WO2020145369A1 - Ｍｇａｔ２阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体 - Google Patents

Ｍｇａｔ２阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体 Download PDF

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aromatic heterocyclic
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佑介 舘野
加藤　学
俊博 和田
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塩野義製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a monoacylglycerol acyltransferase 2 (monoacylglycerol acyltransferase 2, hereinafter also referred to as MGAT2) inhibitory action, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • MGAT2 monoacylglycerol acyltransferase 2
  • Body mass index is a simple index of height to weight ratio that is commonly used when classifying an adult (15 years or older) group or individual as overweight or obese. It is defined as weight in kilograms divided by height in meters squared (kg/m 2 ). According to the World Health Organization, a BMI of 25 kg/m 2 or more is “overweight” and 30 kg/m 2 or more is “obesity”. On the other hand, according to the Japan Obesity Society, a BMI of 25 kg/m 2 or more is defined as “obesity”.
  • Drugs such as orlistat, mazindol, and sibutramine are used in drug therapy, but none are satisfactory in terms of both efficacy and side effects.
  • Excessive intake of neutral fat is a cause of obesity.
  • Neutral fat (triglycerol) ingested by diet is decomposed into 2-monoacylglycerol and free fatty acid in the digestive tract by pancreatic lipase, and is absorbed by small intestinal epithelial cells.
  • the acyl group of free fatty acid is transferred to 2-monoacylglycerol by monoacylglycerol acyltransferase (MGAT).
  • MGAT monoacylglycerol acyltransferase
  • the diacylglycerol produced is further converted to neutral fat by diacylglycerol acyltransferase (DGAT).
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • MGAT1 three isoforms of MGAT1, MGAT2, and MGAT3 have been identified. Among these, MGAT2 and MGAT3 are highly expressed in the small intestine and are considered to be involved in fat absorption in the small intestine.
  • An experiment using MGAT2 knockout mice reported that MGAT2 expression was enhanced in the small intestine and MGAT activity was increased by high fat diet loading (Non-patent Document 1).
  • Non-patent document Furthermore, in MGAT2 knockout mice, suppression of weight gain due to high fat diet loading, suppression of insulin resistance induction, suppression of blood cholesterol elevation, suppression of fatty liver formation, etc., and promotion of energy consumption have been confirmed (non-patent document). Reference 2). To date, compounds having MGAT2 inhibitory activity have been reported (Patent Documents 1 to 19 and Non-Patent Documents 3 to 13), but the compounds of the present invention shown below are not disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an MGAT2 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing them.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent compound having an MGAT2 inhibitory action. That is, the present invention relates to the following.
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted Substituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or non-substituted Substituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstit
  • L is each independently a single bond, alkylene, or C( ⁇ O)
  • R S1 and R S2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted An aromatic heterocyclic group of, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, or R S1 and R S2 which are bonded to the same sulfur atom may be combined with the sulfur atom to form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle;
  • R N's each independently represent hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aroma
  • B 1 is CR 11a R 11b , NR 11c , O, or S
  • B 2 is CR 12a R 12b , NR 12c , O, or S
  • B 3 is CR 13a R 13b , NR 13c , O, or S
  • B 4 is CR 14a R 14b , NR 14c , O, or S
  • B 5 is CR 15a R 15b , NR 15c , O, or S
  • R 11a , R 12a , R 13a , R 14a , and R 15a are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or non-substituted.
  • Other symbols have the same meaning as in [1] above.
  • R is a group represented by R S1 , R 13c , R 14c , and R 15c are each independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted Or, unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or Unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstitute
  • Ring D is an aromatic carbocycle, a non-aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle, or a non-aromatic heterocycle
  • R 6 is independently halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Ureido, substituted or unsubstitute
  • R 6 is independently halogen, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl , A substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group A substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic sulfonyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic
  • R 5 is independently halogen, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl , A substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group A substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic sulfonyl, or a substituted or unsubstituted non-aromatic
  • [16] The compound according to any one of [1] to [13] above, wherein L 3 is a single bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Top acceptable salt [20-2] The compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of compounds I-151 and I-153.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [20] or [20-1] to [20-2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above [21] which has an MGAT2 inhibitory action.
  • R 7 is halogen, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, or formula: —S( ⁇ O)( ⁇ N—R N )—R S1
  • [6'] The compound according to any one of [1′] to [3′] above, wherein L 3 is a single bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [8'-1] The compound according to the above [1′] selected from the group consisting of compounds I-123, I-124, I-136, I-139, I-141, I-143, I-145 and I-147, or a compound thereof A pharmaceutically acceptable salt.
  • [8'-2] The compound according to the above [1′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of compounds I-151 and I-153.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1′] to [8′] or [8′-1] to [8′-2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above [9′] which has an MGAT2 inhibitory action.
  • [11'] The pharmaceutical composition according to the above [9′] or [10′], which is used for treating or preventing a disease associated with MGAT2.
  • [12'] The pharmaceutical composition according to the above [11′], which is used for treating or preventing obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDL, hyperfatty acid, diabetes or arteriosclerosis. Stuff.
  • [13'] The compound according to any one of [1'] to [8'] or [8'-1] to [8'-2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • [14′] The compound according to any one of the above [1′] to [8′] or [8′-1] to [8′-2], for treating or preventing a disease involving MGAT2, or The pharmaceutically acceptable salt.
  • [15′] The compound according to any one of the above [1′] to [8′] or [8′-1] to [8′-2], for treating or preventing a disease involving MGAT2, or Use of the pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound according to the present invention has an MGAT2 inhibitory action, and is a preventive agent for obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyper-VLDL, hyperfatty acid, diabetes or arteriosclerosis, And/or are useful as therapeutic agents.
  • Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom. Particularly, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • alkyl includes a straight chain or branched hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and further preferably 1 to 4 carbon atoms. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl.
  • alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl. More preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • alkenyl has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any positions. And straight-chain or branched hydrocarbon groups.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl Etc.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl.
  • alkynyl has 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, which has at least one triple bond at any position. It includes a linear or branched hydrocarbon group. Further, it may have a double bond at any position. For example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. Preferred embodiments of "alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl.
  • Alkylene is a linear or branched divalent hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and further preferably 1 to 4 carbon atoms. Including groups. For example, methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like can be mentioned.
  • aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic aromatic hydrocarbon group. Examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. As a preferable embodiment of the "aromatic carbocyclic group", phenyl can be mentioned.
  • non-aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic saturated hydrocarbon group or cyclic nonaromatic unsaturated hydrocarbon group.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings also includes a monocyclic or two or more ring non-aromatic carbocyclic group to which the ring in the above “aromatic carbocyclic group” is condensed. Further, the "non-aromatic carbocyclic group” also includes a group which is cross-linked or forms a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and further preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl and the like.
  • the non-aromatic carbocyclic group having 2 or more rings preferably has 8 to 20 carbon atoms, and more preferably 8 to 16 carbon atoms.
  • Examples include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • the “aromatic carbocycle” includes monocyclic or bicyclic or more cyclic aromatic hydrocarbons. Examples thereof include a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring and the like. A benzene ring and a naphthalene ring are mentioned as one aspect
  • the “non-aromatic carbocycle” includes a monocyclic or bicyclic or more cyclic saturated hydrocarbon or cyclic nonaromatic unsaturated hydrocarbon.
  • non-aromatic carbocyclic ring having two or more rings also includes a monocyclic ring or two or more non-aromatic carbocyclic rings to which the ring in the "aromatic carbocyclic ring” is fused.
  • the “non-aromatic carbocycle” also includes a ring which is bridged as described below or a ring which forms a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic carbocycle preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and further preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene and cyclohexadiene.
  • the non-aromatic carbon ring having two or more rings preferably has 8 to 20 carbon atoms, and more preferably 8 to 16 carbon atoms. Examples thereof include indane, indene, acenaphthylene, tetrahydronaphthalene, fluorene and the like.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having at least one hetero atom in the ring which is the same or different and is arbitrarily selected from O, S and N. To do.
  • the two or more ring aromatic heterocyclic group also includes a monocyclic or two or more ring aromatic heterocyclic group in which the ring in the above-mentioned "aromatic carbocyclic group” is condensed.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group preferably has 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples thereof include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl and thiadiazolyl.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group preferably has 8 to 10 members, more preferably 9 or 10 members.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indoridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzisothiazolyl.
  • Ryl benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc.
  • 3- or more-ring aromatic heterocyclic group include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic cyclic group having at least one hetero atom in the ring which is the same or different and is arbitrarily selected from O, S and N. Means a group.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is a monocyclic or non-aromatic heterocyclic group having two or more rings, and the above-mentioned "aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group”, and And/or condensed each ring in the “aromatic heterocyclic group”, and further, the ring in the above “aromatic heterocyclic group” is condensed with a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic group It also includes those that have been done. Further, the “non-aromatic heterocyclic group” also includes a group which is cross-linked or forms a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group preferably has 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • the non-aromatic heterocyclic group having 2 or more rings has preferably 8 to 20 members, more preferably 8 to 10 members.
  • indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” includes a single ring or two or more aromatic rings having one or more same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • the “aromatic heterocycle” having two or more rings includes a single ring or two or more aromatic heterocycles to which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed.
  • the monocyclic aromatic heterocycle preferably has 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples thereof include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole and thiadiazole.
  • the bicyclic aromatic heterocycle preferably has 8 to 10 members, more preferably 9 or 10 members.
  • indole isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzisothiazole, benzo.
  • Examples thereof include thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, oxazolopyridine and thiazolopyridine.
  • the aromatic heterocycle having 3 or more rings preferably has 11 to 26 members, more preferably 13 or 14 members. Examples thereof include carbazole, acridine, xanthene, phenothiazine, phenoxathine, phenoxazine, dibenzofuran and the like.
  • non-aromatic heterocycle is a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic ring having at least one hetero atom in the ring which is the same or different and is arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a “non-aromatic heterocycle” having two or more rings means a single ring or a non-aromatic heterocycle having two or more rings, and the above “aromatic carbocycle”, “non-aromatic carbocycle”, and/or “aromatic heterocycle”. It also includes a ring in which each ring is condensed.
  • non-aromatic heterocycle also includes a ring which is bridged as described below or a ring which forms a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic heterocycle preferably has 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • a carbon atom or a nitrogen atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents halogen, hydroxy, cyano, formyl, formyloxy, thioformyl, carboxy, thiocarboxy, dithiocarboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, amidino, amino, hydroxyamino, hydroxyimino, azide, hydrazino, ureido, guanidino, pentafluorothio.
  • Alkynylcarbonyloxy alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, alkylsulfanyl, alkenylsulfanyl, alkynylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, Alkynylsulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, monoalkenylaminosulfonyl, monoalkynylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, dialkenylaminosulfonyl, dialkynylaminosulfonyl, monoalkylamino, monoalkenylamino, monoalkynylamino
  • Non-aromatic heterocyclic alkylamino aromatic carbocyclic alkylcarbonylamino that may be substituted with substituent group A
  • non-aromatic carbocyclic alkylcarbonylamino that may be substituted with substituent group A
  • substituent group A Aromatic heterocyclic alkylcarbonylamino which may be substituted, non-aromatic heterocyclic alkylcarbonylamino which may be substituted by substituent group A, and aromatic carbocyclic alkyloxycarbonylamino which may be substituted by substituent group A
  • an aromatic heterocyclic alkyloxycarbonylamino which may be substituted with a substituent group A
  • substituent group A Non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonylamino, aromatic carbocyclic alkylsulfonylamino that may be substituted with substituent group A,
  • Non-aromatic heterocyclic oxyalkylamino may mean that a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom at any position is bonded to one or more groups selected from the substituent group A.
  • Substituent group A oxo, halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkyloxycarbonylalkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocyclic group, aromatic heterocyclic group, And aromatic carbocyclic oxy.
  • Substituent group B halogen, alkyl, and haloalkyl.
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents oxo, halogen, hydroxy, cyano, formyl, formyloxy, thioformyl, carboxy, thiocarboxy, dithiocarboxy, carbamoyl, thiocarbamoyl, amidino, amino, hydroxyamino, imino, hydroxyimino, azide, hydrazino, ureido, guanidino.
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or Unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or Unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic Group carbocyclic oxycarbon
  • R 1 is hydrogen or hydroxy.
  • R 1 is hydrogen.
  • substituents include halogen, hydroxy, amino, alkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group and aromatic heterocycle. Formula groups or non-aromatic heterocyclic groups are mentioned.
  • R 2a and R 2b together with the adjacent carbon atom, form a ring B.
  • R 2a has the formula:
  • R 2b is hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted alkylsulfonyl.
  • R 2b is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 2b is substituted or unsubstituted alkyl, with alkyl and haloalkyl being particularly preferred.
  • halogen is mentioned as an example of the substituent in case R ⁇ 2b> is substituted.
  • Ring B includes a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocycle, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle.
  • the formula: Are listed.
  • the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: And particularly preferably the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: Are listed.
  • Another preferred embodiment of ring B is of the formula: And more preferably the formula: Are listed.
  • ring B has the formula: Are listed.
  • ring D examples include an aromatic carbocycle, a non-aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle, and a non-aromatic heterocycle.
  • a preferable embodiment of ring D is an aromatic carbocycle.
  • B 1 examples include CR 11a R 11b , NR 11c , O, and S.
  • CR 11a R 11b can be mentioned.
  • C is mentioned as a more preferable embodiment of B 1 .
  • B 2 examples include CR 12a R 12b , NR 12c , O, and S.
  • a preferable embodiment of B 2 is CR 12a R 12b .
  • C is mentioned as a more preferable embodiment of B 2 .
  • B 3 examples include CR 13a R 13b , NR 13c , O, and S.
  • a preferable embodiment of B 3 is CR 13a R 13b , or O.
  • Specific preferred examples of B 3 include CH 2 and O.
  • B 4 examples include CR 14a R 14b , NR 14c , O, and S.
  • a preferable embodiment of B 4 is CR 14a R 14b .
  • Specific preferred embodiments of B 4 include CH 2 and CF 2 .
  • B 5 examples include CR 15a R 15b , NR 15c , O, and S.
  • a preferable embodiment of B 5 is CR 15a R 15b .
  • CH 2 is mentioned as a preferable specific embodiment of B 5 .
  • R 11a , R 12a , R 13a , R 14a , and R 15a are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or Unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy
  • Preferred embodiments of R 11a , R 12a , R 13a , R 14a , and R 15a each independently include hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 11a , R 12a , R 13a , R 14a , and R 15a include hydrogen or halogen.
  • the substituents are each independently halogen, hydroxy, amino, alkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocycle. It is a formula group, a non-aromatic carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group, or a non-aromatic heterocyclic group.
  • R 11b , R 12b , R 13b , R 14b , and R 15b are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or Unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy
  • R 11b , R 12b , R 13b , R 14b , and R 15b is hydrogen or halogen.
  • the substituents are each independently halogen, hydroxy, amino, alkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocycle. It is a formula group, a non-aromatic carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group, or a non-aromatic heterocyclic group.
  • R 11c , R 12c , R 13c , R 14c , and R 15c are each independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted Or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted Substituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubsti
  • R 11c , R 12c , R 13c , R 14c , and R 15c each independently include hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl. Hydrogen is mentioned as a further preferable embodiment of R 11c , R 12c , R 13c , R 14c and R 15c .
  • the substituents are each independently halogen, hydroxy, amino, alkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocycle. It is a formula group, a non-aromatic carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group, or a non-aromatic heterocyclic group.
  • R 11a and R 12a , R 12a and R 13a , R 13a and R 14a , and/or R 14a and R 15a together with an adjacent carbon atom are substituted or unsubstituted aromatic carbocycle, substituted or It may form an unsubstituted non-aromatic carbocycle, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle, And/or R 11c and R 12a , R 11c and R 12c , R 12c and R 11a , R 12c and R 13a , R 12c and R 13c , R 13c and R 12a , R 13c and R 14a , R 13c and R 14c , R 14c and R 13a , R 14c and R 15a , R 14c and R 15c , and/or R 15c and R 14a together with an adjacent atom are a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle or a substituted
  • n examples include integers of 1 to 4.
  • a preferred embodiment of n is an integer of 1 to 3.
  • a more preferable embodiment of n is 1 or 2.
