JPS5933214A - 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 - Google Patents
微小球に製剤された制ガン剤の製造方法Info
- Publication number
- JPS5933214A JPS5933214A JP14266482A JP14266482A JPS5933214A JP S5933214 A JPS5933214 A JP S5933214A JP 14266482 A JP14266482 A JP 14266482A JP 14266482 A JP14266482 A JP 14266482A JP S5933214 A JPS5933214 A JP S5933214A
- Authority
- JP
- Japan
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- acid
- methylene chloride
- polylactic acid
- microspheres
- gelatin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
５ーフルオロウラシルを微小球に製剤１〜だ徐放性制ガ
ン剤及びその製造方法に関する１、本発明で１微小球に
製剤された制ガン剤」とは、ポリ乳酸寸たはその共重合
体と１−■１−へギシル力ルバモイルー５ーフルオロウ
ランルが均質に固溶化されていて顆粒状となっだ粒径１
０〜３００μヲ有するマイクロスフェア（ｍｉｃｒｏ
ｓｐｈａｒｅ ） 構造の微小球制ガン削である、１１
−ｎ−へキゾル力ルバモイル−５−フルオロウラシル（
以下、Ｉ−（ＣＦＵと略する。）は、制ガン剤５−フル
オロウラシル（以下、５−ＦＵと略する，、）のマスク
化合物である（１ ５ ＦＵは代謝拮抗剤系の制ガン
剤の中でも薬理効果の優れた薬剤として知られているが
、代謝半減期が短く、毒性が’ｑ蛍＜ 、特に生体内で
消化系器管障害をおこす欠点がある。
ン剤及びその製造方法に関する１、本発明で１微小球に
製剤された制ガン剤」とは、ポリ乳酸寸たはその共重合
体と１−■１−へギシル力ルバモイルー５ーフルオロウ
ランルが均質に固溶化されていて顆粒状となっだ粒径１
０〜３００μヲ有するマイクロスフェア（ｍｉｃｒｏ
ｓｐｈａｒｅ ） 構造の微小球制ガン削である、１１
−ｎ−へキゾル力ルバモイル−５−フルオロウラシル（
以下、Ｉ−（ＣＦＵと略する。）は、制ガン剤５−フル
オロウラシル（以下、５−ＦＵと略する，、）のマスク
化合物である（１ ５ ＦＵは代謝拮抗剤系の制ガン
剤の中でも薬理効果の優れた薬剤として知られているが
、代謝半減期が短く、毒性が’ｑ蛍＜ 、特に生体内で
消化系器管障害をおこす欠点がある。
このような欠点を改善するだめ、経１］制ガン剤用の一
つとして最近Ｈ Ｃ Ｆ Ｕが開発された，。
つとして最近Ｈ Ｃ Ｆ Ｕが開発された，。
ＨＣＦＵは制ガン活性、血中濃度持続時間、低毒性など
の点ですぐれた制ガン剤としてすでに定ａ・１′がある
か、やはり、経［１制ガン剤として犬：１；投１．ｉ、
長ルｊ連続投与すれば消化器系の副作用の抑制は必ずし
もゼロとは云えない１、一方、最近の制ガン療法として
局部投与可能庁制ガン剤をガン患部周辺のみに投薬して
正常細胞個所への副作用を防１１．シ、同時に樹脂など
の賦形剤を用いて薬効の持続性を考慮した投薬方法や、
薬剤形態の研究も盛んにおこなわ汎ている。１ このようなガン患部周辺のみに長期的にわたって継続的
