CN113493447A - Glp-1受体激动剂 - Google Patents
Glp-1受体激动剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113493447A CN113493447A CN202010632709.9A CN202010632709A CN113493447A CN 113493447 A CN113493447 A CN 113493447A CN 202010632709 A CN202010632709 A CN 202010632709A CN 113493447 A CN113493447 A CN 113493447A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- independently selected
- hydroxy
- cyano
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 hydroxy, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 257
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 17
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 claims description 2
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 7
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 7
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101100288142 Mus musculus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CS1 CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- YFFLPENJDCROFF-UHFFFAOYSA-N (3-fluorothiophen-2-yl)methanol Chemical compound OCC=1SC=CC=1F YFFLPENJDCROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXYUWHINCULNJD-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-3-fluorothiophen-2-yl)methanol Chemical compound OCc1sc(Br)cc1F TXYUWHINCULNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVUPPEGYTFSDDX-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-3-fluorothiophen-2-yl)methoxy]oxane Chemical compound C1(=C(C=C(S1)Br)F)COC1OCCCC1 UVUPPEGYTFSDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMKHQNLRAJRFP-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-formylthiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC(SC(C=O)=C1)=C1F PMMKHQNLRAJRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHSMSVAOHUGFPU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-iodothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(SC(=C1)I)C(=O)O VHSMSVAOHUGFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKBXZUXCASYXIN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-(hydroxymethyl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(F)=C(CO)S1 JKBXZUXCASYXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000014155 detection of activity Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SSQCYCQKYZNMCT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-5-iodothiophene-2-carboxylate Chemical compound FC1=C(SC(=C1)I)C(=O)OC SSQCYCQKYZNMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIUEFZYSXIGPY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluorothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1F UKIUEFZYSXIGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEYHKCZODRRMMV-VIFPVBQESA-N methyl 4-amino-3-[[(2S)-oxetan-2-yl]methylamino]benzoate Chemical compound NC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)NC[C@H]1OCC1 CEYHKCZODRRMMV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RXJYXRDBYZANLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 RXJYXRDBYZANLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)(OC)OC NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000844 2H-pyran-2-onyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 2h-furo[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1=NC2=CCOC2=C1 QTFBPMJATBTHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001819 4H-chromenyl group Chemical group O1C(=CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 5h-thieno[3,2-c]pyrazole Chemical compound N1=NC2=CCSC2=C1 RDHOEMPRFDWIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- WVTXALOGXQZDHJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)(C)C.CS(=O)(=O)O Chemical group C(C)(C)(C)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)(C)C.CS(=O)(=O)O WVTXALOGXQZDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRBHVIOHNMVQR-UHFFFAOYSA-N C1(F)=C(COC2OCCCC2)SC(=C1)C#N Chemical compound C1(F)=C(COC2OCCCC2)SC(=C1)C#N WCRBHVIOHNMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002449 FKM Polymers 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEFNAHLCTUWAH-BYPYZUCNSA-N [(2s)-oxetan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCO1 QDEFNAHLCTUWAH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- QNRUKMBLUVIEBO-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-] QNRUKMBLUVIEBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- SLQIJFSQRNXACV-JTQLQIEISA-N methyl 2-(chloromethyl)-3-[[(2S)-oxetan-2-yl]methyl]benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound ClCC1=NC2=C(N1C[C@H]1OCC1)C=C(C=C2)C(=O)OC SLQIJFSQRNXACV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FKMZNQQOPCCUTD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 FKMZNQQOPCCUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6,7-dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(S(C)(=O)=O)C(NC(C)(C)C)=NC2=C1 GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical compound N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- YAWLZFBIZMMVLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C YAWLZFBIZMMVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作GLP‑1受体激动剂的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类GLP-1受体激动剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康与生命的重要疾病之一。此疾病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，目前已辨认出两种主要的糖尿病形式，即1型和2型。1型糖尿病(T1D)在身体免疫***破坏胰脏β细胞时发展，临床治疗以补充胰岛素为主。2型糖尿病(通常称为T2DM)占患病群体的95％以上，经常始于胰岛素抗性或当胰岛素生产不足以维持可接受的葡萄糖含量的时候。胰岛素抗性是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。
T2DM最常与高血糖症和胰岛素抗性相关联，与T2DM相关联的其它疾病包括肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肥胖症、血脂异常症、高血压、高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等。
胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)属于七次跨膜G蛋白偶联受体的B1家族。其天然激动剂配体为GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族。生理条件下，GLP-1以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、同时抑制胰高血糖素分泌，使餐后血糖降低并维持恒定水平。GLP-1还具有神经调节功能，可抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(Meier等人的Biodrugs.2003；17(2):93-102)。另外，GLP-1在心血管***中也有重要作用。它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射GLP-1能在心肌肥大实验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后再灌注的情况下减轻心肌细胞的损伤(J.Hypertens，2003,21:1125-1135；Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287:E1209 E1215；Circulation,2004,110:955-961；Diabetes,2005,54:146-151)。
目前，已上市的GLP-1R药物和在研药物主要集中在多肽类似物。但由于多肽药物口服生物利用率低、易于降解等缺点，研发具有更高生物利用度、具有良好的生物稳定性的新型非肽类GLP-1R激动剂，对于治疗由GLP-1R介导的相关疾病具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对GLP-1受体具有良好激动作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由GLP-1R所介导的疾病或相关疾病的药物。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、X4、X5分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
Y、Z分别独立地选自-N-或-C(R2)-；
每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-或-S-；
R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
环A选自任选被1～4个Q2取代的3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
环B选自任选被1～4个Q3取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
p、m、n各自独立地选自0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
X1、X2、X3分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
X4、X5分别独立地选自-N-；
Y、Z分别独立地选自-N-或-CH-；
每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-或-S-；
R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
环A选自任选被1～4个Q2取代的3-7元杂环烷基或5-8元杂芳基；
环B选自任选被1～4个Q3取代的苯基或5-6元杂芳基；
每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
p、m、n各自独立地选自0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，所述的X1、X2、X3分别独立地选自-C(R3)-；
每一R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，所述的X1、X2、X3分别独立地选自-C(R3)-；
每一R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的X1、X2、X3分别独立地选自-C(R3)-；
每一R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
在某些实施方案中，所述的X4、X5分别独立地选自-N-。
在某些实施方案中，所述的Y、Z分别独立地选自-N-或-CH-，且Y、Z中至少一个选自-N-。
在某些实施方案中，所述的每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-或-O-；
每一R4、R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，所述的每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-或-O-；
每一R4、R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-或-O-；
每一R4、R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
在某些实施方案中，所述的R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，所述的R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，所述的R1选自任选被1～3个Q1取代的下列基团：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、哌啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或吡嗪基；
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些实施方案中，所述的R1选自任选被1～3个Q1取代的下列基团：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或硫代吗啉基；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的R1选自任选被1～3个Q1取代的下列基团：咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、噁唑基、异噁唑基或1,2,4-噁唑基；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1～4个Q2取代的3-7元杂环烷基或5-8元杂芳基；每一Q2分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1～4个Q2取代的5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；每一Q2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；
每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些实施方案中，环A选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1～4个Q3取代的苯基或5-6元杂芳基；每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1～3个Q3取代的如下基团：
