KR20210080437A - 흑색종을 위한 조합 요법 - Google Patents

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매튜 마우러
케이티 엘. 시몬센
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 이전에 치료되지 않은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

흑색종을 위한 조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/748,089에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본원에 개시된 발명은 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제의 조합으로 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3; CD223)은 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 하위세트의 NK 및 수지상 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 제I형 막횡단 단백질이다 (Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91). LAG-3은 T 헬퍼 세포 활성화를 위한 보조-수용체인 CD4와 밀접하게 관련된다. 두 분자는 4개의 세포외 Ig-유사 도메인을 갖고, 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 II에 결합한다. CD4와 대조적으로, LAG-3은 단지 활성화된 T 세포의 세포 표면 상에서만 발현되고, 세포 표면으로부터의 그의 절단은 LAG-3 신호전달을 종결시킨다. LAG-3은 또한 가용성 단백질로서 발견될 수 있지만, 그의 기능은 알려져 있지 않다.
PD-1은 T 세포 활성화 및 관용의 조절에 결정적인 역할을 하는 세포 표면 신호전달 수용체이다 (Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704). 이는 제I형 막횡단 단백질이고, BTLA, CTLA-4, ICOS 및 CD28과 함께 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리를 구성한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포 상에서 주로 발현된다 (Dong H, et al., Nat Med. 1999; 5:1365-1369). 이는 또한 자연 킬러 (NK) 세포 상에서도 발현된다 (Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399). PD-1이 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합하여 근위 세포내 면역 수용체 티로신 억제 도메인 내의 티로신 잔기의 인산화를 발생시키고, 이어서 포스파타제 SHP-2가 동원되어, 결국 T 세포 활성화의 하향-조절을 발생시킨다. PD-1의 한 중요한 역할은 감염에 대한 염증 반응 시에 말초 조직 내의 T 세포의 활성을 제한하고, 따라서 자가면역의 발생을 제한하는 것이다 (Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264). 이 음성 조절 역할의 증거는 PD-1-결핍 마우스에서 심근병증과 함께 관절염 및 신염을 포함하는 루푸스-유사 자가면역 질환이 발생한다는 발견으로부터 나온다 (Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; 및 Nishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322). PD-1은 종양-침윤 림프구 상에서 발현되고, 그의 리간드는 많은 상이한 종양의 세포 표면 상에서 상향-조절된다 (Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800). 다중 뮤린 암 모델은 PD-1에 대한 리간드의 결합이 면역 회피를 발생시킨다는 것을 입증하였다. 또한, 이러한 상호작용의 차단은 항-종양 활성을 발생시킨다 (Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144). 더욱이, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하는 것으로 밝혀졌다 (미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743).
본 발명의 목적은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) LAG-3 길항제; 및 (b) PD-1 경로 억제제의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 추가의 측면은 (a) LAG-3 길항제; 및 (b) PD-1 경로 억제제의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) LAG-3 길항제; 및 (b) PD-1 경로 억제제의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 또 다른 측면은 (a) LAG-3 길항제; 및 (b) PD-1 경로 억제제의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 환자가 흑색종이 국부 진행성인 경우에 선행 치료를 받았고, 여기서 선행 치료는 보조 또는 신보조 항-PD-1 또는 항-CTLA-4 요법이었다. 일부 실시양태에서, 환자는 조직학적으로 확인된 절제불가능한 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 의해 결정된 바와 같은 측정가능한 질환을 갖는다.
특정 실시양태에서, 환자의 종양 침윤 림프구는 LAG-3을 발현한다. 특정한 실시양태에서, 환자의 종양 침윤 림프구 세포의 1% 초과가 LAG-3을 발현한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 발현은 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현은 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정된다. 특정 실시양태에서, LAG-3 발현은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출된다. 다른 실시양태에서, LAG-3 발현은 면역조직화학 검정에 의해 검출된다. 특정 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 모노플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 멀티플렉스 검정이다. 특정 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 17B4, SP346, 11E3, 874501, 또는 EPR4392(2) 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 특정 실시양태에서, 환자의 종양 세포의 1% 초과가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 발현은 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 시험 조직 샘플에서 PD-L1 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출된다. 특정 실시양태에서, PD-L1 발현은 면역조직화학 검정에 의해 검출된다. 특정한 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 모노플렉스 검정이다. 다른 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 멀티플렉스 검정이다.
특정 실시양태에서, 환자의 종양 세포는 BRAF V600 돌연변이를 함유한다.
