KR20240056719A - 항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약 - Google Patents

항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약 Download PDF

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Abstract

(A)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, (B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약은, 항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료 등에 유용하다.

Description

항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약
본 발명은, 항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약에 관한 것이다. 더 상세하게는, 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 2(monoacylglycerol acyltransferase 2, 이하 MGAT2라고도 칭한다) 저해 활성을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합하는 것을 특징으로 하는 항비만 작용이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 의약에 관한 것이다.
비만은 제지방 체중에 대해서 체내에 과잉한 지방 혹은 지방 조직이 축적된 상태로 정의되어 있으며, 건강 문제의 주된 리스크 팩터로 인식되고 있다. 신체 질량 지수(BMI)는 성인(15세 이상)의 집단 혹은 개인을 과체중이나 비만으로 분류할 때에 공통적으로 사용되고 있는 신장 체중비의 단순 지수이다. 미터로 표시하는 신장의 제곱으로 나눈 킬로그램으로 표시하는 체중(kg/m2)으로서 정의되어 있다. 세계보건기구에서는, BMI가 25kg/m2 이상을 「과체중」, 30kg/m2 이상을 「비만」으로 하고 있다. 한편으로, 일본비만학회에서는 BMI가 25kg/m2 이상을 「비만」으로 하고 있다. 왜냐하면, 당뇨병이나 지질 이상증을 포함하는 비만 관련 질환의 수가 BMI에 따라서 증가하고, 그리고 그 질환의 수의 평균치의 BMI가 25kg/m2에 있어서 1.0 이상이 되기 때문이다. 세계보건기구에 의한 2005년의 조사에서는, 전 세계에서, 약 16억명이 과체중, 적어도 4억명이 비만이라고 되어 있다. 비만은 주로 신체적 활동이나 일상 생활에 있어서의 소비에 대한 칼로리 섭취의 비율의 증가에 의해 초래된다. 근년의 고지방, 고당분 함유 음식의 섭취 증가에 의해 비만자 수는 증가하고 있으며, 2015년에는 전 세계에서, 7억명 이상이 비만으로 진단될 것으로 예상되고 있다. 이들의 치료에는, 식사 요법, 운동 요법, 약물 요법 등이 행해지고 있다. 약물 요법에서는 올리스타트, 마진돌, 시부트라민 등의 약물이 사용되고 있지만, 약효와 부작용의 양면에서 만족할 수 있는 것은 없다.
비만을 예방 또는 치료하는 약제로서, 식욕 억제 작용을 갖는 화합물을 함유하는 약제(펜플루라민 및 플루옥세틴 등의 선택적 세라토닌 재흡수 저해제; 마진돌 등), 영양소의 소화 흡수 억제 작용을 갖는 화합물을 함유하는 약제 등이 알려져 있다. 영양소의 소화 흡수 억제 작용을 갖는 화합물로서는, 당류 흡수 억제 작용을 갖는 화합물(아카보스, 보글리보스 등의 α-글루코시다아제 저해제; 다파글리플로진, 레모글리플로진, KGT-1075 등의 SGLT-2 저해제 등), 지방 흡수 억제 작용을 갖는 화합물 등을 들 수 있다. 지방 흡수 억제 작용을 갖는 화합물로서는, 리파아제 저해제(위 리파아제 저해 작용을 갖는 화합물; 올리스타트, 리프스타틴, 판크리신, 세틸리스타트 등의 췌 리파아제 저해 작용을 갖는 화합물 등), 콜레스티라민, 콜레스티라마이드 등의 담즙산 흡착 레진 등을 들 수 있다.
또한, 비만에 관련되는 것이 시사되어 있는 다양한 메커니즘에 작용하는 화합물에 대하여, 항비만약의 후보로서 연구 개발이 진행되고 있다. 항비만약의 후보라고 생각되고 있는 화합물로서는, 5HT 트랜스포터 저해제, NE 트랜스포터 저해제, CB-1 안타고니스트/인버스 아고니스트, 그렐린 안타고니스트, H3 안타고니스트/인버스 아고니스트, MCH R1 안타고니스트, MCH R2 아고니스트/안타고니스트, NPY Y1 수용체 안타고니스트, NPY Y2 수용체 아고니스트, NPY Y4 수용체 아고니스트, NPY Y5 수용체 안타고니스트, mGluR5 안타고니스트, 렙틴, 렙틴 아고니스트, 렙틴 유도체, 오피오이드 안타고니스트, 오렉신 안타고니스트, BRS3 아고니스트, CCK-A 아고니스트, CNTF, CNTF 아고니스트, CNTF 유도체, GHS 아고니스트, 5HT2C 아고니스트, Mc4r 아고니스트, 모노아민 재흡수 저해제, GLP-1 아고니스트, UCP-1, 2 및 3 활성제, β3 아고니스트, 갑상선 호르몬 β 아고니스트, PDE 저해제, FAS 저해제, DGAT1 저해제, DGAT2 저해제, ACC2 저해제, 글루코코티코이드 안타고니스트, 아실-에스트로겐, 지방산 트랜스포터 저해제, 다이카복실산 트랜스포터 저해제 등을 들 수 있다.
특허문헌 1∼3에는 MGAT2 저해제인 식:
[화학식 1]
으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물과 함께 이용할 수 있는 약제로서, 다른 항비만약이 기재되어 있다.
특허문헌 4에는, MGAT2 저해제인 식:
[화학식 2]
으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물과 함께 이용할 수 있는 약제로서, 다른 항비만약이 기재되어 있다.
특허문헌 5, 6에는 GLP-1 아날로그가 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 7∼24, 27∼50에는, 비펩타이드의 저분자 GLP-1 아고니스트가 기재되어 있다.
특허문헌 25∼26에는 ACC2 저해제인 식:
[화학식 3]
으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. 상기 화합물과 함께 이용할 수 있는 약제에 대하여, 특별히 기재는 되어 있지 않다.
특허문헌 51에는 NPY Y5 수용체 안타고니스트인 식:
[화학식 4]
으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
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본 발명의 목적은, 상이한 메커니즘의 약제를 병용하는 것에 의해, 비만 혹은 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것에 있다. 특히, 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 및 동맥경화증으로부터 선택되는 적어도 하나의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공한다.
본 발명은, 이하에 나타나는 발명을 제공한다.
[1]
(A) 식:
[화학식 5]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 6]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 또는 사이클로프로판일이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 7]
(식 중,
L3은, 알킬렌이고,
R7은, 알킬설파모일이다)이고;
R4b는, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며;
치환기군 α는, 할로젠, 할로알킬옥시, 및 사이클로프로판일이고,
치환기군 β는, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로프로판일이다)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제
를 조합하는 것을 특징으로 하는, 의약.
