ES2947575T3 - Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores - Google Patents
Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores Download PDFInfo
- Publication number
- ES2947575T3 ES2947575T3 ES18209399T ES18209399T ES2947575T3 ES 2947575 T3 ES2947575 T3 ES 2947575T3 ES 18209399 T ES18209399 T ES 18209399T ES 18209399 T ES18209399 T ES 18209399T ES 2947575 T3 ES2947575 T3 ES 2947575T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antibody
- bms
- subjects
- lag
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 180
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 45
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 42
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 abstract description 8
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 121
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 115
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 56
- 230000004044 response Effects 0.000 description 54
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 52
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 51
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 46
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 44
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 40
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 37
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 36
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 26
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 21
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 21
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 20
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 19
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 19
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 19
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 19
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 19
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 19
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 14
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 13
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 12
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 12
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 12
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 11
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 11
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 10
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 9
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 9
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 8
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 8
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 7
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 6
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 5
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 4
- 101001137986 Mus musculus Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 4
- 108091008035 T cell costimulatory receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 4
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 3
- -1 ICOS Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 3
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 238000000370 laser capture micro-dissection Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005006 Bladder cancer stage 0, with cancer in situ Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 101100512184 Drosophila melanogaster slpr gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000288935 Platyrrhini Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000014267 Thyroid peroxidases Human genes 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010045169 Tumour flare Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 231100001015 blood dyscrasias Toxicity 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000009198 gamma knife radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011059 lobular neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000011375 palliative radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Se proporcionan métodos para el tratamiento clínico de tumores (p. ej., tumores sólidos avanzados) usando un anticuerpo anti-LAG-3 en combinación con un anticuerpo anti-PD-1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores
Campo técnico
La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-LAG-3 y a un anticuerpo anti-PD-1.
Antecedentes
El gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3; CD223) es una proteína transmembrana de tipo I que se expresa en la superficie celular de los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados y las subpoblaciones de células NK y dendríticas (Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman CJ, et al., J. Immunol. 2009; 182(4): 1885-91). LAG-3 está estrechamente relacionado con CD4, que es un co-receptor para la activación de linfocitos T colaboradores. Ambas moléculas tienen 4 dominios extracelulares similares a Ig y requieren unión a su ligando, complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, por su actividad funcional. A diferencia de CD4, LAG-3 solo se expresa en la superficie celular de los linfocitos T activados y su escisión de la superficie celular termina con la señalización de LAG-3. LAG-3 también se puede encontrar como una proteína soluble, pero no se une al MHC de clase II y su función es desconocida.
Se ha notificado que LAG-3 desempeña un papel importante en la promoción de la actividad de los linfocitos T reguladores (Treg) y en la regulación negativa de la activación y proliferación de los linfocitos T (Workman CJ, et al., J. Immunol. 2005; 174: 688-695). Tanto los Treg naturales como los inducidos expresan un aumento de LAG-3, que se requiere para su función supresora máxima (Camisaschi C, et al., J. Immunol. 2010; 184: 6545-6551 y Huang Ct , et al., Immunity. 2004; 21: 503-513). Adicionalmente, la expresión ectópica de LAG-3 en linfocitos T efectores CD4+ redujo su capacidad proliferativa y les confirió un potencial regulador frente a los linfocitos T de terceros (Huang CT, et al., Immunity. 2004; 21: 503-513). Estudios recientes también han demostrado que la alta expresión de LAG-3 en los linfocitos T CD8+ específicos del virus de la coriomeningitis (LCMV) agotados contribuye a su estado de no respuesta y limita las respuestas antitumorales de los linfocitos T CD8+ (Blackburn SD, et al., Nat. Immunol. 2009; 10: 29-37 y Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117: 3383-3392). De hecho, LAG-3 mantuvo la tolerancia a los antígenos propios y tumorales a través de los efectos directos sobre los linfocitos T CD8+ en 2 modelos murinos (Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117: 3383-3392).
El documento WO 2010/019570 describe anticuerpos monoclonales aislados que se unen específicamente a LAG-3. El documento WO 2014/008218 describe anticuerpos monoclonales aislados que se unen específicamente a LAG-3.
La tolerancia inmune observada en el contexto del desarrollo del tumor y la recurrencia del tumor, sin embargo, parece estar mediado por la coexpresión de varios receptores reguladores negativos de linfocitos T, no únicamente de LAG-3. Datos de modelos de infección viral crónica (Blackburn SD, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37, Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117: 3383-3392 y Lyford-Pike S, et al., Cancer Res. 2013; 73 (6): 1733-41), ratones defectivos (Woo SR, et al., Cancer Res. 2012:72:917-927; Okazaki T, et al., J. Exp Med. 2011; 208: 395-407, y Bettini M. et al., J. Immunol. 2011; 187: 3493-3498), modelos de recurrencia de tumores (Goding SR, et al., J. Immunol. 2013; 190 (9): 4899-4909) y en una medida más limitada, pacientes humanos con cáncer (Goding SR, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909, Matsuzaki J, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 2010;107:7875-7880 y Gandhi MK, et al., Blood.
2006; 108: 2280-2289) avalan un modelo en donde los linfocitos T que están continuamente expuestos al antígeno se inactivan progresivamente a través de un proceso denominado "agotamiento". los linfocitos T agotados se caracterizan por la expresión de receptores reguladores negativos de linfocitos T, predominantemente CTLA-4, PD-1 y LAG-3, cuya acción es limitar la capacidad de la célula para proliferar, producen citoquinas y matan las células diana y/o para aumentar la actividad de Treg. Sin embargo, el momento y la secuencia de expresión de estas moléculas en el desarrollo y la recurrencia de tumores no se han caracterizado completamente.
La muerte celular programada 1 (PD-1) es un receptor de señalización de la superficie celular que desempeña un papel fundamental en la regulación de la activación y tolerancia de los linfocitos T (Keir ME, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26: 677-704). Es un tipo I proteína transmembrana y, junto con BTLA, CTLA-4, ICOS y CD28, comprenden la familia CD28 de receptores coestimuladores de linfocitos T. El PD-1 se expresa principalmente en linfocitos T activados, linfocitos B y células mieloides (Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5: 1365-1369). También se expresa en células asesinas naturales (NK) (Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71: 5393-5399).
La unión de PD-1 por sus ligandos, PD-L1 e PD-L2, da como resultado la fosforilación del residuo de tirosina en el dominio inhibidor de tirosina intracelular proximal intracelular, seguido del reclutamiento de la fosfatasa SHP-2, que da como resultado en última instancia una regulación por disminución de la activación de los linfocitos T. Un papel importante de PD-1 es limitar la actividad de los linfocitos T en los tejidos periféricos en el momento de una respuesta inflamatoria a la infección, limitando así el desarrollo de la autoinmunidad (Pardoll DM., Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 264). La evidencia de este papel regulador negativo proviene del hallazgo de que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan enfermedades autoinmunes similares al lupus, incluidas artritis y nefritis, junto con la miocardiopatía
(Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; y Nishimura H, et al., Science, 2001; 291: 319-322). En el contexto del tumor, la consecuencia es el desarrollo de resistencia inmune dentro del microambiente tumoral. PD-1 se expresa altamente en linfocitos infiltrantes de tumores y sus ligandos están regulados por aumento en la superficie celular de muchos tumores diferentes (Dong H, et al., Nat Med 2002; 8: 793-800). Múltiples modelos de cáncer murino han demostrado que la unión del ligando a PD-1 da como resultado la evasión inmunitaria. Además, el bloqueo de esta interacción da como resultado una actividad antitumoral (Topalian SL, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al, NEJM 2013; 369: 134-144). Además, se ha demostrado que la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1 media en la actividad antitumoral potente en los modelos preclínicos (patentes de Estados Unidos números 8.008.449 y 7.943.743). Agrawal S, et al., Journal of Clinical Oncology, 2012; 30:15_suppl, TPS2622-TPS2622 describen datos farmacocinéticos (PK) clínicos de BMS-936558 que es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 completamente humano.
El documento WO 2010/019570 describe la administración de una combinación de un anticuerpo anti-LAG-3 y anti-PD-1 en un modelo de cáncer in vivo.
Los pacientes con tumores sólidos metastásicos o refractarios tienen un pronóstico muy malo (Rosenberg SA, et al., Cáncer immunotherapy in Cáncer: Principies & Practice of Oncology (Eds DeVita VT, Lawrence TS and Rosenberg SA) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia PA)). A pesar de los avances en la terapia multimodal, los aumentos en la supervivencia global en esta población de pacientes han sido limitados. Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos mejorados para tratar sujetos con tales tumores (por ejemplo, tumores sólidos refractarios avanzados).
Sumario
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. Se refiere a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-PD-1, en donde la composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, 80 mg de un anticuerpo anti-LAG-3 y 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1; en donde el anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones variables de las cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias expuestas en los SEQ ID NO: 19 y 21, respectivamente; y el anticuerpo anti-LAG-3 comprende las regiones variables de las cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias expuestas en los SEQ ID NO:3 y 5, respectivamente.
La composición farmacéutica de la invención es útil en métodos para tratar tumores sólidos en un paciente humano, particularmente tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos refractarios avanzados), que comprende administrar al paciente una combinación de un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-PD-1, en donde la combinación se administra (o es para administración) de acuerdo con un régimen de dosificación clínica particular (es decir, a una cantidad de dosis particular y de acuerdo con una pauta posológica específica). En una realización, el paciente humano padece melanoma, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer relacionado con virus, cáncer de cabeza y cuello (HNC) o adenocarcinoma gástrico.
Un ejemplo de anticuerpo anti-LAG-3 es BMS-986016 que comprende cadenas pesadas y ligeras que comprenden las secuencias mostradas en los SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente, o fragmentos de unión a antígeno y variantes de los mismos. El anticuerpo anti-LAG-3 de la composición farmacéutica comprende las regiones variables (VR) de las cadenas pesada y ligera de BMS-986016. Por consiguiente, el anticuerpo comprende la región variable de cadena pesada (VH) de BMS-986016 que tienen la secuencia que se muestra en el SEQ ID NO:3 y la región variable de la cadena ligera (VL) de BMS-986016 que tienen la secuencia que se muestra en el SEQ ID NO:5. Por consiguiente, el anticuerpo comprende las secuencias de cadena pesada de CDR1, CDR2 y CDR3 que se muestran en los SEQ ID NO:7, 8 y 9, respectivamente, y las secuencias de cadena ligera de CDR1, CDR2 y CDR3 que se muestran en los SEQ ID NO: 10, 11 y 12, respectivamente. El anticuerpo tiene regiones VH y VL que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en el SEQ ID NO:3 y el SEQ ID NO:5, respectivamente. Las regiones VH y/o VL del anticuerpo pueden estar codificadas por las secuencias de ácido nucleico expuestas en el SEQ ID NO:4 y/o el SEQ ID NO:6, respectivamente. El anticuerpo puede competir por la unión con y/o puede unirse al mismo epítopo en LAG-3 que los anticuerpos mencionados anteriormente.
Un ejemplo de anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab (también denominado "5C4" en el documento WO 2006/121168; y se conoce como BMS-936558, MDX-1106 y ONO-4538) que comprende cadenas pesadas y ligeras que comprenden las secuencias que se muestran en los s Eq ID NO: 17 y 18, respectivamente, o fragmentos de unión a antígeno y variantes de los mismos. El anticuerpo de la composición farmacéutica comprende las VR de las cadenas pesada y ligera de BMS-936558. Por consiguiente, el anticuerpo comprende la región VH de BMS-936558 que tiene la secuencia que se muestra en el SEQ ID NO:19 y la región VL de BMS-936558 que tiene la secuencia mostrada en el SEQ ID NO:21. Por consiguiente, el anticuerpo comprende los dominios c DR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada que comprenden las secuencias que se muestran en los SEQ ID NO: 23, 24 y 25, respectivamente, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena ligera que comprenden las secuencias mostradas en los SEQ ID NO: 26, 27 y 28, respectivamente. En otra realización, el anticuerpo comprende las regiones VH y/o VL que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en el SEQ ID NO:19 y el SEQ ID NO:21, respectivamente. Las regiones variable de la cadena pesada (VH) y/o variable de la cadena ligera (VL) del anticuerpo pueden estar codificadas por las secuencias de ácido nucleico expuestas en el SEQ ID NO:20 y/o el SEQ ID NO:22, respectivamente. El anticuerpo puede competir
por la unión con y/o puede unirse al mismo epítopo en PD-1 que los anticuerpos mencionados anteriormente.
Por consecuencia, la composición farmacéutica de la invención puede usarse en métodos para tratar tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos refractarios) en un paciente humano, comprendiendo los métodos administrar al paciente, una cantidad eficaz de cada uno de:
(a) un anticuerpo anti-LAG-3 que comprende la región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:3 y la región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:5,
(b) un anticuerpo anti-PD-1 que comprende la región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:19 y la región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:21,
en donde el método comprende al menos un ciclo de administración, en donde el ciclo es un periodo de ocho semanas, en donde para cada uno del al menos un ciclo, se administran cuatro dosis del anticuerpo anti-LAG-3 a una dosis de 80 mg y se administran cuatro dosis del anticuerpo anti-PD-1 a una dosis de 240 mg. Las cuatro dosis del anticuerpo anti-LAG-3 pueden administrarse a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal y las cuatro dosis del anticuerpo anti-PD-1 pueden administrarse a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal.
Por consiguiente, la composición farmacéutica puede administrarse de tal manera que el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 se administren a las siguientes dosis:
80 mg del anticuerpo anti-LAG-3 y 240 mg del anticuerpo anti-PD-1.
En principio, la composición farmacéutica puede administrarse de tal manera que el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 se administren a las siguientes dosis:
1 mg/kg de anticuerpo anti-LAG-3 y 3 mg/kg de anticuerpo anti-PD-1.
si la dosis de anticuerpo anti-LAG-3 y/o anti-PD-1 se calcula por mg/kg de peso corporal. Sin embargo, en una realización, la dosis del anticuerpo anti-LAG-3 y/o anti-PD-1 es una dosis fija. En otra realización, los regímenes de dosificación se ajustan para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta eficaz).
La composición farmacéutica puede administrarse los días 1, 15, 29 y 43 de cada ciclo. El tratamiento puede consistir en hasta 12 ciclos.
La composición farmacéutica puede usarse en métodos de tratamiento en donde el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-LAG-3 se administran como una primera línea de tratamiento ("frontal" (por ejemplo, el tratamiento inicial o primero) o como una segunda línea de tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial con una terapéutica igual o diferente, incluso después de la recaída y/o cuando el primer tratamiento ha fallado). Los anticuerpos anti-PD-1 y anti-LAG-3 se pueden administrar a un sujeto por cualquier medio adecuado. En una realización, la composición está formulada para administración intravenosa. Los anticuerpos se administran de forma simultánea (por ejemplo están formulados juntos en una formulación única).
La eficacia de los métodos de tratamiento puede evaluarse utilizando cualquier medio adecuado. Por ejemplo, el tratamiento produce al menos un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste en reducción del tamaño de un tumor, una reducción del número de lesiones metastásicas a lo largo del tiempo, respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable.
También se proporcionan kits que incluyen la composición farmacéutica de la invención que contiene un anticuerpo anti-LAG-3, tales como Bm S-986016, y un anticuerpo anti-PD-1, tal como BMS-936558, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adaptado para su uso en los métodos descritos en el presente documento. En una realización, el kit comprende:
(a) la composición farmacéutica reivindicada; y
(b) instrucciones para usar la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 en un método de la invención.
La composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-LAG-3 que comprende la región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:3 y la región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:5, un anticuerpo anti-PD-1 que comprende la región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:19 y la región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia expuesta en el SEQ ID NO:21 y un vehículo farmacéuticamente aceptable puede usarse en al menos un ciclo de administración, en donde para cada ciclo se administran cuatro dosis del anticuerpo anti-LAG-3 a una dosis de 80 mg y cuatro dosis del anticuerpo anti-PD-1 se administran a una dosis de 240 mg. Las cuatro dosis del anticuerpo anti-LAG-3 pueden administrarse a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal y cuatro dosis del anticuerpo anti-PD-1 pueden administrarse a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la inhibición del crecimiento tumoral in vivo utilizando un tratamiento de combinación de un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-PD-1 en un modelo de tumor murino.
Las Figuras 2A y 2B son esquemas que ilustran las partes de un ensayo clínico de fase I.
La Figura 3 es un esquema que ilustra las fases de selección, tratamiento, seguimiento clínico y fases de seguimiento de supervivencia del ensayo clínico.
Descripción detallada
I. Definiciones
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" es un paciente humano con cáncer (por ejemplo, un paciente que tiene un tumor sólido avanzado, tal como un tumor sólido refractario avanzado).
Como se usa en el presente documento, "tratamiento eficaz" se refiere a un tratamiento que produce un efecto beneficioso, por ejemplo, la mejora de al menos un síntoma de una enfermedad o trastorno. Un efecto beneficioso puede tomar la forma de una mejora sobre el valor basal, es decir, una mejora sobre una medición u observación realizada antes del inicio de la terapia de acuerdo con el método. Un efecto beneficioso también puede tomar la forma de detener, ralentizar, retrasar o estabilizar una progresión perjudicial de un marcador de un tumor sólido. El tratamiento efectivo puede referirse al alivio de al menos un síntoma de un tumor sólido. Dicho tratamiento eficaz puede, por ejemplo, reducir el dolor del paciente, reducir el tamaño y/o el número de lesiones, puede reducir o prevenir la metástasis de un tumor, y/o puede ralentizar el crecimiento del tumor.
La expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un agente que proporciona el resultado biológico, terapéutico y/o profiláctico deseado. Ese resultado puede ser reducción, mejora, paliación, minimizar, retraso y/o alivio de uno o más de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. En referencia a los tumores sólidos, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se contraiga y/o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como para suprimir el crecimiento del tumor) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular no deseada. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del tumor. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recurrencia del tumor. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. La cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, ralentizar en cierta medida y puede detener la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, disminuir en cierta medida y puede detener la metástasis del tumor; (v) inhibir el crecimiento del tumor; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o la recurrencia del tumor; y/o (vii) aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados al cáncer. En un ejemplo, una "cantidad efectiva" es la cantidad de anticuerpo anti-LAG-3 y la cantidad de anticuerpo anti-PD-1, en combinación, que se ha demostrado clínicamente que produce una disminución significativa del cáncer o la desaceleración de la progresión del cáncer, tal como un tumor sólido avanzado. Como se usa en el presente documento, las expresiones "dosis fija", "dosis plana" y "dosis única fija" se usan de manera intercambiable y se refieren a una dosis que se administra a un paciente sin tener en cuenta el peso o el área de superficie corporal (BSA) del paciente. Por lo tanto, la dosis fija o única no se proporciona como una dosis de mg/kg, sino como una cantidad absoluta del agente (por ejemplo, el anticuerpo anti-LAG-3 y/o anticuerpo anti-PD-1).
Como se usa en el presente documento, una "dosis basada en el área de superficie corporal (BSA)" se refiere a una dosis (por ejemplo, del anticuerpo anti-LAG-3 y/o del anticuerpo anti-PD-1) que se ajusta al área de superficie corporal (BSA) del paciente individual. Una dosis basada en la BSA se puede proporcionar como mg/kg de peso corporal. Se han publicado varios cálculos para llegar a la BSA sin medición directa, la más utilizada de los cuales es la fórmula de Du Bois (véase Du Bois D, Du Bois EF (junio de 1916) Archives of Internal Medicine 17 (6): 863-71; y Verbraecken, J. et al. (Apr 2006). Metabolism - Clinical and Experimental 55 (4): 515-24). Otros ejemplos de fórmulas para la BSA incluyen la fórmula de Mosteller (Mosteller RD. N Engl J Med., 1987; 317:1098), la fórmula de Haycock (Haycock GB, et al., J Pediatr 1978, 93:62-66), la fórmula de Gehan y George (Gehan EA, George SL, Cancer Chemother Rep 1970, 54:225-235), la fórmula Boyd (Current, JD (1998), The Internet Journal of Anesthesiology 2 (2); y Boyd, Edith (1935), University of Minnesota. The Institute of Child Welfare, Monograph Series, No. x. London: Oxford University Press), la fórmula de Fujimoto (Fujimoto S, et al., Nippon Eiseigaku Zasshi 1968; 5: 443-50), la fórmula de Takahira (Fujimoto S, et al., Nippon Eiseigaku Zasshi 1968;5:443-50), y la fórmula de Schlich (Schlich E, et al., Ernahrungs Umschau 2010;57:178-183).
El término "anticuerpo" describe polipéptidos que comprenden al menos un sitio de unión a antígeno derivado de anticuerpo (por ejemplo, la región v HNL o Fv, o CDR). Los anticuerpos incluyen formas conocidas de anticuerpos. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo biespecífico o un anticuerpo quimérico. El anticuerpo también puede ser un Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, Affibody®, nanocuerpo o un anticuerpo de dominio. El anticuerpo también puede ser de cualquiera de los siguientes isotipos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD e IgE. El anticuerpo puede ser un anticuerpo natural o puede ser un anticuerpo que ha sido alterado (por ejemplo, por mutación, deleción, sustitución, conjugación a un resto no anticuerpo). Por ejemplo,
un anticuerpo puede incluir uno o más aminoácidos variantes (en comparación con un anticuerpo de origen natural) que cambia una propiedad (por ejemplo, una propiedad funcional) del anticuerpo. Por ejemplo, se conocen numerosas alteraciones de este tipo en la técnica que afectan, por ejemplo, a la semivida, la función efectora y/o las respuestas inmunes al anticuerpo en un paciente. El término anticuerpo también incluye construcciones polipeptídicas artificiales que comprenden al menos un sitio de unión a antígeno derivado de anticuerpo.