일부 실시양태에서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다. 특정한 실시양태에서, 항체는 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 특정 실시양태에서, 다중특이적 항체는 이중-친화성 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-525), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30, 또는 AVA-017이다. 특정한 실시양태에서, LAG-3 길항제는 IMP321이다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호:3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호:1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, 및 SHR-1210. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호:15 및 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 또는 LAG-3 길항제 및 항-PD-1 항체의 고정 용량 조합물이 투여된다. 특정 실시양태에서, 방법은 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 4주 기간이고, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 항-LAG-3 항체 또는 길항제의 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 길항제 및 항-PD-1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 길항제 및 항-PD-1 항체가 함께 제제화된다. 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 길항제 및 항-PD-1 항체가 개별적으로 제제화된다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 추가의 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 환자는 12세 이상이다. 특정 실시양태에서, 환자는 12 내지 17세이다. 특정한 실시양태에서, 선행 전신 치료는 보조 또는 신보조 항-PD-1 또는 항-CTLA-4 요법이다. 다른 실시양태에서, 환자는 조직학적으로 확인된 절제불가능한 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 및/또는 80% 이상의 란스키 수행 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 의해 결정된 바와 같은 측정가능한 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자의 종양 침윤 림프구 세포는 LAG-3을 발현한다. 특정 실시양태에서, 환자의 종양 침윤 림프구 세포의 1% 초과 71. 특정 실시양태에서, LAG-3 발현은 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정된다. 한 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플이다. 특정 실시양태에서, LAG-3 발현은 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출된다. 특정 실시양태에서, LAG-3 발현은 면역조직화학 검정에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 모노플렉스 검정이다. 다른 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 멀티플렉스 검정이다. 특정한 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 LAG-3을 발현하는 종양 침윤 림프구와 연관된 17B4, SP346, 11E3, 874501, 또는 EPR4392(2) 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 환자의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 특정 실시양태에서, 환자의 종양 세포의 1% 초과가 PD-L1을 발현한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 발현은 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 시험 조직 샘플에서 PD-L1 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출된다. 특정 실시양태에서, PD-L1 발현은 면역조직화학 검정에 의해 검출된다. 특정한 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 모노플렉스 검정이다. 특정 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 환자의 종양 세포는 BRAF V600 돌연변이를 함유한다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및 (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 1차 치료이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (i) (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 및 (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 1차 치료로서 투여된다.
본원의 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (i) 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (i) 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 (i) 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (ii) 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 데 조합하여 사용하기 위한 렐라틀리맙 및 니볼루맙을 포함하는 생성물이며; 여기서 치료는 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량을 160 mg의 용량으로 및 니볼루맙의 적어도 1회 용량을 480 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 생성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 데 조합하여 사용하기 위한, 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체 및 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함하는 생성물이며; 여기서 치료는 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량을 160 mg의 용량으로 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량을 480 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 생성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 한 측면은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 데 조합하여 사용하기 위한, (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함하는 생성물이며; 여기서 치료는 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량을 160 mg의 용량으로 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량을 480 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 생성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 환자에서 악성 종양을 위한 개선된 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항-PD-1 항체와 조합하여 항-LAG-3 항체를 투여하는 것이 선행 전신 요법을 받지 않은 환자 집단에서 놀랍게도 개선된 치료 결과를 달성한다는 것을 보여준다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 본 발명은 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 조합을 투여함으로써 이전에 치료되지 않은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
1. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"항체" (Ab)는 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 리신을 가질 수 있거나 또는 없다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역 내의 아미노산은 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고, 불변 영역 내의 것은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다. 한 실시양태에서, 항체는 전장 항체이다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩된 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는 예로서, 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키는 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않은 경우, 및 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체, 뿐만 아니라 단일 쇄 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다. 다른 실시양태에서, 항체는 단일특이적 항체이다. 한 측면에서, 불변 영역 이소형은 아미노산 잔기 228에서의 돌연변이, 예를 들어, S228P를 갖는 IgG4이다.
