JP3390477B2 - 薬剤組成物及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ムコ多糖体を担体とし
た難溶性薬物を含有する薬剤組成物及びその製造法に関
する。本発明の薬剤組成物によると難溶性薬物の溶出性
を改善することができる。

【０００２】

【従来の技術】一般に経口投与された医薬品は、消化管
内において崩壊、分散、溶解の過程を経て薬効成分（薬
物）が溶液状態となり、この様な状態の薬物のみが吸収
される。従って、薬物の溶解性（溶出性）は薬効発現時
間、バイオアベーラビリティーを決める重要なパラメー
タである。難溶性医薬品と称される医薬品は水に対する
溶解性が極めて悪く、その溶解速度が消化管吸収の律速
となるため、生体に経口投与した場合の吸収速度が遅
く、絶対的な吸収量も少ない場合が多い。従って、水に
溶け易くするために酸性塩や塩基塩の形にしたり、水溶
性のプロドラッグにする試みがなされている。又、製剤
的見地から、界面活性剤のような可溶化剤を添加した
り、サイクロデキストリン等で包接化する試みがなされ
ている。更に、結晶レベルでは、原末を微粉化したり、
非晶質化したりする試みがなされている。しかし、これ
らの従来技術は医薬品それぞれで有効な方法が異なり、
全ての医薬品に有効な方法とは云い難く、特に難溶性医
薬品の絶対的な吸収量を改善できても、必ずしも吸収速
度の改善はできないのが現状である。ところが、難溶性
医薬品の中にはその薬理効果の面から速効性を期待され
る医薬品も多く含まれており、吸収量の面からのみでは
なく、吸収速度の面からも良好な経口投与製剤が望まれ
ている。

【０００３】このような状況の中で、難溶性薬物の吸収
性の改善に種々の高分子を利用することが検討されてい
る。例えば、高分子のゼラチンを利用する方法として、
特開昭57-26615号公報には、難溶性薬物と高分子量のゼ
ラチン等を共粉砕する方法が記載されている。しかし、
この方法は難溶性薬物の吸収改善のために添加するゼラ
チン量が多く、又製造法も共粉砕法に限られるという欠
点がある。一方、特公昭63-28414号公報、特開平2-1314
34号公報には、カニやエビの甲殻から得られるキチンあ
るいはキトサンと難溶性薬物とを共粉砕法、湿式法（混
練法等）、乾式法等で製剤化し、薬物の吸収速度及び吸
収量を改善する方法が記載されている。しかし、この方
法は難溶性医薬品の粒子を粉砕機等で粉砕して粒径を整
えるといった工程が必要であり、多大な時間と動力を必
要とするという問題点がある。また、キチン、キトサン
の代わりにアルギン酸塩を使用する方法（特開平2-2254
22号公報）、β−１，４−グルカン粉末と共粉砕する方
法（特公昭53-22138号公報、特公昭54-29565号公報）、
水溶性高分子基剤と捏和混練する方法（特開昭61-63614
号公報）、加工澱粉表面に吸着担持させる方法（特開昭
63-101333 号公報）なども知られているが、いずれも上
記と同様に問題点を有している。なお、従来、難溶性薬
物の溶出性を改善する目的でムコ多糖類を使用した例は
なく、さらにムコ多糖類の粒子表面および粒子間に該薬
物の微結晶もしくは微粒子を析出させて付着させた例は
皆無である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な問題点を解決するためになされたものであって、その
目的は、種々の難溶性薬物の水に対する溶解度および溶
出速度が改善された薬剤組成物を提供することである。
更に、難溶性薬物の溶解液を使用する簡易な方法によっ
て水に対する溶解度および溶出速度が改善された難溶性
薬物含有薬剤組成物の製造方法を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、難溶性医
薬品の溶解性改善のためにムコ多糖体の添加効果を検討
してきた。その結果、ムコ多糖類と難溶性薬物とを極性
溶媒及び比較的極性の高い溶媒のような水混和性の有機
溶媒を用いて溶解した溶液とを接触させることにより得
られる、ムコ多糖の粒子表面、粒子間に難溶性薬物が付
着した特定構造の組成物において該薬物の溶解度および
溶出速度が改善されることを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ムコ多糖もしくはその塩と水に対
して難溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物のみか
らなり、かつ、該薬物の微結晶もしくは微粒子がムコ多
糖もしくはその塩の粒子表面および粒子間に付着した顆
粒状構造を有し、薬物単独の場合にくらべて該薬物が高
い溶出性を示す薬剤組成物に関する。さらに、本発明
は、ムコ多糖もしくはその塩の粒子表面および粒子間に
水に対して難溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物
の微結晶もしくは微粒子が付着した顆粒状構造を有し、
かつ該薬物の水に対する溶解度および溶出速度が改善さ
れた薬剤組成物に関する。本発明のこのような薬剤組成
物は、ムコ多糖もしくはその塩の水溶液または該溶液を
水混和性の有機溶媒と接触させて得られる粒子と、水に
対して難溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物を該
有機溶媒に溶解させた溶液とを接触させることによって
得ることができるものである。また、本発明は、ムコ多
糖またはその塩の水溶液に、水に対して難溶性で水混和
性の有機溶媒に溶解する薬物を該有機溶媒に溶解させた
溶液を接触させ、沈澱粒子を生成させることを特徴とす
る上記薬剤組成物の製造法に関する (以下、第１の製造
法という）。さらに、本発明は、ムコ多糖もしくはその
塩の水溶液に、水混和性の有機溶媒を接触させてムコ多
糖の沈澱粒子を得、次いで得られた粒子と、水に対して
難溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物を該有機溶
媒に溶解させた溶液とを接触させることを特徴とする上
記薬剤組成物の製造法に関する（以下、第２の製造法と
いう）。