  • R S1 and R S2 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or non-substituted R S1 and R S2, which are a substituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, or which are bound to the same sulfur atom, are combined with the sulfur atom. May form a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle.
  • Preferred embodiments of R S1 and R S2 each independently include hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R S1 and R S2 include hydrogen.
  • substituents are, independently, halogen, hydroxy, amino, alkyl, alkyloxy, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocyclic group, and non- Examples include aromatic carbocyclic groups, aromatic heterocyclic groups, and non-aromatic heterocyclic groups.
  • R N's each independently represent hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted Aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Examples thereof include aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl, and substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic carbonyl.
  • R N each independently, hydrogen, or include substituted or unsubstituted alkyl. More preferable embodiments of R N include, independently of each other, substituted or unsubstituted alkyl.
  • substituent include, independently, halogen, hydroxy, amino, alkyl, alkyloxy, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocyclic group, and non-aromatic carbon. Examples thereof include a cyclic group, an aromatic heterocyclic group, and a non-aromatic heterocyclic group.
  • L is independently a single bond, alkylene or C( ⁇ O).
  • a single bond or alkylene is independently mentioned.
  • a further preferred embodiment of L is a single bond.
  • Examples of m include an integer of 1 to 5.
  • a preferred embodiment of m is an integer of 1 to 3. More preferable embodiment of m is 1 or 2.
  • ring C examples include an aromatic carbocycle, an aromatic heterocycle, a non-aromatic carbocycle, and a non-aromatic heterocycle.
  • a preferable embodiment of ring C is an aromatic carbocycle or an aromatic heterocycle.
  • Further preferred embodiments of ring C include benzene, naphthalene, indane, pyridine, pyrimidine, pyrazole, piperidine, piperazine, benzodioxole, benzothiophene, or thiazole.
  • a more preferable embodiment of ring C is benzene or pyridine.
  • a particularly preferred embodiment of ring C is benzene.
  • R 5's each independently represent halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted Substituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl,
  • R 5 each independently, halogen, cyano, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted , Aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Non-aromatic carbocyclic oxy, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy.
  • R 5 are each independently halogen, cyano, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group.
  • R 5 are, independently, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted nonaromatic group.
  • R 5 are halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle.
  • Formula groups are mentioned.
  • examples of the substituent include halogen, alkyl, haloalkyl, cyanoalkyl, alkyloxyalkyl, haloalkylcarbonyl, non-aromatic carbocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, non-aromatic group.
  • R 3a is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group oxy, substituted Or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group oxy, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group oxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group Mention may be made of the group sulfonyl
  • Hydrogen is mentioned as a preferable aspect of R ⁇ 3a> .
  • substituents include halogen, hydroxy, amino, alkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group and aromatic heterocycle.
  • Formula groups or non-aromatic heterocyclic groups are mentioned.
  • R 3b is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted Unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group oxy, substituted Or an unsubstituted non-aromatic carbocyclic group oxy, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group oxy, a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group oxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group Mention may be made of the group sulfonyl
  • Hydrogen is mentioned as a preferable aspect of R ⁇ 3b> .
  • substituents include halogen, hydroxy, amino, alkyl, monoalkylamino, dialkylamino, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group and aromatic heterocycle.
  • Formula groups or non-aromatic heterocyclic groups are mentioned.
  • R 4a has the formula: Are listed. As a more preferred embodiment of R 4a , Are listed.
  • R 4b is halogen, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted Substituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or non-substituted Substituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl,
  • R 4b include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. A group, or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group. Further preferred embodiments of R 4b include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • examples of the substituent include halogen, hydroxy, cyano, alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylsulfonyl, dialkylamino, and substituent group B.
  • substituent group B an aromatic carbocycle, a non-aromatic carbocycle that may be substituted with a substituent group B, an aromatic heterocycle that may be substituted with a substituent group B, and a substituent group B may be substituted.
  • a non-aromatic heterocycle is mentioned.
  • substituents are halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkylsulfonyl and aromatic carbocycle which may be substituted with Substituent group B, Non-aromatic carbocycle which may be substituted by the substituent group B, aromatic heterocycle which may be substituted by the substituent group B, non-aromatic heterocycle which may be substituted by the substituent group B, substituent group An aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with B, a non-aromatic carbocyclic oxy optionally substituted with a substituent group B, an aromatic heterocyclic oxy optionally substituted with a substituent group B, and a substituent group And non-aromatic heterocyclic oxy which may be substituted with B.
  • L 3 includes a single bond or a substituted or unsubstituted alkylene.
  • a preferable embodiment of L 3 is a single bond, an unsubstituted alkylene or a halogen-substituted alkylene.
  • Specific preferred embodiments of L 3 include a single bond, methylene, or a formula: Are listed.
  • R 7 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted ureido.
  • R 7 include halogen, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, a group represented by the formula: —S( ⁇ O)( ⁇ N—R N )—R S1 can be mentioned.
  • examples of the substituent include oxo, halogen, cyano, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl.
  • R 6 is independently halogen, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or non-substituted Substituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted
  • R 6 are, independently, halogen, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or Unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic oxy, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic sulfonyl, or substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic sulfonyl
  • R 6 are each independently halogen, or substituted or unsubstituted alkyloxy. More preferable embodiments of R 6 include, independently, halogen or haloalkyloxy. When R 6 is substituted, examples of the substituent include halogen, alkyl, haloalkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, alkyloxyalkyl, haloalkylcarbonyl, alkyloxycarbonylalkyl, substituent group B.
  • the aromatic heterocyclic oxy which may be substituted by the group B and the non-aromatic heterocyclic oxy which may be substituted by the group B of substituents are included.
  • R 16 is hydrogen, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted thiocarbamoyl, substituted or unsubstituted amidino, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted guanidino, Pentafluorothio, sulfo, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl , Substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl,
  • R 16 include substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 16 include substituted or unsubstituted alkyl, an aromatic carbocyclic group optionally substituted with a substituent group B, a non-aromatic carbocyclic group optionally substituted with a substituent group B, Aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group B, non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with substituent group B, aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group B , A non-aromatic carbocyclic carbonyl optionally substituted by the substituent group B, an aromatic heterocyclic carbonyl optionally substituted by the substituent group B, or a non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted by the substituent group B Carbonyl.
  • R 16 includes an aromatic carbocyclic group which may be substituted with the substituent group B.
  • substituents include halogen, alkyl, haloalkyl, an aromatic carbocyclic group which may be substituted by the substituent group B, and a non-substituted aromatic carbocyclic group which may be substituted by the substituent group B.
  • examples thereof include an aromatic carbocyclic group, an aromatic heterocyclic group which may be substituted by the substituent group B, and a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted by the substituent group B.
  • the feature of the compound according to the present invention is that it has a MGAT2 inhibitory action when it is a dihydropyrazolopyrazinone derivative represented by the formula (I).
  • the dihydropyrazolopyrazinone derivative represented by the formula (I) has a structure in which a pyrazole ring is condensed with a dihydropyrazinone ring, and an enone structure can be avoided, and toxicity can be suppressed. It is a point.
  • the dihydropyrazolopyrazinone derivative represented by the formula (I) is characterized by high solubility and metabolic stability and high stability in an acidic solution.
  • the compound represented by the formula (I) is not limited to a specific isomer, and all possible isomers (eg, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomer) , Rotamers, etc.), racemates or mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and/or other atoms of a compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon and/or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Included are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine, such as 36 Cl.
  • the compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the isotope-substituted compounds are also useful as pharmaceuticals and include all radiolabeled compounds of the formula (I).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled substance”, which is useful as a tool for metabolic pharmacokinetic studies, studies in binding assays and/or diagnostics. Is.
  • Radiolabeled compounds of the formula (I) can be prepared by methods well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) can be prepared by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method involves reacting a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) with tritium gas in the presence of a suitable catalyst, eg Pd/C, in the presence or absence of a base. Including that.
  • a suitable catalyst eg Pd/C
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) includes, for example, a compound represented by the formula (I), an alkali metal (for example, lithium, sodium and potassium), an alkaline earth metal (for example, Calcium, barium etc.), magnesium, transition metals (eg zinc, iron etc.), ammonia, organic bases (eg trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, Quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid) , Trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, man
  • the compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (eg, hydrate, etc.), co-crystal and/or polymorph, Also includes such various solvates, co-crystals and polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • a crystal polymorph may be formed by recrystallizing the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by formula (I) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
  • the compound represented by formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention also includes such various prodrugs.
  • Prodrugs are derivatives of the compounds of the invention having chemically or metabolically degradable groups, which are compounds that become pharmaceutically active compounds in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
  • the prodrug is a compound of the formula (I) which is hydrolyzed by a compound which is converted to a compound of the formula (I) by undergoing enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis or the like under physiological conditions in the living body and which is hydrolyzed by gastric acid.
  • the compound etc. which are converted into the shown compound are included.
  • the method for selecting an appropriate prodrug derivative and the method for producing it are described in, for example, “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”. Prodrugs may themselves be active.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl chloride
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives, which are produced by reacting a sulfonyl anhydride and a mixed anhydride or by reacting with a condensing agent.
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention can be produced, for example, by the general synthetic method shown below.
  • the extraction, purification, etc. may be carried out by the usual experiments of organic chemistry.
  • the compound of the present invention can be synthesized by referring to a method known in the art.
  • the compound represented by the formula (I) (a17 below) according to the present invention can be produced, for example, by the following production method. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
  • Process A-1 The compound a2 can be obtained by reacting the compound a1, tert-butylsulfinamide, tetraisopropoxytitanium, tetraethoxyethane and the like.
  • the reaction temperature is 20°C to 120°C, preferably 70°C to 100°C.
  • the reaction time is 1 hour to 12 hours, preferably 3 hours to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene and the like.
  • Process A-2 Compound a4 can be obtained by reacting a3 with a base such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide, and then adding titanium chloride triisopropoxide or the like, if necessary, and reacting with compound a2. ..
  • a base such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide
  • titanium chloride triisopropoxide or the like if necessary, and reacting with compound a2. .
  • R in the compound a3 include methyl, ethyl, tert-butyl and the like.
  • the reaction temperature is ⁇ 78° C. to ⁇ 20° C. for the reaction of a base such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide with the ester a3 and the subsequent reaction with the compound a2.
  • reaction of the base with the ester a3 is 30 minutes to 2 hours, and the subsequent reaction with the compound a2 is 1 to 5 hours.
  • reaction solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.
  • Process A-3 Compound a5 can be obtained by reacting compound a4 with an acid or a Lewis acid, and then reacting it with Boc 2 O in the presence of a base.
  • the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Examples of the Lewis acid include trimethylsilyl iodide, BBr 3 , AlCl 3 , BF 3 . (Et 2 O) and the like, which can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound a4.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine and the like, and they can be used in 3 to 15 molar equivalents relative to compound a4.
  • the reaction temperature is 0°C to 60°C, preferably 0°C to 20°C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 6 to 18 hours.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF, etc., which can be used alone or in combination.
  • Process A-4 Compound a6 can be obtained by reacting compound a5 with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium borohydride, lithium aluminum hydride and the like, which can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to compound a5.
  • the reaction temperature is 0°C to reflux temperature, preferably 20°C to reflux temperature.
  • the reaction time is 0.2 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, water and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Process A-5 Compound a7 can be obtained by reacting compound a6 with an oxidizing agent such as 2-iodoxybenzoic acid or Dess-Martin periodinane.
  • the reaction temperature is -10°C to 50°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 20 hours. Dimethyl sulfoxide or the like can be used as the reaction solvent.
  • Process A-6 Compound a8 can be obtained by reacting compound a7 with osmium tetroxide, 4-methylmorpholine, 4-methylmorpholine N-oxide, sodium periodate and the like.
  • the reaction temperature is -10°C to 50°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 20 hours.
  • As the reaction solvent a mixed solvent of acetone and water can be used.
  • Process A-7 Compound a10 can be obtained by reacting compound a8 with nucleophile a9.
  • nucleophile a9 examples include lithium reagents such as methyllithium and ethyllithium, Grignard reagents such as methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride and magnesiummagnesium iodide, and metals and these.
  • examples thereof include a mixed reagent of salts, which can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound a8.
  • the reaction temperature is -78°C to the reflux temperature of the solvent, preferably -45°C to 0°C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, hexane, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, toluene, dichloromethane, methanol and the like, and they can be used alone or in combination.
  • the nucleophile a9 can be adjusted by lithiating a halide with an alkyllithium such as n-butyllithium.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent that does not react with alkyllithium, such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • the temperature of the lithiation reaction is preferably about -78°C to 0°C.
  • a compound in which R 3b is hydrogen can be obtained by causing a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride or the like to act instead of the nucleophile a9.
  • Process A-8 Compound a11 can be obtained by reacting compound a10 with thionyl chloride and a base. Examples of the base include pyridine and triethylamine, which can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to compound a10.
  • the reaction temperature is -10°C to 50°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 10 hours.
  • reaction solvent acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, DMF or the like can be used.
  • Process A-9 The compound a12 can be obtained by reacting the compound a11 with ruthenium chloride hydrate, sodium periodate or the like.
  • the reaction temperature is -10°C to 50°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 20 hours.
  • a mixed solvent of ethyl acetate and water can be used.
  • Process A-10 Compound a14 can be obtained by reacting compound a12 with compound a13 and a base.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, pyridine, triethylamine and the like, and they can be used at 1 to 5 mole equivalent based on Compound a13.
  • the reaction temperature is 0°C to 150°C, preferably 50°C to 100°C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, DMF, etc., which can be used alone or in combination.
  • Process A-11 Compound a15 can be obtained by reacting compound a14 with a base.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like, which can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound a14.
  • the reaction temperature is 0°C to 100°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, water, DMF and the like, which can be used alone or in combination.
  • Process A-12 Compound a16 can be obtained by reacting compound a15 with an acid or a Lewis acid.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid-ethyl acetate, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-dioxane, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Examples of the Lewis acid include trimethylsilyl iodide, BBr 3 , AlCl 3 , BF 3 . (Et 2 O) and the like, which can be used in an amount of 1 to 50 molar equivalents relative to compound a15.
  • the reaction temperature is 0°C to 60°C, preferably 0°C to 20°C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 6 to 18 hours.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF and the like, and they can be used alone or in combination.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, methanol, ethanol, water, acetone, acetonitrile, DMF and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Process A-13 Compound a17 can be obtained by reacting compound a16 with a condensing agent and a base.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4- Methylmorpholinium chloride, HATU and the like can be mentioned, and they can be used at 1 to 5 mole equivalent based on Compound a16.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like, which can be used at 1 to 5 mole equivalent based on Compound a16.
  • the reaction temperature is -20°C to 60°C, preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction solvent include DMF, DMA, NMP, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, acetonitrile and the like, which can be used alone or in combination.
  • the compound according to the present invention has a MGAT2 inhibitory action, and is a preventive agent for obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyper-VLDL, hyperfatty acid, diabetes, arteriosclerosis, etc. It is also useful as a therapeutic agent.
  • the compound of the present invention has not only an MGAT2 inhibitory action but also a usefulness as a medicine, and has any or all of the following excellent characteristics. a) High metabolic stability. b) It shows high solubility. c) There is little concern about phototoxicity. d) Little concern about liver toxicity. e) Little concern about nephrotoxicity. f) There is little concern about toxicity to the cardiovascular system. g) There is little concern about gastrointestinal disorders.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • parenteral administration include percutaneous, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, instillation, eardrop, and vaginal administration.
