JPS6163613A - 顆粒状に調整された徐放性製剤 - Google Patents
顆粒状に調整された徐放性製剤Info
- Publication number
- JPS6163613A JPS6163613A JP18367184A JP18367184A JPS6163613A JP S6163613 A JPS6163613 A JP S6163613A JP 18367184 A JP18367184 A JP 18367184A JP 18367184 A JP18367184 A JP 18367184A JP S6163613 A JPS6163613 A JP S6163613A
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- Japan
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- drug
- polylactic acid
- sustained release
- organisms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は生体内（二おける生理活性物質の放出速度が制
御された顆粒状に調製された徐放性製剤に関する。
御された顆粒状に調製された徐放性製剤に関する。
（従来の技術）
最近の制ガン療法では制ガン薬をガン患部周辺のみに分
布させ、正常細胞個所への副作用を防止し、同時に樹脂
などの高分子賦形剤を用いて薬効の持続を考慮した投与
方法や剤形の研究が盛んにおこなわれている。
布させ、正常細胞個所への副作用を防止し、同時に樹脂
などの高分子賦形剤を用いて薬効の持続を考慮した投与
方法や剤形の研究が盛んにおこなわれている。
患部周辺のみに長時間にわたって継続的に有効濃度の薬
物を供給する、いわゆる徐放性局部投与方法として、例
えば制ガン薬をカプセル中に入れたり、または錠剤ない
しペレット状に成形した製剤を、ガン患部の局部周辺に
埋め込む方法や、制ガン薬なコアセルベイジョンにより
重合物波膜でマイクロカプセル化、または重合物？１容
媒に溶解し、これに薬な溶解または懸濁させた後マイク
ロスフイアに調製したものを、局部周辺の筋肉内ないし
は血管内に注入し、局部周辺の血管の、マイクロカプセ
ルまたはマイクロスフイアで塞栓して閉枠された局部血
管のみに薬剤が浸出するのを利用する方法などが挙げら
れる。
物を供給する、いわゆる徐放性局部投与方法として、例
えば制ガン薬をカプセル中に入れたり、または錠剤ない
しペレット状に成形した製剤を、ガン患部の局部周辺に
埋め込む方法や、制ガン薬なコアセルベイジョンにより
重合物波膜でマイクロカプセル化、または重合物？１容
媒に溶解し、これに薬な溶解または懸濁させた後マイク
ロスフイアに調製したものを、局部周辺の筋肉内ないし
は血管内に注入し、局部周辺の血管の、マイクロカプセ
ルまたはマイクロスフイアで塞栓して閉枠された局部血
管のみに薬剤が浸出するのを利用する方法などが挙げら
れる。
従来、重合物の被膜やマトリックスを用いて微小球に賦
形したものには、エチルセルローズやワックスを用いて
製剤したもの（特開昭５４−１６３８０８）や、無毒の
生体内分解性高分子材料であるポリ乳酸などを用いてマ
イクロカプセルまたはマイクロスフイアに調製したもの
（特開昭５４−５５７１７ 。
形したものには、エチルセルローズやワックスを用いて
製剤したもの（特開昭５４−１６３８０８）や、無毒の
生体内分解性高分子材料であるポリ乳酸などを用いてマ
イクロカプセルまたはマイクロスフイアに調製したもの
（特開昭５４−５５７１７ 。
特開昭５９−３３２１４ ）などが知られている。しが
しながらポリ乳酸はガラス転移温度が低く、溶融粘度が
高いなどの物性上の制約があり、この生体内分解性高分
子材料では均一なマイクロカプセル化された微小球は得
られがたいとされている。特に薬物粒子の形状が不均一
の場合は完全にカプセル化されていない粒子もあり、従
ってポリ乳酸によりマイクロカプセル化された製剤を患
部に投与した場合、投与初期の薬物放出速度が非常に速
くて長時間に亘っての徐放性が得られず、常に一定濃度
で薬物が供給される徐放効果は得られ難い。
しながらポリ乳酸はガラス転移温度が低く、溶融粘度が
高いなどの物性上の制約があり、この生体内分解性高分
子材料では均一なマイクロカプセル化された微小球は得
られがたいとされている。特に薬物粒子の形状が不均一