【０００６】以下本発明を詳細に説明する。本発明で使
用するムコ多糖としては、コンドロイチン硫酸、コンド
ロイチン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、
ヘパラン硫酸、ケラト硫酸、ケラトポリ硫酸またはその
誘導体（アシル化体、硫酸化体、脱アシル化体、脱硫酸
化体等）等が例示され、好ましくはそのアルカリ金属
（ナトリウム、カリウム等）塩、アルカリ土類金属（マ
グネシウム等）塩、三級アミン（トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン等）塩として使用される。こ
れらは軟骨、鶏冠、臍帯などのような生体成分から抽出
して得られるもの、発酵法で生産されるもの、酵素的も
しくは化学的に合成もしくは修飾されたものなど公知の
方法で得られるものなどその由来、製法には限定されな
い。その分子量も特に限定されず、例えばコンドロイチ
ン硫酸もしくはその塩の場合、通常重量平均分子量が５
×10³ 〜６×10⁴ ダルトン、ヒアルロン酸もしくはその
塩の場合、通常重量平均分子量が５×10⁴ 〜２×10⁶ ダ
ルトンのものが使用される。また、ムコ多糖もしくはそ
の塩の水溶液としては、好ましくはこれらを中性ないし
アルカリ性の水に溶解したものが挙げられる。