[2]
R6이, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이고,
R4a가, 식:
[화학식 8]
이고,
R4b가, 할로알킬옥시알킬, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며,
치환기군 β는, 할로젠 및 알킬인, [1]에 기재된 의약.
[3]
(A)가, 이하의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, [1] 또는 [2]에 기재된 의약.
[화학식 9]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 10]
이고;
그 밖의 각 기호는 [1] 또는 [2]와 동일한 의의)
[4]
(A)가, 이하의 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, [1] 또는 [2]에 기재된 의약.
[화학식 11]
(식 중, 각 기호는 [1] 또는 [2]와 동일한 의의)
[5]
(A)가, 화합물 I-8, I-23, I-34, I-190, I-212, I-236, I-253, I-275, I-276, II-93, II-103, II-121, II-151, II-168, II-174, II-203, II-225, II-233, II-295, I'-6, I'-20, I'-33, I'-46, I'-58, I'-66, I'-79, I'-123, I'-124, I'-126, I'-130, I'-133, I'-136, I'-137, I'-139, I'-141, I'-142, I'-143, I'-145, I'-147, I'-151, 및 I'-153으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, [1]에 기재된 의약.
[6]
(A)가, 화합물 I-253, I-275, II-103, II-121, II-203, II-225, 및 II-233으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, [1], [2] 및 [5] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[7]
(A)가, 화합물 I'-6, I'-66, I'-124, I'-137, I'-142, I'-147, 및 I'-151로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, [1], [2], [4] 및 [5] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[8]
[8] (B)가, 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드, 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 아카보스, 보글리보스, 미글리톨, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 레모글리플로진, KGT-1075, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 벡사글리플로진, 에나보글리플로진, 헤나글리플로진, 자나글리플로진, 소타글리플로진, 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 생합성 인간 중성 인슐린, 인간 인슐린, 생합성 인간 아이소페인 인슐린, 인간 아이소페인 인슐린, 중간형 인슐론 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 데글루덱, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 나테글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 수화물, 레파글리나이드, 메트포민 염산염, 뷰포민 염산염, 피오글리타존 염산염, 로시글리타존, 로베글리타존, 시타글립틴 인산염, 빌다글립틴, 알로글립틴 벤조산염, 리나글립틴, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염, 아나글립틴, 삭사글립틴, 트렐라글립틴 석신산염, 오마리글립틴, 게미글립틴, 에보글립틴, 릭시세나타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 티르제파타이드, 이메글리민, 시타글립틴 인산염/이프라글리플로진, 피오글리타존 염산염/메트포민, 피오글리타존 염산염/글리메피라이드, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염/카나글리플로진, 알로글립틴 벤조산염/피오글리타존 염산염, 알로글립틴 벤조산염/메트포민 염산염, 빌다글립틴/메트포민 염산염, 미티글리나이드 칼슘/보글리보스, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 로바스타틴, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 겜피브로질, 콜레스티마이드, 콜레스티라민, 콜레세벨람 염산염, 콜레스티폴, 에제티마이브, 브로뷰콜, 니코몰, 토코페롤 니코틴산 에스터, 니세리트롤, 이코사펜트산 에틸, ω-3 지방산 에틸, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀, 펠로디핀, 벤지핀, 마니디핀, 아젤니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬, 트라이클로르메티아자이드, 벤질하이드로클로로싸이아자이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 메티크레인, 인바다마이드, 트라이파마이드, 메프루사이드, 푸로세마이드, 트라이암테렌, 스피로노락톤, 에플레레논, 톨밥탄, 토라세마이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 뷰메타나이드, 클로르탈리돈, 아이소소바이드, 메톨라존, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 텔미사탄, 올메사탄, 일베사탄, 아질사탄, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트랜돌라프릴, 페린도프릴 어뷰민, 유라피딜, 테라조신, 뷰라조신, 독사조신, 뷰나조신, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 아세뷰톨롤, 세리프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 카테올롤, 핀돌롤, 네비볼롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 소탈롤, 란디올롤, 아로티놀롤, 아모설랄롤, 아로티놀롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 베반톨롤, 클로니딘, 구아나벤즈, 메틸도파, 레세핀, 하이드랄라진, 나이트로프루사이드, 알리스키렌, 칼리디노게나아제, 알프로스타딜 알파덱스, 다이하이드로에고톡신, 독사조신, 유라피딜, 하이드랄라진, 프라조신, 목소니딘, 구안파신, 릴메니딘, 암로디핀/아토바스타틴, 로사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 발사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 칸데사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 텔미사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 일베사탄/트라이클로로싸이아자이드, 발사탄/암로디핀, 올메사탄/아젤니디핀, 칸데사탄/암로디핀, 텔미사탄/암로디핀, 일베사탄/암로디핀, 발사탄/실니디핀, 아질사탄/암로디핀, 티르제파타이드, SCO-094, HM12525A, BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 에페글레나타이드, 엑세나타이드, 노이글루타이드, GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드, LV-101, PYY-1562, PYY-1875, 코타듀타이드/AM833, 코타듀타이드, LY3305677, 페가파모듀타이드, NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신, 나모데노손, ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤/테소펜신, RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, 오베티콜산, GS-9674, LJN452, EDP-305, EYP-001, 레스메티롬, VK-2809, 세니크리비록, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 셀론서팁, PF-06835919, 페그벨퍼민, 에프룩시퍼민, 알다퍼민, 아람콜, MK-3655, MSDC-0602K, 벨라펙틴, GS-0976, PF-05221304, 어보가스트, ION-224, AXA-1125, HU-6, MET-409, MET-642, TERN-101, TERN-501, LPCN-1144, 데니판스테이트, 프룩시퍼민, 레론리맙, 페고자퍼민, 렌코필스타트, 레트루타이드, 티펠루카스트, S-237648 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[8']