본원에 사용된 "IgG 항체"는 자연 발생 IgG 항체의 구조를 가지며, 즉, 이는 동일한 하위부류의 자연 발생 IgG 항체와 동일한 수의 중쇄 및 경쇄 및 디술피드 결합을 갖는다. 예를 들어, 항-LAG-3 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체는 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 이루어지며, 여기서 2개의 중쇄 및 경쇄는 각각 (항체가 돌연변이되어 디술피드 가교가 변형되지 않는 한) 천연 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 항체에서 발생하는 디술피드 가교의 동일한 수 및 위치에 의해 연결된다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 LAG-3 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
항체는 (예를 들어, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 모이어티에 대한 접합에 의해) 변경된 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 (자연 발생 항체와 비교하여) 항체의 성질 (예를 들어, 기능적 성질)을 변화시키는 1개 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수많은 이러한 변경, 예를 들어 반감기, 이펙터 기능 및/또는 환자에서의 항체에 대한 면역 반응에 영향을 미치는 변경이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 용어 항체는 또한 적어도 1개의 항체-유래 항원 결합 부위를 포함하는 인공 폴리펩티드 구축물을 포함한다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편 또는 부분에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 용어 항체, 예를 들어, 항-LAG-3 항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 하기를 포함한다:
(1) VL, VH, LC 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편 (파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편;
(2) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 (펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편;
(3) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편;
(4) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편,
(5) VH 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-46);
(6) 힌지에 의해 연결된 2개의 VH 도메인으로 이루어진 이중-단일 도메인 항체 (이중-친화성 재-표적화 항체 (DART));
(7) 이중 가변 도메인 이뮤노글로불린;
(8) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR); 및
(9) 합성 링커에 의해 임의로 연결될 수 있는 2개 이상의 단리된 CDR의 조합. 게다가, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해, 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 용어 항체의 "항원-결합 부분" 또는 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. 항원-결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 이뮤노글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 항원-결합 단편이다.
용어 "LAG-3"은 림프구 활성화 유전자-3을 지칭한다. 용어 "LAG-3"은 변이체, 이소형, 상동체, 오르토로그 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는, 특정 경우에 인간 이외의 종으로부터의 LAG-3 단백질과 교차-반응할 수 있다. 다른 실시양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적일 수 있고, 종 또는 다른 유형의 교차-반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 또는 모든 다른 종이 아닌 특정의 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차-반응할 수 있다 (예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차-반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차-반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_002277을 갖는 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은, 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존 영역 내의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 LAG-3의 세포외 도메인 내에 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 갖는 것이거나 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것이다.
특정한 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일할 것이고, 다른 종 (예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교하였을 때 아미노산 서열을 인간의 것으로서 확인시켜 주는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3과 아미노산 서열이 적어도 약 95%, 또는 심지어 적어도 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99% 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 인간 LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 퍼센트 동일성은 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 PD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
단백질 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 CD28 패밀리의 수용체의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). 패밀리의 초기 구성원인 CD28 및 ICOS는 모노클로날 항체의 첨가 후에 T 세포 증식을 증진시키는 것에 대한 기능적 효과에 의해 발견되었다 (Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260). PD-1은 아폽토시스 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다 (Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95). 패밀리의 다른 구성원인 CTLA-4 및 BTLA는 각각 세포독성 T 림프구 및 TH1 세포에서의 차등 발현에 대한 스크리닝을 통해 발견되었다. CD28, ICOS 및 CTLA-4는 모두 동종이량체화를 허용하는 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 갖는다. 대조적으로, PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원에서 특징적인 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여되어, 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다.
PD-1 유전자는 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa의 제I형 막횡단 단백질이다 (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 결정적인 MYPPPY 모티프가 결여되어 있다 (서열식별번호:32). PD-1에 대한 2종의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 확인되었으며, 이들은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀졌다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구를 감소시키고, T-세포 수용체 매개 증식을 감소시키고, 암성 세포에 의한 면역 회피를 발생시킨다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1이 CD28 패밀리의 억제 구성원인 것과 일치하게, PD-1 결핍 동물은 자가면역 심근병증, 및 관절염 및 신염을 동반한 루푸스-유사 증후군을 포함하여 다양한 자가면역 표현형을 발생시킨다 (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). 추가적으로, PD-1은 자가면역 뇌척수염, 전신 홍반성 루프스, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 제I형 당뇨병, 및 류마티스 관절염에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). 뮤린 B 세포 종양 세포주에서, PD-1의 ITSM은 BCR-매개 Ca2+-유동 및 하류 이펙터 분자의 티로신 인산화를 차단하는 데 필수적인 것으로 밝혀졌다 (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 5개의 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 리간드-2" 및 "PD-L2"는 인간 PD-L2 (hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전 hPD-L2 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9BQ51 하에 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 암 (예를 들어, 전이성 또는 절제불가능한 흑색종)을 앓고 있는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 제제에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 비-비경구 경로를 통해, 일부 실시양태에서는 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 감속시키는 것을 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)은 치료 효능을 위한 척도이고, 종양이 치료 동안 반응하거나, 안정화되거나, 또는 진행되는 경우를 규정하는 확립된 규칙이다. RECIST 1.1은 성인 및 소아 암 임상 시험에서 사용하기 위한 종양 크기에서의 변화의 객관적 평가를 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 현재의 가이드라인이다. 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태는 환자를 등록하는 의사 중에서 넘버링 척도가 균일하게 재현되도록 시험에서 연구될 환자 집단을 규정하는 데 사용되는 넘버링 척도이다. 소아과 환자에서, 란스키 수행 척도는 소아에서의 기능적 상태를 설명하기 위한 방법이다. 이는 암을 갖는 소아에서 요법 및 전체 상태에 대한 반응을 평가하기 위해 도출되고 내부적으로 검증되었다.
