KR20240033088A - 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물 - Google Patents

종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물 Download PDF

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KR20240033088A
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앨런 제이. 코먼
닐스 론버그
데이빗 제이. 폰태나
안드레스 에이. 구티에레즈
마크 제이. 셀비
캐서린 이. 루이스
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

항-LAG-3 항체를 항-PD-1 항체와 조합하여 사용하는 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양)의 임상 치료를 위한 방법이 제공된다.

Description

종양을 치료하기 위한 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 조합물 {COMBINATION OF ANTI-LAG-3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES TO TREAT TUMORS}
관련 출원
본 출원은 2013년 9월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 61/880,606 및 2014년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/014,471을 우선권 주장한다. 본 명세서 전체에 걸쳐 인용된 임의의 특허, 특허 출원 및 참고문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경기술
림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3; CD223)은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 하위세트의 NK 및 수지상 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 제I형 막횡단 단백질이다 (Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman CJ, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91). LAG-3은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 두 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 그의 기능적 활성을 위해 그의 리간드인 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클래스 II에 대한 결합이 요구된다. CD4와 대조적으로, LAG-3은 단지 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 가용성 단백질로서 발견될 수 있지만 그것은 MHC 클래스 II에 결합하지 않으며 그의 기능은 공지되어 있지 않다.
LAG-3은 조절 T 세포 (Treg) 활성을 촉진시키고 T 세포 활성화 및 증식을 음성 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 보고되었다 (Workman CJ, et al., J. Immunol. 2005; 174:688-695). 천연 및 유도 Treg 둘 다는 그의 최대 억제 기능을 위해 요구되는 증가된 LAG-3을 발현한다 (Camisaschi C, et al., J. Immunol. 2010; 184:6545-6551 및 Huang CT, et al., Immunity. 2004; 21:503-513). 게다가, CD4+ 이펙터 T 세포 상의 LAG-3의 이소성 발현은 그의 증식 능력을 감소시켰고, 그에게 제3자 T 세포에 대한 조절 잠재력을 부여하였다 (Huang CT, et al., Immunity. 2004; 21:503-513). 최근 연구는 또한 소진된 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)-특이적 CD8+ T 세포 상의 높은 LAG-3 발현이 그의 미반응성 상태의 원인이 되고, CD8+ T 세포 항종양 반응을 제한한다는 것을 밝혀내었다 (Blackburn SD, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37 및 Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392). 실제로, LAG-3은 2개의 뮤린 모델에서 CD8+ T 세포에 대한 직접 효과를 통해 자기 및 종양 항원에 대한 관용을 유지하였다 (Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392).
그러나, 종양 발생 및 종양 재발 세팅에서 관찰된 면역 관용은 LAG-3 단독으로부터가 아니라 다양한 T 세포 음성 조절 수용체의 공동-발현에 의해 매개되는 것처럼 보인다. 만성 바이러스 감염 모델 (Blackburn SD, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37, Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392, 및 Lyford-Pike S, et al., Cancer Res. 2013;73(6):1733-41), 녹-아웃 마우스 (Woo SR, et al., Cancer Res. 2012;72:917-927; Okazaki T, et al., J. Exp Med. 2011; 208:395-407, 및 Bettini M. et al., J. Immunol. 2011;187:3493-3498), 종양 재발 모델 (Goding SR, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909), 및 보다 제한된 정도로는, 인간 암 환자 (Goding SR, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909, Matsuzaki J, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U S A. 2010;107:7875-7880, 및 Gandhi MK, et al., Blood. 2006;108:2280-2289)로부터의 데이터는 항원에 계속적으로 노출되는 T 세포가 "소진"이라 칭하는 과정을 통해 점진적으로 불활성화되는 모델을 지지한다. 소진된 T 세포는, 세포의 증식, 시토카인 생산, 표적 세포 사멸 능력을 제한하고/거나 Treg 활성을 증가시키는 작용을 하는 T 세포 음성 조절 수용체, 우세하게는 CTLA-4, PD-1 및 LAG-3의 발현을 특징으로 한다. 그러나, 종양의 발생 및 재발에 있어서 이들 분자의 발현의 시기 및 서열은 완전히 특징화되지 않았다.
프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1)은 T 세포 활성화 및 관용의 조절에 있어서 결정적인 역할을 하는 세포 표면 신호전달 수용체이다 (Keir ME, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704). 이는 제I형 막횡단 단백질이고, BTLA, CTLA-4, ICOS 및 CD28과 함께 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리를 구성한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포에서 주로 발현된다 (Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369). 이는 자연 킬러 (NK) 세포 상에서도 또한 발현된다 (Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399). PD-1이 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합하여 근위 세포내 면역 수용체 티로신 억제 도메인 내의 티로신 잔기의 인산화를 유발하고, 이어서 포스파타제 SHP-2가 동원되어, 결국에 T 세포 활성화의 하향-조절을 유발한다. PD-1의 한 중요한 역할은 감염에 대한 염증 반응 시에 말초 조직 내의 T 세포의 활성을 제한하고, 따라서 자가면역의 발생을 제한하는 것이다 (Pardoll DM., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264). 이 음성 조절 역할의 증거는 PD-1-결핍 마우스에서 심근병증과 함께 관절염 및 신염을 비롯한 루푸스-유사 자가면역 질환이 발생한다는 발견으로부터 나온다 (Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; 및 Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322). 종양 세팅에서, 그 결과는 종양 미세환경 내에서의 면역 내성의 발생이다. PD-1은 종양-침윤 림프구 상에서 고도로 발현되고, 그의 리간드는 다수의 상이한 종양의 세포 표면 상에서 상향-조절된다 (Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800). 다중 뮤린 암 모델은 PD-1에 대한 리간드의 결합이 면역 회피를 유발한다는 것을 입증하였다. 추가로, 이 상호작용의 차단은 항-종양 활성을 유발한다 (Topalian SL, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144). 더욱이, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하는 것으로 나타났다 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743).
전이성 또는 불응성 고형 종양을 가진 환자는 매우 불량한 예후를 가진다 (Rosenberg SA, et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita VT, Lawrence TS and Rosenberg SA) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA)). 다중모드 요법에서의 진전에도 불구하고, 이 환자 집단에서의 전체 생존의 증가가 제한되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 이러한 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 가진 대상체를 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
인간 환자에게 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조합물은 특정한 임상 투여 요법에 따라 (즉, 특정한 용량으로 특정한 투약 스케줄에 따라) 투여되는 (또는 이러한 투여를 위한) 것인, 인간 환자에서 종양, 특히 고형 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 흑색종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 바이러스-관련 암, 두경부암 (HNC) 또는 위 선암종을 앓고 있다.
예시적인 항-LAG-3 항체는 각각 서열 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-986016, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 BMS-986016의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 가변 영역 (VR)을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열 3에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 중쇄 가변 (VH) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 경쇄 가변 (VL) 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 7, 8 및 9에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 중쇄 서열, 및 각각 서열 10, 11 및 12에 제시된 CDR1, CDR2 및 CDR3 경쇄 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 3 및/또는 서열 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 4 및/또는 서열 6에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 결합에 대해 상기 언급된 항체와 경쟁하고/거나, 상기 언급된 항체와 동일한 LAG-3 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와의 가변 영역 아미노산 서열 동일성이 적어도 약 90%이다 (예를 들어, 서열 3 또는 서열 5와의 가변 영역 동일성이 적어도 약 90%, 95% 또는 99%이다).
예시적인 항-PD-1 항체는 각각 서열 17 및 18에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 니볼루맙 (또한, WO 2006/121168에서 "5C4"로 지칭되고, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 공지됨), 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 BMS-936558의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열 19에 제시된 서열을 갖는 BMS-936558의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 BMS-936558의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 23, 24 및 25에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열 26, 27 및 28에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 19 및/또는 서열 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 20 및/또는 서열 22에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 결합에 대해 상기 언급된 항체와 경쟁하고/거나, 상기 언급된 항체와 동일한 PD-1 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와의 가변 영역 아미노산 서열 동일성이 적어도 약 90%이다 (예를 들어, 서열 19 또는 서열 21과의 가변 영역 동일성이 적어도 약 90%, 95% 또는 99%이다).
따라서, 한 측면에서,
(a) 서열 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
(b) 서열 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 적어도 1회의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 8주의 기간이고, 여기서 적어도 1회의 주기 중 각각에 대해, 4회 용량의 항-LAG-3 항체가 3, 20, 80 또는 240 mg의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체가 80 또는 240 mg의 용량으로 투여되는 것인,
인간 환자에서 고형 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-LAG-3 항체는 약 0.03, 0.25, 1 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체는 1 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여된다:
(a) 항-LAG-3 항체 3 mg 및 항-PD-1 항체 80 mg;
(b) 항-LAG-3 항체 3 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg;
(c) 항-LAG-3 항체 20 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg;
(d) 항-LAG-3 항체 80 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg; 또는
(e) 항-LAG-3 항체 240 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여된다:
(a) 항-LAG-3 항체 0.03 mg/kg 및 항-PD-1 항체 1 mg/kg;
(b) 항-LAG-3 항체 0.03 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg;
(c) 항-LAG-3 항체 0.25 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg;
(d) 항-LAG-3 항체 1 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg; 또는
(e) 항-LAG-3 항체 3 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 용량은 mg/kg 체중으로 계산된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 용량은 균일-고정 용량이다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 및/또는 PD-1의 중간 용량이 사용된다. 예를 들어, LAG-3은 0.4 mg/kg으로 투여될 수 있고 PD-1은 90 mg/kg으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하도록 조정된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 12회 이하의 주기로 이루어진다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체는 1차 ("전방") 치료 (예를 들어, 초기 또는 제1 치료)로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체는 2차 치료로서 (예를 들어, 재발 후 및/또는 제1 치료가 실패한 경우를 비롯하여, 동일한 치료제 또는 상이한 치료제로의 초기 치료 후에) 투여된다. 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 임의의 적합한 수단에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 동시에 (예를 들어, 단일 제제에서 함께 또는 개별 제제들로서 공동으로 제제화됨) 투여된다. 대안적으로, 또 다른 실시양태에서, 항체는 순차적으로 (예를 들어, 개별 제제들로서) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체의 투여 전 약 30분 내에 (예를 들어, 약 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20분 또는 그 미만의 분 내에) 투여된다.
본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따른 전이 병변 수의 감소, 완전 반응, 부분 반응 및 안정 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료 효과를 일으킨다.
항-LAG-3 항체, 예컨대 BMS-986016, 및 항-PD-1 항체, 예컨대 BMS-936558, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을, 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합화된 치료 유효량으로 포함하는 키트가 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 다음을 포함한다:
(a) 서열 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 용량;
(b) 서열 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 용량; 및
(c) 본 발명의 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하기 위한 지침서.
또 다른 측면에서, 적어도 1회의 주기에서, 서열 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체와 공동-투여하기 위한, 서열 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체이며, 여기서 각 주기에 대해, 4회 용량의 항-LAG-3 항체가 3, 20, 80 또는 240 mg의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체가 80 또는 240 mg의 용량으로 투여되는 것인, 항-LAG-3 항체가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-LAG-3 항체는 0.03, 0.25, 1 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체는 1 또는 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 언급된 실시양태 중 어느 하나에서의 항-PD-1 항체는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체에 의해 대체되거나, 또는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체와 조합된다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 임상 유효 투여량의 항-PD-1 항체 (여기서 상기 투여량의 PD-1 항체는 동일한 투여량의 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체로 대체됨)와 조합된 상기 기재된 임상 유효 투여량의 항-LAG-3 항체를 사용하여 인간 환자에서 종양을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 특징으로 한다.
도 1은 뮤린 종양 모델에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 조합 투여를 사용한 생체내에서의 종양 성장 억제를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 I상 임상 시험의 파트를 설명하는 개략도이다.
도 3은 임상 시험의 스크리닝, 치료, 임상 추적 및 생존 추적 상을 설명하는 개략도이다.
I. 정의
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 암 환자 (예를 들어, 진행성 고형 종양, 예컨대 진행성 불응성 고형 종양을 갖는 환자)이다.
본원에 사용된 "유효 치료"는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애 중 적어도 하나의 증상의 개선을 일으키는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘어서는 개선, 즉 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘어서는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 또한 고형 종양의 마커의 해로운 진행을 정지시키거나, 늦추거나, 지연시키거나 또는 안정화시키는 것의 형태를 취할 수도 있다. 유효 치료는 고형 종양의 적어도 하나의 증상의 완화를 지칭할 수 있다. 이러한 유효 치료는, 예를 들어 환자 통증을 감소시킬 수 있고/거나, 병변의 크기 및/또는 수를 감소시킬 수 있고/거나, 종양 전이를 감소시키거나 방지할 수 있고/거나, 종양 성장을 늦출 수 있다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그러한 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양 축소를 야기하고/거나 종양 성장 속도를 감소시키고/거나 (예컨대 종양 성장을 억제함) 또는 다른 원치않는 세포 증식을 방지하거나 지연시키는데 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 종양 발생을 지연시키는데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 종양 발생을 방지하거나 지연시키는데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제하고, 지연시키고, 늦출 수 있고, 이를 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제하고 (즉, 어느 정도 늦춤), 이를 정지시킬 수 있고/거나; (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지하거나 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감할 수 있다. 한 예에서, "유효량"은 암의 유의한 감소 또는 암, 예컨대 진행성 고형 종양의 진행을 늦추는 것을 초래하는 것으로 임상으로 증명된, 조합되었을 때의 항-LAG-3 항체의 양 및 항-PD-1 항체의 양이다. 본원에 사용된 용어 "고정 용량", "균일 용량" 및 "균일-고정 용량"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다.
본원에 사용된 "체표면적 (BSA)-기반 용량"은 개별 환자의 체표면적 (BSA)에 대해 조정된 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체)의 용량을 지칭한다. BSA-기반 용량은 mg/kg 체중으로서 제공될 수 있다. 직접 측정 없이 BSA에 이르도록 다양한 계산이 공개되어 있고, 그 중 뒤 부아(Du Bois) 식이 가장 광범위하게 사용된다 (문헌 [Du Bois D, Du Bois EF (Jun 1916) Archives of Internal Medicine 17 (6): 863-71; 및 Verbraecken, J. et al. (Apr 2006). Metabolism - Clinical and Experimental 55 (4): 515-24] 참조). 다른 예시적인 BSA 식은 모스텔러(Mosteller) 식 (Mosteller RD. N Engl J Med., 1987; 317:1098), 헤이콕(Haycock) 식 (Haycock GB, et al., J Pediatr 1978, 93:62-66), 게한 앤드 조지(Gehan and George) 식 (Gehan EA, George SL, Cancer Chemother Rep 1970, 54:225-235), 보이드(Boyd) 식 (Current, JD (1998), The Internet Journal of Anesthesiology 2 (2); 및 Boyd, Edith (1935), University of Minnesota. The Institute of Child Welfare, Monograph Series, No. x. London: Oxford University Press), 후지모토(Fujimoto) 식 (Fujimoto S, et al., Nippon Eiseigaku Zasshi 1968;5:443-50), 타카히라(Takahira) 식 (Fujimoto S, et al., Nippon Eiseigaku Zasshi 1968;5:443-50), 및 슐리히(Schlich) 식 (Schlich E, et al., Ernahrungs Umschau 2010;57:178-183)을 포함한다.
용어 "항체"는 적어도 1개의 항체-유래 항원 결합 부위 (예를 들어, VH/VL 영역 또는 Fv, 또는 CDR)를 포함하는 폴리펩티드를 기재한다. 항체는 공지된 형태의 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 또한 Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, 아피바디(Affibody)®, 나노바디 또는 도메인 항체일 수 있다. 항체는 또한 하기 이소형 중 임의의 것을 가질 수 있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD 및 IgE. 항체는 자연 발생 항체일 수 있거나, 또는 (예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 (자연 발생 항체와 비교하여) 항체의 성질 (예를 들어, 기능적 성질)을 변화시키는 하나 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 예컨대 반감기, 이펙터 기능 및/또는 환자에서의 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 수많은 이러한 변경이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 용어 항체는 또한 적어도 1개의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공 항체 구축물을 포함한다.
용어 "LAG-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 용어 "LAG-3"은 변이체, 이소형, 상동체, 오르토로그 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에 인간 이외의 종으로부터의 LAG-3 단백질과 교차-반응할 수 있다. 다른 실시양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 또는 모든 다른 종이 아닌 특정 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다 (예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차-반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차-반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크(Genbank) 수탁번호 NP_002277 (서열 13)을 갖는 인간 LAG-3의 완전한 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전한 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은, 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존 영역 내의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 LAG-3의 세포외 도메인에 갖는 것이거나 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 것이다.
용어 "원숭이 LAG-3"은 시노몰구스 원숭이 LAG-3 및 레서스 원숭이 LAG-3을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구세계 및 신세계 원숭이에 의해 발현되는 LAG-3 단백질을 포괄하는 것으로 의도된다. 원숭이 LAG-3에 대한 대표적인 아미노산 서열은 또한 진뱅크 수탁번호 XM_001108923으로서 기탁된, 레서스 원숭이 LAG-3 아미노산 서열이다. 원숭이 LAG-3의 또 다른 대표적인 아미노산 서열은 US 2011/0150892 A1에 기재된 바와 같은 클론 pa23-5의 대안적인 레서스 원숭이 서열이다. 이 대안적인 레서스 서열은 진뱅크-기탁 서열과 비교하여 위치 419에서 단일 아미노산 차이를 나타낸다.
특정한 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 진뱅크 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일할 것이고, 다른 종 (예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교하였을 때 아미노산 서열을 인간의 것으로서 확인시켜 주는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁번호 NP_002277의 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 95%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3 서열은 진뱅크 수탁번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 퍼센트 동일성은 본원에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", " 단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 PD-1 서열은 진뱅크 수탁번호 U64863 (서열 29) 하에서 찾을 수 있다.
프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 CD28 수용체 패밀리의 억제 구성원이고, 그 패밀리는 또한 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., 상기 문헌; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). 상기 패밀리의 초기 구성원인 CD28 및 ICOS는 모노클로날 항체를 첨가한 후에 T 세포 증식을 증진시키는 것에 대한 기능적 효과에 의해 발견되었다 (Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260). PD-1은 아폽토시스 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다 (Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95). 상기 패밀리의 다른 구성원인 CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포독성 T 림프구 및 TH1 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4 모두는 동종이량체화를 허용하는 비-쌍형성 시스테인 잔기를 갖는다. 대조적으로, PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원에서 특징적인 비-쌍형성 시스테인 잔기가 결여되어, 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다.
PD-1 유전자는 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa의 제I형 막횡단 단백질이다 (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). PD-1은 CTLA-4와 구조적으로 유사하지만 B7-1 및 B7-2 결합에 결정적인 MYPPPY 모티프가 결여되어 있다. PD-1에 대한 2개의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 확인되었고, 이들은 PD-1에 결합 시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 나타났다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하는 B7 상동체이지만, 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개 증식의 감소 및 암성 세포에 의한 면역 회피를 유발한다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). PD-1과 PD-L1과의 국부 상호작용을 억제함으로써 면역 억제가 역전될 수 있고, 그 효과는 PD-1과 PD-L2와의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 부가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1이 CD28 패밀리의 억제 구성원인 것과 일치하게, PD-1 결핍 동물은 자가면역 심근병증 및 관절염과 신염을 갖는 루푸스-유사 증후군을 비롯한 다양한 자가면역 표현형을 발생시킨다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). 추가로, PD-1은 자가면역 뇌척수염, 전신 홍반성 루프스, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 제I형 당뇨병 및 류마티스 관절염에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). 뮤린 B 세포 종양 세포주에서, PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca2+-유동 및 하류 이펙터 분자의 티로신 인산화를 차단하는데 필수적인 것으로 나타났다 (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 대한 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2이다). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 5종의 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에서 찾을 수 있다.
IIa. 항-LAG-3 항체
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-LAG-3 항체 (또는 이로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에 인식된 항-LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, US2011/0150892 A1 (이의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있으며 모노클로날 항체 25F7 (또한 "25F7" 및 "LAG3.1"로도 공지됨)로 지칭되는 항-인간 LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에 인식된 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023 (이의 교시는 또한 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 IMP731을 포함한다.
LAG-3에의 결합에 대해 상기 참조된 관련 기술분야에 인식된 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 항-LAG-3 항체는 PCT/US13/48999 (이의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은, 각각 서열 1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-986016, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다.