に有効成分ｈｔのａ！ＩＩガン剤を供給するいわゆる徐
放性局部投薬方法として公知なものとしてＣ゛１、例え
ば制ガン薬剤をカプセル中に入Ｊ］、または錠剤ないし
ペレット状などに成形したものをガン患部の局部周辺に
埋め込む方法や、制ガン薬剤をコアセルベイジョンによ
り重合物＋）Ｊｔ 膜テ薬剤をマイクロカプセル化、ま
たは重合物と薬剤とを同じ溶媒を用いて溶解して分子レ
ベルで均質に固溶化、析出させて、マイクロスフェアに
した微小球成形薬剤を、局部周辺の筋肉内ないしは血管
内に注入し、局部周辺の毛細血管内に核カプセルまたは
スフェアで塞栓して閉栓された局部血管のみに薬剤の浸
出を利用する方法などが挙げられる。
の点ですぐれた制ガン剤としてすでに定ａ・１′がある
か、やはり、経［１制ガン剤として犬：１；投１．ｉ、
長ルｊ連続投与すれば消化器系の副作用の抑制は必ずし
もゼロとは云えない１、一方、最近の制ガン療法として
局部投与可能庁制ガン剤をガン患部周辺のみに投薬して
正常細胞個所への副作用を防１１．シ、同時に樹脂など
の賦形剤を用いて薬効の持続性を考慮した投薬方法や、
薬剤形態の研究も盛んにおこなわ汎ている。１ このようなガン患部周辺のみに長期的にわたって継続的
に有効成分ｈｔのａ！ＩＩガン剤を供給するいわゆる徐
放性局部投薬方法として公知なものとしてＣ゛１、例え
ば制ガン薬剤をカプセル中に入Ｊ］、または錠剤ないし
ペレット状などに成形したものをガン患部の局部周辺に
埋め込む方法や、制ガン薬剤をコアセルベイジョンによ
り重合物＋）Ｊｔ 膜テ薬剤をマイクロカプセル化、ま
たは重合物と薬剤とを同じ溶媒を用いて溶解して分子レ
ベルで均質に固溶化、析出させて、マイクロスフェアに
した微小球成形薬剤を、局部周辺の筋肉内ないしは血管
内に注入し、局部周辺の毛細血管内に核カプセルまたは
スフェアで塞栓して閉栓された局部血管のみに薬剤の浸
出を利用する方法などが挙げられる。
マイクロカプセルまだはマイクロスフェアなどの微小球
に製剤された制ガン剤を局部周辺血管の塞栓として用い
る場合は、通常粒径２００μ程度以下の均一な粒径を有
するものが要求される。また、これらの微小球は一定の
徐放効果のあるものが必要であシ、そのためには一定わ
ン径の外にマイクロカプセルされたものは均一な被膜を
有しており、マイクロスフェアされだも剤となる重合物
は、生体吸収性の高分子材料が好ましいが、微小球の製
剤には通常、エチルセルローズ、ポリビニールアルコー
ルなどが使用されている。ポリグリコール酸、ポリ乳酸
類は生体吸収性高分子であるが、ポリグリコール酸は溶
融温度及び溶融粘度が高く、ポリ乳酸はガラス転位温度
が低く、溶融粘度が高いなどの物性上の制約があり、こ
れらの生体吸収性高分子（／１オー１では均一な微小球
は（ｌられがだいとされている。。
に製剤された制ガン剤を局部周辺血管の塞栓として用い
る場合は、通常粒径２００μ程度以下の均一な粒径を有
するものが要求される。また、これらの微小球は一定の
徐放効果のあるものが必要であシ、そのためには一定わ
ン径の外にマイクロカプセルされたものは均一な被膜を
有しており、マイクロスフェアされだも剤となる重合物
は、生体吸収性の高分子材料が好ましいが、微小球の製
剤には通常、エチルセルローズ、ポリビニールアルコー
ルなどが使用されている。ポリグリコール酸、ポリ乳酸
類は生体吸収性高分子であるが、ポリグリコール酸は溶
融温度及び溶融粘度が高く、ポリ乳酸はガラス転位温度
が低く、溶融粘度が高いなどの物性上の制約があり、こ
れらの生体吸収性高分子（／１オー１では均一な微小球