El término "LAG-3" se refiere al gen 3 de activación de linfocitos. El término "LAG-3 '' incluye variantes, isoformas, homólogos, ortólogos y parálogos. Por ejemplo, los anticuerpos específicos para una proteína LAG-3 humana pueden, en determinados casos, reaccionar de forma cruzada con una proteína LAG-3 de una especie distinta de la humana. En otras realizaciones, los anticuerpos específicos para una proteína LAG-3 humana pueden ser completamente específicos para la proteína LAG-3 humana y pueden no mostrar reactividad cruzada de especie o de otro tipo o pueden reaccionar de forma cruzada con LAG-3 de ciertas otras especies, pero no todas las demás especies (por ejemplo, reaccionar de forma cruzada con LAG-3 de mono pero no con LAG-3 de ratón). El término "LAG-3 humano" se refiere a la secuencia humana de LAG-3, tal como la secuencia completa de aminoácidos de LAG-3 humano que tiene el número de acceso de Genbank NP_002277 (SEQ ID NO: 13). El término "LAG-3 de ratón" se refiere a la secuencia de LAG-3 de ratón, tal como la secuencia completa de aminoácidos del LAG-3 de ratón con el número de acceso de Genbank NP_032505. LAG-3 también es conocido en la técnica como, por ejemplo, CD223. La secuencia de LAG-3 humano puede diferir de LAG-3 humano de n.° de acceso Genbank NP_o02277 por tener, por ejemplo, mutaciones conservadas o mutaciones en regiones no conservadas y el LAG-3 tiene sustancialmente la misma función biológica que el LAG-3 humano de n.° de acceso Genbank NP_002277. Por ejemplo, una función biológica del LAG-3 humano es tener un epítopo en el dominio extracelular del LAG-3 que está unido específicamente por un anticuerpo de la presente descripción o una función biológica del LAG-3 humano se une a las moléculas del MHC de Clase II.
El término "LAG-3 de mono" pretende abarcar las proteínas LAG-3 expresadas por los monos del Viejo Mundo y el Nuevo Mundo, incluyendo, pero sin limitaciones, LAG-3 de mono cynomolgus y LAG-3 de mono rhesus. Una secuencia de aminoácidos representativa para LAG-3 de mono es la secuencia de aminoácidos de LAG-3 de mono rhesus que también se deposita como n.° de acceso Genbank XM_001108923. Otra secuencia de aminoácidos representativa para LAG-3 de mono es la secuencia alternativa de mono rhesus del clon pa23-5 como se describe en el documento US 2011/0150892 A1. Esta secuencia de rhesus alternativa exhibe una diferencia en un solo aminoácido, en la posición 419, en comparación con la secuencia depositada en Genbank.
Una secuencia particular de LAG-3 humano generalmente será al menos un 90 % idéntica en la secuencia de aminoácidos al LAG-3 humano de n.° de acceso Genbank NP_002277 y contiene residuos de aminoácidos que identifican la secuencia de aminoácidos como humana cuando se compara con las secuencias de aminoácidos de LAG-3 de otras especies (por ejemplo, murino). En determinados casos, un LAG-3 humano puede ser al menos el 95 %, o incluso al menos el 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % idéntico en la secuencia de aminoácidos a LAG-3 del número de acceso de Genbank NP_002277. En determinadas realizaciones, una secuencia de LAG-3 humano mostrará no más de 10 diferencias de aminoácidos de la secuencia LAG-3 de número de acceso de Genbank NP_002277. En determinadas realizaciones, el LAG-3 humano puede mostrar una diferencia de no más de 5, o incluso no más de 4, 3, 2, o 1 aminoácidos de la secuencia de LAG-3 de n.° de acceso Genbank NP_002277. El porcentaje de identidad se puede determinar como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "Muerte programada 1", "Muerte celular programada 1", "Proteína PD-1", “PD-1,” PD1”, “PDCD1,” "hPD-1" y "hPD-I" se usan de forma indistinta e incluyen variantes, isoformas, homólogos de especies de PD-1 humana y análogos que tienen al menos un epítopo común con PD-1. La secuencia de PD-1 humana completa puede encontrarse con el número de acceso GenBank U64863 (SEQ ID NO: 29).
La proteína Muerte programada 1 (PD-1) es un miembro inhibidor de la familia de receptores CD28, que también incluye CD28, CTLA-4, ICOS y BTLA. PD-1 se expresa en linfocitos B activados, linfocitos T y células mieloides (Agata et al., citado anteriormente; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Los miembros iniciales de la familia, CD28 e ICOS, fueron descubiertos por los efectos funcionales en el aumento de la proliferación de linfocitos T después de la adición de anticuerpos monoclonales (Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10: 247-260). El PD-1 se descubrió a través de la detección selectiva de la expresión diferencial en las células apoptóticas (Ishida et al. EMBO J 1992); 11: 3887-95). Los otros miembros de la familia, CTLA-4 y BTLA, se descubrieron mediante la detección selectiva para la expresión diferencial en linfocitos T citotóxicos y células TH1, respectivamente. CD28, ICOS y CTLA-4 tienen, todos ellos, un resto de cisteína no emparejado que permite la homodimerización. Por el contrario, se sugiere que PD-1 existe como monómero, careciendo del resto de cisteína no emparejado característico de otros miembros de la familia de CD28.
El gen de PD-1 es una proteína transmembrana de tipo I de 55 kDa que forma parte de la superfamilia del gen de Ig (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 contiene un motivo inhibidor del inmunorreceptor de tirosina proximal de la membrana (ITIM) y un motivo de conmutación basado en tirosina distal de la membrana (ITSM) (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E y Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). Aunque estructuralmente similar a CTLA-4, PD-1 carece del motivo MYPPPY que es fundamental para la unión a B7-1 y B7-2. Se han identificado dos ligandos para PD-1, PD-L1 e PD-L2, que se ha demostrado que regulan por disminución la activación de linfocitos T tras la unión a PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol
2:261-8; Cárter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Tanto PD-L1 como PD-L2 son homólogos de B7 que se unen a PD-1, pero no se unen a otros miembros de la familia de CD28. PD-L1 es abundante en diversos cánceres humanos (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8: 787-9). La interacción entre PD-1 y PD-L1 da como resultado una disminución de linfocitos infiltrantes de tumores, una disminución de la proliferación mediada por receptores de linfocitos T y una evasión inmune por las células cancerosas (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10: 5094-100). La supresión inmunitaria puede invertirse inhibiendo la interacción local de PD-1 con PD-L1, y el efecto es aditivo cuando la interacción de PD-1 con PD-L2 también se bloquea (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170: 1257-66).
Consistente con que PD-1 es un miembro inhibidor de la familia de CD28, los animales deficientes en PD-1 desarrollan varios fenotipos autoinmunes, incluyendo miocardiopatía autoinmunitaria y un síndrome de tipo lupus con artritis y nefritis (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). Adicionalmente, se ha descubierto que PD-1 desempeña un papel en la encefalomielitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, enfermedad del injerto contra el hospedador (EICH), la diabetes tipo I y la artritis reumatoide (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina y Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). En una línea tumoral de línea de linfocitos B murinos, se demostró que el ITSM de PD-1 era esencial para bloquear el flujo de Ca2+ mediado por BCR y la fosforilación con tirosina de las moléculas efectoras posteriores (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
“El ligando 1 de la muerte programada (PD-L1)” es uno de los dos ligandos de la glicoproteína de la superficie celular para PD-1 (el otro es PD-L2) que regula por disminución la activación de linfocitos T y la secreción de citoquinas al unirse a PD-1. El término "PD-L1" como se usa en el presente documento incluye PD-L1 humano (hPD-L1), variantes, isoformas y homólogos de especies de hPD-L1 y 5 análogos que tienen al menos un epítopo común con hPD-L1. La secuencia completa de hPD-L1 puede encontrarse con el número de registro de GenBank Q9NZQ7.
lla. Anticuerpos dirigidos contra LAG-3
Los anticuerpos anti-LAG-3 humano (o dominios VH y/o VL derivados de los mismos) pueden generarse usando métodos bien conocidos en la técnica. Los anticuerpos anti-LAG-3 reconocidos en la técnica incluyen, por ejemplo, el anticuerpo anti-LAG-3 humano descrito en el documento US2011/0150892 A21 y denominado anticuerpo monoclonal 25F7 (también conocido como "25F7" y "LAG3.1") e IMP731 descrito en el documento US 2011/007023.
Un ejemplo de anticuerpo anti-LAG-3 que puede incluirse en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es BMS-986016 que comprende cadenas pesadas y ligeras que comprenden las secuencias mostradas en los SEQ ID NO:1 y 2, respectivamente, o fragmentos de unión a antígeno y variantes de los mismos, como se describe en PCT/US13/48999.
El anticuerpo anti-LAG-3 tiene las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de BMS-986016. Por consiguiente, el anticuerpo comprende la región VH de BMS-986016 que tiene la secuencia que se muestra en el SEQ ID NO:3 y la región VL de BMS-986016 que tiene la secuencia mostrada en el SEQ ID NO:5. Por consiguiente, el anticuerpo comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 que comprenden las secuencias que se muestran en los SEQ ID NO: 7, 8 y 9, respectivamente, y los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 que comprenden las secuencias mostradas en los SEQ ID NO: 10, 11 y 12, respectivamente. El anticuerpo comprende las regiones VH y VL que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en el SEQ ID NO:3 y/o el SEQ ID NO:5, respectivamente. Las regiones variable de cadena pesada (VH) y/o variables de cadena ligera (VL) pueden estar codificadas por las secuencias de aminoácidos expuestas en el SEQ ID NO:4 y/o el SEQ ID NO:6, respectivamente.
llb. Anticuerpos dirigidos contra PD-1
Los anticuerpos anti-PD-1 humano (o dominios VH y/o VL derivados de los mismos) pueden generarse usando métodos bien conocidos en la técnica. Los anticuerpos anti-PD-1 reconocidos en la técnica incluyen, por ejemplo, anticuerpos monoclonales 5C4 (denominado en el presente documento Nivolumab o BMS-936558), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 y 5F4 descritos en el documento Wo 2006/121168. Otros anticuerpos PD-1 conocidos incluyen Lambrolizumab (MK-3475) descrito en el documento WO 2008/156712, y AMP-514 descrito en el documento Wo 2012/145493. Otros anticuerpos frente a PD-1 conocidos y otros inhibidores de PD-1 incluyen los descritos en los documentos WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 y WO 2011/161699.
Un ejemplo de anticuerpo anti-PD-1 que puede incluirse en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es BMS-936558 que comprende cadenas pesadas y ligeras que comprenden las secuencias mostradas en los SEQ ID NO:17 y 18, respectivamente, o fragmentos de unión a antígeno y variantes de los mismos.
El anticuerpo anti-PD-1 tiene las regiones variables de BMS-936558. Por consiguiente, el anticuerpo comprende la VH de BMS-936558 que tiene la secuencia que se muestra en el SEQ ID NO:19 y la región VL de BMS-936558 que tiene la secuencia mostrada en el SEQ ID NO:21. Por consiguiente, el anticuerpo comprende los dominios CDR1, CDR2 y CDR3 que comprenden las secuencias que se muestran en los SEQ ID NO: 23, 24 y 25, respectivamente, y los
dominios CDR1, CDR2 y CDR3 que comprenden las secuencias mostradas en los SEQ ID NO: 26, 27 y 28, respectivamente. El anticuerpo comprende las regiones VH y VL que comprenden las secuencias de aminoácidos expuestas en el SEQ ID NO:19 y el SEQ ID NO:21, respectivamente. Las regiones de la cadena pesada (VH) y/o la variable de la cadena ligera (VL) pueden estar codificadas por las secuencias de ácido nucleico expuestas en el SEQ ID NO:20 y/o el SEQ ID NO: 22, respectivamente.
IIc. Anticuerpos dirigidos contra PD-L1
Los anticuerpos anti-PD-L1 humano (o dominios VH y/o VL derivados de los mismos) pueden generarse usando métodos bien conocidos en la técnica. Los anticuerpos anti-PD-L1 reconocidos en la técnica incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-PD-LI humanos desvelados en la Patente de EE.UU. N.° 7.943.743. Dichos anticuerpos anti-PD-LI incluyen 3G10, 12A4 (también denominado o BMS-936559), 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 y 13G4. Otros anticuerpos anti-PD-LI reconocidos en la técnica incluyen aquellos descritos, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. N.° 7.635.757 y 8.217.149, la Publicación de EE.UU. N.° 2009/0317368 y las Publicaciones PCT N.° WO 2011/066389 y WO 2012/145493.
III. Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a pacientes humanos se formulan normalmente para administración parenteral, por ejemplo, en un portador líquido, o son adecuadas para la reconstitución en una solución o suspensión líquida para administración intravenosa.
Dichas composiciones comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno o enumerado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, particularmente en seres humanos. El término "transportador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, ricinoleato de glicerol polietilenglicol y similares. Como portadores se pueden usar agua o soluciones salinas acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para soluciones inyectables. Las composiciones líquidas para administración parenteral pueden formularse para administración por inyección o infusión continua. Las vías de administración mediante inyección o infusión incluyen las vías intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intratecal y subcutánea. En una realización, la composición farmacéutica de la invención es adecuada para administración intravenosa.
IV. Población de pacientes
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en métodos clínicos para tratar el cáncer de tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos refractarios avanzados) en pacientes humanos usando una combinación de un anticuerpo anti-LÁG-3 y un anticuerpo anti-PD-1.
Ejemplos de cánceres que pueden tratarse utilizando las composiciones de la invención incluyen cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer renal, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, linfoma no de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o del uréter, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, cánceres inducidos ambientalmente entre los que se incluyen los inducidos por amianto, malignidades hematológicas entre las que se incluyen, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de linfocitos B, linfoma de Hodgkin/linfoma mediastínico primario de linfocitos B, linfomas no Hodgkin, linfoma mieloide agudo, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoide crónica, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de precursores B, linfoma de células del manto, leucemia linfoblástica aguda, micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de linfocitos T y linfoma linfoblástico de precursores T, y cualquier combinación de dichos cánceres. La presente invención también es aplicable para su uso en el tratamiento de cánceres metastásicos.
Por ejemplo, el paciente humano puede padecer cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o un cáncer relacionado con virus (por ejemplo, un tumor relacionado con el virus del papiloma humano (VPH)) o un adenocarcinoma gástrico. El tumor relacionado con el VPH puede ser el cáncer de cabeza y cuello (HNC) VPH+. El adenocarcinoma gástrico puede estar asociado a la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB).
Los pacientes pueden ser evaluados o seleccionados según una o más de las características clínicas descritas
anteriormente, antes de, durante o después del tratamiento.
V. Terapia de combinación
Cualquier referencia a los métodos de tratamiento se refiere a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse en terapias de combinación proporcionadas en el presente documento y que implican la administración de un anticuerpo anti-LAG-3 y otro anticuerpo que bloquea un inmunorreceptor inmunitario (por ejemplo, un receptor que, tras la unión a su ligando natural, inhibe/neutraliza la actividad, tal como la actividad citotóxica), que es un anticuerpo anti-PD-1, para tratar sujetos que tienen tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos refractarios avanzados).
Un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-PD-1 en combinación en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueden usarse de acuerdo con un régimen de dosificación clínica definido en el tratamiento de sujetos que tienen un tumor sólido (por ejemplo, un tumor sólido refractario avanzado). En una realización particular, el anticuerpo anti-LAG-3 es b Ms -986016. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es BMS-936558. En otra realización, los regímenes de dosificación se ajustan para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta efectiva).
Como se usa en el presente documento, la administración adyuvante o combinada (administración conjunta) incluye la administración simultánea de los compuestos en la misma forma de dosificación de acuerdo con la invención. Por tanto, los anticuerpos anti-LAG-3 y anti-PD-1 pueden administrarse simultáneamente en una única formulación.
VI. Protocolos terapéuticos
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser para su uso en protocolos de tratamiento adecuados para tratar un tumor sólido en un paciente humano incluyen, por ejemplo, administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición de la invención,
en donde el método comprende al menos un ciclo de administración, en donde el ciclo es un periodo de ocho semanas, en donde para cada uno de los al menos un ciclo, se administran al menos cuatro dosis del anticuerpo anti-LAG-3 a una dosis plana de aproximadamente 50 u 80 mg y se administran al menos cuatro dosis del anticuerpo anti-PD-1 a una dosis plana de aproximadamente 150 o 240 mg.
En un protocolo de tratamiento, el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 en la composición se administran a las dosis siguientes:
80 mg del anticuerpo anti-LAG-3 y 240 mg del anticuerpo anti-PD-1.
En una realización, la dosis del anticuerpo anti-LAG-3 y/o anti-PD-1 es una dosis fija. En otra realización, la dosis del anticuerpo anti-LAG-3 y/o anti-PD-1 se varía con el tiempo. Por ejemplo, el anticuerpo de anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 se pueden administrar inicialmente a una dosis alta y se pueden reducir con el tiempo. En otra realización, el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 se administran inicialmente a una dosis baja y creciente con el tiempo.
En otra realización, la cantidad de los anticuerpos anti-LAG-3 y anti-PD-1 administrada es constante para cada dosis. En otra realización, la cantidad de anticuerpo administrada varía con cada dosis. Por ejemplo, la dosis de mantenimiento (o seguimiento) del anticuerpo puede ser mayor o igual que la dosis de carga que se administra primero. En otra realización, la dosis de mantenimiento del anticuerpo puede ser menor o igual que la dosis de carga.
En otra realización, la composición farmacéutica de la invención que comprende los anticuerpos anti-LAG-3 y anti-PD-1 se formula para administración intravenosa. En una realización, la composición farmacéutica de la invención que comprende el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-LAG-3 se administra los días 1, 15, 29 y 43 de cada ciclo.
En otras realizaciones, los anticuerpos anti-LAG-3 y/o anti-PD-1 se administran una vez a la semana, una vez cada o tres dos semanas, una vez al mes o siempre que se observe un beneficio clínico o hasta que haya una respuesta completa, enfermedad progresiva confirmada o toxicidad intratable.
En otra realización, un ciclo de administración es de ocho semanas, que se puede repetir, según sea necesario. En otra realización, el tratamiento consiste en hasta 12 ciclos.
En otra realización, se administran 4 dosis del anticuerpo anti-PD-1 y del anticuerpo anti-LAG-3 por ciclo de ocho semanas.
En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-LAG-3 se administran como una primera línea de tratamiento (por ejemplo, el tratamiento inicial o primero). En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo anti-LAG-3 se administran como una segunda línea de tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial o
primer tratamiento, incluso después de la recaída y/o cuando el primer tratamiento ha fallado).
VII. Resultados
Con respecto a las lesiones diana, las respuestas a la terapia pueden incluir:
Con respecto a las lesiones no diana, las respuestas a la terapia pueden incluir:
continuación
Los pacientes tratados de acuerdo con los métodos como se describe en el presente documento experimentan, preferentemente, una mejoría en al menos un signo de cáncer. En una realización, la mejora se mide mediante una reducción de la cantidad y/o tamaño de las lesiones tumorales mensurables. En otra realización, las lesiones pueden medirse en radiografías de tórax o en las películas de TAC o RMN. En otra realización, puede usarse citología o histología para evaluar la respuesta a una terapia.
En una realización, el paciente tratado presenta una respuesta completa (RC), una respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE), enfermedad completa relacionada con el sistema inmunitario (RCri), respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (RPri), o enfermedad estable relacionada con el sistema inmunitario (EEri). En otra realización, el paciente tratado experimenta retracción del tumor y/o disminución de la velocidad de crecimiento, es decir, Supresión del crecimiento tumoral. En otra realización, la proliferación celular no deseada se reduce o se inhibe. En otra realización más, se puede producir uno o más de los siguientes: se puede reducir el número de células cancerosas; se puede reducir el tamaño del tumor; la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos puede inhibirse, retrasarse, ralentizarse o detenerse; la metástasis tumoral puede ralentizarse o inhibirse; el crecimiento tumoral puede inhibirse; la recurrencia del tumor puede prevenirse o retrasarse; uno o más de los síntomas asociados al cáncer pueden aliviarse en cierta medida.
En otras realizaciones, la administración de cantidades eficaces del anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 de acuerdo con cualquiera de los métodos proporcionados en el presente documento produce al menos un efecto terapéutico seleccionado del grupo que consiste en la reducción en el tamaño de un tumor, reducción en el número de lesiones metastásicas que aparecen con el tiempo, remisión completa, remisión parcial o enfermedad estable. En otras realizaciones más, la composición es para su uso en métodos de tratamiento que producen una tasa de beneficio clínico comparable (TBC = RC RP EE > 6 meses) mejor que la lograda por un anticuerpo anti-LAG-3 o un anticuerpo anti-PD-1 de forma individual. En otras realizaciones, la mejora de la tasa de beneficio clínico es de aproximadamente 20 % 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o más en comparación con un anticuerpo anti-LAG-3 o un anticuerpo anti-PD-1 de forma individual.