다른 실시양태에서, 항체는 BMS-986016의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열 3에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 7, 8 및 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열 10, 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 3 및/또는 서열 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 4 및/또는 서열 6에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 결합에 대해 상기 언급된 항체와 경쟁하고/거나, 상기 언급된 항체와 동일한 LAG-3 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 PGHPLAPG (서열 14)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 HPAAPSSW (서열 15) 또는 PAAPSSWG (서열 16)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와의 가변 영역 아미노산 서열 동일성이 적어도 약 90%이다 (예를 들어, 서열 3 또는 서열 5와의 가변 영역 동일성이 적어도 약 90%, 95% 또는 99%이다).
IIb. 항-PD-1 항체
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-1 항체 (또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에 인식된 항-PD-1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/121168 (이의 교시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 모노클로날 항체 5C4 (본원에서 니볼루맙(Nivolumab) 또는 BMS-936558로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4가 사용될 수 있다. 다른 공지된 PD-1 항체는 WO 2008/156712에 기재된 람브롤리주맙(Lambrolizumab) (MK-3475), 및 WO 2012/145493에 기재된 AMP-514를 포함하고, 상기 문헌의 교시는 본원에 참조로 포함된다. 추가의 공지된 PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는 WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 및 WO 2011/161699 (이의 교시는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다. PD-1에의 결합에 대해 이들 관련 기술분야에 인식된 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
예시적인 항-PD-1 항체는 각각 서열 17 및 18에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-936558, 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체이다.
다른 실시양태에서, 항체는 BMS-936558의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열 19에 제시된 서열을 갖는 BMS-936558의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 BMS-936558의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 23, 24 및 25에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열 26, 27 및 28에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 19 및/또는 서열 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열 20 및/또는 서열 22에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 결합에 대해 상기 언급된 항체와 경쟁하고/거나, 상기 언급된 항체와 동일한 PD-1 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와의 가변 영역 아미노산 서열 동일성이 적어도 약 90%이다 (예를 들어, 서열 19 또는 서열 21과의 가변 영역 동일성이 적어도 약 90%, 95% 또는 99%이다).
IIc. 항-PD-L1 항체
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-L1 항체 (또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에 인식된 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 인간 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 이러한 항-PD-L1 항체는 3G10, 12A4 (또한 BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 관련 기술분야에 인식된 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, 미국 공개 번호 2009/0317368, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 WO 2012/145493 (이의 교시는 또한 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다. PD-L1에의 결합에 대해 이들 관련 기술분야에 인식된 항체들 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
III. 제약 조성물
인간 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물은 전형적으로 비경구 투여를 위해, 예를 들어 액체 담체 중에 제제화되거나, 또는 정맥내 투여를 위한 액체 용액 또는 현탁액으로의 재구성에 적합하다.
일반적으로, 이러한 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 정부 규제청에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 또 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 등일 수 있다. 물 또는 수성 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체로서, 특히 주사 용액 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 포함하는 용액)을 위해 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥내, 복막내, 근육내, 척수강내 및 피하를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체는 정맥내로 (예를 들어, 별개 제제로 또는 함께 (동일한 제제로 또는 별개 제제로)) 투여된다.
IV. 환자 집단
항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 조합물을 사용하여 인간 환자에서 암 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 치료하기 위한 임상 방법이 본원에 제공된다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 유방암, 폐암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 신암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, 석면에 의해 유발된 암을 비롯한 환경에 의해 유발된 암, 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, B-세포 림프종, 호지킨 림프종/원발성 종격 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 림프종, 만성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 균상 식육종, 역형성 대세포 림프종, T-세포 림프종 및 전구체 T-림프모구성 림프종, 및 상기 암들의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명은 또한 전이성 암의 치료에 또한 적용가능하다.
한 실시양태에서, 인간 환자는 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 바이러스-관련 암 (예를 들어, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-관련 종양) 또는 위 선암종을 앓고 있다. 특정한 실시양태에서, HPV-관련 종양은 HPV+ 두경부암 (HNC)이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 위 선암종은 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염과 연관된다.
치료 전에, 치료 동안에 또는 치료 후에 상기 기재된 임상 속성들 중 하나 이상에 대해 환자를 시험하거나 선택할 수 있다.
V. 조합 요법
본원에 제공된 조합 요법은 고형 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하기 위한 항-LAG-3 항체 및 억제 면역 수용체 (예를 들어, 자신의 천연 리간드에 결합 시 활성, 예컨대 세포독성 활성을 억제/중화하는 수용체)를 차단하는 또 다른 항체, 특히 항-PD-1 항체의 투여를 수반한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 고형 종양 (예를 들어, 진행성 불응성 고형 종양)을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 정의된 임상 투여 요법에 따라 조합되는 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BMS-936558이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하도록 조정된다.
본원에 사용된 보조 또는 조합 투여 (공동투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태의 화합물의 동시 투여, 또는 화합의 개별 투여 (예를 들어, 순차적 투여)를 포함한다. 따라서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 단일 제제로 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 개별 투여를 위해 제제화될 수 있고, 공동으로 또는 순차적으로 투여된다 (예를 들어, 한 항체가 제2 항체의 투여 전 약 30분 내에 투여된다).
예를 들어, 항-PD1 항체가 먼저 투여된 후 (예를 들어, 직후)에 항-LAG-3 항체가 투여될 수 있거나, 또는 반대일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 공동으로 투여된다. 이러한 공동 투여 또는 순차적 투여는 바람직하게는 두 항체가 치료된 환자에 동시에 존재하도록 유발한다.
VI. 치료 프로토콜
인간 환자에서 고형 종양을 치료하기 위한 적합한 치료 프로토콜은, 예를 들어
(a) 서열 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
(b) 서열 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
각각의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 방법은 적어도 1회의 투여 주기를 포함하고, 여기서 주기는 8주의 기간이고, 여기서 적어도 1회의 주기 중 각각에 대해, 적어도 4회 용량의 항-LAG-3 항체가 약 1, 3, 10, 20, 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 또는 280 mg의 균일 용량으로 투여되고, 적어도 4회 용량의 항-PD-1 항체가 약 50, 80, 100, 130, 150, 180, 200, 240 또는 280 mg의 균일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-LAG-3 항체는 0.01, 0.03, 0.25, 0.1, 0.3, 1 또는 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체는 0.1, 0.3, 1, 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여된다:
(a) 항-LAG-3 항체 3 mg 및 항-PD-1 항체 80 mg;
(b) 항-LAG-3 항체 3 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg;
(c) 항-LAG-3 항체 20 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg;
(d) 항-LAG-3 항체 80 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg; 또는
(e) 항-LAG-3 항체 240 mg 및 항-PD-1 항체 240 mg.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 하기 용량으로 투여된다:
(a) 항-LAG-3 항체 0.3 mg/kg 및 항-PD-1 항체 1 mg/kg;
(b) 항-LAG-3 항체 0.3 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg;
(c) 항-LAG-3 항체 0.25 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg;
(d) 항-LAG-3 항체 1 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg; 또는
(e) 항-LAG-3 항체 3 mg/kg 및 항-PD-1 항체 3 mg/kg.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 용량은 체중 당, 예를 들어 mg/kg 체중으로 계산된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 용량은 균일-고정 용량이다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 용량은 시간 경과에 따라 변한다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 초기에 고용량으로 투여될 수 있고, 시간 경과에 따라 저하될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 초기에 저용량으로 투여되고, 시간 경과에 따라 증가된다.
또 다른 실시양태에서, 투여되는 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 양은 각 용량에 대해 일정하다. 또 다른 실시양태에서, 투여되는 항체의 양은 각 용량에 따라 변한다. 예를 들어, 항체의 유지 (또는 후속) 용량은 먼저 투여되는 로딩 용량보다 더 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체의 유지 용량은 로딩 용량보다 더 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여된다.
다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체는 1주에 1회, 매주, 3주 또는 2주마다 1회, 1개월에 1회, 또는 임상 이익이 관찰되는 한, 또는 완전 반응, 확증된 진행성 질환 또는 관리불가능한 독성이 있을 때까지 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 투여 주기는 8주이고, 이는 필요하다면 반복될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 12회 이하의 주기로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-PD-1 항체가 8주 주기마다 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 4회 용량의 항-LAG-3 항체가 8주 주기마다 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체는 1차 치료 (예를 들어, 초기 또는 제1 치료)로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체는 2차 치료로서 (예를 들어, 재발 후 및/또는 제1 치료가 실패한 경우를 비롯하여, 초기 또는 제1 치료 후에) 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-PD-1 항체가 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체에 의해 대체되거나, 또는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체와 조합된, 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것을 특징으로 한다.
VII. 결과
표적 병변과 관련하여, 요법에 대한 반응은 하기를 포함할 수 있다:
Figure pat00001
Figure pat00002
비-표적 병변과 관련하여, 요법에 대한 반응은 하기를 포함할 수 있다:
Figure pat00003
본원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 바람직하게는 암의 적어도 하나의 징후에서의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 병변은 흉부 X선 또는 CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포학 또는 조직학을 사용하여 요법에 대한 반응성을 평가할 수 있다.
한 실시양태에서, 치료된 환자는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD), 면역-관련 완전 반응 (irCR), 면역-관련 부분 반응 (irPR), 또는 면역-관련 안정 질환 (irSD)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 치료된 환자는 종양 수축 및/또는 성장 속도 감소, 즉 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 원치않는 세포 증식이 감소되거나 또는 억제된다. 또 다른 실시양태에서, 하기 중 하나 이상이 발생할 수 있다; 암 세포의 수가 감소될 수 있음; 종양 크기가 감소될 수 있음; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤이 억제되거나, 지연되거나, 늦춰지거나 또는 정지될 수 있음; 종양 전이가 늦춰지거나 또는 억제될 수 있음; 종양 성장이 억제될 수 있음; 종양 재발이 방지되거나 또는 지연될 수 있음; 암과 연관된 증상 중 하나 이상이 어느 정도 경감될 수 있음.
다른 실시양태에서, 본원에 제공되는 방법 중 임의의 것에 따른 유효량의 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 투여는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따라 출현하는 전이 병변 수의 감소, 완전 완화, 부분 완화 또는 안정 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료 효과를 일으킨다. 또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 항-LAG-3 항체 또는 항-PD-1 항체 단독으로 달성되는 것보다 양호한 필적하는 임상 이익률 (CBR = CR+ PR+ SD ≥ 6개월)을 일으킨다. 다른 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 항-LAG-3 항체 또는 항-PD-1 항체 단독과 비교하여 약 20%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과이다.
VIII. 키트 및 단위 투여 형태
항-LAG-3 항체, 예컨대 BMS-986016, 및 항-PD-1 항체, 예컨대 BMS-936558, 및 제약상 허용되는 담체를 상기 방법에서 사용하기에 적합화된 치료 유효량으로 함유하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 키트는 또한 조성물을 암 (예를 들어, 고형 종양)을 갖는 환자에게 투여하기 위해 진료의 (예를 들어, 의사, 간호사 또는 환자)가 키트 내에 함유된 조성물을 투여하게 하는 지침서, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 임의로 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.
임의로, 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 각각 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 제약 조성물(들)을 투여하는데 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 일정량의 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 함유하는 하나 이상의 미리 충전된 시린지를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 서열 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체의 용량;
(b) 서열 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 용량; 및
(c) 본원에 기재된 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하기 위한 지침서
를 포함하는, 인간 환자에서 고형 종양을 치료하기 위한 키트를 제공한다.
하기 실시예는 단지 설명적이고, 본 개시내용을 읽었을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 다수의 변동 및 등가물이 분명해질 것이기 때문에 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 진뱅크 등록물, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 항-PD-1 항체 (BMS-936558)의 전임상 약리학
BMS-936558은 비아코어(Biacore)® 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 나노몰 친화도로 및 고도의 특이성으로 PD-1에 결합하여 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 대한 결합을 배제하는, 완전 인간 IgG4 (카파) 이소형 모노클로날 항체이다. BMS-936558은 다른 관련된 패밀리 구성원, 예컨대 BTLA, CTLA-4, ICOS 또는 CD28에는 결합하지 않는다. BMS-936558의 전임상 시험은 PD-1에 대한 결합이 시험관내에서 증진된 T 세포 증식 및 인터페론-감마 (IFN-감마) 방출을 유발한다는 것을 입증하였다. BMS-936558의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 1 및 2에 제공된다.
실시예 2: 항-PD-1 항체 니볼루맙 (BMS-936558)의 생체내 독성
시노몰구스 원숭이에서의 독성학 연구는 BMS-936558이 27회의 용량 동안 매주 2회 제공된 50 mg/kg 이하의 용량에서 잘 허용되었음을 확증하였다. 약물-관련 발견은 28%만큼의 트리아이오도티로닌 (T3)의 가역적 감소로 제한되었고, 이때 다른 갑상선 기능 마커에서 수반되는 이상은 없었다 (데이터는 제시되지 않음).
실시예 3: 항-PD-1 항체 (BMS-936558)의 임상 약리학 및 안전성
단독요법으로서 또는 다른 치료제와 조합된 BMS-936558을 사용한 전체 안전성 경험은 지금까지 치료된 대략 1500명의 대상체에서의 경험을 기초로 하였다. 일반적으로 단독요법의 경우, 안전성 프로파일은 종양 유형에 걸쳐 유사하였다. 한 예외는, NSCLC를 가진 대상체에서 수적으로 보다 많을 수 있는 폐 염증 유해 사례 (AE)인데, 이는 일부 경우에서 폐 증상 및 방사선촬영 변화의 BMS-936558-관련 원인과 비관련 원인 사이를 구별하는 것이 어려울 수 있기 때문이다. 안전성 프로파일은 완료된 및 진행중인 임상 시험에 걸쳐 일반적으로 일관되며, 이때 최대 허용 용량은 시험된 어떠한 용량에서도 10 mg/kg까지 이르지 않았다. BMS-936558 용량 수준에 대한 유해 사례의 발생률, 중증도 또는 인과관계에 어떠한 패턴도 존재하지 않았다.
연구 CA209003은 지금까지 NSCLC 및 다른 고형 악성종양을 가진 대상체에서 BMS-936558을 사용한 대부분의 임상 경험에 기여하였다. CA209003은 이전에 치료된 진행성 또는 전이성 흑색종, RCC, NSCLC, 결장직장암 또는 호르몬-불응성 전립선암을 가진 대상체에서의 1상 다중-용량 증량 연구였다. CA209003에서, 대상체에게 BMS-936558을 0.1, 0.3, 1, 3 또는 10 mg/kg의 용량으로 2주마다 정맥내로 투여하였다. CA209003에서는 어떠한 최대 허용 용량도 확인되지 않았다. 평가된 최대 용량 수준은 10 mg/kg이었다. 유해 사례의 발생률, 중증도 및 관련성은 일반적으로 용량 수준 및 종양 유형에 걸쳐 유사하였다.
2012년 7월 3일자로, BMS-936558로 치료된 304명의 대상체 중 296명 (97.4%)은 인과관계에 상관없이 적어도 1개의 보고된 유해 사례를 가졌다. BMS-936558 용량 수준에 대한 유해 사례의 발생률, 중증도 또는 관련성에 어떠한 패턴도 존재하지 않았다. 임의의 등급의 치료-관련 유해 사례는 220명의 대상체 (72.4%)에서 발생하였다. 대상체의 > 5%에서 발생하는 가장 빈번한 약물-관련 유해 사례는 피로 (25.7%), 발진 (13.5%), 설사 (11.8%), 소양증 (10.2%), 오심 (7.9%), 식욕 감소 (7.9%), 헤모글로빈 감소 (5.9%) 및 발열 (5.3%)을 포함하였다. 대부분의 치료-관련 유해 사례는 저등급 (등급 1 또는 2)이었다. 치료-관련 고등급 (등급 3 또는 4) 유해 사례는 45명의 대상체 (14.8%)에서 보고되었으며, 가장 공통적인 것이 피로 (1.6%), 식욕 감소 (1.0%) 및 설사 (1.0%)였다. 적어도 1개의 심각한 유해 사례 (SAE)는 모든 용량 수준에서 304명의 대상체 중 150명 (49.3%)에 대해 보고되었다. 등급 3-4 SAE는 23명의 대상체 (7.6%)에 대해 보고되었다. 임의의 등급의 약물-관련 SAE는 대상체의 11.5%에서 발생하였다. 적어도 2명의 대상체에서 보고된 등급 3-4 약물-관련 SAE는 설사 (3명의 대상체 [1.0%]), 폐장염 (3명의 대상체 [1.0%]), 폐렴 (2명의 대상체 [0.7%]) 및 리파제 증가 (2명의 대상체 [0.7%])를 포함하였다. 전체 유해 사례 프로파일과 유사하게, BMS-936558 용량 수준에 대한 약물-관련 유해 사례의 발생률 또는 중증도에서 어떠한 분명한 관련성도 없었다. 대상체의 종양 유형을 기초로 유해 사례의 빈도에서 어떠한 분명한 차이도 없었다.
선택된 치료-관련 유해 사례는 낮은 빈도 (< 5%)로 일어났지만, 조기 인식 및 신속한 개입을 위해 보다 큰 주의가 요구되기 때문에 임상적으로 의미있는 것으로 간주되었다. 이들 유해 사례는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 증가 (4.3%), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 증가 (3.6%), 폐장염 (3.3%), 갑상선기능저하증 (3.0%), 갑상선기능항진증 (1.3%), 부신 기능부전 (0.7%) 및 결장염 (0.7%)을 포함하였다. 폐장염의 등급 3-4 사례는 상기 기재된 바와 같이 3명의 대상체 (1.0%)에서 보고되었다 (1개의 사례는 등급 4였다). 결장염, ALT 증가 및 AST 증가의 등급 3 사례는 각각 2명의 대상체 (0.7%)에서 보고되었다. 부신 기능부전, 갑상선기능항진증 및 갑상선기능저하증의 등급 3 사례는 각각 1명의 대상체 (0.3%)에서 보고되었다. 조기 인식 및 신속한 개입이 요구되는 임상적으로 의미있는 BMS-936558-관련 유해 사례에 대한 잠재력 때문에, 의심되는 폐 독성, 설사 또는 의심되는 결장염, 간독성, 내분비병증 및 신독성을 위한 관리 알고리즘이 개발되었다.
중단으로 이어지는 치료-관련 유해 사례는 CA209003에서 304명의 치료된 대상체 중 18명 (5.9%)에서 보고되었다. 1명 초과의 대상체에서 보고된 유일한 사례는 폐장염 (4명의 대상체 [1.3%]) 및 간염 (2명의 대상체 [0.7%])이었다. 3명 (1.0%)의 약물-관련 사망이 있었으며; 각각 폐장염의 발생 후에 일어났다.
다른 치료제와 조합된 BMS-936558의 안전성은 여러 진행중인 임상 시험에서 탐구되고 있다.
실시예 4: 항-PD-1 항체 (BMS-936558)의 약동학
BMS-936558의 단일-용량 약동학 (PK)을 CA209001에서 다중 종양 유형을 가진 39명의 대상체에서 0.3 내지 10 mg/kg의 용량 범위로 평가하였다. 용량 수준에 걸친 중앙 Tmax는 1.6 내지 3.1시간의 범위였으며, 이때 개별 값은 0.9 내지 7시간의 범위였다. BMS-936558의 PK는 0.3 내지 10 mg/kg의 범위에서 Cmax 및 AUC(INF)의 용량-비례 증가와 선형이었고, 각 용량 수준에서 대상체간 변동성이 낮거나 내지는 중등도인 것으로 관찰되었다 (즉, 16 내지 45% 범위의 변동 계수 [CV]). 단일 IV 용량 후 기하 평균 클리어런스 (CLT)는 0.13 내지 0.19 mL/h/kg의 범위였고, 반면에 평균 분포 부피 (Vz)는 용량에 걸쳐 83 내지 113 mL/kg로 변하였다. BMS-936558의 평균 말기 T-HALF는 17 내지 25일로, 내인성 IgG4의 반감기와 일치하였으며, 이는 BMS-936558의 제거 메카니즘이 IgG4와 유사할 수 있다는 것을 나타낸다. BMS-936558의 제거 및 분포 둘 다는 연구된 용량 범위 내의 용량과는 관계없는 것처럼 보였다. 128명의 대상체로부터의 데이터가 이용가능한 다중 종양 유형의 다중 용량 연구 (CA209003)에서, 용량 수준에 걸쳐 평균 T-HALF는 21 내지 24시간이었고 중앙 T-max는 0.6 내지 3.3의 범위였으며, 이는 단일 용량 데이터와 일관된다.
