KR20210015892A - 통증 치료를 위한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

통증 치료를 위한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

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KR20210015892A
KR20210015892A KR1020207037143A KR20207037143A KR20210015892A KR 20210015892 A KR20210015892 A KR 20210015892A KR 1020207037143 A KR1020207037143 A KR 1020207037143A KR 20207037143 A KR20207037143 A KR 20207037143A KR 20210015892 A KR20210015892 A KR 20210015892A
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pain
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alkyl
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compounds
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KR1020207037143A
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스콧 엘. 닥스
패스콸리 엔. 콘팔론
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세르시 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이를 함유하는 조성물, 및 통증의 치료 및/또는 감소를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하고/하거나 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 오피오이드 유도 속성내성 및 오피오이드 유도 통각과민을 치료하는 데 효과적이다:
[화학식 I]

Description

통증 치료를 위한 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 5월 29일에 출원된, 발명의 명칭이 "COMPOUNDS FOR PAIN TREATMENT, COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS OF USING SAME"인 미국 가출원 62/677,496호의 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
통증은 불쾌한 감각적 및 정서적 경험으로 정의된다. 그러나, 통증은 유익한 정보를 주며 유용할 수 있다. 예를 들어, 통각수용성 통증은 대개 손상(예를 들어, 조직 손상)을 시사하고, 이러한 통증은 전형적으로 동물 또는 인간의 회피 또는 보호 행동을 불러일으켜, 상해(insult)에 대한 추가의 노출로부터 그 자신을 제거하거나 그 자신을 보호한다. 그러나, 염증, 세포 및 뉴런 손상, 및 손상 또는 질병으로부터 생긴 다른 과정은 만성 병리학적 통증의 상태로 이어질 수 있다. 통각과민은 유해한 자극에 대한 감수성의 향상이 존재하고 이로써 통증의 지각이 악화되는 질환이다. 이질통은 보통 유해하지 않은 자극이 통증이 되는 질환이다. 통각과민 및/또는 이질통으로서 나타난 지속적 또는 만성 통증은 치료에 있어 난제로 남아 있다. 많은 환자들은 기존의 치료제에 반응하지 않거나, 그들의 통증이 불량하게 관리되게 하거나(즉, 부적절한 경감), 부적절한 기간의 경감을 경험한다.
만성 통증은 연간 6000억 달러를 초과하는 건강관리 지출의 한 원인이며, 그 지출은 암, 심장 질병 및 당뇨병을 합한 연간 비용보다 많다. 신경병증성 통증은 인구의 6% 내지 10%에 영향을 미치고, 삶의 질의 감소, 및 다른 모든 만성 통증 장애를 뛰어넘는 사회경제학적 부담과 연관된다. 200회 초과의 신경병증성 통증 임상 실험에 대한 최근의 메타-분석은 이러한 인구에서 심지어 50% 통증 경감을 달성하기 위해 "치료될 필요가 있는 수"(하나의 추가적인 나쁜 결과를 예방하기 위해 치료될 필요가 있는 환자의 평균 수; 예를 들어 그들 중 하나가 임상 실험에서 대조군에 비해 이익을 얻기 위해, 치료될 필요가 있는 환자의 수)가 4명 내지 10명이라는 것을 나타낸다. 이 놀라운 효능 결여는 환자의 삶의 질에 대해 심오한 영향을 미치고, 보호자에 대한 불만의 원천이다. 많은 기존 신경병증성 통증 치료제는 비공지된 기전을 갖거나, 뉴런 흥분성을 감소시켜 통증을 감소시키는 것으로 여겨진다. 차세대 신경병증성 통증 치료제를 개발하기 위해, 비정상 뉴런 신호전달로 이어지는 특정 경로를 표적화하는 새로운 기전 기반 물질이 개발되어야 한다.
통증을 치료하기 위한 오피오이드의 투여는 널리 인식되어 있고, 의학에서 흔히 사용되는 요법이다. 불행하게도, 오피오이드에 대한 관용성(속성내성) 및 오피오이드 유도 통각과민은 대개 치료 요법 동안 생길 수 있다. 이러한 환자에서, 허용 가능한 수준의 통증 경감을 제공하는 데 점점 더 높아지는 오피오이드 용량이 필요하고, 그렇게 됨으로써, 환자는 오피오이드의 특징인 유해한 부작용 및 안전성 우려를 겪게 된다. 이들은 호흡 억제, 변비, 구역 및 구토를 포함한다. 이러한 환자는 마찬가지로 오피오이드 의존성을 보다 더 발생시킬 것이고, 치료 중단 시에 오피오이드 금단을 겪고, 이들 약제의 남용에 보다 쉽게 빠질 수 있다. 속성내성은 마약성 진통제와 같은 약물의 반복 투여가 그 약물의 효과를 빠르게 생기게 하고 현저히 감소하게 하는 현상이다. 오피오이드 유도 통각과민에서, 오피오이드의 연장된 투여는 또한 원래의 손상 또는 상해와 무관할 것으로 여겨지는 자극에 대한 과민증 또는 통증을 역설적으로 증가시킨다. 오피오이드 유도 속성내성 및 오피오이드 유도 통각과민은 통각의 동물 모델 및 인간 임상 실험에 잘 기록되었다. 이 현상은 통증의 치료에 대한 상당한 임상적 난제를 제기하므로, 오피오이드 기전을 통해 작용하지 않는 새로운 화합물은 통증을 치료하고/하거나 통각과민 및 관용성을 완화하기 위해 필요하다.
손상, 자극제 및 질병에 의해 생성된 내인성 반응성 종은 통각과민 및 이질통의 동물 모델에서 입증될 수 있는 바와 같이, 통증의 주요 동인이다. 반응성 산소 종(ROS) 및 반응성 질소 종(RNS)은 자유 라디칼, 예컨대 슈퍼옥사이드 및 하이드록실 라디칼, 및 강력한 산화제 퍼옥시니트라이트(OONO-) 및 (하이드로겐) 퍼옥사이드(H2O2)를 포함한다. 손상 후 말초에서 생성된 퍼옥시니트라이트(PN) 및 과산화수소 둘 모두는 감각 구심성 신경에서 흥분성의 변화에 기여한다.
퍼옥시니트라이트는 아편제 유도 통각억제(통증) 관용성(속성내성)의 발생에 연루된다. 퍼옥시니트라이트는 슈퍼옥사이드(O2 -) 및 산화질소( . NO)의 확산 제어 반응으로부터 생긴다. 다른 내인성으로 생성된 반응성 종/산화제와 달리, 퍼옥시니트라이트는 효소 제어에 의해 관리되지 않는다. 퍼옥시니트라이트 형성은 손쉬운 것이며, 본질적으로 확인되지 않은 이의 강력한 산화 특성을 촉발하여 통증을 야기할 수 있는 하류 효과를 야기한다.
이에 반해서, 슈퍼옥사이드는 NADPH 산화효소 및 잔틴 산화효소의 작용으로부터 형성되고, 산화질소는 산화질소 합성효소(NOS)에 의해 생성된다. 과산화수소는 슈퍼옥사이드 및 슈퍼옥사이드 디스무타제의 작용으로부터 형성된다. 세포 스트레스(예를 들어, 염증, 신경 손상, 허혈 등) 동안, 이들 효소 시스템의 작용은 산화질소, 슈퍼옥사이드 및 퍼옥사이드 수준이 유의미하게 증가하게 할 수 있고, 이는 뉴런 손상, 통각과민 및 이질통으로 이어질 수 있다. 산화질소 및 슈퍼옥사이드의 동반 증가는 퍼옥시니트라이트의 국재화된 증가를 크게 증가시킬 수 있고, 이는 단백질 내에 티로신 잔기를 질화시키고 시스테인 잔기를 가교결합시키며, 이온 채널 과흥분성(예컨대, TRPA1 및 NaV1.8의 그것)을 야기하고, 글루타티온-디설파이드 호메오스타스티스(homeostastis)를 파괴한다. 총체적으로, 이 효과는 뉴런 감작 및 통증으로 이어진다. 따라서, 반응성 질소 종(RNS) 및 반응성 산소 종(ROS), 예컨대 퍼옥시니트라이트 및 퍼옥사이드의 수준 또는 활성을 감소시키는 새로운 화합물, 새로운 방법 및 새로운 발명에 대한 필요성이 존재한다.
따라서 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 신규의 화합물 및 방법에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 이 충족되지 않은 필요성을 해결한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
화학식 I의 화합물의 투여는 다양한 실시형태에서 대상체의 신체에서 반응성 질소 종(RNS) 및 반응성 산소 종(ROS), 예컨대 퍼옥시니트라이트 및 퍼옥사이드의 수준 또는 활성을 감소시킨다. 화학식 I의 화합물은 일부 실시형태에서 오피오이드 유도 속성내성 및 오피오이드 유도 통각과민을 치료하는 데 효과적이다.
본 발명은 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 통각과민 및/또는 이질통을 감소시킨다.
화합물 및 조성물
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
화학식 I에서:
Y는 S, O, NH, NR 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴(예컨대, 페닐), 아릴알킬(예컨대, 페닐알킬), 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, -C(=O)H, -C(=O)R 및 -CH2OR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R3과 R4는 조합되어 C1-C6 알킬렌을 형성할 수 있고;
W는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, 시아노, 하이드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬이고;
각각의 R은 C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
소정의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
.
소정의 실시형태에서, Y는 S이다. 다른 실시형태에서, Y는 O이다. 또 다른 실시형태에서, Y는 NH이다. 또 다른 실시형태에서, Y는 NR이다. 또 다른 실시형태에서, Y는 CH2이다.
소정의 실시형태에서, R2는 H이다.
소정의 실시형태에서, Y는 S이고; R2는 H이다.
소정의 실시형태에서, W는 H, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR 및 -C(=O)NRR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬이다.
소정의 실시형태에서, Y는 S이고; R2는 H이고; W는 H, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR 및 -C(=O)NRR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬이다.
소정의 실시형태에서, R3 및 R4는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
소정의 실시형태에서, Y는 S이고; R2는 H이고; W는 H, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR 및 -C(=O)NRR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬이고; R3 및 R4는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군 중 적어도 하나로 선택된다: (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산; (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산; (R)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산; (S)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산; 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체.
본 발명은 통증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 통증을 감소시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종(RNS), 예컨대 퍼옥시니트라이트, 및/또는 반응성 산소 종(ROS), 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드의 파괴를 야기한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종(RNS), 예컨대 퍼옥시니트라이트, 및/또는 반응성 산소 종(ROS), 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드를 분해한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종(RNS), 예컨대 퍼옥시니트라이트, 및/또는 반응성 산소 종(ROS), 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드와 반응한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종(RNS), 예컨대 퍼옥시니트라이트의 수준을 감소시키고/시키거나 이의 활성을 억제하고/하거나, 반응성 산소 종(ROS), 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드의 수준을 감소시키고/시키거나 이의 활성을 억제한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종, 예컨대 퍼옥시니트라이트의 파괴를 야기한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 산소 종, 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드의 파괴를 야기한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종, 예컨대 퍼옥시니트라이트를 분해시킨다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 산소 종, 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드를 분해시킨다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종, 예컨대 퍼옥시니트라이트와 반응한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 산소 종, 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드와 반응한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 질소 종, 예컨대 퍼옥시니트라이트의 수준을 감소시키거나 이의 활성을 억제한다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응성 산소 종, 예컨대 (하이드로겐) 퍼옥사이드의 수준을 감소시키거나 이의 활성을 억제한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하여 통증 경감을 제공하는 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 만성 통증의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 만성 통증을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 통각과민의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 통각과민을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 이질통의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 이질통을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 자발 통증의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 자발 통증을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 외과 시술로 인해 생긴 통증의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 외과 시술로 인해 생긴 통증을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 당뇨병으로 인해 생긴 것과 같은 신경병증성 통증의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 신경병증성 통증을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 암, 화학요법 또는 암 방사선 요법으로 인해 생긴 것과 같은 신경병증성 통증의 감소 또는 제거를 필요로 하는 대상체에서 신경병증성 통증을 감소시키거나 제거하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
진통 특성을 갖는 소정의 페놀성 화합물은 미국 특허 제9,102,636 B2호, 미국 특허 출원 공개 제US20110224269 A1호 및 제US20120202860 A1호, 및 PCT 출원 공보 제WO2011112602 A1호에 이전에 개시되었고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어 각각은 이 부문에서 그와 연관된 의미를 갖는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 동물 약리학, 약제학적 과학, 분리 과학 및 유기 화학에서의 실험실 절차는 당해 분야에 널리 공지되고 흔히 사용되는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 그 관사의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 문법적 객체를 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)"은 당업자에 의해 이해되고, 이것이 사용된 맥락 상에서 약간의 정도로 변한다. 본원에 사용된 바와 같이 양, 일시적 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때, 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 훨씬 더 바람직하게는 ±1%, 및 추가로 더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하며, 그러한 변동은 개시된 방법을 수행하기에 적절하다.