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1～3个Q3取代的如下基团：
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、一氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、一氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
在某些实施方案中，p、m、n各自独立地选自0、1、2或3。
在某些优选的实施方案中，m为1。
在某些优选的实施方案中，n为0或1。
在某些优选的实施方案中，p为2或3。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在本发明某些实施方案，具体优选的通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，选自如下化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗GLP-1R介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗GLP-1R介导的疾病及相关疾病。所述疾病及相关疾病包括糖尿病及其相关疾病、NAFLD及其相关疾病和心血管疾病及其相关疾病。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防GLP-1R所介导的疾病及相关疾病。
在另一方面，本发明涉及的含有前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗剂联合使用。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂选自降糖类药物、抗肥胖药物和/或治疗NASH的药物等。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体与第二治疗剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗GLP-1R介导的疾病及相关疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述GLP-1R介导的疾病及相关疾病如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-7元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。
本发明所述的“3-7元单环环烷基”是指含有3-7个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，其实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：
等。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-7元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-7元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-7元单杂环基”包括“3-7元饱和单杂环基”和“3-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-7元单杂环基”优选“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
1、本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的GLP-1受体激动作用，能被安全的用于治疗GLP-1R所介导的疾病或相关疾病。
2、本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的生物稳定性，生物利用度高，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
3、本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1本发明化合物的制备实施例
制备例中，缩写所代表的含义如下：
TFA：三氟乙酸 K2CO3：碳酸钾 DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇 Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯 Cs2CO3：碳酸铯
EA：乙酸乙酯 Johnphos：2-(二叔丁基膦)联苯 LiOH﹒H2O：一水合氢氧化锂
THF：四氢呋喃 PE：石油醚
tBuxphosPd-G3：甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
实施例1.(S)-2-((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-甲基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备(化合物1-1)
1.(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(3.5g,17mmol)，(S)-氧杂环丁-2-甲胺(2.0g,23mmol)，三乙胺(6.8mg,68mmol)，DMF(10mL)，THF(10mL)，25℃反应4h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，EA(3*30mL)萃取三次，合并EA，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经正相制备色谱分离(PE:EA＝3:1)得产品3.2g，收率71.1％。
2.(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将(S)-4-硝基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(3.1g,11.6mmol)，Pd/C(10％,310mg)溶于THF(30mL)，于15℃反应4h，反应完毕，抽滤，滤液旋干，得粗品2.9g。
3.(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
将(S)-4-氨基-3-((氧杂环丁-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(2.9g上步粗品)，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(2.3g,15mmol)，对甲苯磺酸(1.1g,6.1mmol)，乙腈(20mL)，于60℃反应3h，反应完毕，加水(15mL)，DCM萃取三次(3*30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经正相制备色谱分离(PE:EA＝1:1)得产品1.6g，两步产率46.6％。
4. 4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将2,5-二氯吡啶(2.0g,13.6mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g,16.3mmol)，碳酸钾(5.6g,40.8mmol)，溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)，于150℃反应8h，反应完毕，加水(30mL)，EA萃取三次(3*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经正相制备色谱分离(PE:EA＝3:1)得目标化合物3.0g，产率74.3％。
5. 1-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪三氟乙酸盐的制备
将4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.7mmol)，TFA(3mL)，溶于DCM(3mL)，于20℃反应2h，反应完毕，旋干，得粗品600mg。
6.(S)-2-(((4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)甲基-1-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
将1-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪三氟乙酸盐(600mg粗品)，(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(464mg,1.7mmol)，碳酸钾(1.16g,8.4mmol)，溶于乙腈(10mL)，于50℃反应8h，反应完毕，旋干，经正相制备色谱分离(PE/EA，EA＝0～100％)得目标化合物550mg，两步产率71.8％。
7.(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
将(S)-2-(((4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)甲基-1-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(150mg,0.33mmol)，4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-腈(78mg,0.49mmol)，Pd2(dba)3(30mg,0.033mmol)，Johnphos(20mg,0.066mmol)，Cs2CO3(215mg,0.66mmol)，溶于1,4-二氧六环(8mL)，N2保护下，于100℃反应10h，反应完毕，旋干，经C18反相制备色谱分离(MeOH:H2O＝4:5)得目标化合物90mg，收率47.4％。
