KR100535319B1 - 약물방출속도가제어된의약조성물 - Google Patents

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켄지 이시가키
미노루 오카다
켄지 오노
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카츠미 이마모리
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Abstract

본 발명은 다음 성분(a) 및 (b)
(a)생체내 분해성 및 생체 적합성을 갖는 고분자 및 / 또는 다가 금속 이온,
(b)히아루론산 또는 그 염,
에 의해 형성되는 매트릭스 중에, 성분(c)약물을 함유시킨 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물에 관한 것이다.
이 의약 조성물은 생체내 분해성, 생체 적합성을 가지며, 약물의 방출 속도의 제어가 용이해, 또한 약리효과를 장기간 지속적으로 발휘할 수 있다.

Description

약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물 {DRUG COMPOSITION WITH CONTROLLED DRUG RELEASE RATE}
본 발명은 히아루론산 및 특정의 고분자 또는 금속 이온으로 되는 매트릭스를 담체로 한 약물의 방출 속도가 제어된 의약 조성물에 관한 것이다．
의약은 표적 부위에 필요시간에 걸쳐 필요량만 존재하는 것이 약효의 발휘, 부작용 등의 점에서 바람직하다. 이 때문에 특정 물질을 담체로서 약물을 담지시켜 필요한 약물량을 필요한 시간만 방출하는 것 같은 시스템이 연구되어 있다.
그런데, 히아루론산은 생체내에 존재하는 다당체이며, 약리활성을 가짐과 동시에 다른 약물의 담체로서도 연구되고 있다. 지금까지 히아루론산을 담체로서 이용한 약물 방출 시스템으로서는, 히아루론산 수용액에 생리 활성 펩티드를 함유시킨 것(일본국 특개평 2-213호 공보), 히아루론산을 에폭시화합물, 디비닐술폰, 카르보디이미드 등으로 가교한 것(일본국 특개소 61-138601호 공보, 일본국 특개소 60-233101호 공보, 일본국 특개평 5-140201호 공보, 일본국 특개평 7-102002호 공보), 히아루론산과 알긴산의 서방성 조성물(일본국 특개평 6-100468호 공보), 히아루론산과 카치온성 폴리아크릴산 유도체와의 폴리이온 콤플렉스(일본국 특개평 7-33682호 공보), 히아루론산 유도체를 이용한 것(일본국 특개평 5-255124호 공보) 등이 알려져 있다.
그러나, 일본국 특개평 2-213호 공보 및 일본국 특개평 6-100468호 공보의 기술에서는 약물의 방출 속도를 제어하는 효과가 충분하지 않고, 일본국 특개소 61-138601호 공보, 일본국 특개소 60-233101호 공보, 일본국 특개평 5-140201호 공보, 일본국 특개평 7-102002호 공보의 기술에서는 가교시키는 물질의 생체에 대한 적합성이 낮고, 또한 생체내 분해성을 갖지 않으며, 일본국 특개평 7-3682호 공보의 기술에서는 카치온성 폴리아크릴산 유도체가 생체내 분해성을 갖지 않으며, 또한 일본국 특개평 5-255124호 공보의 기술에서는 제제의 조제에 시간을 필요하고, 또한 약물의 방출 속도의 제어가 곤란한 것 등 문제점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명은, 생체내 분해성, 생체 적합성을 가지며, 약물의 방출속도의 제어가 용이하고, 또한 약리효과를 장기간 지속적으로 발휘할 수 있는 히아루론산 및 특정의 고분자 또는 금속 이온으로 구성되는 매트릭스를 담체로 한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 한 결과, 생체내 분해성, 생체 적합성을 갖는 고분자 및/또는 다가 금속이온과 히아루론산에 의해 형성되는 매트릭스 중에 약물을 함유시킨 의약 조성물이 생체 적합성, 생체내 분해성이 있으며, 약물의 방출속도를 자유롭게 제어할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 성분(a) 및 (b)
(a) 생체내 분해성 및 생체 적합성을 갖는 고분자 및/또는 다가 금속이온,
(b)히아루론산 또는 그 염,
에 의해 형성되는 매트릭스 중에 성분(c) 약물을 함유시킨 약물 방출속도가 제어된 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 의약 조성물에는, 생체내 분해성, 생체 적합성을 갖는 고분자 및/또는 다가 금속이온(성분(a))이 이용된다. 이들은 생체내에서 악영향을 주지 않고, 분해 흡수되는 물질이다. 고분자로서는, 예컨대 폴리펩티드, 폴리아미노산, 양이온성 다당류 등을 들 수 있다． 폴리펩티드로서는, 예컨대 젤라틴, 카제인나트륨, 알부민, 염화리소짐 등을 들 수 있으며, 폴리아미노산으로서는, 예컨대 폴리 L-리진 등을 들 수 있고, 양이온성 다당류로서는, 예컨대 키토산 등을 들 수 있고, 다가 금속이온으로서는, 예컨대 Ca2+, A13+, Fe3+ 등이 바람직하게 이용된다. 이들은 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다． 이들을 적당히 선택함으로서 의약 조성물에서 약물의 방출을 임의로 조절할 수 있다.
