃로 유지된 5% 덱스트란 수용액 500ml에 첨가하고 500rpm으로 교반기를 교반시키면서 혼합물을 유화시켜 r-인터페론 함유 미소구를 제조한다. 여기에서 얻어진 미소구를 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 100μm 또는 그 이항의 평균 입자크기를 가지는 백색분말의 r-인터페론 함유 미소구 제제를 수득한다. 상기의 모든 제조단계는 무균하에서 수행한다.
[시험예 1]
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 G-CSF 함유 서방성 미립제제의 효과를 Wister-Imamichi 수컷랫트(생후 13주)를 이용하여 시험하였다.
시험은 첫날 오전 9시에 대조군의 혈액샘플을 회수하고, 이어서 (1) 0.5% 쥐 혈청 알부민 및 1% 만니톨의 생리식염수, (2) 대조군으로서 G-CSF 함유 수용액, 또는 (3) 실시예 1 또는 2에서 제조한 서방성 미립제제를 투여하였다.
본 실험에서, 시험샘플을 다음의 예정에 따라 랫트의 목뒤 위치의 피하내 또는 근육내로 투여하였다. 즉, 생리 식염수를 2주동안에 1일 1회로 0.5ml/랫트 양으로 투여하였다; G-CSF 수용액을 2주동안에 1일 1회로 0.5ml/랫트(G-CSF 2.5μg) 양으로 투여하였다; 그리고 실시예 1 및 2에서 수득한 G-CSF 함유 서방성 미립제제를 단한번 투여로 0.5dml/쥐(G-CSF 10μg) 양으로 투여하고 이어서 2주 동안에 걸쳐서 그 효과를 측정하였다.
효과(효능)의 평가는 대조군으로서 G-CSF 수용액과 비교된 말초 호중구수의 변화로 측정하였다. 좀더 구체적으로, 정맥의 바깥 중앙 가지를 뚫어서 채취한 혈액 샘플내의 적혈구, 백혈구, 및 헤모글로빈의 양을 미세포 계수기(Toa CC170 모델)를 이용하여 측정하였으며, 또한 혈액샘플의 표본 제조에 의해서 혈액상(hemogram)을 얻었다. 호중구의 수는 백혈구 수의 생성으로 계산된다. 이 결과는 첨부도면에 제시하였다.
제1도 및 제2도는 시험 샘플을 투여함으로써 얻어진 2주 동안의 호중구의 양(×102세포/mm3혈액)을 나타낸 그래프이다. 그래프 "A"는 실시예 1의 제제(10μg G-CSF/랫트/투여량)를 피하내 투여한 후에 얻어진 결과를 나타낸다; 그래프 "B"는 실시예 1의 제제(10μg G-CSF/랫트/투여량)를 근육내 투여한 후에 얻어진 결과를 나타낸다; 그래프 "C"는 실시예 2의 제제(10μg G-CSF/랫트/투여량)를 피하내 투여한 후에 얻어진 결과를 나타낸다; 그래프 "D"는 생리식염수(0μg G-CSF/랫트/일)을 피하내 투여한 후에 얻어진 결과를 나타내고 있다; 그래프 "E"는 대조군으로서 G-CSF 수용액(2.5μg G-CSF/랫트/투여량)을 피하내 투여함으로서 얻어진 결과를 나타내고 있다.
제1도 및 제2도는, 본 발명에 의한 서방성 미립제제가 투여된 이후, 매시험일마다 대조군과 거의 동일정도 또는 그 이상으로 호중구 수가 증가되는 것을 나타내고 있다.
상기 시험결과로부터 명백히 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 서방성 미립제제는 통상의 주사용 제제에서 흔히 관찰되는 투여후의 효소에 의한 약리학적 활성제의 비바람직한 가수분해를 효과적으로 방지할 뿐만아니라 상기 활성제 등의 중합을 효과적으로 방지한다. 더우기, 상기 시험결과는 본 발명의 서방성입자 제제가 대조군의 투여량 보다 적은 투여량의 활성제로 대조군에 의해서 얻어진 효과보다도 대체로 동등하거나 보다 높은 효과를 나타낸 것을 제시하고 있다.
본 발명의 서방성 미립제제는 주사제 또는 데포-타입 제제로서 사용할 수 있는 미소구 또는 미소캡슐형의 구조를 지니며, 입자 분포의 균일성, 입자의 미세도 및 입자표면의 매끄럼성 면에서 우수하다. 따라서, 본 발명의 서방성 미립제제는 여러가지 질병의 치료에 유용할 것으로 기대되는바, 그 이유로는 제제의 단한번 투여 이후에 약리학적 활성제의 일정한 혈중농도가 유지될 수 있고 장기간 동안 상기 활성제의 장기간-지속 효과를 얻을 수 있기 때문이다.
본 발명을 그 구체적인 예를 참고로 하여 상세히 기술하였는바, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않는 한 여러가지의 변경 및 수정을 행할 수 있다는 것을 기술분야에 통상의 지식을 가진자에게는 명백히 이해될 것이다.