(B)가, 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드, 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 아카보스, 보글리보스, 미글리톨, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 벡사글리플로진, 에나보글리플로진, 헤나글리플로진, 자나글리플로진, 소타글리플로진, 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 생합성 인간 중성 인슐린, 인간 인슐린, 생합성 인간 아이소페인 인슐린, 인간 아이소페인 인슐린, 중간형 인슐론 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 데글루덱, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 나테글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 수화물, 레파글리나이드, 메트포민 염산염, 뷰포민 염산염, 피오글리타존 염산염, 로시글리타존, 로베글리타존, 시타글립틴 인산염, 빌다글립틴, 알로글립틴 벤조산염, 리나글립틴, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염, 아나글립틴, 삭사글립틴, 트렐라글립틴 석신산염, 오마리글립틴, 게미글립틴, 에보글립틴, 릭시세나타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 티르제파타이드, 이메글리민, 시타글립틴 인산염/이프라글리플로진, 피오글리타존 염산염/메트포민, 피오글리타존 염산염/글리메피라이드, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염/카나글리플로진, 알로글립틴 벤조산염/피오글리타존 염산염, 알로글립틴 벤조산염/메트포민 염산염, 빌다글립틴/메트포민 염산염, 미티글리나이드 칼슘/보글리보스, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 로바스타틴, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 겜피브로질, 콜레스티마이드, 콜레스티라민, 콜레세벨람 염산염, 콜레스티폴, 에제티마이브, 브로뷰콜, 니코몰, 토코페롤 니코틴산 에스터, 니세리트롤, 이코사펜트산 에틸, ω-3 지방산 에틸, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀, 펠로디핀, 벤지핀, 마니디핀, 아젤니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬, 트라이클로르메티아자이드, 벤질하이드로클로로싸이아자이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 메티크레인, 인바다마이드, 트라이파마이드, 메프루사이드, 푸로세마이드, 트라이암테렌, 스피로노락톤, 에플레레논, 톨밥탄, 토라세마이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 뷰메타나이드, 클로르탈리돈, 아이소소바이드, 메톨라존, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 텔미사탄, 올메사탄, 일베사탄, 아질사탄, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트랜돌라프릴, 페린도프릴 어뷰민, 유라피딜, 테라조신, 뷰라조신, 독사조신, 뷰나조신, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 아세뷰톨롤, 세리프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 카테올롤, 핀돌롤, 네비볼롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 소탈롤, 란디올롤, 아로티놀롤, 아모설랄롤, 아로티놀롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 베반톨롤, 클로니딘, 구아나벤즈, 메틸도파, 레세핀, 하이드랄라진, 나이트로프루사이드, 알리스키렌, 칼리디노게나아제, 알프로스타딜 알파덱스, 다이하이드로에고톡신, 독사조신, 유라피딜, 하이드랄라진, 프라조신, 목소니딘, 구안파신, 릴메니딘, 암로디핀/아토바스타틴, 로사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 발사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 칸데사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 텔미사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 일베사탄/트라이클로로싸이아자이드, 발사탄/암로디핀, 올메사탄/아젤니디핀, 칸데사탄/암로디핀, 텔미사탄/암로디핀, 일베사탄/암로디핀, 발사탄/실니디핀, 아질사탄/암로디핀, 티르제파타이드, SCO-094, HM12525A, BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론, 에페글레나타이드, 엑세나타이드, 노이글루타이드, GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드, LV-101, PYY-1562, PYY-1875, 코타듀타이드/AM833, 코타듀타이드, LY3305677, 페가파모듀타이드, NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신, 나모데노손, ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤/테소펜신, RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, 오베티콜산, GS-9674, LJN452, EDP-305, 레스메티롬, VK-2809, 세니크리비록, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 셀론서팁, PF-06835919, 페그벨퍼민, 에프룩시퍼민, 알다퍼민, 아람콜, MK-3655, MSDC-0602K, 벨라펙틴, GS-0976, PF-05221304 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[9]
(B)가, GLP-1 아고니스트, GLP-1 아날로그 및 ACC2 저해제로부터 선택되는 적어도 하나인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[9']
(B)가, GLP-1 아고니스트, GLP-1 아날로그, NPY Y5 수용체 안타고니스트 및 ACC2 저해제로부터 선택되는 적어도 하나인, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[10]
(B)가, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, S-723595, 및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나인, [9]에 기재된 의약.
[10']
(B)가, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, S-237648, S-723595, 및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나인, [9']에 기재된 의약.
[11]
(A)와 (B)가 병용하여 투여되는, [1]∼[8], [8'], [9], [9'], [10] 및 [10'] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[12]
배합제인, [1]∼[8], [8'], [9], [9'], [10] 및 [10'] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[13]
비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 및 동맥경화증으로부터 선택되는 적어도 하나의 예방 및/또는 치료를 위한, [1]∼[8], [8'], [9], [9'], [10], [10'], [11] 및 [12] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[14]
[1]의 (A)를 함유하는, [1]의 (B)의 작용 증강제.
[15]
[1]의 (B)를 함유하는, [1]의 (A)의 작용 증강제.
[16]
[1]의 (A)를 유효 성분으로서 포함하는, [1]의 (B)와 병용하기 위한 의약.
[17]
[1]의 (B)를 유효 성분으로서 포함하는, [1]의 (A)와 병용하기 위한 의약.
본 발명의 의약은, 비만 혹은 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료로서 유용하다. 특히, 비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 및 동맥경화증으로부터 선택되는 적어도 하나의 예방 및/또는 치료로서 유용하다.
[도 1] (A)로서 화합물 II-121, (B)로서 리라글루타이드를 이용하여, 시험예 2에 따라 측정한 매일의 체중 변화의 결과이다.
[도 2] (A)로서 화합물 II-121, (B)로서 세마글루타이드를 이용하여, 시험예 2에 따라 측정한 매일의 체중 변화의 결과이다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급이 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「로 이루어지는」이라고 하는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함하는」이라고 하는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들면, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 상기 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함하여)가 우선한다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환식기를 의미한다.
2환 이상의 방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 5원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다. 6원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 13∼15원이 바람직하다. 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 「치환기군 α로 치환되어도 되는」이란, 「치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는」 것을 의미한다. 치환기군 β에 대해서도 마찬가지이다.
본 발명은, (A) 식:
[화학식 12]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 13]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 또는 사이클로프로판일이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 14]
(식 중,
L3은, 알킬렌이고,
R7은, 알킬설파모일이다)이고;
R4b는, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며;
치환기군 α는, 할로젠, 할로알킬옥시, 및 사이클로프로판일이고,
치환기군 β는, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로프로판일이다)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제
를 조합하는 것을 특징으로 하는, 의약이다.
(A)와 조합하는 (B)의 「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」로서는, 그들 작용을 갖는 것이면 어느 것이어도 된다. 단, (B)로 이용하는 「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」는, (A)로서 이용하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과는, 상이한 화합물이다.