【０００７】本発明において使用される難溶性薬物は水
に対して難溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物で
あればよく、特にそのような性質の難溶性医薬品が例示
される。このような医薬品は、通常その生体内への吸収
速度あるいは吸収量（バイオアベイラビリティ）が十分
とはいえない医薬品である。このような医薬品として
は、例えば以下のものが挙げられる。 イ）催眠・鎮静剤：例えば、ニトラゼパム、トリアゾラ
ム、フェノバルビタ−ル、アミバルビタ−ル等 ロ）抗てんかん剤：例えば、フェニトイン、メタルビタ
−ル、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バ
ルプロ酸等 ハ）解熱鎮痛消炎剤：フルルビプロフェン、メフェナム
酸、ケトブロフェン、イブプロフェン、インドメタシ
ン、ジクロフェナク酸、フェナセチン、オキシフェンブ
タゾン、フェニルブタゾン、スルピリン、ペンタゾシ
ン、ピロキシカム等 ニ) 鎮うん剤：塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等 ホ) 精神神経用剤：ハロペリドール、メプロバメート、
クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、ス
ルピリド等 ヘ) 鎮けい剤：パパベリン、アトロピン、エトミドリン
等 ト) 強心剤：ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキ
シン、ユビデカレノン等 チ) 不整脈剤：ピンドロール、アジマリン、ジソピラミ
ド等 リ) 利尿剤：ヒドロクロロチアジド、スピロノラクト
ン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等 ヌ) 抗高血圧剤：レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴ
トキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラ
ノロール、アテノロール等 ル) 冠血管拡張剤：ニトログリセリン、硝酸イソソルビ
ド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等 オ) 鎮咳剤：ノスカピン、サルブタモール、プロカテロ
ール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等 ワ) 脳循環改善剤：ニカルジピン、ピンポセチン等 カ) 抗生物質：エリスロマイシン、ジョサマイシン、ク
ロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシ
ン、グリセオフルビン等 ヨ) 抗ヒスタミン剤：ジフェンヒドラミン、プロメタジ
ン、メキタジン等 タ) ステロイド剤：トリアムシノロン、デキサメタゾ
ン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチ
ルテストステロン、酢酸クロルマジノン等 レ) ビタミン剤：ビタミンＥ、ビタミンＫ、アルファカ
ルシドール、フィトナジオン、ニコチン酸、 dl-α- ト
コフェロール、メナテトレノン等 ソ) その他：ジクマロール、シンナリジン、クロフィブ
ラート、ゲファルナート、シメチジン、ブロベネシド、
メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキ
シコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等 上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から、湿式また
は乾式の粉砕機で粉砕し篩別し粒径75〜90μm 程度のも
のであることが望ましい。

【０００８】本発明の製造法において、上記難溶性薬物
を溶解したり、ムコ多糖もしくはその塩の水溶液からム
コ多糖粒子を析出させる際に使用する水混和性の有機溶
媒は、以下に説明する各製造法に使用できるものであれ
ば特に限定されないが、通常極性溶媒または比較的極性
の高い水混和性の有機溶媒あるいは無極性溶媒（ベンゼ
ン、トルエン、エーテル等）と比較的極性の高い水混和
性溶媒との混合溶媒が好ましい。特に本発明の薬剤組成
物が医薬品である場合には、好ましい溶媒としては、エ
タノ−ル、プロパノ−ル、アセトン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等を例示す
ることができる。

【０００９】本発明の薬剤組成物を製造する第１の方法
は、前記のムコ多糖もしくはその塩の水溶液に水混和性
の有機溶媒に溶解させた難溶性薬物溶液を接触させて沈
澱物として薬剤組成物を得る方法である。ムコ多糖また
はその塩の水溶液には、塩化ナトリウム、塩化アンモニ
ウム、硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウム等の無機塩を
含有させることが好ましい。このようにすると塩析効果
によって目的物の補集を比較的容易に行なうことができ
る。接触させる方法としては、ムコ多糖水溶液を０〜60
℃付近に保ち、これに撹拌器で撹拌しながら水混和性の
有機溶媒に溶解させた難溶性薬物溶液を滴下させる方法
がある。次に析出した沈澱を濾過、遠心分離、デカント
等の公知の固液分離手段によって採取する。これを必要
に応じて乾燥することによって本発明の薬剤組成物を得
ることができる。しかし、好ましくは、さらに沈澱物を
難溶性薬物の飽和有機溶媒溶液で洗浄するとより均質な
組成物を得ることができる。次いで、必要に応じて40℃
〜100 ℃付近の温度条件下あるいは低温真空乾燥の条件
下で乾燥し、薬剤組成物を得る。これらの乾燥は、組成
物の成分を変質させないような条件で、熱風乾燥、低温
真空乾燥などの手段を適宜選択することができる。

