JP7068743B2 - Mgat2阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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肥満症の原因として中性脂肪の過剰摂取がある。食事によって摂取された中性脂肪(トリグリセロール)は、消化管内において膵リパーゼにより2-モノアシルグリセロールと遊離脂肪酸に分解され、小腸上皮細胞に吸収される。モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(MGAT)によって遊離脂肪酸のアシル基が2-モノアシルグリセロールへ転移される。生成されたジアシルグリセロールは、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)によって中性脂肪まで変換される。
MGATはMGAT1、MGAT2、およびMGAT3の3種類のアイソフォームが同定されている。このうち、MGAT2およびMGAT3は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
MGAT2ノックアウトマウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるMGAT2の発現が亢進し、MGAT活性が上昇したことが報告されている(非特許文献1)。さらに、MGAT2ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている(非特許文献2)。
これまでに、MGAT2阻害活性を有する化合物が報告されているが(特許文献1~19、非特許文献3~13)、下記に示される本発明の化合物の開示はない。
(式中、
式:
で示される部分が
であり;
Xは、C(=O)、C(=S)、またはSO2であり;
mは、0または1であり;
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、ただしR1は、式:
でなく;
R2aは、式:
(式中、環Cは、芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環であり;
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
nは、1~5の整数である)であり、
R2bは、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、または
R2aおよびR2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Bを形成してもよく、
環Bは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
R3aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルであり、
R3bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルであり、
R3aとR3bは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、または
R2bとR3bは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R4aは、式:
であり;
L1は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
L2は、単結合、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-N(H)-、-C(=O)-N(H)-、-N(H)-C(=O)-、-N(H)-C(=O)-N(H)-、-C(=O)-N(H)-S(=O)2-、-N(H)-S(=O)2-、-S(=O)2-N(H)-、-N(H)-S(=O)2-N(H)-、または-S(=O)2-N(H)-C(=O)-であり、
L3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
ただし、L1、L2、およびL3が単結合の場合は、R7は、水素、またはハロゲンではなく、
R4bは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R4c’は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
Lは、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、またはC(=O)であり、
RS1およびRS2は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、または、
同一の硫黄原子に結合しているRS1およびRS2は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
RNは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである)で示される化合物、(ただし、以下の化合物を除く
)またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[2]環Bが、以下のいずれかの式で示される、前記[1]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
式:
(式中、
B1は、CR11aR11b、NR11c、O、またはSであり、
B2は、CR12aR12b、NR12c、O、またはSであり、
B3は、CR13aR13b、NR13c、O、またはSであり、
B4は、CR14aR14b、NR14c、O、またはSであり、および
B5は、CR15aR15b、NR15c、O、またはSであり、
R11a、R12a、R13a、R14a、およびR15aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R11b、R12b、R13b、R14b、およびR15bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R11c、R12c、R13c、R14c、およびR15cは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
または、R11aとR12a、R12aとR13a、R13aとR14a、および/またはR14aとR15aは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
および/または、R11cとR12a、R11cとR12c、R12cとR11a、R12cとR13a、R12cとR13c、R13cとR12a、R13cとR14a、R13cとR14c、R14cとR13a、R14cとR15a、R14cとR15c、および/またはR15cとR14aは、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
および/または、R11aとR13a、R11aとR13c、R11aとR14a、R11aとR14c、R11aとR15a、R11aとR15c、R11cとR13a、R11cとR13c、R11cとR14a、R11cとR14c、R11cとR15a、R11cとR15c、R12aとR14a、R12aとR14c、R12aとR15a、R12aとR15c、R12cとR14a、R12cとR14c、R12cとR15a、R12cとR15c、R13aとR15a、R13aとR15c、R13cとR15a、および/またはR13cとR15cは、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいC2-C4架橋を形成してもよく、
および/または、R11bとR12b、R11bとR12c、R11cとR12b、R11cとR12c、R12bとR13b、R12bとR13c、R12cとR13b、R12cとR13c、R13bとR14b、R13bとR14c、R13cとR14b、R13cとR14c、R14bとR15b、R14bとR15c、R14cとR15b、および/またはR14cとR15cは、一緒になって結合を形成してもよく、
その他の記号は、前記[1]と同意義である)
[3]環Bが、以下のいずれかの式で示される、前記[1]または[2]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
式:
(式中、
B1は、C、CR11a、CR11aR11b、NR11c、N、OまたはSであり、
B2は、C、CR12a、またはNであり、
B3は、C、CR13a、CR13aR13b、NR13c、N、OまたはSであり、
B4は、CR14aR14b、NR14c、OまたはSであり、
B5は、CR15aR15b、NR15c、OまたはSであり、
ただし、B1およびB3が環Dの構成原子である場合は、B1はC、CR11aまたはNであり、B3はC、CR13aまたはNであり、
R11a、R12a、R13a、R14a、およびR15aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R11b、R12b、R13b、R14b、およびR15bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R11c、R12c、R13c、R14c、およびR15cは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
または、R11aとR13a、R11aとR13c、R11aとR14a、R11aとR14c、R11aとR15a、R11aとR15c、R11cとR13a、R11cとR13c、R11cとR14a、R11cとR14c、R11cとR15a、R11cとR15c、R12aとR14a、R12aとR14c、R12aとR15a、R12aとR15c、R12cとR14a、R12cとR14c、R12cとR15a、R12cとR15c、R13aとR15a、R13aとR15c、R13cとR15a、および/またはR13cとR15cは、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいC2-C4架橋を形成してもよく、
および/または、R11bとR12b、R11bとR12c、R11cとR12b、R11cとR12c、R12bとR13b、R12bとR13c、R12cとR13b、R12cとR13c、R13bとR14b、R13bとR14c、R13cとR14b、R13cとR14c、R14bとR15b、R14bとR15c、R14cとR15b、および/またはR14cとR15cは、一緒になって結合を形成してもよく、
環Dは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
R6は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
nは、1~4の整数であり、
その他の記号は、前記[1]と同意義である)
[4]環Bが、以下のいずれかの式で示される、前記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
式:
(式中、B1、B3、B4、B5、R6およびnは、前記[3]と同意義である)
[5]R6が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである、前記[3]または[4]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[6]環Cが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、前記[1]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[7]R5が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
nが1~3である、前記[1]または[6]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[8]R2bが、置換もしくは非置換のアルキルである、前記[1]、[6]または[7]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[9]R4aが、以下に示される基である、前記[1]~[8]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
(式中、
L1は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
L2は、-N(H)-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-N(H)-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-S(=O)2-、または-N(H)-S(=O)2-であり、
L3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、式:-N=S(=O)(-RS1)-RS2、または式:-S(=O)(=N-RN)-RS1であり、および
その他の記号は、前記[1]と同意義である)。
[10]R4bが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、前記[1]~[9]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[11]R3aおよびR3bが水素である、前記[1]~[10]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[12]化合物I-8、I-10、I-12、I-23、I-24、I-34、I-67、I-170、I-190、I-212、I-236、I-253、I-275、I-276、II-93、II-94、II-103、II-121、II-151、II-168、II-174、II-203、II-225、II-233、II-270、II-276およびII-295からなる群から選択される、前記[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[12-1]化合物I-9、I-72、I-97、I-100、I-104、I-110、I-122、I-131、I-133、I-163、I-167、I-168、I-186、I-193、I-200、I-242、I-280、I-284、II-67、II-72、II-87、II-137、II-147、II-201、II-202、II-214、II-238、II-262、II-273およびII-274からなる群から選択される、前記[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[13]式(I):
(式中、
式:
で示される部分が
であり;
Xは、C(=O)であり;
R1は、水素であり;
R2aは、式:
(式中、環Cは、ベンゼンまたはピリジンであり;
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲンまたはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、またはハロゲンまたはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族複素環式基であり、
nは、1~3の整数である)であり、
R2bは、アルキル、またはハロアルキルであり、または
R2aおよびR2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Bを形成してもよく、
環Bは、式:
(式中、R6は、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲンまたはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、またはハロゲンまたはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族複素環式基であり、
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、
nは、1~3の整数である)であり;
R3aは、水素であり、
R3bは、水素であり;
R4aは、カルボキシまたは式:
であり;
L3は、単結合またはアルキレンであり、
R7は、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルキルで置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、または式:-S(=O)(=N-H)-RS1であり、
R4bは、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群βで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または置換基群βで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
RS1は、アルキルであり、
置換基群αは、ハロゲン、ハロアルキルオキシ、および非芳香族炭素環式基であり、
置換基群βは、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルオキシである)で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[14]MGAT2阻害作用を有する、前記[1]~[13]または[12-1]のいずれかに記載の医薬組成物。
[15]MGAT2の関与する疾患の治療または予防のために用いる、前記[14]記載の医薬組成物。
[16]肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の治療または予防のために用いる、前記[15]記載の医薬組成物。
(式中、
環Aは、ベンゼン環、または5員もしくは6員の芳香族複素環であり、
Z1は、C、またはNであり、
Z2は、C、またはNであり、
破線は結合の存在、非存在を表し、結合が存在する場合は、Z1はCであり、Z2は、Cであり、
Xは、C(=O)、C(=S)、またはSO2であり、
R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
ただしR1は、式:
でなく;
R2aおよびR2bは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Bを形成し、
環Bは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
ただし、環Aが5員の芳香族複素環の場合、R2aは、式:
であってもよく、R2bは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであってもよい、
環Cは、芳香族炭素環、芳香族複素環、非芳香族複素環、または炭素数4~16の非芳香族炭素環であり、
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
nは、1~5の整数であり;
R3aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルであり、
R3bは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基スルホニルであり、または
R3aとR3bは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R4aは、式:
L1は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
L2は、単結合、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-N(H)-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-S(=O)2-、-N(H)-S(=O)2-、-S(=O)2-N(H)-、または-S(=O)2-N(H)-C(=O)-であり、
L3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
ただし、L1、L2、およびL3が単結合の場合は、R7は、水素、またはヒドロキシではなく、
R4bは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R4cは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
ただしR4a、R4b、およびR4cは、ベンジルオキシ、メチルオキシおよびメチルスルファニルではなく;
mは、0~3の整数であり、
Lは、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、またはC(=O)であり、
RS1およびRS2は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり、または、
同一の硫黄原子に結合しているRS1およびRS2は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
RNは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである)
で示される化合物、
(ただし、以下の化合物を除く
)またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[2’]式:
で示される部分が
(式中、
R4c’が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
その他の各記号は前記[1’]と同意義である)
で示される、前記[1’]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[3’]環Bが、以下のいずれかの式で示される、前記[1’]または[2’]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
式:
(式中、
B1は、CR11aR11b、NR11c、O、またはSであり、
B2は、CR12aR12b、NR12c、O、またはSであり、
B3は、CR13aR13b、NR13c、O、またはSであり、
B4は、CR14aR14b、NR14c、O、またはSであり、および
B5は、CR15aR15b、NR15c、O、またはSであり、
R11a、R12a、R13a、R14a、およびR15aは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R11b、R12b、R13b、R14b、およびR15bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
R11c、R12c、R13c、R14c、およびR15cは、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
または、R11aとR12a、R12aとR13a、R13aとR14a、および/またはR14aとR15aは、隣接する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
および/または、R11cとR12a、R11cとR12c、R12cとR11a、R12cとR13a、R12cとR13c、R13cとR12a、R13cとR14a、R13cとR14c、R14cとR13a、R14cとR15a、R14cとR15c、および/またはR15cとR14aは、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の芳香族複素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく、
および/または、R11aとR13a、R11aとR13c、R11aとR14a、R11aとR14c、R11aとR15a、R11aとR15c、R11cとR13a、R11cとR13c、R11cとR14a、R11cとR14c、R11cとR15a、R11cとR15c、R12aとR14a、R12aとR14c、R12aとR15a、R12aとR15c、R12cとR14a、R12cとR14c、R12cとR15a、R12cとR15c、R13aとR15a、R13aとR15c、R13cとR15a、および/またはR13cとR15cは、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいC2-C4架橋を形成してもよく、
および/または、R11bとR12b、R11bとR12c、R11cとR12b、R11cとR12c、R12bとR13b、R12bとR13c、R12cとR13b、R12cとR13c、R13bとR14b、R13bとR14c、R13cとR14b、R13cとR14c、R14bとR15b、R14bとR15c、R14cとR15b、および/またはR14cとR15cは、一緒になって結合を形成してもよく、