の場合は完全にカプセル化されていない粒子もあり、従
ってポリ乳酸によりマイクロカプセル化された製剤を患
部に投与した場合、投与初期の薬物放出速度が非常に速
くて長時間に亘っての徐放性が得られず、常に一定濃度
で薬物が供給される徐放効果は得られ難い。
一方、たとえば前記特開昭５９−３３２１４号公報に記
載されているような方法で得られたポリ乳酸をマトリッ
クスに用いたマイクロスフイア製剤を投与した場合、長
時間に亘っての徐放効果は得られるものの、薬物含有率
や用いるポリ乳酸の分子量には殆んど無関係に、投与後
２４時間以降の放出速度が非常に低くなることがわかっ
た。
載されているような方法で得られたポリ乳酸をマトリッ
クスに用いたマイクロスフイア製剤を投与した場合、長
時間に亘っての徐放効果は得られるものの、薬物含有率
や用いるポリ乳酸の分子量には殆んど無関係に、投与後
２４時間以降の放出速度が非常に低くなることがわかっ
た。
一般に薬物の生理活性における薬理作用として、薬物に
よっては一定期間中は患部に一定濃度以上に存在してい
なければ薬理効果が得られない場合もあり、それに必要
な一定期間内は放出速度の増大をはかる必要もある。
よっては一定期間中は患部に一定濃度以上に存在してい
なければ薬理効果が得られない場合もあり、それに必要
な一定期間内は放出速度の増大をはかる必要もある。
（発明が解決しようとする問題点）
前記のように、ポリ乳酸を用いた従来技術の徐放性製剤
では放出持続性がないか、または極端に放出時間が長す
ぎるため活性濃度が希薄で薬理効果の乏いか、のいずれ
かであった。
では放出持続性がないか、または極端に放出時間が長す
ぎるため活性濃度が希薄で薬理効果の乏いか、のいずれ
かであった。
本発明者らは、これらの問題を解決するため鋭意検討の
結果本発明を完成するに至ったものであり、従って本発
明の目的は、薬物活性が必要な期間中は常に必要な活性
濃度を維持可能な、放出速度を制御出来る徐放性製剤な
提供することである。
結果本発明を完成するに至ったものであり、従って本発
明の目的は、薬物活性が必要な期間中は常に必要な活性
濃度を維持可能な、放出速度を制御出来る徐放性製剤な
提供することである。
（問題を解決するための手段）
本発明は、生体内分解性高分子であるポリ乳酸を用いた
注射用または埋込（−用いるマイクロスフイア構造の徐
放性製剤を提供するものであり、該徐放性製剤の製造に
際して、生体内で消化されうる脂溶性添加物を薬物の放
出速度制御のために添加して、これをポリ乳酸類と均一
に固化析出せしめ、かつ顆粒状に調製した徐放性製剤で
ある。従って本発明の顆粒状に調製された徐放性製剤と
は、ポリ乳酸またはその共重合体に少量添加された脂溶
性添加物がマ）リツクスとなり、徐放される薬物と均質
に分散した粒径１０乃至５００μを有するマイクロスフ
イア構造の製剤であり、これにより、従来のポリ乳酸の
みを用いたマイクロスフイア構造の徐放性製剤の欠点で
あった、投与後の一定時間経過後の活性成分の放出速度
の低下が防止できる。
注射用または埋込（−用いるマイクロスフイア構造の徐
放性製剤を提供するものであり、該徐放性製剤の製造に
際して、生体内で消化されうる脂溶性添加物を薬物の放
出速度制御のために添加して、これをポリ乳酸類と均一
に固化析出せしめ、かつ顆粒状に調製した徐放性製剤で
ある。従って本発明の顆粒状に調製された徐放性製剤と
は、ポリ乳酸またはその共重合体に少量添加された脂溶
性添加物がマ）リツクスとなり、徐放される薬物と均質
に分散した粒径１０乃至５００μを有するマイクロスフ
イア構造の製剤であり、これにより、従来のポリ乳酸の
みを用いたマイクロスフイア構造の徐放性製剤の欠点で
あった、投与後の一定時間経過後の活性成分の放出速度
の低下が防止できる。
本発明に用いられる放出速度制御用添加物は、有機溶剤
を用いたポリ乳酸溶液から得られる公知のマイクロスフ
イアの製造時に添加されるものであり、従って添加物は
、該有機溶剤に溶けしかも生体内で消化される脂溶性の
ものでなければならない。これら添加物としては、植物
油、カカオ脂、中鎖（ＣＳ乃至Ｃ２２）脂肪酸トリグリ
セリド、低級（Ｃ６以下）脂肪酸トリグリセリド、プロ
ピレングリコールのジ脂肪酸エステル、中鎖または高級
（Ｃ８以上）脂肪酸アルキルエステル、乳酸アルキルエ
ステル、などのほかに芳香族モノまたはジカルボン酸ア
ルキルエステルなども使用できるが、特に脂肪酸エステ
ル類は好ましい添加物である。
を用いたポリ乳酸溶液から得られる公知のマイクロスフ