실시예 5: 항-PD-1 항체 (BMS-936558)를 사용한 I상 임상 시험
BMS-936558은 NSCLC, 흑색종, RCC 및 다른 악성종양을 가진 대상체에서 완료된 1상 단일-용량 연구 및 2개의 진행중인 다중-용량 증량 연구 (1상 단독요법: CA209003 및 이필리무맙을 사용한 1b상 조합 요법)에서의 임상 활성을 입증하였다. 종양 반응은 NCI에 의해 확립된 변형된 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)에 의해 결정하였다. 평가가능한 집단은 현재 니볼루맙으로 치료받고 있는, 다양한 고형 종양 악성종양을 가진 294명의 대상체 (흑색종, n=138; NSCLC, n=122; RCC, n=34)로 이루어졌다.
CA209003에서, 31.1% (106명의 반응-평가가능한 대상체 중 33명)의 객관적 반응률 (ORR)은 0.1 내지 10 mg/kg의 범위의 용량으로 2주마다 (Q2W) BMS-936558 단독요법으로 치료된 흑색종을 가진 대상체에서 보고되었다. 대다수의 반응은 지속되었고, 6개월을 초과하였다.
가장 활성인 용량 범위 (3 내지 10 mg/kg)에서, 13.5% 내지 27.8%의 ORR은 23% 내지 51%의 24주 무진행 생존율 (PFSR)을 갖는 NSCLC를 가진 대상체 중에서 보고되었다. 지속적인 반응이 편평 및 비-편평 하위유형 둘 다에서 관찰되었다.
CA209003에서 34명의 반응-평가가능한 RCC 대상체 중에서, 반응은 1-mg/kg (18명의 대상체 중 5명, 27.8%) 치료군 및 10-mg/kg (16명의 대상체 중 5명, 31.3%) 치료군 둘 다에서 보고되었다. 추정되는 24주에서의 무진행 생존율 (PFSR)은 1-mg/kg BMS-936558 치료군에서는 50%였고, 10-mg/kg BMS-936558 치료군에서는 67%였다.
BMS-936558 및 이필리무맙을 사용한 조합 요법의 1b상 연구로부터의 예비 결과는 흑색종을 가진 대상체에서 2개의 T 세포-표적화 요법을 조합하는데 있어서의 이점을 시사한다. 0.3 mg/kg BMS-936558 + 3 mg/kg 이필리무맙 치료군에서, 반응은 14명의 평가가능한 대상체 중 5명 (35.7%, 통상적인 변형된 세계 보건 기구 [mWHO] 기준에 의한 1명의 완전 반응 및 2명의 부분 반응, 및 면역-관련 mWHO 기준에 의한 2명의 부분 반응)에서 관찰되었다. 1 mg/kg BMS-936558 + 3 mg/kg 이필리무맙 치료군에서, 반응은 15명의 평가가능한 대상체 중 9명 (60%, 3명의 CR 및 6명의 PR; 모두 통상적인 mWHO 기준에 의함)에서 관찰되었다. 3 mg/kg BMS-936558 + 3 mg/kg 이필리무맙 치료군에서, 객관적 반응은 6명의 평가가능한 대상체 중 4명 (66.7%, 통상적인 mWHO 기준에 의한 3명의 부분 반응 및 면역-관련 mWHO 기준에 의한 1명의 부분 반응)에서 관찰되었다. 추가의 세부사항은 문헌 [Wolchok et al. (2013) NEJM 369(2):122-33] 및/또는 PCT/US2013/040764에 제공된다.
실시예 6: 항-LAG-3 항체 (BMS-986016)의 전임상 약리학
BMS-986016은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 면역화된 트랜스제닉 마우스로부터 단리된, 인간 LAG-3에 특이적인 완전 인간 항체이다. 이는 항체- 또는 보체-매개 표적 세포 사멸의 가능성을 감소시키거나 제거하기 위해 약화된 Fc 수용체 결합에 대한 안정화 힌지 돌연변이 (S228P)를 포함하는 IgG4 이소형 항체로서 발현된다. BMS-986016의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 각각 서열 17 및 18에 제공된다.
재조합 인간 LAG-3 항원에 결합하는 BMS-986016의 능력은 비아코어 및 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정하였다. 인간 및 영장류 LAG-3+ 형질감염체 및 활성화된 인간 또는 영장류 T 세포에 대한 결합은 유동 세포측정법 및 스캐차드(Scatchard) 분석을 사용하여 측정하였다. BMS-986016은 인간 LAG-3에 고친화도 (KD = 0.12-0.5 nM)로 결합하고, LAG-3이 그의 리간드인 MHC 클래스 II를 발현하는 세포에 결합하는 것을 억제하였다 (IC50, 0.67 nM). BMS-986016은 형질감염된 CHO 세포 및 활성화된 시노몰구스 T 세포 상의 시노몰구스 LAG-3에, 활성화된 인간 T 세포에 대해서보다 더 낮은 친화도 (EC50, 21.5-34.3 nM)로 결합하였다. 2차 공동-자극의 부재 하에 고농도의 BMS-986016은 배양된 인간 말초 혈액 세포로부터 어떠한 측정가능한 시토카인 반응을 도출하지 않으며 또한 그 약물은 표적 세포의 측정가능한 항체-의존성 또는 보체-의존성 사멸을 매개하지도 않았다. BMS-986016은 MHC 클래스 II-양성 항원-제시 세포를 갖는 공동-배양물에서 인간 LAG-3을 발현하는 항원-특이적 마우스 T 세포 하이브리도마의 활성화를 촉진하였다. 추가로, BMS-986016은 초항원 자극 검정에서 단독으로 또는 BMS-936558 (항-PD-1 항체)과 조합하여 첨가될 때 인간 T 세포의 활성화를 증진시켰다.
실시예 7: 단독의 항-LAG-3 항체 (BMS-986016) 또는 항-PD-1 항체 (BMS-936558)와 조합된 항-LAG-3 항체 (BMS-986016)의 독성
하기 전임상 독성학 연구를 수행하였다:
A. 항-LAG3.1 항체 (BMS-986016의 전구체) 및 BMS-936558을 사용한 시노몰구스 원숭이에서의 4주 간헐적 (QW) 정맥내 탐색적 조합 약역학 및 독성 연구
핵심 결과는 하기와 같았다. 항-LAG3.1을 50 mg/kg/주로 단독으로 투여하거나 또는 50 mg/kg/주 BMS-936558과 조합하여 투여한 것은 어떠한 유해 변화도 유발하지 않았다. 단일-작용제 항-LAG3.1에 대한 관찰되지 않은 유해 효과 수준 (NOAEL)은 50 mg/kg/주 (AUC[0-168h] = 231,000 μg·h/mL)인 것으로 간주되었고, 50 mg/kg/주 BMS-936558과 조합된 항-LAG3.1에 대한 NOAEL은 50 mg/kg/주 (평균 항-LAG3.1 AUC[0-168h] = 210,000 μg·h/mL; 평균 BMS-936558AUC[0-168h] = 159,500 μg·h/mL)인 것으로 간주되었다.
B. BMS-986016 및 BMS-936558에 의한 6주 회복을 갖는 시노몰구스 원숭이에서의 GLP-순응 4주 정맥내 조합 독성 연구
핵심 결과는 다음과 같았다. 100 mg/kg/주 이하로 투여된 단일-작용제 BMS-986016은 유해 변화를 유발하지 않았다. 50 mg/kg/주로 투여된 단일-작용제 BMS-936558은 뇌의 맥락총의 경미한 내지는 최소의 비-가역적 림프형질세포성 염증을 유발하였으며, 이는 BMS-986016 및 BMS-936558을 사용한 조합 치료와 비교하여 보다 낮은 림프형질세포성 염증 중증도 및 발생률, 혈관염 또는 조직 파괴 결여, 및 치료 과정 동안 임상 징후의 부재를 제공하는 비-유해인 것으로 간주되었다. BMS-986016 및 BMS-936558의 조합 투여 (각각 100 및 50 mg/kg/주)는 연구 제29일에 9마리의 원숭이 중 1마리의 수컷의 빈사율을 유발하였다. 제26일 내지 제29일에, 이 원숭이는 상승된 체온, 떨림, 붉은 또는 투명한 비루, 분변 변화 (형태없는, 부족한 또는 부재하는 분변), 감소된 섭식 행동, 경도 탈수, 재채기, 감소된 활동 및 구부린 자세를 나타냈다. 수의학적 관리 및 항생제 치료의 2일 후에, 이 동물은 어떠한 개선도 나타내지 않았고, 불량한 임상 상태로 인해 제29일에 안락사시켰다.
어떠한 주목할만한 총 부검 소견도 없었다. 이 원숭이에서의 조직병리학적 소견은 다음을 포함하였다: 맥락총의 경미한 림프형질세포성 염증; 뇌 실질, 수막, 척수 (경부 및 요추)의 혈관계의 최소 내지 중등도의 림프조직구성 염증; 및 부고환, 정낭 및 고환의 최소 내지 중등도의 혼합 세포 염증. 임상 병리상태 변화는 원인이 불분명한 적혈구 수, 헤모글로빈 농도 및 적혈구용적률의 감소, 및 중추 신경계 (CNS)와 수컷 생식관에서 관찰된 염증과 상관관계가 있는 피브리노겐의 증가를 나타냈다.
BMS-986016 및 BMS-936558의 조합 투여 (각각 100 및 50 mg/kg/주) 시 추가의 조직병리학적 소견은 8마리의 나머지 원숭이 중 7마리에서 뇌의 맥락총의 최소 내지는 경미한 비-가역적 림프형질세포성 염증 및 8마리의 나머지 원숭이 중 1마리에서 뇌 실질의 혈관계의 최소 림프조직구성 염증으로 제한되었으며, 이의 가역성은 평가할 수 없었다.
단일-작용제 BMS-986016에 대한 NOAEL은 100 mg/kg/주 (평균 AUC[0-168h] = 474,000 μg·h/mL)인 것으로 간주되었고; 단일-작용제 BMS-936558에 대한 NOAEL은 50 mg/kg/주 (평균 AUC[0-168h] = 193,000 μg·h/mL)인 것으로 간주되었고; BMS-986016 및 BMS-936558의 조합에 대한 NOAEL은 결정하지 않았다. 그러나, 조합 요법은 일반적으로 잘 허용되었고, 독성의 임상 징후는 9마리의 원숭이 중 단지 1마리 (대략 10%)에서 관찰되었다. 따라서, 100/50 mg/kg/주 BMS-986016/니볼루맙 (평균 BMS-986016 AUC[0-168h] = 514,000 μg·h/mL; 평균 니볼루맙 AUC[0-168h] = 182,000 μg·h/mL)은 STD10으로 간주되었다.
투여된 용량 (100 mg/kg BMS-986016 및 50 mg/kg BMS-936558)은 현재 연구를 위해 제안된 최대 용량보다 ≥ 10배 더 높았다. BMS-986016 단독요법 (파트 A)을 위한 20 mg (0.25 mg/kg)의 출발 용량은 시노몰구스 원숭이 NOAEL의 인간 등가물 (636 mg; 8.0 mg/kg)의 1/10 미만이고, 265배 최고 친화도 차이 추정치에 대한 NOAEL 표적 노출의 선형 조정 후의 HED (24 mg; 0.30 mg/kg) 미만이었다. 20 mg (0.25 mg/kg) 출발 용량에서의 노출에 대해 계산된 안전성 배수는 친화도 차이를 설명하는 것 없이 100 mg/kg/주의 시노몰구스 원숭이 NOAEL을 기준으로 315배였다.
조합 요법 (파트 B)을 위한 BMS-986016의 3 mg (0.03 mg/kg)의 출발 용량은 첨가된 10배 안전성 인자 하에 265배 최고 친화도 차이 추정치에 대한 시노몰구스 원숭이 STD10의 선형 조정을 기준으로 하였다. 100 mg/kg/주 STD10을 기준으로 BMS-986016에 대한 최대 권고 출발 용량 (MRSD)은 인간에서 0.03 mg/kg이었다. 조합 요법 (파트 B)을 위한 BMS-936558의 80 mg (1 mg/kg)의 출발 용량은 첨가된 10배 안전성 인자 하에 공지된 인간 BMS-936558 PK 파라미터를 기준으로 하였다. 50 mg/kg/주 시노몰구스 원숭이 STD10을 기준으로 BMS-936558에 대한 MRSD는 인간에서 4.3 mg/kg이고, 허용되는 수준의 유해 사례를 갖는 용량을 확인하기 위해 추가로 감소시켰다.
C. BMS-986016을 사용한 인간 및 선택 시노몰구스 원숭이 조직에서의 GLP-순응 조직 교차 반응성 연구.
BMS-986016-FITC에 의한 양성 염색은 하기 인간 조직의 형질 막 또는 형질 막 과립에서 관찰되었다: 방광의 단핵 백혈구, 혈액 세포, 결장 - 대장, 눈, 식도, 소장, 위, 신장, 폐, 림프절, 태반, 타액선, 피부, 비장, 흉선, 편도, 자궁 - 자궁경부 및 자궁 - 자궁내막; 및 골수의 조혈성 세포. 추가로, BMS-986016-FITC에 의한 염색이 인간 뇌하수체 내분비 세포 상피의 세포질에서 관찰되었다. 평가된 시노몰구스 원숭이 조직의 제한된 패널 내에서, BMS-986016-FITC에 의한 염색은 비장의 단핵 백혈구의 형질 막 또는 형질 막 과립에서 관찰되었다. 림프구의 형태 및 분포를 갖는 정상 인간 림프성 조직 (림프절, 편도, 비장, 흉선, 골수 및 점막-연관 림프성 조직)의 배 중심 및 모낭간 T-세포 영역에서의 LAG-3-발현 세포의 과학 보고서에 의하면, 이 연구에서 (인간 및 시노몰구스 원숭이 조직에서) BMS-986016-FITC에 의한 단핵 백혈구 및 조혈 세포의 염색이 예상되었다. LAG-3 mRNA가 인간 뇌하수체에서 발현되고 LAG3.1-G4P-FITC 염색이 파일럿 조직 교차 반응성 연구에서 인간 뇌하수체의 선뇌하수체에서 관찰된 것을 고려하여, 인간 뇌하수체 내분비 세포 상피 세포질 및 세포질 과립의 BMS-986016-FITC 염색이 또한 예상되었다. BMS-986016이 생체내에서 세포질 구획에 접근할 것으로 예상되지 않고 원숭이에서의 반복-용량 독성학 연구가 뇌하수체에 대한 효과를 나타내지 않았을지라도, 이들 소견은 임상 유의성이 있을 수 있다.
D. 인간 말초 혈액 단핵 세포를 사용한 BMS-986016에 의한 시험관내 시토카인 방출 및 림프구 활성화 평가.
BMS-986016은 농도, 공여자 또는 인큐베이션 시간에 상관없이 인간 PBMC에게 제공되었을 때 시토카인 방출을 유도하지 않았다. 관찰된 시토카인의 수준은 공여자 (IL-1β, IL-2, IL-5, IL-10, IL-12p70 및 IFN-γ)에 걸친 용량-의존성 또는 패턴의 증거 없이 검정 정량 하한치 또는 그 근처였거나 또는 음성 대조군 (IL-6, IL-8, TNF-α)과 함께 인큐베이션된 PBMC로부터의 시토카인 수준과 일반적으로 중복되었다.
시토카인 방출의 결여와 일치하게, BMS-986016이 CD25 및 CD69의 표면 발현에 의해 측정 시 T 또는 NK 세포 활성화를 유도하였다는 증거는 없었다. BMS-986016에 의한 자극 후 T 및 NK 세포 상의 이들 마커의 발현 수준은 음성 대조군에 의한 자극 시 관찰된 것과 유사하였다.
종합적으로, 이들 데이터는 BMS-986016이 T 또는 NK 세포 활성화 또는 시토카인 방출을 유도하는 효능작용 잠재력을 소유하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 8: 항-LAG-3 항체 (BMS-986016)의 전임상 약동학
생명공학-유래 약제에 대한 규제 가이드라인 (ICH Harmonised Tripartite Guideline, S6(R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals. International Conference on Harmonisation, 2011)에 따라, BMS-986016을 사용한 대사 연구는 동물에서 수행하지 않았다. 모노클로날 항체 (mAb)의 예상된 생체내 분해는 시토크롬 P450 효소와 관계없는 생화학적 경로를 통해 소형 펩티드 및 아미노산에 대해 이루어졌다.
BMS-986016은 시노몰구스 원숭이에서 유리한 약동학적 (PK) 특성을 입증하였다. 단일-용량 및 반복-용량 IV PK 연구 둘 다로부터, BMS-986016은 비-지수적으로 붕괴하였고, 노출은 대략적으로 용량-비례하였다. 전신 클리어런스 (CLTp)는 0.12 내지 0.22 mL/h/kg의 범위이고, 말기 반감기 (T-HALF)는 133 내지 414시간의 범위였다. 정상 상태에서의 분포 부피 (Vss)는 62 내지 72 mL/kg이었으며, 이는 혈장 밖의 제한된 분포를 시사한다. 항-BMS-986016 항체는 일부 원숭이에서 검출되었지만 항-BMS-986016 항체의 존재는 BMS-986016 노출에 영향을 미치지 않는 것처럼 보였다.
실시예 9: 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용한 조합 치료에 의한 생체내 종양 성장의 억제
항-LAG-3 및 항-PD-1의 조합물이 항종양 효능을 강화시킨다는 가설을 시험하기 위해 뮤린 종양 모델에서 실험을 수행하였다. 이들 연구는 동계 종양 모델 (Sa1N 섬유육종 및 MC38 결장 선암종)에서 종양 성장 억제를 평가하였고, 비-비만 당뇨병 (NOD) 모델에서 자가면역의 가속을 모니터링하였다. 항-LAG-3 항체 투여는 도 1에 나타난 바와 같이 상기 치료군에서 전체 종양 성장 억제 및 무종양 (TF) 마우스 수의 증가 둘 다를 유발하였다. 항-PD-1 항체와 조합하여 투여된 항-LAG-3 항체는 각 작용제 단독의 활성을 초과하는 증진된 항종양 활성을 제공하였다. 예를 들어, 다중 Sa1N 종양 모델에서, 항-LAG-3 항체는 대조군 및 항-PD-1 항체-치료된 마우스 (0%-10% TF 마우스)와 비교하여 20%-30% TF 마우스를 유발하였고, 반면에 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 조합물은 60%-90% TF 마우스를 유발하였다. MC38 모델에서, 항-LAG-3 항체는 단독으로 적당한 종양 성장 억제를 나타냈지만, 항-PD-1 항체와 조합하여 투여하였을 때에는 항-PD-1 항체 단독에 대해 관찰된 항종양 활성을 초과하는 증진된 항종양 활성을 유발하였다 (각각 80% vs. 40% TF 마우스).
실시예 10: 고형 종양을 갖는 환자에서의 1상 시험
항-LAG-3 항체 (BMS-986016) 및 항-PD-1 항체 (BMS-936558)의 1상 시험을 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 수행하여 조합 치료로서 BMS-986016 및 BMS-936558을 투여하는 효능을 입증하였다.
1. 목적
연구의 1차 목적은 진행성 고형 종양을 가진 대상체에서 BMS-936558과 조합하여 주어진 BMS-986016의 안전성 및 내약성을 평가하고 조합물의 용량 제한 독성 (DLT) 및 최대 허용 용량 (MTD)을 확인하는 것이었다.