8.(S)-2-((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-甲基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备(化合物1-1)
将(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50mg,0.087mmol)，LiOH﹒H2O(15mg,0.35mmol)，溶于THF(5mL)，加水(2.5mL)，于40℃反应2h。反应完毕，经稀盐酸调pH＝5～6，加EA萃取三次(3*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经制备板分离(DCM:MeOH＝40:3)得目标化合物7mg，收率11.3％。
分子式:C28H27FN6O4S 分子量:562.6 LC-MS(M/e):563.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(s,1H),7.97-7.99(d,1H,J＝8.0Hz),7.70-7.68(d,1H,J＝8.0Hz),7.56(s,1H),7.46-7.48(d,1H,J＝8.0Hz),6.32-6.34(d,1H,J＝8.0Hz),6.07-6.09(d,1H,J＝8.0Hz),5.49(s,2H),5.28(m,1H),4.7-4.9(m,2H),4.6-4.7(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.10-4.14(d,1H J＝16.0Hz),3.99-4.03(d,1H,J＝16.0Hz),3.66(s,4H),2.8-2.9(m,1H),2.70(s,4H),2.5-2.6(m,1H)。
实施例2.(S)-2-((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-甲基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备(化合物2-1)
1. 2-氯-6-(哌啶-4-基)吡啶三氟乙酸盐的制备
将4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.7mmol)，TFA(2mL)，溶于DCM(3mL)，于20℃反应3h，反应完毕，旋干，得粗品550mg。
2.(S)-2-(((4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)甲基-1-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
将2-氯-6-(哌啶-4-基)吡啶三氟乙酸盐(550mg粗品)，(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(494mg,1.7mmol)，K2CO3(1.16g,8.4mmol)，溶于乙腈(10mL)，于50℃反应8h，反应完毕，旋干，经正相制备色谱分离(DCM:MeOH＝20:1)得目标化合物523mg，产率67.8％。
3.(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯的制备
将(S)-2-(((4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)甲基-1-氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(215mg,0.55mmol)，4-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-腈(130mg,0.83mmol)，Pd2(dba)3(50mg,0.055mmol)，Johnphos(32.8mg,0.11mmol)，Cs2CO3(358mg,1.1mmol)，溶于1,4-二氧六环(10mL)，N2保护下，于105℃反应8h，反应完毕，旋干，经C18反相制备色谱分离(MeOH:H2O＝9:1)得目标化合物215mg，收率68％。
4.(S)-2-((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-甲基(甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备(化合物2-1)
将(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(195mg,0.34mmol)，LiOH﹒H2O(28mg,0.68mmol)，溶于THF(10mL)，加水(5mL)，于40℃反应1h。反应完毕，经稀盐酸调节pH＝5～6，加EA萃取三次(3*10mL)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，经制备板分离(DCM:MeOH＝40:3)得目标化合物20mg，收率10.5％。
分子式:C29H28FN5O4S 分子量:561.6 LC-MS(M/e):562.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.30(s,1H),7.95-7.97(d,1H,J＝8.0Hz),7.65-7.67(d,1H,J＝8.0Hz),7.58-7.62(m,1H),7.57(s,1H),6.87-6.89(d,1H,J＝8.0Hz),6.61-6.63(d,1H,J＝8.0Hz),5.55(s,2H),5.24-5.27(m,1H),4.7-4.8(t,2H),4.6-4.7(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.10-4.14(d,1H,J＝16.0Hz),3.99-4.03(d,1H,J＝16.0Hz),3.16-3.19(d,1H,J＝12.0Hz),3.05-3.08(d,1H,J＝12.0Hz),2.73-2.81(m,2H),2.41-2.54(m,3H),1.96-1.98(d,4H,J＝8.0Hz)。
实施例3.(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟-4-甲基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备(化合物4-1)
(1)(3-氟噻吩-2-基)甲醇的制备
3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(3g,18.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却至0℃，加入四氢铝锂(1.1g,29mmol)，0℃反应0.5小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物(2.2g，89％)。
(2)(5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲醇的制备
(3-氟噻吩-2-基)甲醇(2.2g,16.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.2g,18.0mmol)，20℃下反应2h，浓缩反应液，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％)得到产物(2.6g,74％)。
(3)2-((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃的制备
(5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲醇(2.6g,12.3mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，依次加入二氢吡喃(2.1g,25.0mmol)，一水合对甲苯磺酸(106mg,0.56mmol)，20℃反应16h,浓缩反应液，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％)得到产物(3.1g，85％)。
(4)4-氟-5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-腈的制备
2-((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(3.1g,10.5mmol)溶于四氢呋喃/水(5/25mL)，加入氰化锌(1.5g,12.8mmol)，tBuxphosPd-G3(834mg，1.0mmol)，氮气保护，40℃反应8小时。乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％)得到产物(2.2g，86％)。
(5)4-氟-3-甲基-5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈的制备
4-氟-5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-腈(2.2g,9.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护，冷却至-45℃，滴加1M TMPMgClLiCl(17.9mL,17.9mmol),-45℃反应1小时，加入碘甲烷(8.9g,62.7mmol)，-45℃反应2小时。加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-15％)得到产物(1.2g，52％)。
(6)4-氟-5-(羟甲基)-3-甲基噻吩-2-腈的制备