본원에 사용된 "유효 치료"는 유익한 효과, 예를 들어 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상의 호전을 일으키는 치료를 지칭한다. 유익한 효과는 기준선을 넘어서는 개선, 즉 방법에 따른 요법의 개시 전에 이루어진 측정 또는 관찰을 넘어서는 개선의 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 또한 고형 종양의 마커의 유해한 진행을 정지시키거나, 감속시키거나, 지연시키거나, 또는 안정화시키는 것의 형태를 취할 수 있다. 유효 치료는 고형 종양의 적어도 1종의 증상의 완화를 지칭할 수 있다. 이러한 유효 치료는, 예를 들어 환자 통증을 감소시킬 수 있고/거나, 병변의 크기 및/또는 수를 감소시킬 수 있고/거나, 종양 전이를 감소시키거나 방지할 수 있고/거나, 종양 성장을 감속시킬 수 있다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 작용제의 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인 중 1가지 이상의 감소, 호전, 경감, 약화, 지연 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양 축소를 야기하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제하거나) 또는 다른 원치 않는 세포 증식을 지연시키는 데 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 종양 재발을 방지 또는 지연시키는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량의 약물 또는 조성물은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 지연, 감속시키고 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 감속시키고 정지시킬 수 있음)하고/거나; (v) 종양 성장을 억제하고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 1가지 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 한 예에서, "유효량"은 암의 유의한 감소 또는 암, 예컨대 진행성 고형 종양의 진행의 감속에 영향을 미치는 것으로 임상적으로 증명된, 조합된 항-LAG-3 항체의 양 및 항-PD-1 항체의 양이다. 본원에 사용된 용어 "고정 용량", "균일 용량" 및 "균일-고정 용량"은 상호교환가능하게 사용되고, 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 조성물 (예를 들어, 단일 고정 투여 제제 바이알에 들은 480 mg의 항-PD-1 항체 및 160 mg의 항-LAG-3 항체)을 받을 것이다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량 조합물"의 사용은 단일 조성물 중에 2종 이상의 상이한 항체가 서로 특정한 (고정된) 비로 조성물 중에 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 중량 (예를 들어, mg)에 기초한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 (mg) 대 제2 항체 (mg)의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 제1 항체 및 제2 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240 mg의 제1 항체 및 80 mg의 제2 항체 또는 약 3 mg/ml의 제1 항체 및 1 mg/ml의 제2 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
본원에 지칭된 용어 "체중 기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중인 환자가 3 mg/kg의 항-PD-1 항체와 조합된 3 mg/kg의 항-LAG-3 항체를 필요로 하는 경우에, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 1:1 비 고정 용량 조합물로부터 한 번에 항-LAG-3 항체 (즉, 180 mg) 및 항-PD-1 항체 (즉, 180 mg)의 적절한 양을 도출할 수 있다.
본원에 사용된, PFS로서 약칭될 수 있는 용어 "무진행 생존"은, 환자가 질환을 갖지만 이것이 악화되지 않는 상태로 살아가는, 고형 종양 (즉, 흑색종)의 치료 동안 및 그 후의 시간 길이를 지칭한다.