VIII. Kits y formas de dosificación unitarias
En el presente documento también se proporcionan kits que incluyen una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo anti-LAG-3, tales como BMS-986016, y un anticuerpo anti-PD-1, tal como BMS-936558, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad terapéuticamente eficaz como se define en las reivindicaciones adjuntas y adaptada para su uso en los métodos precedentes. Los kits opcionalmente también pueden incluir instrucciones, por ejemplo, que comprenden programas de administración, para permitir que un médico practicante (por ejemplo, un médico, enfermera o paciente) para administrar la composición contenida en la misma para administrar la composición a un paciente que tiene cáncer (por ejemplo, un tumor sólido). El kit también puede incluir una jeringa.
Opcionalmente, los kits incluyen múltiples envases de las composiciones farmacéuticas de dosis única que contienen cada una cantidad eficaz del anticuerpo anti-PD-1 y anti-LAG-3 para una administración única de acuerdo con los métodos proporcionados anteriormente. También pueden incluirse en los kits instrumentos o dispositivos necesarios para administrar la(s) composición(es) farmacéutica(s). Por ejemplo, un kit puede proporcionar una o más jeringas precargadas que contienen una cantidad del anticuerpo anti-LAG-3 y anticuerpo anti-PD-1.
En una realización, la presente invención proporciona un kit para tratar un tumor sólido en un paciente humano, comprendiendo el kit:
(a) la composición farmacéutica de la invención y
(b) instrucciones para usar la composición que comprende el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 en los métodos descritos en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1: Farmacología preclínica del anticuerpo anti-PD-1 (BMS-936558)
BMS-936558 es un anticuerpo monoclonal de isotipo IgG4 (kappa) completamente humano que se une a PD-1 con
afinidad nanomolar según lo medido por resonancia de plasmón superficial utilizando un sistema biosensor Biacore® y un alto grado de especificidad, impidiendo así la unión a sus ligandos PD-L1 y PD-L2. BMS-936558 no se une a otros miembros de la familia relacionados, tales como BTLA, CTLA-4, ICOS o CD28. Las pruebas preclínicas de BMS-936558 demostraron que la unión a PD-1 da como resultado una proliferación de linfocitos T mejorada y la liberación de interferón-gamma (IFN-gamma) in vitro. Las secuencias de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera de BMS-936558 se proporcionan en los SEQ ID NO:1 y 2, respectivamente.
Ejemplo 2: Toxicidad in vivo del anticuerpo anti-PD-1 Nivolumab (BMS-936558)
Los estudios de toxicología en monos cynomolgus confirmaron que BMS-936558 fue bien tolerado en dosis de hasta 50 mg/kg administradas dos veces a la semana en 27 dosis. Los hallazgos relacionados con el fármaco se limitaron a una disminución reversible de la triyodotironina (T3) en un 28 %, sin anomalías concomitantes en otros marcadores de la función tiroidea (datos no mostrados).
Ejemplo 3: Farmacología clínica y seguridad del anticuerpo anti-PD-1 (BMS-936558)
La experiencia de seguridad general con BMS-936558, como monoterapia o en combinación con otras terapias, se basa en la experiencia en aproximadamente 1500 temas tratados hasta la fecha. En general para la monoterapia, el perfil de seguridad es similar en todos los tipos de tumores. La única excepción son los acontecimientos adversos de inflamación pulmonar (EA) que pueden ser numéricamente mayores en sujetos con CPNM porque, en algunos casos, puede ser difícil distinguir entre causas relacionadas con BMS-936558 y causas no relacionadas de síntomas pulmonares y cambios radiográficos. El perfil de seguridad generalmente es consistente en los ensayos clínicos completos y en curso, sin que se haya alcanzado la dosis máxima tolerada con cualquier dosis probada de hasta 10 mg/kg. No hubo patrón en la incidencia, gravedad o causalidad de los acontecimientos adversos al nivel de dosis BMS-936558.
El estudio CA209003 ha contribuido a la mayor parte de la experiencia clínica con BMS-936558 en sujetos con CPNM y otras neoplasias malignas sólidas hasta la fecha. CA209003 fue un estudio de escalada de dosis múltiples de Fase 1 en sujetos con melanoma avanzado o metastásico previamente tratado, RCC, CPNMC, cáncer colorrectal o cáncer de próstata refractario a las hormonas. En CA209003, se administró a los sujetos BMS-936558 por vía intravenosa cada 2 semanas con dosis de 0,1, 0,3, 1, 3 o 10 mg/kg. No se identificó una dosis máxima tolerada en CA209003. El nivel de dosis máxima evaluada fue de 10 mg/kg. La incidencia, la gravedad y la relación de los acontecimientos adversos fueron generalmente similares en todos los niveles de dosis y tipos de tumores.
A fecha de 3 de julio de 2012, 296 (97,4 %) de los 304 sujetos tratados con BMS-936558 tenían al menos 1 acontecimiento adverso informado independientemente de la causalidad. No hubo patrón en la incidencia, gravedad o relación de los acontecimientos adversos al nivel de dosis BMS-936558. Se produjeron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de cualquier grado en 220 (72,4 %) de los sujetos. Los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco más frecuentes que se produjeron en > 5 % de los sujetos incluyeron fatiga (25,7 %), erupción (13,5 %), diarrea (11,8 %), prurito (10,2 %), náuseas (7,9 %), disminución del apetito (7,9 %), disminución de la hemoglobina (5,9 %) y pirexia (5,3 %). La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron de grado bajo (Grado 1 o 2). Se notificaron acontecimientos adversos de alto grado relacionados con el tratamiento (Grado 3 o 4) en 45 (14,8 %) de los sujetos, siendo el más frecuente el cansancio (1,6 %), disminución del apetito (1,0 %) y diarrea (1,0 %). Se notificó al menos un acontecimiento adverso grave (AAG) para 150 (49,3 %) de los 304 sujetos en todos los niveles de dosis. Se notificaron AAG de grado 3-4 para 23 sujetos (7,6 %). Los AAG relacionados con el fármaco de cualquier grado se produjeron en el 11,5 % de los sujetos. Los AAG relacionados con el fármaco de grado 3-4 notificados en al menos 2 sujetos incluyeron diarrea (3 sujetos [1,0 %]), neumonitis (3 sujetos [1,0 %]), neumonía (2 sujetos [0,7 %]) y niveles aumentados de lipasa (2 sujetos [0,7 %]). Similar al perfil general de acontecimientos adversos, no hubo una relación aparente en la incidencia o gravedad de los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco con el nivel de dosis de BMS-936558. No hubo diferencias aparentes en la frecuencia de los acontecimientos adversos según el tipo de tumor de los sujetos.
Se han producido acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento seleccionados con baja frecuencia (<5 %), pero se consideran clínicamente significativos porque requieren una mayor vigilancia para el reconocimiento temprano y la pronta intervención. Estos acontecimientos adversos incluyen alanina aminotransferasa (ALT) aumentada (4,3 %), aspartato aminotransferasa (AST) aumentada (3,6 %), neumonitis (3,3 %), hipotiroidismo (3,0 %), hipertiroidismo (1,3 %), insuficiencia suprarrenal (0,7 %) y colitis (0,7 %). Se notificaron acontecimientos de neumonitis de grado 3-4 en 3 sujetos (1,0 %) como se ha descrito anteriormente (1 acontecimiento fue de grado 4). Se notificaron acontecimientos de grado 3 de colitis, ALT aumentada y AST aumentada en 2 sujetos (0,7 %) cada uno. Se notificaron acontecimientos de grado 3 de insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo e hipotiroidismo en 1 sujeto (0,3 %) cada uno. Debido al potencial de acontecimientos adversos relacionados con BMS-936558 clínicamente significativos que requieren reconocimiento temprano e intervención rápida, se han desarrollado algoritmos de manejo para la sospecha de toxicidad pulmonar, diarrea o sospecha de colitis, hepatotoxicidad, endocrinopatía y nefrotoxicidad.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la interrupción se notificaron en 18 (5,9 %) de los 304 sujetos tratados en CA209003. Los únicos acontecimientos notificados en más de 1 sujeto fueron
neumonitis (4 sujetos [1,3 %]) y hepatitis (2 sujetos [0,7 %]). Hubo 3 (1,0 %) muertes relacionadas con fármacos; cada uno de los cuales apareció después del desarrollo de neumonitis.
La seguridad de b MS-936558 en combinación con otras terapias se está explorando en varios ensayos clínicos en curso.
Ejemplo 4: Farmacocinética del anticuerpo anti-PD-1 (BMS-936558)
La farmacocinética (PK) de dosis única de BMS-936558 se evaluó en 39 sujetos con múltiples tipos de tumores en CA209001 en el intervalo de dosis de 0,3 a 10 mg/kg. La mediana de Tmax a través de los niveles de dosis varió de 1,6 a 3,1 horas con valores individuales de 0,9 a 7 horas. La PK de BMS-936558 fue lineal en el intervalo de 0,3 a 10 mg/kg con un aumento proporcional de la dosis en Cmax y AUC (INF) y se observó una variabilidad entre sujetos de baja a moderada en cada nivel de dosis (es decir, coeficiente de variación [CV] variable del 16 al 45 %). El aclaramiento medio geométrico (CLT) después de una dosis intravenosa única varió de 0,13 a 0,19 ml/h/kg, mientras que el volumen medio de distribución (Vz) varió entre 83 y 113 ml/kg entre las dosis. El T-HALF terminal medio de BMS-936558 fue de 17 a 25 días, consistente con la semivida de la IgG4 endógena, lo que indica que el mecanismo de eliminación de BMS-936558 puede ser similar al de IgG4. Tanto la eliminación como la distribución de BMS-936558 parecieron ser independientes de la dosis dentro del intervalo de dosis estudiado. En un estudio de dosis múltiples de múltiples tipos de tumores (CA209003), los datos disponibles de 128 sujetos, la T-HALF media fue de 21-24 horas y la T-max mediana varió de 0,6 a 3,3 en todos los niveles de dosis, lo que se alinea con los datos de dosis únicas.
Ejemplo 5: Ensayo clínico de fase I con anticuerpo anti-PD-1 (BMS-936558)
BMS-936558 ha demostrado actividad clínica en un estudio de Fase 1 de dosis única finalizado y dos estudios en curso de escalada de dosis múltiples (monoterapia de Fase 1: CA209003 y terapia de combinación de Fase 1b con ipilimumab) en sujetos con CPNM, melanoma, r Cc y otras neoplasias malignas. La respuesta del tumor se determinó mediante los criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST) establecidos por el NCI. La población evaluable consiste en 294 sujetos con diversas neoplasias malignas de tumores sólidos (melanoma, n = 138; CPNMC, n=122; RCC, n = 34) que actualmente están siendo tratados con nivolumab.
En CA209003, se notificó una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 31,1 % (33 de 106 sujetos evaluables por la respuesta) en sujetos con melanoma tratados con b MS-936558 en monoterapia cada 2 semanas (C2S) a dosis que oscilaron entre 0,1 y 10 mg/kg. La mayoría de las respuestas fueron duraderas y superaron los 6 meses.
En el intervalo de dosis más activo (3 a 10 mg/kg), se notificó una ORR de 13,5 % a 27,8 % entre los sujetos con CPNM con una tasa de supervivencia sin progresión a 24 semanas (SLPR) de 23 % a 51 %. Se observaron respuestas duraderas tanto en los subtipos escamosos como en los no escamosos.
De los 34 sujetos de CCR evaluables por la respuesta en CA209003, las respuestas se notificaron en los grupos de tratamiento de 1 mg/kg (5 de 18 sujetos, 27,8 %) y 10 mg/kg (5 de 16 sujetos, 31,3 %). La tasa de supervivencia libre de progresión estimada (SLPR) a las 24 semanas fue del 50 % en los grupos de tratamiento de 1 mg/kg y del 67 % en los grupos de tratamiento de 10 mg/kg de BMS-936558.
Los resultados preliminares del estudio de Fase 1b de la terapia de combinación con BMS-936558 e ipilimumab sugieren una ventaja en la combinación de dos terapias dirigidas a los linfocitos T para sujetos con melanoma. En el grupo de tratamiento con ipilimumab 0,3 mg/kg BMS-936558 3 mg/kg, las respuestas se observaron en 5 de 14 sujetos evaluables (35,7 %, 1 respuesta completa y 2 respuestas parciales según los criterios modificados convencionales de la Organización Mundial de la Salud [mWHO] y 2 respuestas parciales según los criterios de mWHO relacionados con el sistema inmunitario). En el grupo de tratamiento con 1 mg/kg de BMS-936558 3 mg/kg de ipilimumab, las respuestas se observaron en 9 de 15 sujetos evaluables (60 %, 3 RC y 6 RP; todos según los criterios convencionales del mWHO). En el grupo de tratamiento con 3 mg/kg de BMS-936558 3 mg/kg de ipilimumab, Se observaron respuestas objetivas en 4 de cada 6 sujetos evaluables (66,7 %, 3 respuestas parciales según los criterios convencionales de mWHO y 1 respuesta parcial según los criterios de mWHO relacionados con el sistema inmunitario). Se proporcionan detalles adicionales en Wolchok et al. (2013) NEJM 369(2): 122-33, y/o PCT/US2013/040764.
Ejemplo 6: Farmacología preclínica del anticuerpo anti-LAG-3 (BMS-986016)
BMS-986016 es un anticuerpo completamente humano específico para LAG-3 humano que se aisló de ratones transgénicos inmunizados que expresan genes de inmunoglobulina humana. Se expresa como un anticuerpo de isotipo IgG4 que incluye una mutación de bisagra estabilizadora (S228P) para la unión del receptor Fc atenuado con el fin de reducir o eliminar la posibilidad de muerte de células diana mediada por anticuerpos o complemento. Las secuencias de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera de BMS-986016 se proporcionan en los s Eq ID NO: 1 y 2, respectivamente.
La capacidad de BMS-986016 para unirse al antígeno LAG-3 humano recombinante se determinó utilizando Biacore y un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). La unión a transfectantes de LAG-3+ de primate y humano y a linfocitos T de primate o humano activadas se midió mediante citometría de flujo y análisis de Scatchard. BMS986016 se une a LAG-3 humano con alta afinidad (Kd = 0,12-0,5 nM) e inhibe la unión de LAG-3 a las células que expresan su ligando, la MHC de clase II (CI50, 0,67 nM). BMS-986016 se une a LAG-3 de cinomolgo en células c Ho transfectadas y en linfocitos T de cinomolgos activadas con una afinidad más baja (CE50, 21,5-34,3 nM) que a linfocitos T humanos activados. Una alta concentración de BMS-986016, en ausencia de coestimulación secundaria, no provoca una respuesta de citoquinas medible de células de sangre periférica humana cultivadas ni el fármaco media la muerte de células diana dependiente de anticuerpos o del complemento medible. BMS-986016 promueve la activación de un hibridoma de linfocitos T de ratón específico de antígeno que expresa LAG-3 humano en co-cultivo con una célula presentadora de antígeno positivo para el MHC de clase II. Además, BMS-986016 mejora la activación de linfocitos T humanas en ensayos de estimulación de superantígenos cuando se añade solo o en combinación con BMS-936558 (anticuerpo anti-PD-1).
Ejemplo 7: Toxicidad del anticuerpo anti-LAG-3 (BMS-986016) solo o en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 (BMS-936558)
Se realizaron los siguientes estudios de toxicología preclínica:
A. Estudio farmacodinámico y de toxicidad de la combinación exploratoria intravenosa (QW) intermitente en monos Cynomolgus con anticuerpo anti-LAG3.1 (un precursor de BMS-986016) y BMS-936558
Los resultados clave fueron los siguientes. Anti-LAG3.1 administrado a 50 mg/kg/semana, solo o en combinación con 50 mg/kg/semana de BMS-936558, no dio lugar a ningún cambio adverso. El nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para el agente único anti-LAG3.1 se consideró que era de 50 mg/kg/semana (AUC [0-168h] = 231.000 jg -h/ml), y NOAEL para anti -LAG3.1 en combinación con 50 mg/kg/semana de BMS-936558 se consideró que era 50 mg/kg/semana (AUC media anti-LAG3.1 [0-168h] = 210.000 jg ■ h/ml; AUC media de BMS-936558 [0-168h] = 159.500 jg-h/ml).
B. Estudio de toxicidad de combinación intravenosa de cuatro semanas que cumple con GLP en monos Cynomolgus con una recuperación de 6 semanas con BMS-986016 y BMS-936558
Los resultados clave fueron los siguientes. El agente único BMS-986016 administrado a una dosis de hasta 100 mg/kg/semana no produjo cambios adversos. El agente único BMS-936558 administrado a 50 mg/kg/semana produjo una inflamación linfoplasmocítica no reversible de leve a mínima del plexo coroideo del cerebro, que se consideró no adversa dada la menor gravedad e incidencia de la inflamación linfoplasmocítica en comparación con el tratamiento combinado con BMS-986016 y BMS-936558, falta de vasculitis o destrucción tisular, y ausencia de manifestaciones clínicas durante el curso del tratamiento. La administración combinada de BMS-986016 y BMS-936558 (100 y 50 mg/kg/semana, respectivamente) dio lugar a 1 macho moribundo de 9 monos el día 29 del estudio. De los días 26 a 29, este mono presentó temperatura corporal elevada, escalofríos, secreción nasal roja o clara, cambios fecales (heces no formadas, escasas o ausentes), comportamiento de alimentación disminuido, deshidratación leve, estornudos, disminución de la actividad y postura encorvada. Después de 2 días de atención veterinaria y tratamiento antibiótico, este animal no mostró ninguna mejora y se le sacrificó el día 29 por mal estado clínico.
No hubo resultados notables en la necropsia. Los hallazgos histopatológicos en este mono incluyeron: ligera inflamación linfoplasmocítica del plexo coroideo; inflamación linfohistocítica mínima a moderada de la vasculatura del parénquima cerebral, meninges, médula espinal (cervical y lumbar); y una inflamación de células mixtas de mínima a moderada el epidídimo, las vesículas seminales y los testículos. Los cambios en la patología clínica indicaron disminuciones en el recuento de glóbulos rojos, la concentración de hemoglobina y hematocrito cuya causa no estaba clara y un aumento en el fibrinógeno que se correlaciona con la inflamación observada en el sistema nervioso central (SNC) y el tracto reproductivo masculino.
Los hallazgos histopatológicos adicionales tras la administración combinada de BMS-986016 y BMS-936558 (100 y 50 mg/kg/semana, respectivamente) se limitaron a una inflamación linfoplasmocítica no reversible de mínima a leve del plexo coroideo en el cerebro en 7 de los 8 monos restantes e inflamación linfohistiocítica mínima de la vasculatura del parénquima cerebral en 1 de los 8 monos restantes, cuya reversibilidad no pudo evaluarse.
El NOAEL para el agente único BMS-986016 se consideró que era 100 mg/kg/semana (AUC media [0-168h] = 474.000 jg-h/ml); El NOAEL para el agente único BMS-936558 se consideró que era 50 mg/kg/semana (a Uc media [0-168h] = 193.000 jg ■ h/ml); El NOAEL para la combinación de BMS-986016 y BMS-936558 no se determinó. Sin embargo, la terapia de combinación fue generalmente bien tolerada y se observaron signos clínicos de toxicidad en solo 1 de 9 monos (aproximadamente el 10 %). Por lo tanto, 100/50 mg/kg/semana BMS-986016/nivolumab (media BMS-986016 AUC [0-168h] = 514.000 jg ■ h/ml; la media de nivolumab AUC [0-168h] = 182.000 jg-h/ml) se consideró la STD10.
Las dosis administradas (100 mg/kg BMS-986016 y 50 mg/kg BMS-936558) son > 10 veces más altas que las dosis máximas propuestas para el estudio actual. La dosis de partida de 20 mg (0,25 mg/kg) para la monoterapia con BMS-986016 (Parte A) es menor que 1/10 del equivalente humano del NOAEL de mono cynomolgus (636 mg; 8,0 mg/kg), y está por debajo del HED después de un ajuste lineal de la exposición objetivo de NOAEL para la estimación de la diferencia de afinidad más alta de 265 veces (24 mg; 0,30 mg/kg. El múltiplo de seguridad calculado para las
exposiciones a la dosis inicial de 20 mg (0,25 mg/kg) es 315 veces, basado en el NOAEL de mono cynomolgus de 100 mg/kg/semana sin tener en cuenta las diferencias de afinidad.
La dosis de partida de 3 mg (0,03 mg/kg) para BMS-986016 para la terapia de combinación (Parte B) se basa en un ajuste lineal del STD10 del mono cynomolgus para la estimación de la diferencia de afinidad más alta de 265 veces con 10 veces más factor de seguridad. La dosis de partida máxima recomendada (MRSD) para BMS-986016 basada en una STD10 de 100 mg/kg/semana es de 0,03 mg/kg en humanos. La dosis de partida de 80 mg (1 mg/kg) para BMS-936558 para la terapia de combinación (Parte B) se basa en los parámetros PK de BMS-936558 humanos conocidos con un factor de seguridad 10 veces mayor. La MRSD para BMS-936558 basado en el STD10 del mono cynomolgus de 50 mg/kg/semana es de 4,3 mg/kg en humanos, y se ha reducido aún más para identificar una dosis con niveles aceptables de acontecimientos adversos.