일 양태에서, 대상체와 관련되면서 "동시투여된" 및 "동시투여"라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 본원에서 고려된 질병 및/또는 장애 또한 치료할 수 있는 화합물과 함께 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 동시투여된 화합물은 별개로 또는 단일의 치료학적 접근법의 일환으로서 임의의 종류의 조합으로 투여된다. 동시투여된 화합물은 다양한 고체, 겔 및 액체 제형 하에 고체와 액체의 혼합물로서 그리고 용액으로서 임의의 종류의 조합으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 효소에 적용되는 바와 같은 용어 "CYP450"은 효소의 사이토크롬 P450 패밀리를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "질병"은 대상체가 항상성을 유지시킬 수 없고, 질병이 완화되지 않으면 대상체의 건강이 계속해서 악화되는 대상체의 건강 상태이다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체에서의 "장애"는 대상체가 항상성을 유지시킬 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애의 부재 하에서보다 덜 양호한 건강 상태이다. 치료되지 않을 경우, 장애가 대상체의 건강 상태의 추가적 감퇴를 반드시 야기하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "ED50"은 제형이 투여된 대상체에서 최대 효과의 50%를 생성하는 제형의 유효 용량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "유효량," "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에 대한 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "교육용 자료"는 키트에서 본 발명의 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 전달하기 위해 사용될 수 있는 간행물, 기록, 다이어그램 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 교육용 자료는 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 부착되거나 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 출하될 수 있다. 대안적으로, 교육용 자료는 수령자가 교육용 자료 및 화합물을 협동적으로 사용하려는 의도로 용기와 별개로 출하될 수 있다. 교육용 자료의 전달은 예를 들어 간행물의 물리적 전달 또는 키트의 유용성을 전달하는 다른 표현 매체에 의할 수 있거나, 대안적으로 전자 전송에 의해, 예를 들어 컴퓨터에 의해, 예컨대 전자 메일에 의해 달성되거나 웹사이트로부터 다운로드될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 대상체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 발명 내에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 재료를 지칭하며, 즉 그 재료는 원치 않는 생물학적 효과를 야기하거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유독한 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에 또는 대상체로 본 발명 내의 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여되는 약제학적으로 허용 가능한 재료, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 농조화제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 전형적으로, 이러한 구성체는 하나의 기관 또는 신체 부분으로부터 다른 기관 또는 신체 부분으로 운반되거나 수송될 수 있다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용된 다른 비독성 상용성 물질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 대상체에게 생리학적으로 허용 가능한 모든 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물 또한 조성물로 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실행에 사용된 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 이의 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기, 용매화물, 수화물 및 클라트레이트를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 및 염기로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "예방한다", "예방하는" 또는 "예방"은 물질 또는 화합물의 투여가 시작되는 시기에 이러한 증상이 발생되지 않은 대상체에서 질병 또는 질환과 연관된 증상의 발생의 회피 또는 연기를 의미한다. 질병, 질환 및 장애는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "특이적으로 결합한다(specifically bind(s))"란, 제1 분자가 제2 분자(예를 들어, 특정 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 그 제2 분자에만 반드시 결합하는 것은 아니라는 점을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 비인간 포유류 또는 조류일 수 있다. 비인간 포유류는 예를 들어 가축 및 애완동물, 예컨대 양과, 소과, 돼지과, 개과, 고양이과 및 쥣과 포유류를 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 물질 또는 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체가 질병 또는 질환의 증상을 경험하는 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고(즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 치환기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 사이클로프로필메틸을 포함한다. (C1-C6)알킬, 예컨대, 비제한적으로 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미하고(즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 의미함), 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 치환기를 포함하고, 여기서 그 기는 2개의 개방 원자가를 갖는다. 예는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌 및 1,3-프로필렌을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 고리형 사슬 탄화수소를 의미하고(즉, C3-C6은 3개 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 고리 군을 포함하는 고리형 기를 의미함), 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 치환기를 포함한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. (C3-C6)사이클로알킬, 예컨대 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알케닐"은, 달리 기술되지 않는 한, 기재된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 단일-불포화 또는 이중-불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 예는 비닐, 프로페닐(또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 더 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용기는 -CH2-CH=CH2로 예시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알키닐"은, 달리 기술되지 않는 한, 기재된 수의 탄소 원자를 갖는, 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적인 예는 에티닐 및 프로피닐, 및 더 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "프로파길"은 -CH2-C≡CH로 예시된 기를 지칭한다. 용어 "호모프로파길"은 -CH2CH2-C≡CH로 예시된 기를 지칭한다. 용어 "치환된 프로파길"은 -CR2-C≡CR로 예시된 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐이고, 단 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다. 용어 "치환된 호모프로파길"은 -CR2CR2-C≡CR로 예시된 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐이고, 단 적어도 하나의 R 기는 수소가 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 알킬," "치환된 사이클로알킬," "치환된 알케닐" 또는 "치환된 알키닐"은 할로겐, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -N(CH3)2, (1-메틸-이미다졸-2-일), 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)O(C1-C4)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4)알킬, -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된, 바람직하게는 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2 및 -C(=O)OH로부터 선택된, 보다 바람직하게는 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 치환된 알킬의 예는 2,2-디플루오로프로필, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 실시형태에서, 치환된 알킬은 하이드록시 기로 치환되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는, 달리 기술되지 않는 한, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 고차의 동족체 및 이성질체와 같은, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 바와 같은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. (C1-C3)알콕시, 예컨대, 비제한적으로 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 기술되지 않는 한, 기재된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 이종원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 이종원자(들)는 헤테로알킬 기의 나머지와 이것이 부착된 단편 사이를 포함하여 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 뿐만 아니라, 헤테로알킬 기에서 가장 원위인 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예는 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3을 포함한다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3과 같이 최대 2개의 이종원자가 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알케닐"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어, 달리 기술되지 않는 한, 기재된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 이종원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 단일불포화 또는 이중-불포화 탄화수소 기를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 이종원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 최대 2개의 이종원자는 연속하여 위치할 수 있다. 예는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖고, 방향족 특징을 갖는, 즉 (4n+2) 탈국재화 π(pi) 전자(여기서, n은 정수임)를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은, 달리 기술되지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로 1개, 2개 또는 3개의 고리)를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 고리는 바이페닐과 같이 펜턴트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 페닐 및 나프틸이 바람직하고, 페닐이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-(C1-C3)알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 알킬렌 사슬이 아릴 기에 부착된 작용기, 예를 들어 -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐(벤질)을 의미한다. 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이 바람직하다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 아릴 기가 치환된 아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 치환된 아릴(CH2)-이 바람직하다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 알킬렌 사슬이 헤테로아릴 기에 부착된 작용기, 예를 들어 -CH2CH2-피리딜을 의미한다. 헤테로아릴-(CH2)-가 바람직하다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 치환된 헤테로아릴-(CH2)-가 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자로 이루어진 비치환된 또는 치환된, 안정한 단환식 또는 다환식 헤테로사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 질소 및 황 이종원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 시스템은 달리 기술되지 않는 한 안정한 구조를 제공하는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 자연에서 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 다환식 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴을 포함한다.
비방향족 헤테로사이클의 예는 단환식 기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴 기의 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐(예컨대, 비제한적으로 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
다환식 헤테로사이클의 예는 인돌릴(예컨대, 비제한적으로 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예컨대, 비제한적으로 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예컨대, 비제한적으로 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예컨대, 비제한적으로 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예컨대, 비제한적으로 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴(예컨대, 비제한적으로 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티의 상기 언급된 목록은 대표적이며, 제한적이지 않은 것으로 하고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자 군이 다른 기에 부착된 치환체로서 대체된 수소를 갖는다는 것을 의미한다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로사이클릴 기에 대해, 용어 "치환된"은 이들 기의 고리에 적용될 때, 치환이 허용되면 임의의 수준의 치환, 즉 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 또는 오중치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 소정의 실시형태에서, 치환체의 수는 1개 내지 4개로 상이하다. 다른 실시형태에서, 치환체의 수는 1개 내지 3개로 상이하다. 또 다른 실시형태에서, 치환체의 수는 1개 내지 2개로 상이하다. 또 다른 실시형태에서, 치환체는 C1-6 알킬, -OH, C1-6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환체가 알킬 또는 알콕시 기인 경우, 탄소 사슬은 분지형, 직선형 또는 고리형일 수 있고, 직선형이 바람직하다.
하기 약어가 본원에 사용된다: AcOH, 아세트산; Ar, 아르곤; Boc, 부틸옥시카보닐; C, 탄소; CHCl3, 클로로포름; DCM(또는 CH2Cl2), 메틸렌 클로라이드(디클로로메탄); d, 일; DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭사이드; EDTA, 에틸렌 디아민 테트라아세트산; ESI, 전자분무 이온화; EtOAc, 에틸 아세테이트; GCMS, 가스 크로마토그램 - 질량 분광법; h, 시간; H2, 수소 가스; iPrOH, 이소프로판올; K2CO3, 탄산칼륨; KOH, 수산화칼륨; LCMS, 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법; MeCN 또는 CH3CN, 아세토니트릴; MEM, 메톡시에톡시메틸; MeOH, 메탄올; MgSO4, 황산마그네슘; MHz, 메가헤르츠; min, 분(시간 단위); MOM, 메톡시메틸; MS, 질량 분광법; NaHCO3, 중탄산나트륨; Na2SO4, 황산나트륨; NMR, 핵 자기 공명; Pd, 팔라듐(금속); Ph, 페닐; PBS, 인산염 완충 용액; PE, 석유 에테르; PN, 퍼옥시니트라이트; sec, 초(시간 단위); SEM, 트리메틸실릴에톡시메틸; SIN1, 3-모르폴리노-시도니민; TEA, 트리메틸아민; THF, 테트라하이드로푸란; Tr, 트리틸 (-CPh3); TsCl, 토실 클로라이드.
본 개시내용에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의 및 간결함을 위한 것이고, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 설명은 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 및 그 범위 내의 개별 수치, 및 적절한 경우 범위 내의 수치의 부분 정수를 갖는 것으로 여겨져야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 및 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 여겨져야 한다. 이는 범위의 폭에 무관하게 적용된다.
호변이성질 현상
"호변이성질체"는 호변이성에 의해 상호전환된 구조적으로 별개인 이성질체이다. "호변이성"은 결합 순서의 변화, 대개 단일 결합과 인접 이중 결합의 상호교환에 의해 수반된 양성자의 이동을 포함하는 이성질체화의 형태이다. (예를 들어, 용액 중에) 호변이성이 가능한 경우, 호변이성질체의 화학 평형이 달성될 수 있다. 호변이성의 하나의 잘 알려진 예는 케톤과 이의 상응하는 엔올 사이이다. 본 발명 내에서 고려된 화합물은 또한 (서로에 대해) 호변이성을 겪을 수 있고, 안티형(anti-) 또는 신형(syn-) 이미노-티아졸린 형태로 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
R2가 H인 소정의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 이미노-티아졸린의 경우에 (Y에 대해) 안티형 및 신형 레지오머(regiomer)의 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하는 화학식 IIa의 호변이성질체성 아미노-티아졸리딘 및 이미노-티아졸린 화합물; 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체로서 존재할 수 있다:
[화학식 IIa]
Figure pct00004
주어진 화합물의 호변이성질체 형태들 둘 모두가 고려되며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 개시된 임의의 화합물의 임의의 논의는 달리 명시되지 않는 한 그 화합물의 호변이성질체 형태들 둘 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
산 부가염
본 발명 내에서 고려되는 화합물은 충분히 강한 양성자성 산에 의해 양성자화될 수 있는 염기성 질소를 함유할 수 있다. 임의의 충분히 강한 양성자성 산이 사용될 수 있지만, 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염이 형성되도록 약제학적으로 허용 가능한 산이 바람직하다. "약제학적으로 허용 가능한 산"은, 독성이 아니거나 달리 생물학적으로 바람직한 산을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 무기 산으로 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 또한 약제학적으로 허용 가능한 유기 산으로 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 산의 예는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄퍼산, 캄퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미설픽산(hemisulfic acid), 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다. 하이드록시 치환체가 탄소에 오르토인 - 엑소-사이클릭 N 결합인 경우에, 화학식 Ia의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 3-하이드록시-2-아미노-피리딘(A)은 알킬 잔테이트(예컨대, 비제한적으로 칼륨 에틸 잔테이트)와 반응하여 고리화된 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올 생성물(B)을 생성시킨다. 클로르화제(예컨대, 비제한적으로 티오닐 클로라이드)와의 반응은 2-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘(C)을 생성시킨다. 페니실라민(W = COOH, R3, R4 = CH3), 시스테인(W = COOH, R3, R4 = H), 또는 2-아미노-에탄티올과의 후속하는 반응은 본 발명의 티아졸리딘 화합물(I)을 제공하고, 이는 산을 이용한 처리에 의해 비제한적으로 모노-하이드로클로라이드(I-염)와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00005
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. S-보호된 2-아미노-에탄티올(예컨대, 비제한적으로 S-트리틸-시스테인)은 2-클로로옥사졸로[4,5-b]피리딘(C)과 반응하여 S-보호된 2-아미노벤족사졸(D)을 생성시킨다. 탈보호(예컨대, 비제한적으로 탈트리틸화)는 본 발명의 티아졸리딘 화합물(I)을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00006
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 3-하이드록시-2-아미노-피리딘(A)은 O-보호된 컨지너(congener)(E)을 생성하도록 당업자에게 공지된 방법론(예를 들어, 아실화, 알킬화(PG = 메틸, MOM, MEM, SEM), 벤질화 등)을 이용하여 페놀성 OH의 보호를 거치고, 이는 후속하여 시안화 시약, 예컨대 시아노겐 브로마이드와 반응하여 시안아미드(F)를 생성시킨다. (F)와 페니실라민(W = COOH, R3, R4 = CH3), 시스테인(W = COOH, R3, R4 = H) 또는 2-아미노-에탄티올의 반응은 본 발명의 티아졸리딘 화합물(I)을 제공하고, 이는 (산을 이용한 처리에 의해 비제한적으로 모노-하이드로클로라이드(I-염)와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00007
약제학적 조성물 및 제형
본 발명은 본 발명의 방법을 실행하는 데 유용한 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 대상체에 대한 투여에 적합한 형태의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물로 이루어질 수 있거나, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 하나 이상의 추가의 성분, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 본 발명의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 예컨대 생리학적으로 허용 가능한 양이온 또는 음이온과 조합되어 생리학적으로 허용 가능한 염의 형태로 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법을 실행하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명을 실행하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1 ng/kg/일 내지 1,000 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 신원, 몸집 및 질환에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약제학적 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질, 늑막, 복막, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 눈, 경막외, 척추강내, 정맥내 또는 다른 투여 경로를 위해 적절하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법 내에서 유용한 조성물은 포유류 또는 조류의 뇌, 뇌줄기 또는 중추 신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 다른 고려되는 제형은 활성 성분을 함유하는 예상된 나노입자, 마이크로구, 리포솜 제제, 코팅된 입자, 중합체 접합체, 방출된 적혈구, 및 면역 기반 제형을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 매트릭스의 일부이고, 이는 불용성 재료의 조작 및 이의 생체이용율의 개선, 제어 방출형 생성물 또는 지효성 방출 생성물의 개발 및 균질한 조성물의 생성을 가능하게 한다. 예로서, 약제학적 매트릭스는 핫 멜트 압출, 고체 용액, 고체 분산, 크기 감소 기술, 분자 복합체(예를 들어, 사이클로덱스트린 및 기타), 마이크로미립자, 및 입자 및 제형 코팅 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 무정질 또는 결정질 상은 이러한 공정에 사용될 수 있다.