「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」로서는, 시판 또는 개발 중인 것으로는 한정되지 않지만, 시판 또는 개발 중인 것으로서는, 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드(setmelanotide, RM-493), 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 아카보스, 보글리보스, 미글리톨, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 레모글리플로진, KGT-1075, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 벡사글리플로진(bexagliflozin), 에나보글리플로진(enavogliflozin), 헤나글리플로진(henagliflozin), 자나글리플로진(janagliflozin), 소타글리플로진, 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 생합성 인간 중성 인슐린, 인간 인슐린, 생합성 인간 아이소페인 인슐린, 인간 아이소페인 인슐린, 중간형 인슐론 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 데글루덱, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 글리피자이드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 나테글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 수화물, 레파글리나이드, 메트포민 염산염, 뷰포민 염산염, 피오글리타존 염산염, 로시글리타존(rosiglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone), 시타글립틴 인산염, 빌다글립틴, 알로글립틴 벤조산염, 리나글립틴, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염, 아나글립틴, 삭사글립틴, 트렐라글립틴 석신산염, 오마리글립틴, 게미글립틴, 에보글립틴(evogliptin), 릭시세나타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 티르제파타이드, 이메글리민, 시타글립틴 인산염/이프라글리플로진, 피오글리타존 염산염/메트포민, 피오글리타존 염산염/글리메피라이드, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염/카나글리플로진, 알로글립틴 벤조산염/피오글리타존 염산염, 알로글립틴 벤조산염/메트포민 염산염, 빌다글립틴/메트포민 염산염, 미티글리나이드 칼슘/보글리보스, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 로바스타틴(lovastatin), 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트(ciprofibrate), 페마피브레이트, 겜피브로질, 콜레스티마이드, 콜레스티라민, 콜레세벨람 염산염, 콜레스티폴(colestipol), 에제티마이브, 브로뷰콜, 니코몰, 토코페롤 니코틴산 에스터, 니세리트롤, 이코사펜트산 에틸, ω-3 지방산 에틸, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀, 펠로디핀, 벤지핀, 마니디핀, 아젤니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬, 트라이클로르메티아자이드, 벤질하이드로클로로싸이아자이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 메티크레인, 인바다마이드, 트라이파마이드, 메프루사이드, 푸로세마이드, 트라이암테렌, 스피로노락톤, 에플레레논, 톨밥탄, 토라세마이드, 하이드로클로로싸이아자이드(hydrochlorothiazide), 뷰메타나이드(bumetanide), 클로르탈리돈(chlortalidone), 아이소소바이드, 메톨라존, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 텔미사탄, 올메사탄, 일베사탄, 아질사탄, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트랜돌라프릴, 페린도프릴 어뷰민, 유라피딜, 테라조신, 뷰라조신, 독사조신, 뷰나조신, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 아세뷰톨롤, 세리프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 카테올롤, 핀돌롤, 네비볼롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 소탈롤, 란디올롤, 아로티놀롤, 아모설랄롤, 아로티놀롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 베반톨롤, 클로니딘, 구아나벤즈, 메틸도파, 레세핀, 하이드랄라진, 나이트로프루사이드, 알리스키렌, 칼리디노게나아제, 알프로스타딜 알파덱스, 다이하이드로에고톡신, 독사조신, 유라피딜, 하이드랄라진(hydralazine), 프라조신, 목소니딘(moxonidine), 구안파신, 릴메니딘(rilmenidine), 암로디핀/아토바스타틴, 로사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 발사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 칸데사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 텔미사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 일베사탄/트라이클로로싸이아자이드, 발사탄/암로디핀, 올메사탄/아젤니디핀, 칸데사탄/암로디핀, 텔미사탄/암로디핀, 일베사탄/암로디핀, 발사탄/실니디핀, 아질사탄/암로디핀, 티르제파타이드, SCO-094, efinopegdutide(HM12525A), BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론(danuglipron), PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 에페글레나타이드(efpeglenatide), 엑세나타이드, 노이글루타이드(noiiglutide), GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드(noliglycopeptide, SHR-20004), carbetocin(LV-101), PYY-1562(NNC0165-1562), PYY-1875(NNC0165-1875), 코타듀타이드(cotadutide)/AM833(NN9838, NNC-01740833), 코타듀타이드(cotadutide, MEDI0382), LY3305677, 페가파모듀타이드(pegapamodutide, LY2944876, OPK88003), NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신(tesofensine), 나모데노손(namodenoson), ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤(metoprolol)/테소펜신(tesofensine), RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, 오베티콜산, cilofexor(GS-9674), tropifexor(LJN452), EDP-305, EYP-001, 레스메티롬(resmetirom), VK-2809, 세니크리비록(cenicriviroc), 사로글리타자르(saroglitazar), 라니피브라노르(lanifibranor), 셀론서팁, PF-06835919, 페그벨퍼민(pegbelfermin), 에프룩시퍼민(efrugxifermin), 알다퍼민(aldafermin), 아람콜(aramcol), MK-3655, MSDC-0602K, 벨라펙틴(belapectin), firsocostat(GS-0976), PF-05221304, 어보가스트(ervogastat), ION-224, AXA-1125, HU-6, MET-409, MET-642, TERN-101, TERN-501, LPCN-1144, 데니판스테이트(denifanstate), 프룩시퍼민(fruxifermin), 레론리맙(leronlimab), 페고자퍼민(pegozafermin), 렌코필스타트(rencofilstat), 레트루타이드(retatrutide), 티펠루카스트(tipelukast), S-237648, S-723595 등을 들 수 있다. 또 이들 약제가 염을 형성하고 있지 않는 경우는, 그들의 제약상 허용되는 염도 포함되고, 염을 형성하고 있는 경우는, 그 이외의 제약상 허용되는 염을 형성하고 있어도 된다.
바람직하게는, 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드(setmelanotide, RM-493), 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 티르제파타이드, SCO-094, efinopegdutide(HM12525A), BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론(danuglipron), PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 에페글레나타이드(efpeglenatide), 엑세나타이드, 노이글루타이드(noiiglutide), GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드(noliglycopeptide, SHR-20004), carbetocin(LV-101), PYY-1562(NNC0165-1562), PYY-1875(NNC0165-1875), 코타듀타이드(cotadutide)/AM833(NN9838, NNC-01740833), 코타듀타이드(cotadutide, MEDI0382), LY3305677, 페가파모듀타이드(pegapamodutide, LY2944876, OPK88003), NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신(tesofensine), 나모데노손(namodenoson), ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤(metoprolol)/테소펜신(tesofensine), RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, S-237648, S-723595 등을 들 수 있다.
더 바람직하게는, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, S-237648 또는 S-723595 등을 들 수 있다.
「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」로서는, 바람직하게는, GLP-1 아고니스트, GLP-1 아날로그, NPY Y5 수용체 안타고니스트 또는 ACC2 저해제 등을 들 수 있다.
「GLP-1 아고니스트」란, GLP-1 아고니스트 작용을 갖고, 상기 「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」에 해당하면 어떠한 것이어도 된다.
「GLP-1 아고니스트」로서는, 예를 들면 이하에 기재된 화합물이나 그들의 염 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다.
다누글리프론(Danuglipron, formerly PF06882961);
PF07081532;
LY-3502970;
RGT-075;
또한, 예를 들면 이하의 특허문헌 중에 기재된 화합물이나 그들의 염 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다.