C. Estudio de reactividad cruzada de tejido que cumple con GLP en tejidos de mono humano y de Cynomolgus selectos con BMS-986016.
Se observó una tinción positiva con BMS-986016-FITC en la membrana plasmática o en los gránulos de la membrana plasmática después de los tejidos humanos: leucocitos mononucleares de la vejiga urinaria, células sanguíneas, colon - agrandamiento del intestino, ojos, esófago, intestino delgado, estómago, riñón, de pulmón, ganglio linfático, placenta, glándulas salivales, piel, bazo, timo, amígdalas, útero - cérvix y útero - endometrio; y células hematopoyéticas de la médula ósea. Además, la tinción con BMS-986016-FITC se observó en el citoplasma del epitelio de células endocrinas hipofisarias humanas. Dentro del panel limitado de tejidos de mono cynomolgus evaluados, la tinción con BMS-986016-FITC se observó en la membrana plasmática o gránulos de membrana plasmática de los leucocitos mononucleares del bazo. Con informes científicos de células que expresan LAG-3 en centros germinales y áreas de linfocitos T interfoliculares de tejidos linfoides humanos normales (ganglios linfáticos, amígdalas, bazo, timo, médula ósea y tejido linfoide asociado a la mucosa) y con la morfología y distribución de los linfocitos, se anticipó la tinción de leucocitos mononucleares y células hematopoyéticas con BMS-986016-FITC en este estudio (en tejidos de monos cynomolgus humanos). Dado que el ARNm de LAG-3 se expresa en la hipófisis humana y se observó tinción de LAG3.1-G4P-FITC en la adenohipófisis de la hipófisis humana en un estudio piloto de reactividad cruzada de tejidos, también se anticipó la tinción con BMS-986016-FITC del citoplasma del epitelio de células endocrinas hipofisarias humanas y los gránulos citoplasmáticos. Aunque no se espera que BMS-986016 tenga acceso al compartimento citoplasmático in vivo y los estudios de toxicología de dosis repetidas en monos no mostraron efectos en la glándula pituitaria, estos hallazgos pueden ser de importancia clínica.
D. Evaluación de la liberación de atocinas in vitro y de la activación de linfocitos con BMS-986016 utilizando células mononucleares de sangre periférica humana.
BMS-986016 no indujo la liberación de citoquinas cuando se presentó a PBMC humanas independientemente de la concentración, el donante o el tiempo de incubación. Los niveles de citoquinas observados fueron en o cerca del límite inferior de ensayo de la cuantificación sin evidencia de dependencia de la dosis o patrón entre los donantes (IL-1p, IL-2, IL-5, IL-10, IL-12p70 e IFN-y) o generalmente se superponen con los niveles de citoquinas de PBMC incubadas con controles negativos (IL-6, IL-8, TNF-a).
Consistente con la falta de liberación de citocinas, no hubo evidencia de que BMS-986016 indujera la activación de linfocitos T o células NK, medido por la expresión superficial de CD25 y CD69. Los niveles de expresión de estos marcadores en los linfocitos T y las células NK después de la estimulación con BMS-986016 fueron similares a los observados en la estimulación con controles negativos.
En general, estos datos indican que BMS-986016 no posee un potencial agonista para inducir la activación celular de T o NK o la liberación de citoquinas.
Ejemplo 8: Farmacocinética preclínica del anticuerpo anti-LAG-3 (BMS-986016)
De conformidad con las directrices reglamentarias para productos farmacéuticos derivados de la biotecnología (ICH Armonized Tripartite Guideline, S6 (R1) Evaluación de seguridad preclínica de productos farmacéuticos derivados de biotecnología. Conferencia Internacional sobre Armonización, 2011), no se han realizado estudios de metabolismo con BMS-986016 en animales. La degradación in vivo esperada de los anticuerpos monoclonales (mAb) es para pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías bioquímicas que son independientes de las enzimas del citocromo P450.
BMS-986016 demostró propiedades farmacocinéticas (PK) favorables en monos cynomolgus. A partir de estudios de dosis única y de dosis repetidas de dosis intravenosas, BMS-986016 decayó bi-exponencialmente y la exposición fue aproximadamente proporcional a la dosis. El aclaramiento sistémico (CLTp) varía de 0,12 a 0,22 ml/h/kg y una semivida terminal (T-HALF) de 133 a 414 horas. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 62 a 72 ml/kg, lo que sugiere una distribución limitada fuera del plasma. Se detectaron anticuerpos anti-BMS-986016 en algunos monos, pero la presencia de anticuerpos anti-BMS-986016 pareció no tener impacto en la exposición a BMS-986016.
Ejemplo 9: Inhibición del crecimiento tumoral in vivo mediante tratamiento combinado con anticuerpo anti-LAG-3 y anticuerpo anti-PD-1
Se realizó un experimento en un modelo de tumor murino para probar la hipótesis de que la combinación de anti-LAG-3 y anti-PD-1 potenciaría la eficacia antitumoral. Estos estudios evaluaron la inhibición del crecimiento tumoral en modelos de tumores singénicos (fibrosarcoma Sa1N y adenocarcinoma de colon MC38) y monitorizaron la aceleración de la autoinmunidad en el modelo de diabéticos no obesos (NOD). La administración de anticuerpos anti-LAG-3 dio como resultado tanto una inhibición global del crecimiento tumoral como un aumento en el número de ratones libres de tumores (TF) en esos grupos de tratamiento, como se muestra en la figura 1. El anticuerpo anti-LAG-3 administrado en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 proporcionó una actividad antitumoral aumentada por encima de la actividad de cualquiera de los agentes por separado. Por ejemplo, en modelos de múltiples tumores de SalN, el anticuerpo anti-LAG-3 dio como resultado 20 % -30 % de ratones TF en comparación con el control y los ratones tratados con anticuerpo anti-PD-1 (0 % -10 % de ratones TF), mientras que la combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anti-PD-1 dio como resultado un 60 % -90 % de ratones TF. En el modelo MC38, el anticuerpo anti-LAG-3 mostró una modesta inhibición del crecimiento del tumor solo, pero cuando se administra en combinación con el anticuerpo anti-PD-1, dio como resultado una actividad antitumoral aumentada por encima de la observada para el anticuerpo anti-PD-1 solo (80 % frente a 40 % de ratones TF, respectivamente).
Ejemplo 10: Ensayo de fase 1 en pacientes con tumores sólidos
Un ensayo de fase 1 de anticuerpos anti-LAG-3 (BMS-986016) y anticuerpos anti-PD-1 (BMS-936558) se realiza en pacientes con tumores sólidos avanzados para demostrar la eficacia de la administración de BMS-986016 y BMS-936558 como tratamiento combinado.
1. Objetivos
El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BMS-986016 administrada en combinación con BMS-936558 e identificar toxicidades limitantes de la dosis (TLD) y la dosis máxima tolerada (DMT) de la combinación, En sujetos con tumores sólidos avanzados.
Los objetivos secundarios incluyen evaluar la actividad antitumoral preliminar de la combinación de BMS-986016 y BMS-936558 en sujetos con tumores sólidos avanzados, caracterizando la farmacocinética (PK) de BMS-986016 y BMS-936558 cuando se coadministra, monitorizando la inmunogenicidad de BMS-986016 y BMS-936558 administrados como terapia combinada, y evaluando el efecto de BMS-986016 y BMS-936558 en el QT corregido ("QTc"). Los objetivos exploratorios adicionales incluyen evaluar los efectos farmacodinámicos de la terapia de combinación BMS-986016 y BMS-936558 basada en biomarcadores seleccionados en muestras de sangre periférica y biopsia de tumor, caracterizar la función de los linfocitos T durante la terapia de combinación BMS-986016 y BMS-936558, evaluar la supervivencia global característica a 2 años en sujetos tratados con BMS-986016 y BMS-936558, explorar la actividad antitumoral preliminar de la terapia de combinación BMS-986016 y BMS-936558 en sujetos con tumores sólidos avanzados, caracterizar la farmacocinética y las relaciones de exposición-respuesta en sujetos tratados con BMS-986016 y BMS-936558, e investigar la relación entre la eficacia clínica y los biomarcadores periféricos y tumorales seleccionados.
2. Diseño y duración del estudio
Este es un estudio abierto de fase 1 de BMS-986016 administrado como agente único y en combinación con BMS-936558 (nivolumab) a sujetos con tumores sólidos avanzados. El estudio se realiza en 3 partes. La Parte A y la Parte B consisten en un diseño de aumento de dosis de 3 3 3 con BMS-986016 administrado como un agente único (Parte A) o en combinación con BMS-936558 (Parte B) en sujetos con tumores sólidos avanzados. El tratamiento en la Parte B se inicia con la decisión de escalar a la cohorte de tercera dosis en la Parte A (de acuerdo con las reglas de escalado de dosis). Posteriormente, la escalada en las 2 partes procede en paralelo. En ningún momento la dosis de BMS-986016 administrada en combinación con BMS-936558 (Parte B) excede las dosis de BMS-986016 que se ha demostrado previamente que son seguras en el brazo de aumento de la dosis de monoterapia (Parte A). La Parte C consiste en la expansión de cohortes en 6 poblaciones con restricción de enfermedad de aproximadamente 16 sujetos cada una, con BMS-986016 administrado en combinación con BMS-936558. El tratamiento en la Parte C se inicia cuando se ha determinado la dosis máxima tolerada (DMT) (o la dosis máxima administrada (DMA) si no se determina la DMT) para la Parte B. Las dosis seleccionadas para la Parte C no exceden la DMT o la DMA de la Parte B, pero la determinación de la dosis puede incorporar la evaluación de otros datos, incluyendo datos de las toxicidades y PK y farmacodinámicos de las Partes A y B. En la Figura 2 se proporciona un esquema del estudio.
Los sujetos completan hasta 4 periodos del estudio de la siguiente manera: Selección (hasta 28 días), Tratamiento (hasta un máximo de doce ciclos de 8 semanas de terapia de estudio), Seguimiento clínico (135 días) y Seguimiento de supervivencia (hasta 2 años después de la primera dosis del fármaco del estudio; en casos seleccionados se podría considerar un período de seguimiento más prolongado si se observa una señal de eficacia). Durante este periodo, la imagen diagnóstica puede realizarse cada 12 semanas hasta la progresión en sujetos en donde se suspende el tratamiento debido a RC, y en sujetos con RP al final del Ciclo 12.
El período de tratamiento consiste en hasta doce ciclos de tratamiento de 8 semanas. Cada ciclo de tratamiento consiste en 4 dosis de BMS-986016 solo (Parte A) o en combinación con BMS-936558 (Partes B y C), administrados los días 1, 15, 29 y 43 de cada ciclo de tratamiento. En las Partes B y C, cuando ambos anticuerpos se administran en combinación, el nivolumab se administrará primero, seguido de BMS-986016 dentro de los 30 minutos posteriores a la finalización de la infusión de nivolumab. La respuesta del tumor se evalúa utilizando los criterios RECIST v1.1. A los sujetos se les permite continuar la terapia de estudio hasta: (1) respuesta completa confirmada (RC), (2) finalización del número máximo de doce ciclos de 8 semanas, (3) enfermedad progresiva (EP), (4) deterioro clínico y/o (5) cumplimiento de otros criterios de interrupción. Se permite el tratamiento más allá de la progresión en sujetos seleccionados con EP inicial definida por RECIST v1.1 que reciben un beneficio clínico y toleran el tratamiento. Los sujetos que interrumpen el tratamiento entran en un período de seguimiento clínico de 135 días.
Después de la finalización del período de seguimiento clínico, los sujetos entran en el período de seguimiento de supervivencia. Durante este periodo, se realizan visitas clínicas o contacto telefónico cada 12 semanas para evaluar el estado de supervivencia. La duración de este período es de hasta 2 años después de la primera dosis del fármaco del estudio, aunque se considera un período de seguimiento más largo en los casos seleccionados si una señal de eficacia es evidente. Los sujetos en el período de seguimiento de supervivencia que tienen progresión de la enfermedad pueden recibir terapia dirigida por el tumor, según sea necesario. En la Figura 3 se representa un esquema de estudio.
Las evaluaciones, incluyendo exploraciones físicas, mediciones de las constantes vitales, ECG de 12 derivaciones y evaluaciones de laboratorio clínico, se realizan en momentos seleccionados a lo largo del intervalo de dosificación. Los sujetos se vigilan estrechamente para detectar acontecimientos adversos a lo largo del estudio. Las muestras de sangre se recogen hasta 4 horas después del inicio de la administración del fármaco del estudio para el análisis farmacocinético.
Se permite a los sujetos continuar la terapia durante hasta doce ciclos de 8 semanas o hasta que se confirme la respuesta completa, enfermedad progresiva, deterioro clínico o cumplimiento de los criterios de interrupción. Los sujetos pueden estar en el estudio por un total de hasta aproximadamente 2,3 años, incluyendo un período de selección de 28 días, hasta doce ciclos de tratamiento de 8 semanas, un período de seguimiento clínico de 135 días y hasta 2 años de seguimiento para la supervivencia (a partir de la primera dosis del fármaco del estudio). Se espera que la duración total del estudio sea de aproximadamente 5 años desde el momento de la primera visita del primer sujeto hasta el seguimiento de supervivencia requerido del último sujeto inscrito.
3. Escalada de la dosis
Parte A
En la parte A, se utiliza un diseño 3 3 3 para evaluar la seguridad de BMS-986016 administrado como agente único. Un cuarto sujeto puede inscribirse al comienzo de una cohorte de aumento de dosis, si el sujeto puede comenzar el primer día de la dosificación en aproximadamente una semana del tercer sujeto en la misma cohorte de dosis. Las dosis durante el aumento de la dosis se proporcionan en las Figuras 2A y 2B y en la Tabla 1 (expuestas más adelante). Tres sujetos (o 4, si corresponde) se tratan inicialmente en cada cohorte de dosis. En la cohorte de dosis 1, cada uno de los primeros 3 sujetos (o 4, si corresponde) se designa como sujetos centinelas y comienza un tratamiento con al menos 5 días de diferencia. No se requiere que los sujetos en cohortes posteriores observen el intervalo de 5 días entre las fechas de inicio del tratamiento. La escalada de dosis en la Parte A procede de la siguiente manera:
• Si 0 de los primeros 3 sujetos (o 4, si corresponde) experimentan una toxicidad limitante de la dosis (TLD) dentro del intervalo de evaluación de la TLD, una nueva cohorte de 3 sujetos (o 4, si corresponde) se trata al siguiente nivel de dosis más alto.
• Si 1 de 3 sujetos (o 4, si corresponde) experimenta una TLD dentro del intervalo de evaluación de la TLD, dicha cohorte se amplía a 6 sujetos.
• Si 2 de 6 sujetos experimentan una TLD dentro del intervalo de evaluación de la TLD, dicha cohorte se amplía a 9 sujetos.
• Si > 2 de 3 (o 4, si corresponde), > 3 de 6, o > 3 de 9 sujetos experimentan TLD dentro de una cohorte de dosis durante el intervalo de evaluación de la TLD, entonces se determina que el nivel de dosis ha excedido la DMT.
Tabla 1: Programa de escalado de dosis para la Parte A - BMS-986016 en Monoterapia
Antes de declarar la DMT (o DMA), cualquier cohorte previamente establecida como segura se amplía para obtener
experiencia adicional o para investigar niveles de dosis intermedios a los definidos en el protocolo. Reglas de escalada de dosis (tamaño de la cohorte, intervalo de evaluación de la TLD, criterios de expansión de la cohorte, etc.) se aplican a estas cohortes ampliadas o adicionales. Un máximo de 9 sujetos están inscritos en cualquier cohorte de dosis adicional o ampliada.
No se permiten escaladas de dosis dentro del sujeto. Si se encuentra que un nivel de dosis excede el DMT, los sujetos inscritos en ese nivel de dosis se tratan con una dosis más baja.
Parte B
El tratamiento en la Parte B se inicia después de tomar la decisión de escalar a la cohorte de tercera dosis en la Parte A (de acuerdo con las reglas de escalado de dosis). Posteriormente, la escalada en las 2 partes procede en paralelo. En ningún momento la dosis de BMS-986016 administrada en combinación con BMS-936558 (Parte B) excede las dosis de BMS-986016 que se ha demostrado previamente que son seguras en el brazo de aumento de la dosis de monoterapia (Parte A). Las asignaciones de tratamiento para sujetos elegibles para la Parte A y la Parte B alternan entre las 2 partes, con sujetos tratados consecutivamente asignados a diferentes partes a través del sistema interactivo de respuesta de voz (SIRV) siempre que sea posible. Si no hay aberturas disponibles en la parte a la que se asigna el sujeto mediante este algoritmo, se asigna al sujeto a la siguiente cohorte o parte abierta. Como en la Parte A, en la Parte B también se utiliza un diseño 3 3 3 para evaluar la seguridad del BMS-986016 administrado en combinación con nivolumab. Un cuarto sujeto puede inscribirse al comienzo de una cohorte de aumento de dosis, si el sujeto puede comenzar el primer día de la dosificación en aproximadamente una semana del tercer sujeto en la misma cohorte de aumento de dosis. Las dosis evaluadas durante el aumento de la dosis se proporcionan en las Figuras 2A y 2B y en la Tabla B (expuestas más adelante). Como en la Parte A, cada uno de los primeros 3 sujetos (o 4, si corresponde) en la cohorte de la primera dosis en la Parte B se designará como sujetos centinelas y comenzará el tratamiento con al menos 5 días de diferencia.
Tabla 2: Programa de escalada de dosis para la Parte B - BMS-986016 en combinación con BMS-936558
Tres sujetos son tratados inicialmente en cada cohorte de dosis. En la cohorte de dosis 1, cada uno de los 3 primeros sujetos, designados como sujetos centinela, comienza el tratamiento con al menos 5 días de diferencia. No se requiere que los sujetos en cohortes posteriores observen el intervalo de 5 días entre las fechas de inicio del tratamiento.
La escalada de la dosis en la Parte B continúa como se describe en la Parte A. Si se excede la DMT en la Cohorte de dosis 2, la cohorte posterior se trata con 20 mg de BMS-986016 y 80 mg de BMS-936558. Si se encuentra que esta combinación de dosis es segura, la escalada procede a las dosis de BMS-986016 previamente definidas, manteniendo la dosis de BMS-936558 a 80 mg.
Si no se llega a la DMT a través de la cohorte de dosis 5, las cohortes adicionales de BMS-986016 administradas en combinación con BMS-936558 se consideran basándose en la experiencia de seguridad agregada durante el aumento de la dosis.
Antes de declarar la DMT (o DMA), cualquier cohorte previamente establecida como segura se amplía para obtener experiencia adicional o para investigar niveles de dosis intermedios a los definidos en el protocolo. Reglas de escalada de dosis (tamaño de la cohorte, intervalo de evaluación de la TLD, criterios de expansión de la cohorte, etc.) se aplican a estas cohortes ampliadas o adicionales. Un máximo de 9 sujetos están inscritos en cualquier cohorte de dosis adicional o ampliada.
No se permiten escaladas de dosis dentro del sujeto. Si se encuentra que un nivel de dosis excede el DMT, los sujetos inscritos en ese nivel de dosis se reducen a una dosis más baja.
4. Expansión de la cohorte
El propósito de la expansión de la cohorte es reunir información adicional sobre seguridad, tolerabilidad, eficacia preliminar, farmacocinética y farmacodinámica sobre la combinación de BMS-986016 y BMS-936558. Las dosis seleccionadas para la Parte C no exceden la DMT (o la DMA si no se determina la DMT) en la Parte B, pero pueden incorporar la evaluación de otros datos que incluyen toxicidades y PK y datos farmacodinámicos de las Partes A y B. Las dosis incluyen dosis intermedias a las evaluadas en la Parte B. El modelado se utiliza para ayudar a informar la selección del nivel de dosis de combinación para llevar a cabo en la Parte C si se elige una dosis por debajo de la
DMT. Seis cohortes de expansión están restringidas a los tipos de tumores que se enumeran a continuación en las Tablas 3A y 3B. La evaluación continua de los acontecimientos de toxicidad en las expansiones de cohortes se realiza a lo largo de la inscripción en las cohortes de expansión. Si, en cualquier momento, la tasa agregada de toxicidades relacionadas con el tratamiento que cumplen con los criterios de la DLT supera el 33 % en todos los sujetos tratados en la expansión de cohorte de la Parte C, se interrumpen inscripciones adicionales. Dependiendo de la naturaleza y el grado de la toxicidad y después de evaluar la relación riesgo: beneficio, se inicia una nueva dosis o dosis para todas las cohortes a un nivel de dosis más bajo previamente probado o en un nivel de dosis intermedio a niveles de dosis más bajos previamente probados.
Tras la determinación de la DMT (o la DMA si no se determina la DMT) en la Parte A, una cohorte de monoterapia BMS-986016 se evalúa en la expansión de la cohorte. Esta cohorte de expansión está restringida al tipo o tipos de tumores que responden a la monoterapia con BMS-986016. La dosis seleccionada para la expansión de la monoterapia no excede el DMT de la Parte A (o DMA si no se determina el DMT) e incorpora la evaluación de otros datos, incluyendo datos de toxicidades y PK y farmacodinámicos de la Parte A. La dosis seleccionada es intermedia a las analizadas en la Parte A. El modelado se utiliza para ayudar a informar la selección del nivel de dosis a seguir en la Parte C si se elige una dosis por debajo de la DMT.