4-氟-3-甲基-5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(1.2g,4.7mmol)，溶于甲醇(30mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(997mg,5.2mmol)，20℃反应16小时。三乙胺调节pH＝7，浓缩反应液，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品810mg。
(7)甲基(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟-4-甲基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐的制备
4-氟-5-(羟甲基)-3-甲基噻吩-2-腈(112mg粗品)溶于二氧六环(20mL)，加入(S)-2-(((4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(198mg,0.44mmol)，Pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)，JohnPhos(27mg,0.09mmol)，碳酸铯(287mg,0.88mmol)，氮气保护，105℃反应8小时。浓缩反应液，柱层析(MeOH/H2O＝0-85％)得到产物(153mg，收率59％)。
(8)(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟-4-甲基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
甲基(S)-2-(((4-(6-((5-氰基-3-氟-4-甲基噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸盐(153mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃/水(8/3mL)，加入一水合氢氧化锂(22mg,0.52mmol)，20℃反应8小时，1M盐酸调节pH＝7，浓缩反应液，制备板分离(MeOH/DCM＝1/8)得到产物(22.8mg，15％)。
分子式:C30H30FN5O4S 分子量:575.7 LC-MS(M/e):576.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(s,1H),7.99-7.89(m,1H),7.71-7.52(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.65-6.55(m,1H),5.52(s,2H),5.31-5.20(m,1H),4.75-4.41(m,3H),4.15-3.92(m,2H),3.38-3.22(m,1H),3.18-2.95(m,2H),2.85-2.64(m,2H),2.58-2.31(m,3H),2.25(s,3H),2.05-1.85(m,4H)。
实施例4.(S)-2-((4-(6-((5-氰基-4-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备(化合物5-1)
(1)3-氟-5-碘噻吩-2-羧酸甲酯的制备
将3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(6.0g,37.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下-45℃加入2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(1M,63.7mL,63.7mmol)，-45℃下反应0.5小时，加入碘(10.1g,39.7mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，-45℃下反应0.5小时，饱和食盐水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得粗品直接用于下一步。
(2)3-氟-5-碘噻吩-2-羧酸的制备
将3-氟-5-碘噻吩-2-羧酸甲酯的上步粗品溶于甲醇(75mL)与水(75mL)中，加入氢氧化锂一水合物(11g,262.5mmol)，70℃下反应0.5小时，2N盐酸调节pH至3，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得粗品直接用于下一步。
(3)3-氟-5-碘噻吩-2-羰基氯的制备
将3-氟-5-碘噻吩-2-羧酸的上步粗品溶于二氯甲烷(150mL)中，加入DMF(0.1mL)，25℃下慢慢滴加草酰氯(9.5g,75.0mmol)，加入完毕25℃反应0.5小时，旋干得粗品直接用于下一步。
(4)3-氟-5-碘噻吩-2-羧酰胺的制备
将3-氟-5-碘噻吩-2-羰基氯的上步粗品20℃下滴加到25％氨水(100mL)中，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品直接用于下一步。
(5)3-氟-5-碘噻吩-2-腈的制备
将3-氟-5-碘噻吩-2-羧酰胺的上步粗品，三乙胺(11.4g,112.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃加入三氟乙酸酐(11.8g,56.2mmol)，25℃下反应1小时，饱和食盐水(50mL)淬灭，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到产物(5.5g,五步收率58.0％)。
(6)3-氟-5-甲酰基噻吩-2-腈的制备
将3-氟-5-碘噻吩-2-腈(2.5g,9.9mmol)溶于THF(30mL)中，氮气保护下-78℃加入异丙基氯化镁(2M,5.4mL,10.9mmol)，-78℃下反应1小时，加入DMF(1.5g,20.5mmol)，-78℃下反应1小时，饱和氯化铵(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到产物(470mg,30.7％)。
(7)3-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-腈的制备
将3-氟-5-甲酰基噻吩-2-腈(470mg,3.0mmol)溶于乙醇(35mL)中，0℃加入硼氢化钠(181mg,4.8mmol)，20℃下反应1小时，饱和食盐水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)得到产物(450mg,94.6％)。
(8)叔丁基(S)-2-((4-(6-((5-氰基-4-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的制备
将叔丁基(S)-2-((4-(6-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(400mg,0.8mmol),3-氟-5-(羟甲基)噻吩-2-腈(190mg,1.2mmol)，碳酸铯(521mg,1.6mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(48mg,0.16mmol)与三二亚苄基丙酮二钯(73mg,0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下105℃反应16小时，抽滤，滤液旋干，中压反相制备(甲醇/水＝0-60％)得到产物(230mg,46.3％)。
(9)(S)-2-((4-(6-((5-氰基-4-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸的制备
将叔丁基(S)-2-((4-(6-((5-氰基-4-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸酯(230mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)与三氟乙酸(5mL)中，25℃下反应5小时，饱和碳酸氢钠调节pH至6-7，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，中压反相制备(乙腈/水＝0-40％)得到产物(76mg,36.3％)。
分子式：C29H28FN5O4S 分子量：561.6 LC-MS(M/e)：561.9(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:8.10(s,1H),8.03(d,J＝7.6,1H),7.80(d,J＝8.0,1H),7.55-7.45(m,1H),6.87(s,1H),6.80(d,J＝7.2,1H),6.61(d,J＝8.4,1H),5.47(s,2H),5.25-5.15(m,1H),4.75-4.55(m,3H),4.45-4.35(m,1H),4.06(s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.80-2.60(m,2H),2.50-2.30(m,3H),2.00-1.80(m,4H)。
2本发明化合物的药理活性试验
以下通过药理实验例进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物的体外细胞学活性一
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
1.实验目的
利用GLP1R受体cAMP实验，测定待测化合物对GLP1R受体是否有激动剂活性。
2.实验材料及仪器设备
2.1实验试剂耗材
2.2实验仪器设备
3.实验方法
3.1细胞培养及试剂配制
1)细胞株：Flpin-293-GLP1R
2)完全培养基:DMEM+10％胎牛血清+1倍青霉素链霉素+200μg/ml潮霉素
3)实验缓冲液:1倍HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX
3.2 GLP1R受体活性测定
3.2.1 细胞培养和种板
1)将HEK293-GLP1R细胞株培养于37℃,5％CO2环境下的完全培养基中；