WO2018109607;
WO2019239319;
WO2019239371;
WO2021081207;
WO2021154796;
US20110160198;
WO2021096284;
WO2021096304;
WO2018056453;
WO2020263695;
JP2020200308A;
JP2020511411A;
WO2020103815;
WO2020207474;
WO2021018023;
WO2021155841;
WO2019103060;
WO2022031994;
WO2021112538;
WO2021160127;
WO2021187886;
WO2021197464;
WO2021219019;
WO2021242817;
WO2021244645;
WO2021249492;
WO2021259309;
WO2021254470;
WO2022028572;
WO2022040600;
WO2022042691;
WO2022078380;
WO2022078152;
WO2022078407;
WO2022109182;
WO2022111624;
WO2022111693;
중국 특허출원 공개 제113493447호;
중국 특허출원 공개 제113480534호;
중국 특허출원 공개 제113773310호;
중국 특허출원 공개 제113816948호;
중국 특허출원 공개 제113801136호
「GLP-1 아날로그」로서는, 예를 들면 이하에 기재된 펩타이드 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다.
리라글루타이드;
릭시세나타이드;
엑세나타이드;
세마글루타이드;
Dulaglutide(둘라글루타이드);
Efpeglenatide(에페글레나타이드);
엑세나타이드;
Noiiglutide(노이글루타이드);
GMA105;
HM-15136;
Noliglycopeptide(놀리글리코펩타이드, SHR-20004)
티르제파타이드(tirzepatide)
BI-456906
「ACC2 저해제」란, ACC2 저해제 작용을 갖고, 상기 「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」에 해당하면 어떠한 것이어도 된다.
「ACC2 저해제」로서는, 예를 들면 이하에 기재된 화합물이나 그들의 제약상 허용되는 염 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다.
S-723595;
[화학식 15]
ACC2 저해제로서, 바람직하게는 이하의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
[화학식 16]
「NPY Y5 수용체 안타고니스트」란, NPY Y5 수용체 안타고니스트 작용을 갖고, 상기 「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」에 해당하면 어떠한 것이어도 된다.
「NPY Y5 수용체 안타고니스트」로서는, 예를 들면 이하에 기재된 화합물이나 그들의 제약상 허용되는 염 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다.
S-237648;
[화학식 17]
「항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제」란, 1 또는 2 이상의 약제여도 되고, 1제로 한정되지 않는다.
본 발명에 이용되는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 이용되는 화합물의 트라이튬 표지 화합물은, 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 본 발명에 이용되는 특정한 화합물에 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 본 발명에 이용되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)"을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물과, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산의 염, 또는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등), 및 유기산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 주석산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 트라이플루오로아세트산 등)의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들면, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종 용매화물, 공결정 및 결정다형도 포함한다. 「용매화물」은, 본 발명 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 본 발명 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자를 포함하고 있어도 된다.
본 발명에 이용되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(II)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(II)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면, "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985"에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
(본 발명에 이용되는 화합물의 제조법)
본 발명에 이용되는 화합물의 일반적 제조법을 이하에 예시한다. 또한, 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
본 발명에 이용되는 화합물의 합성은, 당해 분야에 있어서 공지된 수법을 참작하면서 실시할 수 있다.
원료 화합물은, 시판 중인 화합물, 본 명세서에 있어서 기재된 것, 본 명세서에 있어서 인용된 문헌에 기재된 것, 및 그 밖의 공지 화합물을 이용할 수 있다.
본 발명에 이용되는 화합물의 염을 취득하고 싶을 때, 본 발명에 이용되는 화합물이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또한 유리된 형태로 얻어지는 경우에는, 적당한 유기 용매로 용해 혹은 현탁시키고, 산 또는 염기를 가하여 통상의 방법에 의해 염을 형성시키면 된다.
본 발명에 이용되는 (A)의 화합물은, 예를 들면, 특허문헌 1∼4 등에 기재되는 방법에 의해 조제할 수 있다.
본 발명에 이용되는 (B)로 표시되는 화합물은, 시판 중인 화합물을 사용할 수도 있고, 예를 들면, 특허문헌 5∼51 등에 기재되는 방법에 의해 조제할 수 있다.
하나의 태양으로서, 본 발명의 의약은,
(A) 식:
[화학식 18]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 19]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 또는 사이클로프로판일이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 20]
(식 중,
L3은, 알킬렌이고,
R7은, 알킬설파모일이다)이고;
R4b는, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며;
치환기군 α는, 할로젠, 할로알킬옥시, 및 사이클로프로판일이고,
치환기군 β는, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로프로판일이다)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제
를 조합하는 것을 특징으로 하는, 의약을 제공한다. 다른 실시형태에서는, 본 발명은, (A)와 (B)를 함유하는 비만 혹은 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 의약을 제공한다.
다른 국면에 있어서, 본 발명은, (A) 및 (B)를 조합한, 작용 증강제를 제공한다.
여기에서 「조합하는 것을 특징으로 하는 의약」에는, 각 화합물을 포함하는 의약, 각 화합물을 배합제로서 사용하는 태양, 키트로서 사용하는 태양, 동시에 투여하는 태양, 시간을 두고 투여하는 태양, 어떤 약제를 다른 약제와 병용하는 태양도 포함되고, 「조합(조합한)」이라고 생략하여 이용되는 경우도 있지만, 이들은 동일한 의의이다. 바람직하게는, 합제이다.
(A)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, (B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제와 병용하여 이용할 수 있고, (B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제의 작용을 증강할 수 있다.
또한, (B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제는, (A)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 병용하여 이용할 수 있고, (A)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 작용을 증강할 수 있다.