Tabla 3A: Tipos de tumores elegibles para la Parte C - Terapia de combinación de expansión de
cohorte
un ICMAR: regímenes de anticuerpos moduladores de células inmunitarias (tales como, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 y/o anti-OX40) b Los sujetos con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como terapia más reciente son sujetos que no responden con progresión dentro de las 16 semanas posteriores al inicio de la terapia. El sujeto debe dar su consentimiento informado dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 y no debe haber suspendido la terapia con anticuerpos debido a toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en estudio previo). Los sujetos con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como terapia más reciente no pueden haber estado expuestos previamente a ningún otro ICMAR.
c CPNM: cáncer de pulmón no microcítico
d VPH: virus del papiloma humano________________________________________________________________
Tabla 3B: Tipos de tumores elegibles para la Parte C - Terapia de combinación de expansión de cohorte
un ICMAR: regímenes de anticuerpos moduladores de células inmunitarias (tales como, pero sin limitación, anti-CTLA-4, y anti-PD-1 o anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-KIR, anticuerpos anti-CD137 y/o anti-OX40) b Los sujetos con melanoma que progresan mientras están recibiendo terapias con anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 o anti-PD-Ll o después de las mismas (en regímenes secuenciales o combinados), son elegibles. Los sujetos con melanoma no elegibles en este grupo incluyen aquellos con: 1) la última dosis de la terapia con anticuerpos anti-CTLA-4 recibida dentro de los 100 días de la primera dosis de la medicación del estudio; 2) exposición previa a los ICMAR distintos de los regímenes terapéuticos con anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1; 3) interrupción de la terapia con los anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 debido a toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitantes de la dosis en la exposición previa).
c CPNM: cáncer de pulmón no microcítico
d Sujetos con CPNM cuya enfermedad progresa mientras están recibiendo terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como terapia más reciente o después de la misma. El sujeto no debe haber suspendido la terapia con anticuerpos debido a una toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en un estudio anterior). Los sujetos con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como terapia más reciente no pueden haber estado expuestos previamente a ningún otro ICMAR._________________________________
5. Toxicidades limitantes de la dosis
BMS-986016 tiene el potencial de aumentar la frecuencia y la gravedad de los acontecimientos adversos descritos previamente asociados a BMS-936558, o de producir nuevas toxicidades. Con el fin de orientar las decisiones con respecto al aumento de la dosis en la Parte A y la Parte B, la toxicidad limitante de la dosis (TLD) se determina en función de la incidencia, la intensidad y la duración de los eventos adversos que están relacionados con el fármaco del estudio y que se producen dentro de los 56 días (8 semanas) a partir del inicio del fármaco del estudio (es decir, el intervalo de evaluación de la DLT, hasta completar el Ciclo 1). La gravedad de los eventos adversos se clasifica de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (CTCAE) v4.0. Con objeto de tratar a los sujetos, la TLD que se producen en cualquier momento, ya sea durante el aumento de la dosis (Parte A y Parte B) o la expansión de la cohorte (Parte C) dan como resultado la retención de todos los cos del estudio pendientes de la evaluación de la relación del acontecimiento o acontecimientos con el fármaco del estudio. Los sujetos deben cumplir los criterios de retratamiento antes de reiniciar el tratamiento del estudio.
Los sujetos que se retiran del estudio durante el intervalo de evaluación de la TLD por razones distintas a una TLD pueden ser reemplazados al mismo nivel de dosis. En el caso de que no se pueda administrar una infusión en una visita programada durante el intervalo de evaluación de la TLD, debe administrarse lo antes posible. Si el retraso está entre 1 y 7 días, deben realizarse los procedimientos en la visita programada original y los sujetos se considerarán evaluables para la determinación de la TLD. Si el retraso es superior a 7 días, la dosis se considerará omitida y no se reemplazará. Con el objetivo de tomar decisiones sobre la escalada de dosis desde un punto de vista de la seguridad, los sujetos se considerarán evaluables si han recibido 3 de las 4 dosis programadas de BMS-986016 en la Parte A (o 3 de 4 programas de dosis de BMS-986016 y nivolumab en la Parte B) durante el período de observación de 8 semanas, solo si la dosis olvidada fue secundaria a una enfermedad progresiva o por razones no médicas. Los sujetos no evaluables pueden reemplazarse al mismo nivel de dosis.
Las TLD hepáticas, no hematológicas y hematológicas se definen por separado, como se indica a continuación.
TLD no hepática
Cualquiera de los siguientes acontecimientos relacionados con el fármaco se considera una TLD no hepática:
• ALT o AST > 8 x LSN, con independencia de la duración o
• ALT o AST >5 x y < 8 x LNS, que no puede retornar a < Grado 1 en 2 semanas a pesar de la intervención médica, o
• Bilirrubina total >5 x LNS, o
• ALT o AST >3 x LNS y bilirrubina total concurrente > 2 x LNS
TLD no hematológica
Cualquiera de los siguientes acontecimientos relacionados con el fármaco se considera una TLD no hematológica:
• Dolor ocular relacionado con el sistema inmunitario de grado 2 o reducción de la agudeza visual que requiere tratamiento sistémico, o
• Dolor ocular de grado 2 o reducción de la agudeza visual que no responde a la terapia tópica y que no mejora a Grado 1 en las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia tópica, o
• > Toxicidad no hepática o no hematológica de grado 3 con las excepciones que se indican a continuación.
Los siguientes acontecimientos no hematológicos de Grado 3 no se consideran TLD:
• anomalía de electrolitos de grado 3 que dura < 72 horas, no es clínicamente complicado y se resuelve espontáneamente o responde a la intervención médica convencional
• Aumento de grado 3 en la amilasa o lipasa que persiste durante <3 semanas y no se asocia a evidencia clínica o radiográfica de pancreatitis
• Náuseas o vómitos de grado 3 que duran <48 horas y se resuelven a < Grado 1 de forma espontánea o con intervención médica convencional
• Fiebre de grado 3 que dura <72 horas y no está asociada a compromiso hemodinámico (incluida hipotensión o evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia de la perfusión del órgano terminal)
• Endocrinopatía de grado 3 que está bien controlada con sustitución hormonal
• Brote tumoral de grado 3 (definido como dolor, irritación, o erupción que se localiza en sitios de tumor conocido o sospechado)
• Fatiga de grado 3 durante menos de 7 días
TLD hematológica
Cualquiera de los siguientes acontecimientos relacionados con el fármaco se considera una TLD hematológica:
Neutropenia febril de grado 4 de cualquier duración
Neutropenia de grado 4 que dura > 5 días
Trombocitopenia de grado 4
Anemia de grado 4
Trombocitopenia de grado 3 asociada a hemorragia clínicamente significativa
Neutropenia febril de grado 3 que dura > 48 horas
Hemolisis de grado 3
6. Criterios de inclusión
Consentimiento informado escrito firmado
El sujeto debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por la JEI/CEIC antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no se considere parte de la atención estándar.
Consentimiento para muestras de biopsia de tumor para la escalada de dosis de la Parte A o la Parte B: El sujeto debe dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral incorporado en parafina y fijado con formalina (FFPE) existente, portaobjetos en bloque o sin teñir, para la realización de estudios correlativos. Si no se dispone de una muestra guardada, el sujeto debe dar su consentimiento para permitir una biopsia tumoral previa al tratamiento. En cualquier caso, el personal del estudio debe asegurarse de que el bloque de tejido o los portaobjetos existan físicamente antes de iniciar la terapia. Los sujetos que no pueden proporcionar una muestra de tumor archivada y que no han dado su consentimiento para una biopsia de tumor previa al tratamiento o no tienen lesiones accesibles no son elegibles. (Sin embargo, los sujetos cuya biopsia previa al tratamiento produce una cantidad o calidad inadecuada de tejido no son elegibles solo por esta razón).
Consentimiento para muestras de biopsia de tumor para la expansión de cohorte de la Parte C: Sujetos con melanoma o tumores de cabeza y cuello: Todos los sujetos de las 2 cohortes de melanoma y todos los sujetos de la cohorte de tumor de cabeza y cuello deben someterse a un tratamiento previo y biopsias durante el tratamiento; por lo tanto, los sujetos deben tener una lesión ubicada de manera que la muestra pueda obtenerse con un riesgo clínico aceptable según lo juzgue el investigador. Los sitios de biopsia para cualquier sujeto deben de ser distintos de las lesiones evaluables. Los sujetos de las cohortes melanoma y de cáncer de cabeza y cuello que no cumplan con estos criterios no son elegibles; sin embargo, los sujetos cuya biopsia de selección produce una cantidad o calidad inadecuada de tejido no son inelegibles solo por esta razón. Sujetos en las cohortes restantes (CPNM o adenocarcinoma gástrico): El sujeto debe dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral incorporado en parafina y fijado con formalina (FFPE) existente, portaobjetos en bloque o sin teñir, para la realización de estudios correlativos. Si no se dispone de una muestra guardada, el sujeto debe dar su consentimiento para permitir una biopsia tumoral previa al tratamiento. En cualquier caso, el personal del estudio debe asegurarse de que el bloque de tejido o los portaobjetos existan físicamente antes de iniciar la terapia. Los sujetos que no pueden proporcionar una muestra de tumor archivada y que no han dado su consentimiento para una biopsia de tumor previa al tratamiento o no tienen lesiones accesibles no son elegibles. (Sin embargo, los sujetos cuya biopsia previa al tratamiento produce una cantidad o calidad inadecuada de tejido no son elegibles solo por esta razón). Las biopsias no se pueden recoger en sujetos con una sola lesión medible, aunque sea accesible.
Población diana
a) Los sujetos deben tener confirmación histológica o citológica de una neoplasia maligna sólida incurable que esté avanzada (metastásica y/o no resecable):
i) Escalada de la dosis Parte A: BMS-986016 en monoterapia
(1) Se permiten todas las histologías de tumores sólidos, excepto los sujetos con tumores primarios del SNC.
(2) Solo los sujetos sin exposición previa a regímenes de anticuerpos moduladores de células inmunitarias (ICMAR), tales como, pero sin limitación, CTLA-4, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 o anti-OX40, están permitidos;
(3) Los sujetos deben haber recibido, y luego progresado o sufrir intolerancia, al menos un régimen de tratamiento estándar en el contexto avanzado o metastásico, si tal terapia existe.
ii) Escalada de la dosis Parte B: BMS-986016 BMS-936558
(1) Se permiten todas las histologías de tumores sólidos, excepto los sujetos con tumores primarios del SNC. Los sujetos con o sin terapia previa con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 son elegibles. Como alternativa, todas las histologías de tumores sólidos vírgenes para ICMAR, tales como, pero sin limitación, anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD 137 o anti-OX40, serán permitidos a excepción de los sujetos con tumores primarios del SNC.
(2) Los sujetos sin tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 no pueden haber tenido una
exposición previa a ningún otro ICMAR, tal como, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 o anti-OX4o. Como alternativa, Los sujetos sin terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 no pueden haber estado expuestos previamente a ningún otro ICMAR, tal como, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 o anti-OX40.
(3) Los sujetos con CPNM cuya enfermedad progresa mientras están recibiendo terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como terapia más reciente o después de la misma. Como alternativa, los sujetos con tratamiento previo con anti-PD-1 o anti-PD-L1 como terapia más reciente:
(a) La enfermedad no responde al tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 y se presenta con EP (por RECIST) dentro de las 16 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
(b) No puede haber suspendido el tratamiento debido a una toxicidad relacionada con los anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en un estudio anterior).
(c) Debe proporcionar el consentimiento informado dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1.
(d) No puede haber tenido una exposición previa a ICMAR, tales como, pero sin limitación, terapia con anticuerpos anti-CTLA-4, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 o anti-OX40.
(4) Sujetos con melanoma cuya enfermedad está progresando mientras están en tratamiento con anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 o anti-PD-L1 o después del mismo (a) Las terapias con anticuerpos anti-CTLA-4 yd anti-PD-1 o anti-PD-L1 podrían haberse recibido en regímenes secuenciales o combinados (b) La última dosis de la terapia con anticuerpos anti-CTLA-4 debe haberse recibido > 100 días de la primera dosis de la medicación del estudio (c) No puede haber suspendido la terapia debido a síntomas graves y/o toxicidad relacionada con anticuerpos potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en un estudio anterior) (d) No puede haber tenido una exposición previa a ningún ICMAR distinto de terapia con anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 o anti-PD-L1.
(5) Los sujetos deben haber recibido, y luego progresado o sufrir intolerancia, al menos un régimen de tratamiento estándar.
iii) Expansión de la cohorte de la Parte C
(1) Se reclutan los siguientes grupos:
(a) Melanoma: sujetos no expuestos previamente a ICMAR
(b) Melanoma: sujetos cuya enfermedad no responde al tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como tratamiento más reciente y presentan EP (por RECIST) dentro de las 16 semanas posteriores al inicio del tratamiento. El sujeto debe dar su consentimiento informado dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 y no debe haber suspendido la terapia con anticuerpos debido a toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en estudio previo). Estos sujetos no pueden haber tenido exposición previa a ningún otro ICMAR, tal como, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 o anti-OX4o. Como alternativa, los sujetos cuya enfermedad progresa mientras recibe o después de recibir terapia con anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 o anti-PD-L1 (en regímenes secuenciales o combinados), son elegibles. La última dosis de la terapia con anticuerpos anti-CTLA-4 debe haberse recibido >100 días de la primera dosis de la medicación del estudio. Los sujetos no deben haber suspendido la terapia con anticuerpos debido a una toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en un estudio anterior). Estos sujetos no pueden haber tenido una exposición previa a ningún ICMAR que no sea la terapia con anticuerpos anti-CTLA-4 y PD-1 o anti-PD-L1.
(c) Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): sujetos no expuestos previamente a ICMAR
(d) CPNM- sujetos cuya enfermedad no responde al tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como tratamiento más reciente y presentan EP (por RECIST) dentro de las 16 semanas posteriores al inicio del tratamiento. El sujeto debe dar su consentimiento informado dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 y no debe haber suspendido la terapia con anticuerpos debido a toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en estudio previo). Estos sujetos no pueden haber tenido exposición previa a ningún otro ICMAR, tal como, pero sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, anticuerpos anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD137 o anti-OX40. Como alternativa, Sujetos con CPNM cuya enfermedad progresa mientras está encendido o después de la terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 como la terapia más reciente. El sujeto no debe haber suspendido la terapia con anticuerpos debido a una toxicidad grave y/o potencialmente mortal (por ejemplo, toxicidad limitante de la dosis en un estudio anterior). Estos sujetos no pueden haber tenido exposición previa a ningún otro ICMAR, tal como, pero sin limitación, anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-L2, anti-KIR, anti-CD 137 o anti-OX40.
(e) Tumores de cabeza y cuello asociados al VPH: sujetos no expuestos previamente a ICMAR y con
positividad para el VPH tal como se define mediante positividad en inmunohistoquímica p16 (IHC) y/o positividad en hibridación in situ (ISH) de VPH-16
(i) Histología restringida al carcinoma de células escamosas. Como alternativa, Sujetos con tumores de cabeza y cuello avanzado/metastásico - no expuestos previamente a ICMAR (i) Histología restringida a carcinoma de células escamosas.
(f) Sujetos con adenocarcinoma gástrico no expuestos previamente a ICMAR
(i) Se permiten sujetos HER2 (+) y HER2 (-)
b) Los sujetos deben haber recibido, y luego progresado o sufrir intolerancia a, al menos un régimen de tratamiento estándar en el contexto avanzado o metastásico, si tal terapia existe.
c) Los sujetos con cualquier régimen de tratamiento previo son elegibles. Los siguientes no se consideran líneas de tratamiento aparte: la adición de un compuesto a un régimen en curso, reiniciar el mismo régimen después de un descanso del fármaco o cambiar de terapia intravenosa a oral.
d) Presencia de al menos una lesión con enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST v1.1 para la evaluación de la respuesta. Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible pueden inscribirse siempre que las lesiones hayan demostrado una clara progresión antes del momento del consentimiento informado y se puedan medir con precisión.
e) Estado ECOG de 0 o 1.
f) Esperanza de vida de > 12 semanas en el momento del consentimiento informado.
g) Función orgánica adecuada como se define por lo siguiente:
i) Glóbulos blancos (GB) > 2000/μl (estable frente a cualquier factor de crecimiento dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio)
ii) Neutrófilos > 1500/μl (estable frente a cualquier factor de crecimiento dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio)
iii) Plaquetas > 100 x 10/μl (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
iv) Hemoglobina > 8.5 g/dl (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
v) Creatinina <1,5 x LNS o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
vi) ALT y AST < 3 x LNS
vii) Lipasa y amilasa <1,5 x LNS
viii) bilirrubina total <1,5 x LNS (excepto los sujetos con síndrome de Gilbert que deben recibir bilirrubina directa normal)
h) Función normal de la tiroides, o estable en la suplementación hormonal
i) Capacidad para cumplir con el tratamiento, PK, y recolección de muestras farmacodinámicas y seguimiento requerido del estudio.
j) Re-reclutamiento del sujeto: Este estudio permite volver a reclutar a un sujeto que ha suspendido el estudio como un fracaso previo al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido aleatorizado /n o ha sido tratado). Si se vuelve a reclutar, el sujeto debe volver a dar su consentimiento.
Edad y estado reproductivo
a) Hombres y mujeres, Edad > 18 años al momento del consentimiento informado
b) Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar métodos anticonceptivos. Para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad (no se han realizado estudios preclínicos), se requieren 2 formas de anticoncepción. Un método debe ser altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1 % cuando se usa de manera consistente y correcta) y el segundo método también puede ser altamente efectivo. Los métodos individuales de anticoncepción deben determinarse en consulta con el investigador. Las WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad por un total de 24 semanas después de la última dosis del medicamento en investigación (un período de 30 días más el tiempo requerido para que el medicamento en investigación se someta a 5 semividas). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) se definen como cualquier mujer que haya tenido menarquia y no se haya sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) y no sea posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) > 40 mUI/ml para confirmar la menopausia. Las mujeres tratadas con terapia de reemplazo hormonal, (HRT) es probable que tengan niveles de FSH suprimidos artificialmente y pueden requerir un período de lavado para obtener un nivel de FSH fisiológico. La duración del período de lavado depende del tipo de TRH utilizada. La duración del período de lavado a continuación son pautas sugeridas y los investigadores deben usar su criterio para verificar los niveles séricos de FSH. Si el nivel sérico de FSH es> 40 mUI/ml en cualquier momento durante el período de lavado, La mujer puede ser considerada posmenopáusica.
mínimo de 1 semana para productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles)
mínimo de 4 semanas para productos transdérmicos
mínimo de 8 semanas para productos orales
Otros productos parenterales pueden requerir períodos de lavado de hasta 6 meses.
c) Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de la prueba de embarazo en orina de 25 UI/l de gonadotropina coriónica humana total (hCG) o la fracción beta) dentro de las 24 horas previas al inicio del producto en investigación.
d) Las mujeres no deben estar amamantando.
e) Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar métodos anticonceptivos. Para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad (no se han realizado estudios preclínicos), se requieren 2 formas de anticoncepción. Un método debe ser altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1 % cuando se usa de manera consistente y correcta) y el segundo método también puede ser altamente efectivo. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones del control de la natalidad durante un total de 33 semanas después de la última dosis del medicamento en investigación (un período de 90 días más el tiempo requerido para que el medicamento en investigación se someta a 5 semividas).
Las mujeres que no son potencialmente fértiles (es decir, que son posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles; y los hombres azoospérmicos permanentes (por ejemplo, la orquiectomía bilateral) no requieren anticoncepción. no sometidos a esterilización quirúrgica (histerectomía o bilateralooforectomía) o no son posmenopáusicas. La menopausia se define clínicamente como 6 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) documentado > 40 mUI/ml para confirmar la menopausia.
7. Criterios de exclusión
Excepciones de la enfermedad diana
Los sujetos con metástasis del SNC conocidas o sospechosas o con el SNC como único sitio de enfermedad activa se excluyen con las siguientes excepciones:
i) Se permite el reclutamiento de sujetos con metástasis cerebrales controladas. Las metástasis cerebrales controladas se definen como aquellas sin progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después de la radiación y/o el tratamiento quirúrgico en el momento del consentimiento. Los sujetos deben haber estado sin esteroides durante al menos 2 semanas antes del consentimiento informado y no deben presentar signos ni síntomas neurológicos nuevos o progresivos.
ii) Los sujetos con signos o síntomas de metástasis cerebrales no son elegibles a menos que las metástasis cerebrales se descarten mediante tomografía computarizada (TC) o imágenes de resonancia magnética (IRM).
Participación en cualquier estudio clínico previo con BMS-936558, incluyendo sujetos en los brazos de comparación, en donde la supervivencia global se enumera como el criterio de valoración principal o coprincipal y que no ha completado el análisis basado en el criterio de valoración principal.
Historial médico y enfermedades concurrentes
Se excluye a los sujetos con malignidad previa, excepto cáncer de piel de células basales o células escamosas adecuadamente tratado, cáncer de próstata localizado, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de la vejiga, o carcinoma ductal o lobular in situ de la mama. Los sujetos con otras neoplasias malignas previas diagnosticadas más de 2 años antes (en el momento del consentimiento informado) que han recibido terapia con intención curativa sin evidencia de enfermedad durante el intervalo que se considera que presentan un bajo riesgo de recurrencia son elegibles.