2차 목적은 진행성 고형 종양을 가진 대상체에서 BMS-986016 및 BMS-936558의 조합물의 예비 항종양 활성을 평가하고, 공동-투여되었을 때의 BMS-986016 및 BMS-936558의 약동학 (PK)을 특징화하고, 조합 요법으로서 투여된 BMS-986016 및 BMS-936558의 면역원성을 모니터링하고, 보정된 QT ("QTc")에 대한 BMS-986016 및 BMS-936558의 효과를 평가하는 것을 포함하였다. 추가의 탐색적 목적은 말초 혈액 및 종양 생검 시편에서의 선택 바이오마커를 기초로 BMS-986016 및 BMS-936558 조합 요법의 약역학적 효과를 평가하고, BMS-986016 및 BMS-936558 조합 요법 동안 T 세포 기능을 특징화하고, BMS-986016 및 BMS-936558로 치료된 대상체에서 2년 랜드마크 전체 생존을 평가하고, 진행성 고형 종양을 가진 대상체에서 BMS-986016 및 BMS-936558 조합 요법의 예비 항종양 활성을 탐구하고, BMS-986016 및 BMS-936558로 치료된 대상체에서 약동학 및 노출-반응 관계를 특징화하고, 임상 효능과 선택된 말초 및 종양 바이오마커 사이의 관계를 조사하는 것을 포함하였다.
2. 연구 설계 및 지속시간
이것은 진행성 고형 종양을 가진 대상체에게 단일 작용제로서 및 BMS-936558 (니볼루맙)과 조합하여 투여된 BMS-986016의 1상 개방-표지 연구였다. 연구는 3개의 파트로 수행하였다. 파트 A 및 파트 B는 진행성 고형 종양을 가진 대상체에서 단일 작용제로서 (파트 A) 또는 BMS-936558과 조합하여 (파트 B) 투여된 BMS-986016을 사용한 3 + 3 + 3 용량 증량 설계로 이루어졌다. 파트 B에서의 치료는 (용량 증량 규칙에 따라) 파트 A에서 제3 용량 코호트를 증량시킨다는 결정 시에 개시하였다. 이후에, 2개 파트에서의 증량은 병렬로 진행하였다. 어떠한 지점에서도 BMS-936558과 조합하여 투여된 BMS-986016의 용량 (파트 B)이 단독요법 용량 증량 부문에서 안전한 것으로 이전에 입증된 BMS-986016의 용량 (파트 A)을 초과하지는 않았다. 파트 C는 각각 대략 16명의 대상체의 6개의 질환-제한 집단에서 코호트 확장으로 이루어지고, 이때 BMS-986016은 BMS-936558과 조합하여 투여하였다. 파트 C에서의 치료는 파트 B에 대한 최대 허용 용량 (MTD) (또는 MTD가 결정되지 않은 경우에 최대 투여 용량 (MAD))이 결정되었을 때 개시하였다. 파트 C에 대해 선택된 용량은 파트 B MTD 또는 MAD를 초과하지 않지만, 용량 결정은 파트 A 및 B로부터의 독성 및 PK 및 약역학적 데이터를 비롯한 다른 데이터의 평가를 포함시킬 수 있다. 연구의 개략도는 도 2에 제공된다.
대상체는 하기와 같이 4개 이하의 연구 기간을 완료하였다: 스크리닝 (28일 이하), 치료 (연구 요법의 최대 12회 이하의 8주 주기), 임상 추적 (135일) 및 생존 추적 (연구 약물의 최초 투약 후 2년 이하; 보다 긴 추적 기간은 효능 징후가 분명하다면 선택 사례에서 고려될 수 있음). 이 기간 동안에, 진단 영상화는 CR로 인해 중단된 대상체에서 및 제12 주기의 말기에 PR을 가진 대상체에서 진행할 때까지 12주마다 수행할 수 있다.
치료 기간은 12회 이하의 8주 치료 주기로 이루어졌다. 각 치료 주기는 각 치료 주기의 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 투여되는, 4회 용량의 단독의 BMS-986016 (파트 A) 또는 4회 용량의, BMS-936558과 조합된 BMS-986016 (파트 B 및 C)으로 구성되었다. 파트 B 및 C에서 두 항체를 조합으로 투여할 때, 니볼루맙이 먼저 주어지고, 니볼루맙의 주입을 완료한지 30분 내에 BMS-986016이 이어질 것이다. 종양 반응은 RECIST v1.1을 사용하여 평가하였다. 대상체는 다음이 발생할 때까지 연구 요법을 계속하도록 허용되었다: (1) 확증된 완전 반응 (CR), (2) 최대 횟수 12회의 8주 주기의 완료, (3) 진행성 질환 (PD), (4) 임상 악화 및/또는 (5) 중단에 대한 다른 기준 충족. 진행 이후의 치료는 임상 이익을 받고 있으며 치료를 허용하는, 초기 RECIST v1.1-정의된 PD를 가진 선택 대상체에서 허용되었다. 치료를 중단한 대상체는 135일 임상 추적 기간에 진입하였다.
임상 추적 기간의 완료 후에, 대상체는 생존 추적 기간에 진입하였다. 이 기간 동안에, 생존 상태를 평가하기 위해 12주마다 병원 방문 또는 전화 연락을 수행하였다. 효능 징후가 분명하다면 보다 긴 추적 기간이 선택 사례에서 고려될 수 있지만, 이 기간의 지속시간은 연구 약물의 최초 투약 후 2년 이하이다. 질환 진행을 갖는 생존 추적 기간에서의 대상체는 필요에 따라 종양-지정 요법을 받도록 허용되었다. 연구 개략도는 도 3에 도시된다.
신체 검사, 활력 징후 측정, 12-유도 ECG 및 임상 실험실 평가를 비롯한 평가는 투약 간격 전반에 걸쳐 선택된 시간에 수행하였다. 대상체를 연구 전반에 걸쳐 유해 사례에 대해 밀접하게 모니터링하였다. 혈액 샘플은 약동학적 분석을 위해 연구 약물 투여의 시작 후 4시간 이하 동안 수집하였다.
대상체는 12회 이하의 8주 주기 동안 또는 확증된 완전 반응, 진행성 질환, 임상 악화 또는 중단에 대한 기준 충족시까지 요법을 계속하도록 허용되었다. 대상체는 28일 스크리닝 기간, 12회 이하의 8주 치료 주기, 135일 임상 추적 기간 및 생존에 대한 2년 이하의 추적 (연구 약물의 최초 투약으로부터 시작)을 비롯하여, 총 대략 2.3년 이하 동안 연구 중일 수 있다. 연구의 총 지속시간은 제1 대상체의 제1 방문 시간으로부터 등록된 최종 대상체의 필요한 생존 추적까지 대략 5년일 것으로 예상되었다.
3. 용량 증량
파트 A
파트 A에서, 3 + 3 + 3 설계를 사용하여 단일 작용제로 주어진 BMS-986016의 안전성을 평가하였다. 제4 대상체는, 대상체가 동일한 용량 증량 코호트에서 제3 대상체의 대략 1주 내에 최초 투약 일을 시작할 수 있는 경우에, 용량 증량 코호트의 시작 시에 등록시킬 수 있다. 용량 증량 동안 투여량은 도 2a 및 2b 및 표 1에 제공된다 (하기 제시됨). 3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명)를 초기에 각 용량 코호트에서 치료하였다. 용량 코호트 1에서, 처음 3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명) 각각을 감시 대상체로 지정하고, 적어도 5일이 지나서 치료를 시작하였다. 후속 코호트에서의 대상체는 치료 시작일 사이에 5일의 간격이 관찰되도록 요구되지 않았다. 파트 A에서의 용량 증량은 하기와 같이 진행하였다:
Figure pat00004
처음 3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명) 중 0명이 용량-제한 독성 (DLT) 평가 간격 내에서 DLT를 경험하는 경우, 3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명)의 새로운 코호트를 다음의 보다 높은 용량 수준으로 처리하였다.
Figure pat00005
3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명) 중 1명이 DLT 평가 간격 내에서 DLT를 경험하는 경우, 그 코호트를 6명의 대상체로 확장하였다.
Figure pat00006
6명의 대상체 중 2명이 DLT 평가 간격 내에서 DLT를 경험하는 경우, 그 코호트를 9명의 대상체로 확장하였다.
Figure pat00007
3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명) 중 ≥ 2명, 6명 중 ≥ 3명, 또는 9명 중 ≥ 3명이 DLT 평가 간격 동안 용량 코호트 내에서 DLT를 경험하는 경우, 그 때 그 용량 수준은 MTD를 초과하는 것으로 결정하였다.
<표 1> 파트 A에 대한 용량 증량 스케줄 - BMS-986016 단독요법
Figure pat00008
MTD (또는 MAD)를 선언하기 전에, 안전한 것으로 이전에 확립된 임의의 코호트를 확장시켜 추가의 경험을 수득하거나 또는 프로토콜에 정의된 용량 수준에 대해 중간인 용량 수준을 조사하였다. 용량 증량 규칙 (코호트 크기, DLT 평가 간격, 코호트 확장 기준 등)을 이들 확장된 또는 추가의 코호트에 적용하였다. 최대 9명의 대상체를 임의의 추가의 또는 확장된 용량 코호트에 등록시켰다.
대상체 내 용량 증량은 허용되지 않았다. 용량 수준이 MTD를 초과하는 것으로 발견된 경우에, 그 용량 수준에 등록된 대상체는 보다 낮은 용량으로 치료하였다.
파트 B
파트 B에서의 치료는 (용량 증량 규칙에 따라) 파트 A에서 제3 용량 코호트를 증량시킨다는 결정 후에 개시하였다. 이후에, 2개 파트에서의 증량은 병렬로 진행하였다. 어떠한 지점에서도 BMS-936558과 조합하여 투여된 BMS-986016의 용량 (파트 B)이 단독요법 용량 증량 부문에서 안전한 것으로 이전에 입증된 BMS-986016의 용량 (파트 A)을 초과하는 않았다. 파트 A 및 파트 B 둘 다에 적격인 대상체에 대한 치료 배정은 2개 파트 사이에서 번갈아 이루어지며, 이때 연속적으로 치료된 대상체는 가능할 때마다 대화식 음성 응답 시스템 (IVRS)을 통해 상이한 파트에 배정하였다. 대상체가 이 알고리즘에 의해 배정된 파트에서 이용가능한 공석이 없는 경우에, 대상체를 다음 개방 코호트 또는 파트에 배정하였다.
파트 A에서와 같이, 3 + 3 + 3 설계를 또한 파트 B에서 사용하여 니볼루맙과 조합하여 주어진 BMS-986016의 안전성을 평가하였다. 제4 대상체는, 대상체가 동일한 용량 증량 코호트에서 제3 대상체의 대략 1주 내에 최초 투약 일을 시작할 수 있는 경우에, 용량 증량 코호트의 시작 시에 등록시킬 수 있다. 용량 증량 동안 평가된 투여량은 도 2a 및 2b 및 표 2에 제공된다 (하기 제시됨). 파트 A에서와 같이, 파트 B에서의 제1 용량 코호트에서 처음 3명의 대상체 (또는 적용가능한 경우 4명) 각각을 감시 대상체로 지정하고, 적어도 5일이 지나서 치료를 시작할 것이다.
<표 2> 파트 B에 대한 용량 증량 스케줄 - BMS-936558과 조합된 BMS-986016
Figure pat00009
3명의 대상체를 초기에 각 용량 코호트에서 치료하였다. 용량 코호트 1에서, 감시 대상체로 지정된 처음 3명의 대상체 각각에게 적어도 5일이 지나서 치료를 시작하였다. 후속 코호트에서의 대상체는 치료 시작일 사이에 5일의 간격이 관찰되도록 요구되지 않았다.
파트 B에서의 용량 증량은 파트 A에 대해 기재된 바와 같이 진행하였다. MTD가 용량 코호트 2에서 초과되는 경우에, 후속 코호트를 20 mg의 BMS-986016 및 80 mg의 BMS-936558로 치료하였다. 이 용량 조합이 안전한 것으로 발견된 경우에, BMS-936558 용량을 80 mg으로 유지하면서 이전에 정의된 BMS-986016 용량으로 증량을 진행하였다.
MTD가 용량 코호트 5를 통해 도달되지 않는 경우에, 그 때 BMS-936558과 조합하여 주어진 BMS-986016의 추가의 코호트가 용량 증량 동안 종합 안전성 경험을 기초로 고려되었다.
MTD (또는 MAD)를 선언하기 전에, 안전한 것으로 이전에 확립된 임의의 코호트를 확장시켜 추가의 경험을 수득하거나 또는 프로토콜에 정의된 용량 수준에 대해 중간인 용량 수준을 조사하였다. 용량 증량 규칙 (코호트 크기, DLT 평가 간격, 코호트 확장 기준 등)을 이들 확장된 또는 추가의 코호트에 적용하였다. 최대 9명의 대상체를 임의의 추가의 또는 확장된 용량 코호트에 등록시켰다.
대상체 내 용량 증량은 허용되지 않았다. 용량 수준이 MTD를 초과하는 것으로 발견된 경우에, 그 용량 수준에 등록된 대상체는 보다 낮은 용량으로 감소시켰다.
4. 코호트 확장
코호트 확장의 목적은 BMS-986016 및 BMS-936558의 조합물에 관한 추가의 안전성, 내약성, 예비 효능, 약동학적 및 약역학적 정보를 수집하는 것이었다. 파트 C에 대해 선택된 용량은 파트 B에서의 MTD (또는 MTD가 결정되지 않은 경우에 MAD)를 초과하지 않지만, 파트 A 및 B로부터의 독성 및 PK 및 약역학적 데이터를 비롯한 다른 데이터의 평가를 포함시킬 수 있다. 용량은 파트 B에서 평가된 용량에 대해 중간인 용량을 포함하였다. 모델링을 사용하여, MTD 미만의 용량이 선택되는 경우에 조합 용량 수준의 선택을 파트 C에서 진척시키도록 알리는 것을 도왔다. 6개의 확장 코호트는 하기 표 3A 및 3B에 열거된 종양 유형으로 제한되었다. 코호트 확장에서의 독성 사례의 연속 평가는 확장 코호트에의 등록 동안 내내 수행하였다. 언제든지, DLT 기준을 충족하는 치료-관련 독성의 종합 비율이 파트 C 코호트 확장에서 치료된 모든 대상체에 걸쳐 33%를 초과하는 경우에, 추가의 등록은 중단하였다. 독성의 성질 및 등급에 따라 및 위험:이익 비를 평가한 후에, 모든 코호트에 대한 새로운 용량(들)을 이전에 시험된 보다 낮은 용량 수준으로 또는 이전에 시험된 보다 낮은 용량 수준에 대해 중간인 용량 수준으로 개시하였다.
파트 A에서 MTD (또는 MTD가 결정되지 않은 경우에 MAD) 결정 시에, BMS-986016 단독요법 코호트를 코호트 확장에서 평가하였다. 이 확장 코호트는 BMS-986016 단독요법에 대해 반응성인 것으로 발견된 종양 유형(들)으로 제한되었다. 단독요법 확장에 대해 선택된 용량은 파트 A MTD (또는 MTD가 결정되지 않은 경우에 MAD)를 초과하지 않고, 파트 A로부터의 독성 및 PK 및 약동학적 데이터를 비롯한 다른 데이터의 평가를 포함시켰다. 선택된 용량은 파트 A에서 시험된 용량에 대해 중간이었다. 모델링을 사용하여, MTD 미만의 용량이 선택되는 경우에 용량 수준의 선택을 파트 C에서 진척시키도록 알리는 것을 도왔다.
<표 3A> 파트 C에 적격인 종양 유형 - 코호트 확장 조합 요법
Figure pat00010
a ICMAR: 면역 세포-조절 항체 요법 (예컨대 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 및/또는 항-OX40 항체)
b 가장 최근의 요법으로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 대상체는 요법 시작의 16주 내에 진행이 있는 비반응성 대상체였다. 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 최종 투약 후 60일 내에 사전 동의를 제공하여야 하고, 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항체 요법을 중단하지 않았어야 한다. 가장 최근의 요법으로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 대상체는 임의의 다른 ICMAR에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
c NSCLC: 비소세포 폐암
d HPV: 인간 유두종 바이러스
<표 3B> 파트 C에 적격인 종양 유형 - 코호트 확장 조합 요법
Figure pat00011
a ICMAR: 면역 세포-조절 항체 요법 (예컨대 비제한적으로, 항-CTLA-4, 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 및/또는 항-OX40 항체)
b 항-CTLA-4 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 (순사적 또는 조합 요법)을 받고 있거나 받은 후에 진행되는 흑색종 대상체가 적격이었다. 이 군에서 비-적격 흑색종 대상체는 다음을 갖는 대상체를 포함하였다: 1) 연구 의약의 최초 투약의 100일 내에 받은 항-CTLA-4 항체 요법의 최종 투약; 2) 항-CTLA-4, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 치료 요법 이외의 다른 ICMAR에 대한 선행 노출; 3) 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 노출에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항-CTLA-4, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법의 중단.
c NSCLC: 비소세포 폐암
d 가장 최근의 요법으로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 요법을 받고 있거나 받은 후에 질환이 진행되는 NSCLC 대상체. 대상체는 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항체 요법을 중단하지 않았어야 한다. 가장 최근의 요법으로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 대상체는 임의의 다른 ICMAR에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
5. 용량 제한 독성
BMS-986016은 BMS-936558과 연관된 이전에 기재된 유해 사례의 빈도 및 중증도를 증대시키거나 또는 새로운 독성을 생산하는 잠재력을 갖는다. 파트 A 및 파트 B에서 용량 증량에 관한 결정을 안내할 목적으로, 용량-제한 독성 (DLT)을, 연구 약물과 관련되어 있으며 연구 약물의 개시 56일 (8주) 내 (즉, 제1 주기의 완료를 통한 DLT 평가 간격)에 일어나는 유해 사례의 발생률, 강도 및 지속기간을 기초로 결정하였다. 유해 사례의 중증도는 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사례에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) v4.0에 따라 등급이 매겨진다. 대상체 관리의 목적으로, 용량 증량 (파트 A 및 파트 B) 동안이든 또는 코호트 확장 (파트 C) 동안이든 언제든지 일어나는 DLT는, 연구 약물에 대한 사례의 관련성 평가가 있을 때까지, 모든 연구 약물(들)에서 유지되도록 하였다. 대상체는 연구 치료의 재-개시 전에 재-치료에 대한 기준을 충족하여야 한다.
DLT 이외의 다른 이유로 DLT 평가 간격 동안 연구를 철회한 대상체는 동일한 용량 수준 내에서 대체될 수 있다. DLT 평가 간격 동안 스케줄링된 방문에 주입이 투여될 수 없는 경우에, 가능한 한 곧 투여하여야 한다. 지연이 1 내지 7일인 경우에, 본래 스케줄링된 방문에서의 절차를 수행하여야 하고, 대상체는 DLT 결정에 대해 평가가능한 것으로 간주될 것이다. 지연이 7일을 초과하는 경우에, 용량은 놓친 것으로 간주될 것이고, 대체되지 않을 것이다. 안전성 관점에서 용량 증량에 대한 결정을 내릴 목적으로, 대상체는 하나의 놓친 용량이 진행성 질환에 속발성이거나 또는 비-의학적 이유인 경우에만 8주 관찰 기간을 통해 파트 A에서 4회 스케줄의 BMS-986016 용량 중 3회 (또는 파트 B에서 4회 스케줄의 BMS-986016 및 니볼루맙 용량 중 3회)를 받았다면 평가가능한 것으로 간주될 것이다. 평가불가능한 대상체는 동일한 용량 수준에서 대체될 수 있다.
간, 비-혈액 및 혈액 DLT는 하기 약술된 바와 같이 개별적으로 정의된다.
간 DLT
하기 약물-관련 사례 중 임의의 것이 간 DLT로 간주된다:
Figure pat00012
ALT 또는 AST > 8 x ULN, 지속시간에 상관없음, 또는
Figure pat00013
ALT 또는 AST > 5 × 및 ≤ 8 × ULN, 의학적 개입에도 불구하고 2주 내에 ≤ 등급 1로 되돌아가는데 실패함, 또는
Figure pat00014
총 빌리루빈 > 5 × ULN, 또는
Figure pat00015
ALT 또는 AST > 3 × ULN 및 병행하여 총 빌리루빈 > 2 × ULN
비-혈액 DLT
하기 약물-관련 사례 중 임의의 것은 비-혈액 DLT로 간주된다:
Figure pat00016
전신 치료가 요구되는 등급 2 면역 관련-눈 통증 또는 시력 감소, 또는
Figure pat00017
국소 요법에 반응하지 않고 국소 요법 개시로부터 2주 내에 등급 1로 개선되지 않는 등급 2 눈 통증 또는 시력 감소, 또는
Figure pat00018
하기 표시된 예외를 갖는 ≥ 등급 3 비-간 또는 비-혈액 독성.