破線は結合の存在または非存在を示し、
その他の記号は、前記[1’]と同意義である)
[4’]環Bが、以下のいずれかの式で示される、前記[1’]~[3’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
式:
(式中、
環Dは、芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環であり、
R6は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のアミジノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換のグアニジノ、ペンタフルオロチオ、スルホ、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、または式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基であり、
nは、0~4の整数であり、
B1、B2、B3、B4およびB5は、前記[3’]と同意義であり、
その他の記号は、前記[1’]と同意義である)
[5’]環Bが、以下のいずれかの式で示される、前記[1’]~[4’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
式:
(式中、R6およびnは、前記[4’]と同意義であり、
B1、B2、B3、B4およびB5は、前記[3’]と同意義であり、
その他の記号は、前記[1’]と同意義である)
[6’]R6が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである、前記[4’]または[5’]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[7’]環Cが、芳香族炭素環または芳香族複素環である、前記[1’]または[2’]記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[8’]R5が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、
nが1~3である、前記[1’]、[2’]または[7’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[9’]R2bが、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである、前記[1’]、[2’]、[7’]または[8’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[10’]R4aが、以下に示される基である、前記[1’]~[9’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
(式中、
L1は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
L2は、単結合、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-N(H)-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-S(=O)2-、または-N(H)-S(=O)2-であり、
L3は、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンであり、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルアミノスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。
ただし、L1、L2、およびL3が単結合の場合は、R7は、水素、またはヒドロキシではない)。
[11’]R4bが、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である、前記[1’]~[10’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[12’]R3aが、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであり、R3bが、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、前記[1’]~[11’]のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
[13’]MGAT2阻害作用を有する、前記前記[1’]~[12’]のいずれかに記載の医薬組成物。
[14’]MGAT2の関与する疾患の治療または予防のために用いる、前記[13’]記載の医薬組成物。
[15’]肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の治療または予防のために用いる、前記[14’]記載の医薬組成物。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数4~8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8~20が好ましく、より好ましくは炭素数8~16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素または環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。2環以上の「非芳香族炭素環」は、単環または2環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3~16が好ましく、より好ましくは炭素数3~12、さらに好ましくは炭素数3~8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、炭素数8~20が好ましく、より好ましくは炭素数8~16である。例えば、インダン、インデン、アセナフチレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
単環の芳香族複素環式基としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8~10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8~20員が好ましく、より好ましくは8~10員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
2環以上の「芳香族複素環」は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、8~10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、11~26員が好ましく、より好ましくは13または14員である。例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環を包含する。
2環以上の「非芳香族複素環」は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3~8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソール、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、8~20員が好ましく、8~10員である。例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ホルミルオキシ、チオホルミル、カルボキシ、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、チオール、スルフィノ、スルホ、スルファモイル、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルケニルアミノスルホニル、モノアルキニルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルケニルアミノスルホニル、ジアルキニルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルケニルカルボニルアミノ、モノアルキニルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、ジアルケニルカルボニルアミノ、ジアルキニルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルケニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルケニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルケニルスルホニルアミノ、モノアルキニルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、ジアルケニルスルホニルアミノ、ジアルキニルスルホニルアミノ、モノアルキルカルバモイル、モノアルケニルカルバモイル、モノアルキニルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアルケニルカルバモイル、ジアルキニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、モノアルケニルオキシカルバモイル、モノアルキニルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、ジアルケニルオキシカルバモイル、ジアルキニルオキシカルバモイル、モノアルキルカルボニルカルバモイル、モノアルケニルカルボニルカルバモイル、モノアルキニルカルボニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルケニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキルスルホニルカルバモイル、モノアルケニルスルホニルカルバモイル、モノアルキニルスルホニルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、モノアルケニルスルファモイル、モノアルキニルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアルケニルスルファモイル、ジアルキニルスルファモイル、モノアルキルオキシスルファモイル、モノアルケニルオキシスルファモイル、モノアルキニルオキシスルファモイル、ジアルキルオキシスルファモイル、ジアルケニルオキシスルファモイル、ジアルキニルオキシスルファモイル、モノアルキルカルボニルスルファモイル、モノアルケニルカルボニルスルファモイル、モノアルキニルカルボニルスルファモイル、モノアルキルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルケニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキルスルホニルスルファモイル、モノアルケニルスルホニルスルファモイル、モノアルキニルスルホニルスルファモイル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシアルキルアミノ、および置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシアルキルアミノ。
「置換基群Aで置換されてもよい」とは、任意の位置の炭素原子、窒素原子または硫黄原子が置換基群Aから選択される1以上の基と結合していてもよい。
置換基群A:オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、および芳香族炭素環オキシ。
以下において「置換基群Bで置換されてもよい」も同様である。
置換基群B:ハロゲン、アルキル、およびハロアルキル。
置換基:オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、ホルミルオキシ、チオホルミル、カルボキシ、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミジノ、アミノ、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、チオール、スルフィノ、スルホ、スルファモイル、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアルキルオキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、モノアルケニルアミノスルホニル、モノアルキニルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジアルケニルアミノスルホニル、ジアルキニルアミノスルホニル、モノアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、モノハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルケニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、モノアルケニルカルボニルアミノ、モノアルキニルカルボニルアミノ、モノハロアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、ジアルケニルカルボニルアミノ、ジアルキニルカルボニルアミノ、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、モノアルケニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルケニルオキシカルボニルアミノ、ジアルキニルオキシカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、モノアルケニルスルホニルアミノ、モノアルキニルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、ジアルケニルスルホニルアミノ、ジアルキニルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、モノアルキルカルバモイル、モノアルケニルカルバモイル、モノアルキニルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ジアルケニルカルバモイル、ジアルキニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、モノアルケニルオキシカルバモイル、モノアルキニルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、ジアルケニルオキシカルバモイル、ジアルキニルオキシカルバモイル、モノアルキルカルボニルカルバモイル、モノアルケニルカルボニルカルバモイル、モノアルキニルカルボニルカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルケニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキニルオキシカルボニルカルバモイル、モノアルキルスルホニルカルバモイル、モノアルケニルスルホニルカルバモイル、モノアルキニルスルホニルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、モノアルケニルスルファモイル、モノアルキニルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、ジアルケニルスルファモイル、ジアルキニルスルファモイル、モノアルキルオキシスルファモイル、モノアルケニルオキシスルファモイル、モノアルキニルオキシスルファモイル、ジアルキルオキシスルファモイル、ジアルケニルオキシスルファモイル、ジアルキニルオキシスルファモイル、モノアルキルカルボニルスルファモイル、モノアルケニルカルボニルスルファモイル、モノアルキニルカルボニルスルファモイル、モノアルキルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルケニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキニルオキシカルボニルスルファモイル、モノアルキルスルホニルスルファモイル、モノアルケニルスルホニルスルファモイル、モノアルキニルスルホニルスルファモイル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環スルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルファニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルフィニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニル、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環アルキルスルホニルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシアルキルアミノ、置換基群Aで置換されてもよい芳香族複素環オキシアルキルアミノ、および置換基群Aで置換されてもよい非芳香族複素環オキシアルキルアミノ。
Xの好ましい態様としては、C(=O)、C(=S)が挙げられる。
Xの更に好ましい態様としては、C(=O)が挙げられる。
R1の好ましい態様としては、水素、またはヒドロキシが挙げられる。
R1の更に好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R1が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
R2aおよびR2bの別の態様として、以下の態様も好ましく、
R2aは、式:
であり、
R2bは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである。
この場合、R2bの更に好ましい態様としては、水素、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられ、特に、アルキル、ハロアルキルが好ましい。
なお、R2bが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲンが挙げられる。
が挙げられる。
環Bの更に好ましい態様としては、式:
が挙げられる。
環Bの特に好ましい態様としては、式:
が挙げられる。
環Bの別の好ましい態様としては、式:
が挙げられ、更に好ましくは、式:
が挙げられる。
環Bの別の特に好ましい態様としては、式:
が挙げられる。
環Bの好ましい具体的な態様としては、式:
が挙げられる。
環Bの好ましい別の具体的な態様としては、式:
が挙げられる。
B1の更に好ましい態様としては、C、CR11a、CR11aR11b、NR11c、またはNが挙げられる。
B2の好ましい態様としては、CR12aR12b、NR12c、またはOが挙げられる。
B2の更に好ましい態様としては、C、CR12aまたはNが挙げられる。
B2のより好ましい態様としては、Cが挙げられる。
B3の好ましい態様としては、CR13aR13b、NR13cまたはOが挙げられる。
B3の更に好ましい態様としては、C、CR13a、CR13aR13bまたはOが挙げられる。
B3の好ましい具体的な態様としては、例えば、CH2、NMe、Oが挙げられる。
B4の好ましい態様としては、CR14aR14b、NR14cまたはOが挙げられる。
B4のより好ましい態様としては、CR14aR14bが挙げられる。
B4の好ましい具体的な態様としては、CH2、CF2、C(=O)またはOが挙げられる。
ここで、式:-L-N=S(=O)(-RS1)-RS2、式:-L-S(=O)(=N-RN)-RS1、式:-N=S(=N-RN)(-RS1)-RS2、式:-S(=N-RN)2-RS1で示される基は、それぞれ以下の化学構造を有する基である。
R11a、R12a、R13a、R14a、およびR15aの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
R11a、R12a、R13a、R14a、およびR15aの更に好ましい態様としては、水素またはハロゲンが挙げられる。
R11a、R12a、R13a、R14a、およびR15aが置換されている場合の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
R11b、R12b、R13b、R14b、およびR15bの好ましい態様としては、水素、またはハロゲンが挙げられる。
R11b、R12b、R13b、R14b、およびR15bが置換されている場合の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
R11c、R12c、R13c、R14c、およびR15cの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
R11c、R12c、R13c、R14c、およびR15cの更に好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R11c、R12c、R13c、R14c、およびR15cが置換されている場合の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基である。
RS1およびRS2の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
RS1およびRS2の更に好ましい態様としては、水素が挙げられる。
RS1およびRS2が置換されている場合の置換基の例としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
RNの好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
RNの更に好ましい態様としては、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。
RNが置換されている場合の置換基の例としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基等が挙げられる。
Lの好ましい態様としては、それぞれ独立して単結合またはアルキレンが挙げられる。
Lの更に好ましい態様としては、単結合が挙げられる。
nの好ましい態様としては、0~3の整数である。
nの更に好ましい態様としては、0~2の整数である。
nのより好ましい態様としては、1~2の整数である。
環Cの好ましい態様としては、芳香族炭素環、または芳香族複素環が挙げられる。
環Cの更に好ましい態様としては、ベンゼン、ナフタレン、インダン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、またはチアゾールが挙げられる。
環Cのより好ましい態様としては、ベンゼンまたはピリジンが挙げられる。
環Cの特に好ましい態様としては、ベンゼンが挙げられる。
R5の好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
R5のより好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
R5の更に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
R5の特に好ましい態様としては、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
R5が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルキルオキシアルキル、ハロアルキルカルボニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキルが挙げられる。
R3aの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R3aが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
R3bの好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R3bが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または非芳香族複素環式基が挙げられる。
R4aの別の好ましい態様としては、シアノ、
が挙げられる。
R4aの更に好ましい態様としては、
が挙げられる。
R4aのより好ましい態様としては、
が挙げられる。