  • solid preparations for internal use eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • liquid preparations for internal use eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups
  • any conventional dosage form may be prepared and administered.
  • the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules are dry syrups.
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • injections, drops, external preparations for example, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, liniments, gargles, enemas, Any commonly used dosage forms such as ointments, plasters, jellies, creams, patches, poultices, external powders and suppositories) can be suitably administered.
  • the injection may be an O/W, W/O, O/W/O, W/O/W type emulsion or the like.
  • various pharmaceutical additives such as an excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, etc. suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of the compound of the present invention to prepare a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for children, elderly people, critically ill patients or surgery, by appropriately changing the effective amount, dosage form and/or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention. You can also do it.
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to patients under the age of 12 or 15.
  • the pediatric pharmaceutical composition may also be administered to patients less than 27 days after birth, 28 days to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
  • the pharmaceutical composition for elderly people is preferably administered to patients over 65 years old.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, etc., but when orally administered, it is usually 0.05 to 100 mg/ kg/day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg/kg/day. In the case of parenteral administration, it is generally 0.005 to 10 mg/kg/day, preferably 0.01 to 1 mg/kg/day, though it varies greatly depending on the administration route. This may be administered once to several times a day in divided doses.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be applied to obesity (provided that the patient has both type 2 diabetes and dyslipidemia and has a BMI of 25 kg/m 2 or more even after diet and exercise therapy). It is valid.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also effective for severe obesity in which the effects of diet and exercise therapy applied beforehand are insufficient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other antiobesity agents (a pharmaceutical composition containing a compound having an antiobesity effect, an agent that can be used for weight management in obesity or obesity). ..
  • a pharmaceutical composition containing a compound having an antiobesity effect can be used in combination with the compound of the present invention for the prevention and/or treatment of obesity, weight control in obesity, and the like.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention in combination with a pharmaceutical composition containing a compound having an antiobesity effect it can be used for prevention and/or treatment of obesity, weight control in obesity and the like. it can.
  • the administration therapy of the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with diet therapy, drug therapy, exercise and the like.
  • Boc tert-Butoxycarbonyl
  • DMA Dimethylacetamide
  • DMF N,N-Dimethylformamide
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide
  • Et Ethyl HATU: O-(7-aza Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Step 1 Synthesis of compound 2 (R)-2-Methylpropane-2-sulfinamide (631 mg, 5.21 mmol) was dissolved in toluene (2.5 mL), and tetraethoxytitanium (0.654 mL, 3.12 mmol) was added. Then, known compound 1 (384 mg, 2.08 mmol) was dissolved in toluene (2.5 mL) and added, and the mixture was stirred at 100° C. for 3 hours. Then, at room temperature, an aqueous citric acid solution and ethyl acetate were added, the insoluble matter was filtered, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 3 Tetrahydrofuran (1 mL) and methyl acetate (0.178 mL, 2.23 mmol) were added to lithium hexamethyldisilazide 1M tetrahydrofuran solution (2.23 mL, 2.23 mmol) at ⁇ 78° C., and 1 Stir for hours. Then, a 1 M hexane solution of titanium chloride triisopropoxide (2.98 mL, 2.98 mmol) was added dropwise at ⁇ 78° C., and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the compound 2 (428 mg, 1.49 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), added dropwise at -78°C, and stirred for 4 hours. Then, a 10% aqueous citric acid solution and Rochelle salt were added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. Then, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated multi-layered water and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 Synthesis of Compound 4
  • Compound 3 (2.31 g, 6.40 mmol) was dissolved in methanol (18.5 mL), and 4 mol/L hydrochloric acid dioxane solution (3.20 mL, 12.8 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 15 minutes. Dilute with water (9.3 mL), add sodium hydrogen carbonate (1.61 g, 19.2 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (2.79 g, 12.8 mmol) and add a further 18 at room temperature. Stir for hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, further azeotropically dehydrated with ethyl acetate, diluted with ethyl acetate, and insoluble matter was filtered.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, silica gel) to give compound 4 (1.85 g, purity 96.1%, yield 78%). ..
  • Step 5 Synthesis of Compound 6
  • Compound 5 (1.70 g, 4.89 mmol) was dissolved in acetone (30 mL) and water (3 mL), and 5% microcapsulated osmium tetroxide (0.889 g, 0) was added. .245 mmol), 4-methylmorpholine (1.24 g, 12.2 mmol), 4-methylmorpholine N-oxide (1.15 g, 9.79 mmol), sodium periodate (6.07 g, 24) 0.5 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate and water, sodium thiosulfate pentahydrate (6.07 g, 24.5 mmol) was added, the insoluble material was filtered off, the organic layer was washed with water, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Distilled off. The obtained residue was dissolved in methanol (12 mL), sodium borohydride (93.0 mg, 2.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with water, adjusted to pH 4 with a 2 mol/L hydrochloric acid aqueous solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 6 Synthesis of Compound 7 To a solution of thionyl chloride (1.22 g, 10.3 mmol) in acetonitrile (10 mL) at ⁇ 50° C. was added a solution of compound 6 (1.05 g, 3.32 mmol) in acetonitrile (12 mL). After dripping and stirring at the same temperature for 1 hour, pyridine (1.05 g, 23.3 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 7 Synthesis of Compound 8 Compound 7 (1.08 g, 2.73 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL) to give ruthenium chloride hydrate (3.0 mg, 0.01 mmol).
  • Step 8 Synthesis of Compound 10
  • Compound 9 (110 mg, 0.439 mmol) was dissolved in DMF (4 mL), potassium carbonate (60.6 mg, 0.439 mmol) was added, and the mixture was heated to 100° C. to give compound 8 (151 mg , 0.399 mmol) was added and the mixture was stirred at 100° C. for 40 minutes.
  • the mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, silica gel) to give compound 10 (151 mg, purity 96). .3%, yield 67%) was obtained.
  • Step 9 Synthesis of Compound 11
  • Compound 10 (150 mg, 0.439 mmol) was dissolved in DMF (4 mL), 60% sodium hydride (42.3 mg, 1.06 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and iced. After the dilution, a 1 mol/L hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust the pH to 4, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, the solvent was concentrated under reduced pressure, 4 mol/L dioxane hydrochloride (4 mL, 16.0 mmol) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Step 10 Synthesis of Compound I-119
  • Compound 11 (30.8 mg, 0.075 mmol) and 2-(methylsulfonyl)acetic acid (20.6 mg, 0.149 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (4 mL) to give O- (7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (56.8 mg, 0.149 mmol) and triethylamine (0.041 mL, 0.299 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of compound 9 To 60% sodium hydride (314 mg, 7.86 mmol) was added to ethanol (20 mL) at 0° C., and after stirring for 10 minutes, known compound 12 (1.00 g, 7.15 mmol). And 88.3% ethyl diazoacetate (1.02 g, 7.86 mmol) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 8.6 by adding a 2 mol/L hydrochloric acid aqueous solution at 0° C. and extracted with ethyl acetate.
  • RT indicates the retention time (minute) by LC/MS (liquid chromatography/mass spectrometry)
  • MS indicates the mass (M+H) by LC/MS.
  • LCMS Method indicates any of the following measurement conditions of LC/MS.
  • I-62 and I-63 have a single steric nucleus, but the absolute configuration is undetermined.
  • I-72, I-105, I-106, and I-107 have a single stereostructure of sulfoximine, but the absolute configuration is undetermined.
  • the biological test examples of the compound of the present invention are described below.
  • the compound represented by formula (I) according to the present invention may be any compound as long as it has MGAT2 inhibitory action and inhibits MGAT2.
  • the IC50 is preferably 100 nM or less, more preferably 50 nM or less, and even more preferably 10 nM or less.
  • Preparation Example 1 Preparation of Recombinant Human MGAT2
  • the full-length human MGAT2 gene having Flag-tag added to the N-terminus was inserted into pFastBac (Invitrogen).
  • Recombinant baculovirus was prepared according to the protocol of Bac-to-Bac baculovirus expression system (manufactured by Invitrogen), and Sf-9 cells were infected. The collected cells were sonicated and then centrifuged to collect the membrane fraction. The expression was confirmed by Western blot analysis with an anti-Flag antibody, and used as a recombinant human MGAT2 enzyme solution.
  • Test Example 1 Measurement of human MGAT2 inhibitory activity Assay buffer (2 mmol/l DTT-containing 100 mmol/L phosphorus was added to a polystyrene 384-well microplate manufactured by Corning Co., Ltd. in which 0.2 ⁇ L of DMSO solution of each compound of the present invention was dispensed. 5 ⁇ L of enzyme solution prepared with acid buffer (pH 7.4) and substrate solution (100 mmol/L phosphate buffer (pH 7.4), 30 ⁇ mol/L 2-Oleoylglycerol, 10 ⁇ mol/L Oleoyl-CoA) were added. After stirring and centrifuging, the mixture was incubated at room temperature for 1 hour in a humid box.
  • the inhibitory activity is defined as Control(+)/Control(-) with/without addition of enzyme, and the inhibition rate is set to 0% and 100%, respectively, and the peak intensity ratio P/IS when the compound of the invention is added is sampled.
  • Inhibitory activity (%) [1- ⁇ Sample-Control(-) ⁇ / ⁇ Control(+)-Control(-) ⁇ ] * 100
  • IC 50 (nM) in the table indicates the concentration at which 50% enzyme inhibition is exhibited.
  • Test Example 2 Metabolic stability test A commercially available pooled human liver microsome was allowed to react with the compound of the present invention for a certain period of time, and a residual ratio was calculated by comparing a reaction sample with an unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. did.
  • the compound of the present invention in the centrifuged supernatant was quantified by LC/MS/MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated assuming that the amount of the compound at 0 minute reaction was 100%.
  • the following table shows the residual rate at a compound concentration of 0.5 ⁇ mol/L.
  • Test Example 3 Solubility test: The solubility of the compound of the present invention was determined under the condition of adding 1% DMSO. A 10 mmol/L compound solution was prepared in DMSO, and 6 ⁇ L of the compound solution of the present invention was added to a pH 6.8 artificial intestinal fluid (0.2 mol/L potassium dihydrogen phosphate reagent solution 250 mL, 0.2 mol/L NaOH reagent solution 118 mL, and water). Was added to 594 ⁇ L). After allowing to stand at 25° C. for 16 hours, the mixed solution was suction filtered.
  • a pH 6.8 artificial intestinal fluid 0.2 mol/L potassium dihydrogen phosphate reagent solution 250 mL, 0.2 mol/L NaOH reagent solution 118 mL, and water.
  • Test Example 4 Phototoxicity test As an in vitro phototoxicity test, an erythrocyte photohemolysis test (Wolfgang JW Pepe et al., ATLA29, 145-162, 2001), which is an evaluation method using an action on a biological membrane and photoperoxidation as an index. I do. In this method, a mixed solution (concentration: 0.1 to 0.0008%) to which 2.5% (v/v) sheep red blood cell solution was added to a preparation solution of the compound of the present invention using dimethylsulfoxide as a medium was prepared. To use.
  • the photohemolysis rate is obtained from the difference between the light irradiation and non-irradiation absorbance (540 nm), and for photoperoxidation, the change amount of the light irradiation and non-irradiation absorbance (630 nm) is obtained.
  • the absorbance (540 nm) obtained from 2.5% (v/v) sheep red blood cell fluid that was forcibly hemolyzed using distilled water was used as the standard for the photohemolysis rate of 100%.
  • the case where the photohemolysis rate is less than 10% and the amount of change in absorbance at 630 nm is less than 0.05 is defined as (-), the photohemolysis rate is 10% or more, and the amount of change in absorbance at 630 nm is 0.
  • the case of 05 or more is defined as (+).
  • Test Example 5 Cytotoxicity test Using Toxinsight (Thermofisher Scientific), which is a cell image analyzer, the number of cells after compound exposure is automatically measured to evaluate the cytotoxicity of the compound of the present invention.
  • HepG2 cells derived from human hepatoma cells
  • a compound solution is added to each well.
  • a DMSO solution containing the compound of the present invention (the maximum concentration was set to 50 ⁇ mol/L and diluted in 5 steps at a 2-fold common ratio, the minimum concentration was about 3.1 ⁇ mol/L), a DMSO-only solution as a negative control, Camptothecin solution is used as a positive control.
  • a DMSO solution of the compound of the present invention, a negative control solution, or a positive control solution is added to each well.
  • Hoechst 33342 solution diluted with Dulbecco's phosphate buffer (D-PBS) to a final concentration of 1 ⁇ g/mL was added to each well, and the nucleus was incubated at 37° C.
  • D-PBS Dulbecco's phosphate buffer
  • the number of fluorescently colored nuclei in each well is measured using Toxinsight (Thermofisher Scientific). Four wells are provided for each concentration, and the average value and the variation (SD) of the number of nuclei in the four wells (the number of cells in which no damage is observed) are calculated.
  • the compound exposure concentration (IC 50 ) at which the average value is decreased by 50% or more from the average value of the negative control as compared with the negative control group is calculated. The smaller the IC 50 value, the higher the risk of cytotoxicity.
  • C57BL/6j mice DIO mice fed with a high fat diet (TestDiet; 58Y1). 5-week
  • Test Example 7 CYP Inhibition Test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolism reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4). (CYP1A2), tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indicators. The degree of inhibition of the amount of metabolites produced by the compound of the present invention was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol/L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol/L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol/L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol/L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol/L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37° C.; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein/mL; compound concentration of the present invention, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol/L (4 points) ..
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was quantified by a fluorescence multi-label counter or LC/MS/MS, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4′ hydroxylation.
  • the body CYP2C19 metabolite
  • dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol body CYP3A4 metabolite
  • the intravenous administration was performed from the tail vein or the femoral vein with a syringe equipped with an injection needle.
  • Evaluation item Blood was collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma was measured using LC/MS/MS.
  • the bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the AUC of the group.
  • Test Example 9 CYP3A4 (MDZ) MBI test This is a test for evaluating the Mechanism-based inhibition (MBI) ability of the compound of the present invention with respect to CYP3A4 inhibition by enhancement by metabolic reaction. CYP3A4 inhibition was evaluated using 1-hydroxylation of midazolam (MDZ) as an index using pooled human liver microsomes.
  • the reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol/L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37° C.; pooled human liver microsomes, pre-reaction 0.5 mg/mL, reaction time 0.05 mg/mL (at 10-fold dilution); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol/L (4 points).
  • the pooled human liver microsomes and the compound solution of the present invention were added to a 96-well plate as a pre-reaction solution in a K-Pi buffer solution (pH 7.4) in the above pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer were added to another 96-well plate.
  • the reaction was stopped by adding a /1 (V/V) solution.
  • NADPH is added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is carried out), and after the pre-reaction for a predetermined time, another plate is diluted 1/10 with the substrate and K-Pi buffer solution.
  • the part was transferred and the reaction which used as an index started.
  • the plate on which each index reaction was performed was centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes, and 1-hydroxymidazolam in the centrifugation supernatant was quantified by LC/MS/MS.
  • the control system (100%) was prepared by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the control system (100%), and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
  • DMSO a solvent in which the compound of the present invention was dissolved
  • Test Example 10 Powder Solubility Test An appropriate amount of the compound of the present invention was placed in a suitable container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride and 7.0 mL of hydrochloric acid was added to 1000 mL), JP-2 solution. (500 mL of water is added to 500 mL of phosphate buffer of pH 6.8), 20 mmol/L sodium taurocholate (TCA)/JP-2 solution (adding JP-2 solution to 100 mL of TCA 1.08 g to make 100 mL) 200 ⁇ L each Was added. When the total amount was dissolved after the test solution was added, the compound of the present invention was appropriately added. The mixture was sealed, shaken at 37° C.
  • Test Example 11 Fluctuation Ames test The mutagenicity of the compound of the present invention was evaluated. 20 ⁇ L of the frozen-preserved Salmonella typhimurium (Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain) was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2) and pre-shaking at 37° C. for 10 hours. For the TA98 strain, 8.0 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4: 3.5g / L, KH 2 PO 4: 1g / L, (NH 4) 2 SO 4: 1g / L, trisodium citrate dihydrate: Bacteria were suspended in 0.25 g/L, MgSO 4 .7H 2 0:0.1 g/L), and 120 mL of Exposure medium (biotin: 8 ⁇ g/mL, histidine: 0.2 ⁇ g/mL, glucose: 8 mg/mL) was added. MicroF buffer). The TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium to 3.1 mL of bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • DMSO solution of the compound of the present invention (maximum dose of 50 mg/mL in several serial dilutions in a 2- to 3-fold common ratio), DMSO as a negative control, and 50 ⁇ g/mL of TA98 strain under positive non-metabolic activation conditions as a positive control.
  • Test Example 12 hERG test Important for the ventricular repolarization process using CHO cells expressing a human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiographic QT interval of the compound of the present invention.
  • the action of the compound of the present invention on the delayed rectifying K + current (I Kr ) which plays a role in this matter was examined.
  • the cells were held at a membrane potential of -80 mV by the whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of -50 mV, a depolarization stimulation of +20 mV was performed.
  • the extracellular solution NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl 2 : 2 mmol/L, MgCl 2 : 1 mmol
  • glucose 10 mmol/L
  • HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinecinethenesulfonic acid, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid): 10 mmol/L, pH 7.
  • the compounds of the invention may be administered by any conventional route, in particular enterally, for example orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of injectable solutions or suspensions. It can be administered topically, for example in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in nasal or suppository form as a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, in association with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, is mixed in a conventional manner, It can be manufactured by a granulation or coating method.
  • the oral composition may be tablets, granules or capsules containing an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant and the like and an active ingredient and the like.
  • the composition for injection may be a solution or suspension, which may be sterilized, and may contain a preservative, a stabilizer, a buffering agent and the like.
  • the compound of the present invention has an MGAT2 inhibitory action, for example, MGAT2 in obesity, metabolic syndrome, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperVLDL, hyperfatty acidemia, diabetes, arteriosclerosis, etc. It is useful as a medicine for the diseases involved.