Ca2+, Al3+, Fe3+를 구성하는 화합물로서는 특히 한정되지 않고, 소망의 용액으로 한 경우, 실질적으로 이온이 되는 것이면 좋고, 그 중에서도 CaCl2, AlCl3, FeCl3가 바람직하다. 또한, 키토산의 종류는 특히 한정되지 않으나, 30∼100%의 탈아세틸화도를 갖는 것이 바람직하게 이용된다. 이러한 성분(a)의 본 발명 의약 조성물에의 함유량은 5∼75중량%, 특히 10∼50중량%인 것이 바람직하다. 5∼75중량%이면 약물의 방출 속도의 조정을 용이하게 할 수 있다.,
히아루론산 또는 그 염(성분(b))의 점도 평균분자량은 600,000∼2,000,000인 것이 바람직하고, 1,000,000∼2,000,000인 것이 특히 바람직하다. 600,000∼2,000,000이면, 약물의 방출 속도의 조정을 용이하게 할 수 있다. 또한, 히아루론산 또는 그 염의 본 발명 의약 조성물중의 함유량은 5∼95중량%, 특히 10∼90중량%인 것이 바람직하다. 5∼95중량%이면, 약물의 방출속도의 조정을 용이하게 할 수 있다.
본 발명에서는 성분(a) 및 (b)가 매트릭스를 형성한다. 여기서 매트릭스란 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는 기재를 말한다．
본 발명의 의약 조성물에 함유될 수 있는 약물은 (성분(c))로서, 예를 들면 항염증제, 항간질제, 수면진정제, 해열진통제, 흥분제, 각성제, 진휘제, 중추신경용 약제, 골격근이완제, 자율신경제, 자율신경차단제, 말초신경계용 약제, 안과용 약제, 감각 기관용 약제, 강심제, 부정맥용 약제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관보강제, 혈관수축제, 혈관 확장제, 동맥경화용 약제, 순환기관용 약제, 호흡촉진제, 진해거담제, 호흡기관용 약제, 소화성궤양용 약제, 건위소화제, 제산제, 설사약, 이담제, 소화기관용 약제, 호르몬제, 요로소독제, 자궁수축제, 비뇨생식기관용 약제, 항문용 약제, 비타민, 자양강장제, 혈액 및 체액용제, 간장질환용 약제, 해독제, 습관성중독용 약제, 통풍치료제, 효소제제, 당뇨병용 약제, 세포부활용 약제, 종양용 약제, 항생물질, 화학요법제, 관절염 치료제 등을 들 수 있으며, 이들을 1종 또는 2종이상 조합하여 이용해도 좋다． 또한 히아루론산 또는 그 염을 약물로서 이용하는 경우에는, 성분(b)의 히아루론산 또는 그 염이면 좋고, 성분(c)로서 가할 필요는 없다. 이 경우, 히아루론산 또는 그 염은, 성분(a)와의 사이에 매트릭스를 형성하고, 이 매트릭스 중에 담지된 히아루론산의 방출이 제어된다. 히아루론산 또는 그 염을 성분(b)로서 배합하는 경우의 히아루론산의 배합량은 50∼90중량%, 특히 80∼90중량%인 것이 바람직하다.