イアの製造時に添加されるものであり、従って添加物は
、該有機溶剤に溶けしかも生体内で消化される脂溶性の
ものでなければならない。これら添加物としては、植物
油、カカオ脂、中鎖（ＣＳ乃至Ｃ２２）脂肪酸トリグリ
セリド、低級（Ｃ６以下）脂肪酸トリグリセリド、プロ
ピレングリコールのジ脂肪酸エステル、中鎖または高級
（Ｃ８以上）脂肪酸アルキルエステル、乳酸アルキルエ
ステル、などのほかに芳香族モノまたはジカルボン酸ア
ルキルエステルなども使用できるが、特に脂肪酸エステ
ル類は好ましい添加物である。
添加物の使用量はその種類及び薬物の種類、投与形態に
もとづく放出速度量により適宜法められるが、通常ポリ
乳酸類１００重駄部に対して５〜１００屯量部の範囲内
で使用される。
もとづく放出速度量により適宜法められるが、通常ポリ
乳酸類１００重駄部に対して５〜１００屯量部の範囲内
で使用される。
本発明の徐放性製剤の調製は、常法に従い、例えば以下
のようにして得られる。すなわちポリ乳酸類及び添加物
を塩化メチレンなどの有機溶剤（＝完全に溶解してこれ
に薬物を溶解または懸濁し、これをゼラチンなどの保護
コロイドの存在する水性媒体中に攪拌下に滴下懸濁させ
、次いで溶剤を蒸発除去して得られる顆粒状のマイクロ
スフイアを水性媒体からｒ過分能すればよい。
のようにして得られる。すなわちポリ乳酸類及び添加物
を塩化メチレンなどの有機溶剤（＝完全に溶解してこれ
に薬物を溶解または懸濁し、これをゼラチンなどの保護
コロイドの存在する水性媒体中に攪拌下に滴下懸濁させ
、次いで溶剤を蒸発除去して得られる顆粒状のマイクロ
スフイアを水性媒体からｒ過分能すればよい。
本発明（＝用いられる薬物は、従来より徐放ｉ生が望ま
れる薬物として知られている薬物なら全てに適用＋４１
′能であるが、特にその作用の時間依存性の大きな制ガ
ン薬などに適用すれば効果が大きく、そのほか、インシ
ュリン、プロスタグランジン類、局所麻酔薬、などにも
使用できる。
れる薬物として知られている薬物なら全てに適用＋４１
′能であるが、特にその作用の時間依存性の大きな制ガ
ン薬などに適用すれば効果が大きく、そのほか、インシ
ュリン、プロスタグランジン類、局所麻酔薬、などにも
使用できる。
本発明に用いるポリ乳酸類、すなわちポリ乳酸を主材料
とした生体内分解性重合物とは、ポリ−４−乳酸、ポリ
ーｄ、ｌ−乳酸、または乳酸−グリコール酸の共重合物
であり、ポリ−１−乳酸の場合は、ｌ一体の分子量１０
，０００〜２００．０００のものが適しており、またｄ
、ｌ一体の場合は固有粘度０．６〜１．２（クロロホル
ム中、２５℃で測定）程度のものが適している。
とした生体内分解性重合物とは、ポリ−４−乳酸、ポリ
ーｄ、ｌ−乳酸、または乳酸−グリコール酸の共重合物
であり、ポリ−１−乳酸の場合は、ｌ一体の分子量１０
，０００〜２００．０００のものが適しており、またｄ
、ｌ一体の場合は固有粘度０．６〜１．２（クロロホル
ム中、２５℃で測定）程度のものが適している。
ポリ乳酸類の使用量は、得られるマイクロスフイア１０
０重量部に対し、ポリ乳酸類を３０〜９０重量部、好ま
しくは５０〜８０重量部用いる。とくに３０重計部未満
では所望の強度および均一なマイクロスフイアは得（二
くい。また、添加物の使用量は前述したよう（二、ポリ
乳酸類１００重量部（二対し５〜１００重量部であり、
また薬物は、通常、マイクロスフイア１００重量部中に
は、１０〜５０重量部含有されているが、薬物使用量が
多ければ添加物の使用は少なくてよい。
０重量部に対し、ポリ乳酸類を３０〜９０重量部、好ま
しくは５０〜８０重量部用いる。とくに３０重計部未満
では所望の強度および均一なマイクロスフイアは得（二
くい。また、添加物の使用量は前述したよう（二、ポリ
乳酸類１００重量部（二対し５〜１００重量部であり、
また薬物は、通常、マイクロスフイア１００重量部中に
は、１０〜５０重量部含有されているが、薬物使用量が
多ければ添加物の使用は少なくてよい。
（作用、及び発明の効果）
ポリ乳酸類、添加物、及び薬物よりなる本発明の徐放性
製剤は、注射用または埋込み用として使用できるマイク
ロスフイア構造の徐放性製剤であり、添加物の種類とそ
の使用割合を適宜選択することにより、薬物の放出速度
が制御でき、した゛がってその一定の濃度を維持できる
。また生体内の酵素によってポリ乳酸、添加物ともに加
水分解されて無害物質となるため、体外に取り出す必要
もなく、体内に残留もしない。
製剤は、注射用または埋込み用として使用できるマイク