R4bが置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環、および置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環が挙げられる。
R4bが置換されている場合の好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環、および置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環が挙げられる。
R4cまたはR4c’が置換されている場合の置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
mの好ましい態様は、0または1である。
L1の更に好ましい態様としては、単結合、メチレンが挙げられる。
L2の更に好ましい態様としては、単結合、-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-、-N(H)-C(=O)-、-C(=O)-N(H)-S(=O)2-、または-N(H)-S(=O)2-が挙げられる。
L2の更に好ましい態様としては、-N(H)-、-C(=O)-N(H)-、-N(H)-C(=O)-、または-C(=O)-N(H)-S(=O)2-が挙げられる。
L3の好ましい具体的な態様としては、単結合、メチレン、エチレン、プロピレンが挙げられる。
R7の好ましい態様としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルファニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、式:-N=S(=O)(-RS1)-RS2、または式:-S(=O)(=N-RN)-RS1が挙げられる。
R7のより好ましい態様としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または式:-S(=O)(=N-RN)-RS1が挙げられる。
R7が置換されている場合の置換基の例としては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、またはアルキルスルホニルが挙げられる。
R6の更に好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシが挙げられる。
R6のより好ましい態様としては、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲンまたはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、またはハロゲンまたはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族複素環式基が挙げられる。
R6が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、および置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環オキシが挙げられる。
R16の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
R16の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、または置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニルが挙げられる。
R16が置換されている場合の置換基の例としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換基群Bで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Bで置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Bで置換されてもよい非芳香族複素環式基が挙げられる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記a5)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、X1は塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホナート;X2は塩素、臭素、ヨウ素;その他各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物a1に化合物a2と塩基を反応させることで、化合物a3を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程2
化合物a3に塩化銅や臭化銅などのハロゲン化剤と酸と亜硝酸ナトリウムなど水溶液を反応させることで、化合物a4を得ることができる。
酸としては、塩酸や酢酸などが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
工程3
金属触媒および塩基存在下、化合物a4とボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナンなどを反応させることにより、化合物a5を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、化合物a4に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物a4に対して、1~10モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナンなどは、化合物a4に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アミンまたはイミンまたはシアン化カリウムなどと化合物a4を反応させることで、R4aにアミンまたはイミンまたはシアンなどを有する化合物a5を合成することができる。
また、R4aがカルボニルアミノ、スルホニルアミノ等の場合は、化合物a3に種々官能基を付加することで合成できる。
上記化合物a3は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物a1にヒドラジン水和物を反応させることで、化合物a6を得ることができる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~20時間である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程2
化合物a6に塩基とハロゲン化物など反応させることで、化合物a3を得ることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記b3)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、X3はC(=O)、C(=S)、またはSO2;その他各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物a1に化合物b1と塩基を反応させることで、化合物b2を得ることができる。
塩基としては、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
反応温度は0℃~150℃である。
反応時間は30分~10時間である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程2
塩基の存在下、化合物b2とカルボン酸塩化物、スルホン酸塩化物またはチオカルボン酸塩化物等を反応させることにより、化合物b3を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、DIEA、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは20℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。
工程2の別法として、工程2’を取り得る。
工程2’
化合物b2に、縮合剤の存在下、カルボン酸などを反応させ、必要に応じて塩基も作用させることで、化合物b3を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、化合物a3に対して1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
反応温度は、-20℃~60℃、好ましくは0℃~30℃である。
反応時間は、0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間である。
反応溶媒としては、DMF、DMA、NMP、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記c8)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、X4は塩素、臭素、ヨウ素;その他各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物c1に化合物c2および塩基を反応させることで、化合物c3を得ることができる。
塩基としては、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
反応温度は0℃~150℃である。
反応時間は30分~10時間である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。
工程2
化合物c3に酢酸アンモニウムなどを反応させることで、化合物c4を得ることができる。
反応温度は0℃~150℃である。
反応時間は30分~10時間である。
反応溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
工程3
化合物c4に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物c5を得ることができる。
酸としては、塩酸-酢酸エチル、塩酸-メタノール、塩酸-ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物c4に対して1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは0℃~20℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、DMF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程4
塩基の存在下、化合物c5とクロロギ酸4-ニトロフェニルまたはCDIまたはTCDI等を反応させることにより、化合物c6を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、DIEA、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは20℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~120時間、好ましくは1時間~72時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。
工程5
化合物c6にN-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化剤とを反応させることで、化合物c7を得ることができる。
酸としては、塩酸や酢酸などが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程6
金属触媒および塩基存在下、化合物c7とボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナンなどを反応させることにより、化合物c8を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、化合物c7に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物c7に対して、1~10モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステルまたはトリアルキルスタンナンなどは、化合物c7
に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で行う。
反応時間は、0.1~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、DMF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アミンやイミン、シアン化カリウムなどと化合物c7を反応させることで、R4aにアミンまたはイミンまたはシアンなどを有する化合物c8を合成することができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記d10)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、Mはリチウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等;その他各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物d1と求核剤d2を反応させることにより、化合物d3を得ることができる。
求核剤d2としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物a1に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度、好ましくは-45℃~0℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤d2は、ハロゲン化物をn-ブチルリチウム等のアルキルリチウムを用いてリチオ化することにより、調整することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどアルキルリチウムと反応しない溶媒でなければ特に限定されない。リチオ化反応の温度は、-78℃~0℃程度が好ましい。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでR1がアルキルなどの化合物を合成することができる。
工程2
化合物d3を含む溶媒に、オゾンガスを導入し反応させた後、酸化的処理または還元的処理を行うことにより、化合物d4を得ることができる。
反応温度は、-78℃~-15℃、好ましくは-78℃~-40℃である。
反応時間は、反応液の色が青色を帯びるまで反応させればよい。
酸化的処理としては、過酸化水素、クロム酸-硫酸等を使用することができる。
還元的処理としては、Zn-酢酸、(EtO)3P、接触水素添加、ジメチルスルフィド等を使用することができる。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
工程3
化合物d4と求核剤d5を反応させることにより、化合物d6を得ることができる。
求核剤d5としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物d4に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度、好ましくは-45℃~0℃である。
反応時間は、0.5~24時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤d5は、ハロゲン化物をn-ブチルリチウム等のアルキルリチウムを用いてリチオ化することにより、調整することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどアルキルリチウムと反応しない溶媒でなければ特に限定されない。リチオ化反応の温度は、-78℃~0℃程度が好ましい。
なお、求核剤d5の代わりに、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を作用させることで、R3bが水素である化合物を得ることができる。
工程4
化合物d6に、トリフェニルホスフィン、および縮合剤の存在下、化合物d7を反応させることにより、化合物d8を得ることができる。
縮合剤としては、DEAD、DIAD等が挙げられ、化合物d6に対して1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは10℃~40℃である。
反応時間は、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程5
化合物d8に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物d9を得ることができる。
酸としては、塩酸-酢酸エチル、塩酸-メタノール、塩酸-ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物d8に対して1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは0℃~20℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、DMF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程6
化合物d9を加熱することで、化合物d10を得ることができる。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応温度は、50℃~120℃、好ましくは60℃~90℃である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、DMF、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記e7)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、X5はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素;その他各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物e1に、塩基の存在下または非存在下、Boc2Oを反応させることにより、化合物e2を得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物a4に対して1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-10℃~80℃、好ましくは10℃~60℃である。
反応時間は、0.5時間~24時間、好ましくは1~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
また、Boc以外の保護基として、Bn基、Alloc基、Fmoc基、Cbz基、Ac基、Troc基、メトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などの他の保護基も用いることができる。
工程2
化合物e2に、塩基性の水溶液を反応させることにより、化合物e3を得ることができる。
反応温度は、0℃~40℃、好ましくは0℃~20℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程3
化合物e3に、縮合剤の存在下、メルドラム酸を反応させ、必要に応じて塩基も作用させ、その後加熱することで化合物e4を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、化合物e3に対して1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、パラジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
反応温度は、縮合反応が-20℃~60℃、好ましくは0℃~30℃であり、その後の加熱反応は50℃~80℃である。
反応時間は、縮合反応が0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間であり、その後の加熱反応が2~5時間である。
反応溶媒としては、DMF、DMA、NMP、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程4
化合物e4に塩基とハロゲン化物e5を反応させることで、化合物e6を得ることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程5
化合物e6に、酸を反応させることにより、化合物e7を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
反応温度は、0℃~60℃、好ましくは0℃~20℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、DMF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでR1がアルキルなどの化合物を合成することができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記f2)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、各記号は、前記と同意義である。)
化合物e6に、アミンf1と酸を反応させることにより、化合物f2を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
反応温度は、0℃~120℃、好ましくは50℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでR1がアルキルなどの化合物を合成することができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記g1)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、各記号は、前記と同意義である。)
化合物e6に、硫化試薬を反応させることにより、化合物g1を得ることができる。
硫化試薬としては、5硫化2リン、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィドなどが挙げられる。
反応温度は、0℃~120℃、好ましくは50℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間である。
反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでR1がアルキルなどの化合物を合成することができる。
本発明に係る式(I)で示される化合物(下記h15)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物h1に、還元剤を反応させることにより、化合物h2を得ることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、化合物h1に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~還流温度、好ましくは20℃~還流温度である。
反応時間は、0.2時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程2
化合物h2に、アリルアルコールと塩基を反応させることにより、化合物h3を得ることができる。
塩基としては、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは20℃~80℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~7時間である。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程3
化合物h3とデスマーチンペルヨージナンを反応させることにより、化合物h4を得ることができる。
反応温度は、0℃~100、好ましくは20℃~50℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~7時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。
工程4
化合物h4に、ヒドロキシルアミンと酢酸ナトリウムを反応させることにより、化合物h5を得ることができる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは50℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~7時間である。
反応溶媒としては、エタノール、メタノールなどが挙げられる。
工程5