2)胰蛋白酶消化处理后将细胞重悬于实验缓冲液中，接种到384细胞培养板中，接种密度为20,000每孔，接种体积为15μl。
3.2.2活性的检测
1)将化合物用实验缓冲液稀释；
2)每孔加入5μl的化合物，37℃培养30分钟；
3)冻融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用实验缓冲液将其稀释20倍；
4)加入10μl cAMP-d2至实验孔，然后加入10μl Anti-cAMP-Eu3+至实验孔中；
5)将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据。
3.3数据分析
利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50。
3.4实验结果
表1本发明化合物GLP-1R激动剂活性
结论：由表1可见，本发明化合物1-1和化合物2-1对GLP-1R具有良好的激动活性。
实验例2：本发明化合物的体外细胞学活性二
| 缩略语 | 中文全称 |
| GLP1R | 胰高血糖素样肽1受体 |
| cAMP | 环磷酸腺苷 |
| FBS | 胎牛血清 |
| PBS | 磷酸盐缓冲液 |
| BSA | 牛血清白蛋白 |
| IBMX | 1-甲基-3-异丁基黄嘌呤 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| HBSS | 平衡盐溶液 |
| TrypLE | 缓冲液 |
| buffer | 普通缓冲液 |
| lysis buffer | 裂解缓冲液 |
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验试剂：
1.实验方法:
1.1细胞培养及试剂配制
4)细胞株：Flpin-293-GLP1R
5)完全培养基:DMEM+10％胎牛血清+1*青霉素链霉素+200μg/ml潮霉素
6)实验缓冲液:1*HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX
1.2待测化合物信息
1.3GLP1R受体活性测定
1.3.1细胞培养和种板
1)将HEK293-GLP1R细胞株培养于37℃,5％CO2环境下的完全培养基中；
2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于实验缓冲液中，种到384细胞培养板中，接种密度为20,000每孔，接种体积为15μl。
1.3.2活性的检测
1)将化合物用buffer稀释；
2)每孔加入5μl的化合物，37℃培养30分钟；
3)冻融cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+，用lysis buffer将其稀释20倍。
4)加入10μl cAMP-d2至实验孔，然后加入10μl Anti-cAMP-Eu3+至实验孔中。
5)将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据。
1.4数据分析
利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Activation％；Bottom:最低值；Top:最高值；HillSlope:斜率
2.实验结果
表2本发明化合物体外细胞学活性数据
3.实验结论
对于cAMP实验，本发明化合物均对GLP-1R展现出激动活性，且化合物4-1活性较优。
实验例3：本发明化合物的药代动力学实验一
1.供试品 本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
2.实验动物 CD-1小鼠，6只/剂量。
3.供试品溶液准备
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物2-1(2.52mg)，加入DMSO(二甲基亚砜)70.0μL，涡旋溶解，然后加入PEG400 116.0μL，涡旋混匀，最后加入28％HP-β-CD溶液2.14mL，涡旋混匀，50℃保温20min即得澄清溶液，浓度为1mg/mL。
(2)口服给药(po)：取化合物2-1(3.96mg)，于组织研磨器中，加入3.66mL溶媒2％HPC+0.1％吐温80，以1200rpm的转速研磨均匀，即得终浓度为1mg/mL均匀混悬液。
4.实验方法
4.1给药
供试品静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg；
口服给药(po)，给药剂量为10mg/kg，给药体积10mL/kg。
4.2采血
给药后于0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，进行眼眶采血，每个剂量的6只动物分成两组，交替采血，每个时间点每只动物采取100μL左右全血，在8000rpm的高速离心机中离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
4.3血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取10μl血浆至96孔深孔板中，加入200μL含内标的乙腈溶液，内标为TBTM(甲苯磺丁脲)，浓度为50ng/mL。涡旋10min，然后4000转/分钟离心20min，取100μL上清液，加入100μL水，涡旋3min；LC-MS/MS分析。
4.4实验结果
表3本发明化合物的小鼠PK评价结果(iv)
表4本发明化合物的小鼠PK评价结果(po)
注：T1/2代表半衰期；Tmax代表达峰时间；Cmax代表最大的血药浓度值；AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；MRT代表平均滞留时间；Vss代表表观分布容积。
4.5实验结论
表3、表4实验数据表明，静脉注射或口服本发明化合物在生物体内具有较高的暴露量，具有适宜的半衰期和清除率，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
实验例4：本发明化合物的药代动力学实验二
1.供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
2.实验动物：CD-1小鼠，雌性，数量＝6/给药方式/化合物，从北京维通利华实验动物技术有限公司购买动物生产许可证号：SCXK(京)2016-0006。
3.供试品药液配制
3.1化合物4-1溶液的配制
(1)静脉推注给药(IV)：取化合物4-1(2.13mg)，加入PEG400溶液97.5μL，涡旋溶解，然后加入28％HP-β-CD溶液1.85mL，涡旋混匀，50℃保温20min，过0.45μm滤膜，即得浓度为1mg/mL的澄清溶液。
(2)口服给药(PO)：取化合物4-1(3.34mg)置于组织研磨器中，加入3.06mL溶媒2％HPC+0.1％吐温80，以1200rpm转速研磨均匀，即得浓度为1mg/mL的均匀混悬液。
3.2化合物5-1溶液的配制
(1)静脉推注给药(IV)：取化合物5-1(1.86mg)，加入PEG400溶液91.5μL，涡旋溶解，然后加入28％HP-β-CD溶液1.74mL，涡旋混匀，50℃保温10min，即得浓度为1mg/mL的澄清溶液。
(2)口服给药(PO)：称取化合物5-1(3.17mg)置于组织研磨器中，加入3.12mL溶媒2％HPC+0.1％吐温80，以1000rpm转速研磨均匀，即得浓度为1mg/mL的均匀混悬液。
4.实验方法
4.1给药
静脉推注给药(IV)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg；
口服给药(PO)，给药剂量为10mg/kg，给药体积10mL/kg。
4.2采血
给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，具体按下表所示方式采血。
每个时间点每只动物通过眼内眦采集全血约50μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6分钟得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存。
4.3血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析。
4.4实验结果
表5本发明化合物CD1小鼠PK评价结果
AUC0-t代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；Vss表示稳态表观分布容积；T1/2代表末端消除半衰期；Tmax代表达峰时间；Cmax代表达峰浓度；F％代表绝对生物利用度。
4.5实验结论
由表5的数据可知，本发明化合物具有较高的暴露量和生物利用度，因此具有良好的药代动力学性质。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，X1、X2、X3、X4、X5分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
Y、Z分别独立地选自-N-或-C(R2)-；
每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-或-S-；
R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
环A选自任选被1～4个Q2取代的3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
环B选自任选被1～4个Q3取代的6-10元芳基或5-10元杂芳基；
每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
p、m、n各自独立地选自0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3分别独立地选自-C(R3)-或-N-；
X4、X5分别独立地选自-N-；
Y、Z分别独立地选自-N-或-CH-；
每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-、-N(R4)-、-O-或-S-；