は（ｌられがだいとされている。。
このためマイクロカプセルまだはマイクロスフェア（通
常マイクロスフェアをマイクログリルとも云う１．）に
ポリグリコール酸またはその１１ミ屯合物及びポリ乳酸
またはその共重合物を用いた例は極めて少ないが、特開
昭５４−５５７１７公報には、ポリ乳酸を用いて−４０
〜−１０（１℃の超低温条件下で実施されている記載が
ある、。
常マイクロスフェアをマイクログリルとも云う１．）に
ポリグリコール酸またはその１１ミ屯合物及びポリ乳酸
またはその共重合物を用いた例は極めて少ないが、特開
昭５４−５５７１７公報には、ポリ乳酸を用いて−４０
〜−１０（１℃の超低温条件下で実施されている記載が
ある、。
前記公報では、−４０〜−１（）０℃の低温で、マイク
ロカプセルを製造する場合はトルエンなどのようにカプ
セル化されるコア飼料は不溶性であり、ポリ乳酸は溶解
する凍結点の低い溶媒を用いてコア材オ・１微粒子を分
散させ、壕だマイクロスフェアを製造する場合は、トル
エンにクロロホルムなどを混合した溶媒を用いて重合物
及び微粒化した薬剤コアーの両者を溶かし、これらの低
温溶液中に溶媒に対して非溶媒である多価アルコールな
どの相分離剤を添加してカプセル粒子または沈殿物粒子
を析出させて製造されている。
ロカプセルを製造する場合はトルエンなどのようにカプ
セル化されるコア飼料は不溶性であり、ポリ乳酸は溶解
する凍結点の低い溶媒を用いてコア材オ・１微粒子を分
散させ、壕だマイクロスフェアを製造する場合は、トル
エンにクロロホルムなどを混合した溶媒を用いて重合物
及び微粒化した薬剤コアーの両者を溶かし、これらの低
温溶液中に溶媒に対して非溶媒である多価アルコールな
どの相分離剤を添加してカプセル粒子または沈殿物粒子
を析出させて製造されている。
通常、微小球に製剤された制ガン剤の場合、微粉末化さ
れた薬剤粒子の形状が均一ではないので、マイクロカプ
セル化では均一な被膜がイ！Ｉ難いので、薬剤の一定徐
放効果の点でｄマイクロスフェアがよいと云われている
が、マイクロスフェアにするだめには薬剤を完溶させる
必要がある。しかしながら、前記公報のように超低温で
は、ポリ乳酸またはその共重合体及び公知の制ガン剤を
共通に溶解させる溶媒は非常に少く、前記公報はそのた
め、薬剤などのコア粒子を超微粒化して用いる必要があ
ったものと思われる。
れた薬剤粒子の形状が均一ではないので、マイクロカプ
セル化では均一な被膜がイ！Ｉ難いので、薬剤の一定徐
放効果の点でｄマイクロスフェアがよいと云われている
が、マイクロスフェアにするだめには薬剤を完溶させる
必要がある。しかしながら、前記公報のように超低温で
は、ポリ乳酸またはその共重合体及び公知の制ガン剤を
共通に溶解させる溶媒は非常に少く、前記公報はそのた
め、薬剤などのコア粒子を超微粒化して用いる必要があ
ったものと思われる。
本発明者らは、ＨＣＦＵ微小球製剤の中でマイクロスフ
ェアを鋭意検討している中に、驚くべきことにＨＣＦＵ
はポリ乳酸まだはその共重合体とは相溶性がよく、両者
は固溶化によシ均質に混合され、微小球顆粒状のマイク
ロスフエ゛γに製剤されたものは制ガン剤とし２て徐放
効果の大きいことがわかっだ１、しかも、超低温での実
施や１１ ＣＦ Ｕの超微粒化の前処ア１１の必要もな
く、）ｔ１１′定溶媒と特定の相分離剤を組み合せるこ
とに」：す、マイクロスフェア同志の凝集も全くなく、
！１．！ｌにガン発生局部周辺血管内に塞栓状態で用い
る場合最適な平均粒径２００μ程度以十゛の均一なＩＩ