이러한 약물의, 본 발명의 의약 조성물중의 함유량은 90중량%이하, 특히 50중량%이하인 것이 바람직하다. 90중량%이하이면 약물의 방출속도의 조정을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 형상에는 특히 제한은 없고, 예를 들면 고형물, 반고형물, 펠렛, 미분체, 마이크로 캅셀 등으로 할 수 있다. 이 중 마이크로 캅셀이 특히 바람직하다. 마이크로 캅셀이면, 인체에 투여할 때의 투여제형에로의 조제가 용이하다． 또한 마이크로 캅셀로 했을 때의 평균 입경은, 30∼500 ㎛, 특히 30∼150 ㎛인 것이 바람직하다. 30∼500 ㎛이면, 약물의 방출속도의 제어를 용이하게 할 수 있다. 여기서 마이크로캅셀이란 약물을 담체인 매트릭스 중에 분산시킨 미소한 용기이다.
본 발명의 의약 조성물의 투여제형으로서는 특히 제한은 없지만, 예를 들면 주사제, 경구제, 외용제, 좌제, 점안제 또는 매입제(implant) 등으로서 이용되며, 특히 주사제로서 이용하는 것이 바람직하다. 주사제로서 이용하는 경우는 필요에 따라 현탁화제, 안정제, 완충제, 보존제, 증점제, 등장화제 등과 함께 수성 현탁주사제로서 이용할 수 있다. 투여 부위는 특히 제한되지 않지만, 피하, 근육내, 복강내, 관절내투여 등을 바람직하게 들 수 있다 ．경구제로서 이용하는 경우는, 정제, 과립제, 산제 등으로 성형하여 이용하고, 외용제로서 이용하는 경우는 연고제, 크림제 등으로 성형하며 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서 는, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서, 의약 조성물에 일반적으로 이용되는 부형제, 안정제, 보존제, 계면활성제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 예를 들면 이하의 액중 경화법에 의해 조제할 수 있다. 즉 성분(b) 함유용액을 성분(a)함유 용액에 교반하면서 첨가하고, 이어서 성분(c)를 첨가하고, 교반하여 고형물로 한다. 이 고형물을 적당히 여과, 세정, 건조, 분쇄 등을 함으로서 의약 조성물을 얻을 수 있다. 이 때 성분(c)를 미리 성분(b)함유 용액에 용해·분산시켜도 좋다． 또한, 성분(b) 함유 용액은 겔상으로도 좋고, 이 경우 생성물은 반고형물이 된다． 이것을 성형하여 의약 조성물로 할 수 있다.
또한, 상기 고형물은 약물의 방출 속도를 용이하게 조정할 수 있도록, 성분(b) 함유 용액과 성분(a) 함유 용액을 균일하게 혼합하여 얻어지며, 매트릭스 중에 성분(c)가 균일하게 분산한 것이 바람직하다. 이 때문에 고형물을 제조 중에 충분히 교반을 계속하는 것이 바람직하다.
또한, 성분(a) 함유 용액은 수용액 또는 아세트산 용액인 것이 바람직하다. 특히, 성분(a)로서 Ca2+, Al3+, Fe3+ 또는 염화리소짐을 이용하는 경우는 수용액이 특히 바람직하다. 그러나, 성분(a)로서 젤라틴, 카제인나트륨, 알부민, 염화리소짐, 폴리 L-리진, 키토산을 이용하는 경우는 아세트산 용액으로 하는 것이 특히 바람직하다. 이에 의해 성분(a)의 용해가 용이하게 된다． 또한, 성분(a) 함유 용액중에서, 성분(a)의 함유량은 0.1∼50중량%인 것이 바람직하다. 0.1∼50중량%이면 의약 조성물로부터의 약물의 방출속도를 용이하게 조정할 수 있다. 특히 다가 금속이온을 이용하는 경우는 고농도가 특히 바람직하고, 또한 폴리펩티드, 폴리아미노산 및 카치온성 다당류를 이용하는 경우에는 저농도로 이용하는 것이 바람직하다.