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Abstract

本発明は、以下の式で示される化合物を提供する。 （式（１）中、　Ｒ1は、水素、ヒドロキシ等であり；　Ｒ2aおよびＲ2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ｂを形成してもよく、　環Ｂは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；　Ｒ3aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ等であり；　Ｒ3bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ等であり；　Ｒ4aは、式（２）： であり；　Ｌ3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、　Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ等であり、　Ｒ4bは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ等である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。

Description

ＭＧＡＴ２阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体
　本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（monoacylglycerol acyltransferase2、以下ＭＧＡＴ２とも称する）阻害作用を有する化合物、またはその製薬上許容される塩およびそれを含有する医薬組成物に関する。
　肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人（１５歳以上）の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ2）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ2以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値のＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。これらの治療には、食事療法、運動療法、薬物療法などが行われている。薬物療法ではオルリスタット、マジンドール、シブトラミンなどの薬物が使用されているが、薬効と副作用の両面で満足できるものはない。
　肥満症の原因として中性脂肪の過剰摂取がある。食事によって摂取された中性脂肪（トリグリセロール）は、消化管内において膵リパーゼにより２－モノアシルグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、小腸上皮細胞に吸収される。モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）によって遊離脂肪酸のアシル基が２－モノアシルグリセロールへ転移される。生成されたジアシルグリセロールは、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によって中性脂肪まで変換される。
　ＭＧＡＴはＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、およびＭＧＡＴ３の３種類のアイソフォームが同定されている。このうち、ＭＧＡＴ２およびＭＧＡＴ３は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
　ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１)。さらに、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている（非特許文献２)。
　これまでに、ＭＧＡＴ２阻害活性を有する化合物が報告されているが（特許文献１～１９、非特許文献３～１３）、下記に示される本発明の化合物の開示はない。
国際公開第２０１０／０９５７６７号 国際公開第２０１２／０９１０１０号 国際公開第２０１２／１２４７４４号 国際公開第２０１３／０８２３４５号 国際公開第２０１３／１１２３２３号 国際公開第２０１３／１１６０６５号 国際公開第２０１３／１１６０７５号 国際公開第２０１４／０７４３６５号 国際公開第２０１４／１３３１３４号 国際公開第２０１４／１９３８８４号 特開２０１４－５２４５号 特開２０１４－９１６５号 国際公開第２０１５／１１２４６５号 国際公開第２０１５／１２９８４５号 国際公開第２０１５／１３４６９９号 国際公開第２０１５／１３４７０１号 国際公開第２０１５／１９１６８１号 国際公開第２０１６／１２１７８２号 国際公開第２０１７／０６９２２４号
Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18878-18886 Nature Medicine (2009), 15, (4), 442-446 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2013), 23, 2721-2726 Med. Chem. Commun (2013), 4, 1305-1311 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 5922-5931 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 4544-4560 Journal of Lipid Research 2015, 56, 747-753 European Journal of Pharmacology, 2015, 758, 72-81 Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58, 3892-3909 HETEROCYCLES 2016, 92, 470-484 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2016, 64, 228-238 European Journal of Pharmacology, 2016, 791, 569-577 Analytical Biochemistry, 2016, 501, 48-55
　本発明の目的は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＭＧＡＴ２阻害作用を有する優れた化合物の合成に成功した。すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
　Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり；
　Ｒ2aは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、環Ｃは、芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環であり；
　Ｒ5は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　ｍは、１～５の整数である）であり、
　Ｒ2bは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、または
　Ｒ2aおよびＲ2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ｂを形成してもよく、
　環Ｂは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；

　Ｒ3aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルであり、
　Ｒ3bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルであり、
　Ｒ3aとＲ3bは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
　Ｒ2bとＲ3bは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；