Claims (4)

  1. a) 생체내에서 분해 가능하고 생체조직에 적합한 중합체 화합물과 약학적 활성제의 유기용액 또는 유기/수용액과 혼합하되, 상기 약학적 활성제 용액은 상기 중합체 용액과 용액, 현탁액 또는 유제를 형성하고 수용액 중에서 현탁액을 형성하며; b) 상기 a)의 용액, 현탁액 또는 유제를 키틴 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 히알우론산 및 그의 염, 분자량 약 10,000 내지 약 150,000인 가용성 덱스트란, 펙틴, 분자량 약 2,500 내지 약 150,000인 덱스트린 및 콘드로이틴 설페이트 및 그의 염으로 구성된 군 중에서 선택되는 천연 고분자 화합물의 수용액과 혼합하고; 및 c) 그로부터 입자를 회수하는 단계로 이루어진 방법에 의해 제조되는, 150μm 이하의 직경을 갖는 입자를 필수적으로 포함하는 서방성 미립제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체 화합물은, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시 부티르산 또는 그것의 공중합체인 것을 특징으로 하는 서방성 미립제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약리학적 활성제는 물에 불용성이거나 난용성인 유기화합물, 단백질 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 서방성 미립제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적 활성제-함유 용액이 8 이하의 친수성-친유성 값을 갖는 계면활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 미립제제.
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5129877A (en) * 1988-04-29 1992-07-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Receptor-mediated delivery system
US5271945A (en) * 1988-07-05 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsule for water soluble drug
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
US5041292A (en) * 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
DE59003337D1 (de) * 1989-10-16 1993-12-09 Danubia Petrochem Polymere Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung.
AT397345B (de) * 1990-04-04 1994-03-25 Chemiefaser Lenzing Ag Pharmazeutisches präparat mit verzögerter wirkstofffreisetzung auf basis von hemicellulosen
EP0459516A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-04 Kirin-Amgen, Inc. Oral dosage form of biologically active proteins
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
NO302481B1 (no) * 1990-10-16 1998-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring
IT1247472B (it) * 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6022866A (en) * 1991-07-03 2000-02-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
WO1994007505A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-14 Norpharmco Inc. Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6147059A (en) * 1992-02-20 2000-11-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
JP2651320B2 (ja) * 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
EP0595030A3 (en) * 1992-10-01 1995-06-07 Tanabe Seiyaku Co Composition of microspheres with several delayed release nuclei and its preparation process.
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3390477B2 (ja) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 薬剤組成物及びその製造法
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5478355A (en) * 1993-03-18 1995-12-26 United States Surgical Corporation Method for improving the in vivo strength retention of a bioabsorbable implantable medical device and resulting medical device
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
HU225496B1 (en) * 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
IL110787A0 (en) * 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
JPH09505308A (ja) * 1993-11-19 1997-05-27 アルカーミズ・コントロールド・セラピューティクス・インコーポレイテッド・トゥー 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造
AUPM572294A0 (en) * 1994-05-18 1994-06-09 Vaccine Technologies Pty. Ltd. Delivery vehicle for bioactive molecule
EP0965336A1 (en) 1995-11-09 1999-12-22 Microbiological Research Authority Microencapsulated DNA for gene therapy
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
KR100236771B1 (ko) * 1997-04-01 2000-02-01 성재갑 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US20020182258A1 (en) * 1997-01-22 2002-12-05 Zycos Inc., A Delaware Corporation Microparticles for delivery of nucleic acid
AU752816B2 (en) * 1997-11-28 2002-10-03 Curis, Inc. An active hedgehog-protein-mutant, a process for its preparation and its use for pharmaceutical purposes
GB9810236D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
FR2778847A1 (fr) * 1998-05-20 1999-11-26 Jean Pierre Perraud Implant injectable en sous gingival resorbable, constitue de microspheres a liberation prolongee et chargees en principes actifs et en suspension dans un gel vecteur
EP0978285B1 (en) 1998-08-07 2005-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Stable pharmaceutical composition of hedgehog proteins and use thereof.