성분(b) 함유 용액은 수용액인 것이 바람직하다. 또한, 성분(b) 함유 용액중의 성분(b)의 농도는, 3.0중량%이하, 특히 0.5∼1.5중량%인 것이 바람직하다. 이에 의해 의약 조성물의 조제를 용이하게 할 수 있음과 동시에, 약물의 방출속도의 조정을 용이하게 할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물을 마이크로 캅셀로서 조제하는 경우에는 액중 적하 경화법(submerged dropping hardening) 또는 유화를 이용한 액중 경화법 등에 의해 조제할 수 있다. 액중 적하 경화법은, 예를 들면 성분(b) 함유 용액의 미소적을, 성분(a)함유 용액에 적하하고, 경화시켜 마이크로 캅셀을 생성시킨다. 유화를 이용한 액중 경화법은 성분(b)함유 용액을 친유성 용매에 가하여 유화시킨 후, 성분(a) 함유 용액에 교반하면서 가하고, 실온에서 교반한 후, 마이크로 캅셀을 생성시킨다． 이 마이크로캅셀을 적당히 여과, 세정, 건조한 후, 마이크로캅셀형 제제를 얻는다． 이 경우, 성분(c)는 그의 물리화학적 성질에 따라서도 다르나, 미리 성분(a) 및/또는 성분(b) 함유 용액에 첨가해 놓는다．
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
덱사메타존 나트륨 포스페이트 100 ㎎, 히아루론산 나트륨 700 ㎎를 68.6 g의 정제수에 용해하고, 이 액을 50%(W/W) 염화칼슘 수용액 70 g에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물(덱사메타존 나트륨 포스페이트 함량 : 3.2%)를 얻었다.
실시예 2∼6
표 1에 나타낸 양의 덱사메타존 아세테이트, 히아루론산 나트륨을 정제수에 용해하고, 이 액을 50%(W/W) 염화칼슘 수용액 25 g에 1,000 rpm로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 표 1에 나타낸 약물함량을 갖는 의약 조성물을 얻었다.
[표 1]
실시예 7∼11
표 2에 나타낸 양의 덱사메타존 아세테이트, 히아루론산 나트륨을 정제수에 용해하고, 이 액을 표 2에 나타낸 양의 정제 젤라틴을 1% 아세트산 수용액에 용해시킨 액에, 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 표 2에 나타낸 약물 함량을 갖는 의약 조성물을 얻었다.
[표 2]
실시예 12∼16
표 3에 나타낸 양의 덱사메타존 아세테이트, 히아루론산 나트륨을 정제수에 용해하고, 이 액을 표 3에 나타낸 양의 키토산을 1%아세트산 수용액에 용해시킨 액에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다. 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 표 3에 나타낸 약물함량을 갖는 의약조성물을 얻었다.
[표 3]
실시예 17∼21
표 4에 나타낸 양의 디클로페낙 나트륨, 히아루론산 나트륨을 정제수에 용해하고, 이 액을 50%(W/W) 염화칼슘 수용액 25g에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 표 4에 나타낸 약물함량을 갖는 본 발명의 의약 조성물을 얻었다.
[표 4]
실시예 22∼26
표 5에 나타낸 량의 디클로페낙 나트륨, 히아루론산 나트륨을 정제수에 용해하고, 이 액을 하기에 나타내는 양의 정제 젤라틴을 1%아세트산 수용액에 용해시킨 액에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 표 5에 나타낸 약물 함량을 갖는 의약 조성물을 얻었다.
[표 5]
실시예 27∼31
표 6에 나타내는 양의 디클로페낙 나트륨, 히아루론산 나트륨을 정제수에 용해하고, 이 액을 표 6에 나타내는 양의 키토산을 1%아세트산 수용액에 용해시킨 액에, 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 하기에 나타내는 약물 함량을 갖는 본 발명의 의약 조성물을 얻었다.