　Ｒ4aは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
であり；
　Ｌ3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
　Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
ただし、Ｌ3が単結合の場合は、Ｒ7は、水素、またはハロゲンではなく、
　Ｒ4bは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　Ｌは、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、またはＣ（＝Ｏ）であり、
　ＲS1およびＲS2は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、または、
　同一の硫黄原子に結合しているＲS1およびＲS2は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　ＲNは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
［２］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
　Ｂ1は、ＣＲ11aＲ11b、ＮＲ11c、Ｏ、またはＳであり、
　Ｂ2は、ＣＲ12aＲ12b、ＮＲ12c、Ｏ、またはＳであり、
　Ｂ3は、ＣＲ13aＲ13b、ＮＲ13c、Ｏ、またはＳであり、
　Ｂ4は、ＣＲ14aＲ14b、ＮＲ14c、Ｏ、またはＳであり、および
　Ｂ5は、ＣＲ15aＲ15b、ＮＲ15c、Ｏ、またはＳであり、
　Ｒ11a、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒ14a、およびＲ15aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　Ｒ11b、Ｒ12b、Ｒ13b、Ｒ14b、およびＲ15bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　Ｒ11c、Ｒ12c、Ｒ13c、Ｒ14c、およびＲ15cは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
　または、Ｒ11aとＲ12a、Ｒ12aとＲ13a、Ｒ13aとＲ14a、および／またはＲ14aとＲ15aは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11cとＲ12a、Ｒ11cとＲ12c、Ｒ12cとＲ11a、Ｒ12cとＲ13a、Ｒ12cとＲ13c、Ｒ13cとＲ12a、Ｒ13cとＲ14a、Ｒ13cとＲ14c、Ｒ14cとＲ13a、Ｒ14cとＲ15a、Ｒ14cとＲ15c、および／またはＲ15cとＲ14aは、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11aとＲ13a、Ｒ11aとＲ13c、Ｒ11aとＲ14a、Ｒ11aとＲ14c、Ｒ11aとＲ15a、Ｒ11aとＲ15c、Ｒ11cとＲ13a、Ｒ11cとＲ13c、Ｒ11cとＲ14a、Ｒ11cとＲ14c、Ｒ11cとＲ15a、Ｒ11cとＲ15c、Ｒ12aとＲ14a、Ｒ12aとＲ14c、Ｒ12aとＲ15a、Ｒ12aとＲ15c、Ｒ12cとＲ14a、Ｒ12cとＲ14c、Ｒ12cとＲ15a、Ｒ12cとＲ15c、Ｒ13aとＲ15a、Ｒ13aとＲ15c、Ｒ13cとＲ15a、および／またはＲ13cとＲ15cは、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ２－Ｃ４架橋を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11bとＲ12b、Ｒ11bとＲ12c、Ｒ11cとＲ12b、Ｒ11cとＲ12c、Ｒ12bとＲ13b、Ｒ12bとＲ13c、Ｒ12cとＲ13b、Ｒ12cとＲ13c、Ｒ13bとＲ14b、Ｒ13bとＲ14c、Ｒ13cとＲ14b、Ｒ13cとＲ14c、Ｒ14bとＲ15b、Ｒ14bとＲ15c、Ｒ14cとＲ15b、および／またはＲ14cとＲ15cは、一緒になって結合を形成してもよく、
　その他の記号は、前記［１］と同意義である）
［３］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［１］または［２］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、
　Ｂ1は、Ｃ、ＣＲ11a、またはＮであり、
　Ｂ2は、Ｃ、ＣＲ12aまたはＮであり、
　Ｂ3は、ＣＲ13aＲ13b、ＮＲ13c、ＯまたはＳであり、
　Ｂ4は、ＣＲ14aＲ14b、ＮＲ14c、ＯまたはＳであり、
　Ｂ5は、ＣＲ15aＲ15b、ＮＲ15c、ＯまたはＳであり、
　Ｒ11a、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒ14a、およびＲ15aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　Ｒ13b、Ｒ14b、およびＲ15bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　Ｒ13c、Ｒ14c、およびＲ15cは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
　または、Ｒ11aとＲ13a、Ｒ11aとＲ13c、Ｒ11aとＲ14a、Ｒ11aとＲ14c、Ｒ11aとＲ15a、Ｒ11aとＲ15c、Ｒ12aとＲ14a、Ｒ12aとＲ14c、Ｒ12aとＲ15a、Ｒ12aとＲ15c、Ｒ13aとＲ15a、Ｒ13aとＲ15c、Ｒ13cとＲ15a、および／またはＲ13cとＲ15cは、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ２－Ｃ４架橋を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11aとＲ12a、Ｒ12aとＲ13b、Ｒ12aとＲ13c、Ｒ13bとＲ14b、Ｒ13bとＲ14c、Ｒ13cとＲ14b、Ｒ13cとＲ14c、Ｒ14bとＲ15b、Ｒ14bとＲ15c、Ｒ14cとＲ15b、および／またはＲ14cとＲ15cは、一緒になって結合を形成してもよく、
　環Ｄは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
　Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基であり、
　ｎは、１～４の整数であり、
　その他の記号は、前記［１］と同意義である）
［４］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｂ3、Ｂ4、Ｂ5、Ｒ6およびｎは、前記［３］と同意義である）
［５］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ6、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ15a、Ｒ15b、およびｎは、前記［３］と同意義である）
［６］
　Ｒ6が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである、前記［３］または［４］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［７］
　Ｒ6が、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記［３］～［５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［８］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［３］～［５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ15a、およびＲ15bは、前記［３］と同意義である）
［９］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［３］～［５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ15a、およびＲ15bは、前記［３］と同意義である）
［１０］
　環Ｃが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１１］
　Ｒ5が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
ｍが１～３である、前記［１］または［１０］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１２］
　Ｒ2bが、置換もしくは非置換のアルキルである、前記［１］、［１０］または［１１］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１３］
　Ｒ4aが、以下に示される基である、前記［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、
　Ｌ3、およびＲ7は、前記［１］と同意義である）。
［１４］
　Ｌ3が、置換もしくは非置換のアルキレンである、前記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１５］
　Ｒ7が、ハロゲン、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1である、前記［１４］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１６］
　Ｌ3が、単結合である、前記［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１７］
　Ｒ7が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、前記［１６］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１８］
　Ｒ4bが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、前記［１］～［１７］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１９］
　Ｒ3aおよびＲ3bが水素である、前記［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［２０］
　化合物Ｉ－６、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２０、Ｉ－３３、Ｉ－４６、Ｉ－５８、Ｉ－６１、Ｉ－６６、Ｉ－７９、Ｉ－１２６、Ｉ－１３０、Ｉ－１３３、Ｉ－１３７およびＩ－１４２からなる群から選択される、前記［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［２０－１］
　化合物Ｉ－１２３、Ｉ－１２４、Ｉ－１３６、Ｉ－１３９、Ｉ－１４１、Ｉ－１４３、Ｉ－１４５およびＩ－１４７からなる群から選択される、前記［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［２０－２］
　化合物Ｉ－１５１およびＩ－１５３からなる群から選択される、前記［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［２１］
　前記［１］～［２０］または［２０－１］～［２０－２］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［２２］
　ＭＧＡＴ２阻害作用を有する、前記［２１］記載の医薬組成物。
［２３］
　ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のために用いる、前記［２１］または［２２］記載の医薬組成物。
［２４］
　肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の治療または予防のために用いる、前記［２３］記載の医薬組成物。
［２５］前記［１］～［２０］または［２０－１］～［２０－２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
［２６］ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のための、前記［１］～［２０］または［２０－１］～［２０－２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［２７］ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のための、前記［１］～［２０］または［２０－１］～［２０－２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
［１’］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、
　Ｒ1は、水素であり；
　Ｒ2aおよびＲ2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ｂを形成し、
　環Ｂは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
　ｎは、１または２である）であり；
　Ｒ3aは、水素であり；
　Ｒ3bは、水素であり；
　Ｒ4aは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、
　Ｌ3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
　Ｒ7は、ハロゲン、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または式：－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1であり、
　ＲNは、水素であり、
　ＲS1は、置換もしくは非置換のアルキルである）であり；
　Ｒ4bは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
［２’］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［１’］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルオキシである）
［３’］
　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、前記［１’］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）
［４’］
　Ｌ3が、置換もしくは非置換のアルキレンである、前記［１’］～［３’］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［５’］
　Ｒ7が、ハロゲン、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または式：－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1である、前記［４’］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［６’］
　Ｌ3が、単結合である、前記［１’］～［３’］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［７’］
　Ｒ7が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、前記［６’］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［８’］
　化合物Ｉ－６、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２０、Ｉ－３３、Ｉ－４６、Ｉ－５８、Ｉ－６１、Ｉ－６６、Ｉ－７９、Ｉ－１２６、Ｉ－１３０、Ｉ－１３３、Ｉ－１３７およびＩ－１４２からなる群から選択される、前記［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８’－１］
　化合物Ｉ－１２３、Ｉ－１２４、Ｉ－１３６、Ｉ－１３９、Ｉ－１４１、Ｉ－１４３、Ｉ－１４５およびＩ－１４７からなる群から選択される、前記［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８’－２］
　化合物Ｉ－１５１およびＩ－１５３からなる群から選択される、前記［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９’］
　前記［１’］～［８’］または［８’－１］～［８’－２］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
［１０’］
　ＭＧＡＴ２阻害作用を有する、前記［９’］記載の医薬組成物。
［１１’］
　ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のために用いる、前記［９’］または［１０’］記載の医薬組成物。
［１２’］
　肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の治療または予防のために用いる、前記［１１’］記載の医薬組成物。
［１３’］前記［１’］～［８’］または［８’－１］～［８’－２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
［１４’］ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のための、前記［１’］～［８’］または［８’－１］～［８’－２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１５’］ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のための、前記［１’］～［８’］または［８’－１］～［８’－２］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
　本発明に係る化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防剤、および／または治療剤として有用である。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
　「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
　「アルキレン」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素または環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数３～８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダン、インデン、アセナフチレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を包含する。
　２環以上の「芳香族複素環」は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環としては、１１～２６員が好ましく、より好ましくは１３または１４員である。例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を包含する。
　２環以上の「非芳香族複素環」は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　単環の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソール、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
　「置換カルバモイル」、「置換チオカルバモイル」、「置換アミジノ」、「置換アミノ」、「置換ウレイド」、「置換グアニジノ」、「置換スルファモイル」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキレン」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、および「置換アルケニルスルホニル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子または窒素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ホルミルオキシ、チオホルミル、カルボキシ、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、チオール、スルフィノ、スルホ、スルファモイル、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルケニルアミノスルホニル、モノアルキニルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルケニルアミノスルホニル、ジアルキニルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルケニルカルボニルアミノ、モノアルキニルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、ジアルケニルカルボニルアミノ、ジアルキニルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルケニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルケニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルケニルスルホニルアミノ、モノアルキニルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、ジアルケニルスルホニルアミノ、ジアルキニルスルホニルアミノ、モノアルキルカルバモイル、モノアルケニルカルバモイル、モノアルキニルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアルケニルカルバモイル、ジアルキニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、モノアルケニルオキシカルバモイル、モノアルキニルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、ジアルケニルオキシカルバモイル、ジアルキニルオキシカルバモイル、モノアルキルカルボニルカルバモイル、モノアルケニルカルボニルカルバモイル、モノアルキニルカルボニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルケニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキルスルホニルカルバモイル、モノアルケニルスルホニルカルバモイル、モノアルキニルスルホニルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、モノアルケニルスルファモイル、モノアルキニルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアルケニルスルファモイル、ジアルキニルスルファモイル、モノアルキルオキシスルファモイル、モノアルケニルオキシスルファモイル、モノアルキニルオキシスルファモイル、ジアルキルオキシスルファモイル、ジアルケニルオキシスルファモイル、ジアルキニルオキシスルファモイル、モノアルキルカルボニルスルファモイル、モノアルケニルカルボニルスルファモイル、モノアルキニルカルボニルスルファモイル、モノアルキルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルケニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキルスルホニルスルファモイル、モノアルケニルスルホニルスルファモイル、モノアルキニルスルホニルスルファモイル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環オキシアルキルアミノ、および置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環オキシアルキルアミノ。
　「置換基群Ａで置換されてもよい」とは、任意の位置の炭素原子、窒素原子または硫黄原子が置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および芳香族炭素環オキシ。
　以下において「置換基群Ｂで置換されてもよい」も同様である。
置換基群Ｂ：ハロゲン、アルキル、およびハロアルキル。