化合物h5とヒドロキノンを反応させることにより、化合物h6を得ることができる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは50℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは10時間~24時間である。
反応溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。
工程6
化合物h6と金属触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、化合物h7を得ることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、ロジウム-炭素などが挙げられ、化合物h6に対して、0.01~100重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、1~50気圧が挙げられる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度、好ましくは20℃~40℃である。
反応時間は、0.5~72時間、好ましくは1~12時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、酢酸、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程7
化合物h7に、塩基の存在下または非存在下、Boc2Oを反応させることにより、化合物h8を得ることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、化合物l1に対して1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-10℃~80℃、好ましくは10℃~60℃である。
反応時間は、0.5時間~24時間、好ましくは1~12時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
なお、アルキル化などの反応を連続して行うことでR1がアルキルなどの化合物を合成することができる。
工程8
化合物h8とデスマーチンペルヨージナンを反応させることにより、化合物h9を得ることができる。
反応温度は、0℃~100、好ましくは20℃~50℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~7時間である。
反応溶媒としては、ジクロロメタンなどが挙げられる。
工程9
化合物h9に、2-メチル2-ブテン、リン酸二水素ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムを反応させることにより、化合物h10を得ることができる。
反応温度は、0℃~100、好ましくは20℃~50℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~7時間である。
反応溶媒としては、tert-ブタノールなどが挙げられる。
工程10
化合物h10とヨウ化メチルと塩基を反応させることにより、化合物h11を得ることができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、等が挙げられる。
反応温度は、0℃~100℃、好ましくは20℃~50℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~10時間である。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、DMF、DMA、NMP等が挙げられる。
工程11
化合物h11に、酸またはルイス酸を反応させることにより、化合物h12を得ることができる。
酸としては、塩酸-酢酸エチル、塩酸-メタノール、塩酸-ジオキサン、硫酸、ギ酸、濃塩酸トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、BBr3、AlCl3、BF3・(Et2O)等が挙げられ、化合物h11に対して1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃、好ましくは20℃~50℃である。
反応時間は、0.5時間~150時間、好ましくは10時間~100時間である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、DMF等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程12
塩基存在下または非存在下、化合物h12とカルボン酸塩化物、スルホン酸塩化物またはチオカルボン酸塩化物等を反応させることにより、化合物h13を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、DIEA、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは20℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程12の別法として、工程12’を取り得る。
工程12’
塩基存在下または非存在下、化合物h12に、縮合剤とカルボン酸などを反応させることにより、化合物a13を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、化合物h12に対して1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
反応温度は、-20℃~60℃、好ましくは0℃~30℃である。
反応時間は、0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間である。
反応溶媒としては、DMF、DMA、NMP、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程13
化合物h13に塩基を反応させることで、化合物h14を得ることができる。
塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程14
化合物h14を、一般合成法1記載の方法に従い反応させることにより、化合物h15を得ることができる。
本発明に係る式(I)または(I’)で示される化合物(下記j6)は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、各記号は、前記と同意義である。)
工程1
化合物j1とメチル(トリフェニルホスフォラニリデン)アセテートを反応させることにより、化合物j2を得ることができる。
反応温度は、0℃~200℃、好ましくは20℃~150℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~12時間である。
反応溶媒としては、トルエン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程2
化合物j2とアンモニアを反応させることにより、化合物j3を得ることができる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは20℃~80℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは0.5時間~7時間である。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等が挙げられる。
工程3
化合物j3とカルボン酸塩化物、スルホン酸塩化物またはチオカルボン酸塩化物等を反応させ、必要に応じて塩基も作用させることで、化合物j5を得ることができる。
塩基としては、ピリジン、DIEA、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
反応温度は、0℃~150℃、好ましくは20℃~100℃である。
反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンjジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
工程3の別法として、工程3’を取り得る。
工程3’
塩基存在下または非存在下、化合物j3に、縮合剤とカルボン酸などを反応させることにより、化合物j4を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、HATU等が挙げられ、化合物j3に対して1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
反応温度は、-20℃~60℃、好ましくは0℃~30℃である。
反応時間は、0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間である。
反応溶媒としては、DMF、DMA、NMP、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程4
化合物j4に塩基を反応させることで、化合物j5を得ることができる。
塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどが挙げられる。
反応温度は0℃~100℃である。
反応時間は1時間~10時間である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
工程5
化合物j5を、一般合成法1記載の方法に従い反応させることにより、化合物j6を得ることができる。
本発明に係る化合物は、MGAT2阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)代謝安定性が高い。
b)高い溶解性を示す。
c)光毒性の懸念が小さい。
d)肝毒性の懸念が小さい。
e)腎毒性の懸念が小さい。
f)心血管系への毒性懸念が小さい。
g)消化管障害の懸念が小さい。
h)薬物相互作用の懸念が小さい。
i)経口吸収性が高い。
j)クリアランスが小さい。
k)標的組織への移行性が高い。
l)酵素活性が強い。
m)薬物代謝酵素の誘導が少ない。
n)薬効が強い。
o)MGAT2阻害作用の選択性が高い。
p)化学的安定性が高い。
Ac:アセチル
Alloc:アリルオキシカルボニル
Bn:ベンジル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDI:カルボニルジイミダゾール
DBU:ジアザビシクロウンデセン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート
DIAD:ジイソプロピルジカルボキシラート
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド
Et:エチル
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NMP:N-メチルピロリドン
TCDI:1,1’-チオカルボニルジイミダゾール
Troc:2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル
工程1
既知化合物1(WO2017069224A1)(54.7mg、0.142mmol)をテトラヒドロフラン(1.1mL)に溶解し、フェニルヒドラジン(28μL、0.28mmol)を氷冷下で加えて、20分間撹拌した。反応液にDIEA(50μL、0.28mmol)を氷冷下で加え、室温にて3時間撹拌した後、さらに70℃にて1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物2(59.4mg、収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.10(2H, m), 2.17(1H, dt, J=12.8, 8.3 Hz), 2.24-2.39(2H, m), 2.49(1H, ddd, J=12.8, 7.4, 3.8 Hz), 2.83-3.01(2H, m), 2.93(1H, d, J=15.9 Hz), 3.06(1H, d, J=15.9 Hz), 4.02(2H, t, J=6.0 Hz), 5.12(2H, s), 5.37(1H, s), 6.78(1H, s), 6.79(1H, d, J=7.5 Hz), 7.29(1H, d, J=7.5 Hz), 7.39(1H, t, J=7.3 Hz), 7.51(2H, t, J=7.8 Hz), 7.57(2H, d, J=7.5 Hz).
工程2
化合物2(44.9mg、98.4μmol)、2-メタンスルホニル酢酸(54mg、0.40mmol)、およびN、N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(82mg、0.40mmol)をジクロロメタン(2mL)に懸濁し、室温にて25時間撹拌した。反応液にN、N-ジメチルアミノ-4-ピリジン(2.4mg、20μmol)を追加し、室温にてさらに4時間撹拌した。反応液に2-メタンスルホニル酢酸(27mg、0.20mmol)およびN、N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(41mg、0.20mmol)を追加し、室温にてさらに24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物I-34(36.3mg、収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95-2.06(2H, m), 2.19-2.32(3H, m), 2.44-2.54(1H, m), 2.90(3H, s), 2.91-3.04(2H, m), 3.09(1H, d, J=15.8 Hz), 3.18(1H, d, J=15.8 Hz), 3.88-3.97(2H, m), 4.02(1H, d, J=14.3 Hz), 4.22(1H, d, J=14.3 Hz), 6.12(1H, s), 6.66-6.72(1H, m), 6.76-6.79(1H, m), 7.18(1H, d, J=8.3 Hz), 7.35-7.52(5H, m), 9.66(1H, s).
工程1
化合物1(1.0g、2.60mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.65ml、13.0mmol)を加え、室温から80℃で18時間撹拌した。室温下、反応液に重層水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、懸濁精製(酢酸エチル/ヘキサン)して化合物3(890mg、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.18(m, 3H), 2.25-2.42(m, 3H), 2.81-3.02(m, 4H), 4.00(t, J=5.9 Hz, 2H), 5.49(s, 1H), 6.75-6.77(m, 2H), 7.22(d, J=9.0 Hz, 1H).
工程2
化合物3の(100mg、0.24mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(66.7mg、0.48mmol)および炭酸セシウム(313mg、0.96mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。室温下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物4を粗生成物として得た。
工程3
化合物4の粗生成物(0.24mmol)をトルエン(1mL)に溶解し、2-(メタンスルホニル)酢酸(66.2mg、0.48mmol)およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(99.0mg、0.48mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。室温下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)および逆相クロマトグラフィーにより精製して化合物I-55(30.0mg、2段階収率22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.20(m, 3H), 2.25-2.44(m, 3H), 2.85-2.97(m, 3H), 3.09(d, J=15.8 Hz, 1H), 3.30(br-s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.72(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.99(t, J=5.9 Hz, 2H), 4.13(br-s, 2H), 4.28(br-s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.77(br-s, 2H), 7.20-7.22(m, 1H).
工程1
化合物3の(719mg、1.89mmol)をDMF(7mL)に溶解し、2-シクロプロピルエチルメタンスルホナート(466mg、2.84mmol)および炭酸カリウム(1.31g、9.45mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。室温下、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、化合物5(358mg、収率42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06-0.10(m, 2H), 0.46-0.51(m, 2H), 0.63-0.72(m, 1H), 1.69-1.75(m, 2H), 2.03-2.15(dt, J=30.7, 9.3 Hz, 3H), 2.28-2.43(m, 3H), 2.82-3.00(m, 4H), 3.93-4.02(m, 4H), 4.78(br-s, 2H), 5.23(s, 1H), 6.76-9.78(m, 2H), 7.23-7.25(m, 1H).
工程2
化合物5(2.30g、5.13mmol)および二塩化銅(1.38g、10.3mmol)を、酢酸(7mL)および濃塩酸(11mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(460mg、6.67mmol)の水溶液(1mL)を氷冷下で滴下し、氷冷下にて45分間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-酢酸エチル)により精製し、化合物6(1.24g、収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04-0.05(2H, m), 0.40-0.51(2H, m), 0.61-0.72(1H, m), 1.69-1.82(2H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.14(1H, dt, J=13.1, 8.3 Hz), 2.25-2.42(3H, m), 2.82-3.00(2H, m), 2.94(1H, d, J=15.8 Hz), 3.08(1H, d, J=15.8 Hz), 4.01(2H, t, J=5.9 Hz), 4.24(2H, t, J=7.0 Hz), 5.59(1H, s), 6.76-6.80(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.0 Hz).
工程3
化合物6(1.57g、3.36mmol)をDMA(16ml)に溶解し、シアン化カリウム(678mg、10.4mmol)を加え、マイクロ波照射下、200℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、水層をヘキサン-酢酸エチル(2:1)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物7の粗生成物(1.46g)を得た。
工程4
化合物7の粗生成物(212mg)、アジ化ナトリウム(150mg、2.31mmol)および塩化アンモニウム(124mg、2.31mmol)を、DMF(4.2mL)および水(0.4mL)に懸濁し、140℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、クエン酸水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール)により精製して化合物I-24(162mg、2段階収率66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.01-0.06(2H, m), 0.36-0.42(2H, m), 0.73-0.82(1H, m), 1.88(2H, q, J=7.1 Hz), 2.02-2.11(2H, m), 2.18(1H, s), 2.20(1H, dt, J=13.3, 8.2 Hz), 2.26-2.39(2H, m), 2.45(1H, ddd, J=13.0, 7.7, 4.5 Hz), 2.88-3.06(2H, m), 3.12(1H, d, J=15.9 Hz), 3.22(1H, d, J=15.9 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.99-5.13(2H, m), 5.97(1H, s), 6.79-6.83(2H, m), 7.24(1H, d, J=9.3 Hz).
工程1
化合物7(1.46g、3.18mmol)をテトヒドロフラン(6mL)およびメタノール(6mL)に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(6.4mL、3.2mmol)を加え、マイクロ波照射下、120℃にて75分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、2N塩酸(30mL)を加え、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物2(1.12g、収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02-0.02(2H, m), 0.39-0.45(2H, m), 0.69-0.77(1H, m), 1.78(2H, q, J=7.2 Hz), 2.02-2.11(2H, m), 2.21(1H, dt, J=13.2, 8.2 Hz), 2.26-2.39(2H, m), 2.45(1H, ddd, J=13.0, 7.7, 4.5 Hz), 2.93(1H, dt, J=16.2, 7.7 Hz), 3.01(1H, ddd, J=16.5, 8.6, 4.3 Hz), 3.09(1H, d, J = 16.2 Hz), 3.19(1H, d, J=16.1 Hz), 4.03(2H, t, J=6.0 Hz), 4.76-4.89(2H, m), 6.01(1H, s), 6.79-6.84(2H, m), 7.19-7.23(1H, m), 15.66(1H, s).
工程2
化合物2(486mg、1.02mmol)およびカルボニルジイミダゾール(495mg、3.05mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、70℃にて100分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、メタンスルホン酸アミド(484mg、5.09mmol)およびジアザビシクロウンデセン(0.77mL、5.1mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に2N塩酸(20mL)を加え、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を固体化(ジイソプロピルエーテル-クロロホルム)により精製して、化合物I-12(281mg、収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.04(2H, m), 0.41-0.47(2H, m), 0.67-0.76(1H, m), 1.78(2H, qd, J=7.2, 1.4 Hz), 2.02-2.11(2H, m), 2.18(1H, dt, J=13.2, 8.2 Hz), 2.26-2.36(2H, m), 2.40(1H, ddd, J=13.1, 7.7, 4.4 Hz), 2.91(1H, dt, J=16.4, 8.1 Hz), 2.99(1H, ddd, J=16.5, 8.6, 4.5 Hz), 3.07(1H, d, J=15.8 Hz), 3.18(1H, d, J=15.8 Hz), 3.38(3H, s), 4.02(2H, t, J=6.0 Hz), 4.75-4.87(2H, m), 5.95(1H, s), 6.79-6.83(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 14.99(1H, s).