(실시태양 1)
(A) 식:
[화학식 21]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 22]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 또는 사이클로프로판일이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 23]
(식 중,
L3은, 알킬렌이고,
R7은, 알킬설파모일이다)이고;
R4b는, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며;
치환기군 α는, 할로젠, 할로알킬옥시, 및 사이클로프로판일이고,
치환기군 β는, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로프로판일이다)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) GLP-1 아고니스트, GLP-1 아날로그, NPY Y5 수용체 안타고니스트 및 ACC2 저해제로부터 선택되는 적어도 하나
를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 2)
(A) 화합물 I-8, I-23, I-34, I-190, I-212, I-236, I-253, I-275, I-276, II-93, II-103, II-121, II-151, II-168, II-174, II-203, II-225, II-233, II-295, I'-6, I'-20, I'-33, I'-46, I'-58, I'-66, I'-79, I'-123, I'-124, I'-126, I'-130, I'-133, I'-136, I'-137, I'-139, I'-141, I'-142, I'-143, I'-145, I'-147, I'-151, 및 I'-153으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드(setmelanotide, RM-493), 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 티르제파타이드, SCO-094, efinopegdutide(HM12525A), BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론(danuglipron), PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 에페글레나타이드(efpeglenatide), 엑세나타이드, 노이글루타이드(noiiglutide), GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드(noliglycopeptide, SHR-20004), carbetocin(LV-101), PYY-1562(NNC0165-1562), PYY-1875(NNC0165-1875), 코타듀타이드(cotadutide)/AM833(NN9838, NNC-01740833), 코타듀타이드(cotadutide, MEDI0382), LY3305677, 페가파모듀타이드(pegapamodutide, LY2944876, OPK88003), NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신(tesofensine), 나모데노손(namodenoson), ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤(metoprolol)/테소펜신(tesofensine), RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, S-237648 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 2')
(A) 화합물 I-8, I-23, I-34, I-190, I-212, I-236, I-253, I-275, I-276, II-93, II-103, II-121, II-151, II-168, II-174, II-203, II-225, II-233, II-295, I'-6, I'-20, I'-33, I'-46, I'-58, I'-66, I'-79, I'-123, I'-124, I'-126, I'-130, I'-133, I'-136, I'-137, I'-139, I'-141, I'-142, I'-143, I'-145, I'-147, I'-151, 및 I'-153으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드(setmelanotide, RM-493), 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 티르제파타이드, SCO-094, efinopegdutide(HM12525A), BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론(danuglipron), 에페글레나타이드(efpeglenatide), 엑세나타이드, 노이글루타이드(noiiglutide), GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드(noliglycopeptide, SHR-20004), carbetocin(LV-101), PYY-1562(NNC0165-1562), PYY-1875(NNC0165-1875), 코타듀타이드(cotadutide)/AM833(NN9838, NNC-01740833), 코타듀타이드(cotadutide, MEDI0382), LY3305677, 페가파모듀타이드(pegapamodutide, LY2944876, OPK88003), NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신(tesofensine), 나모데노손(namodenoson), ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤(metoprolol)/테소펜신(tesofensine), RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 3)
(A) 화합물 I-253, I-275, II-103, II-121, II-203, II-225, II-233, I'-6, I'-66, I'-124, I'-137, I'-142, I'-147, 및 I'-151로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드(setmelanotide, RM-493), 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 티르제파타이드, SCO-094, efinopegdutide(HM12525A), BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론(danuglipron), PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 에페글레나타이드(efpeglenatide), 엑세나타이드, 노이글루타이드(noiiglutide), GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드(noliglycopeptide, SHR-20004), carbetocin(LV-101), PYY-1562(NNC0165-1562), PYY-1875(NNC0165-1875), 코타듀타이드(cotadutide)/AM833(NN9838, NNC-01740833), 코타듀타이드(cotadutide, MEDI0382), LY3305677, 페가파모듀타이드(pegapamodutide, LY2944876, OPK88003), NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신(tesofensine), 나모데노손(namodenoson), ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤(metoprolol)/테소펜신(tesofensine), RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, S-237648 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 3')
(A) 화합물 I-253, I-275, II-103, II-121, II-203, II-225, II-233, I'-6, I'-66, I'-124, I'-137, I'-142, I'-147, 및 I'-151로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드(setmelanotide, RM-493), 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 티르제파타이드, SCO-094, efinopegdutide(HM12525A), BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론(danuglipron), 에페글레나타이드(efpeglenatide), 엑세나타이드, 노이글루타이드(noiiglutide), GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드(noliglycopeptide, SHR-20004), carbetocin(LV-101), PYY-1562(NNC0165-1562), PYY-1875(NNC0165-1875), 코타듀타이드(cotadutide)/AM833(NN9838, NNC-01740833), 코타듀타이드(cotadutide, MEDI0382), LY3305677, 페가파모듀타이드(pegapamodutide, LY2944876, OPK88003), NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신(tesofensine), 나모데노손(namodenoson), ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤(metoprolol)/테소펜신(tesofensine), RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 4)
(A) 식:
[화학식 24]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 25]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 26]
R4b는, 할로알킬옥시알킬, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며,
치환기군 β는, 할로젠 및 알킬이다)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 이하의 화합물:
[화학식 27]
[화학식 28]
및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 4')
(A) 식:
[화학식 29]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 30]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 31]
R4b는, 할로알킬옥시알킬, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며,
치환기군 β는, 할로젠 및 알킬이다)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, 이하의 화합물:
[화학식 32]
및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 5)
(A) 식:
[화학식 33]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 34]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 35]
R4b는, 할로알킬옥시알킬, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며,
치환기군 β는, 할로젠 및 알킬이다)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 이하의 화합물:
[화학식 36]
[화학식 37]
및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 5')
(A) 식:
[화학식 38]
(식 중,
R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
환 B는, 식:
[화학식 39]
(식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 또는 할로알킬옥시이다)이고;
R4a는, 식:
[화학식 40]
R4b는, 할로알킬옥시알킬, 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며,
치환기군 β는, 할로젠 및 알킬이다)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, 이하의 화합물:
[화학식 41]
및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 6)
(A) 화합물 I-253, I-275, II-103, II-121, II-203, II-225, II-233, I'-6, I'-66, I'-124, I'-137, I'-142, I'-147, 및 I'-151로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 이하의 화합물:
[화학식 42]
[화학식 43]
및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
(실시태양 6')
(A) 화합물 I-253, I-275, II-103, II-121, II-203, II-225, II-233, I'-6, I'-66, I'-124, I'-137, I'-142, I'-147, 및 I'-151로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
(B) 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, 이하의 화합물:
[화학식 44]
및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나를 조합하는 것을 특징으로 하는 의약.
본 발명의 의약은, 경구, 비경구의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용(內用) 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 진액제, 전제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되며, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수(含嗽)제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명의 의약에 이용되는 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은, 본 발명의 의약에 이용되는 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 예를 들면, 소아용 의약 조성물은, 신생아(출생 후 4주 미만), 유아(乳兒)(출생 후 4주∼1세 미만), 유아(幼兒)(1세 이상 7세 미만), 소아(7세 이상 15세 미만) 혹은 15세∼18세의 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, (A)로 표시되는 화합물과 (B) 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상이 인간인 경우, (A)로 표시되는 화합물 1중량부에 대해, (B)의 병용 약제를 0.01∼400중량부 이용하면 된다.
실시예
이하에 본 발명의 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다. 한편, 이하의 실시예 및 비교예에 있어서 표시된 화합물명은 반드시 IUPAC 명명법에 따르는 것은 아니다.
실시예에서 얻어진 NMR 분석은, 300MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 이용하여 측정했다.
(합성예 1)
[화학식 45]
시판 화합물로부터, 특허문헌 1에 기재된 방법에 따라, 화합물 II-121을 합성했다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.09-2.18(m, 2H), 2.29-2.36(m, 2H), 3.03(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.21(s, 3H), 3.31(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.99-4.35(m, 10H), 5.92(s, 1H), 6.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.56(s, 1H).
시판 화합물로부터, 특허문헌 1∼4에 기재된 방법에 따라, 이하의 화합물을 합성했다.
각 화합물의 물리 데이터를 이하에 나타낸다.
표 중에 「MS」라는 것은, LC/MS에서의 질량(M+H)을 나타낸다.
[측정 조건 A]
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
[측정 조건 B]
칼럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm;
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
[측정 조건 C]
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.55mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그레이디언트: 3분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그레이디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 300MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 이용하여 측정했다.