하기 등급 3 비-혈액 사례는 DLT로 간주되지 않는다:
Figure pat00019
< 72시간 지속되고, 임상적으로 복잡하지 않으며, 자발적으로 해결되거나 또는 통상적인 의학적 개입에 반응하는 등급 3 전해질 이상
Figure pat00020
< 3주 동안 지속되고, 췌장염의 임상 또는 방사선촬영 증거와 연관되지 않는 등급 3 아밀라제 또는 리파제 증가
Figure pat00021
< 48시간 지속되고, 자발적으로 또는 통상적인 의학적 개입으로 ≤ 등급 1로 해결되는 등급 3 오심 또는 구토
Figure pat00022
< 72시간 지속되고, 혈류역학 손상 (저혈압, 또는 말단 기관 관류 장애의 임상 또는 실험실 증거를 포함)과 연관되지 않는 등급 3 열
Figure pat00023
호르몬 대체에 의해 잘 제어되는 등급 3 내분비병증
Figure pat00024
등급 3 종양 플레어 (공지되거나 의심되는 종양의 부위로 국부화된 통증, 자극 또는 발진으로 정의됨)
Figure pat00025
7일 미만 동안의 등급 3 피로
혈액 DLT
하기 약물-관련 사례 중 임의의 것은 혈액 DLT로 간주된다:
Figure pat00026
임의의 지속시간의 등급 4 열성 호중구감소증
Figure pat00027
> 5일 지속되는 등급 4 호중구감소증
Figure pat00028
등급 4 혈소판감소증
Figure pat00029
등급 4 빈혈
Figure pat00030
임상적으로 유의한 출혈과 연관된 등급 3 혈소판감소증
Figure pat00031
> 48시간 지속되는 등급 3 열성 호중구감소증
Figure pat00032
등급 3 용혈
6. 포함 기준
서명한 서면 사전 동의
대상체는 표준 치료의 일부로 간주되지 않는 임의의 연구-관련 절차의 수행 전에 IRB/IEC 승인된 서면 사전 동의서에 서명하고 날짜를 기입하여야 한다.
파트 A 또는 파트 B 용량 증량에 대한 종양 생검 샘플에 대한 동의: 대상체는 상관관계가 있는 연구의 수행을 위해 기존 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직을 블록 또는 염색되지 않은 슬라이드로 획득하게 하는데 동의하여야 한다. 보관된 샘플이 이용가능하지 않은 경우에, 대상체는 치료전 종양 생검을 허용하는데 동의하여야 한다. 어느 경우에서나, 연구 직원은 조직 블록 또는 슬라이드가 요법을 개시하기 전에 물리적으로 존재하도록 보장하여야 한다. 보관된 종양 샘플을 제공할 수 없으며 치료전 종양 생검에 동의하지 않거나 접근가능한 병변을 갖지 않는 대상체는 적격이 아니다. (그러나, 치료전 생검에서 부적절한 조직 양 또는 품질이 생성된 대상체는 이 기준 단독으로는 부적격인 것이 아니다.)
파트 C 코호트 확장을 위한 종양 생검 샘플에 대한 동의: 흑색종 또는 두경부 종양을 갖는 대상체: 2개의 흑색종 코호트에서의 모든 대상체 및 두경부 종양 코호트에서의 모든 대상체는 치료전 및 치료중 생검을 겪도록 요구되고; 따라서 대상체는 조사자가 판단하기에 허용가능한 임상 위험 하에 시편을 수득할 수 있도록 위치하는 병변을 가져야 한다. 임의의 대상체에 대한 생검 부위는 평가가능한 병변과는 별개여야 한다. 이들 기준을 충족하지 않는 흑색종 및 두경부암 코호트에서의 대상체는 적격이 아니지만; 그러나, 스크리닝 생검에서 부적절한 조직 양 또는 품질이 생성된 대상체는 이 기준 단독으로는 부적격인 것이 아니다. 나머지 코호트 (NSCLC 또는 위 선암종)에서의 대상체: 대상체는 상관관계가 있는 연구의 수행을 위해 기존 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직을 블록 또는 염색되지 않은 슬라이드로 획득하게 하는데 동의하여야 한다. 보관된 샘플이 이용가능하지 않은 경우에, 대상체는 치료전 종양 생검을 허용하는데 동의하여야 한다. 어느 경우에서나, 연구 직원은 조직 블록 또는 슬라이드가 요법을 개시하기 전에 물리적으로 존재하도록 보장하여야 한다. 보관된 종양 샘플을 제공할 수 없으며 치료전 종양 생검에 동의하지 않거나 접근가능한 병변을 갖지 않는 대상체는 적격이 아니다. (그러나, 치료전 생검에서 부적절한 조직 양 또는 품질이 생성된 대상체는 이 기준 단독으로는 부적격인 것이 아니다.) 생검은 단일의 측정가능한 병변 (접근가능할 지라도)을 갖는 대상체에서는 수집할 수 없다.
표적 집단
a) 대상체는 진행성 (전이성 및/또는 절제불가능한)인 치유할 수 없는 고형 악성종양의 조직학적 또는 세포학적 확증이 있어야 한다:
i) 파트 A 용량 증량: BMS-986016 단독요법
(1) 모든 고형 종양 조직학은 원발성 CNS 종양을 가진 대상체를 제외하고 허용된다.
(2) 면역 세포-조절 항체 요법 (ICMAR), 예컨대 비제한적으로, CTLA-4, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 없는 대상체만이 허용된다.
(3) 대상체는 진행성 또는 전이성 세팅에서 적어도 하나의 표준 치료 요법 (이러한 요법이 존재한다면)을 받은 다음 진행하거나 그에 대해 불내성이었다.
ii) 파트 B 용량 증량: BMS-986016 + BMS-936558
(1) 모든 고형 종양 조직학은 원발성 CNS 종양을 가진 대상체를 제외하고 허용된다. 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법이 있었던 또는 없었던 대상체가 적합하다. 대안적으로, ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대해 나이브인 모든 고형 종양 조직학은 원발성 CNS 종양을 가진 대상체를 제외하고 허용될 것이다.
(2) 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법이 없었던 대상체는 임의의 다른 ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다. 대안적으로, 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법이 없었던 대상체는 임의의 다른 ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
(3) 가장 최근의 요법으로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 요법 중에 또는 그 후에 질환이 진행되는 NSCLC 대상체. 대안적으로, 가장 최근의 요법으로서 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 대상체:
(a) 질환은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 중에 비반응성이고, 요법 시작로부터 16주 내에 PD (RECIST에 따라)로 제시된다.
(b) 요법이 심각한 및/또는 생명을 위협하는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체-관련 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 중단될 수 없었다.
(c) 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법의 최종 투약 후 60일 내에 사전 동의를 제공하여야 한다.
(d) ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 항-CTLA-4 항체 요법, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
(4) 항-CTLA-4 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 중에 또는 그 후에 질환이 진행되는 흑색종 대상체: (a) 항-CTLA-4 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 순차적 또는 조합 요법으로 받을 수 있었다, (b) 항-CTLA-4 항체 요법의 최종 투약을 연구 의약의 최초 투약으로부터 ≥ 100일에 받았었다, (c) 요법이 심각한 및/또는 생명을 위협하는 항체-관련 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 중단될 수 없었다, (d) 항-CTLA-4 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 이외의 다른 임의의 ICMAR에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
(5) 대상체는 적어도 하나의 표준 치료 요법을 받은 다음 진행하거나 그에 대해 불내성이었다.
iii) 파트 C 코호트 확장
(1) 하기 그룹을 등록하였다:
(a) 흑색종 - ICMAR에 대해 나이브 대상체
(b) 흑색종 - 질환이 가장 최근의 요법으로서의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 중에 비반응성이고 요법 시작로부터 16주 내에 PD (RECIST에 따라)로 제시되는 대상체. 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법의 최종 투약 후 60일 내에 사전 동의를 제공하여야 하고, 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항체 요법을 중단하지 않았어야 했다. 이들 대상체는 임의의 다른 ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다. 대안적으로, 질환이 항-CTLA-4 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법을 (순차적 또는 조합 요법으로) 받는 중에 또는 그 후에 진행되고 있는 대상체가 적격이다. 항-CTLA-4 항체 요법의 최종 투약은 연구 의약의 최초 투약으로부터 ≥ 100일에 받았었다. 대상체는 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항체 요법을 중단하지 않았어야 했다. 이들 대상체는 항-CTLA-4 및 PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 이외의 다른 임의의 ICMAR에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
(c) 비소세포 폐암 (NSCLC) - ICMAR에 대해 나이브 대상체
(d) NSCLC - 질환이 가장 최근의 요법으로서의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법 중에 비반응성이고 요법 시작로부터 16주 내에 PD (RECIST에 따라)로 제시되는 대상체. 대상체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법의 최종 투약 후 60일 내에 사전 동의를 제공하여야 하고, 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항체 요법을 중단하지 않았어야 했다. 이들 대상체는 임의의 다른 ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다. 대안적으로, 질환이 가장 최근의 요법으로서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 요법 중에 또는 그 후에 진행되는 NSCLC 대상체. 대상체는 심각한 및/또는 생명을 위협하는 독성 (예를 들어, 선행 연구에서의 용량-제한 독성)으로 인해 항체 요법을 중단하지 않았어야 했다. 이들 대상체는 임의의 다른 ICMAR, 예컨대 비제한적으로, 항-CTLA-4, 항-PD-L2, 항-KIR, 항-CD137 또는 항-OX40 항체에 대한 선행 노출이 있을 수 없었다.
(e) HPV-연관 두경부 종양 - ICMAR에 대해 나이브이며 p16 면역조직화학 (IHC)-양성 및/또는 HPV-16 계내 혼성화 (ISH)-양성에 의해 정의된 바와 같은 HPV 양성인 대상체
(i) 편평 세포 암종으로 제한된 조직학. 대안적으로, 진행성/전이성 두경부 종양을 가진 대상체 - ICMAR에 대해 나이브. (i) 편평 세포 암종으로 제한된 조직학.
(f) ICMAR에 대해 나이브인 위 선암종 대상체
(i) HER2(+) 및 HER2(-) 대상체가 허용된다.
b) 대상체는 진행성 또는 전이성 세팅에서 적어도 하나의 표준 치료 요법 (이러한 요법이 존재한다면)을 받은 다음 진행하거나 그에 대해 불내성이었다.
c) 임의의 선행 치료 요법이 있었던 대상체가 적격이다. 하기는 별개 치료 라인으로 간주되지 않는다: 진행중인 요법에 화합물의 첨가, 휴약기 후에 동일한 요법의 재시작, 또는 IV 요법에서 경구 요법으로의 전환.
d) 반응 평가에 대한 RECIST v1.1 기준에 의해 정의된 바와 같은 측정가능한 질환을 가진 적어도 1개의 병변의 존재. 측정가능한 질환의 유일한 부위로서 이전에 조사된 장에 병변을 가진 대상체는, 병변(들)이 사전 동의 시점 전에 명확한 진행을 나타냈고 정확하게 측정될 수 있다면, 등록이 허용된다.
e) 0 또는 1의 ECOG 상태.
f) 사전 동의 시점에 ≥ 12주의 기대 수명.
g) 하기에 의해 정의된 바와 같은 적절한 기관 기능:
i) 백혈구 (WBC) ≥ 2000개/μL (최초 연구 약물 투여로부터 4주 내에 임의의 성장 인자에서 떨어져 안정함)
ii) 호중구 ≥ 1500개/μL (최초 연구 약물 투여로부터 4주 내에 임의의 성장 인자에서 떨어져 안정함)
iii) 혈소판 ≥ 100 × 103개/μL (이 수준을 달성하기 위한 수혈은 최초 연구 약물 투여로부터 2주 내에는 허용되지 않음)
iv) 헤모글로빈 ≥ 8.5 g/dL (이 수준을 달성하기 위한 수혈은 최초 연구 약물 투여로부터 2주 내에는 허용되지 않음)
v) 크레아티닌 < 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 클리어런스 ≥ 40mL/min (콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) 식)
vi) ALT 및 AST ≤ 3 × ULN
vii) 리파제 및 아밀라제 < 1.5 × ULN
viii) 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN (정상적인 직접 빌리루빈을 가지고 있어야 하는 길버트 증후군을 가진 대상체 제외)
h) 정상적인 갑상선 기능, 또는 호르몬 보충에 대해 안정함
i) 치료, PK 및 약역학 샘플 수집, 및 요구되는 연구 추적에 따르는 능력.
j) 대상체 재-등록: 이 연구는 치료전 실패로서 연구를 중단한 대상체의 재등록을 허용한다 (즉, 대상체는 무작위화되지 않았고/거나 치료되지 않았다). 재-등록되는 경우에, 대상체는 재-동의하여야 한다.
연령 및 생식 상태
a) 사전 동의 시점에 연령 ≥ 18세인 남성 및 여성
b) 가임 여성 (WOCBP)은 피임 방법을 사용하여야 한다. 최기형성 연구 약물에 대해 및/또는 최기형성을 평가하기 위한 정보가 불충분한 경우에 (전임상 연구는 수행되지 않았음), 2가지 형태의 피임이 요구된다. 한 방법이 고도로 효과적이어야 하고 (사용될 때 일관되게 및 정확하게 1% 미만의 실패율), 제2 방법도 또한 고도로 효과적일 수 있다. 개별 피임 방법은 조사자와 협의하여 결정하여야 한다. WOCBP는 조사용 약물의 최종 투약 후 총 24주 (30일의 기간 + 조사용 약물이 5회 반감기를 겪는데 요구되는 시간) 동안 산아 제한에 대한 지침을 따라야 한다. 가임 여성 (WOCBP)은 초경을 경험했고 외과적 불임 (자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 겪지 않았으며 폐경후가 아닌 임의의 여성으로 정의된다. 폐경기는 45세 초과의 여성에서 다른 생물학적 또는 생리학적 원인의 부재 하에 12개월의 무월경으로 정의된다. 추가로, 55세 미만의 여성은 폐경기를 확증하기 위해 기록된 혈청 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준이 > 40 mIU/mL여야 한다. 호르몬 대체 요법 (HRT)으로 치료된 여성은 인위적으로 억제된 FSH 수준을 가질 가능성이 있고, 생리학적 FSH 수준을 수득하기 위해 휴약 기간이 요구될 수 있다. 휴약 기간의 지속시간은 사용된 HRT 유형의 함수이다. 하기 휴약 기간의 지속시간은 제안된 가이드라인이고, 연구자는 혈청 FSH 수준을 체크하는데 그의 판단을 사용하여야 한다. 혈청 FSH 수준이 휴약 기간 동안 임의의 시점에 >40 mlU/ml인 경우에, 여성은 폐경후로 간주될 수 있다.
질 호르몬 제품 (고리, 크림, 겔)에 대해 최소 1주
경피 제품에 대해 최소 4주
경구 제품에 대해 최소 8주
다른 비경구 제품은 6개월 정도의 휴약 기간이 요구될 수 있다.
c) 여성은 조사용 제품의 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사를 하여야 한다 (총 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG) 또는 베타 분획의 소변 임신 검사의 최소 감도 25 IU/L).
d) 여성은 모유수유이지 않아야 한다.
e) WOCBP와 성적으로 활동하는 남성은 피임 방법을 사용하여야 한다. 최기형성 연구 약물에 대해 및/또는 최기형성을 평가하기 위한 정보가 불충분한 경우에 (전임상 연구는 수행되지 않았음), 2가지 형태의 피임이 요구된다. 한 방법이 고도로 효과적이어야 하고 (사용될 때 일관되게 및 정확하게 1% 미만의 실패율), 제2 방법도 또한 고도로 효과적일 수 있다. WOCBP와 성적으로 활동하는 남성은 조사용 약물의 최종 투약 후 총 33주 (90일의 기간 + 조사용 약물이 5회 반감기를 겪는데 요구되는 시간) 동안 산아 제한에 대한 지침을 따라야 한다.
가임이 아닌 여성 (즉, 폐경후 또는 외과적 불임); 및 영구적 무정자증 남성 (예를 들어, 양측 고환절제술)은 피임이 요구되지 않는다. 가임 여성 (WOCBP)은 초경을 경험했고 외과적 불임 (자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 겪지 않았거나 폐경후가 아닌 여성으로 정의된다. 폐경기는 45세 초과의 여성에서 다른 생물학적 또는 생리학적 원인의 부재 하에 6개월의 무월경으로 임상적으로 정의된다. 추가로, 55세 미만의 여성은 폐경기를 확증하기 위해 기록된 혈청 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준이 > 40 mIU/mL여야 한다.
7. 배제 기준
표적 질환 예외
공지되거나 의심되는 CNS 전이를 가지거나 또는 CNS를 활성 질환의 유일한 부위로서 가진 대상체는 하기 예외 하에 배제한다:
i) 제어된 뇌 전이를 가진 대상체는 등록하도록 허용된다. 제어된 뇌 전이는 동의 시점에 방사선 및/또는 외과적 치료 후 적어도 4주 동안 방사선촬영상 진행이 없는 것으로 정의된다. 대상체는 사전 동의 전 적어도 2주 동안 스테로이드로부터 떨어져 있어야 하고, 새로운 또는 진행성 신경계 징후 및 증상을 갖지 않아야 한다.
ii) 뇌 전이의 징후 또는 증상을 가진 대상체는 뇌 전이가 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 배제되지 않는 한 적격이 아니다.
전체 생존이 1차 또는 공동-1차 종점으로 열거되고 1차 종점을 기초로 하는 분석을 완료하지 않은, 비교 부문에서의 대상체를 포함하는 BMS-936558을 사용하는 임의의 선행 임상 연구에의 참여.
병력 및 병발 질환
적절히 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 국부화된 전립선암, 자궁경부의 상피내 암종, 또는 방광의 상피내 암종, 또는 유방의 관 또는 소엽성 상피내 암종을 제외하고, 사전 악성종양을 가진 대상체는 배제한다. 2년 초과 이전에 (사전 동의 시점에) 진단된 다른 사전 악성종양을 가진 대상체로서, 상기 간격 동안 질환의 증거 없이 치유 의도로 요법을 받았고 재발에 대한 낮은 위험을 제시하는 것으로 간주되는 대상체는 적격이다.
단리된 백반증, 해결된 소아기 천식/아토피, 제어된 부신저하증 또는 뇌하수체저하증을 가진 대상체를 제외하고 임의의 활성 자가면역 질환 또는 공지되거나 의심되는 자가면역 질환의 병력을 가진 대상체, 및 그레이브스병의 병력을 가진 정상갑상선 환자 (제어된 갑상선기능항진증을 가진 대상체는 연구 약물 투여 전에 티로글로불린 및 갑상선 퍼옥시다제 항체 및 갑상선-자극 이뮤노글로불린에 대해 음성이어야 함).
연구 약물의 투여가 대상체에게 위험할 수 있거나 또는 대상체가 연구에 따르거나 연구를 허용하는 능력에 유해한 영향을 미칠 수 있는 공지된 또는 근본적인 의학적 상태.
1일 보충 산소에 대한 요건.
하기 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비제어된 또는 유의한 심혈관 질환: 동의 전 6개월 내 심근경색 또는 졸중/일과성 허혈 발작 (TIA), 동의 전 3개월 내 비제어된 협심증, 임상적으로 유의한 부정맥의 임의의 병력 (예컨대 심실성 빈맥, 심실 세동, 또는 토르사드 드 포인트), QTc 연장 > 480 msec, 다른 임상적으로 유의한 심장 질환의 병력 (즉, 심근병증, 뉴욕 심장 학회 [NYHA] 기능적 분류 III-IV 하의 울혈성 심부전, 심막염, 유의한 심막 삼출).
1일 보충 산소에 대한 심혈관 질환-관련 요건.
사전 동의 전의 해에 뇌염, 수막염 또는 비제어된 발작의 확증된 병력.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 또는 공지된 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 대한 양성 혈액 스크린.
A형 간염 항체 (HepA IgM)에 대한 양성 검사 (주: 해결된 A형 간염 바이러스 감염의 병력은 배제 기준이 아님), B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 및/또는 B형 간염 코어 항원에 대한 양성 검사, 정성적 C형 간염 바이러스 로드에 대한 양성 검사 (PCR에 의함)에 의해 입증된 바와 같은 임의의 만성 간염의 병력.
연구 약물 요법의 개시 전 ≤ 7일에 전신 항박테리아, 항바이러스 또는 항진균 요법이 요구되는 활성 감염의 증거.