투여 경로(들)는 당업자에게 용이하게 명확할 것이고, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 치료되는 가축 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 수의 인자에 의해 좌우될 것이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 공지되어 있거나 이후에 약리학 및 약학의 분야에서 개발될 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분이 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합되게 하는 단계, 및 이후 필요하거나 원하는 경우 원하는 단일 용량 또는 다중 용량 단위로 생성물을 성형하거나 패키징하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "단위 용량"은 소정의 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 또는 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3 등의 이러한 투여량의 편리한 분획과 같다. 단위 투여형은 단일 일일 용량 또는 다중 일일 용량(예를 들어, 1일 당 약 1회 내지 4회 이상) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다중 일일 용량이 사용될 때, 단위 투여형은 각각의 용량에 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물과 주로 관련되지만, 이러한 조성물은 모든 종류의 동물에 대한 투여에 일반적으로 적합한 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 만들기 위해, 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형이 잘 이해되면, 보통의 숙련된 수의 약리학자는, 존재하는 경우, 단지 보통의 실험을 이용하여 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간 및 다른 영장류, 상업적으로 관련된 포유류를 포함하는 포유류, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 유용한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올, 재조합 인간 알부민(예를 들어, RECOMBUMIN®), 가용화 젤라틴(예를 들어, GELOFUSINE®), 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 염 용액, 예컨대 인산염 및 유기 산의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)]에 기재되어 있다.
담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 인간 알부민, 가용화 젤라틴, 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부타놀, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 물질, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 폴리알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨이 조성물에 포함된다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
제형은 종래의 부형제, 즉 경구, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피, 경관 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합되어 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 무균화되고, 원하는 경우 보조 물질, 예를 들어 활택제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충액에 영향을 미치기 위한 염, 착색제, 착향료 및/또는 향 부여 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 원하는 경우 다른 활성제, 예를 들어 다른 진통제, 항불안제 또는 최면제와 조합될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "추가의 성분"은 약제학적 담체로서 사용될 수 있는 하나 이상의 성분을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 2.0%의 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 환경에서 오염물질에 노출되는 경우에 부패를 방지하는 데 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 보존제의 예는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하나의 이러한 보존제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올과 0.05% 내지 0.5%의 소르브산의 조합이다.
조성물은 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 0.3 중량%의 예시적인 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산, 또는 0.03 중량% 내지 0.1 중량%의 범위의 BHT이다. 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예시적인 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 0.20%의 중량 범위, 또는 0.02 중량% 내지 0.10 중량%의 범위의 에데테이트 염(예를 들어, 이나트륨 에데테이트) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트화제는 제형의 유통기한에 해로울 수 있는 조성물에서 금속 이온을 킬레이트화하는 데 유용하다. BHT 및 이나트륨 에데테이트가 각각 예시적인 항산화제 및 킬레이트화제이지만, 일부 화합물의 경우, 다른 적합한 및 균등한 항산화제, 및 킬레이트화제가 당업자에게 공지된 바와 같이 치환될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클 중의 활성 성분의 현탁을 달성하기 위해 종래의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클은 예를 들어 물 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 비히클은 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예컨대 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 분별화 식물성 오일, 및 광유, 예컨대 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 비제한적으로 현탁제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 보호제, 보존제, 완충액, 염, 착향료, 착색제 및 감미제를 포함하는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 농조화제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁제는 소르비톨 시럽, 수소화 식용 지방, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 공지된 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파타이드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의, 장쇄 지방족 알코올과의, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들어, 각각 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 공지된 유화제는 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 공지된 보존제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 공지된 감미제는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및 사카린을 포함한다.
수성 또는 유성 용매 중의 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있고, 주요 차이는 활성 성분이 용매 중에 현탁되기 보다는 용해된다는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "유성" 액체는 탄소 함유 액체 분자를 포함하고, 물보다 덜 극성인 성질을 나타내는 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기재된 성분들 각각을 포함할 수 있고, 현탁제가 용매 중의 활성 성분의 용해를 반드시 돕지는 않는 것으로 이해된다. 수성 용매는 예를 들어 물 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 용매는 예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 식물성 오일, 예컨대 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 분별화 식물성 오일, 및 광유, 예컨대 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제의 분말화 및 과립 제형은 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은 대상체에게 직접 투여되고, 이에 대한 수성 또는 유성 비히클의 첨가에 의해 예를 들어 정제를 형성하거나, 캡슐을 충전하거나, 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이들 제형 각각은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 이온성 및 비이온성 계면활성제 및 보존제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 충전제 및 감미제, 항료 또는 착색제 또한 이 제형에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션의 형태로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유, 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 유화제, 예컨대 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파타이드, 예컨대 대두 또는 레시틴 포스파타이드, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 추가로 포함할 수 있다. 이 에멀션은 또한 예를 들어 감미제 또는 항료를 포함하는 추가의 성분을 함유할 수 있다.
재료를 화학 조성물로 함침하거나 코팅하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 후속하는 건조와 함께 또는 건조 없이 비제한적으로 화학 조성물을 표면에 침착시키거나 결합하는 방법, 화학 조성물을 재료의 합성 중에 재료의 구조로 혼입하는 방법(즉, 예컨대 생리학적 분해성 재료를 이용함), 및 흡수성 재료로 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 흡수시키는 방법을 포함한다. 성분을 혼합하는 방법은 당업자에게 공지된 바와 같이 물리적 분쇄, 고체 및 현탁액 제형에서의 펠릿의 사용 및 경피 패치에서의 혼합을 포함한다.
투여/투약
투여 섭생은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료학적 제형은 질병 또는 장애의 발병 전에 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할 투여량 및 시차를 둔 투여량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량은 연속하여 주입될 수 있거나 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 치료학적 제형의 투여량은 치료학적 또는 예방학적 상황의 긴급사태에 의해 표시된 바에 따라 비례하여 증가하거나 감소할 수 있다.
환자, 예컨대 포유류, 예컨대 인간에 대한 본 발명의 조성물의 투여는 본원에서 고려된 질병 또는 장애를 치료하기 위해 효과적인 투여량으로 효과적인 기간 동안 공지된 절차를 이용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한 치료학적 화합물의 유효량은 사용된 특정 화합물의 활성; 투여 시기; 화합물의 배설률; 치료 기간; 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 또는 재료; 치료되는 환자의 질병 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 질환, 일반 건강 및 이전의 병력과 같은 인자 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량 섭생은 최적 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 여러 분할 용량이 매일 투여될 수 있거나, 그 용량이 치료학적 상황의 긴급사태에 의해 표시된 바에 따라 비례하여 감소할 수 있다. 본 발명의 치료학적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 1일 당 약 0.01 mg/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg이다. 당업자는 관련 인자를 연구하고, 부당한 실험 없이 치료학적 화합물의 유효량에 관한 결정을 내릴 수 있을 것이다.
화합물은 매일 수회와 같이 빈번히 동물에게 투여될 수 있고, 이것은 1일 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 1달 1회와 같이 덜 빈번히, 또는 수개월마다 1회와 같이 훨씬 덜 빈번히 또는 심지어 1년 1회 이하로 투여될 수 있다. 1일 당 투약되는 화합물의 양은 비제한적인 예에서 매일, 격일, 2일마다, 3일마다, 4일마다 또는 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 격일 투여를 이용하여 1일 당 5 mg 용량이 월요일에 개시되고, 수요일에 1일 당 제1 후속 5 mg 용량이 투여되고, 금요일에 1일 당 제2 후속 5 mg 용량이 투여되고 기타 등등일 수 있다. 용량의 빈도는 당업자에게 용이하게 명확하고, 비제한적으로, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 및 동물의 유형 및 연령과 같은 다수의 인자에 의해 좌우된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다.
의사, 예를 들어 당해 분야의 보통의 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위해, 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 약제학적 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량을 시작할 수 있었다.
특정 실시형태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같이 "투여량 단위 형태"는 치료될 환자에 대한 단일 투여량으로서 적절한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 비히클과 연관된 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정량의 치료학적 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태는 (a) 치료학적 화합물의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 질병 또는 장애의 치료를 위한 이러한 치료학적 화합물을 배합/제형화하는 분야에 고유한 제한에 의해 좌우되고, 이에 직접적으로 의존한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1일 당 1회 내지 5회 이상의 범위인 투여량으로 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비제한적으로, 매일 1회, 2일마다, 3일마다 내지 1주 1회 및 2주마다 1회를 포함하는 투여량의 범위로 환자에게 투여된다. 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 비제한적으로 연령, 치료될 질병 또는 장애, 성별, 전체 건강 및 다른 인자를 포함하는 많은 인자에 따라 대상체마다 다를 것이라는 점이 당업자에게 용이하게 명확할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여량 섭생 및 정확한 투여량으로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 임의의 환자에게 투여될 조성물은 환자에 관한 다른 모든 인자를 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 ㎍ 내지 약 7,500 mg, 약 20 ㎍ 내지 약 7,000 mg, 약 40 ㎍ 내지 약 6,500 mg, 약 80 ㎍ 내지 약 6,000 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 5,500 mg, 약 200 ㎍ 내지 약 5,000 mg, 약 400 ㎍ 내지 약 4,000 mg, 약 800 ㎍ 내지 약 3,000 mg, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg, 약 2 mg 내지 약 2,000 mg, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 250 mg, 약 70 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 및 모든 이들 사이의 전체 또는 부분 증분의 범위일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.5 ㎍ 및 약 5,000 mg이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량은 약 5,000 mg 미만, 또는 약 4,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 모든 전체 또는 부분 증분이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 단독으로 또는 제2 약제학적 물질과 조합되어 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 보유하는 용기; 및 환자에서 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하거나 감소시키기 위해 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키징된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "용기"는, 약제학적 조성물을 보유하거나 안정성 또는 물 흡수를 관리하기 위한 임의의 저장소(receptacle)를 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 용기는 이중 챔버에 존재하는 약제학적 조성물, 예컨대 액체(용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조 고체, 용액 및 분말 또는 동결건조 제형을 함유하는 패키징이다. 다른 실시형태에서, 용기는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징이 아니고, 즉 용기는 패키징된 약제학적 조성물 또는 패키징되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함하는 박스 또는 바이알과 같은 저장소이다. 더욱이, 패키징 기법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물의 사용 설명서는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징에 포함될 수 있고, 이와 같이 설명서는 패키징된 생성물과의 기능적 관계의 증가를 형성한다고 이해되어야 한다. 그러나, 설명서는 이의 의도된 기능을 수행하는, 예를 들어 환자에서 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하거나 감소시키는 화합물의 능력에 관한 정보를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
투여
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 점막경유(예를 들어, 설하, 혀, 협측(경유), 요도(경유), 질(예를 들어, 질경유 및 질주변), 비강(내) 및 직장(경유)), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉강내, 복강내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투여형은 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡, 구내정, 에멀션, 분산제, 현탁제, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여를 위한 액체 스프레이, 흡입을 위한 건조 분말 또는 에어로졸화 제형, 방광내 투여를 위한 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용할 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
경구 투여
경구 적용을 위해, 정제, 드라제, 액체, 드랍, 캡슐, 캐플릿 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 투여에 적합한 다른 제형은 분말화 또는 과립 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강청결제, 코팅, 구강린스 또는 에멀션을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성, 비독성, 안전 원료 인증(GRAS) 약제학적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수전분; 결합제, 예컨대 전분; 및 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함한다.