[표 6]
시험예 1
실시예 2, 4, 7, 9, 12 및 14에서 조제한 의약 조성물에 대하여, 물(37℃)을 방출액으로 한 경우의 방출 시험을 행하였다. 대조로서 덱사메타존 아세테이트 벌크 분말을 이용하였다． 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1로부터 매트릭스를 형성시키는 물질의 종류를 바꿈으로서 의약 조성물로부터의 약물의 방출을 임의에 조절할 수 있는 것이 확인되었다．
실시예 32
히아루론산 나트륨 (점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 50%(W/W) 염화칼슘 수용액 500 g에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
실시예 33
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 정제 젤라틴 1,000 ㎎를 1%아세트산 수용액 99 g에 용해한 액에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다. 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
실시예 34
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 알부민 1,000 ㎎를 1%아세트산 수용액 99 g에 용해한 액에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
실시예 35
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수100 ㎖에 용해하고, 이 액을 염화제 2철 1,000 ㎎를 정제수 99 g에 용해한 액에 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
실시예 36
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수100 ㎖에 용해하고, 이 액을 폴리 L-리진 1,000 ㎎를 1%아세트산 수용액 99 g에 용해한 액에, 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
실시예 37
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 키토산 1,000 ㎎를 1%아세트산 수용액 99 g에 용해한 액에, 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
실시예 38
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 카제인나트륨 100 ㎎를 1%아세트산 수용액 99.9 g에 용해한 액에, 1,000 rpm으로 교반하면서 소량씩 가하고, 60분간 교반한 후, 고형물을 생성시켰다． 이 고형물을 여과하고, 정제수로 세정한 후, 건조 후 분쇄하여 의약 조성물을 얻었다.
시험예 2
실시예 32∼37에서 조제한 의약 조성물에 대하여, 물(37℃)을 방출액으로 한 경우의 방출 시험을 행하였다． 즉, 정제수 3 ㎖중에 히아루론산 2 ㎎ 상당량의 의약 조성물을 가하고 시험을 행하였다. 또한, 대조로서 히아루론산 나트륨 벌크 성분을 이용하였다． 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 매트릭스를 형성시키는 물질의 종류를 바꿈으로서 의약 조성물에서 히아루론산의 방출을 임의에 조절할 수 있는 것이 확인되었다．
실시예 39
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000 ㎎를 정제수 100㎖에 용해하고, 이 액을 중쇄 지방산 트리글리세라이드 200 g에 가하고, 프로펠러로 2,500 rpm으로 교반하여 유화시켰다． 이 유화액을 프로펠러로 1,200 rpm으로 교반하면서, 50%(W/W) 염화칼슘 수용액 600 ㎖에 가하고, 60분간 교반한 후, 마이크로스페어를 생성시켰다. 이 마이크로스페어를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 마이크로스페어는 평균 입경 78.4㎛, 히아루론산 함량 78.1%이었다．
실시예 40
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 1,000㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 중쇄 지방산 트리글리세라이드 200 g에 가하고, 프로펠러로 2,500 rpm으로 교반하여 유화시켰다. 이 유화액을 프로펠러로 1,200 rpm으로 교반하면서, 키토산 6000 ㎎를 1%아세트산 수용액 594 g에 용해한 액에 가하고, 60분간 교반한 후, 마이크로스페어를 생성시켰다. 이 마이크로스페어를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 마이크로스페어는 평균 입경 63.4㎛, 히아루론산 함량 86.2%이었다．
실시예 41
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 600,000) 500 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 중쇄 지방산 트리글리세라이드 200 g에 가하고, 프로펠러로 3,000 rpm으로 교반하여 유화시켰다． 이 유화액을 프로펠러로 1,200 rpm으로 교반하면서, 키토산 6,000 ㎎를 1%아세트산 수용액 594g에 용해한 액에 가하고, 60분간 교반한 후, 마이크로스페어를 생성시켰다. 이 마이크로스페어를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 마이크로스페어는 평균 입경 31.2 ㎛이었다．
실시예 42
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 2,000,000) 2,000 ㎎를 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 중쇄 지방산 트리글리세라이드 200 g에 가하고, 프로펠러로 2,000 rpm에서 교반하여 유화시켰다． 이 유화액을 프로펠러로 1,200 rpm에서 교반하면서, 키토산 6,000 ㎎를 1% 아세트산 수용액 594 g에 용해한 액에 가하고, 60분간 교반한 후, 마이크로스페어를 생성시켰다. 이 마이크로스페어를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 마이크로스페어는 평균 입경 142.3㎛이었다．
실시예 43
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 600,000) 500 ㎎을 정제수 100 ㎖에 용해하고, 이 액을 키토산 6,000 ㎎를 1% 아세트산 수용액 594 g에 용해한 액에, 주사바늘이 붙은 주사통을 이용해 소량씩 적하하고, 온화하게 60분간 교반한 후 마이크로스페어를 생성시켰다． 이 마이크로스페어를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 마이크로스페어는 평균 입경 495.5㎛이었다.