工程1
化合物7(23.1mg、50.4μmol)および5%パラジウム炭素(23mg)を、メタノール(1.5mL)および濃塩酸(0.2mL)に懸濁し、水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応液をろ過した後、溶媒を減圧留去し、化合物9(24.9mg、収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: -0.08-0.04(2H, m), 0.34-0.41(2H, m), 0.58-0.67(1H, m), 1.59-1.67(2H, m), 1.91(2H, dt, J=15.6, 6.4 Hz), 2.14-2.28(2H, m), 2.36-2.45(2H, m), 2.90(2H, t, J=6.7 Hz), 2.94(1H, d, J=15.8 Hz), 3.01(1H, d, J = 15.8 Hz), 4.01(2H, t, J=6.1 Hz), 4.22(2H, t, J=6.7 Hz), 4.38(1H, d, J=15.2 Hz), 4.43(1H, d, J=15.2 Hz), 6.68(1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.85(1H, d, J=2.3 Hz), 7.01(1H, d, J=8.4 Hz), 8.42(1H, s), 8.73(3H, s).
工程2
化合物9(6.0mg、12μmol)をテトラヒドロフラン(0.7mL)に懸濁し、無水酢酸(6μL、0.06mmol)およびトリエチルアミン(17μL、0.12mmol)を加え、室温にて20分間撹拌した。メタノール(2mL)を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物I-10(4.6mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05-0.05(2H, m), 0.39-0.48(2H, m), 0.60-0.72(1H, m), 1.75(2H, q, J=7.0 Hz), 2.02(3H, s), 2.03-2.10(2H, m), 2.14(1H, dt, J=13.1, 8.0 Hz), 2.25-2.36(2H, m), 2.40(1H, ddd, J=12.9, 7.7, 4.2 Hz), 2.83-2.97(2H, m), 2.96(1H, d, J=15.8 Hz), 3.07(1H, d, J=15.8 Hz), 4.02(2H, t, J=6.0 Hz), 4.27(2H, t, J=7.2 Hz), 4.55(1H, dd, J=16.1, 4.8 Hz), 4.76(1H, dd, J=16.1, 6.0 Hz), 5.73(1H, s), 6.76-6.81(2H, m), 7.19-7.24(1H, m), 8.65-8.72(1H, m).
工程1
既知化合物10(WO2017069224A1)(1000mg、3.13mmol)をジクロロエタン(10mL)に溶解し、塩化ホスホリル(0.524mL、5.64mmol)のジクロロエタン溶液(2.5mL)を加え、20分間攪拌した。反応液にDMF(0.434mL、5.64mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を懸濁精製(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して化合物11(720mg、収率68%)を得た。
[M+H]=336.90、測定条件C
工程2
化合物11(350mg、1.04mmol)をイソプロパノール(3.5mL)に溶解し、化合物12(270mg、1.35mmol)および炭酸水素ナトリウム(131mg、1.55mmol)を加え、90℃で6時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に10wt%塩酸-メタノール(3.55g、5.18mmol)を加え、14時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール)により精製して化合物13(360mg、収率87%)を得た。
[M+H]=401.00、測定条件C
工程3
化合物13(100mg、0.249mmol)をジオキサン(3mL)に溶解し、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(82mg、0.324mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(20mg、0.025mmol)および酢酸カリウム(68mg、0.698mmol)を加え、95℃で1時間撹拌した。反応液に30%過酸化水素水溶液(283mL、2.49mmol)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール)により精製して、化合物14(75mg、収率89%)を得た。
[M+H]=339.05、測定条件C
工程4
化合物14(75mg、0.222mmol)をDMF(1mL)に溶解し、炭酸カリウム(306mg、2.216mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(0.096mL、0.665mmol)を加え、3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して、化合物15(93mg、収率100%)を得た。
[M+H]=421.10、測定条件C
工程5
化合物15(93mg、0.221mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2-メチルスルホニル酢酸(61mg、0.442mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(91mg、0.442mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製し、超臨界クロマトグラフィー(エタノール)により光学分割し、化合物I-282およびI-283(21mg、収率35%)を得た。
分析条件
<Waters製 SFC30システム>
カラム:CHIRALPAK IB/SFC (5μm、i.d.250x4.6mm) (DAICEL)
流速:2.0 mL/分;UV検出波長:220nm
背圧:15Mpa
移動相:[A]液化炭酸、[B]エタノール
70%溶媒[B]を15分間維持した。
溶出時間:I-283 4.1分, I-282 4.7分
I-282:[M+H]=541、測定条件B、保持時間1.94分
I-283:1H-NMR (CDCl3) δ: 0.01-0.02 (m, 2H), 0.39-0.44 (m, 2H), 1.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-3.10 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.27-4.31 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
なお、化合物I-282およびI-283はそれぞれ光学活性体であるが、立体配置は決定していない。
工程1
化合物16(150mg、0.44mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、化合物17(132mg、0.89mmol)およびDBU(0.67ml、4.44mmol)を室温で加え、100℃で30分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、化合物18(60mg、収率33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04-0.08(m, 2H), 0.39-0.44(m, 2H), 0.72-0.81(m, 1H), 1.67(dd, J=15.4, 7.2 Hz, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.39-2.45(m, 1H), 2.78-2.82(m, 2H), 2.93-3.00(m, 3H), 3.14(d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.79(s, 1H), 7.16(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34-7.42(m, 2H), 8.43(s, 1H).
工程2
実施例6の工程3に従い、化合物19(45mg、92%)を得た。
[M+H]=351.05、測定条件C
工程3
実施例6の工程4に従い、化合物20の粗生成物を得た。
工程4
化合物5の粗生成物(0.053mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、2-(メタンスルホニル)アセチルクロライド(0.48mmol)およびピリジン(0.063ml、0.81mmol)を0℃で加え、3時間撹拌した。室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)および逆相クロマトグラフィーとプレパラティブTLCにより精製して化合物I-277(2.2mg、2段階収率8%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05-0.09(m, 2H), 0.41-0.46(m, 2H), 0.72-0.81(m, 1H), 1.74(dd, J=15.2, 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.23(m, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.92-3.04(m, 4H), 3.11(d, J=17.7 Hz, 1H), 3.30(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.33-4.39(m, 2H), 4.93(d, J=14.3 Hz, 1H), 5.10(d, J=14.3 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 6.85-6.87(m, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 12.11(s, 1H).
工程1
既知化合物21(WO2017069224A1)(3.0g、7.73mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(10mL)の混合溶媒に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(4.64mL、9.27mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を固体化(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して化合物22(2.7g、収率93%)を得た。
[M+H]=374.00、測定条件C
工程2
化合物22(500mg、1.34mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、2-クロロアセトフェノン(217mg、1.40mmol)および炭酸セシウム(653mg、2.00mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を固体化(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して化合物23(330mg、収率50%)を得た。
[M+H]=492.00、測定条件C
工程3
化合物23(330mg、0.670mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(517mg、6.70mmol)を加え、120℃で4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール)により精製して、化合物24(220mg、収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.17 (s, 9H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H).[M+H]=472.05、測定条件C
工程4
化合物24(100mg、0.212mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、4N塩酸-ジオキサン溶液(159mL、0.635mmol)を加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解し、ピリジン(0.085mL、1.06mmol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(58.9mg、0.317mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.293mL、2.12mmol)を加え、2時間撹拌した。その後、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して、化合物25(65mg、収率78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.23-2.28(m, 2H), 2.99(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.26(q, J=14.3 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.38(t, J=7.5 Hz, 3H), 7.52(s, 1H), 7.86(d, J=7.0 Hz, 2H), 8.08(s, 1H), 8.82(s, 1H).
工程5
実施例6の工程3に従い、化合物26と不純物の混合物(80mg)を得た。
[M+H]=332.05、測定条件C
工程6
実施例6の工程4に従い、化合物27(40mg、2段階収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23-2.27(m, 1H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.90-3.01(m, 2H), 3.20-3.31(m, 2H), 4.36(q, J=8.1 Hz, 2H), 5.89(s, 1H), 6.83-7.21(m, 3H), 7.36-8.00(m, 5H).
工程7
化合物27(40mg、0.097mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(34mg、0.194mmol)を氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して、化合物28(12mg、25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23-2.27(m, 1H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.90-3.01(m, 2H), 3.20-3.31(m, 2H), 4.36(q, J=8.1 Hz, 2H), 5.89(s, 1H), 6.83-7.21(m, 3H), 7.36-8.00(m, 5H).
工程8
化合物28(5.0mg、0.010mmol)をジオキサン(0.5mL)に溶解し、ジフェニルメタンイミン(9.2mg、0.051mmol)、クロロ[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’ビフェニル)]パラジウム(II)(3.5mg、0.010mmol)およびt-ブトキシナトリウム(2.7mg、0.028mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して、化合物29(4.0mg、67%)を得た。
[M+H]=593.15、測定条件C
工程9
化合物29(4.0mg、0.007mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解し、2N塩酸水溶液(0.10mL、0.202mmol)を加え、3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトルエン(0.5mL)に溶解した。その後、2-メチルスルホニル酢酸(4.8mg、0.035mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(7.2mg、0.035mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物I-201(1.0mg、2段階収率26%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26-2.27(m, 1H), 2.44-2.51(m, 1H), 2.93-3.07(m, 2H), 3.15(s, 2H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.93-4.18(m, 2H), 4.30-4.37(m, 2H), 5.59-5.87(m, 1H), 6.83-6.89(m, 2H), 7.19-7.20(m, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.76(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.19-8.79(m, 1H).
工程1
既知化合物30(18.3g、80.0mmol)のエタノール(91mL)溶解に、アンモニア水(139mL)を加えて100℃で9時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(58mL)に溶解させ、2-シアノ酢酸(8.13g、96.0mmol)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(18.3g、96.0mmol)とトリエチルアミン(26.5mL、191mmol)を氷冷下加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物31(11.3g、収率76%)をエチルエステル体との混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 10H), 3.06(d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.36(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.93(d, J=9.8 Hz, 2H), 4.06(d, J=9.7 Hz, 2H).
工程2
化合物31(11.3g、36.4mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、ソジウムメトキシドの28%メタノール溶液(14.6mL、72.8mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液を1mol/L塩酸水溶液(36.4mL)に注ぎ、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロエタン(142mL)に溶解し、DMF(0.27.8mL、357mmol)を加え、続いて氷冷下で塩化ホスホリル(4.98mL、53.6mmol)を加え、室温に昇温して2時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物32(6.60g、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45(s, 9H), 3.22(s, 2H), 3.94-4.00(m, 4H), 6.32(s, 1H).
工程3
化合物32(2.00g、6.72mmol)のエタノール(20mL)溶液に、6-ヒドラジニルニコチノニトリル(991mg、7.39mmol)と炭酸水素ナトリウム(734mg、8.73mmol)を加え、80℃にて3時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エタノールと水で洗浄することで、化合物33(1.73g、収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44(s, 9H), 3.12(s, 2H), 3.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.01(d, J=9.0 Hz, 2H), 5.63(s, 1H), 7.19(br-s, 2H), 8.01-8.07(m, 2H), 8.66(s, 1H).
工程4
化合物33(103mg、0.26mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13.0mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。濃縮後、メタノールを加え、析出した固体を濾取することで、化合物34(82mg、収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.24(s, 2H), 3.90(d, J=11.4 Hz, 2H), 4.07(d, J=11.4 Hz, 2H), 7.58(s, 2H), 7.95(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.42(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.92-9.01(m, 2H).
工程5
フェノール(20.2mg、0.22mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、カリウムターシャリーブトキシド(23.0mg、0.21mmol)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応液に、化合物34(40mg、0.098mmol)、5-[ジ(1-アダマンチル)ホスフィノ]-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-[1,4’]ビピラゾール(13.0mg、0.020mmol)、アリルパラジウムクロライドダイマー(1.8mg、0.005mmol)と1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(26.4mg、0.12mmol)を加え、90℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物35(30.4mg、47%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.17(s, 2H), 3.86(d, J=7.8 Hz, 2H), 4.00(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.57(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47-7.54(m, 4H), 7.95(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.40-8.42(m, 1H), 8.93(s, 1H).
工程6
化合物35(30.4mg、0.053mmol)のジクロロメタン(0.6mL)溶液に、2-(メタンスルホニル)アセチルクロライド(0.28mmol)とピリジン(0.022ml、0.28mmol)を0℃で加え、1時間撹拌した。室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール)により精製して化合物II-14(18.2mg、47%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.13(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.90(d, J=7.8 Hz, 2H), 4.05(d, J=7.8 Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 6.58(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.49(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.88(d, J=1.8 Hz, 1H), 11.16(s, 1H).