정제는 비코팅될 수 있거나, 대상체의 위장관에서 지연 붕괴를 달성하여 활성 성분의 지효성 방출 및 흡수를 제공하기 위해 공지된 방법을 이용하여 코팅될 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 재료는 정제를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 추가로 예로서, 정제는 삼투압 제어 방출형 정제를 형성하기 위해 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 방법을 이용하여 코팅될 수 있다. 정제는 약제학적으로 훌륭하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 항료, 착색제, 보존제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적 분해성 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린을 포함하는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 파괴, 및 조직에서의 틈을 통한 약제학적 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 비경구 투여는 따라서 조성물의 주사에 의한, 수술 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직-침투 비수술 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약제학적 조성물의 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특히, 비경구 투여는 비제한적으로 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사 및 신장 투석 주입 기법을 포함하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 무균수 또는 무균 등장성 식염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형, 예컨대 보존제를 함유하는 앰풀 또는 다중용량 용기로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 주사용 제형은 또한 통증 자가 조절(patient-controlled analgesia, PCA) 디바이스와 같은 디바이스로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀션, 페이스트 및 이식형 지효성 방출 또는 생체분해성 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 제형은 비제한적으로 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형의 일 실시형태에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예를 들어, 무균 발열원 비함유 물)과의 재구성을 위한 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약제학적 조성물은 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에 추가 성분, 예컨대 본원에 기재된 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 무균 주사용 제형은 예를 들어 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-부탄디올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용 가능한 희석제 및 용매는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 고정유, 예컨대 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유용한 다른 비경구로 투여 가능한 제형은 재조합 인간 알부민에서, 유동화 젤라틴에서, 리포솜 제제에서 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로서 미정질 형태의 활성 성분을 포함하는 것을 포함한다. 지효성 방출 또는 이식을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 또는 소수성 재료, 예컨대 에멀션, 이온 교환 수지, 난용성 중합체 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
국소 투여
의약품의 국소 투여에서의 장애물은 표피의 각질층의 층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다양한 다른 지질로 구성된 고도로 저항적인 층이고, 각화되고 살아 있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 침투 속도(유동)를 제한하는 인자들 중 하나는 피부 표면으로 로딩되거나 도포될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 단위 면적 당 도포되는 활성 물질의 양이 더 많을수록, 피부 표면과 피부의 더 낮은 층 사이의 농도 구배가 더 높고, 결국 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 더 크다. 따라서, 더 높은 농도의 활성 물질을 함유하는 제형은 다른 모든 것이 동일하면, 더 적은 농도를 갖는 제형보다 피부를 통해 활성 물질을 더 일정한 속도로 더 많이 침투시킬 것이다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀션, 예컨대 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 국소로 투여 가능한 제형은 예를 들어 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중의 활성 성분의 용해도 제한만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 본원에 기재된 추가의 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
투과 향상제가 사용될 수 있다. 이들 재료는 피부에 걸친 약물의 침투 속도를 증가시킨다. 당해 분야에서의 전형적인 향상제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML(폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭사이드 등을 포함한다. 다른 향상제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 조성물의 일부의 국소 전달을 위한 하나의 허용 가능한 비히클은 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜의 조성물 및 이의 용도는 당해 분야에 공지되어 있다(즉, 미국 특허 제6,323,219호). 대안적인 실시형태에서, 국소적으로 활성인 약제학적 조성물은 다른 성분, 예컨대 보조제, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 발포제, 습윤제, 유화제, 증점제, 완충제, 보존제 등과 선택적으로 조합될 수 있다. 다른 실시형태에서, 투과 또는 침투 향상제는 조성물에 포함되고, 투과 향상제가 결여된 조성물과 관련하여 각질층으로의 그리고 이를 통한 활성 성분의 피부경유 침투를 개선하는 데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 다양한 투과 향상제는 당업자에게 공지되어 있다. 다른 양태에서, 조성물은 굴수성 물질을 추가로 포함할 수 있고, 이는 각질층 구조의 무질서(disorder)를 증가시키도록 작용하며, 그에 따라 각질층에 걸친 수송의 증가를 가능하게 한다. 다양한 굴수성 물질, 예컨대 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 나트륨 자일렌 설포네이트가 당업자에게 공지되어 있다.
국소적으로 활성인 약제학적 조성물은 원하는 변화를 가져오기에 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이 "효과적인 양"은 변화가 요망되는 피부 표면의 영역을 덮기에 충분한 양을 의미할 것이다. 활성 화합물은 조성물의 중량 부피를 기준으로 약 0.0001% 내지 약 15%의 양으로 존재해야 한다. 예를 들어, 이것은 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%의 양으로 존재해야 하고; 예를 들어 이것은 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재해야 한다. 이러한 화합물은 합성적 또는 천연적으로 유래될 수 있다.
협측 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 협측 투여에 적합한 제형으로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어 종래의 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20%(w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 잔량은 경구로 분해 가능한 또는 분해성인 조성물 및 선택적으로 본원에 기재된 추가의 성분 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말, 또는 에어로졸화 또는 원자화 용액, 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화된, 에어로졸화된 또는 에어로졸화 제형은 분산될 때 약 0.1 내지 약 200 나노미터의 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 추가의 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제형의 예는 망라적이지 않으며, 본 발명은 본원에 기재되어 있지 않지만 당업자에게 공지된 이들 제형 및 다른 제형의 추가의 변형을 포함하는 것으로 이해된다.
직장 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조되거나 패키징되거나 판매될 수 있다. 이러한 조성물은 직장 또는 장 세척을 위해 예를 들어 좌제, 정체 관장 제제 및 용액의 형태일 수 있다.
좌제 제형은 활성 성분을 보통의 실온(즉, 약 20℃)에서 고체이며 대상체의 직장 온도(즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서 액체인 약제학적으로 허용 가능한 비자극성 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 글리세라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 좌제 제형은 비제한적으로 항산화제 및 보존제를 포함하는 다양한 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 장 세척을 위한 정체 관장 제제 또는 용액은 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체와 조합함으로써 제조될 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 관장 제제는 대상체의 직장 해부학에 적합한 전달 디바이스를 사용하여 투여될 수 있고, 그 안에 패키징될 수 있다. 관장 제제는 비제한적으로 항산화제 및 보존제를 포함하는 다양한 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 발명의 추가의 투여형은 미국 특허 제6,340,475호, 제6,488,962호, 제6,451,808호, 제5,972,389호, 제5,582,837호 및 제5,007,790호에 기재된 바와 같은 투여형을 포함한다. 본 발명의 추가의 투여형은 또한 미국 특허 출원 제20030147952호, 제20030104062호, 제20030104053호, 제20030044466호, 제20030039688호 및 제20020051820호에 기재된 바와 같은 투여형을 포함한다. 본 발명의 추가의 투여형은 또한 PCT 출원 제WO 03/35041호, 제WO 03/35040호, 제WO 03/35029호, 제WO 03/35177호, 제WO 03/35039호, 제WO 02/96404호, 제WO 02/32416호, 제WO 01/97783호, 제WO 01/56544호, 제WO 01/32217호, 제WO 98/55107호, 제WO 98/11879호, 제WO 97/47285호, 제WO 93/18755호 및 제WO 90/11757호에 기재된 바와 같은 투여형을 포함한다.
제어 방출형 제형 및 약물 전달 시스템
소정의 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 제형은 단기간, 신속-오프셋, 및 제어 방출형, 예를 들어 지효성 방출, 서방형 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "지효성 방출"은, 연장된 기간에 걸쳐 점진적인 약물 방출을 제공하고, 반드시는 아니지만 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 생성시킬 수 있는 약물 제형을 지칭하도록, 이의 종래의 의미로 사용된다. 기간은 한 달 또는 그 초과만큼 길 수 있고, 볼루스 형태로 투여된 동일한 양의 물질보다 긴 방출이어야 한다.
지효성 방출을 위해, 화합물은 화합물에 지효성 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 재료로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법의 사용을 위한 화합물은 예를 들어 주사에 의해 마이크로입자의 형태로 또는 이식에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 본 발명 내에서 유용한 화합물은 지효성 방출 제형을 사용하여 단독으로 또는 다른 약제학적 물질과 조합되어 대상체에게 투여된다.
용어 "서방형 방출"은, 약물 투여에 후속하는 약간의 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시는 아니지만 약 10분 내지 최대 약 12시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하도록, 이의 종래의 의미로 본원에서 사용된다.
용어 "박동성 방출"은 약물 투여 후 약물의 펄스화된 혈장 프로필을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하도록 이의 종래의 의미로 본원에서 사용된다.
용어 "속효성 방출"은 약물 투여 직후 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하도록 이의 종래의 의미로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "단기간"은 약물 투여 후 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 임의의 또는 이의 모든 전체 또는 부분 증분까지의 및 이를 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "신속-오프셋"은 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 임의의 및 이의 모든 전체 또는 부분 증분까지의 및 이를 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여, 본원에 기재된 특정 절차, 실시형태, 청구범위 및 실시예에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나 확신할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있고 이에 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 분야에서 인정된 대안으로 단지 일상적 실험을 이용하여, 비제한적으로 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대 용매, 촉매, 압력, 분위기 조건, 예를 들어 질소 분위기, 및 환원제/산화제를 포함하는 반응 조건을 변경하는 것은 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본원에 제공되는 경우마다, 범위 형식의 설명은 단지 편의 및 간결함을 위한 것이고, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 이들 값 및 범위에 의해 포함된 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 여겨진다. 더욱이, 이 범위 내에 해당하는 모든 값, 및 값의 범위의 상한 또는 하한이 또한 본 출원에 의해 고려된다. 범위의 설명은 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 및 그 범위 내의 개별 수치, 및 적절한 경우 범위 내의 수치의 부분 정수를 갖는 것으로 여겨져야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 및 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 여겨져야 한다. 이는 범위의 폭에 무관하게 적용된다.
하기 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 예시한다. 그러나, 그것들은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 교시내용 또는 개시내용을 제한하는 것이 결코 아니다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 기재된다. 이들 실시예는 오직 예시의 목적을 위해 제공되고, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않으며, 오히려 명확한 모든 변형을 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 포함한다.
[반응식 4]
Figure pct00008
실시예 1: ( R )-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산(4) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(4a)
(a) 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올( 2 )
에탄올(40 mL) 중의 2-아미노-피리딘-3-올(1)(2.00 g, 18.16 mmol)과 칼륨 에틸 잔테이트(2.91 g, 18.16 mmol)의 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물(20 mL)로 세척하고 건조시켜 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올(2)(2.05 g, 74% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.21 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1H) 7.85 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=8.1, 5.2 Hz, 1H).
(b) 2-클로로-옥사졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드( 3 )
옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-티올(2)(500 mg, 3.29 mmol), 티오닐 클로라이드(7 mL) 및 촉매량의 DMF(25 ㎕)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 20 mL)과 동시증발시켜 미정제 2-클로로-옥사졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(3)(620 mg, 정량적 수율)를 생성시키고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 9.8-8.8 (br s, 1H) 8.02 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H) 7.63 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.9, 5.3 Hz, 1H).
(c) (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산( 4 )
THF/MeOH(4/12 mL) 중의 2-클로로-옥사졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(3)(346 mg, 1.81 mmol), L-페니실라민(300 mg, 2.01 mmol) 및 DIPEA(1.74 mL, 10.05 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)에 현탁시키고, 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물(100 mL) 및 디에틸 에테르(150 mL)로 세척하여 미백색 고체로서 (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산(4)(300 mg, 62% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 11.0-8.5 (br s, 1H) 7.70 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H) 7.06 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H) 4.22 (1H, s) 1.60 (3H, s) 1.37 (3H, s). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
Figure pct00009
: -129.3 (0.26, 메탄올).