임의의 다른 유의한 급성 또는 만성 의학적 질병.
정맥천자를 겪을 수 없고/거나 정맥 접근을 허용할 수 없는 대상체.
임의의 다른 타당한 의학적, 정신과적 및/또는 사회적 이유.
하기 절차 또는 의약 중 임의의 것:
사전 동의 시점 전 2주 내: 면역억제 용량 (≥ 7.5 mg/일의 프레드니손 또는 등가물)의 전신 또는 국소 코르티코스테로이드, CNS에서 완화 방사선 및 감마 나이프 방사선수술, 또는 의약 허브 제제.
연구 약물 투여 전 4 주 내: 임의의 조사용 약물 또는 위약, 임의의 항암 요법 (화학요법, 생물제제, 치료 백신, 방사선요법 또는 호르몬 치료), 생 바이러스를 함유하는 비-종양학 백신, 알레르겐 저감작 요법, 성장 인자, 예를 들어 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 에리트로포이에틴, 대수술, 또는 비포스포네이트.
연구 약물 투여 전 10주 내: 핵 인자 카파-B 리간드 (RANK-L) 억제제의 수용체 활성화제.
알레르기 및 유해 약물 반응
항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 요법, 또는 다른 모노클로날 항체 또는 관련 화합물, 또는 그의 성분 중 임의의 것에 대한 알레르기의 병력 (예를 들어, 폴리소르베이트 80으로 제제화된 약물에 대한 중증 과민 반응의 병력).
다른 배제 기준
비자발적으로 감금된 죄수 또는 대상체.
정신과적 또는 신체적 (예를 들어, 감염성 질환) 질병의 치료를 위해 강제적으로 구금된 대상체.
제한사항 및 금지된 활동과 치료를 따를 수 없음.
8. 용량 조절에 대한 가이드라인
BMS-986016 또는 BMS-936558의 대상체내 용량 증량은 이 연구에서 허용되지 않는다. 후에 MTD를 초과할 것으로 여겨지는 용량 수준으로 치료될 대상체의 가능한 예외 하에, BMS-986016 또는 BMS-936558의 대상체내 용량 감소는 허용되지 않는다.
일부 경우에서, 면역요법과 연관된 선택 유해 사례의 자연 병력은 다른 치료 부류에 의해 야기된 유해 사례와 상이할 수 있거나 그보다 더 중증일 수 있다. 조기 인식 및 관리는 중증 독성을 완화시킨다.
추가적으로, 관리 알고리즘은 선택 독성을 보조할 수 있다. 관리 알고리즘이 개발된 독성은 다음을 포함한다:
Figure pat00033
폐
Figure pat00034
위장
Figure pat00035
간
Figure pat00036
내분비
Figure pat00037
신장
Figure pat00038
피부
Figure pat00039
신경계
하기를 경험하는 대상체는 모든 연구 약물(들)을 보유하였어야 한다:
Figure pat00040
DLT (정의에 따라, 연구 약물에 관한 것)
Figure pat00041
선택 약물-관련 유해 사례 및 약물-관련 실험실 이상:
- ≥ 등급 1 폐장염
- AST, ALT, 총 빌리루빈, 아밀라제 또는 리파제의 ≥ 등급 2 이상
- ≥ 등급 2 크레아티닌
- ≥ 등급 2 설사 또는 결장염
- ≥ 등급 2 신경계 유해 사례
Figure pat00042
조사자의 판단으로 연구 약물의 용량의 지연을 정당화하는 유해 사례, 실험실 이상 또는 병발 질병.
용량 지연 > 7일은 놓친 것으로 간주되고 대체되지 않는다.
9. 안전성 평가
연구 동안 및 최종 치료 후 135일 동안 유해 사례를 계속 평가하였다. NCI CTCAE 버전 4.0에 따라 유해 사례를 평가하였다. 가장 최근 버전의 조절 활동에 대한 의학 사전 (MedDRA)을 사용하여 유해 사례를 코딩하고, 잠재적인 유의성 및 중요성에 대해 검토하였다.
10. 다른 분석
다양한 혈청학적 종양 마커, 유전자 돌연변이 상태 및 추가의 분석은 하기 표 4에 열거된 바와 같은 대상체의 종양 유형에 따라 요구되었다. 혈청학적 종양 마커를 제외하고, 평가는 이전 시험으로부터의 실험실 결과가 이용가능한 경우에는 수행하지 않았다.
<표 4> 종양 유형에 의한 바이오마커
Figure pat00043
a CEA: 암배아성 항원
b EGFR: 표피 성장 인자 수용체
c MSI: 마이크로위성 불안정성
d HER-2: IHC 및/또는 ISH를 통한 인간 표피 성장 인자 수용체 2 상태
e 실시간 qPCR: BamH1-A 리딩 프레임-1 (BARF1) 유전자에 대한 실시간 정량적 폴리머라제 연쇄 반응
f EBV: 엡스타인-바르 바이러스
g βhCG: 베타-인간 융모성 고나도트로핀
h AFP: 알파-태아단백질
i IHC 및/또는 ISH: p16 면역조직화학 (IHC) 및/또는 HPV-16 계내 혼성화 (ISH)
j HPV: 인간 유두종 바이러스
k ALK: 역형성 림프종 키나제
l CA125: 암 항원 125
m PSA: 전립선 특이적 항원
비-연구-요구 실험실 시험을 비롯한 추가의 측정을 임상적으로 지시된 바와 같이 수행하였다. 이 프로토콜에 의해 요구된 모든 실험실 시험의 결과를 기록하였다.
11. 효능 평가
파트 A 및 B (용량 증량), 뿐만 아니라 파트 C (코호트 확장)에서 효능을 평가하였다. 각 평가 시점에 종양 측정 및 종양 반응의 변화를 결정하였다. 스크리닝 기간 동안 기준선 평가에는 흉부, 복부 및 골반, 및 개별 대상체의 종양 유형 및/또는 질환 병력에 의해 나타난 바와 같은 다른 해부학적 영역의 CT 또는 MRI 스캔이 요구되었다. 후속 시점에는 흉부, 복부 및 골반, 뿐만 아니라 개별 대상체의 종양 유형 및/또는 질환 병력을 기초로 기준선에서 스캐닝된 다른 해부학적 영역의 스캔이 요구되었다. 그렇지 않으면 뇌의 스캔이 임상적으로 지시된 바와 같이 요구되었다.
진행 후에 및 대안적 항암 요법의 개입 없이 대상체에서 객관적 및 지속적 반응이 관찰된 다른 T 세포-지정 면역요법 하의 임상 경험을 반영하는 반응 종점의 분석을 면역-관련 반응 기준인 irRECIST에 따라 수행하였다 (Wolchok JD, et al., Clin. Can. Res. 2009;15(23):7412-7420). 적절한 경우에 개별 대상체의 최상의 전체 반응 (BOR), 무진행 생존 (PFS)의 지속시간, 및 반응 지속기간 (DOR)을 계산하였다.
종양 상태는 기준선에서, 12회 이하의 8주 주기 요법에 대한 치료 (8주마다) 동안, 및 추적 동안 1회 평가하였다. CT 및 MRI 스캔을 재판독하고, RECIST v1.1에 따라 국부로 평가하였다. 모든 영상화 스캔은 식별방지하고, 대상체의 연구 파일의 일부로서 그의 본래 의료용 디지털 영상화 및 통신 (DICOM) 포맷으로 보관하였다.
효능 평가는 irRECIST 및 RECIST v1.1을 사용하여 종양 반응의 평가를 기초로 랜드마크 시점 (예를 들어, 24 주)에서 ORR (예를 들어, PR + CR), DOR 및 PFSR을 포함하였다. 랜드마크 2-년 전체 생존 (OS).
12. 약동학적 평가
BMS-986016 약동학 및 항-약물 항체 (ADA) 평가를 위한 혈청 샘플을 모든 대상체에 대해 수집하였다. BMS-936558 약동학 및 ADA 평가를 위한 혈청 샘플을 파트 B 및 C에 등록된 모든 대상체에 대해 재수집하였다. 혈청 샘플을 검증된 면역검정에 의해 BMS-986016 및 BMS-936558에 대해 분석하였다. 추가로, 선택된 혈청 샘플을 총 BMS-986016 및/또는 BMS-936558을 측정하는 탐색적 직교 방법 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 [LC]-질량 분광측정법 [MS]/MS)에 의해 분석하였다.
13. 탐색적 바이오마커 평가
단독으로 또는 BMS-936558과 조합하여 투여된 BMS-986016 치료의 약역학을 용량 증량 (파트 A 및 B) 동안 각 용량 수준에서 등록된 처음 3명의 대상체에서 및 연구의 코호트 확장 (파트 C) 상 동안 흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에서 말초 혈액 및 종양 조직 내 바이오마커를 정량화함으로써 평가하였다. 약역학적 평가의 상세한 스 케줄은 하기 표 5-6에 제공된다. 연구의 파트 A, B 및 C에서 대상체에 대한 종양 조직 요건과 관련한 세부사항은 하기 표 7에 제공된다.
<표 5A> 파트 A & B (용량 증량) - 바이오마커 샘플링 스케줄 (각 용량 수준에서 처음 3명의 대상체에 대해서만)
Figure pat00044
a 제5일 방문은 제3일 또는 제4일에 일어날 수 있다.
b 임의적; PD 확증 시에 수집하였다.
주: 모든 샘플은 투약전 취하였다.
<표 5B> 파트 A & B (용량 증량) - 바이오마커 샘플링 스케줄 (각 용량 수준에서 처음 3명의 대상체에 대해서만)
Figure pat00045
a 제5일 방문은 제3일 또는 제4일에 일어날 수 있다. 제8일 방문은 제7일 또는 제9일에 일어날 수 있다.
b 임의적; PD 확증 시에 수집하였다.
주: 모든 샘플은 투약전 취하였다.
<표 6A> 파트 C (코호트 확장) - 바이오마커 샘플링 스케줄 (흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에 대해서만)
Figure pat00046
주: 모든 샘플은 투약전 취하였다.
a 신선한 종양 생검은 파트 C에서 흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에 대해 의무적이다.
b 제1 주기 제1일에서의 혈청 및 혈장. 다른 모든 시점에서는 단지 혈청만.
c 제5일 방문은 제3일 또는 제4일에 일어날 수 있다.
d 신선한 종양 생검은 파트 C에서 흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에 대해 의무적이다. 생검은 진단 영상화와 동일한 시간에서 제1 주기 제8주 (제50일-제56일) 동안 임의의 시점에 수득하였다.
e 임의적; PD 확증 시에 수집하였다.
<표 6B> 파트 C (코호트 확장) - 바이오마커 샘플링 스케줄 (흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에 대해서만)
Figure pat00047
a 신선한 종양 생검은 파트 C에서 흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에 대해 의무적이다.
b 단지 US에서 대상체에 대해 수집하기 위한 PBMC 샘플, Ex-US 대상체에 대해 요구되지 않음.
c 제5일 방문은 제3일 또는 제4일에 일어날 수 있다. 제8일 방문은 제7일 또는 제9일에 일어날 수 있다.
d 신선한 종양 생검은 파트 C에서 흑색종 및 두경부암을 가진 대상체에 대해 의무적이다. 생검은 진단 영상화와 동일한 시간에서 제1 주기 제8주 (제50일-제56일) 동안 임의의 시점에 수득할 수 있다.
e 임의적; PD 확증 시에 수집하였다.
<표 7> 파트 A, B 및 C에 대한 종양 조직 요건
Figure pat00048
가용성 바이오마커 (혈청 바이오마커) - 파트 A, B 및 C
케모카인, 시토카인 및 종양-연관 가용성 단백질의 치료전 및 치료중 혈청 수준을 ELISA 또는 멀티플렉스 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 기술에 의해 평가하였다. 분석물은 염증, 면역 활성화, 숙주 종양 성장 인자 및 종양-유래 단백질의 마커를 포함하였다.
항종양 항체 (혈청 바이오마커) - 파트 A, B 및 C
BMS-986016 및 BMS-936558을 사용한 치료는 종양-연관 항원에 대한 신규 항체의 생성 또는 기존 항체의 증가를 유발할 수 있다. > 8000종 단백질의 패널에 대한 항체의 평가는 멀티플렉스 및 ELISA에서 치료전 및 치료중 혈청을 사용하여 수행하였다. 이들 데이터는 항종양 항체가 임상 반응 및 안전성 파라미터와 연관되는지 여부를 탐구하는데, 뿐만 아니라 약물 투여의 약역학을 통지하는데 사용하였다.
면역표현형결정 (유동 세포측정법/PBMC) - 파트 A, B 및 C
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 다색 유동 세포측정법에 의해 골수성 및 림프성 세포의 활성화 및 조절 상태를 특징화 및 정량화하는데 사용하였다. 면역표현형결정을 특징으로 하는 세포의 하위세트는 나이브, 활성화 및 소진 이펙터 및 기억 T 세포 집단, 조절 T 세포 및 골수-유래 억제 세포를 포함한다.
생체외 기능적 검정 (세포 검정) - 파트 A, B 및 C
BMS-986016 및 BMS-936558이 T 세포 활성화 및 기능을 회복시킬지 여부를 평가하기 위해, PBMC를 단리하고 동결보존하였다. IFN-γ 및 그랜자임 B를 포함하나 이에 제한되지는 않는 이펙터 T 세포의 기능적 상태를 유동 세포측정법 염색에 의해 평가하였다.
말초 혈액 유전자 발현 (전혈 mRNA) 및 종양 유전자 발현 - 파트 A, B 및 C
BMS-986016 ± BMS-936558에 대한 반응과 관련된 유전자의 발현 수준을 전혈 및 종양 샘플에서 마이크로어레이 및/또는 정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 분석에 의해 정량화하였다. 분석은 BMS-986016-자극된 이펙터 기능 (퍼포린, 그랜자임 B 및 IFN-γ)을 코딩하는 유전자 및 T 세포 공동-자극 수용체 (PD-1, PD-L1 및 CTLA-4)를 코딩하는 유전자를 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.
순환 종양 DNA 분석 (혈청 (혈장) 바이오마커) - 파트 C
순환 혈액 내 무세포 DNA의 존재는 널리 기록된 현상이다. DNA의 단편은 세포 증식 또는 세포 사멸 동안 분열 세포로부터 혈류 내로 방출된다. 암을 가진 환자에서, 이 DNA의 분획은 종양-유래이고, 순환 종양 DNA (ctDNA)로 칭한다. 소형일지라도, 평균 180 내지 200 bp DNA의 단편 및 특이적 게놈 영역은 PCR로 증폭시킬 수 있다. 더욱이, 여러 연구는 모 종양으로부터의 돌연변이에 정확하게 상응하는 ctDNA 내의 돌연변이를 검출하였다. 흑색종 또는 두경부암에 공지된 드라이버 돌연변이를 가진 환자로부터의 조직 및 혈장을 사용하면서, BEAMing 기술을 이용하여 순환 중 돌연변이의 빈도를 계수하였다.
단일 뉴클레오티드 다형성 분석 (SNP) - 파트 A, B 및 C
BMS-986016의 안전성 및 효능과 연관된 잠재적 다형성을 확인하기 위해, 선택된 유전자를 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에 대해 평가하였다. 관심 유전자는 PD-1, PD-L1, MHC 클래스 II, LAG-3 및 CTLA-4를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
종양 생검 분석 - 파트 A 및 B
종양 조직을 프로토콜의 용량 증량 부분에서 모든 대상체로부터 수집하였다. BMS-986016 및 BMS-936558에 대한 노출 전 및 잠재적으로는 그에 대한 노출 후에 FFPE 종양 조직 내 제시된 면역 세포 하위세트를 정의하기 위해 면역 침윤물의 수 및 조성을 평가하는데 면역조직화학을 사용하였다. 이들 IHC 분석은 하기 마커를 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다: CD4, CD8, LAG-3, MHC II, PD-1, PD-L1 및 PD-L2. 유전자 발현과 IHC 발현 사이의 상관관계는 유용한 정보라고 여겨지는 경우에 수행된 검정 사이에서 만들어졌다.
종양-기반 바이오마커 측정 - 파트 C
쌍형성된 치료전 및 치료중 종양 생검은 파트 C (코호트 확장)에 등록된 흑색종 또는 두경부암을 가진 모든 대상체에 대해 의무적이다. 적절하게 쌍형성된 치료전 및 치료중 생검이 수집되지 않은 대상체는 대체될 수 있다.
대상체는 코어 바늘 (최소 크기 18 게이지)을 통한 반복된 생검 (치료전 및 치료중 생검)을 겪기에 충분히 큰 적어도 1개의 병변을 갖거나 또는 코어 바늘 또는 절제 생검에 적격인 적어도 2개의 별개 병변을 가졌다. 예상된 코어 바늘 길이는 5 mm를 초과하여야 한다. 펀치 생검은 피부 병변에 대해 허용가능였다. 미세 바늘 흡인 생검은 허용되지 않았다. 각 시점에 적어도 2개의 코어 생검을 취해야 했지만, 조사자가 임상적으로 안전하다고 여기는 경우에는 추가의 코어 수집이 강력하게 권장되었다. 병리학자에 의한 생검 품질의 평가는 절차 시에 강력하게 권장되었다. 수집된 모든 생검은 시편과 함께 상세한 병리상태 보고서가 제출되어야 했다.
종양 생검 시편은 면역 세포 집단 및 선택된 종양 마커의 발현을 특징화하기 위해 BMS-986016 및 BMS-936558을 사용한 치료 전에 및 그 동안 동의 대상체로부터 수득하였다. 생검 샘플을 하기 평가에 사용하였다:
Figure pat00049
TIL 및 종양 항원의 특징화. BMS-986016 및 니볼루맙에 대한 노출 전 및 후에 FFPE 종양 조직 내 제시된 면역 세포 하위세트를 정의하기 위해 면역 침윤물의 수 및 조성을 평가하는데 면역조직화학을 사용하였다. 이들 IHC 분석은 하기 마커를 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다: CD4, CD8, LAG-3, MHC II, PD-1, PD-L1 및 PD-L2. 유전자 발현과 IHC 발현 사이의 상관관계는 유용한 정보라고 여겨지는 경우에 수행된 검정 사이에서 만들어졌다.
Figure pat00050
레이저 포획 미세절제. 종양 및/또는 FFPE 절편 상의 TIL의 단리를 종양 미세환경 내 분자 사건의 고처리량 프로파일링을 위해 레이저 포획 미세절제 (LCM)에 의해 수행하였다.
Figure pat00051
T 세포 레퍼토리의 특징화. T 세포 레퍼토리의 조성을 평가하기 위해 치료전 및 치료후 FFPE 종양 조직에 대해 DNA 서열분석을 수행하였다. 낮은 T 세포 수용체 다양성은 전이성 유방암 환자에서 전체 생존의 불량한 예후 인자일 수 있다. 현재, BMS-936558 및 BMS-986016의 주요 메카니즘이 T 세포 항종양 면역의 기능적 회복이라는 가설이 세워진 것을 고려하면, 면역요법에 대한 반응의 예측 인자로서의 T 세포 수용체 다양성에 대한 이해가 부족하다. 따라서, T 세포 수용체 차세대 DNA 서열분석에 의해 기준선에서 및 치료중에 종양 주위 및 종양 내 T 세포 구획의 다양성에 대한 특징화를 수행하였다. 또한, T 세포 레퍼토리 분석은 치료전과 치료후 종양 상태 및 말초 T 세포 레퍼토리를 비교하기 위해 말초 혈액으로부터 단리된 DNA로부터 수행하였다.
Figure pat00052
유전자 발현 프로파일링. RNA레이터(RNAlater) 또는 유사한 시약 중에 수집한 종양 생검을 mRNA 유전자 발현에 대해 아피메트릭스(Affymetrix) 유전자 어레이 기술 및/또는 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (qPCR)에 의해 검사하여 선택된 면역-관련 유전자의 발현을 검출하였다.
Figure pat00053
상피내 시토카인 및 음성 조절제 발현. 종양 생검은 CD3, IFN-감마, LAG-3 및 PD-1을 비롯한 RNA에 대해 정량적으로 평가하였다.