工程1
化合物36(4.5g(純度78%)、11.11mmol)のメタノール(30mL)溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(408mg、10.80mmol)を加え、0℃にて1時間撹拌した。氷冷下反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物37(4.66g(純度78%)、収率103%)を得た。
工程2
アリルアルコール(4.84mL、71.2mmol)のジメチルスルホキシド(40mL)溶液に、カリウムターシャリーブトキシド(8.79g、78mmol)をゆっくりと加え、室温にて30分撹拌した。反応液に化合物37(4.5g(純度78%)、11.11mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液を加え、更に室温下1時間撹拌した。氷冷下反応液に2mol/L塩酸水溶液を加え撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物38(1.65g、収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.08(m, 2H), 2.31(ddt, J=23.8, 13.1, 4.0 Hz, 2H), 2.75(s, 1H), 3.44(t, J=9.4 Hz, 1H), 3.57(dd, J=9.7, 3.2 Hz, 1H), 4.01(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.07(dd, J=4.5, 1.2 Hz, 2H), 4.86(dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.21(dd, J=10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.29(dd, J=17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.93(ddd, J=22.6, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.5 Hz, 2H).
工程3
化合物38(1.65g、5.42mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、氷冷下デス-マーチン試薬(2.53g、5.96mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物39(760mg、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.13(m, 2H), 2.26-2.40(m, 2H), 4.09(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.13-4.16(m, 2H), 4.70(s, 2H), 5.24(dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.33(dq, J=17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.91-6.01(m, 1H), 6.93(dt, J=9.5, 2.3 Hz, 2H), 7.94(dt, J=9.5, 2.3 Hz, 2H).
工程4
化合物39(760mg、2.51mmol)のエタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(349mg、5.03mmol)と酢酸ナトリウム(412mg、5.03mmol)を加え、4時間加熱還流下撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して化合物40(567mg、71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02-2.11(m, 3H), 2.25-2.39(m, 2H), 4.00(dt, J=5.7, 1.3 Hz, 2H), 4.04(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 5.19(dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.27(dq, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.84-5.93(m, 1H), 6.88(dt, J=9.5, 2.4 Hz, 2H), 7.63-7.68(m, 3H).
工程5
化合物40(729mg、2.30mmol)をトルエン(5ml)に溶解し、ヒドロキノン(759mg、6.89mmol)を加え24時間加熱還流下撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して化合物41(680mg、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.08(m, 2H), 2.24-2.38(m, 2H), 3.28-3.33(m, 1H), 3.78-4.54(m, 8H), 5.16(s, 1H), 6.88(dt, J=9.5, 2.5 Hz, 2H), 7.42(s, 2H).
工程6
化合物41(675mg、2.13mmol)のエタノール(7ml)溶液に、2.5%ロジウム-カーボン(438mg、0.106mmol)を加え、水素雰囲気下室温にて6時間撹拌した。セライト濾過後、反応液を濃縮し、化合物42(642mg、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02-2.09(m, 2H), 2.26-2.38(m, 2H), 2.45-2.55(m, 1H), 3.68-3.76(m, 2H), 3.84-3.91(m, 1H), 3.99-4.07(m, 3H), 4.10-4.16(m, 2H), 6.90(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.43(d, J=7.8 Hz, 2H).
工程7
化合物42(296mg、0.93mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(607mg、2.78mmol)を加え、室温下24時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)により精製して化合物43(292mg、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40(s, 9H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.24-2.38(m, 2H), 3.19(s, 1H), 3.45(s, 1H), 3.61(t, J=8.5 Hz, 1H), 3.73-3.84(m, 3H), 3.94(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.00(t, J=5.9 Hz, 2H), 4.12(t, J=8.6 Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 6.85(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 2H).
工程8
化合物43(290mg、0.69mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、氷冷下デス-マーチン試薬(323mg、0.761mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物44(248mg、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(brs, 9H), 2.01-2.08(m, 3H), 2.24-2.39(m, 2H), 3.64(t, J=6.5 Hz, 1H), 3.96-4.21(m, 4H), 4.41(dd, J=9.2, 7.4 Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 6.89(dt, J=9.6, 2.7 Hz, 2H), 7.37(dt, J=9.6, 2.7 Hz, 2H), 9.82(d, J=2.4 Hz, 1H).
工程9
化合物44(245mg、0.59mmol)及び2-メチル2-ブテン(622ml、5.9mmol)のtert-ブタノール(3ml)溶液に、リン酸二水素ナトリウム(352mg、2.93mmol)水溶液(0.5ml)、亜塩素酸ナトリウム(159mg、1.76mmol)水溶液(0.5ml)を順次加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物45(254mg、99%)を得た。
工程10
化合物45(250mg、0.58mmol)のアセトン(4ml)溶液に、ジメチルホルムアミド(1ml)、炭酸カリウム(176mg、1.26mmol)、ヨウ化メチル(0.08ml、1.26mmol)を加え、7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物46(200mg、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38(s, 9H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.24-2.38(m, 2H), 3.32(s, 1H), 3.71(s, 3H), 4.00(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.10-4.45(m, 4H), 6.25(s, 1H), 6.85(dt, J=9.6, 2.6 Hz, 2H), 7.32(dt, J=9.6, 2.6 Hz, 2H).
工程11
化合物46(190mg、0.425mmol)に4mol/L塩酸-酢酸エチル溶液(2ml、8mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、テトラヒドロフラン(2ml)を加え、HATU(206mg、0.54mmol)、2-シアノ酢酸(46.1mg、0.54mmol)及びトリエチルアミン(0.17ml、1.25mmol)を加え、室温下10時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物47(135mg、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.08(m, 2H), 2.23-2.37(m, 2H), 3.31-3.44(m, 3H), 3.79(s, 3H), 4.00(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.08-4.15(m, 1H), 4.29-4.38(m, 2H), 4.66(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.86(dt, J=9.6, 2.6 Hz, 2H), 7.26(dt, J=9.6, 2.6 Hz, 2H), 8.48(s, 1H).
工程12
化合物47(130mg、0.31mmol)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下1mol/Lナトリウムメトキシド-メタノール溶液(0.94ml、0.94mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を水で希釈後、1mol/L塩酸水溶液でpH=4程度に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を0.1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、1,2-ジクロロエタン(2ml)、オキシ塩化リン(0.041ml、0.52mmol)、2,6-ルチジン(0.02ml、0.17mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液に0.1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物48(101mg、80%)を得た。
工程13
化合物48(95mg、0.24mmol)の2-プロパノール(2ml)溶液に、化合物49(71.2mg、0.36mmol)、炭酸水素ナトリウム(30mg、0.36mmol)を加え、80℃にて18時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣に2mol/L塩酸-メタノール溶液(6ml、12mmol)を加え、50℃にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物50(76.4mg、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04-0.05(m, 2H), 0.40-0.48(m, 2H), 0.57-0.69(m, 1H), 1.67(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.98-2.08(m, 2H), 2.23-2.35(m, 2H), 3.66(t, J=8.2 Hz, 1H), 3.89(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.99(t, J=6.0 Hz, 2H), 4.07(t, J=8.2 Hz, 2H), 4.29(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.40(t, J=8.2 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 5.35(s, 1H), 6.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 2H).
工程14
化合物50(75mg、0.16mmol)をトルエン(2ml)に懸濁させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(100mg、0.48mmol)、2-メチルスルホニル酢酸(67mg、0.48mmol)を加え、室温下18時間撹拌した。不溶物をろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製した。得られた化合物をSFC(IDカラム(ダイセル製)、MeOH 30%)にて光学分割した。
化合物II-2またはII-3
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07--0.01(m, 2H), 0.35-0.41(m, 2H), 0.54-0.66(m, 1H), 1.74(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.21-2.35(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.79(t, J=8.2 Hz, 1H), 3.95(t, J=5.9 Hz, 2H), 4.01-4.09(m, 3H), 4.14(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.19-4.37(m, 3H), 4.45(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 2H), 9.74(s, 1H).
化合物II-2またはII-3
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07--0.01(m, 2H), 0.35-0.41(m, 2H), 0.54-0.66(m, 1H), 1.74(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.21-2.35(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.79(t, J=8.2 Hz, 1H), 3.95(t, J=5.9 Hz, 2H), 4.01-4.09(m, 3H), 4.14(d, J=9.7 Hz, 1H), 4.19-4.37(m, 3H), 4.45(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26(d, J=8.8 Hz, 2H), 9.74(s, 1H).
工程1
(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(134g、1.11mol)のトルエン(500mL)溶液に、テトラエトキシチタン(141mL、666mmol)、化合物51(100g、444mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)とトルエン(250mL)溶液を加え、90℃で12時間撹拌した。反応液に室温下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物52(82g、収率56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.24-3.31(m, 1H), 3.45-3.53(m, 1H), 4.27-4.41(m, 2H), 7.09-7.12(m, 2H), 7.83(d, 1H, J=8.31 Hz).
工程2
1mol/Lリチウムヘキサメチルジシラジド テトラヒドロフラン溶液(334mL、333mmol)に、酢酸メチル(26.5mL、333mmol)を-78℃で加え、1時間撹拌した。反応液に、塩化チタントリイソプロポキド(110g、424mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を、-78℃で滴下し、2時間撹拌した。反応液に、化合物52(50.0g、151mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を、-78℃で滴下し、30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液とロッシェル塩を加え、室温に昇温して12時間撹拌した。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物53(35g、収率57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(s, 9H), 2.26-2.36(m, 2H), 3.04(q, 2H, J=5.6 Hz), 3.53(s, 3H), 4.22-4.26(m, 1H), 4.34-4.37(m, 1H), 5.45(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=8.56 Hz).
工程3
化合物53(1.4g、3.46mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.32g、5.19mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(0.141g、0.17mmol)と酢酸カリウム(1.02g、10.4mmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液に、30%過酸化水素水(1.96mL、17.3mmol)を室温下加え、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液水で洗浄した後、無水硫ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(10mL)に溶解させ、炭酸セシウム(1.69g、5.19mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル(597mL、4.16mmmol)を加え、室温下12時間撹拌した。反応液に、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物54(1.23g、収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.77(d, J=15.7 Hz, 1H), 2.96(d, J=15.7 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.19-4.25(m, 1H), 4.31(q, J=8.1 Hz, 2H), 4.45-4.51(m, 1H), 5.13(s, 1H), 6.40(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 1H).
工程4
化合物54(545mg、1.29mmol)のメタノール(1.1mL)溶液に、4mol/L 塩酸ジオキサン溶液(0.64mL、2.57mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(4.5ml)に溶解させ、2-シアノ酢酸(219mg、2.57mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(493mg、2.57mmol)とトリエチルアミン(0.71mL、5.15mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物55(483mg、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14-2.20(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 3.02(d, J=15.1 Hz, 1H), 3.17(d, J=15.1 Hz, 1H), 3.33(dd, J=20.2, 18.9 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.19-4.32(m, 4H), 6.40(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.20(d, J=8.8 Hz, 1H).
工程5
化合物55(497mg、1.29mmol)のメタノール(2.5mL)溶液に、28%ソジウムメトキシド メタノール溶液(993mg、5.15mmol)を加え、室温下1時間撹拌した。反応液に2mol/Lの塩酸水溶液(6mL)と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重層水で逆抽出した。その後、水層に濃塩酸を氷冷下加え、析出した固体を濾取することで、化合物56(340mg、75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.99-2.15(m, 2H), 2.67(d, J=17.3 Hz, 1H), 3.21(d, J=17.3 Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.72(q, J=8.9 Hz, 2H), 6.49(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H).
工程6
化合物56(500mg、1.41mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、塩化ホスホリル(0.152mL、1.69mmol)とDMF(0.136mL、1.70mmol)のジクロロエタン(5ml)溶液を加え、室温で75時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物57(486mg、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24-2.27(m, 2H), 3.00(d, J=18.8 Hz, 1H), 3.43(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.17-4.35(m, 4H), 5.92(s, 1H), 6.42(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 1H).