(d) (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 4a )
(R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산(4)(300 mg, 1.12 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4 N HCl(280 ㎕, 1.12 mmol, 1 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 후 휘발물을 진공에서 제거하여 백색 고체로서 (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(4a)(320 mg, 94% 수율)를 생성시켰다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 12.8-11.2 (m, 2H) 10.5-9.5 (br s, 1H) 7.86 (d, J=4.1 Hz, 1H) 7.53-7.41 (m, 1H) 7.24-7.14 (m, 1H) 4.72 (s, 1H) 1.71 (s, 3H) 1.50 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+
실시예 2: ( S )-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산(5) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(5a)
(a) (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산( 5 )
D-페니실라민(80 mg, 0.54 mmol)을 화합물(4)에 대해 기재된 절차를 이용하여 2-클로로-옥사졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(3)와 반응시켰다. 생성물을 H2O로부터 H2O/MeCN(40:60)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 미백색 고체로서 (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산(5)(75 mg, 52% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (CD3OD, ppm): 7.96-7.82 (m, 1H) 7.38-7.25 (m, 1H) 7.21-7.08 (m, 1H) 4.66 (s, 1H) 1.83 (s, 3H) 1.62 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
Figure pct00010
: +137.1 (0.28, 메탄올).
(b) (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 5a )
(S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산(5)(70 mg, 0.26 mmol)을 화합물(4a)에 대해 기재된 절차를 이용하여 디에틸 메탄올 중의 1,4-디옥산 중의 4 N HCl로 처리하여 미백색 고체로서 (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(5a)(60 mg, 75% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10.8-8.6 (br s, 1H) 7.77-7.64 (m, 1H) 7.11-7.01 (m, 1H) 6.83 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1H) 4.22 (s, 1H) 1.61 (s, 3H) 1.38 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
[반응식 5]
Figure pct00011
실시예 3: ( R )-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(7) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(7a)
(a) N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-S-트리틸-L-시스테인( L-6 )
THF/MeOH(4/10 mL) 중의 2-클로로-옥사졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(3)(309 mg, 1.62 mmol), S-트리틸-L-시스테인(590 mg, 1.62 mmol) 및 DIPEA(786 ㎕, 4.55 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 남은 잔류물을 물(30 mL)에 현탁시키고, 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH 3으로 산성화시키고, CH2Cl2(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 CH2Cl2로부터 CH2Cl2/MeOH(30:70)로의 용리제를 사용하여 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-S-트리틸-L-시스테인(L-6)(120 mg, 15% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.2-8.0 (br s, 1H) 8.09 (dd, J=5.2, 1.4 Hz) 7.64 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H) 7.37-7.08 (m, 15H) 6.95 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1H) 4.15-4.02 (m, 1H) 2.69-2.62 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 482 [M+H]+.
(b) (R)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 및 상응하는 하이드로클로라이드 염( 7 )
0℃에서의 CH2Cl2(15 mL) 중의 N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-S-트리틸-L-시스테인( L -6)(75 mg, 0.16 mmol)의 용액에, Et3SiH(82 ㎕, 0.51 mmol), 이어서 TFA(120 ㎕, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이후 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 (R)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(7)을 여과에 의해 수집하고, 이후 메탄올에 용해시키고, 2 N HCl/Et2O 용액(70 ㎕, 0.14 mmol)으로 처리하였다. 휘발물을 제거한 후, 생성된 잔류물을 H2O로부터 H2O/MeCN(40:60)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(7a)(22 mg, 52% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (CD3OD, ppm): 7.91 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H) 7.32 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) 7.15 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1H) 4.96 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H) 3.86 (dd, J=11.4, 9.0 Hz, 1H) 3.75 (dd, J=11.4, 5.6 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 240 [M+H]+.
실시예 4: ( S )-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(8) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(8a)
(a) N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-S-트리틸-D-시스테인( D -6 )
S-트리틸-D-시스테인(716 mg, 1.97 mmol)을 화합물 L -6에 대해 기재된 절차를 이용하여 2-클로로-옥사졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(3) 및 DIPEA와 반응시켜 N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-S-트리틸-D-시스테인( D -6)(370 mg, 39% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.09 (dd, J=5.2, 1.4 Hz) 8.05 (br s, 1H) 7.65 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H) 7.34-7.12 (m, 15H) 6.95 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1H) 4.17-4.02 (m, 1H) 2.70-2.61 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 482 [M+H]+.
(b) (S)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산( 8 ) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염( 8a )
N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-S-트리틸-D-시스테인( D -6)(360 mg, 0.75 mmol)을 TFA/Et3SiH와 반응시켜 (S)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(8)을 수득하고, 이후 HCl/Et2O 용액으로 처리하여 (S)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(8a)(60 mg, 29% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (CD3OD, ppm): 7.96-7.90 (m, 1H) 7.40-7.32 (m, 1H) 7.19 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) 5.25-5.11 (m, 1H) 4.00-3.89 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 240 [M+H]+.
[반응식 6]
Figure pct00012
실시예 5: ( R )-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(12) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(12a)
(a) 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올( 10 )
에탄올(40 mL) 중의 3-아미노-4-하이드록시피리딘(9)(780 mg, 7.08 mmol)과 칼륨 에틸 잔테이트(2.27 g, 14.17 mmol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물(20 mL)로 세척하고 건조시켜 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올(10)(770 mg, 71% 수율)을 수득하였다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.46 (s, 1H) 8.30 (d, J=6.0 Hz, 1H) 7.43 (d, J=6.0, 1H).
(b) 2-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드( 11 )
옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-티올(10)(650 mg, 4.27 mmol), 설푸릴 클로라이드(8 mL) 및 촉매량의 DMF(25 ㎕)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 결정을 여과시키고, 석유 에테르(20 mL), 디에틸에테르(20 mL)로 세척하고 건조시켜 2-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(11)(660 mg, 99% 수율)를 생성시키고, 이것을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.78 (s, 1H) 8.71 (d, J=6.4 Hz, 1H) 8.01 (d, J=6.4, 1H).
(c) (R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산( 12 )
THF/MeOH(2/10 mL) 중의 L-페니실라민(130 mg, 0.87 mmol), 2-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(11)(198 mg, 1.04 mmol) 및 Na2CO3(554 mg, 5.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)에 현탁시키고, 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 H2O로부터 H2O/MeCN(40:60)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(12)(80 mg, 34% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 11.41 (br s, 1H) 8.82-8.69 (m, 1H) 7.61 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1H) 6.19 (d, J=7.0, 1H) 4.49 (s, 1H) 1.62 (s, 1H) 1.38 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
(d) (R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 12a )
(R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(12)(77 mg, 0.29 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4 N HCl(79 ㎕, 0.32 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 처리하고, 생성된 침전물을 여과시켜 (R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(12a)(82 mg, 94% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.35-8.20 (m, 1H) 8.03-7.96 (m, 1H) 6.80-6.72 (m, 1H) 4.60 (s, 1H) 1.70 (s, 3H) 1.48 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
[반응식 7]
Figure pct00013
실시예 6: ( R )-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(17) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(17a)
(a) 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-티올( 15 )
4-아미노피리딘-3-올(14)(1.00 g, 9.08 mmol)을 화합물(10)에 대해 기재된 절차를 이용하여 칼륨 에틸 잔테이트와 반응시켜 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-티올(15)(650 mg, 47% 수율)을 수득하였다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.64-8.61 (m, 1H) 8.30 (d, J=6.1 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=6.1, 0.5 Hz, 1H).
(b) 2-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘 하이드로클로라이드( 16 )
옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-티올(15)(560 mg, 3.68 mmol), 티오닐 클로라이드(12 mL) 및 촉매량의 DMF(40 ㎕)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 20 mL)과 동시증발시키고, 이후 다른 부분의 톨루엔(15 mL)으로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 2-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘 하이드로클로라이드(16)(450 mg, 64% 수율)를 생성시켰다. 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 9.00-8.99 (m, 1H) 8.61 (dd, J=6.3, 0.7 Hz, 1H) 7.68 (dd, J=6.3, 0.5 Hz, 1H).
(c) (R)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산( 17 )
L-페니실라민(240 mg, 1.61 mmol)을 화합물(12)에 대해 기재된 절차를 이용하여 2-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘 하이드로클로라이드(16)와 반응시켰다. 생성물을 H2O로부터 H2O/MeCN(40:60)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(17)(90 mg, 26% 수율)을 생성시켰다. ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
(d) (R)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 17a )
(R)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(17)(85 mg, 0.32 mmol)을 화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 이용하여 메탄올 중의 4 N HCl/1,4-디옥산으로 처리하여 (R)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(17a)(88 mg, 91% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (D2O, ppm): 8.18 (d, J=1.0 Hz, 1H) 8.15 (dd, J=6.4, 1.0 Hz, 1H) 7.75 (d, J=6.4 Hz, 1H) 4.59 (s, 1H) 1.78 (s, 3H) 1.57 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
실시예 7: ( S )-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(18) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(18a)
(a) (S)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산( 18 )
D-페니실라민(280 mg, 1.88 mmol)을 화합물(17)에 대해 기재된 절차를 이용하여 2-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘 하이드로클로라이드(16)와 반응시켰다. 생성물을 H2O로부터 H2O/MeCN(40:60)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(18)(90 mg, 25% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.03-8.01 (m, 1H) 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1H) 7.41-7.20 (m, 1H) 4.44 (s, 1H) 1.64 (s, 3H) 1.41 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
(b) (S)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 18a )
(S)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(18)(88 mg, 0.33 mmol)을 화합물(17)에 대해 기재된 절차를 이용하여 메탄올 중의 4 N HCl/1,4-디옥산으로 처리하여 (S)-2-((3-하이드록시피리딘-4-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(18a)(92 mg, 92% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (D2O, ppm): 8.21-8.12 (m, 2H) 7.84 (d, J=6.4 Hz, 1H) 4.60 (s, 1H) 1.78 (s, 3H) 1.57 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
[반응식 8]
Figure pct00014
실시예 8: ( R )-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(22) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(22a)
(a) 2-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘 하이드로클로라이드( 21 )
옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(20)(1.60 g, 10.51 mmol)을 화합물(16)에 대해 기재된 절차를 이용하여 티오닐 클로라이드와 반응시켜 2-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘 하이드로클로라이드(21)(1.60 g, 80% 수율)를 수득하였다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.40 (dd, J=5.0, 1.6 Hz, 1H) 8.25 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H) 7.54 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H).
(b) (R)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산( 22 )
THF/MeOH(4/12 mL) 중의 2-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘 하이드로클로라이드(21)(300 mg, 1.30 mmol), L-페니실라민(300 mg, 2.01 mmol) 및 DIPEA(1.74 mL, 10.05 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 물(100 mL)에 현탁시키고, 5% KHSO4 용액을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, H2O로부터 H2O/MeCN(20:80)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(22)(240 mg, 69% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 11.77 (br s, 1H) 8.22-8.10 (m, 1H) 6.98 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1H) 6.17 (dd, J=7.0, 6.7 Hz, 1H) 4.44 (s, 1H) 1.61 (s, 3H) 1.37 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
(c) (R)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 22a )
(R)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(22)(145 mg, 0.54 mmol)을 화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 이용하여 메탄올 중의 4 N HCl/1,4-디옥산으로 처리하여 (R)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(22a)(155 mg, 94% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 12.6-12.2 (br s, 1H) 7.72-7.60 (m, 1H) 7.52-7.40 (m, 1H) 6.36-6.27 (m, 1H) 4.70 (s, 1H) 1.72 (s, 3H) 1.50 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+; 융점: 211-213℃.
실시예 9: ( S )-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(23) 및 상응하는 하이드로클로라이드 염(23a)
(a) (S)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산( 23 )
D-페니실라민(450 mg, 3.02 mmol)을 화합물(22)에 대해 기재된 절차를 이용하여 2-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘 하이드로클로라이드(21)와 반응시켰다. 생성물을 H2O로부터 H2O/MeCN(20:80)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(23)(420 mg, 94% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 12.07 (br s, 1H) 8.00-7.87 (m, 1H) 7.27-7.15 (m, 1H) 6.28-6.20 (m, 1H) 4.58 (s, 1H) 1.66 (s, 3H) 1.43 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
(b) (S)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 23a )
(S)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산(23)(350 mg, 1.31 mmol)을 화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 이용하여 메탄올 중의 4 N HCl/1,4-디옥산으로 처리하여 (S)-2-((2-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(23a)(300 mg, 75% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 12.3-11.9 (br s, 1H) 8.02-7.80 (m, 1H) 7.31-7.15 (m, 1H) 6.31-6.18 (m, 1H) 4.59 (s, 1H) 1.66 (s, 3H) 1.44 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 268 [M+H]+.
[반응식 9]
Figure pct00015
실시예 10: ( R )-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(25a)
(a) N-(tert-부톡시카보닐)-S-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-L-시스테인( 24 )
THF(15 mL) 중의 (tert-부톡시카보닐)-L-시스테인(358 mg, 1.62 mmol), 2-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(11)(358 mg, 1.87 mmol) 및 Na2CO3(857 mg, 8.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(99:1)로부터 CH2Cl2/MeOH(1:1)로의 구배 용리를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(tert-부톡시카보닐)-S-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-L-시스테인(24)(148 mg, 27% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (CD3OD, ppm): 8.82-8.77 (m, 1H) 8.43 (dd, J=5.6, 1.2 Hz, 1H) 7.64 (dd, J=5.6, 1.1 Hz, 1H) 4.43 (dd, J=7.2, 4.4 Hz, 1H) 4.04 (dd, J=13.4, 4.4 Hz, 1H) 3.65 (dd, J=13.4, 7.2 Hz, 1H) 1.37 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 340 [M+H]+.