본원에 사용된 "투여 간격"은 대상체에게 투여되는 본원에 개시된 제제의 다중 용량 사이에서 경과하는 시간의 양을 의미한다. 투여 간격은 따라서 범위로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여 빈도"는 주어진 시간 내에 본원에 개시된 제제의 용량을 투여하는 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간당 용량의 횟수, 예를 들어, 1주 1회 또는 2주 1회, 등으로 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약 1주 1회 ", "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 근사치를 의미하고, "약 1주 1회" 또는 "약 매주 1회"는 7일 ± 2일마다, 즉, 5일마다 내지 9일마다를 포함할 수 있다. "1주 1회"의 투여 빈도는 따라서 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 또는 9일마다일 수 있다. "약 4주마다 1회"는 28일 ± 3일마다, 즉, 25일마다 내지 31일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회 및 약 12주마다 1회에 대해 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주 중 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주 중 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 제1주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 제6주 또는 제12주의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
"암"은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 발생시키고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 과도한 세포 성장 또는 증식으로부터 발생하는, 전암성 병변을 포함하는 양성 (비-암성) 또는 악성 (암성)의 조직의 임의의 덩어리를 지칭한다.
LAG-3 발현과 관련하여, 용어 "LAG-3 양성" 또는 "LAG-3 발현 양성"은 해당 비율을 초과하여 조직 샘플이 LAG-3을 발현하는 것으로 점수화되는, 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 (IHC)에 의해 검정된 LAG-3 발현에 대해, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 면역조직화학 (IHC) 또는 유동 세포측정법에 의해 검정된 LAG-3 발현에 대해, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-연관 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 또한 본원에서 LAG-3을 발현하는 종양이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 20%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-연관 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 20%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양 면적 %로 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 1%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양 면적 %로 세포의 총수의 적어도 약 1%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 5%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 5%가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 양성 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양 면적 %로 세포의 총수의 적어도 약 5%가 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 하나의 특정한 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%, 또는 1- 5% 범위가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다. 하나의 특정한 실시양태에서, LAG-3 양성 종양 또는 LAG-3 발현 양성 종양은 종양-침윤 염증 세포 (예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, FOXP3+ 세포)의 총수의 적어도 약 1%, 또는 1- 5% 범위가 세포 표면 상에 LAG-3을 발현한다는 것을 의미한다.
"LAG-3 음성" 또는 "LAG-3 발현 음성"은 LAG-3 양성 또는 LAG-3 발현 양성이 아닌 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다.
세포 표면 PD-L1 발현과 관련하여, 용어 "PD-L1 양성" 또는 "PD-L1 발현 양성"은 해당 비율을 초과하여 샘플이 세포 표면 PD-L1을 발현하는 것으로 점수화되는, 종양 세포 및 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율을 지칭한다. 면역조직화학 (IHC)에 의해, 예를 들어 mAb 28- 8을 사용하여 검정된 세포 표면 발현에 대해, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%가 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 또한 본원에서 PD-L1을 발현하는 종양으로 표현될 수 있다. 다른 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 20%가 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 0.1% 내지 적어도 약 10%가 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%가 세포 표면 상에 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 5%가 세포 표면 상에 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다. 하나의 특정 실시양태에서, PD-L1 양성 종양 또는 PD-L1 발현 양성 종양은 세포의 총수의 적어도 약 1%, 또는 적어도 약 1- 5%가 세포 표면 상에 PD-L1을 발현한다는 것을 의미한다.
"면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직을 선택적으로 표적화하고/거나, 이에 결합하고/거나, 이에 대해 손상을 입히고/거나, 이를 파괴시키고/거나, 이를 척추동물의 신체로부터 제거시키는, 면역계 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호중구), 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인, 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다.
"종양-침윤 염증 세포" 또는 "종양-연관 염증 세포"는 전형적으로 대상체에서 염증 반응에 참여하고, 종양 조직을 침윤시키는 임의의 유형의 세포이다. 이러한 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구 및 수지상 세포를 포함한다.