Sujetos con alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada, con la excepción de sujetos con vitíligo aislado, asma/atopia resuelta en la infancia, hipoadrenalismo controlado o hipopituitarismo y pacientes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Grave (los sujetos con hipertiroidismo controlado deben ser negativos para los anticuerpos de tiroglobulina y peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la administración del fármaco en estudio).
Una afección médica conocida o subyacente que podría hacer que la administración del medicamento del estudio sea peligrosa para el sujeto o podría afectar negativamente a la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar el estudio.
Requisito de oxígeno suplementario diario.
Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, pero sin limitación, cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento, angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento, cualquier historia de
arritmias clínicamente significativas (tal como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes), prolongación de QTc> 480 ms, historia de otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con la clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo).
Requisitos relacionados con enfermedades cardiovasculares de oxígeno suplementario diario.
Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado.
Prueba de sangre positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocida (SIDA).
Antecedentes cualquier hepatitis crónica como lo demuestra la prueba positiva para el anticuerpo de hepatitis A (HepA IgM) (Nota: antecedentes de infección por el virus de la hepatitis A resuelta no es un criterio de exclusión), prueba positiva para el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o antígeno de núcleo de hepatitis B, prueba positiva para la carga viral cualitativa de la hepatitis C (por PCR).
Evidencia de infección activa que requiera tratamiento antibacteriano sistémico, antiviral o antifúngico < 7 días antes del inicio de la terapia farmacológica del estudio.
Cualquier otra enfermedad médica aguda o crónica significativa.
Sujetos que no pueden someterse a una venopunción y/o tolerar el acceso venoso.
Cualquier otra razón sólida médica, psiquiátrica y/o social.
Cualquiera de los siguientes procedimientos o medicamentos:
Dentro de 2 semanas antes del momento del consentimiento informado: corticosteroides sistémicos o tópicos en dosis inmunosupresoras (> 7,5 mg/día de prednisona o equivalente), radiación paliativa y radiocirugía con cuchilla gamma en el SNC, o preparaciones de hierbas medicinales.
Dentro de las 4 semanas previas al estudio de la administración del fármaco: cualquier fármaco en investigación o placebo, cualquier terapia contra el cáncer (quimioterapia, productos biológicos, vacunas terapéuticas, radioterapia o tratamiento hormonal), vacunas no oncológicas que contienen virus vivos, terapia de hiposensibilización a alérgenos, factores de crecimiento, por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina, cirugía mayor o bifosfonatos. Dentro de las 10 semanas previas al estudio de la administración del fármaco: inhibidores del activador del receptor del ligando B del factor nuclear kappa (RANK-L).
Alergias y reacciones adversas a medicamentos
Historial de alergia a la terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-LI o a otros anticuerpos monoclonales o compuestos relacionados o a cualquiera de sus componentes (por ejemplo, historial de reacciones de hipersensibilidad severas a medicamentos formulados con polisorbato 80).
Otros criterios de exclusión
Presos o sujetos que se encuentren encarcelados involuntariamente.
Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
Incapacidad para cumplir con las restricciones y actividades y tratamientos prohibidos.
8. Pautas para la modificación de la dosis
En este estudio no se permite el aumento de la dosis dentro del sujeto de BMS-986016 o BMS-936558. Con la posible excepción de que los sujetos sean tratados a un nivel de dosis que posteriormente se considere que excede la DMT, no se permite la reducción de la dosis en sujetos de BMS-986016 o BMS-936558.
En algunos casos, la historia natural de los acontecimientos adversos seleccionados asociados a la inmunoterapia puede diferir y ser más grave que los eventos adversos causados por otras clases terapéuticas. El reconocimiento y manejo tempranos mitigan la toxicidad grave.
Adicionalmente, los algoritmos de gestión pueden ayudar con determinadas toxicidades. Las toxicidades para las que
se han desarrollado algoritmos de gestión incluyen:
Pulmonar
Gastrointestinal
Hepática
Endocrina
Renal
Dermatológica
Neurológica
Los sujetos que experimentan lo siguiente deben tener todos los medicamentos del estudio:
• TLD (por definición, están relacionadas con el fármaco del estudio)
• Determinados acontecimientos adversos relacionados con el fármaco y anomalías de laboratorio relacionadas con el fármaco:
- pneumonitis > Grado 1
- anomalías en los niveles de AST, ALT > Grado 2, bilirrubina total, amilasa o lipasa
- creatinina > Grado 2
- diarrea o colitis > Grado 2
- acontecimiento adverso neurológico > Grado 2
• Acontecimiento adverso, anomalía de laboratorio, o enfermedad concurrente que, a juicio del investigador, exija retrasar la dosis del fármaco de estudio.
Los retrasos en la dosis > 7 días se consideran perdidos y no se reemplazan.
9. Evaluaciones de seguridad
Los acontecimientos adversos se evalúan continuamente durante el estudio y durante 135 días después del último tratamiento. Los acontecimientos adversos se evalúan de acuerdo con la versión 4.0 del NCI CTCAE. Los acontecimientos adversos se codifican utilizando la versión más reciente del Diccionario médico para actividades reglamentarias (MedDRA) y se revisan para determinar su posible significación a e importancia.
10. Otros análisis
Varios marcadores tumorales serológicos, el estado de la mutación genética y otros análisis son necesarios dependiendo del tipo de tumor del sujeto como se indica a continuación en la Tabla 4. Con la excepción de los marcadores tumorales serológicos, las evaluaciones no se realizan si los resultados de laboratorio de las pruebas anteriores están disponibles.
T l 4: Bi m r r r i m r
continuación
Medidas adicionales, incluyendo pruebas de laboratorio no requeridas por el estudio, se realizan según lo indicado clínicamente. Se registran los resultados de todas las pruebas de laboratorio requeridas por este protocolo.
11. Evaluaciones de eficacia
La eficacia se evalúa en las Partes A y B (escalada de dosis), así como en la Parte C (expansión de cohorte). Se determinan los cambios en las mediciones del tumor y la respuesta del tumor en el momento de cada evaluación. La evaluación basal durante el período de selección requiere tomografías computarizadas o resonancias magnéticas del tórax, abdomen, pelvis y otras regiones anatómicas según lo indicado por el tipo de tumor y/o la historia de la enfermedad del sujeto individual. Los puntos de tiempo posteriores requieren exploraciones del tórax, abdomen y pelvis, así como otras regiones anatómicas que se escanearon en la línea de base según el tipo de tumor y/o la historia de la enfermedad del sujeto individual. De lo contrario, se requieren exploraciones del cerebro según lo indicado clínicamente.
El análisis de los criterios de valoración de la respuesta se realiza de acuerdo con los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunológico, irRECIST que refleja la experiencia clínica con otras inmunoterapias dirigidas por linfocitos T en donde se observaron respuestas objetivas y duraderas en sujetos después de la progresión y sin intervención de un tratamiento alternativo contra el cáncer (Wolchok JD, et al., Clin. Can. Res. 2009; 15(23):7412-7420). La mejor respuesta general del sujeto individual (BOR), la duración de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la duración de la respuesta (DOR) se calculan según corresponda.
El estado del tumor se evalúa al inicio del estudio, durante el tratamiento (cada 8 semanas) durante hasta doce ciclos de terapia de 8 semanas, y una vez durante el seguimiento. Las tomografías computarizadas y las resonancias magnéticas se leen y evalúan localmente según RECIST v1.1. Todas las pruebas de imagen se anonimizan y se archivan en su formato nativo de Imagen Digital y Comunicaciones en Medicina (DICOM) como parte del archivo de estudio del sujeto.
Las evaluaciones de eficacia incluyen la ORR (por ejemplo, PR CR), DOR y SLPR en puntos de tiempo característicos (por ejemplo, 24 semanas), basados en la evaluación de la respuesta del tumor utilizando irRECIST y RECIST v1.1. Supervivencia global a 2 años característica (SG).
12. Evaluaciones farmacocinéticas
Se recogen muestras de suero para la farmacocinética BMS-986016 y las evaluaciones de anticuerpos antidrogas (ADA) para todos los sujetos. Las muestras de suero para la farmacocinética de BMS-936558 y las evaluaciones de ADA para todos los sujetos incluidos en la Parte B y C. Las muestras de suero se analizan para BMS-986016 y BMS-936558 mediante un inmunoensayo validado. Además, las muestras de suero seleccionadas se analizan mediante un método ortogonal exploratorio (por ejemplo, cromatografía de líquidos [LC] -espectrometría de masas [MS]/MS) que mide el total de BMS-986016 y/o BMS-936558.
13. Evaluación exploratoria de biomarcadores
La farmacodinámica del tratamiento con BMS-986016 administrado solo o en combinación con BMS-936558 se evalúa cuantificando los biomarcadores en la sangre periférica y el tejido tumoral en los primeros 3 sujetos inscritos en cada nivel de dosis durante el aumento de la dosis (Partes A y B) y en los sujetos. con melanoma y cánceres de cabeza y cuello durante las fases de expansión de la cohorte (Parte C) del estudio. En las Tablas 5-6 más adelante se
proporcionan programas detallados de evaluaciones farmacodinámicas. Los detalles sobre los requisitos de tejidos tumorales para sujetos en las Partes A, B y C del estudio se proporcionan a continuación en la Tabla 7.
Tabla 5A: Parte A y B (Escalada de dosis) - Programa de muestreo de biomarcadores (SOLO para los rim r n niv l i
Tabla 5B: Parte A y B (Escalada de dosis) - Programa de muestreo de biomarcadores (SOLO para los rim r n niv l i
continuación
Tabla 6A: Parte C (Expansión de cohorte) - Programa de muestreo de biomarcadores (SOLAMENTE para su etos con melanoma cáncer de cabeza cuello
T l 7: R i i i m r l r l r A B
Biomarcadores solubles (biomarcadores séricos) - Partes A, B y C
Los niveles séricos de quimiocinas antes y durante el tratamiento, citoquinas y proteínas solubles asociadas a tumores se evalúan mediante técnicas que incluyen, pero sin limitación, ensayos ELISA o multiplex. Los analitos incluyen marcadores de inflamación, activación inmune, factores de crecimiento tumoral del huésped, y proteínas derivadas de tumores.
Anticuerpos antitumorales (biomarcadores séricos) - Partes A, B y C
El tratamiento con BMS-986016 y BMS-936558 puede resultar en la generación, o aumento, de nuevos anticuerpos existentes contra antígenos asociados a tumores. Se realiza una evaluación de los anticuerpos contra un panel de > 8000 proteínas utilizando pretratamiento y suero en tratamiento en multiplex y ELISA. Estos datos se utilizan para explorar si los anticuerpos antitumorales están asociados a la respuesta clínica y los parámetros de seguridad, así como informar la farmacodinámica de la administración de fármacos, así como información sobre la farmacodinámica de la administración del fármaco.
Inmunofenotipado (citometría de flujo/PBMC)- Partes A, B y C
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se utilizan para caracterizar y cuantificar la activación y el estado regulador de las células mieloides y linfoides mediante citometría de flujo policromática. Las subpoblaciones de células caracterizadas por inmunofenotipado incluyen poblaciones de linfocitos T reguladores vírgenes, activados y agotados, y poblaciones de linfocitos T de memoria, linfocitos T reguladoras y células supresoras derivadas de mieloide.
Ensayos funcionales ex vivo (ensayo celular) - Partes A, B y C
Para evaluar si BMS-986016 y BMS-936558 restauran la activación y función de los linfocitos T, las PBMC están aisladas y crioconservadas. El estado funcional de los linfocitos T efectores, incluyendo, pero sin limitación, IFN-y y granzima B, se evalúa mediante tinción citométrica de flujo.
Expresión génica en sangre periférica (ARNm de sangre entera) y expresión génica tumoral - Partes A, B y C
El nivel de expresión de los genes relacionados con la respuesta a BMS-986016 ± BMS-936558 se cuantifica por micromatrices y/o análisis cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) en muestras de sangre entera y tumorales. El análisis incluye, pero no se limita necesariamente a, genes que codifican funciones efectoras estimuladas con BMS-986016 (perforina, granzima B, e IFN-y) y genes que codifican receptores coestimulantes de linfocitos T (PD-1, PD-L1 y CTLA-4).
Análisis de ADN de tumor circulante (biomarcadores de suero (plasma)) - Parte C
La presencia de ADN libre de células en la sangre circulante es un fenómeno bien documentado. Se desprenden fragmentos de ADN en el torrente sanguíneo a partir de células en división durante la proliferación celular o la muerte celular. En pacientes con cáncer, una fracción de este ADN se deriva de un tumor y se denomina ADN tumoral circulante (ADNct). Aunque pequeños, los fragmentos de ADN promedian entre 180 y 200 pb y las regiones genómicas
específicas se pueden amplificar con PCR. Además, varios estudios han detectado mutaciones en el ADNct que corresponden exactamente a mutaciones del tumor original. Usando tejido y plasma de pacientes con mutaciones conductoras conocidas en melanoma o cáncer de cabeza y cuello, la tecnología BEAMing se utiliza para contar la frecuencia de mutaciones en circulación.
Análisis de polimorfismo de nucleótido único (SNP) - Partes A, B y C
Con el fin de identificar los polimorfismos potenciales asociados a la seguridad y la eficacia de los genes seleccionados BMS-986016, se evalúan los polimorfismos de nucleótido único (SNP). Los genes de interés incluyen, pero sin limitación, PD-1, PD-L1, MHC de clase II, LAG-3 y CTLA-4.
Análisis de biopsia tumoral - Partes A y B
El tejido tumoral se recolecta de todos los sujetos en la parte de escalada de dosis del protocolo. La inmunohistoquímica se utiliza para evaluar el número y la composición de los infiltrados inmunitarios para definir los subconjuntos de células inmunitarias presentes en el tejido tumoral FFPE antes y potencialmente después de la exposición a BMS-986016 y BMS-936558. Estos análisis de IHC incluyen, pero no se limitan necesariamente a, los siguientes marcadores: CD4, CD8, LAG-3, MHC II, PD-1, PD-L1 y PD-L2. Las correlaciones entre la expresión génica y la expresión de IHC se realizan entre los análisis realizados si se considera que son informativos.
Medidas de biomarcadores basados en tumores - Parte C
Las biopsias tumorales pareadas antes y durante el tratamiento son obligatorias para todos los sujetos con melanoma o cáncer de cabeza y cuello que están inscritos en la Parte C (expansión de la cohorte). Los sujetos para los cuales no se recolectaron biopsias adecuadas antes y después del tratamiento emparejadas pueden ser reemplazados.
Los sujetos tienen al menos una lesión lo suficientemente grande para someterse a biopsias repetidas (biopsias antes y después del tratamiento) a través de la aguja central (calibre mínimo 18) o tienen al menos 2 lesiones distintas elegibles para biopsias con aguja central o biopsia por escisión. La longitud esperada de la aguja de biopsia debe ser superior a 5 mm. Una biopsia de punción es aceptable para las lesiones cutáneas. No se aceptan las biopsias con aspirado con aguja fina. En cada punto de tiempo se toman al menos dos biopsias de aguja gruesa, pero se recomienda la recolección de núcleos adicionales si el investigador lo considera clínicamente seguro. Se recomienda encarecidamente realizar una evaluación de la calidad de la biopsia por parte de un patólogo en el momento del procedimiento. Todas las biopsias recolectadas deben tener un informe detallado de patología presentado con la muestra.
Las muestras de biopsias tumorales se obtienen de sujetos que lo consienten antes y durante el tratamiento con BMS-986016 y BMS-936558 para caracterizar las poblaciones de células inmunitarias y la expresión de marcadores tumorales seleccionados. Las muestras de biopsia se utilizan para las siguientes evaluaciones:
• Caracterización de TIL y antígenos tumorales. La inmunohistoquímica se utiliza para evaluar el número y la composición de los infiltrados inmunitarios para definir los subconjuntos de células inmunitarias presentes en el tejido tumoral FFPE antes y después de la exposición a BMS-986016 y nivolumab. Estos análisis de IHC incluyen, pero no se limitan necesariamente a, los siguientes marcadores: CD4, CD8, LAG-3, MHC II, PD-1, PD-L1 y PD-L2. Las correlaciones entre la expresión génica y la expresión de IHC se realizan entre los análisis realizados si se considera que son informativos.
• Microdisección de captura láser. El aislamiento del tumor y/o TIL en las secciones de FFPE se realiza mediante microdisección de captura por láser (LCM) para el perfilado de alto rendimiento de acontecimientos moleculares en el microentorno del tumor.
• Caracterización del repertorio de linfocitos T. La secuenciación del ADN se realiza en tejido tumoral FFPE antes y después del tratamiento para evaluar la composición del repertorio de linfocitos T. La baja diversidad de receptores de linfocitos T puede ser un factor de mal pronóstico de la supervivencia general en pacientes con cáncer de mama metastásico. En la actualidad, hay una mala comprensión de la diversidad de receptores de linfocitos T como factor predictor de la respuesta a la inmunoterapia, Dado que el mecanismo principal de BMS-936558 y BMS-986016 se supone que es la restauración funcional de la inmunidad antitumoral de linfocitos T. Por lo tanto, una caracterización de la diversidad del compartimiento de linfocitos T en la periferia, y dentro del tumor, en el momento basal y durante el tratamiento se realiza mediante la secuenciación del ADN de próxima generación del receptor de linfocitos T. El análisis del repertorio de linfocitos T también se realiza a partir de ADN aislado de sangre periférica para comparar el estado del tumor y el repertorio de linfocitos T periféricas antes y después del tratamiento.
• Perfil de la expresión génica. Las biopsias tumorales que se recolectan en RNAlater o reactivo similar se examinan para determinar la expresión del gen del ARNm mediante la tecnología de matriz de genes de Affymetrix y/o la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real (cPCR) para detectar la expresión de genes relacionados con el sistema inmunitario.
• Citoquina in situ y expresión del regulador negativo. Las biopsias de tumores se evalúan cuantitativamente para el ARN, incluyendo CD3, IFN-y, LAG-3 y PD-1.
Los sujetos cuya biopsia de detección produce una cantidad o calidad de tejido inadecuada pueden continuar en el estudio. Si la biopsia en tratamiento no tiene éxito, los sujetos también continúan en estudio. Tales sujetos se reemplazan para obtener 48 sujetos con biopsias de tumores pareadas adecuadas. Si los sujetos tienen una respuesta al tratamiento, las biopsias en tratamiento podrían no ser posibles. En este caso, los sujetos también continúan en estudio.
El tejido tumoral que se obtiene de estas biopsias se divide por igual en FFPE y muestras congeladas, que pueden usarse para la confirmación histológica de melanoma, así como para los ensayos enumerados anteriormente.
Las biopsias se realizan con anestesia local o sedación consciente. Se siguen las pautas institucionales para la realización segura de biopsias. Se realizan biopsias por escisión para obtener muestras de biopsias de tumores. Los procedimientos invasivos que requieren anestesia general no se realizan para obtener una muestra de biopsia. Sin embargo, si se realiza un procedimiento quirúrgico por indicación clínica, el exceso de tejido tumoral se utiliza para fines de investigación con el consentimiento del sujeto.
14. Evaluaciones de inmunogenicidad
Las muestras de suero recogidas en los puntos de tiempo se analizan mediante un ensayo de inmunogenicidad validado. Las muestras de suero seleccionadas se analizan mediante un método ortogonal exploratorio que mide el anti-BMS-986016 o el anti-BMS-936558. Los resultados potenciales generados a partir de cualquier método ortogonal son informativos para fines de exploración de tecnología y no se informan.
Además, las muestras de suero ad hoc designadas para evaluaciones farmacocinéticas o biomarcadores se utilizan para el análisis de inmunogenicidad, si es necesario (por ejemplo, un volumen insuficiente para una evaluación completa de inmunogenicidad o para hacer un seguimiento de un acontecimiento adverso relacionado con la sospecha de inmunogenicidad).
15. Acontecimientos adversos
Un acontecimiento adverso (AA) se define como cualquier nuevo acontecimiento médico desfavorable o empeoramiento de una afección médica preexistente en un sujeto de investigación clínica a quien se le administró un producto de investigación (medicamento) y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, una AA es cualquier signo desfavorable e involuntario (como un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente al uso del producto en investigación, se considere o no relacionado con el producto en investigación.
La relación causal con el fármaco en estudio está determinada por un médico y se utiliza para evaluar todos los acontecimientos adversos (AA). La relación casual puede ser una de las siguientes:
Relacionado: Existe una relación causal razonable entre la administración del fármaco del estudio y la EA.
No relacionado: No existe una relación causal razonable entre la administración del fármaco del estudio y la EA.
La expresión "relación causal razonable" significa que hay evidencia que sugiere una relación causal.
Acontecimientos adversos graves
Un acontecimiento adverso grave (AAG) es cualquier acontecimiento médico adverso que en cualquier dosis:
• da como resultado la muerte
• es potencialmente mortal (definido como un acontecimiento en donde el sujeto estaba en riesgo de muerte en el momento del acontecimiento); no se refiere a un acontecimiento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si hubiera sido más grave)
• requiere hospitalización o causa la prolongación de la hospitalización existente
• da como resultado discapacidad/incapacidad persistente o significativa
• es una anomalía congénita/defecto de nacimiento
• es un acontecimiento médico importante (definido como uno o más acontecimientos médicos que pueden no poner en peligro la vida de inmediato o causar la muerte u hospitalización, pero, basado en el juicio médico y científico apropiado, puede poner en peligro al sujeto o puede requerir intervención (por ejemplo, médico, quirúrgico) para prevenir uno de los otros resultados graves enumerados en la definición anterior). Ejemplos de tales acontecimientos incluyen, pero sin limitación, tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar para el broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultan en hospitalización.) La lesión hepática potencial inducida por fármacos (DILI) también se considera un acontecimiento médico importante.