(b) (R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 25a )
N-(tert-부톡시카보닐)-S-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-L-시스테인(24)(120 mg, 0.35 mmol)을 4 N HCl/1,4-디옥산(10 mL)에 현탁시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(10 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, H2O로부터 H2O/MeCN(75:25)으로의 구배 용리를 이용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-((4-하이드록시피리딘-3-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(25a)(45 mg, 46% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (D2O, ppm): 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1H) 6.77 (d, J=7.3 Hz, 1H) 4.99-4.89 (m, 1H) 4.01 (dd, J=11.6, 9.1 Hz, 1H) 3.80 (dd, J=11.6, 4.5 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 240 [M+H]+.
[반응식 10]
Figure pct00016
실시예 11: ( R )-2-(3-하이드록시-피리딘-4-일아미노)-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(27a)
(a) N-(tert-부톡시카보닐)-S-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-L-시스테인( 11c )
(tert-부톡시카보닐)-L-시스테인(143 mg, 0.52 mmol) 및 2-클로로옥사졸로[5,4-c]피리딘 하이드로클로라이드(16)(100 mg, 0.65 mmol)를 THF(10 mL)에 현탁시키고, -20℃까지 냉각시켰다. 냉각 후, DIPEA(280 ㎕, 1.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 도달하게 하였다(2시간). 이 시간 후, 5% KHSO4 용액(7 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30 mL), 이어서 염수(20 mL)로 세척하고, 고체 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2로부터 CH2Cl2/MeOH(70:30)로의 용리제를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(tert-부톡시카보닐)-S-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-L-시스테인(26)(120 mg, 68% 수율)을 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8.91 (d, J=0.9 Hz, 1H) 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1H) 7.66 (dd, J=5.3, 0.9 Hz, 1H) 6.35-6.24 (m, 1H) 3.98-3.90 (m, 1H) 3.84 (dd, J=12.3, 5.0 Hz, 1H) 3.63 (dd, J=12.3, 6.2 Hz, 1H) 1.32 (s, 9H). ESI-MS (m/z): 340 [M+H]+.
(b) (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-4-일아미노)-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드( 27a )
N-(tert-부톡시카보닐)-S-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-L-시스테인(26)(220 mg, 0.65 mmol)을 화합물(12a)에 대해 기재된 절차를 이용하여 4 N HCl/1,4-디옥산으로 처리하여 (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-4-일아미노)-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산 하이드로클로라이드(27a)(83 mg, 46% 수율)를 생성시켰다. 300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 11.5-9.3 (br s, 2H) 8.03 (s, 1H) 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1H) 7.62-7.42 (m, 1H) 4.94-4.76 (m, 1H) 3.62 (dd, J=11.1, 8.6 Hz, 1H) 3.50 (dd, J=11.1, 5.9 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 240 [M+H]+; 융점: 191℃(dec.).
실시예 12: 루미놀의 SIN1 매개 퍼옥시니트라이트 산화의 억제
L-012와 같은 루미놀 유사 화합물은 ROS 및 RNS, 예컨대 퍼옥시니트라이트의 존재에 의해 산화되는 화학발광 프로브이다. 이 검정에서, L-012는 공지된 퍼옥시니트라이트 생성자인 3-모르폴리노-시드노니민(SIN-1)의 첨가에 의해 산화된다. 방출된 발광은 SIN-1의 농도에 정비례한다. 퍼옥시니트라이트 유도 화학발광의 증가를 차단함으로써 퍼옥시니트라이트를 중화/소거(scavenge)/분해하는 능력에 대해 화합물을 평가하였다. 발광 신호의 50% 억제를 생성하는 화합물의 농도(IC50 값)는 두 가지 병렬 측정의 다양한 농도에서 화합물을 시험함으로써 계산하였다. 스크리닝 모드에서 화합물의 최저 농도가 대조군 값의 약 70 내지 100%에 도달하지 않았을 경우, IC50 값 결정에 의한 농도-반응 곡선을 반복하였다.
L-012 검정 프로토콜
화합물의 스톡 용액(10 mM)을 100% DMSO에서 제조하였다. 스톡으로부터, 100, 30, 10, 3 및 1 μM 농도의 화합물의 시험 용액을 인산염 완충 용액(PBS, pH = 8.5)(화합물 10, 3, 1, 0.3, 0.1 μM의 최종 농도)에서 제조하였다. (10 μM에서의 화합물의 퍼옥시니트라이트 생성 속도의 억제가 대조군으로부터 50% 초과일 때) 10 μM 농도의 화합물의 초기 측정 후에, 활성 화합물에 대한 IC50 결정을 갖는 농도 반응 곡선을 수행하였다.
하기 용액을 백색 폴리스티렌, 비무균 96웰 플레이트(Thermo Scientifi NUNC™ 96 MICROWELL™ White Polystyrene Plates#447796)에 첨가하였다:
● 100% DMSO 용액 중의 10 ㎕의 SIN-1 2 mM(SIN-1 최종 농도 100 μM, DMSO 최종 부피 - 5%);
● 인산염 완충 용액(PBS, pH = 8.5) 중의 190 ㎕의 L012 +/- 시험 화합물(L012 최종 농도 100 μM).
발광 신호는 60초마다의 측정 및 1초의 적분 시간으로, 30℃에서 30분 동안 Hidex Sense 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Hidex)에 의해 기록하였다.
L-012 데이터 수집 및 분석
IC50 값은 2가지 상이한 방법; 즉, 첫째, (대조군으로부터의 %로서) 처음 5분 동안 역학 프로필의 가장 가파른 선형 부분의 기울기를 측정하는 방법, 및 둘째, (대조군으로부터의 %로서) 30분 시점에 최대 발광을 측정하는 방법을 이용하여 계산하였다. 시험된 화합물의 IC50 값은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였다.
(PN 겐% 또는 30분째의 루미놀 흡광도%에서) IC50이 10 μM 초과인 화합물은 본 검정에서 불활성인 것으로 고려하였다.
[표 1]
본 발명의 화합물에 의한 SIN1로부터의 퍼옥시니트라이트 생성의 억제 및 SIN1-루미놀 신호의 억제
Figure pct00017
실시예 13: 퍼옥시니트라이트 매개 세포독성의 억제
ATPlite는 반딧불이 루시퍼라제에 기반한 아데노신 트리포스페이트 모니터링 시스템이다. ATP 모니터링을 PC12 세포 생존능력의 척도로서 사용하였는데, 이는 그것이 모든 대사 활성 세포에 존재하고, 세포가 괴사 및 아폽토시스를 겪으면서 이의 농도가 매우 신속히 감소하기 때문이다. ATPlite는 루시퍼라제의 존재 하에 ATP 및 D-루시페린의 반응 동안 방출된 광의 생성에 기반한다. 방출된 광은 ATP 농도에 비례한다. 본 발명의 화합물을 SIN-1 유도된 세포 독성을 억제하는 이의 능력에 대해 평가하였다. 다양한 농도에서 본 발명의 화합물을 시험하고 2개의 플레이트의 IC50을 평균하여, 억제 농도인 IC50 값을 계산하였다.
세포 제조
모든 세포 작업은 무균 환경에서 세포 배양 후드 하에 수행하였다. 1일차에, 대략 2분 동안 0.25% 트립신/EDTA를 갖는 T75 플라스크로부터 랫트 갈색세포종 세포(PC12) 세포를 분리하였다. 10 mL의 F12K 배지를 각각의 플라스크에 첨가하고 세포를 무균 15 mL 원뿔 관에 수집하여 세포를 수확하였다. 이로부터 10 ㎕의 세포를 1.5 mL의 마이크로퓨즈(microfuge) 관에서 90 ㎕의 트립신 블루에 넣었다. 이는 10의 희석 배율에 상응하였다. 마이크로퓨즈 관을 간단히 와류를 통해 혼합하고, 10 ㎕를 혈구계수기의 일측에 첨가하였다. 세포를 10배율의 도립 현미경 하에 혈구계수기의 4개의 큰 코너 사분면에서 계수하고, 4개의 사분면의 평균을 계산하였다. 청색 세포는 비가시적인 세포를 나타내므로 계수하지 않았다. 1 mL의 배지에 존재하는 세포의 수는 하기 식을 이용하여 결정하였다: 세포/mL = (계수된 세포 수/계수된 정사각형 수) x 104 x 희석 배율. (예를 들어: 2.5 x 106개의 세포/mL = (100개의 세포/4개의 정사각형) x 10000 x 10). 수확된 세포를 1 mL 중에 300,000개의 세포가 있도록 고혈청 함유 F12K 배지(10% 말 혈청, 5% 소 태아 혈청, 1% 페니실린 스트렙토마이신)에 희석하였다. 이로부터 100 ㎕의 세포/배지를 무균 투명-바닥 콜라겐 코팅된 96웰 플레이트(30,000개의 세포/웰)에 첨가하였다. 세포들을 37℃, 5% CO2에서 밤새 부착되게 하였다.
퍼옥시니트라이트 매개 세포독성의 억제 - 프로토콜
모든 세포 작업은 무균 환경에서 세포 배양 후드 하에 수행된다. 2일차에 배지를 각각의 플레이트로부터 제거하고, 100 ㎕의 저혈청 함유 F12K(1% 말 혈청, 1% 페니실린 스트렙토마이신)로 대체하였다. 본 발명의 화합물의 농도-반응을 시험하기 위해 이들 화합물의 5 mM으로부터 아래로 0.02 mM의 연속 희석액을 PBS에서 준비하였다. 각각의 희석액(2 ㎕ 부피)을 4중으로 적절한 웰에 첨가하였다. 2 ㎕의 50 mM SIN-1을 첨가하기 전에 시험 화합물을 37℃에서 세포 상에서 항온처리하였다. 이후, 세포를 37℃에서 밤새 항온처리하였다.
3일차에 10.25 mL의 ATPlite 완충액을 동결건조된 기질 용액(ATPlite 1 단계 발광 ATP 검출 검정 시스템(Perkin Elmer, 6016731호))의 1개의 바이알에 첨가하였다. 각각의 플레이트에 100 ㎕/웰의 동결건조된 용액을 첨가하고, 250 rpm에서 2분 동안 오비탈 플레이트 진탕기에서 혼합하였다. 플레이트를 발광 방식으로 FlexStation3에서 5분 내에 판독하였다.
세포 기반 데이터 분석:
발광 신호를 FlexStation3에 의해 기록하였고, 대조군의 퍼센트를 계산하였다. 세포만을 함유하는 웰은 대조군의 100%를 계산하는 데 사용하였고, SIN-1만을 함유하는 웰은 0%를 계산하는 데 사용하였다. SIN-1 대조군의 평균을 공제하고 100% 대조군 값으로 나눔으로써, 남은 데이터를 대조군의 %로서 작도하였다.
실시예 14: 신경 성장 인자(NGF) 또는 인터류킨 6(IL6)은 통증 과민증 모델을 유도하였다
모든 행동 연구는 체중이 20 그램 내지 25 그램인 수컷 C57Bl6(Taconic Laboratories) 마우스를 사용하여 수행하였다. 마우스를 도착 1주 후부터 행동 실험에 사용하였다. 동물을 12시간 광/암 사이클로 수용하고, 자유식으로 음식 및 물을 섭취하게 하였다.
마우스를 와이어 메시 바닥을 갖춘 아크릴 박스에 넣고, 1시간 동안 길들여지게 하였다. 전처리 기계적 역치를 기록한 후, 동물에게 25 ㎕의 무균 0.9% 식염수의 부피로 NGF(50 ng, Millipore, 매사추세츠주 빌레리카) 또는 IL6(0.1 ng, R&D Systems)의 발바닥내 주사를 제공하였다. 보정된 본 프레이(Von Frey) 필라멘트(Stoelting)를 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면의 기계적 자극에 사용하였고, 업-다운 방법을 이용하여 움츠림 역치를 계산하였다(Chaplan, et al., 1994, J. Neurosci. Methods 53:55-63). 발 움츠림 역치는 주사 후 1시간, 3시간, 24시간, 48시간 및 72시간째에 측정하였다. 이전에 기재된 바와 같이(Langford, et al., 2010, Nature Methods 7:447-449) 화합물의 주사 후 1시간, 3시간 및 24시간째에 캡처된 비디오로부터 마우스 그리머스 척도 측정(mouse grimace scale measurement)을 수행하였다. Levine 및 동료(검토를 위해 문헌[Reichling, et al., 2009, Trends Neurosci. 32:611-618] 참조)에 의해 본래 개발되고 마우스에 적합한(문헌[Asiedu, et al., 2011, J. Neurosci. 31:6646-6653]) '통각과민 프라이밍'에 대한 마우스 모델을 연구에 사용하였다. 통각과민 프라이밍의 평가를 위해, NGF 또는 IL6 기계적 과민증으로부터의 회복 후 기계적 역치에 대해 동물을 기준선화하였고, 후속하여 왼쪽 뒷발에 25 ㎕의 무균 0.9% NaCl 중 100 ng의 프로스타글란딘 E2(PGE2, Cayman Chemical, 미국 미시간주 앤 아버)를 주사하였다. PGE2 주사 후에, PGE2 주사 후 1시간, 3시간 및 24시간째에 다시 발 움츠림 역치를 측정하였다. 화합물의 주사 후 1시간, 3시간 및 24시간째에 캡처된 비디오로부터 마우스 그리머스 척도 측정을 수행하였다. AMPK 활성제 투약은 발바닥내 주사를 위해 25 ㎕의 0.9% 무균 식염수의 부피에서, 또는 경구 위관영양에 의해 총 부피 200 ㎕의 초순수 H2O 중 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 + 0.1% 폴리소르베이트-80(둘 모두 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma로부터 입수)에서 행하였다.