　「置換非芳香族炭素環」、「置換非芳香族複素環」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、「置換芳香族複素環スルホニル」、および「置換非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ホルミルオキシ、チオホルミル、カルボキシ、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、チオール、スルフィノ、スルホ、スルファモイル、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、ハロアルキルオキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルケニルアミノスルホニル、モノアルキニルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルケニルアミノスルホニル、ジアルキニルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、モノハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルケニルカルボニルアミノ、モノアルキニルカルボニルアミノ、モノハロアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、ジアルケニルカルボニルアミノ、ジアルキニルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルケニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルケニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルケニルスルホニルアミノ、モノアルキニルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、ジアルケニルスルホニルアミノ、ジアルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、モノアルキルカルバモイル、モノアルケニルカルバモイル、モノアルキニルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアルケニルカルバモイル、ジアルキニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、モノアルケニルオキシカルバモイル、モノアルキニルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、ジアルケニルオキシカルバモイル、ジアルキニルオキシカルバモイル、モノアルキルカルボニルカルバモイル、モノアルケニルカルボニルカルバモイル、モノアルキニルカルボニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルケニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキルスルホニルカルバモイル、モノアルケニルスルホニルカルバモイル、モノアルキニルスルホニルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、モノアルケニルスルファモイル、モノアルキニルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアルケニルスルファモイル、ジアルキニルスルファモイル、モノアルキルオキシスルファモイル、モノアルケニルオキシスルファモイル、モノアルキニルオキシスルファモイル、ジアルキルオキシスルファモイル、ジアルケニルオキシスルファモイル、ジアルキニルオキシスルファモイル、モノアルキルカルボニルスルファモイル、モノアルケニルカルボニルスルファモイル、モノアルキニルカルボニルスルファモイル、モノアルキルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルケニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキルスルホニルスルファモイル、モノアルケニルスルホニルスルファモイル、モノアルキニルスルホニルスルファモイル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Ａで置換されてもよい芳香族複素環オキシアルキルアミノ、および置換基群Ａで置換されてもよい非芳香族複素環オキシアルキルアミノ。
　式（Ｉ）で示される化合物における、各置換基の態様および好ましい態様を以下に示す。下記に示す、各置換基のそれぞれの態様の可能な組合せの化合物が好ましい。
　Ｒ1としては、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ1の好ましい態様としては、水素、またはヒドロキシが挙げられる。
　Ｒ1の更に好ましい態様としては、水素が挙げられる。
　Ｒ1が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ2aおよびＲ2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ｂを形成するものが好ましい態様である。
　Ｒ2aおよびＲ2bの別の態様として、以下の態様も好ましく、
Ｒ2aは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
であり、
　Ｒ2bは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである。
　Ｒ2bの更に好ましい態様としては、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ2bの特に好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられ、特に、アルキル、ハロアルキルが好ましい。
　なお、Ｒ2bが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲンが挙げられる。
　環Ｂとしては、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
　環Ｂの好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
が挙げられる。
　環Ｂの更に好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
が挙げられる。
　環Ｂの特に好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
が挙げられる。
　環Ｂの別の好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
が挙げられ、更に好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
が挙げられる。
　環Ｂの別の好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
が挙げられ、更に好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
が挙げられ、特に好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
が挙げられる。
　環Ｂの別の好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
が挙げられ、更に好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
が挙げられる。
　環Ｂの別の好ましい態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
が挙げられ、更に好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
が挙げられる。
　環Ｂの更に別の態様としては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
が挙げられる。
環Ｄとしては、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環が挙げられる。
環Ｄの好ましい態様としては、芳香族炭素環が挙げられる。
　Ｂ1としては、ＣＲ11aＲ11b、ＮＲ11c、Ｏ、またはＳが挙げられる。
　Ｂ1の好ましい態様としては、ＣＲ11aＲ11bが挙げられる。
　Ｂ1の更に好ましい態様としては、Ｃが挙げられる。
　Ｂ2としては、ＣＲ12aＲ12b、ＮＲ12c、Ｏ、またはＳが挙げられる。
　Ｂ2の好ましい態様としては、ＣＲ12aＲ12bが挙げられる。
　Ｂ2の更に好ましい態様としては、Ｃが挙げられる。
　Ｂ3としては、ＣＲ13aＲ13b、ＮＲ13c、Ｏ、またはＳが挙げられる。
　Ｂ3の好ましい態様としては、ＣＲ13aＲ13b、またはＯが挙げられる。
　Ｂ3の好ましい具体的な態様としては、例えば、ＣＨ2、またはＯが挙げられる。
　Ｂ4としては、ＣＲ14aＲ14b、ＮＲ14c、Ｏ、またはＳが挙げられる。
　Ｂ4の好ましい態様としては、ＣＲ14aＲ14bが挙げられる。
　Ｂ4の好ましい具体的な態様としては、ＣＨ2、またはＣＦ2が挙げられる。
　Ｂ5としては、ＣＲ15aＲ15b、ＮＲ15c、Ｏ、またはＳが挙げられる。
Ｂ5の好ましい態様としては、ＣＲ15aＲ15bが挙げられる。
Ｂ5の好ましい具体的な態様としては、ＣＨ2が挙げられる。
　ただし、－Ｂ1－Ｂ2－Ｂ3－Ｂ4－または－Ｂ1－Ｂ2－Ｂ3－Ｂ4－Ｂ5－が、－Ｏ－Ｏ－Ｏ－Ｏ－や－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｓ－等のようにＮ、Ｏ、およびＳのいずれか１種の原子が３つ以上連続して結合することはない。
　Ｒ11a、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒ14a、およびＲ15aとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基が挙げられる。
　ここで、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基は、それぞれ以下の化学構造を有する基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　Ｒ11a、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒ14a、およびＲ15aの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ11a、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒ14a、およびＲ15aの更に好ましい態様としては、水素またはハロゲンが挙げられる。
　Ｒ11a、Ｒ12a、Ｒ13a、Ｒ14a、およびＲ15aが置換されている場合の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
　Ｒ11b、Ｒ12b、Ｒ13b、Ｒ14b、およびＲ15bとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基が挙げられる。
　Ｒ11b、Ｒ12b、Ｒ13b、Ｒ14b、およびＲ15bの好ましい態様としては、水素、またはハロゲンが挙げられる。
　Ｒ11b、Ｒ12b、Ｒ13b、Ｒ14b、およびＲ15bが置換されている場合の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
　Ｒ11c、Ｒ12c、Ｒ13c、Ｒ14c、およびＲ15cとしては、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ11c、Ｒ12c、Ｒ13c、Ｒ14c、およびＲ15cの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　Ｒ11c、Ｒ12c、Ｒ13c、Ｒ14c、およびＲ15cの更に好ましい態様としては、水素が挙げられる。
　Ｒ11c、Ｒ12c、Ｒ13c、Ｒ14c、およびＲ15cが置換されている場合の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
　Ｒ11aとＲ12a、Ｒ12aとＲ13a、Ｒ13aとＲ14a、および／またはＲ14aとＲ15aは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11cとＲ12a、Ｒ11cとＲ12c、Ｒ12cとＲ11a、Ｒ12cとＲ13a、Ｒ12cとＲ13c、Ｒ13cとＲ12a、Ｒ13cとＲ14a、Ｒ13cとＲ14c、Ｒ14cとＲ13a、Ｒ14cとＲ15a、Ｒ14cとＲ15c、および／またはＲ15cとＲ14aは、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11aとＲ13a、Ｒ11aとＲ13c、Ｒ11aとＲ14a、Ｒ11aとＲ14c、Ｒ11aとＲ15a、Ｒ11aとＲ15c、Ｒ11cとＲ13a、Ｒ11cとＲ13c、Ｒ11cとＲ14a、Ｒ11cとＲ14c、Ｒ11cとＲ15a、Ｒ11cとＲ15c、Ｒ12aとＲ14a、Ｒ12aとＲ14c、Ｒ12aとＲ15a、Ｒ12aとＲ15c、Ｒ12cとＲ14a、Ｒ12cとＲ14c、Ｒ12cとＲ15a、Ｒ12cとＲ15c、Ｒ13aとＲ15a、Ｒ13aとＲ15c、Ｒ13cとＲ15a、および／またはＲ13cとＲ15cは、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ２－Ｃ４架橋を形成してもよく、
　および／または、Ｒ11bとＲ12b、Ｒ11bとＲ12c、Ｒ11cとＲ12b、Ｒ11cとＲ12c、Ｒ12bとＲ13b、Ｒ12bとＲ13c、Ｒ12cとＲ13b、Ｒ12cとＲ13c、Ｒ13bとＲ14b、Ｒ13bとＲ14c、Ｒ13cとＲ14b、Ｒ13cとＲ14c、Ｒ14bとＲ15b、Ｒ14bとＲ15c、Ｒ14cとＲ15b、および／またはＲ14cとＲ15cは、一緒になって結合を形成してもよい。
　ｎとしては、１～４の整数が挙げられる。
　ｎの好ましい態様としては、１～３の整数である。
　ｎの更に好ましい態様としては、１または２である。
　ＲS1およびＲS2としては、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であるか、または、同一の硫黄原子に結合しているＲS1およびＲS2は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい。
　ＲS1およびＲS2の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲS1およびＲS2の更に好ましい態様としては、水素が挙げられる。
　ＲS1およびＲS2が置換されている場合の置換基の例としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
　ＲNとしては、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
　ＲNの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲNの更に好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
　ＲNが置換されている場合の置換基の例としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基等が挙げられる。
　Ｌとしては、それぞれ独立して、単結合、アルキレンまたはＣ（＝Ｏ）が挙げられる。
　Ｌの好ましい態様としては、それぞれ独立して単結合またはアルキレンが挙げられる。
　Ｌの更に好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
　ｍとしては、１～５の整数が挙げられる。
　ｍの好ましい態様としては、１～３の整数である。
　ｍの更に好ましい態様としては、１または２である。
　環Ｃとしては、芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環が挙げられる。
　環Ｃの好ましい態様としては、芳香族炭素環、または芳香族複素環が挙げられる。
　環Ｃの更に好ましい態様としては、ベンゼン、ナフタレン、インダン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、またはチアゾールが挙げられる。
　環Ｃのより好ましい態様としては、ベンゼンまたはピリジンが挙げられる。
　環Ｃの特に好ましい態様としては、ベンゼンが挙げられる。
　Ｒ5としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基が挙げられる。
　Ｒ5の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
　Ｒ5のより好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
　Ｒ5の更に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
　Ｒ5の特に好ましい態様としては、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ5が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキルカルボニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキルが挙げられる。
　Ｒ3aとしては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルが挙げられる。
　Ｒ3aの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
　Ｒ3aが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ3bとしては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルが挙げられる。
　Ｒ3bの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
　Ｒ3bが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ4aとしては、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
が挙げられる。
　Ｒ4aのより好ましい態様としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
が挙げられる。
　Ｒ4bとしては、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基が挙げられる。
　Ｒ4bの好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ4bの更に好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基が挙げられる。
　Ｒ4bが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環、および置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環が挙げられる。
　Ｒ4bが置換されている場合の好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、および置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環オキシが挙げられる。
　Ｌ3としては、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンが挙げられる。
　Ｌ3の好ましい態様としては、単結合、非置換のアルキレン、またはハロゲンで置換されたアルキレンである。
　Ｌ3の好ましい具体的な態様としては、単結合、メチレン、または式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
が挙げられる。
　Ｒ7としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基が挙げられる。
　Ｒ7の好ましい態様としては、ハロゲン、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、式：－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1で示される基が挙げられる。
　Ｒ7が置換されている場合の置換基の例としては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、またはアルキルスルホニルが挙げられる。
　Ｒ6としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式：－Ｌ－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（－ＲS1）－ＲS2、式：－Ｌ－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1、式：－Ｎ＝Ｓ（＝Ｎ－ＲN）（－ＲS1）－ＲS2、または式：－Ｓ（＝Ｎ－ＲN）2－ＲS1で示される基が挙げられる。
　Ｒ6の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルが挙げられる。
　Ｒ6の更に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシが挙げられる。
　Ｒ6のより好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロアルキルオキシが挙げられる。
　Ｒ6が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、および置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環オキシが挙げられる。
　Ｒ16としては、水素、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル等が挙げられる。
　Ｒ16の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
　Ｒ16の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、または置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
　Ｒ16の特に好ましい態様としては、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環式基が挙げられる。
　Ｒ16が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂで置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Ｂで置換されてもよい非芳香族複素環式基が挙げられる。
　本発明に係る化合物の特徴は、式（Ｉ）で示されるジヒドロピラゾロピラジノン誘導体とすることによりＭＧＡＴ２阻害作用を有する点である。また、別の特徴としては、式（Ｉ）で示されるジヒドロピラゾロピラジノン誘導体は、ジヒドロピラジノン環にピラゾール環が縮合した構造を有しており、エノン構造が回避でき、毒性を抑えられる点である。更に式（Ｉ）で示されるジヒドロピラゾロピラジノン誘導体の特徴として、溶解度および代謝安定性が高く、酸性溶液中での安定性が高い点が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds (Part A),Chapter 6　（１９８７年）”を参照することができる。14Ｃ－標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば“Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ3ＣＯＯ－、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ－、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ－、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ－、ＣＨ3ＳＯ3－、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3－、ＣＦ3ＳＯ3－、ＣＨ2ＦＳＯ3－、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3－、ｐ－ＣＨ3Ｏ－ＰｈＳＯ3－、ＰｈＳＯ3－、ｐ－ＣＨ3ＰｈＳＯ3－が挙げられる。
（本発明の化合物の製造法）
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
（一般的合成法）
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物（下記a17）は、例えば下記の製法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、各記号は、前記と同意義である。）