EP1146861B1 (en) * 1999-02-03 2005-06-29 PowderJect Research Limited Hydrogel particle formulations
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
ES2395057T3 (es) * 1999-03-25 2013-02-07 Metabolix, Inc. Dispositivos y aplicaciones médicas de polímeros polihidroxialcanoato
US7582311B1 (en) * 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7651703B2 (en) 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US8435939B2 (en) 2000-09-05 2013-05-07 Biokine Therapeutics Ltd. Polypeptide anti-HIV agent containing the same
KR20040007583A (ko) 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 연골 질환의 재생치료용 조성물
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
WO2003000156A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US20050191361A1 (en) * 2001-08-03 2005-09-01 Powederject Research Ltd. Hydrogel particle formation
EP1541585B1 (en) 2002-08-27 2013-01-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
US20040226620A1 (en) 2002-09-26 2004-11-18 Daniel Therriault Microcapillary networks
BR0314911A (pt) * 2002-10-22 2005-09-27 Japan Science & Tech Agency Inibidor de infecção pelo vìrus da dengue e anticorpo monoclonal
US7053125B2 (en) 2002-11-14 2006-05-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Controlled dispersion of colloidal suspension by comb polymers
ES2527857T3 (es) 2003-05-08 2015-01-30 Tepha, Inc. Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato
US7141617B2 (en) 2003-06-17 2006-11-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Directed assembly of three-dimensional structures with micron-scale features
AU2004257701B2 (en) * 2003-07-08 2007-09-13 Tepha, Inc. Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery
AU2004268560B2 (en) * 2003-08-22 2008-08-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
US7867511B2 (en) 2004-01-23 2011-01-11 Travanti Pharma Inc. Abuse potential reduction in abusable substance dosage form
FI116625B (fi) 2004-01-28 2006-01-13 Macrocrystal Oy Menetelmä proteiinien kiteyttämiseksi hiilihydraattirunkoisilla polymeereillä
US20050271726A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-08 Albert Crum Immune enhancing compositions and methods of use thereof
ATE556727T1 (de) * 2004-08-03 2012-05-15 Tepha Inc Polyhydroxyalkanoate nähte die sich nicht aufrollen
ES2362221T3 (es) * 2005-01-28 2011-06-29 Tepha, Inc. Embolización con partículas poli-4-hidroxibutirato.
DE102006013531A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
ES2621876T3 (es) * 2006-09-13 2017-07-05 Enhance Skin Products Inc. Composición cosmética para el tratamiento de la piel y procedimientos de la misma
US7943683B2 (en) * 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
EP3011961B1 (en) 2006-12-21 2020-11-11 Biokine Therapeutics LTD. 4f-benzoyl-tn14003 for the mobilisation of hematopoietic progenitor cells in view of transplantation
US7956102B2 (en) 2007-04-09 2011-06-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sol-gel inks
US7922939B2 (en) 2008-10-03 2011-04-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Metal nanoparticle inks
US8187500B2 (en) 2008-10-17 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Biphasic inks
EP2396023A2 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Yeda Research and Development Co. Ltd. Short beta-defensin-derived peptides
JP5715622B2 (ja) 2009-06-14 2015-05-07 バイオカイン セラピューティックス リミテッド 血小板レベルを増大させるためのペプチド療法
EP2841084B1 (en) 2012-04-24 2018-05-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist peptide for use in the treatment of large cell lung cancer
US10500303B2 (en) 2014-08-15 2019-12-10 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
WO2016094669A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
JP2018521983A (ja) 2015-07-16 2018-08-09 バイオカイン セラピューティックス リミテッド がんを治療するための組成物および方法
BR112018016924A2 (pt) 2016-02-23 2019-01-02 Biokine Therapeutics Ltd método de seleção de regime de tratamento para indivíduo que tem leucemia mieloide aguda (lma), método de maximização de resposta ao tratamento de leucemia mieloide aguda (lma), método de tratamento de lma, antagonista de cxcr4 e agente quimioterápico no tratamento de lma
WO2018138267A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Cinfa Biotech S.L. Method for determining the efficacy of a g-csf containing composition
US11389844B2 (en) 2018-03-20 2022-07-19 Verde Environmental Technologies, Inc. Blister pack disposal system
CN115970051B (zh) * 2023-02-09 2023-08-29 辽宁天贺生物科技研究院有限公司 可降解组织工程填充材料及其制备方法和用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
JPS57120518A (en) * 1981-01-19 1982-07-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd Preparation of microcapsule
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
JPS5933214A (ja) * 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
CH660488A5 (en) * 1982-12-17 1987-04-30 Sandoz Ag (Co)oligomeric hydroxycarboxylic acid derivatives, the preparation thereof, and the use thereof in pharmaceutical compositions
EP0139286B1 (en) * 1983-10-14 1991-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Prolonged sustained-release preparations
DE3484584D1 (de) * 1983-10-14 1991-06-20 Sumitomo Pharma Injektionen mit verzoegerter abgabe.
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
JPS61227526A (ja) * 1984-07-25 1986-10-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なコロニー刺激因子
JPS6163613A (ja) * 1984-09-04 1986-04-01 Mitsui Toatsu Chem Inc 顆粒状に調整された徐放性製剤
JPS6165816A (ja) * 1984-09-10 1986-04-04 Mitsui Toatsu Chem Inc 顆粒状の徐放性製剤
DE3686275T2 (de) * 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
EP0215126B1 (en) * 1985-02-08 1991-07-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Human granulocyte colony stimulating factor
JPS61277612A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Kiyoshi Morikawa 接種用徐放性組成物
EP0220520B1 (en) * 1985-09-30 1991-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Human granulocyte colony stimulating factor
JPH0725688B2 (ja) * 1986-03-31 1995-03-22 住友製薬株式会社 Ｃｓｆ徐放性製剤

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Publication number Publication date
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