ロスフイア構造の徐放性製剤であり、添加物の種類とそ
の使用割合を適宜選択することにより、薬物の放出速度
が制御でき、した゛がってその一定の濃度を維持できる
。また生体内の酵素によってポリ乳酸、添加物ともに加
水分解されて無害物質となるため、体外に取り出す必要
もなく、体内に残留もしない。
実施例−１
固有粘度値（ｙＪ ） ＝ １．３２を有するボ９−１
−乳酸（クロロホルム中２５℃で測定、分子量４３，０
００）１．８１を塩化メチレン４０．９に攪拌しながら
溶解した後、イソプロピルミリステー）（ＩＰＭ）０．
４ｇを溶かし、さらにブレオマイシン帆６ｇを加えて、
その懸濁液を得た。
−乳酸（クロロホルム中２５℃で測定、分子量４３，０
００）１．８１を塩化メチレン４０．９に攪拌しながら
溶解した後、イソプロピルミリステー）（ＩＰＭ）０．
４ｇを溶かし、さらにブレオマイシン帆６ｇを加えて、
その懸濁液を得た。
別に、アルカリ処理のゼラチン〔宮城化学■製、ゼリー
強度２５０プルーム〕２ｇを、１９８ｇの水に加え５０
℃で加温溶解して１％水溶液を作成し、室温迄冷却した
。
強度２５０プルーム〕２ｇを、１９８ｇの水に加え５０
℃で加温溶解して１％水溶液を作成し、室温迄冷却した
。
５００コピーカー中に該ゼラチン水溶液を移しこれに該
塩化メチレン溶液を加え５（ｍの櫂型攪拌羽根を用いて
５００ ｒｐｍで攪拌、乳化したのち、減圧上塩化メチ
レンを蒸発させ、塩化メチレン臭が完全に消失したこと
を確認してマイクロスフイア化を終えた。上層の若干の
凝集物を除去したのち濾過し、蒸留水で水洗したのち室
温で減圧乾燥して粒子径１８０〜２００μの白色球状の
マイクロスフイア２．Ｏｇを得た。
塩化メチレン溶液を加え５（ｍの櫂型攪拌羽根を用いて
５００ ｒｐｍで攪拌、乳化したのち、減圧上塩化メチ
レンを蒸発させ、塩化メチレン臭が完全に消失したこと
を確認してマイクロスフイア化を終えた。上層の若干の
凝集物を除去したのち濾過し、蒸留水で水洗したのち室
温で減圧乾燥して粒子径１８０〜２００μの白色球状の
マイクロスフイア２．Ｏｇを得た。
得られたマイクロスフイアは、溶剤抽出を行ってプレオ
マイシンを完全に単離し、２９０ ｎｍにおける吸光度
測定による定量分析の結果、マイクロスフイア中のプレ
オマイシンの含有率は１５．１％であった。
マイシンを完全に単離し、２９０ ｎｍにおける吸光度
測定による定量分析の結果、マイクロスフイア中のプレ
オマイシンの含有率は１５．１％であった。
試験例−１
実施例−１で得られたプレオマインン１５．１％含有の
マイクロスフイア１００ｍ９を５Ｑｍｌの生理食塩水に
入れ、各測定時に直接１〜３ ｍｌサンプリングして２
９０ ｎｍにおける吸光度を測定した。同時に実施例−
１と全く同じ条件下で、添加剤ＩＰＭを全く加えない場
合得られたマイクロスフイアの生理食塩水中の２９０
ｎｍにおける吸光度も比較試験として測定した。
マイクロスフイア１００ｍ９を５Ｑｍｌの生理食塩水に
入れ、各測定時に直接１〜３ ｍｌサンプリングして２
９０ ｎｍにおける吸光度を測定した。同時に実施例−
１と全く同じ条件下で、添加剤ＩＰＭを全く加えない場
合得られたマイクロスフイアの生理食塩水中の２９０
ｎｍにおける吸光度も比較試験として測定した。
これらの吸光度より計算して第１図のような経過時間と
放出率との関係を得た。
放出率との関係を得た。
実施例−２、及び試験例−２
固有粘度０．８８を有するポリ−ｄ 、 ｌ−乳酸を用
いた以外は、実施例−１と全く同じ方法でプレオマイシ
ン含有のマイクロスフイアを得た。マイクロスフイア中
のプレオマイシン含有量は１６．０％であった。
いた以外は、実施例−１と全く同じ方法でプレオマイシ
ン含有のマイクロスフイアを得た。マイクロスフイア中
のプレオマイシン含有量は１６．０％であった。
得られたマイクロスフイア製剤を試験例−１と同様な方
法でｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を行い、第２図のような
結果を得た。
法でｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を行い、第２図のような
結果を得た。
第１および２図は、本発明の実施例の製剤の１ｎｖｉ
ｔｒｏ放出試験における経過時間と薬物放出率との関係
を、ＩＰＭを含まない製剤の場合と比較したちのである
。 △：実施例の製剤の場合 ○：ＩＰＭを含まない製剤の場合 特許出願人 三井東圧化学株式会社 第１図 時開（！ｏｕｒ）