【００１０】第２の方法は、前記のムコ多糖もしくはそ
の塩の水溶液に水混和性の有機溶媒を接触させて、ムコ
多糖の沈澱粒子を得、次にこのムコ多糖の粒子を難溶性
薬物の水混和性有機溶媒溶液と接触させることによっ
て、本発明の薬剤組成物を得る方法である。接触させる
方法としてはムコ多糖溶液を０〜60℃付近に保ち、これ
に、撹拌器で撹拌しながら水混和性の有機溶媒を滴下
し、ムコ多糖粒子を析出沈澱させる方法がある。得られ
た沈澱物は第１の方法と同様に、固液分離、難溶性薬物
の飽和有機溶媒溶液による洗浄、必要に応じて第１の方
法と同様の条件下で乾燥等を行って本発明の薬剤組成物
を得る。また、第１工程では第１の方法と同様にムコ多
糖またはその塩の溶液には塩化ナトリウム等の無機塩を
含有させることが好ましい。

【００１１】第１の方法におけるムコ多糖もしくはその
塩の水溶液の濃度は、0.1 〜25％（重量％、以下同じ）
が、また難溶性薬物溶液の濃度は、0.01％〜飽和濃度が
望ましい。また、第２の方法におけるムコ多糖もしくは
その塩の水溶液の濃度は、同様に0.1 〜25％を用い、ム
コ多糖の粒子を析出させ、これに難溶性薬物濃度0.01％
〜飽和濃度、好ましくは難溶性薬物を飽和させた水混和
性有機溶媒液をムコ多糖粒子と接触させることが望まし
い。また、第１工程で塩化ナトリウム等の無機塩を添加
する場合には、その濃度が 0.1〜５M 程度になるように
添加することが望ましい。本発明の薬剤組成物中の薬物
含有率は、３〜25％、好ましくは７〜８％程度が好まし
い。撹拌器の速度は、通常 100〜6000rpm 程度、特にコ
ンドロイチン硫酸の場合には、 200〜500rpmが好まし
い。第１の方法における難溶性薬物の有機溶媒溶液の滴
下速度は、通常４〜40ml／min 程度、特にコンドロイチ
ン硫酸の場合には、4.5〜17.1ml／min が好ましい。第
２の方法における有機溶媒溶液の滴下速度も同様であ
る。

【００１２】本発明の薬剤組成物は、種々の方法により
製剤化してヒトに投与することができる。即ち、本発明
の薬剤組成物は、そのまま顆粒剤として用いることがで
きるが、錠剤、カプセル剤、トロ−チ剤等として用いる
こともできる。これらの製剤中には必要に応じて製剤上
知られる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の種々の添加剤を配
合することができる。本発明の薬剤組成物は、次のよう
な方法で製剤化することができる。錠剤は前記顆粒剤を
乾燥、整粒後、種々の添加剤を混合し、打錠を行う直打
法、又は乾式法、共粉砕法等により製造することができ
る。又、錠剤及び顆粒剤等の剤型においては、マスキン
グ等の目的でコ−ティングを施すこともできる。以上の
ようにして製造した錠剤は、従来のものに比べて難溶性
薬物の溶解度と溶出速度が改善されているため、バイオ
アベイラビリティの良好な医薬品となる。

【００１３】

【発明の効果】本発明によれば、難溶性薬物とムコ多糖
体とを組み合わせて用い、特定の顆粒状構造物の薬剤組
成物としたので、難溶性薬物の溶解度と溶出速度が改善
された薬剤組成物を得ることができる。更に、この薬剤
組成物から乾式法、共粉砕法等の製剤法により種々の形
態の製剤を得ることができる。