Una sospecha de transmisión de un agente infeccioso (por ejemplo, patógeno o no patógeno) a través del fármaco del estudio es un AAG. Aunque el embarazo, la sobredosis, el cáncer y la posible lesión hepática inducida por fármacos (DILI) no siempre son graves por definición, estos acontecimientos deben manejarse como AAG. Cualquier
componente de un criterio de valoración del estudio que se considere relacionado con la terapia del estudio (por ejemplo, la muerte es un criterio de valoración, si la muerte se produjo como anafilaxia, (la anafilaxia debe notificarse), se notifica como AAG.
Las siguientes hospitalizaciones no se consideran AAG:
- una visita a urgencias o a otro departamento del hospital <24 horas, que no da como resultado un ingreso (a menos que se considere un acontecimiento médico importante o que ponga en peligro la vida)
- cirugía programada, planeada antes de firmar el consentimiento
- admisiones según protocolo para un procedimiento médico/quirúrgico planificado
- evaluación de salud de rutina que requiere ingreso para la línea de base/tendencias del estado de salud (por ejemplo, colonoscopia de rutina)
- admisión médica/quirúrgica que no sea para remediar la salud y planeada antes de ingresar al estudio. Se requiere la documentación correspondiente en estos casos
- la admisión encontrada para otra circunstancia de la vida que no afecta al estado de salud y no requiere intervención médica/quirúrgica (por ejemplo, falta de vivienda, insuficiencia económica, alivio para el cuidador, circunstancias familiares, razón administrativa).
Tras el consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio, se recogen todos los AAG, estén o no relacionados con el fármaco del estudio, incluyendo aquellos que se consideran asociados a procedimientos especificados en el protocolo. Se recopilan todos los AAG que se producen durante el período de selección y dentro de los 135 días posteriores a la interrupción de la dosificación. Si procede, se recopilan los AAG que se relacionan con cualquier procedimiento posterior especificado por el protocolo (por ejemplo, una biopsia de piel de seguimiento). Todos los AAG son seguidos hasta su resolución o estabilización.
Acontecimientos adversos no graves
Un acontecimiento adverso no grave es un AA no clasificado como grave. La recopilación de información no seria sobre el AA comienza con el inicio del fármaco del estudio y continúa durante 135 días después de la interrupción de la dosificación. Los AA no graves se siguen para resolución o estabilización, o se informan como AAG si se vuelven graves. También se requiere un seguimiento para los AA no graves que causan la interrupción o la interrupción del fármaco del estudio y para aquellos presentes al final del tratamiento del estudio, según corresponda. Todos las AA no graves identificados se registran y describen en la página de AA no graves del CRD (en papel o en formato electrónico).
Se solicita la finalización de CRD suplementarios para los AA y/o anomalías de laboratorio que se informan/identifican durante el curso del estudio.
16. Consideraciones estadísticas Determinación del tamaño de la muestra
Escalada de dosis (partes A y B): El tamaño de la muestra en cada dosis depende de la toxicidad observada y no se puede determinar con precisión. La Parte A y la Parte B tienen de 3 a 9 sujetos en cada cohorte.
Expansión de la cohorte (Parte C): La expansión de la cohorte permite una mejor estimación de la tasa de toxicidad y proporciona una mejor precisión alrededor de las estimaciones preliminares de eficacia. Si < 5 de los 16 sujetos (es decir, aproximadamente el 30% de una cohorte) experimenta una toxicidad, hay al menos un 90% de confianza de que la tasa de toxicidad real no es mayor que el 50.4% (según el binomio exacto de Clopper-Pearson de 1 cara Intervalo de confianza del 90%). Un tamaño de muestra de 16 sujetos por cohorte también permite estimar la proporción de sujetos con respuesta objetiva (es decir, RC RP) dentro de una cohorte de tal manera que la distancia máxima entre la tasa estimada y cualquiera de los límites del intervalo de confianza de Clopper-Pearson exacto del 95 % de dos lados sea del 27,4 %.
Poblaciones para análisis
• Conjunto de análisis de todos los sujetos reclutados: Este conjunto de análisis contiene todos los sujetos (incluidas las fallas de la pantalla) que firmaron un consentimiento informado para el estudio.
• Conjunto de todos los sujetos tratados-Análisis: Este conjunto de análisis incluye a todos los sujetos que reciben cualquiera de los medicamentos.
• Sujetos en donde se puede evaluar la respuesta: Este conjunto de análisis incluye a todos los sujetos que reciben un fármaco del estudio, tienen una evaluación basal del tumor con enfermedad medible y uno de los siguientes: (1) al menos una evaluación evaluable del tumor en tratamiento, (2) progresión clínica o (3) muerte antes de la primera evaluación del tumor en tratamiento.
• Conjunto de análisis farmacocinético BMS-986016: Este conjunto de análisis incluye a todos los sujetos que reciben BMS-986016 y tienen al menos un parámetro de PK válido para ser incluido en los análisis estadísticos de los datos de BMS-986016 PK.
• Conjunto de análisis de inmunogenicidad BMS-986016: Este conjunto de análisis incluye a todos los sujetos que
reciben BMS-986016 y tienen al menos una muestra de inmunogenicidad BMS-986016 disponible.
• Conjunto de análisis de inmunogenicidad BMS-936558: Este conjunto de análisis incluye a todos los sujetos que reciben BMS-936558 y tienen al menos una muestra de inmunogenicidad BMS-936558 disponible.
• Conjunto de análisis farmacodinámicos: Este conjunto de análisis incluye todos los sujetos tratados para los cuales las mediciones farmacodinámicas están disponibles en la línea de base y al menos en otro punto de tiempo.
Criterios de valoración
El criterio de valoración principal de este estudio de Fase 1 es la seguridad medida por la tasa de AA, acontecimientos adversos graves (AAG), muertes y anomalías de laboratorio (por ejemplo, de Grado 3 o superior según CTCAE v 4), evaluadas durante el tratamiento y hasta 135 días de seguimiento. Todos los sujetos que reciben al menos una dosis de BMS-986016 o BMS-936558 se analizan por seguridad.
La PK de BMS-986016 administrado solo y en combinación con BMS-936558 se evalúa como un objetivo secundario utilizando los siguientes criterios de valoración derivados de la concentración sérica frente a los datos de tiempo en el Ciclo 1 y el Ciclo 3:
Cmáx Concentración sérica máxima observada
Tmáx Tiempo de concentración sérica máxima observada
Cvalle A través de la concentración sérica observada
Ctau Concentración al final de un intervalo de dosificación (por ejemplo, concentración a 336
horas)
Css, prom. Concentración promedio en un intervalo de dosificación ([AUC (TAU)/tau]
AUC (TAU) Área bajo la curva de concentración-tiempo en un intervalo de dosificación
CLT aclaramiento corporal total
Vss Volumen de distribución en estado estacionario
T-HALFeff AUC Semivida de eliminación efectiva que explica el grado de acumulación de AUC observada T-HALFeff Cmax Semivida de eliminación efectiva que explica el grado de acumulación de Cmáx observado AI_AUC Índice de acumulación; ración de AUC (Ta U) en estado estacionario a AUC (TAU)
después de la primera dosis
Índice de acumulación de Cmáx; relación de la Cmax en estado estacionario a la Cmáx AI_Cmax después de la primera dosis
Índice de acumulación de Ctau; relación de Ctau en estado estacionario a Ctau después AI_Ctau de la primera dosis
DF Grado de fluctuación o índice de fluctuación ([Cmáx - Ctau]/Css, prom)
Los valores de los parámetros de PK individuales del sujeto se derivan por métodos no compartimentados por un programa de análisis de PK validado. Los tiempos reales se utilizan para los análisis.
Eficacia
La eficacia se evalúa como un objetivo secundario utilizando los criterios de valoración descritos a continuación para irRECIST y RECIST v1.1. A los efectos de la gestión del paciente, la toma de decisiones clínicas se basa en RECIST. El análisis estadístico y la presentación de informes se basan en ambos criterios.
• La mejor respuesta general (BOR) es la mejor designación de respuesta registrada desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la última evaluación de tumores especificada en el protocolo (por ejemplo, una visita de seguimiento de 30 días) teniendo en cuenta cualquier requisito de confirmación, basado en los criterios RECIST v1.1 o irRECIST. Las determinaciones de RC o Rp incluidas en la evaluación BOR se confirman mediante una segunda evaluación consecutiva (confirmatoria) que cumple con los criterios de respuesta y se realiza al menos 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios de respuesta.
• La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como el número total de sujetos cuyo BOR es CR o PR dividido por el número total de sujetos en la población de interés.
• La duración de la respuesta (DOR) calculada solo para sujetos con un BOR de CR o PR se define como el número de días entre la fecha de la primera respuesta y la fecha subsiguiente de progresión de la enfermedad documentada objetivamente según los criterios (RECIST v1.1 o IRRECIST) o la muerte, lo que ocurra primero. Para aquellos sujetos que permanecen vivos y no han progresado o recibido terapia posterior, la duración de la respuesta se censura en la fecha de la última evaluación del tumor especificada en el protocolo. Los sujetos que reciben terapia posterior se censuran al inicio de la terapia posterior.
• La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como la probabilidad de que un sujeto permanezca libre de progresión y sobreviva. La probabilidad se calcula en función del número de días entre la primera dosis del fármaco del estudio y la enfermedad progresiva (según lo define RECIST o irRECIST) o la muerte. Para aquellos sujetos que permanecen vivos y no han progresado, La SLP está censurada en la fecha de la última evaluación del tumor especificada en el protocolo.
Estos criterios de valoración se determinan en función de las mediciones tumorales que se producen cada 8 semanas
durante el Período de tratamiento (hasta doce ciclos de 8 semanas) y una vez durante el Período de seguimiento clínico (30 días), durante un total de ~ 1,9 años.
Inmunogenicidad
A nivel de muestra, las muestras individuales se caracterizan como positivas para ADA o negativas para ADA. Se considera que un sujeto tiene una muestra positiva al inicio del estudio si la última muestra antes del inicio del tratamiento es positiva para ADA. Por ejemplo, una muestra posbasal de un sujeto que es ADA negativo en la línea base se considera positiva para ADA si se detecta ADA. Una muestra posterior a la línea de base de un sujeto con ADA positivo en la línea de base se considera positiva para ADA si hay un aumento relevante en el título (la magnitud del aumento en el título que se considera relevante puede variar según el fármaco y el análisis, y se describe en el plan de análisis estadístico). A nivel de sujeto, los criterios de valoración de ADA relevantes pueden incluir:
• Proporción de sujetos con una muestra positiva para ADA al inicio del estudio
• Proporción de sujetos positivos para ADA (en tratamiento y en general)
• Proporción de sujetos que son persistentemente positivos (por ejemplo, 2 o más muestras secuenciales de ADA positivos con un lapso adecuado de tiempo intermedio)
• Proporción de sujetos que tienen anticuerpos neutralizantes detectados en una o más muestras
Lectura centralizada de ECG (Partes A y B)
En la parte A y la parte B, El QTc es evaluado por un lector central en la visita de seguimiento 1 y en el día 1 del Ciclo 1 y el Ciclo 3 (dosis previa y 4 horas después de la dosis). Estas evaluaciones se utilizan para abordar el objetivo secundario de evaluar el efecto de BMS-986016 administrado solo y en combinación con b MS-936558 en QTc. Los ECG evaluados localmente por el investigador también se recolectan al comienzo de cada ciclo.
Criterios de valoración del biomarcador
Los criterios de valoración de biomarcadores de sangre periférica generalmente se miden en múltiples puntos de tiempo y se evalúan como marcadores predictivos y farmacodinámicos en el contexto de los objetivos exploradores de biomarcadores. Estas pueden incluir medidas como los niveles y el cambio desde la línea de base en los niveles de los siguientes en cada punto de tiempo programado:
• Factores solubles en suero
• La proporción de subgrupos de linfocitos específicos/niveles de expresión de marcadores coestimuladores de linfocitos T evaluados mediante citometría de flujo
• Expresión de genes que codifican funciones efectoras estimuladas con BMS-986016 (perforina, granzima B, e IFN-Y) y genes que codifican receptores coestimulantes de linfocitos T (PD-1, PD-L1 y CTLA-4).
• Porcentaje de sujetos que expresan polimorfismos de un solo nucleótido vinculados a los genes PD-1 (por SNP) • Medidas de la cantidad y diversidad de anticuerpos observados para antígenos asociados a tumores (solo Parte C)
Los criterios de valoración de biomarcadores de biopsias de tumores se exploran predominantemente en un esfuerzo por identificar marcadores de línea de base predictivos de eficacia, ya que solo se miden al inicio para la mayoría de los sujetos. Para la subpoblación de sujetos que tienen biopsias tanto antes como después del tratamiento, se exploran las asociaciones farmacodinámicas. Los criterios de valoración pueden incluir medidas, como los niveles de tratamiento previo y el cambio en los niveles observados en el tratamiento de:
• El estado funcional de los linfocitos medido como el porcentaje de linfocitos T positivos para CD8+ para la expresión de IFN-y y granzima B, y la intensidad media geométrica (escala logarítmica) de los linfocitos CD8+ que son positivas para la expresión de IFN-y y granzima B (a través de ensayo funcional ex vivo)
• Expresión de genes que codifican funciones efectoras estimuladas con BMS-986016 (perforina, granzima B, e IFN-Y) y genes que codifican receptores coestimulantes de linfocitos T (PD-1, PD-L1, y c TlA-4)
• Evaluación de IHC de la presencia/ausencia e intensidad (medida mediante una escala discreta: tal como 0, 1, 2, 3, 4) de la expresión de FAG-3, MHC de clase II, PD-1, p D-L1 y PD-L2.
La transformación funcional apropiada de estas medidas exploratorias se aplica según sea necesario.
Farmacocinética
Los datos de concentración-tiempo BMS-936558 en el canal programado (Cvalle) y los puntos de tiempo al final de la infusión se evalúan como un punto final exploratorio. Las mediciones se recolectan durante el tratamiento (hasta 12 ciclos) y hasta 135 días durante el seguimiento posterior al tratamiento.
Los parámetros de PK para BMS-986016 se calculan utilizando análisis no compartimentales. Las estadísticas de resumen se tabulan para los parámetros de PK de BMS-986016 por dosis y día/ciclo de estudio. Para describir la
asociación de estos parámetros a la dosis de BMS-986016, se proporcionan gráficos de dispersión de la Cmax y el AUC (TAU) frente a la dosis por cada día/ciclo medido. La proporcionalidad de la dosis de BMS-986016 cuando se administra solo o coadministrado con BMS-936558 también se evalúa según un modelo de poder. Las concentraciones mínimas de BMS-986016 se representaron en función del día y el ciclo del estudio. Las concentraciones de BMS-936558 al final de la infusión y valle (Cvalle) se tabulan utilizando estadísticas de resumen.