工程7
化合物57(100mg、0.27mmol)のエタノール(2mL)溶液に、2-ヒドラジニル-5-メチルピリジン塩酸塩(51.4mg、0.32mmol)と炭酸水素ナトリウム(56.3mg、0.67mmol)を加え、70℃にて7時間撹拌した。その後、水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物58(77.6mg、収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.26(m, 2H), 2.36(s, 3H), 3.01(d, J=16.2 Hz, 1H), 3.27(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.21-4.24(m, 2H), 4.32(q, J=8.1 Hz, 2H), 5.20(s, 1H), 6.42(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.61(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.18(s, 2H), 7.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
工程8
化合物58(430mg、0.94mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、2-(メタンスルホニル)アセチルクロライド(3.74mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液とピリジン(0.303ml、3.74mmol)を0℃で加え、1時間半撹拌した。室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール、アミノシリカゲル)により精製して、ヘキサン―酢酸エチルで粉末化させることで化合物I-275(320mg、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19-2.31(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.11(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.41(d, J=16.3 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 4.23-4.25(m, 2H), 4.33(q, J=8.0 Hz, 2H), 5.59(s, 1H), 6.44(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.30(br-s, 1H), 11.19(s, 1H).
工程1
化合物51(1.75g、7.69mmol)に(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.03g、8.45mmol)とテトラエトキシチタン(3.22mL、6mmol)を加え、100℃で2時間半撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物59(1.86g、収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.24-3.31(m, 2H), 3.46-3.53(m, 2H), 4.28-4.41(m, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 1H).
工程2
1mol/Lリチウムヘキサメチルジシラジド テトラヒドロフラン溶液(9.01mL、9.01mmol)に、テトラヒドロフラン(15mL)と酢酸メチル(0.72mL、9.01mmol)を-78℃で加え、30分間撹拌した。反応液に1mol/L塩化チタントリイソプロポキドのヘキサン溶液(11.3mL、11.3mmol)-78℃で滴下し、20分間撹拌した。その後、化合物59(1.86g、5.63mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液を、-78℃で滴下し、1時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物60(2.07g、収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.22-2.29(m, 1H), 2.56-2.61(m, 2H), 2.78(d, J=15.8 Hz, 1H), 2.93(d, J=15.8 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.43-4.49(m, 1H), 5.17(s, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.11(d, J=8.3 Hz, 1H).
工程3
化合物60(512mg、1.22mmol)の1、4-ジオキサン(5mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(341mg、1.34mmol)、酢酸カリウム(359mg、3.66mmol)と[1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(19.9mg、0.024mmol)を加え、減圧、窒素置換を3回繰り返した後3時間加熱還流した。室温に冷却後、不溶物をセライト濾過し溶媒を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(5mL)で希釈し、30%過酸化水素水溶液(277mg、2.44mmol)と1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.244mL、0.244mmol)を加え室温で19時間半撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム5水和物(606mg、2.44mmol)で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルで粉末化し、化合物61(391mg、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23(s, 9H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.45-2.50(m, 1H), 2.78(d, J=15.9 Hz, 1H), 2.99(d, J=15.9 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 4.17-4.22(m, 1H), 4.43-4.50(m, 1H), 5.10(s, 1H), 6.23(s, 1H), 6.34(s, 1H), 6.40(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05(d, J=8.6 Hz, 1H).
工程4
化合物61(380mg、1.11mmol)のN、N-ジメチルフォルムアミド(1.5mL)溶液に、2、2、2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルフォネート(310mg、1.34mmol)と炭酸カリウム(185mg、1、34mmol)を加え室温で14時間撹拌後、60℃に加温しさらに2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のメタノール(2mL)溶液に4mol/L塩酸ジオキサン溶液(0.557mL、2.23mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、さらにトルエンを加えて溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジクロロメタン(4mL)溶液に、2-シアノ酢酸(161mg、1.89mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(363mg、1.89mmol)とトリエチルアミン(0.463mL、3.34mmol)を加え室温で19時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物62の粗生成物を得た。
工程5
化合物62の粗生成物のメタノール(4mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(270mg、6.75mmol)を加え室温で5時間撹拌した。2mol/L塩酸水溶液(3.34mL、6.68mmol)を加えた後に溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと水で希釈し、有機層を水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルで粉末化し、化合物63(324mg、収率82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.99-2.13(m, 2H), 2.65(d, J=17.1 Hz, 1H), 3.19(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 4.72(q, J=8.9 Hz, 2H), 6.48(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H).
工程6
化合物63(308mg、0.869mmol)の1、2-ジクロロエタン(6.2mL)懸濁液に、N、N-ジメチルホルムアミド(63.5mg、0.869mmol)とオキシ塩化リン(133mg、0.869mmol)加え室温で18.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し化合物64(312mg、収率96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26(2H, t, J=5.5 Hz), 3.00(1H, d, J=18.8 Hz), 3.44(1H, d, J=18.8 Hz), 4.15-4.29(2H, m), 4.30(1H, d, J=7.9 Hz), 4.34(1H, d, J=7.9 Hz), 5.83(1H, s), 6.42(1H, d, J=2.5 Hz), 6.63(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.33(1H, d, J=8.8 Hz).
工程7
化合物64(500mg、1.34mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、ヒドラジン1水和物(225mg、3.35mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物65(432mg、収率87%)を得た。
[M+H]=369.00、測定条件C
工程8
化合物65の(333mg、0.91mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、化合物66(324mg、1.09mmol)と炭酸セシウム(397mg、1.22mmol)を加え、80℃で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール)により精製して化合物67(137mg、収率31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14-2.26(m, 4H), 2.93(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.21(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.97-4.03(m, 4H), 4.19-4.21(m, 2H), 4.32(q, J=8.1 Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 5.19(s, 1H), 6.41(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H).
工程9
化合物67(137mg、0.28mmol)のトルエン(2mL)溶液に、2-(メタンスルホニル)酢酸(191mg、1.38mmol)とN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(0.22ml、1.38mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、メタノール-水で粉末化することで、化合物II-121(82.4mg、収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.18(m, 2H), 2.29-2.36(m, 2H), 3.03(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.21(s, 3H), 3.31(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.99-4.35(m, 10H), 5.92(s, 1H), 6.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.56(s, 1H).
工程1
化合物53(5.50g、13.6mmol)のメタノール(60mL)溶液に、4mol/L塩酸ジオキサン溶液(3.40mL、13.6mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解させ、2-シアノ酢酸(2.31g、27.2mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.22g、27.2mmol)とトリエチルアミン(7.54mL、54.4mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物68(4.80g、収率96%)を得た。
工程2
化合物68(4.80g、13.1mmol)に、1mol/Lソジウムメトキシド メタノール溶液(26.1mL、26.1mmol)を加え、室温下3時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をヘキサン―酢酸エチルで粉末化させ、化合物69(3.75g、86%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.06-2.12(2H, m), 2.71(1H, d, J=17.5 Hz), 3.19(1H, d, J=17.0 Hz), 4.12-4.17(1H, m), 4.22-4.27(1H, m), 7.01(1H, d, J=2.0 Hz), 7.11(1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42(1H, d, J=8.5 Hz), 7.91(1H, s).
工程3
化合物69(2.00g、5.97mmol)のジクロロエタン(20mL)溶液に、DMF(4.64mL、59.7mmol)と塩化ホスホリル(0.61mL、6.56mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、ヘキサン―酢酸エチルで粉末化させ、化合物70(1.03g、収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27(br-s, 2H), 3.03(d, J=18.6 Hz, 1H), 3.41(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.07-7.27(m, 3H).
工程4
化合物70(250mg、0.71mmol)のエタノール(5mL)溶液に、2-ヒドラジニル-5-メチルピリジン塩酸塩(135mg、0.85mmol)と炭酸水素ナトリウム(148mg、1.77mmol)を加え、70℃にて1時間半撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉末化することで、化合物71(237mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.29(m, 2H), 2.36(s, 3H), 3.03(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.24(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.22-4.24(m, 2H), 5.23(s, 1H), 7.04(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19(br-s, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19(br-s, 1H).
工程5
化合物71(100mg、0.23mmol)のトルエン(2mL)と水(0.4mL)溶液に、ポタシウムシクロプロピルトリフルオロボレート(101mg、0.68mmol)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (0.148g、0.227mmol)と炭酸セシウム(0.222g、0.681mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して、ヘキサン―酢酸エチルで粉末化させ、化合物72(20.4mg、収率22%)を得た。
工程6
化合物72(20.4mg、0.051mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、2-(メタンスルホニル)アセチルクロライド(0.20mmol)のジクロロメタン(0.3ml)溶液とピリジン(0.016ml、0.20mmol)を0℃で加え、3時間撹拌した。室温下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール、アミノシリカゲル)により精製して、化合物II-168(14.2mg、54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.68-0.72(m, 2H), 0.95-1.00(m, 2H), 1.81-1.88(m, 1H), 2.19-2.28(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.11(d, J=16.3 Hz, 1H), 3.23(s, 3H), 3.42(d, J=16.3 Hz, 1H), 4.14(s, 2H), 4.20-4.22(m, 2H), 5.61(s, 1H), 6.57(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 11.17(s, 1H).
工程1
(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(631mg、5.21mmol)のトルエン(2.5mL)溶液に、テトラエトキシチタン(0.654mL、3.12mmol)を加え、化合物73(384mg、2.08mmol)のトルエン(2.5mL)溶液を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液に、室温下クエン酸水溶液と酢酸エチル加えて、不溶物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物74(428mg、収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32(s, 9H), 3.31-3.38(m, 1H), 3.45-3.52(m, 1H), 4.27-4.33(m, 1H), 4.36-4.41(m, 1H), 6.43-6.49(m, 2H).
工程2
1mol/Lリチウムヘキサメチルジシラジド テトラヒドロフラン溶液(2.23mL、2.23mmol)に、テトラヒドロフラン(1mL)と酢酸メチル(0.178mL、2.23mmol)を-78℃で加え、1時間撹拌した。その後、1mol/L塩化チタントリイソプロポキド ヘキサン溶液(2.98mL、2.98mmol)を-78℃で滴下し、30分間撹拌した。その後、化合物74(428mg、1.49mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、-78℃で滴下し、4時間撹拌した。反応液に10%のクエン酸水溶液とロッシェル塩を加え、室温に昇温して12時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して化合物75(305mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 9H), 2.19-2.27(m, 1H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.74(d, J=15.9 Hz, 1H), 3.40(d, J=15.9 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 4.19-4.24(m, 1H), 4.51-4.57(m, 1H), 5.02(s, 1H), 6.36-6.47(m, 2H).
工程3
化合物75(305mg、0.85mmol)のメタノール(2.6mL)溶液に、4mol/L塩酸ジオキサン溶液(0.44mL、1.77mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(2.5ml)に溶解させ、2-シアノ酢酸(108mg、1.27mmol)、HATU(482mg、1.27mmol)とトリエチルアミン(0.29mL、2.11mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、ヘキサン―酢酸エチルで粉末化し、化合物76(170mg、収率62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.14(m, 1H), 2.83-2.90(m, 1H), 2.96(d, J=14.7 Hz, 1H), 3.26-3.33(m, 3H), 3.75(s, 3H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.27-4.33(m, 1H), 6.35-6.44(m, 2H), 7.51(s, 1H).
工程4
化合物76(393mg、1.21mmol)のメタノール(4mL)とテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、1mol/Lソジウムメトキシド メタノール溶液(2.6mL、2.6mmol)を加え、室温下7時間撹拌した。反応液に2mol/Lの塩酸水溶液(1.3mL)を加え、濃縮後得られた残渣にメタノールを加え、不溶物を濾過により除き、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて粉末化させ、化合物77(213mg、60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.07-2.17(m, 2H), 2.72(d, J=17.7 Hz, 1H), 3.19(d, J=17.7 Hz, 1H), 4.10-4.22(m, 2H), 6.61(br-d, J=10.2 Hz, 1H), 6.78-6.84(m, 1H), 7.89(s, 1H).