【００１４】以下、本発明の具体的実施例を説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。

【実施例１】コンドロイチン硫酸ナトリウム5.58ｇを蒸
留水40mlに徐々に添加し、攪拌して溶解させた。これを
35℃に保ち 300rpm で攪拌しながら4.8 ％のフェナセチ
ンエタノール溶液300ml を滴下速度17.1ml/minで徐々に
滴下し、沈澱を濾取し、飽和したフェナセチンのエタノ
ール溶液で洗浄し50〜100 ℃で乾燥してフェナセチンを
含む薬剤組成物を得た。 フェナセチン含有率：12％ 溶出率：90％ 平均粒子径：700 μm

【００１５】

【実施例２】塩化ナトリウム8.77ｇに蒸留水300ml を添
加して溶解し、ヒアルロン酸ナトリウム3.35ｇを徐々に
添加し、攪拌して溶解させた。これを5000rpm で攪拌し
ながらフェニトイン4.0 ｇにエタノール400ml を加えて
溶解した溶液を滴下速度30ml/minで徐々に滴下し、沈澱
を濾取し、飽和したフェニトインのエタノール溶液で洗
浄し50〜100 ℃で乾燥してフェニトインを含む薬剤組成
物4.82ｇを得た。 フェニトイン含有率：7.69％

【００１６】

【実施例３】コンドロイチン硫酸ナトリウム9.64ｇを蒸
留水40mlに徐々に添加し、攪拌して溶解させた。これを
35℃に保ち 300rpm で攪拌しながらエタノール溶液300m
l 溶液を滴下速度17.1ml/minで徐々に滴下し、沈澱を濾
取し、飽和したフェナセチンのエタノール溶液で洗浄し
50〜100 ℃で乾燥してフェナセチンを含む薬剤組成物を
得た。

【００１７】本発明の薬剤組成物から難溶性薬剤の溶出
について次の試験を行なった。 試験方法 ビーカーの中に 241.0mg/ml のコンドロイチン硫酸ナト
リウム水溶液40mlを35℃に保ち、撹拌機で 200〜500rpm
に撹拌しながらこの中に4.8 ％フェナセチンエタノール
溶液300ml を徐々に滴下して沈澱を生じせしめた。この
沈澱を回収し、フェナセチン飽和エタノール100ml で２
回洗浄し、40℃の熱風恒温器中で12時間乾燥して本発明
の組成物Ａを得た（第１の方法）。また、上記と同じ所
定濃度のコンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液40mlを35
℃に保ち、撹拌機で同様に撹拌しながらこの中にエタノ
ール300ml を滴下し、生成する沈澱にフェナセチン飽和
エタノール100ml で２回洗浄し、これを40℃の熱風恒温
器中で12時間乾燥して本発明の組成物Ｂを得た（第２の
方法）。これらの組成物からのフェナセチンの溶出試験
を行なった。すなわち、蒸留水900ml を用い、日局XII
の溶出試験法第２法により100rpmの回転下で測定した。
フェナセチンの測定は最大波長243nm の吸光度を測定す
ることによって行った。この第１の方法による組成物の
溶出効果を図１に示す。図に示されるようにいずれの撹
拌速度においても本発明の組成物は、フェナセチン単独
粉末のコントロールにくらべて著しく高いフェナセチン
の溶出を示し、約10分間でほとんどのフェナセチンが溶
出した。また、フェナセチンとコンドロイチン硫酸ナト
リウムとの混合物について溶出実験を行ったが、フェナ
セチン単独粉末の場合と同様の溶出挙動を示し、フェナ
セチンの溶出増大効果はみられなかった。また、図２に
第１の方法の組成物、第２の方法の組成物及びフェナセ
チン単独粉末の初期の溶出速度を比較した結果を示し
た。この結果、第１の方法の組成物及び第２の方法の組
成物のいずれにおいてもフェナセチン単独粉末の場合に
くらべて著しく高い溶出率を示した。また、図３及び図
４に実施例１の方法によって得られた組成物の電子顕微
鏡写真を示す。この写真からみてコンドロイチン硫酸ナ
トリウムの１次粒子が架橋されており、その一次粒子間
及び表面にフェナセチンが均一に存在していることを示
している。さらに、図５及び図６に実施例２の方法によ
って得られた組成物の電子顕微鏡写真を示す。この写真
からみてヒアルロン酸ナトリウムの１次粒子が架橋され
ており、その一次粒子間及び表面にフェニトインが均一
に存在していることを示している。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例におけるフェナセチン粉末及び本発明の
組成物の溶出速度を示す。