工程Ａ－１
　化合物ａ１とｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドとテトライソプロポキシチタニウムやテトラエトキシエタン等を反応させることにより化合物ａ２を得ることができる。
反応温度は、２０℃～１２０℃、好ましくは７０℃～１００℃である。
　反応時間は、１時間～１２時間、好ましくは３時間～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられる。

工程Ａ－２
　リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基とａ３と反応させた後、必要に応じて塩化チタントリイソプロポキシドなどを添加し、化合物ａ２と反応させることで化合物ａ４を得ることができる。
　化合物ａ３におけるＲとしては、メチル、エチル、tert－ブチルなどが挙げられる。
　反応温度は、リチウムジイソプロピルアミドやリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基とエステルａ３との反応および、続く化合物ａ２との反応は－７８℃～－２０℃である。
　塩基とエステルａ３の反応時が３０分～２時間、続く化合物ａ２との反応が１～５時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。

工程Ａ－３
　　化合物ａ４に、酸またはルイス酸を反応させ、その後、塩基の存在下、Ｂｏｃ2Ｏを反応させることにより、化合物ａ５を得ることができる。
　酸としては、塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3・（Ｅｔ2Ｏ）等が挙げられ、化合物ａ４に対して１～１０モル当量用いることができる。
  塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物ａ４に対して３～１５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは６時間～１８時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

工程Ａ－４
　　化合物ａ５に、還元剤を反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、化合物ａ５に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～還流温度、好ましくは２０℃～還流温度である。
　反応時間は、０．２時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

工程Ａ－５
　化合物ａ６と２－ヨードキシ安息香酸やデスマーチンペルヨージナンなどの酸化剤と反応させることにより、化合物ａ７を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは５時間～２０時間である。
　反応溶媒としては、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。

工程Ａ－６
　化合物ａ７と四酸化オスミウム、４－メチルモルホリン、４－メチルモルホリンＮ－オキシド、過ヨウ素酸ナトリウムなどを反応させることにより、化合物ａ８を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは５時間～２０時間である。
　反応溶媒としては、アセトンと水の混合溶媒などを用いることができる。

工程Ａ－７
化合物ａ８と求核剤ａ９を反応させることにより、化合物a１０を得ることができる。
　求核剤ａ９としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物a８に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～溶媒の還流温度、好ましくは－４５℃～０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　求核剤ａ９は、ハロゲン化物をｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウムを用いてリチオ化することにより、調整することができる。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどアルキルリチウムと反応しない溶媒でなければ特に限定されない。リチオ化反応の温度は、－７８℃～０℃程度が好ましい。
　なお、求核剤ａ９の代わりに、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を作用させることで、Ｒ3bが水素である化合物を得ることができる。

工程Ａ－８
　化合物ａ１０と塩化チオニルと塩基を反応させることにより、化合物ａ１１を得ることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物a１０に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－１０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは５時間～１０時間である。
　反応溶媒としては、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどを用いることができる。

工程Ａ－９
　化合物ａ１１と塩化ルテニウム水和物、過ヨウ素酸ナトリウムなどを反応させることにより、化合物ａ１２を得ることができる。
　反応温度は、－１０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、１時間～２４時間、好ましくは５時間～２０時間である。
　反応溶媒としては、酢酸エチルと水の混合溶媒などを用いることができる。

工程Ａ－１０
　化合物ａ１２と化合物ａ１３と塩基を反応させることにより、化合物ａ１４を得ることができる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物a１３に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～１５０℃、好ましくは５０℃～１００℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

工程Ａ－１１
　化合物ａ１４と塩基を反応させることにより、化合物ａ１５を得ることができる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、化合物a１４に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～１００℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

工程Ａ－１２
　化合物ａ１５に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物ａ１６を得ることができる。
　酸としては、塩酸－酢酸エチル、塩酸－メタノール、塩酸－ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3・（Ｅｔ2Ｏ）等が挙げられ、化合物ａ１５に対して１～５０モル当量用いることができる。
  反応温度は、０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃である。
　反応時間は、０．５時間～２４時間、好ましくは６時間～１８時間である。
　反応溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

工程Ａ－１３
　化合物ａ１６に、縮合剤と塩基を反応させることにより、化合物ａ１７を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４，　６－ジメトキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物ａ１６に対して１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、化合物a１６に対して１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～６０℃、好ましくは０℃～３０℃である。
　反応時間は、０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～５時間である。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
　本発明に係る化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等の予防剤または治療剤として有用である。
　本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）代謝安定性が高い。
ｂ）高い溶解性を示す。
ｃ）光毒性の懸念が小さい。
ｄ）肝毒性の懸念が小さい。
ｅ）腎毒性の懸念が小さい。
ｆ）心血管系への毒性懸念が小さい。
ｇ）消化管障害の懸念が小さい。
ｈ）薬物相互作用の懸念が小さい。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）クリアランスが小さい。
ｋ）標的組織への移行性が高い。
ｌ）酵素活性が強い。
ｍ）薬物代謝酵素の誘導が少ない。
ｎ）薬効が強い。
ｏ）ＭＧＡＴ２阻害作用の選択性が高い。
ｐ）化学的安定性が高い。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　本発明の医薬組成物は、肥満症（ただし、２型糖尿病及び脂質異常症を共に有し、食事療法・運動療法を行ってもＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2以上の場合に限る）に対しても有効である。
　本発明の医薬組成物は、あらかじめ適用した食事療法及び運動療法の効果が不十分な高度肥満症に対しても有効である。
　本発明の医薬組成物は、他の抗肥満薬（抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物、肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。例えば、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、本発明化合物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明化合物を含有する医薬組成物を、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
　本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）またはジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１　化合物２の合成　
　（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６３１ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解させ、テトラエトキシチタン（０．６５４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、既知化合物１（３８４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解させて加え、１００℃で３時間撹拌した。その後、室温下、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて、不溶物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２（４２８ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (s, 9H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 4.27-4.33 (m,  1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 2H).

工程２　化合物３の合成
　リチウムヘキサメチルジシラジド１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と酢酸メチル（０．１７８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１時間撹拌した。その後、塩化チタントリイソプロポキシド１Ｍヘキサン溶液（２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。その後、化合物２（４２８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させて－７８℃で滴下し、４時間撹拌した。その後、１０％のクエン酸水溶液とロッシェル塩を加え、室温に昇温して１２時間撹拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３（３０５ｍｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 9H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.36-6.47 (m, 2H).

工程３　化合物４の合成
　化合物３（２．３１　ｇ、　６．４０　ｍｍｏｌ）をメタノール（１８．５　ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸ジオキサン溶液（３．２０　ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。水（９．３ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１．６１　ｇ、　１９．２　ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７９　ｇ、　１２．８　ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、さらに酢酸エチルで共沸脱水を行った後に酢酸エチルで希釈し不溶物をろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、化合物４（１．８５ｇ、純度９６．１％、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.42-6.33 (2H, m), 5.50 (1H, s), 4.27-4.13 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.37-3.30 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.91-2.82 (1H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 1.38 (9H, br s).
　
工程４　化合物５の合成
　化合物４（１．８５　ｇ，　４．９７　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９．３ｍＬ）に溶解し、－７８℃にて水素化ホウ素リチウムの１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（２．５０　ｍｌ，　２．５０　ｍｍｏｌ）を加え、室温下１８．５時間撹拌した。反応液に氷を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ４とし酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド（９．１　ｍＬ）に溶解させ、２－ヨードキシ安息香酸　（２．０９　ｇ，　７．４６　ｍｍｏｌ）を加え室温下、１９．５時間撹拌した後、さらに２－ヨードキシ安息香酸　（０．４１８　ｇ，　１．４１　ｍｍｏｌ）を加え４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、析出した固体をろ別し、有機層を水洗し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、化合物５（１．７０ｇ、純度９４．４％、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.65 (1H, q, J = 1.7 Hz), 6.45-6.36 (2H, m), 5.03 (1H, s), 4.23 (1H, tt, J = 11.3, 4.0 Hz), 4.18 (1H, td, J = 11.3, 2.3 Hz), 3.59-3.51 (1H, m), 3.34 (1H, dt, J = 17.1, 1.7 Hz), 2.96-2.88 (1H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 14.2, 10.9, 4.1 Hz), 1.42 (9H, s).

工程５　化合物６の合成
　化合物５（１．７０　ｇ、　４．８９　ｍｍｏｌ）をアセトン（３０　ｍＬ）と水（３　ｍＬ）に溶解し、５％マイクロカプセル封入四酸化オスミウム（０．８８９　ｇ、　０．２４５　ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（１．２４ｇ、　１２．２　ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１．１５　ｇ、　９．７９　ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６．０７　ｇ、　２４．５　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水で希釈後、チオ硫酸ナトリウム５水和物（６．０７　ｇ、　２４．５　ｍｍｏｌ）を加え、不溶物を濾別して有機層を水洗し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（１２　ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９３．０　ｍｇ、　２．４５　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ４とし酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、化合物６（１．０６　ｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.43-6.37 (2H, m), 5.17 (1H, s), 4.49-4.44 (1H, m), 4.28-4.14 (3H, m), 3.70 (1H, dd, J = 11.4, 10.1 Hz), 2.51-2.36 (2H, m), 1.42 (9H, s).

工程６　化合物７の合成
　塩化チオニル（１．２２　ｇ、１０．３　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０　ｍＬ）溶液に－５０℃で化合物６（１．０５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２　ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間撹拌後にピリジン（１．０５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、水洗後に溶媒を減圧濃縮し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、化合物７（１．０９ｇ、純度９１．２％、収率８３％）をジアステレオマー比９２．６対７．４の混合物として得た。両ジアステレオマーは分離することなく次の工程に使用した。

工程７　化合物８の合成
　化合物７（１．０８　ｇ、２．７３　ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０　ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、塩化ルテニウム水和物（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（６４２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。室温下、水（１０ｍＬ）を加え、塩化ルテニウム水和物（２．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１１７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加え，室温にてさらに３時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水洗後に乾燥シリカゲルを詰めたカラムを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮後にヘキサン―酢酸エチルで粉末化させることで化合物８（８７３ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 6.93 (1H, ddd, J = 11.4, 9.2, 2.7 Hz), 6.72 (1H, dt, J = 10.1, 2.0 Hz), 5.09 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 10.2, 1.0 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 12.2, 4.0, 2.6 Hz), 4.22 (1H, td, J = 12.4, 2.0 Hz), 2.47-2.32 (2H, m), 1.22 (9H, s).

工程８　化合物１０の合成
　化合物９（１１０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６０．６　ｍｇ、０．４３９　ｍｍｏｌ）を加え１００℃に加熱し、化合物８（１５１　ｍｇ、０．３９９　ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４０分撹拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し，水洗後に溶媒を減圧濃縮し，得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、化合物１０（１５１　ｍｇ、純度９６．３％、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.01-7.95 (1H, m), 7.46 (1H, td, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.44-6.32 (2H, m), 5.87 (2H, s), 5.15-4.86 (2H, m), 4.44-4.19 (4H, m), 2.68-2.91 (1H, m),1.90-1.81 (1H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (9H, br s).

工程９　化合物１１の合成
　化合物１０（１５０　ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４２．３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌し、氷で希釈後に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。水洗後に溶媒を減圧濃縮し、得られた残差に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン（４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、ＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１５１　ｍｇ、０．３９８　ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５７ｍＬ、１．８６　ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後に溶媒を減圧濃縮し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル、シリカゲル）により精製して、化合物１１（５９．５ｍｇ、純度９７．４％、収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.9, 4.5 Hz), 7.45 (1H, td, J = 8.6, 2.9 Hz), 6.54-6.49 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.68 (2H, s), 4.77 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.29-4.19 (3H, m), 2.37-2.21 (2H, m).