ＣＩ” Ｕのマイクロスフェアが得られることもわか
った１、 不発ψＪｒｄ、ｚ 、ｒ ｎ−へキシルカルバモイ
ル−５−フルオロウラシルとポリ乳酸またはその共重合
体の均質混合物」：りなるマイクロスフェア微小球に製
剤されたＩＩ ＣＦ Ｕ制ガン剤及びその製造方法を提
供するものである１゜ 本発明に用いるポリ乳酸またはその共重合体は、ポＩＪ
−Ｄ％Ｌ−乳酸、乳酸５０飴以上のグリコール酸との共
重合物であり、固有粘度０．５〜１．５を（フェノール
１０重量部とトリクロロフェノール７重量部の混合溶媒
中３０±０．１°Ｃの濃度０．５係で測定）有する高分
子のものが好ましい。
ェアを鋭意検討している中に、驚くべきことにＨＣＦＵ
はポリ乳酸まだはその共重合体とは相溶性がよく、両者
は固溶化によシ均質に混合され、微小球顆粒状のマイク
ロスフエ゛γに製剤されたものは制ガン剤とし２て徐放
効果の大きいことがわかっだ１、しかも、超低温での実
施や１１ ＣＦ Ｕの超微粒化の前処ア１１の必要もな
く、）ｔ１１′定溶媒と特定の相分離剤を組み合せるこ
とに」：す、マイクロスフェア同志の凝集も全くなく、
！１．！ｌにガン発生局部周辺血管内に塞栓状態で用い
る場合最適な平均粒径２００μ程度以十゛の均一なＩＩ
ＣＩ” Ｕのマイクロスフェアが得られることもわか
った１、 不発ψＪｒｄ、ｚ 、ｒ ｎ−へキシルカルバモイ
ル−５−フルオロウラシルとポリ乳酸またはその共重合
体の均質混合物」：りなるマイクロスフェア微小球に製
剤されたＩＩ ＣＦ Ｕ制ガン剤及びその製造方法を提
供するものである１゜ 本発明に用いるポリ乳酸またはその共重合体は、ポＩＪ
−Ｄ％Ｌ−乳酸、乳酸５０飴以上のグリコール酸との共
重合物であり、固有粘度０．５〜１．５を（フェノール
１０重量部とトリクロロフェノール７重量部の混合溶媒
中３０±０．１°Ｃの濃度０．５係で測定）有する高分
子のものが好ましい。
本発明のポリ乳酸類とＨＣＦ Ｕよりなるマイクロスフ
ェアは以下のようにして製造するこ吉ができる。
ェアは以下のようにして製造するこ吉ができる。
室温でポリ乳酸類とこれに対し粉末状１１ＣＦ’Ｕ４０
重′１ｆ、ｉ：係以下、好ましくは１０重量係程度を塩
化メチレンに添加して完全に溶解１−る。、ポリ乳酸類
はＪＭ化メチレンに対し１〜１０係程度の希薄濃度で用
いるのがよい。これとは別にゼラチンの０．３〜５ｑｂ
水溶液を希塩酸でＰ ＩＩ ：３，０〜６．０、好まし
くは４．０〜５．０に調整したゼラチン水溶液を用意す
る。ＰＩ（６，９以上のゼラチン水溶液では塩化メチレ
ン溶液を添加した場合ＨＣＦＵが加水分解するので好捷
しくない。ま１ＰＨ３以下では均一のマイクロスフェア
ハ得られない。このゼラチン酸性水溶液中に、ＨｃＦ’
Ｕ及びポリ乳酸類の溶解された塩化メチレン溶液を攪拌
下に添加し、ゆっくり３０〜６０℃寸で昇温するとミセ
ル状で乳化している溶液中の塩化メチレンは起泡しなが
ら蒸発する。数時間加温すれば、塩化メチレンは完全に
蒸発除去されるので、上層のあｆ果物を除き、濾過分離
し、１） Ｈａ〜５の温水で残留するゼラチンを洗浄除
去して、真空乾燥すると、１０〜３ｏｏμの粒径の白色
の７１クロスフエアが得られ、マイクロスフェア中には
塩化メチレンは全く残留することはない。
重′１ｆ、ｉ：係以下、好ましくは１０重量係程度を塩
化メチレンに添加して完全に溶解１−る。、ポリ乳酸類
はＪＭ化メチレンに対し１〜１０係程度の希薄濃度で用
いるのがよい。これとは別にゼラチンの０．３〜５ｑｂ
水溶液を希塩酸でＰ ＩＩ ：３，０〜６．０、好まし
くは４．０〜５．０に調整したゼラチン水溶液を用意す