시험예 3
실시예 39에서 조제한 마이크로스페어에 대하여, 물(37℃)을 방출액으로 한 경우의 방출 시험을 행하였다． 즉, 정제수 3㎖중에 히아루론산 2 ㎎ 상당량의 마이크로스페어를 가하여 시험을 행하였다. 또한, 대조로서 히아루론산 나트륨 벌크 성분을 이용하였다. 결과를 도 3에 나타낸다. 도 3으로부터 마이크로스페어의 방출은 히아루론산 나트륨 벌크 분말에 비해 지연되고 있는 것을 확인하였다.
실시예 44-45
생체내에 존재하는 히아루론산 나트륨과 구별하기 위해, 형광물질(fluorescamine)을 표지한 히아루론산 나트륨을 이용해 실시예 39와 동일한 방법에 의해 마이크로스페어를 얻었다. 히아루론산 나트륨은 점도 평균분자량 약 1,000,000의 것과 약 2,000,000의 것을 이용하였다． 분자량 약 1,000,000의 히아루론산 나트륨을 이용한 마이크로스페어는 평균 입경 68.7㎛, 형광 표지 히아루론산 함량 89.0%(실시예44), 분자량 약 2,000,000의 히아루론산 나트륨을 이용한 마이크로스페어는, 평균 입경 64.3㎛, 형광 표지 히아루론산 함량 82.4%(실시예 45)이었다．
시험예 4
실시예 44 및 45에서 조제한 마이크로스페어에 대하여, 시험예 1과 같은 방법에 의해 방출 시험을 한 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4로부터 히아루론산 분자량 약 2,000,000의 것(실시예 45)의 쪽이 히아루론산 분자량 약 1,000,000의 것(실시예 44)와 비교해 방출이 지연되고 있으며, 히아루론산 분자량 약 1,000,000의 것은 형광 표지하지 않은 히아루론산을 이용해 조제한 실시예 39의 검체(도 3참조)와 거의 동일하게 방출을 나타내었다．
시험예 5
실시예 44 및 45에서 조제한 마이크로스페어 6 ㎎를 주사용 분산매(주사 용수, 등장화제, 현탁화제 등)에 현탁시켜 토끼무릎관절내에 투여하고, 경시적으로 무릎관절내에 잔존하는 형광 표지 히아루론산을 정량하고, in vivo에서의 약물 체류성을 측정하였다. 대조로서 형광 표지 히아루론산 수용액(1%) 3 ㎎을 투여하였다. 결과를 도 5에 나타낸다. 형광 표지 히아루론산 수용액에 비교 형광 표지 히아루론산 함유 마이크로스페어를 투여한 경우에는, 무릎관절내에서의 형광 표지 히아루론산 량이 장기간에 걸쳐 지속하고 있다. 따라서, 히아루론산 함유 마이크로스페어는 히아루론산의 방출을 제어하여 in vivo에서의 지속 기간을 조절할 수 있음을 확인하였다.
실시예 46
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 900 ㎎를 정제수 90 ㎖에 용해하고, 이어서 덱사메타존 아세테이트 100 ㎎를 가하고 잘 분산시켰다． 이 액을 중쇄 지방산 트리글리세라이드 200 g에 가하고, 프로펠러로 2,500 rpm에서 교반하여 유화시켰다． 이 유화액을 프로펠러로 1,200 rpm에서 교반하면서, 50%(W/W) 염화칼슘 수용액 600㎖에 가하고, 60분간 교반한 후, 마이크로캅셀을 생성시켰다. 이것을 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하여 마이크로 캅셀을 얻었다.
실시예 47
히아루론산 나트륨(점도 평균분자량 : 약 1,000,000) 900 ㎎를 정제수 90 ㎖에 용해하고, 이어서 덱사메타존 아세테이트 100 ㎎를 가하고, 충분히 분산시켰다． 이 액을 중쇄 지방산 트리글리세라이드 200g 에 가하고, 프로펠러로 2,500 rpm에서 교반하여 유화시켰다． 이 유화액을 프로펠러로 1,200 rpm에서 교반하면서, 키토산 6,000 ㎎를 1%아세트산 수용액 594 g에 용해한 액에 가하고, 60분간 교반한 후, 마이크로캅셀을 생성시켰다． 이를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 건조하여 마이크로 캅셀을 얻었다.