R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
环A选自任选被1～4个Q2取代的3-7元杂环烷基或5-8元杂芳基；
环B选自任选被1～4个Q3取代的苯基或5-6元杂芳基；
每一Q1、每一Q2、每一Q3分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
p、m、n各自独立地选自0、1、2、3或4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
R1选自任选被1～4个Q1取代的下列基团：3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自任选被1～4个Q2取代的5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
每一Q2独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3分别独立地选自-C(R3)-；
X4、X5分别独立地选自-N-；
Y、Z分别独立地选自-N-或-CH-，且Y、Z中至少一个选自-N-；
每一L1分别独立地选自-C(R4R5)-或-O-；
R1选自任选被1～3个Q1取代的下列基团：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、哌啶基、噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶基、哌嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基或吡嗪基；
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环A选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；
每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
环B选自任选被1～3个Q3取代的如下基团：
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基或1,1,1-三氟异丙氧基；
每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基或三氟甲氧基乙基；
每一R3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基；
每一R4、R5各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或三氟甲氧基；
p、m、n各自独立地选自0、1、2、3或4。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
R1选自任选被1～3个Q1取代的下列基团：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基或硫代吗啉基；
每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
环A选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
环B选自任选被1～3个Q3取代的如下基团：
每一Q3分别独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基；
每一R4、R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二活性治疗剂选自降糖类药物、抗肥胖药物和/或治疗NASH的药物等。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防GLP-1R介导的疾病及相关疾病的药物中的应用，所述GLP-1R介导的疾病及相关疾病包括糖尿病及其相关疾病、NAFLD及其相关疾病和心血管疾病及其相关疾病。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020102599018 | 2020-04-03 | ||
| CN202010259901 | 2020-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113493447A true CN113493447A (zh) | 2021-10-12 |
Family
ID=77994909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010632709.9A Pending CN113493447A (zh) | 2020-04-03 | 2020-07-02 | Glp-1受体激动剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113493447A (zh) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113816948A (zh) * | 2020-06-19 | 2021-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2022109182A1 (en) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds |
| WO2022111624A1 (zh) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途 |
| WO2022192428A1 (en) * | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Glp-1r modulating compounds |
| WO2022199458A1 (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | 杭州中美华东制药有限公司 | 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途 |
| WO2022202864A1 (ja) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物 |
| CN115536638A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-12-30 | 上海交通大学 | 一种三氮唑类化合物及其应用 |
| US11591321B2 (en) | 2019-04-12 | 2023-02-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | GLP-1R agonists and uses thereof |
| WO2023038039A1 (ja) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | 塩野義製薬株式会社 | 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬 |
| WO2023057429A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
| WO2023057427A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023057414A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
| WO2023111144A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Astrazeneca Ab | Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023111145A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Astrazeneca Ab | Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators |
| US11702404B2 (en) | 2019-10-25 | 2023-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | GLP-1R modulating compounds |
| US11858918B2 (en) | 2021-04-21 | 2024-01-02 | Gilead Sciences, Inc. | GLP-1R modulating compounds |
| US11897851B2 (en) | 2020-08-06 | 2024-02-13 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic GLP-1 agonists |
| US11926626B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-03-12 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic GLP-1 agonists |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018109607A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
| WO2019239371A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
| WO2019239319A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
-
2020