【符号の説明】

−〇− フェナセチン単独 ─−─ 撹拌速度200rpm ─×─ 撹拌速度250rpm ─●─ 撹拌速度300rpm ─□─ 撹拌速度400rpm ─＊─ 撹拌速度500rpm ─◆─ フェナセチン、コンドロイチン硫酸混合物
（８：２）

【図２】試験例におけるフェナセチン粉末、本発明の第
１の方法による組成物及び第２の方法の組成物の初期溶
出速度を示す。

【符号の説明】

─△─ フェナセチン単独 ─●─ 第１の方法の組成物 ─○─ 第２の方法の組成物

【図３】実施例１の方法で得られた組成物粒子の構造の
電子顕微鏡写真を示す。倍率は200倍。

【図４】実施例１の方法で得られた組成物粒子の構造の
電子顕微鏡写真を示す。倍率は7500倍。

【図５】実施例２の方法で得られた組成物粒子の構造の
電子顕微鏡写真を示す。倍率は200倍。

【図６】実施例２の方法で得られた組成物粒子の構造の
電子顕微鏡写真を示す。倍率は7500倍。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/14 A61K 47/36

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ムコ多糖もしくはその塩と水に対して難溶
   性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物のみからなり、
   かつ、該薬物の微結晶もしくは微粒子がムコ多糖もしく
   はその塩の粒子表面および粒子間に付着した顆粒状構造
   を有し、薬物単独の場合にくらべて該薬物が高い溶出性
   を示す薬剤組成物。
2. 【請求項２】 ムコ多糖もしくはその塩の水溶液または
   該溶液を水混和性の有機溶媒と接触させて得られる粒子
   と、水に対して難溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する
   薬物を該有機溶媒に溶解させた溶液とを接触させること
   によって得ることができ、ムコ多糖の粒子表面および粒
   子間に該薬物の微結晶もしくは微粒子が付着した顆粒状
   構造を有し、かつ該薬物の水に対する溶解度および溶出
   速度が改善された薬剤組成物。
3. 【請求項３】ムコ多糖もしくはその塩と、水に対して難
   溶性で水混和性の有機溶媒に溶解する薬物を該有機溶媒
   に溶解させた溶液とを接触させ、沈殿粒子を生成させ
   て、ムコ多糖もしくはその塩と水に対して難溶性で水混
   和性有機溶媒に溶解する薬物のみからなり、かつ、該薬
   物の微結晶もしくは微粒子がムコ多糖もしくはその塩の
   粒子表面および粒子間に付着した顆粒状構造を有し、薬
   物単独の場合にくらべて該薬物が高い溶出性を示す薬剤
   組成物の製造法。
4. 【請求項４】 ムコ多糖もしくはその塩の水溶液に、水
   混和性の有機溶媒を接触させてムコ多糖の沈澱粒子を
   得、次いで該粒子と、水に対して難溶性で水混和性の有
   機溶媒に溶解する薬物を該有機溶媒に溶解させた溶液と
   を接触させ、ムコ多糖の粒子表面および粒子間に該薬物
   の微結晶もしくは微粒子が付着した顆粒状構造を有し、
   かつ該薬物の水に対する溶解度および溶出速度が改善さ
   れた薬剤組成物を得ることを特徴とする薬剤組成物の製
   造法。