그 밖에, (B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제에 대해서는, 시판 중인 것 또는 특허문헌에 기재된 방법으로 합성한 것을 사용했다.
시험예 1: 인간 MGAT2 저해 활성의 측정
각각의 본 발명 화합물의 DMSO 용액 0.2μL를 분주한 코닝사제 폴리스타이렌제 384웰 마이크로플레이트에, 어세이 완충액(2mmol/l DTT를 포함하는 100mmol/L 인산 완충액(pH 7.4))으로 조제한 효소 용액 5μL와 기질 용액(100mmol/L 인산 완충액(pH 7.4), 30μmol/L 2-Oleoylglycerol, 10μmol/L Oleoyl-CoA) 5μL를 첨가하고, 교반 및 원심 후, 습윤 상자 중에서 실온 1시간 인큐베이션했다. 효소 반응 후, Internal Standard(IS)를 포함하는 정지액(0.2μmol/L Diolein-d5, 0.4% 폼산 및 50% 아이소프로판올을 포함한다) 50μL를 첨가에 의해 반응을 정지하고, 시마즈 GLC사제 플레이트에 실링 후, 교반 및 원심하고, RapidFire360 및 Agilent 6550 Q-TOF 질량 분석 장치를 이용하여 일렉트로스프레이 이온화법으로 측정을 행했다. 기질인 2-Oleoylglycerol의 반응 산물(P) Diolein과 IS의 암모늄 부가체 이온을 검출하고, 그 피크 높이를 이용해서 피크 강도비 P/IS를 산출하여 저해 활성을 평가했다. 저해 활성은 효소 첨가 있음/없음을 각각 Control(+)/Control(-)로 규정하고, 저해율을 각각 0% 및 100% 저해로 하고, 발명 화합물을 첨가했을 때의 피크 강도비 P/IS를 Sample로 하여, 하기의 수식에 의해 TIBCO Spotfire(TIBCO Software사제)로 산출했다.
저해 활성(%)=[1-{Sample-Control(-)} / {Control(+)-Control(-)}] * 100
각각의 본 발명 화합물의 저해 활성 결과를 다음의 표에 나타낸다. 표 중의 IC50(nM)이란, 50%의 효소 저해를 나타내는 농도를 나타낸다.
시험예 2: 항비만 작용 시험
본원 발명에 따른 화합물 및/또는 약제의 항비만 작용을, 고지방식(TestDiet; 58Y1)을 준 C57BL/6j 마우스(DIO 마우스)에 있어서 검토했다.
5주령의 웅성 C57BL/6j(니혼 클레아)를 구입하여, 12시간의 명암 사이클하, 고지방식을 주고, 4주간 사육하여, DIO 마우스를 작성했다. 화합물 투여의 3주간 전부터 1일 1회, 매체(0.5% HPMC 및 생리 식염수)를 투여했다. 순화(馴化) 투여 기간 중의 체중, 섭이량 변화에 의해 무작위화를 행하여, 군 나누기를 실시했다(n=9-10). Day 0부터 Day 35까지 1일 1회, 매체(0.5% HPMC 및 생리 식염수)의 강제 경구 투여(이하, 컨트롤군), 본원 발명에 따른 화합물(A)의 강제 경구 투여(이하, (A) 투여군), 본원 발명에 따른 화합물(B)로서 GLP-1 제제(리라글루타이드 또는 세마글루타이드)의 피하 투여(이하, (B) 투여군), 또는 그 양쪽(이하, 병용 투여군)을 실시했다. GLP-1 제제는 점증 처방으로 하고, 리라글루타이드는 4∼20μg/kg, 세마글루타이드는 3∼15μg/kg을 1일 1회 투여했다. 투여 기간 중, 매일의 체중 측정, 및 주에 1번의 섭이량 측정을 실시했다.
(결과)
매일의 체중 변화는, 도 1 및 2에 나타낸다. 또한, 최종 투여 시점의 컨트롤군에 대한 체중의 감소율은 이하였다.
섭식량의 변화를 이하에 나타낸다.
이상의 결과로부터, 병용 투여군은, 어느 한쪽의 화합물만을 투여한 군((A) 투여군 또는 (B) 투여군)에 비해 상승적인 체중 증가 억제 효과 및 섭식량 억제 효과가 확인되었다.
이것으로부터, (A) 본원 발명에 따른 화합물인 MGAT2 저해제와 (B) GLP-1 제제를 조합하는 것에 의해, 우수한 상승적인 체중 증가 억제 효과 및 섭식량 억제 효과를 발휘하는 것을 알 수 있었다.
이들 시험 결과로부터, 본 발명의 의약은, 비만 혹은 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약이 될 수 있다.
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이며, 발명의 범위를 전혀 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
본 발명에 이용되는 화합물은, 임의의 종래의 경로에 의해, 특히, 경장(經腸), 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들면 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 국소로, 예를 들면, 로션제, 젤제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 경비 형태 또는 좌제 형태로 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 하나로 해서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명에 이용되는 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 종래의 방법으로, 혼합, 조립(造粒) 또는 코팅법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구용 조성물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 유효 성분 등을 함유하는 정제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 주사용 조성물로서는, 용액제 또는 현탁제로 할 수 있고, 멸균되어 있어도 되며, 또한 보존제, 안정화제, 완충화제 등을 함유해도 된다.
본 발명의 의약은, 비만 혹은 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (14)

  1. (A) 식:

    (식 중,
    R2a 및 R2b는, 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 환 B를 형성하고;
    환 B는, 식:

    (식 중, R6은, 각각 독립적으로, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 또는 사이클로프로판일이다)이고;
    R4a는, 식:

    (식 중,
    L3은, 알킬렌이고,
    R7은, 알킬설파모일이다)이고;
    R4b는, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 5∼6원의 방향족 헤테로환식기이며;
    치환기군 α는, 할로젠, 할로알킬옥시, 및 사이클로프로판일이고,
    치환기군 β는, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로프로판일이다)으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과,
    (B) 항비만 작용을 갖는 약제, 혈당치를 컨트롤하기 위한 약제, 혈중의 콜레스테롤 및/또는 트라이글리세라이드를 컨트롤하기 위한 약제, 및 혈압을 컨트롤하기 위한 약제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제
    를 조합하는 것을 특징으로 하는, 의약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (A)가, 화합물 I-8, I-23, I-34, I-190, I-212, I-236, I-253, I-275, I-276, II-93, II-103, II-121, II-151, II-168, II-174, II-203, II-225, II-233, II-295, I'-6, I'-20, I'-33, I'-46, I'-58, I'-66, I'-79, I'-123, I'-124, I'-126, I'-130, I'-133, I'-136, I'-137, I'-139, I'-141, I'-142, I'-143, I'-145, I'-147, I'-151, 및 I'-153으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (A)가, 화합물 I-253, I-275, II-103, II-121, II-203, II-225, 및 II-233으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약.