스크리닝 생검에서 부적절한 조직 양 또는 품질이 생성된 대상체는 연구에서 계속되도록 허용되었다. 치료중 생검이 성공적이지 않은 경우에, 대상체는 또한 연구가 계속되었다. 적절한 쌍형성된 종양 생검이 있는 48명의 대상체를 얻기 위해 상기 대상체를 대체하였다. 대상체가 치료에 대해 반응을 나타낸 경우에, 치료중 생검은 가능하지 않을 수 있다. 이 경우에, 대상체는 또한 연구가 계속되었다.
이들 생검으로부터 수득한 종양 조직을 FFPE 및 동결 샘플 내로 동등하게 분할하였으며, 이는 흑색종의 조직학적 확증뿐만 아니라 상기 열거된 검정을 위해 사용할 수 있다.
생검은 국부 마취 또는 의식하 진정으로 수행하였다. 생검의 안전한 수행을 위한 제도적 가이드라인을 따랐다. 절제 생검을 수행하여 종양 생검 샘플을 수득하였다. 생검 시편을 수득하기 위해 일반적인 전신 마취가 요구되는 침습 절차는 수행하지 않았다. 그러나, 임상 적응증에 대해 외과적 절차를 수행하는 경우에, 대상체의 동의 하에 연구 목적으로 과잉 종양 조직을 사용하였다.
14. 면역원성 평가
여러 시점에 수집한 혈청 샘플을 검증된 면역원성 검정에 의해 분석하였다. 선택된 혈청 샘플을 항-BMS-986016 또는 항-BMS-936558을 측정하는 탐색적 직교 방법에 의해 분석하였다. 임의의 직교 방법으로부터 생성된 잠재적 결과는 기술 탐구 목적을 위한 정보로서 의도되며 재보고되지 않았다.
추가로, 약동학 또는 바이오마커 평가를 위해 지정된 임시 혈청 샘플은 필요한 경우에 (예를 들어, 완전한 면역원성 평가를 위해 부피가 불충분한 경우에 또는 의심되는 면역원성 관련 유해 사례를 추적하기 위해) 면역원성 분석에 사용하였다.
15. 유해 사례
유해 사례 (AE)는 조사용 (의약) 제품이 투여된 임상 조사 대상체에서의 임의의 새로운 불리한 의학적 발생 또는 기존 의학적 상태의 악화로서 정의되고, 반드시 이 치료와 인과 관계가 있지는 않다. 따라서 AE는, 조사용 제품에 관련되는 것으로 간주되든 또는 간주되지 않든, 조사용 제품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후 (예컨대 비정상적인 실험실 소견), 증상 또는 질환이다.
연구 약물에 대한 인과 관계는 의사가 결정하고, 모든 유해 사례 (AE)를 평가하는데 사용된다. 인과 관계는 하기 중 하나일 수 있다:
관련됨: 연구 약물 투여와 AE 사이에 합리적인 인과 관계가 있음.
관련되지 않음: 연구 약물 투여와 AE 사이에 합리적인 인과 관계가 없음.
용어 "합리적인 인과 관계"는 인과 관계를 시사하는 증거가 있음을 의미한다.
심각한 유해 사례
심각한 유해 사례 (SAE)는 임의의 용량에서의 임의의 불리한 의학적 발생이다:
Figure pat00054
사망을 초래함
Figure pat00055
생명을 위협함 (대상체가 사례 시점에 사망 위험에 처한 사례로서 정의됨; 이는 보다 중증인 경우에 가설적으로 사망을 야기하였을 사례를 지칭하지 않음)
Figure pat00056
환자 입원이 요구되거나 또는 기존 입원의 연장을 야기함
Figure pat00057
지속적 또는 유의한 장애/무능을 초래함
Figure pat00058
선천성 이상/출생 결함
Figure pat00059
중요한 의학적 사례임 (즉시 생명을 위협하거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만, 적절한 의학적 및 과학적 판단을 기초로 대상체를 위태롭게 하거나 또는 상기 정의에서 열거된 다른 심각한 결과들 중 하나를 방지하기 위한 개입 (예를 들어, 의학적 개입, 외과적 개입)이 요구될 수 있는 의학적 사례(들)로 정의됨). 이러한 사례의 예는 입원을 초래하지 않는 알레르기성 기관지연축, 혈액 이혼화증 또는 경련에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 잠재적인 약물-유발 간 손상 (DILI)도 또한 중요한 의학적 사례로 간주된다.
연구 약물을 통한 감염원 (예를 들어, 병원성 또는 비-병원성)의 의심되는 전파는 SAE이다. 임신, 과용량, 암 및 잠재적인 약물-유발 간 손상 (DILI)은 규제 정의에 의해 항상 심각한 것은 아니지만, 이들 사례는 SAE로 취급되어야 한다. 연구 요법에 관련되는 것으로 간주되는 연구 종점의 임의의 성분은 SAE로서 보고된다 (예를 들어, 사망이 종점이고, 사망이 아나필락시스로 인해 발생한 경우에, 아나필락시스가 보고되어야 한다).
하기의 입원은 SAE로 간주되지 않는다:
- 입원을 초래하지 않는 (중요한 의학적 또는 생명 위협 사례로서 간주되지 않는다면), < 24시간에 응급실 또는 다른 병원 부서에의 방문
- 동의서에 서명하기 전에 계획된 선택적 수술
- 계획된 의학적/외과적 절차를 위한 프로토콜에 따른 입원
- 건강 상태의 기준선/경향을 위한, 입원이 요구되는 일상적인 건강 평가 (예를 들어, 일상적인 대장내시경)
- 질병이 있는 건강 상태의 처치 이외의 것이며 연구에 참가하기 전에 계획된 의학적/외과적 입원. 적절한 문서가 이들 사례에서 요구됨
- 건강 상태와 관련이 없고 의학적/외과적 개입이 요구되지 않는 또 다른 생활 환경 (예를 들어, 거주지 결여, 경제적 부족, 돌보미 위탁, 가족 환경, 행정적 이유)에 마주친 입원.
연구에 참여한다는 대상체의 서면 동의 후에, 연구 약물에 관련되든 또는 관련되지 않든, 프로토콜-특정 절차와 연관된 것으로 생각되는 것들을 비롯한 모든 SAE를 수집하였다. 스크리닝 기간 동안, 및 투약 중단으로부터 135일 내에 발생한 모든 SAE를 수집하였다. 적용가능한 경우에, 임의의 나중의 프로토콜-특정 절차 (예를 들어, 추적 피부 생검)에 관련되는 SAE를 수집하였다. 모든 SAE는 해결 또는 안정화에 따랐다.
비-심각한 유해 사례
비-심각한 유해 사례는 심각한 것으로 분류되지 않은 AE이다. 비-심각한 AE 정보의 수집은 연구 약물의 개시에서 시작하고, 투약의 중단 후 135일 동안 계속하였다. 비-심각한 AE는 해결 또는 안정화에 따르거나 또는 심각한 것이 되면 SAE로 보고하였다. 적절한 경우에, 연구 약물의 방해 또는 중단을 야기하는 비-심각한 AE 및 연구 치료의 말기에 존재하는 비-심각한 AE에 대해 추적이 또한 요구되었다. 모든 확인된 비-심각한 AE를 CRF (종이 또는 전자식)의 비-심각한 AE 페이지 상에 기록 및 기재하였다.
연구 과정 동안 보고/확인된 AE 및/또는 실험실 이상에 대해 보충 CRF의 완료가 요청되었다.
16. 통계적 고려사항
샘플 크기 결정
용량 증량 (파트 A 및 B): 각 용량에서의 샘플 크기는 관찰된 독성에 의존하고, 정확히 결정할 수 없다. 파트 A 및 파트 B는 각 코호트에서 3 내지 9명의 대상체를 갖는다.
코호트 확장 (파트 C): 코호트 확장은 독성 비율의 보다 우수한 추정을 가능케 하고, 효능의 대략적인 예비 추정치에 보다 우수한 정밀도를 제공하였다. 16명의 대상체 중 ≤ 5명 (즉 코호트 중 ~30%)이 독성을 경험하는 경우에, 실제 독성 비율은 50.4%를 초과하지 않는다는데 적어도 90% 신뢰도가 있다 (클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson)의 정확한 이항식 1-측 90% 신뢰 구간을 기준으로 함). 코호트당 16명의 대상체의 샘플 크기는 또한 코호트 내 객관적 반응 (즉, CR + PR)을 갖는 대상체의 비율의 추정을 가능케 하여, 추정된 비율과 정확한 2-측 95% 클로퍼-피어슨 신뢰 구간 사이의 최대 거리가 27.4%이도록 하였다.
분석을 위한 집단
Figure pat00060
모든 등록된 대상체 분석 세트: 이 분석 세트는 연구를 위한 사전 동의에 서명한 모든 대상체 (스크린 실패 포함)를 함유하였다.
Figure pat00061
모든 치료된 대상체 분석 세트: 이 분석 세트는 어느 한쪽 약물을 받은 모든 대상체를 포함하였다.
Figure pat00062
반응-평가가능한 대상체: 이 분석 세트는 어느 한쪽 연구 약물을 받았고 측정가능한 질환으로 기준선 종양 평가가 이루어졌으며 하기 중 하나를 갖는 모든 대상체를 포함하였다: (1) 적어도 하나의 평가가능한 치료중 종양 평가 (2) 임상 진행 또는 (3) 최초 치료중 종양 평가 전의 사망.
Figure pat00063
BMS-986016 약동학적 분석 세트: 이 분석 세트는 BMS-986016을 받았고 BMS-986016 PK 데이터의 통계적 분석에 포함될 적어도 하나의 유효한 PK 파라미터를 갖는 모든 대상체를 포함하였다.
Figure pat00064
BMS-986016 면역원성 분석 세트: 이 분석 세트는 BMS-986016을 받았고 이용가능한 적어도 하나의 BMS-986016 면역원성 샘플을 갖는 모든 대상체를 포함하였다.
Figure pat00065
BMS-936558 면역원성 분석 세트: 이 분석 세트는 BMS-936558을 받았고 이용가능한 적어도 하나의 BMS-936558 면역원성 샘플을 갖는 모든 대상체를 포함하였다.
Figure pat00066
약역학적 분석 세트: 이 분석 세트는 약역학적 측정이 기준선에서 및 적어도 하나의 다른 시점에서 이용가능한 모든 치료된 대상체를 포함하였다.
종점
이 1상 연구의 1차 종점은 치료 동안 및 추적 135일 이하 동안 평가된 AE, 심각한 유해 사례 (SAE), 사망 및 실험실 이상 (예를 들어, CTCAE v 4에 따른 등급 3 또는 그 초과)의 비율에 의해 측정된 바와 같은 안전성이었다. 적어도 1회 용량의 BMS-986016 또는 BMS-936558을 받은 모든 대상체를 안전성에 대해 분석하였다.
단독으로 또는 BMS-936558과 조합하여 투여된 BMS-986016의 PK는 제1 주기 및 제3 주기에서의 혈청 농도 대 시간 데이터로부터 유도된 하기 종점을 사용하여 2차 목적으로서 평가하였다:
Figure pat00067
검증된 PK 분석 프로그램에 의한 비-구획 방법에 의해 개별 대상체 PK 파라미터 값을 유도하였다. 실제 시간을 분석에 사용하였다.
효능
효능은 irRECIST 및 RECIST v1.1에 대해 하기 기재된 종점을 사용하여 2차 목적으로서 평가하였다. 환자 관리의 목적으로, 임상 결정은 RECIST를 기초로 하였다. 통계적 분석 및 보고는 두 기준을 기초로 하였다.
Figure pat00068
최상의 전체 반응 (BOR)은 RECIST v1.1 또는 irRECIST 기준을 기초로 하는, 확증을 위한 임의의 요건을 고려하여 연구 치료 시작로부터 최종 프로토콜 특정된 종양 평가 (예를 들어 30일 추적 방문)까지 기록된 최상의 반응 지정이다. BOR 평가에 포함된 CR 또는 PR 결정은 반응 기준이 최초로 충족되고 나서 적어도 4주 후에 수행된 반응 기준을 충족하는 연속적인 2차 (확증적) 평가에 의해 확증되었다.
Figure pat00069
객관적 반응률 (ORR)은 BOR이 CR 또는 PR인 대상체의 총수를 관심 집단 내의 대상체의 총수로 나눈 것으로 정의되었다.
Figure pat00070
CR 또는 PR의 BOR을 가진 대상체에 대해서만 계산된 반응 기간 (DOR)은 1차 반응 일과 기준 (RECIST v1.1 또는 irRECIST)을 기초로 하는 객관적으로 기록된 후속 질환 진행 일 또는 사망 (어느쪽이든 먼저 발생한 것) 사이의 일수로서 정의되었다. 살아 있고 진행되지 않거나 후속 요법을 받지 않은 대상체의 경우에, 반응 지속시간은 최종 프로토콜 특정된 종양 평가 일에 검열하였다. 후속 요법을 받은 대상체는 후속 요법 시작 시에 검열하였다.
Figure pat00071
무진행 생존 (PFS)은 무진행인 채로 남아있으며 생존하고 있는 대상체의 확률로 정의되었다. 확률은 연구 약물의 최초 투약과 진행성 질환 (RECIST 또는 irRECIST에 의해 정의된 바와 같음) 또는 사망 사이의 일수를 기초로 계산되었다. 살아 있고 진행되지 않은 대상체의 경우에, 최종 프로토콜 특정된 종양 평가 일에 PFS를 검열하였다.
이들 종점은 총 ~1.9년 동안에 치료 기간 (12회 이하의 8주 주기) 동안 8주마다 및 임상 추적 기간 (30일) 동안 1회 일어나는 종양 측정을 기초로 하여 결정하였다.
면역원성
샘플 수준에서, 개별 샘플을 ADA-양성 또는 ADA-음성으로 특징화하였다. 대상체는 치료 개시 전 최종 샘플이 ADA-양성인 경우에 기준선에서 양성 샘플을 갖는 것으로 간주된다. 예를 들어, 기준선에서 ADA-음성인 대상체로부터의 기준선후 샘플은 ADA가 검출되는 경우에 ADA-양성인 것으로 간주된다. 기준선에서 ADA-양성인 대상체로부터의 기준선후 샘플은 관련 역가 증가가 존재하는 경우에 ADA-양성인 것으로 간주된다 (관련으로 간주된 역가 증가의 크기는 약물 및 검정에 따라 달라질 수 있고, 통계적 분석 계획에서 설명된다). 대상체 수준에서, 관련 ADA 종점은 다음을 포함할 수 있다:
Figure pat00072
기준선에서 ADA-양성 샘플을 갖는 대상체의 비율
Figure pat00073
ADA-양성 대상체 (치료중 및 전체)의 비율
Figure pat00074
지속적으로 양성 (예를 들어, 시간 사이에 적절한 경과가 있는 2개 이상의 순차적 ADA-양성 샘플)인 대상체의 비율
Figure pat00075
하나 이상의 샘플에서 검출된 중화 항체를 갖는 대상체의 비율
중심적으로 판독된 ECG (파트 A 및 B)
파트 A 및 파트 B에서, QTc는 추적 방문 1 및 제1 주기 및 제3 주기의 제1일 (투약전 및 투약후 4시간의 시점)에 중심 판독자에 의해 평가하였다. 이들 평가를 사용하여, 단독으로 또는 BMS-936558과 조합하여 투여된 BMS-986016의 QTc에 대한 효과를 평가하는 2차 목적을 다루었다. 조사자에 의해 국부로 평가된 ECG를 또한 각 주기의 시작 시에 수집하였다.
바이오마커 종점
말초 혈액으로부터의 바이오마커 종점은 탐색적 바이오마커 목적과 관련하여 일반적으로 다중 시점에서 측정하고 예측 마커 및 약역학적 마커 둘 다로서 평가하였다. 이들은 각각의 스케줄링된 시점에서 수준 및 하기 수준의 기준선으로부터 변화와 같은 측정을 포함할 수 있다:
Figure pat00076
혈청 가용성 인자
Figure pat00077
유동 세포측정법을 사용한 특이적 림프구 하위세트의 비율/T 세포 공동-자극 마커의 발현 수준
Figure pat00078
BMS-986016-자극된 이펙터 기능 (퍼포린, 그랜자임 B 및 IFN-γ)을 코딩하는 유전자 및 T 세포 공동-자극 수용체 (PD-1, PD-L1 및 CTLA-4)를 코딩하는 유전자의 발현
Figure pat00079
PD-1 유전자에 연결된 단일 뉴클레오티드 다형성을 발현하는 대상체의 퍼센트 (SNP에 따름)
Figure pat00080
종양-연관 항원에 대해 관찰된 항체의 양 및 다양성의 측정 (단지 파트 C)
종양 생검으로부터의 바이오마커 종점은 대부분의 대상체에 대해 단지 기준선에서 측정되기 때문에 주로 효능을 예측하는 기준선 마커를 확인하기 위한 노력으로 탐구하였다. 치료전 및 치료중 생검 둘 다를 갖는 대상체의 하위세트의 경우에, 약역학적 연관성을 탐구하였다. 종점은 치료전 수준 및 다음의 치료중 관찰된 수준의 변화와 같은 측정을 포함할 수 있다:
Figure pat00081
IFN-γ 및 그랜자임 B 발현에 대해 양성인 CD8+ T-세포의 퍼센트로서 측정된 림프구의 기능적 상태, 및 IFN-γ 및 그랜자임 B 발현에 대해 양성인 CD8+ 세포의 기하 평균 강도 (로그-스케일) (생체외 기능적 검정을 통함)
Figure pat00082
BMS-986016-자극된 이펙터 기능 (퍼포린, 그랜자임 B 및 IFN-γ)을 코딩하는 유전자 및 T 세포 공동-자극 수용체 (PD-1, PD-L1 및 CTLA-4)를 코딩하는 유전자의 발현
Figure pat00083
LAG-3, MHC 클래스 II, PD-1, PD-L1 및 PD-L2의 발현의 존재/부재 및 강도 (별개 스케일로서 측정함: 예컨대 0, 1, 2, 3, 4)의 IHC 평가.
이들 탐색적 측정의 적절한 기능적 변환은 필요에 따라 적용된다.
약동학
스케줄링된 최저에서의 BMS-936558 농도-시간 데이터 (Ctrough) 및 주입 말기 시점에서의 상기 데이터는 탐색적 종점으로서 평가하였다. 측정은 치료중 (12회 주기 이하) 및 치료후 추적 동안 135일 이하 동안 수집하였다.
BMS-986016에 대한 PK 파라미터는 비구획 분석을 사용하여 계산하였다. 요약 통계는 용량 및 연구 일/주기에 의한 BMS-986016의 PK 파라미터에 대해 표로 만들었다. 이들 파라미터와 BMS-986016의 용량과의 연관성을 설명하기 위해, Cmax 및 AUC(TAU) 대 용량의 산점도를 측정된 각각의 일/주기에 대해 제공하였다. 단독으로 투여되거나 BMS-936558과 공동-투여되었을 때 BMS-986016의 용량 비례는 또한 거듭제곱 모델을 기초로 평가하였다. BMS-986016의 최저 농도를 연구 일 및 주기에 대해 다시 플롯팅하였다. BMS-936558 주입 말기 농도 및 최저 농도 (Ctrough)는 요약 통계를 사용하여 표로 만들었다.