工程5
化合物77(1.0g、3.42mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、DMF(2.66mL、34.2mmol)と塩化ホスホリル(0.35mL、3.76mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和重層水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物78(413mg、収率39%)を得た。
[M+H]=310.95、測定条件C
工程6
化合物78(50mg、0.16mmol)のエタノール(1mL)溶液に、2-ヒドラジニル-5-メチルピリジン塩酸塩(30.8mg、0.19mmol)と炭酸水素ナトリウム(34mg、0.40mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、2-(メタンスルホニル)アセチルクロライド(0.64mmol)のジクロロメタン(1.0ml)溶液とピリジン(0.052ml、0.64mmol)を0℃で加え、3時間撹拌した。室温下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム‐メタノール、アミノシリカゲル)により精製して、ヘキサン―酢酸エチルで粉末化させることで化合物II-203(52.7mg、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19-2.26(m, 1H), 2.32-2.40(m, 4H), 2.99(d, J=16.2 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 3.81(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.15-4.20(m, 4H), 5.77(s, 1H), 6.47-6.52(m, 2H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.30(br-s, 1H).
表中に「RT」とあるのは、LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)での保持時間(分)を表し、「MS」とあるのは、LC/MSでの質量(M+H)を表し、「LCMS Method」とあるのは、LC/MSの以下のいずれかの測定条件を表す。
[測定条件A]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
[測定条件B]
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
[測定条件C]
カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
[測定条件D]
カラム:Shim-pack XR-ODS (2.2μm i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6m L/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
N末端にFlag-tagを付加した全長のヒトMGAT2遺伝子をpFastBac(Invitrogen社製)に挿入した。Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム(Invitrogen社製)のプロトコールに従い、組換えバキュロウイルスを作製し、Sf-9細胞に感染した。回収した細胞を超音波破砕後、遠心分離によって膜画分を回収した。抗Flag抗体によるウェスタンブロット分析により発現を確認し、リコンビナントヒトMGAT2酵素液とした。
各々の本発明に係る化合物のDMSO溶液0.2μLを分注したコーニング社製ポリスチレン製384穴マイクロプレートに、アッセイ緩衝液(2mmol/l DTTを含む100mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4))で調製した酵素溶液5μLと基質溶液(100mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)、30μmol/L 2-Oleoylglycerol、10μmol/L Oleoyl-CoA)5μLを添加し、撹拌および遠心後、湿潤箱中で室温1時間インキュベーションした。酵素反応後、Internal Standard(IS)を含む停止液(0.2μmol/L Diolein-d5、0.4%ギ酸および50%イソプロパノールを含む)50μLを添加により反応を停止し、島津GLC社製プレートにシール後、撹拌および遠心し、RapidFire360およびAgilent 6550 Q-TOF質量分析装置を用いてエレクトロスプレーイオン化法で測定を行った。基質である2-Oleoylglycerolの反応産物(P) DioleinとISのアンモニウム付加体イオンを検出し、そのピーク高さを用いてピーク強度比P/ISを算出し阻害活性を評価した。阻害活性は酵素添加あり/なしをそれぞれControl(+)/Control(-)と規定し、阻害率をそれぞれ0%および100%阻害として、本発明に係る化合物を添加した時のピーク強度比P/ISをSampleとして、下記の数式によりTIBCO Spotfire(TIBCO Software社製)にて算出した。
阻害活性(%)=[1-{Sample-Control(-)} / {Control(+)-Control(-)}] * 100
各々の本発明に係る化合物の阻害活性結果を次の表に示す。表中のIC50(nM)とは、50%の酵素阻害を呈する濃度を示す。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明に係る化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明に係る化合物が肝で代謝される程度を評価した。
(結果)化合物濃度0.5μmol/Lでの残存率を示す。
本発明に係る化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明に係る化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとした)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
(結果)
In vitro光毒性試験として、生体膜に対する作用および光過酸化を指標とした評価法である赤血球光溶血試験(Wolfgang J.W. Pepe et al., ATLA29, 145-162, 2001)を行った。本法では、ジメチルスホキシドを媒体とした本発明に係る化合物の調製液に対し2.5%(v/v)のヒツジ赤血球液を添加した混合液(濃度:0.1~0.0008%)を用いた。この混合液を添加したマイクロプレートを二つ用意し、一つのマイクロプレートに紫外線蛍光ランプ(GL20SEランプ、三共電気及びFL20S-BLBランプ、パナソニック)を用いてUVA及びUVB領域での光照射(10J/cm2、290~400nm)を行い、光照射を行わなかったマイクロプレートと共に遠心操作を加えた後、上清の吸光度(540nmまたは630nm)を測定した。光毒性の判定に用いる二つの指標(生体膜に対する作用および光過酸化)を求めるために、本発明に係る化合物から得られた吸光度について光照射および未照射のそれぞれで媒体での吸光度を差し引いた値を算出し、以降の計算に供した。生体膜に対する作用に関しては光照射と未照射の吸光度(540nm)の差から光溶血率を求め、光過酸化に対しては光照射と未照射の吸光度(630nm)の変化量を求めた。なお光溶血率の計算においては蒸留水を用いて強制溶血させた2.5%(v/v)のヒツジ赤血球液から得られた吸光度(540nm)を光溶血率100%の基準とした。光溶血率が10%未満であり、630nmでの吸光度の変化量が0.05未満の場合を(-)とし、光溶血率が10%以上であり、630nmでの吸光度の変化量が0.05以上の場合を(+)とした。
(結果)
化合物I-34:(-)
細胞イメージアナライザーであるToxinsight(Thermofisher Scientific社)を用いて、化合物曝露後の細胞数を自動測定し、本発明に係る化合物の細胞障害性を評価した。
HepG2細胞(ヒト肝がん細胞由来)を384ウェルプレートに60000cells/mLとなるように播種し、24時間後に各ウェルに化合物溶液を添加した。化合物溶液としては、本発明に係る化合物を含むDMSO溶液(最高濃度を50μmol/Lに設定し2倍公比で5段階希釈、最低濃度は約3.1μmol/L)、陰性対照としてDMSOのみの溶液、陽性対照としてカンプトテシン溶液を用いた。本発明に係る化合物のDMSO溶液、陰性対照溶液、または陽性対照溶液を各ウェルに添加した。71時間後に、最終濃度1μg/mLになるようにダルベッコリン酸緩衝液(D-PBS)で希釈したHoechst 33342溶液を各ウェルに添加し、37℃、5%CO2インキュベーター内で1時間核の染色を行った。染色後、4%パラフォルムアルデヒドを用いて20分間、37℃のCO2インキュベーター内で固定した。最後に、D-PBSで3回洗浄後、Toxinsight(Thermofisher Scientific社)を用いて、ウェル毎の蛍光発色した核の数を計測した。1濃度あたり4ウェルを設け、4ウェル中の核の数(障害性がみられなかった細胞数)の平均値とばらつき(SD)算出した。陰性対照群と比較し、平均値が陰性対照の平均値から50%以上減少する化合物曝露濃度(IC50)を算出する。IC50の値が小さいほど細胞障害性のリスクが高いと判断した。
実施例の化合物の抗肥満作用を、高脂肪食(TestDiet;58Y1)を与えたC57BL/6jマウス(DIOマウス)において検討した。
5週齢の雄性C57BL/6j(日本クレア)を購入し、12時間の明暗サイクル下、高脂肪食を与え、4週間飼育し、DIOマウスを作成した。化合物投与の3週間前より1日2回、媒体(0.5%HPMC)を投与した。馴化投与期間中の体重、摂餌量変化によって無作為化を行い、群分けを実施した(n=7)。Day1よりDay28まで1日2回、実施例化合物または媒体(0.5%HPMC)の強制経ロ投与を行った。体重、摂餌量は毎日測定した。Day28に解剖し、精巣上体脂肪重量の測定、および採取した血液の生化学検査を実施した。
試験の結果、本発明に係る化合物を投与されたマウスは、化合物を投与しないマウスに比べて明らかな体重増加抑制効果が認められた。
コーンオイルの投与17時間前より絶食させた雄性C57BL/6jマウス(7-8週齢)に0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(0.5%HPMC水溶液)あるいはこの水溶液に、懸濁した化合物を強制経口投与した。13時間後、血中トリグリセリド(TG)クリアランスの影響を取り除くためにリポプロテインリパーゼ阻害剤(Pluronic F-127:Sigma,50mg/mL)を10mL/kgの用量で腹腔内投与し、その15分後に14C標識トリオレイン含有のコーンオイル(5uCi/mL)を200uL/マウスの用量で強制経口投与した。コーンオイルの投与4時間後に麻酔下で下大静脈より採血を行い、ヘパリン入りのチューブに血液を回収した。遠心分離によって血漿を分離し、そのうち20μLをシンチレーションカクテル200uLとよく混ぜ合わせ、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。0.5%HPMC投与群の血漿中放射活性に対する化合物投与群の血漿中放射活性の減少率を脂質吸収抑制率(%)とした。
(結果)
試験の結果、本発明に係る化合物を投与されたマウスは、化合物の投与量依存的に脂質吸収の抑制効果が認められた。
以上の結果から、本発明の医薬組成物は、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の予防剤、および/または治療剤として有用であることが示された。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明に係る化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mg タンパク質/mL;本発明に係る化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始した。37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタまたはLC/MS/MSで定量し、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
(結果)
化合物II-103:5種 >20μmol/L
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈または大腿静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明に係る化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明に係る化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
(結果)
化合物II-94:73%
本発明に係る化合物のCYP3A4阻害に関して代謝反応による増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1-水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明に係る化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1-水酸化ミダゾラムをLC/MS/MSで定量した。
本発明に係る化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明に係る化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出した。Preincubataion 0minのIC/Preincubataion 30minのICをShifted IC値とし、Shifted ICが1.5以上であればPositive、Shifted ICが1.0以下であればNegativeとした。
(結果)
化合物II-103:Negative
適当な容器に本発明に係る化合物を適量入れ、各容器にJP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP-2液(TCA1.08gにJP-2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明に係る化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明に係る化合物を定量した。
(結果)
化合物II-94:JP-2液:3.4μmol/L
本発明に係る化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は8.0mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。8.0mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.1mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明に係る化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明に係る化合物を暴露した菌液230μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)1150μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(-)、陽性のものを(+)として示す。
(結果)
化合物I-24:(-)
本発明に係る化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明に係る化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明に係る化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(Falster Patch;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明に係る化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、本発明に係る化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度10μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物I-253:6.9%
本発明に係る化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
Claims (8)
- 式:
(式中、
Xは、C(=O)であり;
R 1 は、水素であり;
R 2a およびR 2b は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Bを形成し、
環Bは、式:
(式中、R 6 は、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロゲン若しくはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、またはハロゲン若しくはハロアルキルで置換されてもよい非芳香族複素環式基であり、
R 14a およびR 14b は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、
nは、1~3の整数である)であり;
R 3a は、水素であり、
R 3b は、水素であり;
R 4a は、カルボキシまたは式:
であり;
L 3 は、単結合またはアルキレンであり、
R 7 は、水素、ハロゲン、アルキルスルホニル、オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルキルで置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、または式:-S(=O)(=N-H)-R S1 であり、
R 4b は、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群βで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、または置換基群βで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
R S1 は、アルキルであり、
置換基群αは、ハロゲン、ハロアルキルオキシ、および非芳香族炭素環式基であり、
置換基群βは、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルオキシである)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- R 4b における置換基群βで置換されていてもよい芳香族炭素環式基が、置換基群βで置換されていてもよいフェニル基であり、
R 4b における置換基群βで置換されていてもよい芳香族複素環式基が、置換基群βで置換されていてもよい5員または6員の単環性芳香族複素環式基である、請求項1または2記載の医薬組成物。
- MGAT2阻害剤である、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- MGAT2の関与する疾患の治療または予防のために用いる、請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病または動脈硬化症の治療または予防のために用いる、請求項7記載の医薬組成物。
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WO2015134701A1 (en) | 2014-03-07 | 2015-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders |
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