  4. 제 2 항에 있어서,
    (A)가, 화합물 I'-6, I'-66, I'-124, I'-137, I'-142, I'-147, 및 I'-151로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 의약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (B)가, 올리스타트, 세틸리스타트, 펜터민, 마진돌, 벤즈페타민, 암페프라몬, 메스암페타민, 펜터민 염산염/토피라메이트, 날트렉손 염산염/뷰프로피온 염산염, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 세트멜라노타이드, 메트렐렙틴, 토피라메이트, 날트렉손, 뷰프로피온, 아카보스, 보글리보스, 미글리톨, 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 레모글리플로진, KGT-1075, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 벡사글리플로진, 에나보글리플로진, 헤나글리플로진, 자나글리플로진, 소타글리플로진, 인슐린 아스파트, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 생합성 인간 중성 인슐린, 인간 인슐린, 생합성 인간 아이소페인 인슐린, 인간 아이소페인 인슐린, 중간형 인슐론 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 데글루덱, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 나테글리나이드, 미티글리나이드 칼슘 수화물, 레파글리나이드, 메트포민 염산염, 뷰포민 염산염, 피오글리타존 염산염, 로시글리타존, 로베글리타존, 시타글립틴 인산염, 빌다글립틴, 알로글립틴 벤조산염, 리나글립틴, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염, 아나글립틴, 삭사글립틴, 트렐라글립틴 석신산염, 오마리글립틴, 게미글립틴, 에보글립틴, 릭시세나타이드, 엑세나타이드, 둘라글루타이드, 티르제파타이드, 이메글리민, 시타글립틴 인산염/이프라글리플로진, 피오글리타존 염산염/메트포민, 피오글리타존 염산염/글리메피라이드, 테넬리글립틴 브로민화 수소산염/카나글리플로진, 알로글립틴 벤조산염/피오글리타존 염산염, 알로글립틴 벤조산염/메트포민 염산염, 빌다글립틴/메트포민 염산염, 미티글리나이드 칼슘/보글리보스, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 로바스타틴, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 겜피브로질, 콜레스티마이드, 콜레스티라민, 콜레세벨람 염산염, 콜레스티폴, 에제티마이브, 브로뷰콜, 니코몰, 토코페롤 니코틴산 에스터, 니세리트롤, 이코사펜트산 에틸, ω-3 지방산 에틸, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀, 펠로디핀, 벤지핀, 마니디핀, 아젤니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬, 트라이클로르메티아자이드, 벤질하이드로클로로싸이아자이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 메티크레인, 인바다마이드, 트라이파마이드, 메프루사이드, 푸로세마이드, 트라이암테렌, 스피로노락톤, 에플레레논, 톨밥탄, 토라세마이드, 하이드로클로로싸이아자이드, 뷰메타나이드, 클로르탈리돈, 아이소소바이드, 메톨라존, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 텔미사탄, 올메사탄, 일베사탄, 아질사탄, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트랜돌라프릴, 페린도프릴 어뷰민, 유라피딜, 테라조신, 뷰라조신, 독사조신, 뷰나조신, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 아세뷰톨롤, 세리프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 카테올롤, 핀돌롤, 네비볼롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 소탈롤, 란디올롤, 아로티놀롤, 아모설랄롤, 아로티놀롤, 카베딜롤, 라베탈롤, 베반톨롤, 클로니딘, 구아나벤즈, 메틸도파, 레세핀, 하이드랄라진, 나이트로프루사이드, 알리스키렌, 칼리디노게나아제, 알프로스타딜 알파덱스, 다이하이드로에고톡신, 독사조신, 유라피딜, 하이드랄라진, 프라조신, 목소니딘, 구안파신, 릴메니딘, 암로디핀/아토바스타틴, 로사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 발사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 칸데사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 텔미사탄/하이드로클로로싸이아자이드, 일베사탄/트라이클로로싸이아자이드, 발사탄/암로디핀, 올메사탄/아젤니디핀, 칸데사탄/암로디핀, 텔미사탄/암로디핀, 일베사탄/암로디핀, 발사탄/실니디핀, 아질사탄/암로디핀, 티르제파타이드, SCO-094, HM12525A, BI-456906, DD01, NN-9423, LY-3437943, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, 에페글레나타이드, 엑세나타이드, 노이글루타이드, GMA105, HM-15136, 놀리글리코펩타이드, LV-101, PYY-1562, PYY-1875, 코타듀타이드/AM833, 코타듀타이드, LY3305677, 페가파모듀타이드, NGM395, YH34160, CT-388, CT-868, SCO-267, SCO-792, 다이아족사이드, 테소펜신, 나모데노손, ERX1000, AMG133, ASC41, Xla1, HDV Biotin, EMP16, 메토프롤롤/테소펜신, RZL-012, CB4211, BI1356225, AMG171, NO-13065, 바독솔론 메틸, HSG4112, YHC2129, YHC2134, KTX-0200, 오베티콜산, GS-9674, LJN452, EDP-305, EYP-001, 레스메티롬, VK-2809, 세니크리비록, 사로글리타자르, 라니피브라노르, 셀론서팁, PF-06835919, 페그벨퍼민, 에프룩시퍼민, 알다퍼민, 아람콜, MK-3655, MSDC-0602K, 벨라펙틴, GS-0976, PF-05221304, 어보가스트, ION-224, AXA-1125, HU-6, MET-409, MET-642, TERN-101, TERN-501, LPCN-1144, 데니판스테이트, 프룩시퍼민, 레론리맙, 페고자퍼민, 렌코필스타트, 레트루타이드, 티펠루카스트, S-237648 및 S-723595로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (B)가, GLP-1 아고니스트, GLP-1 아날로그, NPY Y5 수용체 안타고니스트 및 ACC2 저해제로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (B)가, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 티르제파타이드, BI-456906, 다누글리프론, PF07081532, LY-3502970, RGT-075, S-237648, S-723595, 및 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (A)와 (B)가 병용하여 투여되는, 의약.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    배합제인, 의약.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비만증, 메타볼릭 신드롬, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고VLDL혈증, 고지방산혈증, 당뇨병 및 동맥경화증으로부터 선택되는 적어도 하나의 예방 및/또는 치료를 위한, 의약.
  11. 제 1 항의 (A)를 함유하는, 제 1 항의 (B)의 작용 증강제.
  12. 제 1 항의 (B)를 함유하는, 제 1 항의 (A)의 작용 증강제.
  13. 제 1 항의 (A)를 유효 성분으로서 포함하는, 제 1 항의 (B)와 병용하기 위한 의약.
  14. 제 1 항의 (B)를 유효 성분으로서 포함하는, 제 1 항의 (A)와 병용하기 위한 의약.
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