る。ＰＩ（６，９以上のゼラチン水溶液では塩化メチレ
ン溶液を添加した場合ＨＣＦＵが加水分解するので好捷
しくない。ま１ＰＨ３以下では均一のマイクロスフェア
ハ得られない。このゼラチン酸性水溶液中に、ＨｃＦ’
Ｕ及びポリ乳酸類の溶解された塩化メチレン溶液を攪拌
下に添加し、ゆっくり３０〜６０℃寸で昇温するとミセ
ル状で乳化している溶液中の塩化メチレンは起泡しなが
ら蒸発する。数時間加温すれば、塩化メチレンは完全に
蒸発除去されるので、上層のあｆ果物を除き、濾過分離
し、１） Ｈａ〜５の温水で残留するゼラチンを洗浄除
去して、真空乾燥すると、１０〜３ｏｏμの粒径の白色
の７１クロスフエアが得られ、マイクロスフェア中には
塩化メチレンは全く残留することはない。
このようにして得られだＨＣＦ Ｕ含有の微小球ｆｌｊ
ｌＪガン剤は、ポリ乳酸類の生体高分子基剤とＩＩ Ｃ
Ｉｉ’ Ｕが均質に混合された顆粒状になっており、一
定の徐放性を有する。
ｌＪガン剤は、ポリ乳酸類の生体高分子基剤とＩＩ Ｃ
Ｉｉ’ Ｕが均質に混合された顆粒状になっており、一
定の徐放性を有する。
以Ｆ１実施例を示す、。
実施例
固有粘度値Ｃη］＝ ｏ、ａ ：３ を有するボＩＪ
Ｄ Ｌ乳酸〔フェノール／トリクロロフェノール＝１
０／７（重量」ヒ）の混合溶剤中３０ ℃に於ける濃度
０．５％で測定〕１．８Ｉを塩化メチレン４０ｇに攪拌
しながら溶解したのち、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル
− ラシル（ＩＩＣＦＵ）Ｉ：三井東圧化学■製、商品名ミ
ツロール”Ｊ Ｏ，２ ９を加えて、完全にｎｆ溶化し
て透明な均一溶液を得た。
Ｄ Ｌ乳酸〔フェノール／トリクロロフェノール＝１
０／７（重量」ヒ）の混合溶剤中３０ ℃に於ける濃度
０．５％で測定〕１．８Ｉを塩化メチレン４０ｇに攪拌
しながら溶解したのち、１−ｎ−ヘキシルカルバモイル
− ラシル（ＩＩＣＦＵ）Ｉ：三井東圧化学■製、商品名ミ
ツロール”Ｊ Ｏ，２ ９を加えて、完全にｎｆ溶化し
て透明な均一溶液を得た。
別に、酸処理のゼラチン〔宮城化学帽）製、ゼリー強度
２５０プル〜ム〕２ｇを、１９８９の水に加え５０℃で
加温溶解して１チ水溶液を作成し、室温迄冷却したのち
、希Ｊ’Ｍ酸によりＰ ＩＴを４．５に調整した。
２５０プル〜ム〕２ｇを、１９８９の水に加え５０℃で
加温溶解して１チ水溶液を作成し、室温迄冷却したのち
、希Ｊ’Ｍ酸によりＰ ＩＴを４．５に調整した。
５ ０ ０ ｍｌビーカー中に該ゼラチン水溶液を移し
これに該塩化メチレン溶液を加え５ｃｔｎの櫂型攪拌羽
根を用いて３ ０ ０ ｒｐｍで５分間攪拌乳化したの
ち、外部より徐々に加熱しながら塩化メチレンを蒸発さ
せ、約３０分を要して内温か５０℃になり、塩化メチレ
ン臭が完全に消失したことを確認してマイクロスフェア
化を終えた。上層の若干の凝集物を除去したのち濾過お
よびｐ Ｈ ４．５の温水で水洗したのち、５０℃で風
乾して粒子径３０〜２００μの白色球状のマイクロスフ
ェア１．６ｇを得該マイクロスフェアの元素分析値は十
表の通りであり、９．：３％のＨＣＦ Ｕを均一に含有
するものであっだ１．まだ、塩素分析の結果、塩化メチ
レンの含有は全＜８．３められなかったＣ（係） Ｉ
Ｉ（係） Ｎ（％） Ｆ（係）元素分析値 ’
ｉ９，９４ ５，８４ １．５３ ０．６９試験例 ＩＴ ＣＩ” Ｕ粉末をＰ ＩＩ ６の生理食塩水（Ｎ
ａＣｌＯ，Ｑ係）に溶かして１昼夜放置後、溶１１冒Ｉ
ＣＩ” Ｕか５−ＦＵに分解したこの生理食塩水の［