본 발명의 고분자 등 및 히아루론산 등을 약물 담체로서 이용한 의약 조성물은 생체내 분해성 및 생체 적합성이 있으며, 또한, 약물의 방출이 제어 가능하여 in vivo로 투여한 경우, 효과를 목적으로 하는 기간 발휘할 수 있다.
[도 1]
다른 종류의 물질을 이용해 조제한, 덱사메타존 아세테이트를 함유하고, 히아루론산을 담체로 하는 의약품 조성물의 물에서의 방출 곡선을 나타내는 그래프이다.
[도 2]
다른 종류의 물질을 이용해 조제한, 히아루론산을 함유하는 의약품 조성물의 물에서의 방출 곡선을 나타내는 그래프이다.
[도 3]
염화칼슘을 이용해 조제한, 히아루론산을 함유하는 마이크로스페어의, 물에서의 방출 곡선을 나타내는 그래프이다.
[도 4]
염화칼슘을 이용해 조제한, 형광 표지한 히아루론산을 함유하는 마이크로스페어의 물에서의 방출 곡선을 나타내는 그래프이다.
[도 5]
형광 표지한 히아루론산 수용액 및 형광 표지한 히아루론산을 함유하는 마이크로스페어를 토끼의 무릎관절에 투여한 경우에, 무릎 관절내에 잔존하는 형광 표지한 히아루론산 량을 나타내는 그래프이다.

Claims (9)

  1. 다음 성분(a) 및 (b)
    (a) 젤라틴, 카제인나트륨, 알부민, 염화리소짐, 폴리L-리진, 키토산, Ca2+ 및 Al3+로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 성분,
    (b) 점도 평균 분자량 1,000,000 내지 2,000,000인 히아루론산 또는 그 염,
    에 의해 형성되는 매트릭스 중에, 성분(c)약물을 함유시킨 것을 특징으로 하는 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물．
  2. 제1항에 있어서, 성분(c)가 항염증제, 항간질제, 수면진정제, 해열진통제, 흥분제, 각성제, 진휘제, 중추신경용 약제, 골격근이완제, 자율신경제, 자율신경차단제, 말초신경계용 약제, 안과용 약제, 감각기관용 약제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관 보강제, 혈관수축제, 혈관확장제, 동맥경화용 약제, 순환기관용 약제, 호흡촉진제, 진해거담제, 호흡기관용 약제, 소화성궤양제, 건위소화제, 제산제, 설사제, 이담제, 소화기관용 약제, 호르몬제, 뇨로소독제, 자궁수축제, 비뇨생식기관용 약제, 항문용제, 비타민, 자양강장제, 혈액 및 체액용 약제, 간장질환용 약제, 해독제, 습관성 중독용 약제, 통풍 치료제, 효소제제, 당뇨병용 약제, 세포부활용 약제, 종양용 약제, 항생물질, 화학요법제, 관절염 치료제로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상인 것이 특징인 약물 방출속도가 제어된 의약 조성물．
  3. 제1항에 있어서, 성분(c)의 함유량이 90중량%이하인 것이 특징인 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물．
  4. 제1항에 있어서, 제형이 마이크로 캅셀인 것이 특징인 약물 방출속도가 제어된 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 마이크로 캅셀의 평균 입경이 30∼500㎛인 것이 특징인 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물．
  6. 제1항에 있어서, 주사제, 경구제, 외용제, 좌제, 점안제 또는 매입제(implant)로서 이용되는 것인 특징인 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물．
  7. 제1항에 있어서, 액중 경화법 또는 액중 적하경화법에 의해 조제되는 것인 것이 특징인 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 주사제, 경구제, 외용제, 좌제, 점안제 또는 매입제(implant)로서 이용되는 것인 특징인 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 액중 경화법 또는 액중 적하경화법에 의해 조제되는 것인 것이 특징인 약물 방출 속도가 제어된 의약 조성물.
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