기계적 움츠림 역치를 측정하거나 마우스 얼굴 표정을 점수화하는 실험은 실험 조건에 대해 항상 맹검이었다. 마우스를 맹검 실험자에 의해 그룹으로 무작위화하였고, 개별 그룹의 마우스는 절대로 함께 수용하지 않았다(예를 들어, 홈 케이지들을 실험 그룹들 사이에서 항상 뒤섞었다).
발바닥 절개 및 행동 시험: 수술 전에 모든 동물을 발 움츠림 역치에 대해 평가하였다. 절개 통증의 마우스 모델을 이 연구에 사용하였다(Banik, et al., 2006, Anesthesiology 105:1246-1253). 5 mm 종적 절개를 이소플루란 마취 랫트에서 뒷발의 발바닥 측면의 피부, 근막 및 근육을 통해 11호 블레이드로 수행하였다. 샴 대조군은 절개가 없음을 제외하고는 동일한 절차를 거쳤다. 피부를 5 mm 실크의 2개의 봉합사로 붙였다. 동물은 절개 후 지시된 시간에 절개부 주위에 레스베라트롤 또는 비히클의 발바닥내 주사를 제공받았다. 동물을 24시간 동안 회복되게 하였고, 이후 발 움츠림 역치를 수술 후 24시간, 48시간, 72시간 및 5일, 7일, 9일, 11일 및 13일째에 측정하였다. 맹검 관찰자는 그들 시점에 캡처된 비디오로부터 절개 후 24시간 및 48시간째에 그리머스 척도 측정을 수행하였다. 통각과민 프라이밍 실험을 위해, 동물에게 절개 또는 샴 절차 28일 후에 PGE2의 발바닥내 주사(100 ng/25 ㎕)를 제공하였다. PGE2 주사 후 1시간, 3시간 및 24시간째에 다시 발 움츠림 역치를 측정하였다. 또한 맹검 관찰자는 캡처된 비디오로부터 이들 시점에 그리머스 척도 측정을 수행하고 점수화하였다.
실시예 15: 신경병증성 통증 모델의 마우스 신경 분지 결찰 손상(SNI) 모델
신경병증성 통증 수술 및 행동 시험: 수컷 마우스(20 내지 25 g) 또는 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 랫트(250 내지 300 g)를 사용하였다. 모든 동물 절차는 달라스 소재의 텍사스 대학교의 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 허가되었고, 국제통증학회(International Association for the Study of Pain) 지침을 따랐다. 수술 전에 모든 동물을 기계적 움츠림 역치에 대해 평가하였다(Chaplan, et al., 1994, J. Neurosci. Methods 53:55-63). 수술 동안 동물을 이소플루란 가스 마취로 마취시키고, 수술 동안 가온 패드 상에서 유지시켰다. 마우스 및 랫트를 수술 후 1시간 동안 가온된 케이지에서 회복하게 하였다. 감염을 피하기 위해 수술 후에 항생제를 모든 동물에게 투여하였다. 신경 분지 결찰 손상(SNI)은 이전에 기재된 바와 같이(Bourquin, et al., 2006, Pain 122:14 e11-14) 마우스에서 수행하였다. 이 마우스의 좌골 신경을 중간넙다리 수준에서 노출시켰고, 신경의 총비골 및 경골 가지(tibial branch)를 분리, 결찰 및 절단하였다. 비복 신경은 온전하게 두었다. 이후, 위에 있는 근육을 덮고 피부를 덮어 봉합하였다. 척수 신경 결찰(SNL)은 문헌[Kim & Chung, 1992, Pain 50:355-363]에 기재된 바와 같이 L5 및 L6 척수 신경의 단단한 결찰에 의해 랫트에 수행하였다.
여기서 척주 위의 피부를 절개하고, L5 및 L6 DRG는 척수 신경을 드러내도록 노출시켰다. 척수 신경을 결찰하고 절단하고, 이후 피부를 덮었다. 샴 대조군 동물은 SNL 또는 SNI가 없음을 제외하고는 실험 동물과 동일한 수술 및 처치를 거쳤다. 모든 동물을 14일 동안 회복되게 하였고, 모든 시험은 수술 일 14일 후에 시작하였다. 신경 손상 후, 수술 14일 후까지 SNI에 대해 1 g 미만 및 SNL에 대해 4.7 g 미만의 발 움츠림 역치를 발생시킨 동물만을 사용하였다. 동물을 와이어 메시 바닥을 갖춘 아크릴 박스에 넣고, 1시간 동안 길들여지게 하였다. 전-약물(pre-drug) 기계적 역치를 기록하였고, 동물에게 AMPK 활성화 시험 화합물 또는 비히클의 복강내 또는 경구 위관영양 투여를 제공하였다. 보정된 본 프레이(Von Frey) 필라멘트(일리노이주 우드 데일 소재의 Stoelting)를 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면의 기계적 자극에 사용하였고, 업-다운 방법을 이용하여 움츠림 역치를 계산하였다(Chaplan, et al., 1994, J. Neurosci. Methods 53:55-63).
실시예 16: 캡사이신 유도 통각과민에 대한 본 발명의 화합물의 효과
캡사이신의 발바닥내 투여 전에 랫트에게 본 발명의 화합물을 투여하였고, 움츠림 잠복을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통각과민의 모델인, 캡사이신에 의해 생성된 통각과민 통증 상태의 발생을 예방할 수 있다.
실시예 17: 절개 통각과민에 대한 본 발명의 화합물의 효과(예방)
발바닥내 절개 전에 랫트에게 본 발명의 화합물을 투여하였다. 비히클, 기준 화합물(예를 들어, 인도메타신, 셀레콕시브, 나프록센) 또는 본 발명의 화합물을 수술 절개의 종국에 투여하였고, 잠복 값을 24시간 후(0시점), 및 그 후 30분 및 60분 후에 측정하였다. 잠복의 결정을 동일한 방식으로 후속 48시간 및 72시간에 수행하였다. 본 발명의 화합물은 (수술) 절개로 인한 통각과민을 예방할 수 있다.
실시예 18: 절개 통각과민에 대한 본 발명의 화합물의 효과(역전)
랫트에게 발바닥내 절개 후(2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간)에 본 발명의 화합물을 투여하였다. 비히클, 기준 화합물(예를 들어, 인도메타신, 셀레콕시브, 나프록센) 또는 본 발명의 화합물을 이들 시점에 투여하였다. 잠복의 결정은 투여 후 30분, 60분, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 12시간째에 수행하였다. 본 발명의 화합물은 (수술) 절개로 인한 통각과민을 역전시킬 수 있다.
실시예 19: SIN1 유도 통각과민에 대한 본 발명의 화합물의 효과
SIN1은 퍼옥시니트라이트를 방출한다. 비히클 또는 본 발명의 화합물을 정맥내 발바닥 내 투여량의 SIN1(예를 들어, 1 mg/kg) 이전에 투여하였다. 잠복을 2시간 후에 측정하였다. SIN1의 제2 용량(1 mg/kg)을 제1 시험 기간 30분 후에 투여하였고, 잠복을 2시간 후에 다시 측정하였다. SIN1을 30분에 다시 투여하였고, 잠복을 2시간 후에 다시 측정하였다. 본 발명의 화합물은 퍼옥시니트라이트의 공지된 생성자인 SIN-1(의 반복 투약)에 의해 야기된 통각과민의 발생을 차단할 수 있다.
실시예 20: 통각과민의 프로인드 완전 아쥬반트 모델에 대한 본 발명의 화합물의 효과
염증성 통증의 프로인드 완전 아쥬반트(FCA) 발바닥내 모델은 환자에서 관찰되는 것과 유사한 행동을 초래하고, 신규의 약물학적 치료를 평가하기 위해 널리 사용되어 왔다(Lam, et al., 2008, J. Ethnopharmacol. 120:44-50).
이 검정에서, CFA의 발바닥내 주사는 노즈콘(nose cone)을 통해 전달된 2.5 내지 4.0% 이소플루란/O2 마취 하에 수행하였다. 마취 유도 후, 주사 부위를 무균 방식으로 준비시키고, 100 ㎕의 50% FCA 현탁액을 주사하였다. 주사 후, 동물들을 칭량하고 회복되게 한 후 그들의 홈 케이지로 복귀시켰다.
왼쪽 뒷발의 발바닥 표면을 겨냥한 방사 열원(Ugo Basile, 이태리)을 사용하여, 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복을 평가하였다(Hargreaves 시험; Hargreaves, et al., 1988, Pain 32:77-88). 조직 손상을 피하기 위해 40초의 컷오프 잠복을 설정하였다. 유해하지 않은 촉각 자극에 대한 발 움츠림 역치는 뒷발의 발바닥 표면에 증가하는 기계적 힘을 가하는 전자 본 프레이 장치를 사용하여 평가하였다. 발 부피를 물의 변위에 의해 측정하여, 물의 그것과 동일한 조직 밀도를 추정하였다. 기준선 잠복, 역치 및 부피를 FCA 주사 전에 취하고, 24시간 내지 72시간 후에 재평가하였다. 양성 대조군은 셀레콕시브(TRC, Montreal)였고, 음성 대조군은 비히클(인산염 완충 식염수 중의 0.5% 메틸 셀룰로스)이었다. 본 발명의 화합물을 일단 FCA 전 즉시(예방적) 또는 FCA 24 내지 72시간 후(근치적)에 (25 mg/kg, i.v.; 또는 3 내지 100 mg/kg, p.o.) 투여하였다.
발 부피는 투약 24시간 내지 72시간 후에 평가하였다. 본 발명의 화합물을 근치적으로 투여하고, 행동 또는 발 부피를 투약 30분 내지 180분 후에 평가하였다. 셀레콕시브(30 mg/kg p.o.)는 양성 대조군으로서의 역할을 하였다. 뒷발로의 FCA 100 ㎕의 발바닥내 주사는 유해한 열 자극에 대한 잠복의 감소, 유해하지 않은 촉각 자극에 대한 역치의 감소 및 발 부피의 증가로 나타나는 열 통각과민, 촉각 이질통(전자 본 프레이에 의해 평가된 바와 같음) 및 종창의 발생을 초래하였다. 예방적으로 투여된 본 발명의 화합물은 열 통각과민 및 촉각 이질통의 발생을 예방하였다.
뒷발로의 FCA 100 ㎕의 발바닥내 주사는 유해한 열 자극에 대한 잠복의 감소, 유해하지 않은 촉각 자극에 대한 역치의 감소 및 발 부피의 증가로 나타나는 열 통각과민, 촉각 이질통(본 프레이 자극에 의해 평가된 바와 같음) 및 종창의 발생을 초래하였다. 예방적으로 투여된 본 발명의 화합물은 열 통각과민 및 촉각 이질통의 발생을 예방하였다.
실시예 21: 발바닥내 카라기난에 의해 유도된 통각과민 및 종창에 대한 본 발명의 화합물의 효과
랫트에서의 급성 염증성 통증의 발바닥내 카라기난 모델은 환자에서 관찰되는 것과 유사한 행동을 초래하고, 신규의 약물학적 치료를 평가하기 위해 널리 사용되어 왔다(Whiteside, et al., 2005, J. Pharmacol. Exp. Ther. 314:1234-1240).
이 검정을 위해, 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면을 겨냥한 방사 열원(Ugo Basile, 이태리)을 사용하여, 열 자극에 대한 발 움츠림 잠복을 평가하였다(Hargreaves 시험). 조직 손상을 피하기 위해 40초의 컷오프 잠복이 설정된다. 발 부피를 물의 변위에 의해 측정하여, 물의 그것과 동일한 조직 밀도를 추정하였다. 기준선 잠복을 카라기난 투여 전에 취하고, 4시간 후에 재평가하였다. 본 발명의 화합물 또는 비히클을 카라기난 3시간 후에 투여하였고(10 및 30 mg/kg, p.o.)(근치적), 1시간 후에 행동을 평가하였다. 추가로, 본 발명의 화합물을 카라기난 15분 전에 투여하였고(예방적), 행동은 카라기난 4시간 후에 평가하였다. 인도메타신(양성 대조군, 30 mg/kg p.o.)을 카라기난 전에 투여하고, 행동을 카라기난 4시간 후에 평가하였다.