工程１０　化合物Ｉ－１１９の合成
　化合物１１（３０．８　ｍｇ、０．０７５　ｍｍｏｌ）と２－（メチルスルフォニル）酢酸（２０．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４　ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（５６．８　ｍｇ、０．１４９　ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４１　ｍＬ、０．２９９　ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後に溶媒を減圧濃縮し、得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム―メタノール、アミノシリカゲル）により精製して、化合物Ｉ－１１９（３５．４ｍｇ、純度９７．０％、収率８８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.07 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.77 (1H, td, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 11.0, 9.2, 2.2 Hz), 6.74-6.70 (1H, m), 4.76 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.71 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.39-4.19 (3H, m), 3.17 (3H, s), 2.25-2.19 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
工程１　化合物９の合成
　エタノール（２０ｍＬ）に０℃にて６０％水素化ナトリウム（３１４　ｍｇ、７．８６　ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌後に既知化合物１２（１．００　ｇ，　７．１５　ｍｍｏｌ）と８８．３％ジアゾ酢酸エチル（１．０２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を滴下し室温で５時間撹拌した。反応液に０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ８．６とし酢酸エチルで抽出した。水洗後に溶媒を大部分減圧留去し、ヘキサン―酢酸エチルで粉末化させることで化合物９（１．４９ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.8, 4.5 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8.5, 3.0 Hz), 5.66 (2H, br s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　以下に示す化合物も同様にして合成した。各化合物の物理データを以下に示す。
　表中に「ＲＴ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での保持時間（分）を表し、「ＭＳ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳでの質量（Ｍ＋Ｈ）を表し、「ＬＣＭＳ　Ｍｅｔｈｏｄ」とあるのは、ＬＣ／ＭＳの以下のいずれかの測定条件を表す。
［測定条件A］
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18　（１．７μｍ　i.d.2.1x50mm）（Waters）
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
［測定条件Ｂ］
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18　（１．７μｍ　i.d.2.1x50mm）（Waters）
流速：０．８　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
［測定条件Ｃ］
カラム：ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18　（１．７μｍ　i.d.2.1x50mm）（Waters）
流速：０．８　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
［測定条件Ｄ］
カラム：Shim-pack XR-ODS (2.2μｍ　i.d.50x3.0mm）　（Shimadzu）
流速：１．６　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　なお、Ｉ－５４およびＩ－５５は母核の不斉炭素はR/S=1/1の混ざりである。
　Ｉ－６２およびＩ－６３は母核の立体は単一であるが、絶対配置は未決定である。
　Ｉ－７２、Ｉ－１０５、Ｉ－１０６およびＩ－１０７はスルホキシイミンの立体は単一であるが、絶対配置は未決定である。
　Ｉ－７３、Ｉ－１０８およびＩ－１１２はスルホキシイミンの立体はR/S=1/1の混ざりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有し、ＭＧＡＴ２を阻害するものであればよい。
　具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は１００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、５０ｎＭ以下、さらにより好ましくは１０ｎＭ以下である。
調製例１：リコンビナントヒトＭＧＡＴ２の調製
　Ｎ末端にＦｌａｇ－ｔａｇを付加した全長のヒトＭＧＡＴ２遺伝子をｐＦａｓｔＢａｃ（Invitrogen社製）に挿入した。Ｂａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Invitrogen社製）のプロトコールに従い、組換えバキュロウイルスを作製し、Ｓｆ－９細胞に感染した。回収した細胞を超音波破砕後、遠心分離によって膜画分を回収した。抗Ｆｌａｇ抗体によるウェスタンブロット分析により発現を確認し、リコンビナントヒトＭＧＡＴ２酵素液とした。
試験例１：ヒトＭＧＡＴ２阻害活性の測定
　各々の本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．２μＬを分注したコーニング社製ポリスチレン製３８４穴マイクロプレートに、アッセイ緩衝液（２ｍｍｏｌ／ｌ　ＤＴＴを含む１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４））で調製した酵素溶液５μＬと基質溶液（１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、３０μｍｏｌ／Ｌ　2-Oleoylglycerol、１０μｍｏｌ／Ｌ　Oleoyl-CoA）５μＬを添加し、撹拌および遠心後、湿潤箱中で室温１時間インキュベーションした。酵素反応後、Internal Standard(IS)を含む停止液（０．２μｍｏｌ／Ｌ　Diolein-d5、０．４％ギ酸および５０％イソプロパノールを含む）５０μＬを添加により反応を停止し、島津ＧＬＣ社製プレートにシール後、撹拌および遠心し、RapidFire360およびAgilent 6550 Q-TOF質量分析装置を用いてエレクトロスプレーイオン化法で測定を行った。基質である2-Oleoylglycerolの反応産物(P) DioleinとＩＳのアンモニウム付加体イオンを検出し、そのピーク高さを用いてピーク強度比Ｐ／ＩＳを算出し阻害活性を評価した。阻害活性は酵素添加あり／なしをそれぞれControl(+)/Control(-)と規定し、阻害率をそれぞれ０％および１００％阻害として、発明化合物を添加した時のピーク強度比Ｐ／ＩＳをSampleとして、下記の数式によりTIBCO Spotfire（TIBCO Software社製）にて算出した。
　阻害活性（％）＝[1-{Sample-Control(-)} / {Control(+)-Control(-)}] * 100
　各々の本発明化合物の阻害活性結果を次の表に示す。表中のＩＣ50（ｎＭ）とは、５０％の酵素阻害を呈する濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
試験例２：代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を以下の表に示す。
化合物Ｉ－6：　９２．４％
化合物Ｉ－１３：　７６％
化合物Ｉ－１４：　１０３％
化合物Ｉ－２０：　７４．５％
化合物Ｉ－３３：　９８．５％
化合物Ｉ－４６：　７８．１％
化合物Ｉ－５８：　８８．４％
化合物Ｉ－６１：　９５．６％
化合物Ｉ－６６：　１０５％
化合物Ｉ－７９：　７７．２％
化合物Ｉ－１２６：　１００％
化合物Ｉ－１３０：　９４．８％
化合物Ｉ－１３７：　１０１％
化合物Ｉ－１４１：　９９．４％
化合物Ｉ－１４２：　１０６％
化合物Ｉ－１４７：　８９．８％
化合物Ｉ－１５１：　１０４％
試験例３：溶解性試験：
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更した。
（結果）
化合物Ｉ－６：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４：　４１．８　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－４６：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－５８：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－６６：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－７９：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１２６：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１３０：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１３７：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４１：　４８．９　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４２：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４７：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１５１：　＞５０　μｍｏｌ／Ｌ
試験例４：光毒性試験
　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ光毒性試験として、生体膜に対する作用および光過酸化を指標とした評価法である赤血球光溶血試験（Wolfgang J.W. Pepe et al., ATLA29, 145-162, 2001）を行う。本法では、ジメチルスホキシドを媒体とした本発明化合物の調製液に対し２．５％（ｖ／ｖ）のヒツジ赤血球液を添加した混合液（濃度：０．１～０．０００８％）を用いる。この混合液を添加したマイクロプレートを二つ用意し、一つのマイクロプレートに紫外線蛍光ランプ（ＧＬ２０ＳＥランプ、三共電気及びＦＬ２０Ｓ－ＢＬＢランプ、パナソニック）を用いてＵＶＡ及びＵＶＢ領域での光照射（１０Ｊ／ｃｍ2、２９０～４００ｎｍ）を行い、光照射を行わなかったマイクロプレートと共に遠心操作を加えた後、上清の吸光度（５４０ｎｍまたは６３０ｎｍ）を測定する。光毒性の判定に用いる二つの指標（生体膜に対する作用および光過酸化）を求めるために、本発明化合物から得られた吸光度について光照射および未照射のそれぞれで媒体での吸光度を差し引いた値を算出し、以降の計算に供する。生体膜に対する作用に関しては光照射と未照射の吸光度（５４０ｎｍ）の差から光溶血率を求め、光過酸化に対しては光照射と未照射の吸光度（６３０ｎｍ）の変化量を求める。なお光溶血率の計算においては蒸留水を用いて強制溶血させた２．５％（ｖ／ｖ）のヒツジ赤血球液から得られた吸光度（５４０ｎｍ）を光溶血率１００％の基準とする。光溶血率が１０％未満であり、６３０ｎｍでの吸光度の変化量が０．０５未満の場合を（－）とし、光溶血率が１０％以上であり、６３０ｎｍでの吸光度の変化量が０．０５以上の場合を（＋）とする。
試験例５：細胞障害性試験
　細胞イメージアナライザーであるToxinsight（Thermofisher Scientific社）を用いて、化合物曝露後の細胞数を自動測定し、本発明化合物の細胞障害性を評価する。
　ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝がん細胞由来）を３８４ウェルプレートに60000cells/mLとなるように播種し、２４時間後に各ウェルに化合物溶液を添加する。化合物溶液としては、本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液（最高濃度を５０μｍｏｌ／Ｌに設定し２倍公比で５段階希釈、最低濃度は約３．１μｍｏｌ／Ｌ）、陰性対照としてＤＭＳＯのみの溶液、陽性対照としてカンプトテシン溶液を用いる。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液、陰性対照溶液、または陽性対照溶液を各ウェルに添加する。７１時間後に、最終濃度１μｇ／ｍＬになるようにダルベッコリン酸緩衝液（Ｄ－ＰＢＳ）で希釈したHoechst 33342溶液を各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で１時間核の染色を行う。染色後、４％パラフォルムアルデヒドを用いて２０分間、３７℃のＣＯ2インキュベーター内で固定する。最後に、Ｄ－ＰＢＳで３回洗浄後、Toxinsight（Thermofisher Scientific社）を用いて、ウェル毎の蛍光発色した核の数を計測する。１濃度あたり４ウェルを設け、４ウェル中の核の数（障害性がみられなかった細胞数）の平均値とばらつき（ＳＤ）を算出する。陰性対照群と比較し、平均値が陰性対照の平均値から５０％以上減少する化合物曝露濃度（IＣ50）を算出する。ＩＣ50の値が小さいほど細胞障害性のリスクが高いと判断する。
試験例６：抗肥満作用試験
　実施例の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食（ＴｅｓｔＤｉｅｔ；５８Ｙ１）を与えたＣ５７ＢＬ／６ｊマウス（ＤＩＯマウス）において検討した。
　５週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ｊ（日本クレア）を購入し、１２時間の明暗サイクル下、高脂肪食を与え、４週間飼育し、ＤＩＯマウスを作成した。化合物投与の３週間前より１日２回、媒体（０．５％ＨＰＭＣ）を投与した。馴化投与期間中の体重、摂餌量変化によって無作為化を行い、群分けを実施した（ｎ＝７）。Ｄａｙ１よりＤａｙ２８まで１日２回、実施例化合物または媒体（０．５％ＨＰＭＣ）の強制経ロ投与を行った。体重、摂餌量は毎日測定した。Ｄａｙ２８に解剖し、精巣上体脂肪重量の測定、および採取した血液の生化学検査を実施した。
試験例７：ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ50を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－６：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－２０：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－３３：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－４６：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－５８：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－６６：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１２６：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１３０：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４１：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４２：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１４７：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ－１５１：５種　＞２０μｍｏｌ／Ｌ
試験例８：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈または大腿静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－６：５５．１％
化合物Ｉ－２０：６３．４％
化合物Ｉ－３３：６０．５％
化合物Ｉ－４６：５３．１％
化合物Ｉ－５８：８８．２％
化合物Ｉ－１３７：４９％
化合物Ｉ－１４１：６７％
化合物Ｉ－１４２：６６．２％
試験例９：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとした。
（結果）
化合物Ｉ－６：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１４：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－２０：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－４６：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－５８：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－６６：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１２６：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１３０：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１４７：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１５１：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
試験例１０：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率や希釈溶媒は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。
　化合物Ｉ－４６：ＪＰ－２液 ８．６４ μｍｏｌ／Ｌ
試験例１１：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ試験
　本発明化合物の変異原性を評価した。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は８．０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。８．０ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ2ＨＰＯ4：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ4）2ＳＯ4：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液２３０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）１１５０μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
　化合物Ｉ－３３：（－）
試験例１２：ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ+電流（ＩKr）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ2：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ2：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩKrから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明化合物のＩKrへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度１０μｍｏｌ／Ｌでの阻害率を示す。
化合物Ｉ－２０：２７．８％
化合物Ｉ－３３：２１．３％
化合物Ｉ－６６：１４．６％
化合物Ｉ－７９：２５．５％
化合物Ｉ－１４：２５．５％
化合物Ｉ－１２６：１４．２％
化合物Ｉ－１３０：１５．４％
化合物Ｉ－１３７：２３．６％
化合物Ｉ－１４１：１４．０％
化合物Ｉ－１４２：１０．６％
化合物Ｉ－１４７：２１．６％
化合物Ｉ－１５１：２５．８％
試験例１３（溶液安定性試験）
　本発明化合物０．４ｍｇを４ｍＬスクリューバイアルに秤取し、各種媒体ｐＨ=１(０．１Ｎ ＨＣｌaq．＋３０％ ＭｅＣＮ)、ｐH＝７(ｐH７リン酸Ｂｕｆｆｅｒ （１００ｍＭ＋３０％ＭｅＣＮ)、ｐＨ＝９(ｐＨ９ 炭酸Ｂｕｆｆｅｒ （１００ｍＭ＋３０％ＭｅＣＮ)を２ｍＬずつ添加した。完全溶解を確認した。溶解していない場合は、０．４５μｍフィルターで濾過を行った。ＨＰＬＣ用バイアルに、溶解液もしくは濾液を入れた。ＨＰＬＣのサンプルクーラーを４０℃に設定し、ＨＰＬＣにて０，３，６，９，１２，１５，１８時間にサンプリングするようにシーケンスを組んだ。０ｈｒ品の面積値を１００％とし、経時における安定性を評価した。
（結果）
化合物Ｉ－３　４０℃１８ｈｒの残存率：ｐＨ＝１ １００．２％，ｐＨ＝７ １００．９％，ｐＨ＝９ １００．２％
製剤例
　本発明化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明化合物は、ＭＧＡＴ２阻害作用を有するので、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等のＭＧＡＴ２が関与する疾患のための医薬として有用である。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　Ｒ1は、水素であり；
    　Ｒ2aおよびＲ2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ｂを形成し；
    　環Ｂは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    　ｎは、１または２である）であり；
    　Ｒ3aは、水素であり；
    　Ｒ3bは、水素であり；
    　Ｒ4aは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、
    　Ｌ3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
    　Ｒ7は、ハロゲン、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または式：－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1であり、
    　ＲNは、水素であり、
    　ＲS1は、置換もしくは非置換のアルキルである）であり；
    　Ｒ4bは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  2. 　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルオキシである）
  3. 　環Ｂが、以下のいずれかの式で示される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
    式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）
  4. 　Ｌ3が、置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. 　Ｒ7が、ハロゲン、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または式：－Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ－ＲN）－ＲS1である、請求項４記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ｌ3が、単結合である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. 　Ｒ7が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、請求項６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. 　化合物Ｉ－６、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２０、Ｉ－３３、Ｉ－４６、Ｉ－５８、Ｉ－６１、Ｉ－６６、Ｉ－７９、Ｉ－１２３、Ｉ－１２４、Ｉ－１２６、Ｉ－１３０、Ｉ－１３３、Ｉ－１３６、Ｉ－１３７、Ｉ－１３９、Ｉ－１４１、Ｉ－１４２、Ｉ－１４３、Ｉ－１４５およびＩ－１４７からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　化合物Ｉ－１５１およびＩ－１５３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
  11. 　ＭＧＡＴ２阻害作用を有する、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のために用いる、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
  13. 　肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の治療または予防のために用いる、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防方法。
  15. 　ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  16. 　ＭＧＡＴ２の関与する疾患の治療または予防のための、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
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