ｔｒｏ放出試験における経過時間と薬物放出率との関係
を、ＩＰＭを含まない製剤の場合と比較したちのである
。 △：実施例の製剤の場合 ○：ＩＰＭを含まない製剤の場合 特許出願人 三井東圧化学株式会社 第１図 時開（！ｏｕｒ）
Claims (3)
- （１）ポリ乳酸を主材料とした生体内分解性重合物と、
ポリ乳酸を溶解する有機溶媒に溶け、しかも生体内で消
化されうる脂溶性の添加物、及び薬物よりなる顆粒状に
調製された徐放性製剤。 - （２）脂溶性の添加物が脂肪酸エステルである特許請求
の範囲第１項記載の製剤。 - （３）薬物が制ガン薬である特許請求の範囲第１項記載
の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18367184A JPS6163613A (ja) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 顆粒状に調整された徐放性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18367184A JPS6163613A (ja) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 顆粒状に調整された徐放性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163613A true JPS6163613A (ja) | 1986-04-01 |
Family
ID=16139887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18367184A Pending JPS6163613A (ja) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 顆粒状に調整された徐放性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6163613A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853226A (en) * | 1986-10-07 | 1989-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same |
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| JPH0474117A (ja) * | 1990-07-16 | 1992-03-09 | Kokuritsu Eisei Shikenjo | 新規なマイクロスフェア |
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| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
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| US7615233B2 (en) | 2001-07-10 | 2009-11-10 | Canon Kabushiki Kaisha | Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it |
| US8795726B2 (en) | 2010-01-19 | 2014-08-05 | Polypid Ltd. | Sustained-release nucleic acid matrix compositions |
| US8877242B2 (en) | 2008-07-14 | 2014-11-04 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
| US8992979B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-03-31 | Polypid Ltd. | Sustained-release drug carrier composition |
-
1984
- 1984-09-04 JP JP18367184A patent/JPS6163613A/ja active Pending
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