Ｉ Ｖスペクトルを測定し、吸光度と濃度が比例するこ
とを確ｎｌ 、Ｌ７て下記の検量線を作成した６、 ５−ＦＵａ度Ｃ”９／ｅ） Ｉ ：Ａｂｓ（λｍａｘ
： ２７０ ｎｍ ）■ ７
０．１３５■ １４
０．２８、（ｆ’ｓ） ２１ 、
０．４２６■ ２８
０，５５１■ ３５ ０
，６８ にれを用いて、実施例で得られたＩＩ ＣＩ”
Ｕ９−３％含有のマイクロスフェア１００ｍｇを５０
ｍｅの生理食塩水に入れ、各測定日に直接ｌ ｍｅ〜３
ｍｅザンプリングして直ちにＵ Ｖスペクトルを測定
して下表の結果を得た６、日数 （Ｄａｙ）］ ４
６ ７ ８ ＩＩ １５ ２０溶出５−ＦＵ（ｐ
ｐｍ） ７．５ １９ ２２ ２４ ２６ ３１ ３
６ ３８溶出率 （％）４ １０ １２ １３ １
ａ １７ １ｔａ ２０表より、実施例で得られた
マイクロスフェア微小球に製剤された＋１ ＣＦ Ｕ制
ガン剤は、長期間徐放効果かあることが確認された１、
特許１１１冒≦！ｒ１人 三井東圧化学株式会社
これに該塩化メチレン溶液を加え５ｃｔｎの櫂型攪拌羽
根を用いて３ ０ ０ ｒｐｍで５分間攪拌乳化したの
ち、外部より徐々に加熱しながら塩化メチレンを蒸発さ
せ、約３０分を要して内温か５０℃になり、塩化メチレ
ン臭が完全に消失したことを確認してマイクロスフェア
化を終えた。上層の若干の凝集物を除去したのち濾過お
よびｐ Ｈ ４．５の温水で水洗したのち、５０℃で風
乾して粒子径３０〜２００μの白色球状のマイクロスフ
ェア１．６ｇを得該マイクロスフェアの元素分析値は十
表の通りであり、９．：３％のＨＣＦ Ｕを均一に含有
するものであっだ１．まだ、塩素分析の結果、塩化メチ
レンの含有は全＜８．３められなかったＣ（係） Ｉ
Ｉ（係） Ｎ（％） Ｆ（係）元素分析値 ’
ｉ９，９４ ５，８４ １．５３ ０．６９試験例 ＩＴ ＣＩ” Ｕ粉末をＰ ＩＩ ６の生理食塩水（Ｎ
ａＣｌＯ，Ｑ係）に溶かして１昼夜放置後、溶１１冒Ｉ
ＣＩ” Ｕか５−ＦＵに分解したこの生理食塩水の［
Ｉ Ｖスペクトルを測定し、吸光度と濃度が比例するこ
とを確ｎｌ 、Ｌ７て下記の検量線を作成した６、 ５−ＦＵａ度Ｃ”９／ｅ） Ｉ ：Ａｂｓ（λｍａｘ
： ２７０ ｎｍ ）■ ７
０．１３５■ １４
０．２８、（ｆ’ｓ） ２１ 、
０．４２６■ ２８
０，５５１■ ３５ ０
，６８ にれを用いて、実施例で得られたＩＩ ＣＩ”
Ｕ９−３％含有のマイクロスフェア１００ｍｇを５０
ｍｅの生理食塩水に入れ、各測定日に直接ｌ ｍｅ〜３
ｍｅザンプリングして直ちにＵ Ｖスペクトルを測定
して下表の結果を得た６、日数 （Ｄａｙ）］ ４
６ ７ ８ ＩＩ １５ ２０溶出５−ＦＵ（ｐ
ｐｍ） ７．５ １９ ２２ ２４ ２６ ３１ ３
６ ３８溶出率 （％）４ １０ １２ １３ １
ａ １７ １ｔａ ２０表より、実施例で得られた
マイクロスフェア微小球に製剤された＋１ ＣＦ Ｕ制
ガン剤は、長期間徐放効果かあることが確認された１、
特許１１１冒≦！ｒ１人 三井東圧化学株式会社
Claims (2)
- （１）Ｉ−ｎ−−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシルとポリ乳酸またはその共重合体の均質混合物よ
りなる微小球に製剤された制ガン剤。、 - （２）塩化メチレンに溶解された］ −ｎ−へキシルカ
ルバモイル−５−フルオロウラノルドポリ乳酸またはそ
の共重合体溶液をＰ Ｈ３〜６に維持されたゼラチン水
溶液中に攪拌丁添加でイ；Ｉられる、１−ｎ−ヘキシル
カルバモイルー５−フルオロウラシルとポリ乳酸または
その共重合体よりなる微小球に製剤された制ガン剤の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14266482A JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14266482A JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933214A true JPS5933214A (ja) | 1984-02-23 |
| JPH0363532B2 JPH0363532B2 (ja) | 1991-10-01 |
Family
ID=15320621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14266482A Granted JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1982-08-19 | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933214A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853226A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same |
| US6911218B2 (en) | 1996-04-23 | 2005-06-28 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5455717A (en) * | 1977-08-25 | 1979-05-04 | Sandoz Ag | Minute globules and production |
-
1982
- 1982-08-19 JP JP14266482A patent/JPS5933214A/ja active Granted
Patent Citations (1)
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| JPS5455717A (en) * | 1977-08-25 | 1979-05-04 | Sandoz Ag | Minute globules and production |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853226A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same |
| US6911218B2 (en) | 1996-04-23 | 2005-06-28 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
| US7026431B2 (en) | 1996-04-23 | 2006-04-11 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
| US7179490B2 (en) | 1996-04-23 | 2007-02-20 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0363532B2 (ja) | 1991-10-01 |
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