서열 요약
Figure pat00084
Figure pat00085
Figure pat00086
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> COMBINATION OF ANTI-LAG-3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES TO TREAT TUMORS <130> MXI-531PC <140> PCT/US2014/056277 <141> 2014-09-18 <150> US 61/880,606 <151> 2013-09-20 <150> US 62/014,471 <151> 2014-06-19 <160> 32 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain Amino Acid Sequence; 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Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 19 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 20 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 20 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 gactgtaaag cgtctggaat caccttcagt aactctggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa aagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacaaacgac 300 gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 339 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 21 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 22 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 22 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agttacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 23 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 24 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 25 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 25 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 26 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 27 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 28 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 29 <211> 2106 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Complete PD-1 sequence <400> 29 agtttccctt ccgctcacct ccgcctgagc agtggagaag gcggcactct ggtggggctg 60 ctccaggcat gcagatccca caggcgccct ggccagtcgt ctgggcggtg ctacaactgg 120 gctggcggcc aggatggttc ttagactccc cagacaggcc ctggaacccc cccaccttct 180 tcccagccct gctcgtggtg accgaagggg acaacgccac cttcacctgc agcttctcca 240 acacatcgga gagcttcgtg ctaaactggt accgcatgag ccccagcaac cagacggaca 300 agctggccgc cttccccgag gaccgcagcc agcccggcca ggactgccgc ttccgtgtca 360 cacaactgcc caacgggcgt gacttccaca tgagcgtggt cagggcccgg cgcaatgaca 420 gcggcaccta cctctgtggg gccatctccc tggcccccaa ggcgcagatc aaagagagcc 480 tgcgggcaga gctcagggtg acagagagaa gggcagaagt gcccacagcc caccccagcc 540 cctcacccag gccagccggc cagttccaaa ccctggtggt tggtgtcgtg ggcggcctgc 600 tgggcagcct ggtgctgcta gtctgggtcc tggccgtcat ctgctcccgg gccgcacgag 660 ggacaatagg agccaggcgc accggccagc ccctgaagga ggacccctca gccgtgcctg 720 tgttctctgt ggactatggg gagctggatt tccagtggcg agagaagacc ccggagcccc 780 ccgtgccctg tgtccctgag cagacggagt atgccaccat tgtctttcct agcggaatgg 840 gcacctcatc ccccgcccgc aggggctcag ccgacggccc tcggagtgcc cagccactga 900 ggcctgagga tggacactgc tcttggcccc tctgaccggc ttccttggcc accagtgttc 960 tgcagaccct ccaccatgag cccgggtcag cgcatttcct caggagaagc aggcagggtg 1020 caggccattg caggccgtcc aggggctgag ctgcctgggg gcgaccgggg ctccagcctg 1080 cacctgcacc aggcacagcc ccaccacagg actcatgtct caatgcccac agtgagccca 1140 ggcagcaggt gtcaccgtcc cctacaggga gggccagatg cagtcactgc ttcaggtcct 1200 gccagcacag agctgcctgc gtccagctcc ctgaatctct gctgctgctg ctgctgctgc 1260 tgctgctgcc tgcggcccgg ggctgaaggc gccgtggccc tgcctgacgc cccggagcct 1320 cctgcctgaa cttgggggct ggttggagat ggccttggag cagccaaggt gcccctggca 1380 gtggcatccc gaaacgccct ggacgcaggg cccaagactg ggcacaggag tgggaggtac 1440 atggggctgg ggactcccca ggagttatct gctccctgca ggcctagaga agtttcaggg 1500 aaggtcagaa gagctcctgg ctgtggtggg cagggcagga aacccctccc acctttacac 1560 atgcccaggc agcacctcag gccctttgtg gggcagggaa gctgaggcag taagcgggca 1620 ggcagagctg gaggcctttc aggccagcca gcactctggc ctcctgccgc cgcattccac 1680 cccagcccct cacaccactc gggagaggga catcctacgg tcccaaggtc aggagggcag 1740 ggctggggtt gactcaggcc cctcccagct gtggccacct gggtgttggg agggcagaag 1800 tgcaggcacc tagggccccc catgtgccca ccctgggagc tctccttgga acccattcct 1860 gaaattattt aaaggggttg gccgggctcc caccagggcc tgggtgggaa ggtacaggcg 1920 ttcccccggg gcctagtacc cccgcgtggc ctatccactc ctcacatcca cacactgcac 1980 ccccactcct ggggcagggc caccagcatc caggcggcca gcaggcacct gagtggctgg 2040 gacaagggat cccccttccc tgtggttcta ttatattata attataatta aatatgagag 2100 catgct 2106 <210> 30 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Heavy Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 30 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 31 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Light Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 31 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Motif <400> 32 Met Tyr Pro Pro Pro Tyr 1 5

Claims (1)

  1. (a) 서열 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체,
    (b) 서열 19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    각각의 유효량을 포함하는, 인간 환자에서 고형 종양을 치료하기 위한 제약 조성물의 용도이며, 여기서 제약 조성물은 적어도 1회의 투여 주기에 따라 투여되고, 여기서 주기는 8주의 기간이고, 여기서 적어도 1회의 주기 중 각각에 대해, 4회 용량의 항-LAG-3 항체가 3, 20, 80 또는 240 mg의 용량으로 투여되고, 4회 용량의 항-PD-1 항체가 80 또는 240 mg의 용량으로 투여되는 것인, 제약 조성물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
AU2014323523B2 (en) 2013-09-20 2020-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-LAG-3 antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat tumors
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US10344090B2 (en) 2013-12-12 2019-07-09 Shanghai Hangrui Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
GB201322626D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2937503A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
BR112016018408A2 (pt) * 2014-03-14 2017-12-26 Immutep Sas moléculas de anticorpo à lag-3 e usos das mesmas
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
AU2015289054B2 (en) 2014-07-17 2021-04-08 Novo Nordisk A/S Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
UY36404A (es) 2014-11-21 2016-06-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
GB201500374D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
RS60753B1 (sr) 2015-04-17 2020-10-30 Bristol Myers Squibb Co Kompozicije koje sadrže kombinaciju ipilimumaba i nivolumaba
WO2016176504A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody
US10174113B2 (en) 2015-04-28 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of PD-L1-negative melanoma using an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
WO2016183326A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MA53355A (fr) 2015-05-29 2022-03-16 Agenus Inc Anticorps anti-ctla-4 et leurs procédés d'utilisation
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
EP3319635B1 (en) 2015-06-24 2021-04-21 Immodulon Therapeutics Limited A checkpoint inhibitor and a whole cell mycobacterium for use in cancer therapy
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
RS61532B1 (sr) 2015-07-14 2021-04-29 Bristol Myers Squibb Co Postupak lečenja kancera primenom inhibitora imunološke kontrolne tačke; antitelo koje se vezuje za receptor programirane smrti-1 (pd-1) ili ligand programirane smrti-1 (pd-l1)
EP3325009A4 (en) * 2015-07-22 2018-12-05 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind lag3
TN2017000554A1 (en) * 2015-07-29 2019-04-12 Novartis Ag Novel combination for use in the treatment of cancer
GEP20227419B (en) 2015-07-30 2022-10-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
AU2016306597A1 (en) * 2015-08-07 2018-02-22 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for LAG-3 and PD-1
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
MY189018A (en) 2015-11-18 2022-01-19 Merck Sharp & Dohme Pd1 and/or lag3 binders
WO2017106061A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
KR20180086502A (ko) * 2015-12-16 2018-07-31 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항원-결합 단편
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
KR20230038311A (ko) * 2016-03-04 2023-03-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd73 항체와의 조합 요법
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
TWI822521B (zh) 2016-05-13 2023-11-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
IL262892B2 (en) * 2016-05-18 2024-04-01 Boehringer Ingelheim Int Anti-PD-1 and anti-LAG3 antibodies for cancer treatment
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
ES2905823T3 (es) 2016-05-20 2022-04-12 Biohaven Therapeutics Ltd Uso de riluzol, profármacos de riluzol o análogos de riluzol con inmunoterapias para tratar cánceres
WO2017220988A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Multispecific antibodies for immuno-oncology
AU2017282892B2 (en) 2016-06-23 2023-10-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. LAG-3 antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical application thereof
CA3026588A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitory immune receptor inhibition methods and compositions
TWI773694B (zh) 2016-10-11 2022-08-11 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
AU2017342071A1 (en) 2016-10-13 2019-04-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Anti-LAG-3 antibodies and compositions
CA3043141A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Symphogen A/S Anti-pd-1 antibodies and compositions
JP6992068B2 (ja) 2016-12-07 2022-02-03 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｔｌａ－４抗体およびそれらの使用方法
SG11201907208XA (en) 2017-02-10 2019-09-27 Regeneron Pharma Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging
CN110546269A (zh) * 2017-03-15 2019-12-06 学校法人兵库医科大学 癌症免疫疗法的新型生物标志物
JP2020514370A (ja) * 2017-03-17 2020-05-21 キュアバック アーゲー 組合せ抗癌療法のためのｒｎａワクチン及び免疫チェックポイント阻害剤
EP3601355A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
AU2018247765B2 (en) 2017-04-03 2023-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15
US11939380B2 (en) * 2017-04-05 2024-03-26 Les Laboratoires Servier Combination therapies targeting PD-1, TIM-3, and LAG-3
JP2020516604A (ja) 2017-04-05 2020-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん併用療法
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
CN110536703A (zh) 2017-04-20 2019-12-03 Adc治疗有限公司 使用抗axl抗体-药物缀合物的组合疗法
KR20190137847A (ko) 2017-04-20 2019-12-11 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항-cd25 항체-약물 접합체와의 병용 요법
CA3059468A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Tesaro, Inc. Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
CN113896792A (zh) 2017-05-12 2022-01-07 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
KR20200006115A (ko) * 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
CN108864287B (zh) * 2017-05-16 2022-08-30 上海恒润达生生物科技股份有限公司 一种靶向Mesothelin的嵌合抗原受体并对其两种修饰的方法及其用途
EP3630292A2 (en) * 2017-05-24 2020-04-08 Sutro Biopharma, Inc. Pd-1/lag3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same
EP4245375A3 (en) * 2017-05-30 2023-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
JP7301002B2 (ja) * 2017-05-30 2023-06-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｌａｇ－３抗体または抗ｌａｇ－３抗体および抗ｐｄ－１もしくは抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む組成物
SI3631454T1 (sl) * 2017-05-30 2023-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Zdravljenje lag-3 pozitivnih tumorjev
JP2020523018A (ja) 2017-06-09 2020-08-06 プロビデンス ヘルス アンド サービシーズ−オレゴン がんの処置のための腫瘍反応性ヒトｔ細胞の同定のためのｃｄ３９およびｃｄ１０３の使用
BR112019026564A2 (pt) 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19
AU2018323955A1 (en) 2017-08-30 2020-03-19 Phanes Therapeutics, Inc. Anti-LAG-3 antibodies and uses thereof
MX2020003856A (es) 2017-10-13 2020-08-13 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a antigenos de maduracion de celulas b.
JP2020536894A (ja) 2017-10-15 2020-12-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍処置法
TW201916890A (zh) * 2017-10-17 2019-05-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗ｐｄ－１抗體和抗ｌａｇ－３抗體聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN115925943A (zh) * 2017-12-27 2023-04-07 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2019141092A1 (zh) * 2018-01-18 2019-07-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗lag-3抗体及其用途
US20210115138A1 (en) * 2018-03-20 2021-04-22 WuXi Biologics Ireland Limited Novel bispecific pd-1/lag-3 antibody molecules
WO2019179365A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 WuXi Biologics Ireland Limited Novel anti-lag-3 antibody polypeptide
US11242393B2 (en) 2018-03-23 2022-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof
JP2021519771A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
KR20210016562A (ko) 2018-05-23 2021-02-16 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 분자 애쥬번트
WO2019241098A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 Yale University Novel immune checkpoint inhibitors
EP3810193A1 (en) 2018-06-25 2021-04-28 Immodulon Therapeutics Limited Cancer therapy
US11945864B2 (en) 2018-06-29 2024-04-02 Y-Biologics Inc. Monoclonal antibody specifically binding to LAG-3 and use thereof
US20210238287A1 (en) * 2018-07-26 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer
JP7470105B2 (ja) * 2018-09-13 2024-04-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 非マイクロサテライト高不安定性／ミスマッチ修復の良好な結腸直腸がんを処置するためのｐｄ－１アンタゴニストおよびｌａｇ３アンタゴニストの組み合わせ
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
AU2019361124A1 (en) * 2018-10-19 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
US20210347889A1 (en) * 2018-11-05 2021-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Dosing regimen of anti-lag3 antibody and combination therapy with anti-pd-1 antibody for treating cancer
EP3876990A4 (en) * 2018-11-07 2023-09-06 Merck Sharp & Dohme LLC CO-FORMULATIONS OF ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES
BR112021021713A2 (pt) * 2019-05-13 2022-04-19 Regeneron Pharma Método de tratamento de câncer ou inibição do crescimento de um tumor
WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
EP3976832A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
CN114174537A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和组合疗法
CN112079925A (zh) * 2019-06-13 2020-12-15 上海健信生物医药科技有限公司 靶向lag-3的抗体和双特异性抗体及其用途
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
EP4031873A1 (en) 2019-09-22 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
MX2022005474A (es) 2019-11-08 2022-06-02 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de melanoma con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3).
CN112852740A (zh) * 2019-11-27 2021-05-28 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 Car-t细胞和检测方法
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
KR20220119694A (ko) * 2019-12-23 2022-08-30 마크로제닉스, 인크. 암 치료를 위한 요법
WO2021147837A1 (zh) 2020-01-21 2021-07-29 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗lag3单克隆抗体及其制备方法和应用
CN111808192B (zh) * 2020-06-05 2022-02-15 北京天广实生物技术股份有限公司 结合lag3的抗体及其用途
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
EP4204453A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
JP2024500847A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 センチュリー セラピューティクス，インコーポレイテッド 適合可能な受容体特異性を有するキメラ抗原受容体システム
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
US20220233693A1 (en) 2020-12-28 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibody Compositions and Methods of Use Thereof
AU2021416156A1 (en) 2020-12-28 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumors
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
WO2022188867A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 中山康方生物医药有限公司 提高含有免疫球蛋白Fc片段的药物的安全性的方法
EP4313127A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
EP4351595A1 (en) 2021-06-07 2024-04-17 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
CA3233205A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 Yu Xia Anti-lag3 antibody, pharmaceutical composition and use
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
CN115845051B (zh) * 2022-12-28 2024-02-02 广州誉衡生物科技有限公司 一种药物组合物和药物制剂及其在治疗肝癌中的应用

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976877A (en) 1990-01-08 1999-11-02 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses
FR2656800B1 (fr) 1990-01-08 1992-05-15 Roussy Inst Gustave Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques.
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
CN1110557C (zh) 1994-05-06 2003-06-04 古斯达威罗斯研究所 Lag－3蛋白的可溶性多肽组分;生产方法、治疗组合物、抗独特型抗体
PT843557E (pt) 1995-07-21 2003-03-31 Applied Research Systems Metodos para detectar indentificar isolar e etiquetar e abordar selectivamente linfocitos th1 por intermedio da proteina lag-3
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
AU2071597A (en) 1996-03-07 1997-09-22 Eastman Chemical Company Near infrared fluorescent security thermal transfer printing and marking ribbons
EP0942973B1 (fr) 1996-11-28 2006-03-15 Institut Gustave Roussy Mutants de la proteine lag-3, leur expression et utilisation
CA2272130C (en) 1996-11-29 2007-10-23 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods for preventing graft rejection in transplantation and for producing a universal gene therapy host cell using lymphocyte activation (lag-3)
AU6703198A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Brigham And Women's Hospital Immunotherapeutic ctla-4 binding peptides
EP0900841A1 (en) 1997-06-18 1999-03-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) LAG-3 splice variants
JP3793693B2 (ja) 1998-12-23 2006-07-05 ファイザー インコーポレーテッド Ｃｔｌａ−４に対するヒトモノクローナル抗体
GB9911569D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Oxford Biomedica Ltd Antibodies
HU228477B1 (en) 1999-08-23 2013-03-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
PL362804A1 (en) 1999-08-23 2004-11-02 Dana-Farber Cancer Institute Novel b7-4 molecules and uses therefor
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CA2392477A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
WO2002002641A1 (en) 2000-06-16 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to blys
KR100857943B1 (ko) 2000-11-30 2008-09-09 메다렉스, 인코포레이티드 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류
CN1277843C (zh) 2001-02-22 2006-10-04 巴斯德研究院 分枝杆菌比较基因组学作为鉴定分枝杆菌病的诊断、预防或治疗靶的工具
US20020146753A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Henrik Ditzel Autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase and their participation in autoimmune disease
AU2002341752B2 (en) 2001-09-19 2008-04-03 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered templates and their use in single primer amplification
EP1295895B1 (en) 2001-09-19 2011-08-10 Institut Gustave Roussy Peptides and proteins binding to glu-pro motifs, therapeutical compositions containing the same and applications thereof
EP1575480A4 (en) 2002-02-22 2008-08-06 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
DK2206517T3 (da) 2002-07-03 2023-11-06 Ono Pharmaceutical Co Immunpotentierende sammensætninger omfattende af anti-PD-L1-antistoffer
EP2322200A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US20050009136A1 (en) 2003-02-19 2005-01-13 Dyax Corporation PAPP-A ligands
PT1897548E (pt) 2003-02-28 2013-11-19 Univ Johns Hopkins Regulação de células t
EP1678195A4 (en) 2003-10-08 2008-04-23 The Feinstein Inst Medical Res TECHNIQUES AND COMPOSITIONS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA OF BETA CELLS
CA2546054C (en) 2003-12-10 2014-05-13 Medarex, Inc. Interferon alpha antibodies and their uses
CA2552523C (en) * 2004-01-09 2019-11-26 Pfizer Inc. Monoclonal antibodies to mucosal addressin cell adhesion molecule(madcam)
CA2885854C (en) 2004-04-13 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EP1771483A1 (en) 2004-07-20 2007-04-11 Symphogen A/S Anti-rhesus d recombinant polyclonal antibody and methods of manufacture
JP2008515774A (ja) 2004-08-03 2008-05-15 ダイアックス コーポレイション ｈＫ１結合タンパク質
US20090252741A1 (en) 2004-09-08 2009-10-08 Ohio State University Research Foundation Human monoclonal anti-ctla4 antibodies in cancer treatment
CN101056655A (zh) 2004-10-01 2007-10-17 米德列斯公司 治疗cd30阳性淋巴瘤的方法
AU2005295038B2 (en) 2004-10-06 2012-05-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
EP1868644A1 (en) 2005-03-23 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Therapy of prostate cancer with ctla4 antibodies and hormonal therapy
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007056441A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP2314619A1 (en) 2005-12-05 2011-04-27 Symphogen A/S Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody
MX2008015524A (es) 2006-06-12 2009-01-13 Trubion Pharmaceuticals Inc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
BRPI0713000A8 (pt) * 2006-06-12 2017-12-05 Trubion Pharmaceuticals Inc Proteína de ligação multiespecífica de cadeia simples, composição farmacêutica e uso da referida proteína de ligação multiespecífica de cadeia simples
EP2078732B1 (en) 2006-07-10 2015-09-16 Fujita Health University Method of identifying a candidate diagnostic or therapeutic antibody using flow cytometry
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
EP2068923A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODIES HAVING REDUCED DEAMIDATION PROFILES
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
PT2201100E (pt) 2007-09-14 2016-06-03 Univ Brussel Vrije Aperfeiçoamento da capacidade estimulatória de células t das células que apresentam antígeno humano e o seu uso na vacinação
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
EP2350129B1 (en) 2008-08-25 2015-06-10 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
US20110007023A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Sony Ericsson Mobile Communications Ab Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device
AU2010271582B2 (en) 2009-07-15 2016-07-28 Aimm Therapeutics B.V. Gram-positive bacteria specific binding compounds
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
JP5934203B2 (ja) 2010-07-14 2016-06-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗ａｄｄｌモノクローナル抗体およびこの使用
WO2012054438A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
CA2816519C (en) * 2010-11-01 2019-01-15 Symphogen A/S Pan-her antibody composition
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
US9790280B2 (en) * 2011-10-26 2017-10-17 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal canine CD20 antibodies and methods of use
CA2873402C (en) 2012-05-15 2023-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US10280221B2 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-LAG-3 binding proteins
JP2016531907A (ja) * 2013-08-02 2016-10-13 アデュロ・バイオテック・ホールディングス・ヨーロッパ・ベスローテン・フエンノートシャップＡｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ， Ｅｕｒｏｐｅ Ｂ．Ｖ． 免疫刺激のためのｃｄ２７アゴニストと免疫チェックポイント阻害との組み合わせ
AU2014323523B2 (en) 2013-09-20 2020-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-LAG-3 antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat tumors
CA2937503A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies
RS60753B1 (sr) 2015-04-17 2020-10-30 Bristol Myers Squibb Co Kompozicije koje sadrže kombinaciju ipilimumaba i nivolumaba
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
JP7301002B2 (ja) 2017-05-30 2023-06-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｌａｇ－３抗体または抗ｌａｇ－３抗体および抗ｐｄ－１もしくは抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む組成物
SI3631454T1 (sl) 2017-05-30 2023-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Zdravljenje lag-3 pozitivnih tumorjev
EP4245375A3 (en) 2017-05-30 2023-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
US20210238287A1 (en) 2018-07-26 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer
AU2019361124A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma

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