카라기난의 발바닥내 주사는 노즈콘을 통해 전달된 2.5 내지 4.0% 이소플루란/O2 마취 하에 수행하였다. 마취 유도 후, 주사 부위를 무균 방식으로 준비시키고, 50 ㎕의 2% λ-카라기난을 주사하였다. 주사 후, 동물들을 칭량하고 회복되게 한 후 그들의 홈 케이지로 복귀시켰다.
양성 대조군은 인도메타신(세인트루이스 소재의 Sigma)이었고, 음성 대조군은 비히클(0.5% 메틸 셀룰로스)이었다. 수컷 스프라그 다울리 랫트(Harlan, II)는 투약 시기에 250 g 내지 300 g이었다. Hargreaves 장치는 이태리 Ugo Basile로부터 입수하였고, λ-카라기난은 세인트 루이스 소재의 Sigma로부터 입수하였다.
뒷발로의 카라기난 50 ㎕의 발바닥내 주사는 유해한 열 자극에 대한 잠복의 감소 및 발 부피의 증가로 나타나는 열 통각과민 및 종창의 발생을 초래하였다.
본 발명의 화합물은 카라기난 유도 종창 또는 열 통각과민을 유의미하게 예방할 수 있다. 예방적으로 인도메타신(30 mg/kg p.o.)이 투약될 때, 양성 대조군은 열 통각과민 및 종창 둘 모두의 통계적으로 유의미한 예방을 생성하였다.
실시예 22: 랫트 척수 신경 결찰(SNL) 모델에서의, 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과
랫트에서의 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰(SNL) 모델은 환자에서 관찰되는 것과 유사한 행동을 초래하고(Kim & Chung, 1992, Pain 50(3):355-63), 신규의 약물학적 치료를 평가하기 위해 널리 사용되어 왔다(Sindrup & Jensen, 1999, Pain 83(3):389-400). 본 발명의 화합물을, 신경병증성 통증의 랫트 모델에서 촉각 이질통의 발생을 역전시키거나 예방하는 이의 능력에 대해 평가하였다.
양성 대조군은 가바펜틴(Toronto Research Chemicals, 캐나다)이었다. 음성 대조군은 비히클(0.5% 메틸 셀룰로스; 2-하이드록시­ 프로필-베타-사이클로덱스트린)이었다. 수컷 스프라그 다울리 랫트(Harlan, 11)는 투약 시기에 250 g 내지 300 g이었다. 본 프레이 필라멘트는 일리노이주 소재의 Stoelting로부터 입수하였고, 7-0 실크, 4-0 비크릴 봉합사는 뉴저지주 소재의 Ethicon으로부터 입수하였다.
노즈콘을 통해 전달된 2.5 내지 4.0% 이소플루란/O2 마취 하에 외과 시술을 수행하였고, 수술 기간 동안 마취를 유지하였다. 마취 유도 후, 절개 부위를 면도하고 무균 방식으로 준비시켰다. 중간선 절개를 수행하였고, LS 횡돌기를 제거하였고, LS 척수 신경을 7-0 실크 봉합사 재료로 단단히 결찰하였다. 상처를 4-0 비크릴 층으로 덮었다. 샴 조작 대조군 랫트는 동일한 절차를 거쳤지만, 척수 신경을 조작하거나 결찰하지는 않았다. 수술 후, 동물들을 칭량하고 회복되게 한 후 그들의 홈 케이지로 복귀시켰다.
LS 척수 신경의 단단한 결찰 1주 내지 3주 후에 본 프레이 필라멘트를 사용하여 신경 손상 유도 촉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 조사하였다. 일련의 보정된 본 프레이 모노필라멘트(일리노이주 우드 데일 소재의 Stoelting)를 사용하여 촉각 역치를 평가하였다. 촉각 이질통의 평가는 업-다운 방법을 이용하여 50%의 움츠림 가능성을 초래한 뒷발 움츠림 역치로서 측정하였다. 역치를 수술 전에 평가하고, 이를 SNL 수술 1주 내지 3주 후에 재평가하였다. 랫트에게 시험 물품의 단회 급성 용량(30 mg/kg)을 수술 일자에, 수술 후 1일차 내지 5일차에 QD(10 및 50 mg/kg), 또는 수술 후 1일차 내지 5일차에 QD(30 mg/kg) 투여하였다. 촉각 역치를 투여 1시간 및 3시간, 3시간 및 5시간 후에, 또는 투여 후 매주 1회 다시 평가하였다. 비히클 처리된 동물을 포함시키고, 가바펜틴(100 mg/kg, i.p.)을 양성 대조군으로서 사용하였다. 그룹 당 동물의 수는 8마리였다.
척수 신경 결찰은 수술 3주 내지 4주 후에, 유해하지 않은 촉각 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치의 감소로 나타나는 촉각 이질통의 발생을 초래하였다. 비공복 동물을 사용하여, 본 발명의 화합물은 비히클 치료된 동물과의 통계학적으로 유의미한 차이를 생성할 수 있다. 별개의 실험에서, 양성 대조군인 가바펜틴(100 mg/kg i.p.)은 지속적으로 이질통의 통계학적으로 유의미한 역전을 초래하였다.
실시예 23: 운동실조의 가속된 로타로드 검정으로부터 떨어질 때까지의 시간(latency to fall) 대한 본 발명의 화합물의 효과
운동실조는 CNS-활성 화합물의 흔한 임상 문제이고, 대개 전임상 통증 모델에서 효능에 대한 해석을 혼동스럽게 할 수 있다. 운동실조의 로타로드 검정은 신규의 약물학적 치료의 부작용 책임(side-effect liability)을 평가하는 데 광범위하게 사용되어 왔다(Jones & Roberts, 1968, J. Pharm. Pharmacol. 20:302-04).
랫트에서 운동실조의 가속된 로타로드 검정에서의 떨어질 때까지의 시간에 영향을 미치는 본 발명의 화합물의 효과를 평가하였다. 양성 대조군은 할로페리돌(세인트 루이스 소재의 Sigma)이었고, 음성 대조군은 비히클(하이드록시프로필메틸-셀룰로스 및 할로페리돌에 대해 15% DMA, 65% PEG300 및 20% D5W임)이었다.
수컷 스프라그 다울리 랫트(일리노이주 소재의 Harlan)는 투약 시기에 250 내지 300 g이었다. 로타로드는 캘리포니아주 소재의 IITC로부터 입수하였다. 운동 성과에 대한 본 발명의 화합물의 잠재적인 효과를 평가하기 위해, 랫트를 가속된 로타로드(캘리포니아주 소재의 IITC)에서 시험하였다. 이 검정에서, 랫트를 300초에 걸쳐 4 rpm으로부터 40 rpm으로 가속되도록 설정된 속도의 로타로드에 놓았다. 로타로드에 소비되는 최대 시간은 300초로 설정하였다. 제1일에 랫트에게 2회의 정기 훈련 실험(보고된 기준선을 제공하도록 평균함)을 제공하였고, 이어서 24시간 후에 랫트에게 본 발명의 화합물(30, 100 및 300 mg/kg, p.o.), 할로페리돌(3 mg/kg, p.o.) 또는 비히클을 투여하였다. 떨어질 때까지의 시간은, 랫트에 경구로 주어질 때 본 발명의 화합물에 대해 Tmax에 대략 상응하는 약물 투여 1시간 후에 평가하였다.
떨어질 때까지의 시간은 기준선과 약물 후 효과 사이의 모든 그룹에서 증가하였고; 성과는 로타로드에서의 반복 실행으로 개선된다. 본 발명의 화합물(30, 100 및 300 mg/kg, p.o.)은 비히클 치료된 동물과 비교하여 투약 후 1시간째에 로타로드 검정에서 떨어질 때까지의 시간을 유의미하게 감소시키지 않았다. 이에 반해서, 할로페리돌(3 mg/kg, p.o.)인 양성 대조군은 투여 1시간 후에 상당한 운동 결핍의 발생을 초래하였다.
열거된 실시형태
하기 예시적인 실시형태가 제공되며, 이의 넘버링은 중요성의 수준을 지정하는 것으로 해석되지 않아야 한다:
실시형태 1은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00018
식 중,
Y는 S, O, NH, NR 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, -C(=O)H, -C(=O)-R 및 -CH2-OR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R3과 R4는 조합되어 C1-C6 알킬렌을 형성할 수 있고;
W는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, 시아노, 하이드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬이고;
각각의 R은 C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
실시형태 2는 화학식 Ia의 화합물인, 실시형태 1의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00019
.
실시형태 3은 R2가 H인, 실시형태 1 또는 2의 화합물을 제공한다.
실시형태 4는 Y가 S인, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시형태 5는 W가 H, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR 및 -C(=O)NRR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R이 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬인, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시형태 6은 R3 및 R4가 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시형태 7은 (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산; (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산; (R)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산; (S)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산; 및 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
실시형태 8은 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시형태 9는 실시형태 1 내지 8의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시형태 10은 포유류에서 통증을 예방하거나 감소시키거나 완화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 11은 투여가 경구, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 또는 경관인, 실시형태 10의 방법을 제공한다.
실시형태 12는 포유류가 인간인, 실시형태 10 또는 11의 방법을 제공한다.
실시형태 13은 통증이 자발 통증인, 실시형태 10 내지 12 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 14는 통증이 통각과민인, 실시형태 10 내지 12 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 15는 통증이 이질통인, 실시형태 10 내지 12 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 16은 통증이 외과 시술로 인해 생긴, 실시형태 10 내지 12 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 17은 외과 시술이 사랑니 발치, 치아 임플란트, 서혜 탈장 복원, 담낭절제술, 유방 확대술, 복부성형술, 정관수술, 자궁절제술, 심박조율기 이식, 및/또는 복강경검사 기법을 포함하는, 실시형태 16의 방법을 제공한다.
실시형태 18은 통증이 외상, 염좌, 골절, 멍, 자상, 및/또는 화상으로 인해 생긴, 실시형태 10 내지 15 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 19는 통증이 신경병증성 통증인, 실시형태 10 내지 15 또는 18 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 20은 통증이 통증성 당뇨병성 신경병증인, 실시형태 10 내지 15 또는 18 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 21은 통증이 만성 통증인, 실시형태 10 내지 15 또는 18 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 22는 통증이 암, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 및/또는 말초 및/또는 중추 신경병증으로 인해 생긴, 실시형태 10 내지 15 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 23은 통증이 염증성 질병에 의해 야기된, 실시형태 10 내지 15 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
실시형태 24는 염증성 질병이 류마티스성 관절염, 골관절염, 루푸스, 염증성 장 증후군, 외음부통증, 및/또는 쇼그렌병을 포함하는, 실시형태 23의 방법을 제공한다.
실시형태 25는 통증이 암 화학요법, 암 방사선 치료, 뇌졸중, 및/또는 심근 경색에 의해 야기된, 실시형태 10 내지 15 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 발명이 특정 실시형태를 참조하여 개시되어 있지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 본 발명의 다른 실시형태 및 변형이 고안될 수 있다는 것이 명확하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 실시형태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 하고자 한다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00020

    (식 중,Y는 S, O, NH, NR 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H, -C(=O)H, -C(=O)-R 및 -CH2-OR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R3과 R4는 조합되어 C1-C6 알킬렌을 형성할 수 있고;
    W는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, 시아노, 하이드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬이고;
    각각의 R은 C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00021
    .
  3. 제2항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y는 S인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, W는 H, C1-C6 하이드록시알킬, -CHO, -C(=O)OR 및 -C(=O)NRR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3 및 R4는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산;
    (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일아미노)-5,5-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸-4-카복실산;
    (R)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산; 및
    (S)-2-((3-하이드록시피리딘-2-일)아미노)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제7항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 포유류에서 통증을 예방하거나 감소시키거나 완화하는 방법으로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 투여는 경구, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 또는 경관인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 포유류는 인간인, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 자발 통증인, 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 통각과민인, 방법.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 이질통인, 방법.
  16. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 외과 시술로 인해 생긴, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 외과 시술은 사랑니 발치, 치아 임플란트, 서혜 탈장 복원, 담낭절제술, 유방 확대술, 복부성형술, 정관수술, 자궁절제술, 심박조율기 이식, 및/또는 복강경검사 기법을 포함하는, 방법.
  18. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 외상, 염좌, 골절, 멍, 자상, 및/또는 화상으로 인해 생긴, 방법.
  19. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 신경병증성 통증인, 방법.
  20. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 통증성 당뇨병성 신경병증인, 방법.
  21. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 만성 통증인, 방법.
  22. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 암, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 및/또는 말초 및/또는 중추 신경병증으로 인해 생긴, 방법.
  23. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 염증성 질병에 의해 야기된, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염증성 질병은 류마티스성 관절염, 골관절염, 루푸스, 염증성 장 증후군, 외음부통증, 및/또는 쇼그렌병을 포함하는, 방법.
  25. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증은 암 화학요법, 암 방사선 치료, 뇌졸중, 및/또는 심근 경색에 의해 야기된, 방법.
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