RESUMEN DE LAS SECUENCIAS
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-LAG-3 y un anticuerpo anti-PD-1, en donde la composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, 80 mg de un anticuerpo anti-LAG-3 y 240 mg de un anticuerpo anti-PD-1;
en donde el anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones variables de las cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias expuestas en los SEQ ID NO:19 y 21, respectivamente; y
el anticuerpo anti-LAG-3 comprende las regiones variables de las cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias expuestas en los SEQ ID NO:3 y 5, respectivamente.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-LAG-3 es un anticuerpo humano.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo humano.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el anticuerpo anti-LAG-3 es un isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgAsec, IgD o IgE.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es un isotipo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgAsec, IgD o IgE.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el anticuerpo anti-LAG-3 y el anticuerpo anti-PD-1 son anticuerpos de isotipo IgG4, humanos.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el anticuerpo anti-LAG-3 comprende las cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias expuestas en los SEQ ID NO:1 y 2, respectivamente.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el anticuerpo anti-PD-1 comprende las cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias expuestas en los SEQ ID NO:17 y 18, respectivamente.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que se formula para administración parenteral.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que se formula para inyección o infusión.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que se formula para administración intravenosa.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido estéril.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua, un aceite, solución salina acuosa, dextrosa acuosa o una solución de glicerol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361880606P | 2013-09-20 | 2013-09-20 | |
US201462014471P | 2014-06-19 | 2014-06-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2947575T3 true ES2947575T3 (es) | 2023-08-11 |
Family
ID=51743546
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18209399T Active ES2947575T3 (es) | 2013-09-20 | 2014-09-18 | Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores |
ES16197459T Active ES2728578T3 (es) | 2013-09-20 | 2014-09-18 | Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES16197459T Active ES2728578T3 (es) | 2013-09-20 | 2014-09-18 | Combinación de anticuerpos anti-LAG-3 y anticuerpos anti-PD-1 para tratar tumores |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10081681B2 (es) |
EP (4) | EP3508502B1 (es) |
JP (3) | JP6595458B2 (es) |
KR (4) | KR20240033088A (es) |
CN (2) | CN112516302A (es) |
AU (3) | AU2014323523B2 (es) |
BR (2) | BR122023024195A2 (es) |
CA (1) | CA2924524A1 (es) |
CY (2) | CY1121723T1 (es) |
DK (2) | DK3508502T3 (es) |
EA (1) | EA036902B1 (es) |
ES (2) | ES2947575T3 (es) |
FI (1) | FI3508502T3 (es) |
HR (2) | HRP20230603T1 (es) |
HU (2) | HUE044730T2 (es) |
IL (3) | IL244547B (es) |
LT (2) | LT3508502T (es) |
MX (2) | MX2016003103A (es) |
PL (2) | PL3508502T3 (es) |
PT (2) | PT3508502T (es) |
RS (2) | RS64268B1 (es) |
SG (2) | SG11201601763SA (es) |
SI (2) | SI3178849T1 (es) |
WO (1) | WO2015042246A1 (es) |
Families Citing this family (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
HUE044730T2 (hu) | 2013-09-20 | 2019-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-LAG-3 antitestek és Anti-PD-1 antitestek kombinációja tumorok kezelésére |
WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
EA035037B1 (ru) | 2013-12-12 | 2020-04-21 | Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. | Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение |
GB201322626D0 (en) | 2013-12-19 | 2014-02-05 | Immutep S A | Combined preparations for the treatment of cancer |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
EA201691361A1 (ru) * | 2014-01-28 | 2016-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Антитела к lag-3 для лечения гематологических злокачественных опухолей |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
TWI777174B (zh) * | 2014-03-14 | 2022-09-11 | 瑞士商諾華公司 | 針對lag-3之抗體分子及其用途 |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
CN106536559B (zh) | 2014-07-17 | 2021-04-27 | 诺和诺德股份有限公司 | 定点诱变trem-1抗体以降低黏度 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
WO2016040892A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies |
BR112017010110A2 (pt) | 2014-11-21 | 2018-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | anticorpos contra cd73 e usos do mesmo |
GB201500374D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Immutep S A | Combined preparations for the treatment of cancer |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
BR112017021688A2 (pt) | 2015-04-17 | 2018-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | composições compreendendo uma combinação de um anticorpo anti-pd-1 e outro anticorpo |
JP2018514550A (ja) | 2015-04-28 | 2018-06-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗pd−1抗体および抗ctla−4抗体を使用するpd−l1陰性黒色腫の処置 |
WO2016176504A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
LT3294770T (lt) * | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
JP6900323B2 (ja) | 2015-05-29 | 2021-07-07 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ctla−4抗体およびその使用方法 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
AU2016281765B2 (en) | 2015-06-24 | 2022-06-16 | Immodulon Therapeutics Limited | A checkpoint inhibitor and a whole cell mycobacterium for use in cancer therapy |
CA2991976A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
KR20180027576A (ko) * | 2015-07-14 | 2018-03-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
US9902772B2 (en) * | 2015-07-22 | 2018-02-27 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody therapeutics that bind LAG3 |
KR20180034426A (ko) * | 2015-07-29 | 2018-04-04 | 노파르티스 아게 | 암의 치료에서의 항 pd-1 및 항 m-csf 항체의 조합 용도 |
PE20231958A1 (es) | 2015-07-30 | 2023-12-06 | Macrogenics Inc | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas |
AU2016306597A1 (en) * | 2015-08-07 | 2018-02-22 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptide specific for LAG-3 and PD-1 |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
TW202216787A (zh) | 2015-11-18 | 2022-05-01 | 美商默沙東藥廠 | Pd1及/或 lag3結合劑 |
TW202208440A (zh) | 2015-12-14 | 2022-03-01 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 對於pd-1和ctla-4具有免疫反應性的雙特異性分子及其使用方法 |
MX2018007406A (es) * | 2015-12-16 | 2018-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos anti-lag3 y fragmentos de enlace al antigeno. |
US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
AU2017228470A1 (en) * | 2016-03-04 | 2018-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-CD73 antibodies |
SG10201603721TA (en) | 2016-05-10 | 2017-12-28 | Agency Science Tech & Res | Anti-CTLA-4 Antibodies |
TWI786044B (zh) | 2016-05-13 | 2022-12-11 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
LT3458478T (lt) * | 2016-05-18 | 2021-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antikūnai prieš pd-1 ir lag-3, skirti vėžio gydymui |
IL292302B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-10-01 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Use of glutamate modulating factors in cancer immunotherapy |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
CN109475603B (zh) | 2016-06-20 | 2023-06-13 | 科马布有限公司 | 抗pd-l1抗体 |
AU2017282892B2 (en) | 2016-06-23 | 2023-10-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | LAG-3 antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical application thereof |
JP2019527204A (ja) * | 2016-07-01 | 2019-09-26 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 抑制性免疫受容体阻害方法および組成物 |
CA3037380A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Agenus Inc. | Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof |
KR20230136711A (ko) | 2016-10-13 | 2023-09-26 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 항-lag-3 항체 및 조성물 |
AU2017361868A1 (en) | 2016-11-18 | 2019-05-16 | Les Laboratoires Servier | Anti-PD-1 antibodies and compositions |
KR102504605B1 (ko) | 2016-12-07 | 2023-03-02 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법 |
EA201991673A1 (ru) | 2017-02-10 | 2020-01-17 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Меченные радиоактивным изотопом антитела к lag3 для иммуно-пэт-визуализации |
TWI786096B (zh) | 2017-03-15 | 2022-12-11 | 學校法人兵庫醫科大學 | 癌症免疫療法之新穎生物標記 |
EP3595715A1 (en) * | 2017-03-17 | 2020-01-22 | CureVac AG | Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy |
JP7458188B2 (ja) | 2017-03-31 | 2024-03-29 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍を処置する方法 |
PT3606946T (pt) | 2017-04-03 | 2022-10-17 | Hoffmann La Roche | Imunoconjugados de um anticorpo anti-pd-1 com uma il-2 mutante ou com il-15 |
JP2020516604A (ja) | 2017-04-05 | 2020-06-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗がん併用療法 |
CN110506059B (zh) | 2017-04-05 | 2023-01-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 特异性结合pd1和lag3的双特异性抗体 |
JP2020513009A (ja) * | 2017-04-05 | 2020-04-30 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | Pd−1、tim−3、およびlag−3を標的とする併用治療 |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
EP3612236A1 (en) | 2017-04-20 | 2020-02-26 | ADC Therapeutics SA | Combination therapy with an anti-cd25 antibody-drug conjugate |
BR112019021880A2 (pt) | 2017-04-20 | 2020-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Terapia de combinação com conjugado anticorpo anti-axl-droga |
BR112019022515A2 (pt) * | 2017-04-27 | 2020-06-16 | Tesaro, Inc. | Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
RU2019138507A (ru) | 2017-05-02 | 2021-06-02 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1 |
AU2018265856B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
CN108864287B (zh) * | 2017-05-16 | 2022-08-30 | 上海恒润达生生物科技股份有限公司 | 一种靶向Mesothelin的嵌合抗原受体并对其两种修饰的方法及其用途 |
KR20200006115A (ko) * | 2017-05-16 | 2020-01-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료 |
WO2018217944A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Pd-1/lag3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same |
BR112019020610A2 (pt) * | 2017-05-30 | 2020-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | tratamento de tumores positivos para o lag-3 |
CN110678200B (zh) | 2017-05-30 | 2024-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物 |
CA3060989A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
KR20200015717A (ko) | 2017-06-09 | 2020-02-12 | 프로비던스 헬스 앤드 서비시즈 - 오레곤 | 암 치료를 위한 인간 종양 반응성 t 세포의 확인을 위한 cd39 및 cd103의 활용 |
WO2018229222A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
KR20200042937A (ko) | 2017-08-30 | 2020-04-24 | 페인스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 용도 |
BR112020007249B1 (pt) | 2017-10-13 | 2022-11-22 | Harpoon Therapeutics, Inc | Roteína de ligação a antígeno de maturação de célula b, proteína de ligação multiespecífica e uso das referidas proteínas |
JP2020536894A (ja) | 2017-10-15 | 2020-12-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 腫瘍処置法 |
CN111094339B (zh) * | 2017-10-17 | 2023-01-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备***的药物中的用途 |
WO2019129137A1 (zh) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
CN109970857B (zh) * | 2017-12-27 | 2022-09-30 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
CN111542546B (zh) * | 2018-01-18 | 2022-08-16 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
CN112236456B (zh) * | 2018-03-20 | 2023-12-22 | 上海药明生物技术有限公司 | 新型双特异性pd-1/lag-3抗体分子 |
JP7438180B2 (ja) | 2018-03-20 | 2024-02-26 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗lag-3抗体ポリペプチド |
AU2019236865A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof |
KR20200139724A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
CN113286616A (zh) | 2018-05-23 | 2021-08-20 | Adc治疗有限公司 | 分子佐剂 |
JP2021527082A (ja) * | 2018-06-11 | 2021-10-11 | イェール ユニバーシティーYale University | 新規な免疫チェックポイント阻害剤 |
EP3810193A1 (en) | 2018-06-25 | 2021-04-28 | Immodulon Therapeutics Limited | Cancer therapy |
US11945864B2 (en) | 2018-06-29 | 2024-04-02 | Y-Biologics Inc. | Monoclonal antibody specifically binding to LAG-3 and use thereof |
SG11202100693UA (en) * | 2018-07-26 | 2021-02-25 | Bristol Myers Squibb Co | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
WO2020055702A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of pd-1 antagonist and lag3 antagonist for treating non-microsatellite instablity-high/proficient mismatch repair colorectal cancer |
CA3114038A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
EA202191086A1 (ru) * | 2018-10-19 | 2021-09-20 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Комбинированная терапия меланомы |
JP2022512866A (ja) * | 2018-11-05 | 2022-02-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | がんを処置するための抗lag3抗体の投薬レジメンおよび抗pd-1抗体との組み合わせ治療 |
WO2020097139A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
CA3136568A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer |
US20220233691A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
CN114127315A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-01 | 百时美施贵宝公司 | 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法 |
JP2022534967A (ja) | 2019-05-30 | 2022-08-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用 |
CN112079925A (zh) * | 2019-06-13 | 2020-12-15 | 上海健信生物医药科技有限公司 | 靶向lag-3的抗体和双特异性抗体及其用途 |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
KR20220066334A (ko) | 2019-09-22 | 2022-05-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Lag-3 길항제 요법에 대한 정량적 공간 프로파일링 |
KR20220093349A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법 |
CN112852740A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-28 | 深圳市菲鹏生物治疗股份有限公司 | Car-t细胞和检测方法 |
GB201917254D0 (en) | 2019-11-27 | 2020-01-08 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
WO2021133653A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Macrogenics, Inc. | Therapy for the treatment of cancer |
EP4095159A4 (en) | 2020-01-21 | 2024-03-20 | Shanghai Henlius Biotech Inc | MONOCLONAL ANTI-LAG3 ANTIBODY AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS USE |
CN114605544B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-08-01 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | Lag3抗体及其用途 |
MX2023000197A (es) | 2020-07-07 | 2023-02-22 | BioNTech SE | Arn terapeutico para el cancer positivo para vph. |
BR112023003427A2 (pt) | 2020-08-28 | 2023-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular |
BR112023003553A2 (pt) | 2020-08-31 | 2023-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Assinatura de localização celular e imunoterapia |
WO2022087402A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
CN116635064A (zh) | 2020-12-18 | 2023-08-22 | 世纪治疗股份有限公司 | 具有适应性受体特异性的嵌合抗原受体*** |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
EP4267172A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
AU2021411486A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
CN115073588A (zh) * | 2021-03-12 | 2022-09-20 | 中山康方生物医药有限公司 | 提高含有免疫球蛋白Fc片段的药物的安全性的方法 |
KR20240005700A (ko) | 2021-03-29 | 2024-01-12 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법 |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
CA3218590A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Providence Health & Services - Oregon | Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use |
CA3225254A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
CA3233205A1 (en) * | 2021-09-29 | 2023-04-06 | Yu Xia | Anti-lag3 antibody, pharmaceutical composition and use |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
AU2022375806A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
CN115845051B (zh) * | 2022-12-28 | 2024-02-02 | 广州誉衡生物科技有限公司 | 一种药物组合物和药物制剂及其在治疗肝癌中的应用 |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5976877A (en) | 1990-01-08 | 1999-11-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses |
FR2656800B1 (fr) | 1990-01-08 | 1992-05-15 | Roussy Inst Gustave | Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques. |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0758383B1 (fr) | 1994-05-06 | 2007-01-24 | Institut Gustave Roussy | Fractions polypeptidiques solubles de la proteine lag-3; procede de production; composition therapeutique; anticorps anti-idiotype |
EP0843557B1 (en) | 1995-07-21 | 2002-11-13 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Methods for detecting, identifying, isolating, and selectively labelling and targeting th1 lymphocytes by means of the lag-3 protein |
US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
CA2248064A1 (en) | 1996-03-07 | 1997-09-12 | Barbara Crawford Jackson | Near infrared fluorescent security thermal transfer printing and marking ribbons |
AU728911B2 (en) | 1996-11-28 | 2001-01-18 | Institut Gustave Roussy | Mutants of the LAG-3 proteins, products for the expression of these mutants and use |
DE69632967T2 (de) | 1996-11-29 | 2005-08-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Verfahren zur Verhinderung der Transplantabstoßung bei einer Transplantation und zur Herstellung einer universalen Gentherapie-Wirtszelle unter Anwendung von Lymphocyten-Aktivierungsgen (LAG-3) |
JP2001523958A (ja) | 1997-03-21 | 2001-11-27 | ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル,インコーポレイテッド | 免疫療法のctla−4結合ペプチド |
EP0900841A1 (en) | 1997-06-18 | 1999-03-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | LAG-3 splice variants |
KR100856446B1 (ko) | 1998-12-23 | 2008-09-04 | 화이자 인크. | Ctla-4에 대한 인간 단일클론 항체 |
GB9911569D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-21 | Oxford Biomedica Ltd | Antibodies |
US6936704B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4 |
CA2383456C (en) | 1999-08-23 | 2016-06-07 | Clive Wood | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
ES2282133T3 (es) | 1999-08-24 | 2007-10-16 | Medarex, Inc. | Anticuerpos frente a la ctla-4 humano y sus usos. |
DK1234031T3 (en) | 1999-11-30 | 2017-07-03 | Mayo Foundation | B7-H1, AN UNKNOWN IMMUNE REGULATORY MOLECULE |
CA2407910C (en) | 2000-06-16 | 2013-03-12 | Steven M. Ruben | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
CA2430013C (en) | 2000-11-30 | 2011-11-22 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
CN1277843C (zh) | 2001-02-22 | 2006-10-04 | 巴斯德研究院 | 分枝杆菌比较基因组学作为鉴定分枝杆菌病的诊断、预防或治疗靶的工具 |
US20020146753A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Henrik Ditzel | Autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase and their participation in autoimmune disease |
EP1295895B1 (en) | 2001-09-19 | 2011-08-10 | Institut Gustave Roussy | Peptides and proteins binding to glu-pro motifs, therapeutical compositions containing the same and applications thereof |
DE60234369D1 (de) | 2001-09-19 | 2009-12-24 | Alexion Pharma Inc | Manipulierte matrizen und ihre verwendung bei der single-primer-amplifikation |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2388265A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-11-23 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
AU2003281200A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Tasuku Honjo | Immunopotentiating compositions |
EP2322200A3 (en) | 2002-10-29 | 2011-07-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20050009136A1 (en) | 2003-02-19 | 2005-01-13 | Dyax Corporation | PAPP-A ligands |
SI1897548T1 (sl) | 2003-02-28 | 2013-12-31 | The Johns Hopkins University | Regulacija celic T |
AU2004279441B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-07-01 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and compositions for diagnosis and treatment of B cell chronic lymphocytic leukemia |
SI2418220T1 (sl) | 2003-12-10 | 2017-10-30 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Interferon alfa protitelesa in njihova uporaba |
SI2177537T1 (sl) | 2004-01-09 | 2012-01-31 | Pfizer | Protitielesa proti MAdCAM |
SG172616A1 (en) | 2004-04-13 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Anti-p-selectin antibodies |
EP1740946B1 (en) | 2004-04-20 | 2013-11-06 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
EA014182B1 (ru) | 2004-07-20 | 2010-10-29 | Симфоген А/С | КОМПОЗИЦИЯ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ АНТИ-RhD АНТИТЕЛ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ |
US7329737B2 (en) | 2004-08-03 | 2008-02-12 | Dyax Corp. | Antibodies that bind hK-1 |
WO2006029219A2 (en) | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Ohio State University Research Foundation | Human monoclonal anti-ctla4 antibodies in cancer treatment |
US7790160B2 (en) | 2004-10-01 | 2010-09-07 | Medarex, Inc. | Method of treating CD30 positive lymphomas |
MX2007004176A (es) | 2004-10-06 | 2007-06-15 | Mayo Foundation | B7-h1 y metodos de diagnosis, prognosis, y tratamiento de cancer. |
JP2006265244A (ja) | 2005-03-23 | 2006-10-05 | Pfizer Prod Inc | Ctla4抗体とホルモン治療を用いた前立腺癌の治療 |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
AU2006322445B2 (en) | 2005-12-05 | 2011-05-12 | Symphogen A/S | Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody |
CN101490085A (zh) * | 2006-06-12 | 2009-07-22 | 特鲁比昂药品公司 | 具有效应功能的单链多价结合蛋白 |
KR101571027B1 (ko) | 2006-06-12 | 2015-11-23 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질 |
JP5382692B2 (ja) | 2006-07-10 | 2014-01-08 | 学校法人藤田学園 | 抗体の分類法、抗原の同定法、抗体又は抗体セットの取得法、抗体パネルの作成法、並びに抗体又は抗体セット及びその用途 |
WO2008073160A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-06-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for converting or inducing protective immunity |
AU2008232902B2 (en) | 2007-03-30 | 2013-10-03 | Medlmmune, Llc | Antibody formulation |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
DK2170959T3 (da) | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
US20090028857A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
ES2573458T3 (es) | 2007-09-14 | 2016-06-08 | Vrije Universiteit Brussel | Mejoramiento de la capacidad estimulatoria de las células T de las células que presentan antígeno humano y su uso en vacunación |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
CA2734908A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Compositions of pd-1 antagonists and methods of use |
TWI686405B (zh) | 2008-12-09 | 2020-03-01 | 建南德克公司 | 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途 |
US20110007023A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Sony Ericsson Mobile Communications Ab | Display device, touch screen device comprising the display device, mobile device and method for sensing a force on a display device |
EP2454284B1 (en) | 2009-07-15 | 2018-04-11 | AIMM Therapeutics B.V. | Gram-positive bacteria specific binding compounds |
RS60033B1 (sr) | 2009-11-24 | 2020-04-30 | Medimmune Ltd | Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1 |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
BR112013000796B1 (pt) | 2010-07-14 | 2021-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp | Anticorpo isolado ou um fragmento de ligação ao antígeno, composição farmacêutica, métodos para inibir a montagem de ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide, para inibir a fosforilação de proteína tau em ser202/thr205, para identificar um suposto agente terapêutico, para detectar ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide e para diagnosticar uma doença associada aos ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide, e, kit para detectar ligantes difusíveis derivados de ß-amiloide |
WO2012054438A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Schering Corporation | Anti-pcsk9 |
JP6186277B2 (ja) | 2010-11-01 | 2017-08-23 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 抗her3抗体および組成物 |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
WO2013063186A2 (en) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Novartis Animal Health Us, Inc. | Monoclonal antibodies and methods of use |
US9212224B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
UY34887A (es) * | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
AU2014230741B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
AU2014296887A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-01-28 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining CD27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
HUE044730T2 (hu) | 2013-09-20 | 2019-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-LAG-3 antitestek és Anti-PD-1 antitestek kombinációja tumorok kezelésére |
EA201691361A1 (ru) | 2014-01-28 | 2016-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Антитела к lag-3 для лечения гематологических злокачественных опухолей |
BR112017021688A2 (pt) | 2015-04-17 | 2018-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | composições compreendendo uma combinação de um anticorpo anti-pd-1 e outro anticorpo |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
CN110678200B (zh) | 2017-05-30 | 2024-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物 |
BR112019020610A2 (pt) | 2017-05-30 | 2020-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | tratamento de tumores positivos para o lag-3 |
CA3060989A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
SG11202100693UA (en) | 2018-07-26 | 2021-02-25 | Bristol Myers Squibb Co | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
EA202191086A1 (ru) | 2018-10-19 | 2021-09-20 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Комбинированная терапия меланомы |
-
2014
- 2014-09-18 HU HUE16197459 patent/HUE044730T2/hu unknown
- 2014-09-18 KR KR1020247006209A patent/KR20240033088A/ko active Application Filing
- 2014-09-18 EP EP18209399.7A patent/EP3508502B1/en active Active
- 2014-09-18 RS RS20230454A patent/RS64268B1/sr unknown
- 2014-09-18 LT LTEP18209399.7T patent/LT3508502T/lt unknown
- 2014-09-18 MX MX2016003103A patent/MX2016003103A/es unknown
- 2014-09-18 WO PCT/US2014/056277 patent/WO2015042246A1/en active Application Filing
- 2014-09-18 EA EA201690617A patent/EA036902B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-09-18 AU AU2014323523A patent/AU2014323523B2/en active Active
- 2014-09-18 HR HRP20230603TT patent/HRP20230603T1/hr unknown
- 2014-09-18 KR KR1020227046412A patent/KR20230008255A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-18 SG SG11201601763SA patent/SG11201601763SA/en unknown
- 2014-09-18 BR BR122023024195-9A patent/BR122023024195A2/pt unknown
- 2014-09-18 US US15/021,102 patent/US10081681B2/en active Active
- 2014-09-18 CN CN202010962676.4A patent/CN112516302A/zh active Pending
- 2014-09-18 SI SI201431181T patent/SI3178849T1/sl unknown
- 2014-09-18 RS RS20190508A patent/RS58705B1/sr unknown
- 2014-09-18 FI FIEP18209399.7T patent/FI3508502T3/fi active
- 2014-09-18 SI SI201432027T patent/SI3508502T1/sl unknown
- 2014-09-18 DK DK18209399.7T patent/DK3508502T3/da active
- 2014-09-18 SG SG10201802264PA patent/SG10201802264PA/en unknown
- 2014-09-18 ES ES18209399T patent/ES2947575T3/es active Active
- 2014-09-18 LT LTEP16197459.7T patent/LT3178849T/lt unknown
- 2014-09-18 CN CN201480063335.6A patent/CN105793287B/zh active Active
- 2014-09-18 BR BR112016005816A patent/BR112016005816A2/pt active Search and Examination
- 2014-09-18 KR KR1020167009856A patent/KR20160055269A/ko active Application Filing
- 2014-09-18 PT PT182093997T patent/PT3508502T/pt unknown
- 2014-09-18 PL PL18209399.7T patent/PL3508502T3/pl unknown
- 2014-09-18 ES ES16197459T patent/ES2728578T3/es active Active
- 2014-09-18 KR KR1020217037639A patent/KR20210141789A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-18 EP EP23167891.3A patent/EP4249065A3/en active Pending
- 2014-09-18 CA CA2924524A patent/CA2924524A1/en active Pending
- 2014-09-18 EP EP14786389.8A patent/EP3046939A1/en not_active Withdrawn
- 2014-09-18 HU HUE18209399A patent/HUE062317T2/hu unknown
- 2014-09-18 JP JP2016515520A patent/JP6595458B2/ja active Active
- 2014-09-18 EP EP16197459.7A patent/EP3178849B1/en active Active
- 2014-09-18 DK DK16197459.7T patent/DK3178849T3/da active
- 2014-09-18 PT PT16197459T patent/PT3178849T/pt unknown
- 2014-09-18 PL PL16197459T patent/PL3178849T3/pl unknown
-
2016
- 2016-03-09 MX MX2021002728A patent/MX2021002728A/es unknown
- 2016-03-10 IL IL244547A patent/IL244547B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-05 US US16/376,394 patent/US20200062845A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-26 HR HRP20190774TT patent/HRP20190774T1/hr unknown
- 2019-06-19 CY CY20191100634T patent/CY1121723T1/el unknown
- 2019-09-26 JP JP2019175292A patent/JP7163260B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-20 IL IL272149A patent/IL272149B/en unknown
- 2020-05-08 AU AU2020203056A patent/AU2020203056B2/en active Active
- 2020-09-11 US US17/018,241 patent/US11274152B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-01 IL IL290295A patent/IL290295A/en unknown
- 2022-02-28 US US17/682,986 patent/US20220185892A1/en active Pending
- 2022-10-19 JP JP2022167436A patent/JP7480248B2/ja active Active
-
2023
- 2023-02-03 AU AU2023200557A patent/AU2023200557A1/en active Pending
- 2023-07-25 CY CY20231100360T patent/CY1126115T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7480248B2 (ja) | 腫瘍を処置するための抗lag-3抗体と抗pd-1抗体との組合せ | |
US20240150459A1 (en) | Anti-LAG-3 Antibodies to Treat Hematological Malignancies | |
JP6533270B2 (ja) | がんを処置するための抗kir抗体と抗pd−1抗体との組み合わせ | |
CA3160479A1 (en) | Lag-3 antagonist therapy for melanoma |