- 2020-07-02 CN CN202010632709.9A patent/CN113493447A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018109607A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
| WO2019239319A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
| WO2019239371A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11591321B2 (en) | 2019-04-12 | 2023-02-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | GLP-1R agonists and uses thereof |
| US11702404B2 (en) | 2019-10-25 | 2023-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | GLP-1R modulating compounds |
| CN113816948A (zh) * | 2020-06-19 | 2021-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN113816948B (zh) * | 2020-06-19 | 2023-08-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| US11897851B2 (en) | 2020-08-06 | 2024-02-13 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic GLP-1 agonists |
| US11926626B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-03-12 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic GLP-1 agonists |
| WO2022109182A1 (en) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds |
| US11851419B2 (en) | 2020-11-20 | 2023-12-26 | Gilead Sciences, Inc. | GLP-1R modulating compounds |
| WO2022111624A1 (zh) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途 |
| WO2022192428A1 (en) * | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Glp-1r modulating compounds |
| WO2022199458A1 (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | 杭州中美华东制药有限公司 | 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途 |
| WO2022202864A1 (ja) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | 塩野義製薬株式会社 | 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物 |
| US11858918B2 (en) | 2021-04-21 | 2024-01-02 | Gilead Sciences, Inc. | GLP-1R modulating compounds |
| WO2023038039A1 (ja) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | 塩野義製薬株式会社 | 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬 |
| WO2023057414A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
| WO2023057427A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023057429A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Astrazeneca Ab | Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
| WO2023111144A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Astrazeneca Ab | Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators |
| WO2023111145A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Astrazeneca Ab | Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators |
| CN115536638B (zh) * | 2022-08-15 | 2023-10-13 | 上海交通大学 | 一种三氮唑类化合物及其应用 |
| CN115536638A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-12-30 | 上海交通大学 | 一种三氮唑类化合物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113493447A (zh) | Glp-1受体激动剂 | |
| CN114728939B (zh) | Glp-1受体激动剂及其用途 | |
| CN109983007B (zh) | 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用 | |
| TWI828008B (zh) | Glp-1r調節化合物 | |
| CN112047948B (zh) | Kras突变体抑制剂 | |
| EP2763979B1 (en) | 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| JP5281287B2 (ja) | ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US20090258853A1 (en) | Somatostatin Agonists | |
| CN108329311B (zh) | 作为选择性***受体下调剂的三环类化合物及其应用 | |
| TW202246237A (zh) | Ｇｌｐ—１ｒ調節化合物 | |
| WO2022007979A1 (zh) | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2011093501A1 (ja) | Ｇｐｒ１１９作動薬 | |
| CA2705370C (en) | Heteroaryloxy quinazoline derivatives | |
| CN111171049B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
| TW201302730A (zh) | 吡唑化合物 | |
| CN109568321B (zh) | RORγ调节剂 | |
| KR20210059584A (ko) | Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도 | |
| CN114667289A (zh) | 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂 | |
| WO2020094112A1 (zh) | 大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
| WO2010123018A1 (ja) | ジアザスピロアルカン誘導体 | |
| CN111635373A (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
| CN107466294B (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN114181212A (zh) | 哒嗪酮类AhR抑制剂 | |
| CN106317059B (zh) | 一种***素受体2(cb2)激动剂 | |
| CN106317043B (zh) | 一种***素受体2激动剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20240424 Address after: Room 510, Building 2, No. 88 Science and Technology Innovation 6th Street, Daxing District, Beijing, 100176 Applicant after: Xuanzhu (Beijing) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 2518, Tianchen Road, Ji'nan high tech Zone, Shandong, Shandong Applicant before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd. Country or region before: China |