대안적 사용 (예를 들어, "또는")은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수형 "하나"는 "하나 이상"의 임의의 언급되거나 열거된 성분을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "및/또는"은 2개의 명시된 특색 또는 성분 각각을 함께 또는 따로따로 구체적으로 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"과 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A" (단독), 및 "B" (단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"과 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 측면을 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
측면이 언어 "포함하는"을 사용하여 본원에 기재된 경우에, "로 이루어진" 및/또는 "로 본질적으로 이루어진"과 관련하여 기재된 다른 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 제한에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 게다가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에, 그의 분율 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; 및 the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반 사전을 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 시스템 인터내셔날 드 유니테스(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 규정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니며, 이는 본 명세서를 전체로서 참조할 수 있다. 따라서, 바로 하기에 정의되는 용어는 본 명세서를 그 전문으로 참조하여 보다 충분히 정의된다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
2. 본 발명의 방법
한 측면에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법에 관한 것이다. LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 조합 요법은 앓고 있는 환자에 대해 더 우수한 치료 결과 (예를 들어, 객관적 반응률 및 질환 제어율)를 발생시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 면역요법을 위한 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 선택하는 방법을 포함하며, 방법은 종양 샘플에서 LAG-3 및/또는 PD-L1 발현의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 환자에게 LAG-3 억제제 (항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (항-PD-1 항체)를 포함하는 면역요법을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준 또는 LAG-3 및 PD-L1 발현의 수준을 결정하는 것; 및 (b) 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법을 포함하며, 방법은 (a) 종양 샘플에서 LAG-3 발현의 수준 또는 LAG-3 및 PD-L1 발현의 수준을 결정하는 것; (b) BRAF V600 돌연변이를 발현하는 종양 세포의 존재를 결정하는 것; 및 (c) 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있는 인간 환자에서 무진행 생존 기간을 12개월 초과만큼 연장시키는 방법을 포함하며, 방법은 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 12개월 초과의 무진행 생존을 입증한다. 일부 실시양태에서, 환자의 무진행 생존은 표준 관리 요법과 비교하여 투여 후에 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 또는 약 10년 초과로 연장될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있는 인간 환자에서 종양 크기를 적어도 10%만큼 감소시키는 방법을 포함하며, 방법은 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 투여는 종양 크기를 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 특정한 마커를 발현하거나 또는 함유하는 종양 침윤 림프구 또는 종양 세포를 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 흑색종은 LAG-3 양성이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 PD-L1 양성이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 LAG-3 양성 PD-L1 양성이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 BRAF V600 돌연변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 LAG-3 양성이고, BRAF V600 돌연변이를 발현한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 LAG-3 양성이고, 야생형 BRAF를 발현하는 종양 세포를 함유한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 LAG-3 양성, PD-L1 양성이고, 야생형 BRAF를 함유한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 LAG-3 양성, PD-L1 양성이고, BRAF V600 돌연변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 PD-L1 양성이고, 야생형 BRAF를 함유한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 PD-L1 양성이고, BRAF V600 돌연변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
본 발명은 또한 환자에서 재발을 예방하고/거나 완화를 유도하는 방법을 포함할 수 있으며, 방법은 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 환자 집단의 각각의 환자가 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있는 환자 집단에서 암 치료에서의 객관적 반응률을 55% 초과이도록 증가시키는 방법을 포함하며, 방법은 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 환자는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 갖는 것으로 확인되고 여기서 객관적 반응률은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75% 이상 초과이다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 LAG-3 양성, PD-L1 양성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양은 BRAF V600 돌연변이를 발현한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 환자 집단의 각각의 환자가 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있는 환자 집단에서 암 치료에서의 질환 제어율을 55% 초과이도록 증가시키는 방법을 포함하며, 방법은 환자에게 본원에 개시된 면역요법을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 각각의 환자는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 갖는 것으로 확인되고 여기서 질환 제어율은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75% 이상 초과이다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 전에 LAG-3 양성 PD-L1 양성 종양을 갖는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양은 BRAF V600 돌연변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
다른 실시양태에서, 방법에서의 각각의 환자는 (i) 12개월 초과로 연장된 무진행 생존, (ii) 투여 전의 종양 크기와 비교하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50% 이상의 종양 크기 감소, 또는 (iii) 둘 다를 경험한다.
본 발명의 방법은 본원에 개시된 면역요법의 투여의 결과로서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종 종양을 치료하거나, 종양 크기를 감소시키거나, 종양의 성장을 억제하거나, 환자로부터 종양을 제거하거나, 종양의 재발을 방지하거나, 환자에서 완화를 유도하거나, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역요법의 투여는 완전 반응을 유도한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 면역요법의 투여는 부분 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 치료 유효량의 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체이고 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 양성 종양은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 100%의 LAG-3 발현 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 발현 세포는 종양 침윤 림프구이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현 세포는 종양 세포이다.
일부 실시양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 발현은 LAG-3 및/또는 PD-L1 발현을 결정할 수 있는 검정의 결과를 받음으로써 결정된다.
종양 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하는 방법, PD-L1 양성 악성 종양을 갖는 환자를 확인하는 방법, 및 악성 종양에서 PD-L1 발현을 결정하는 방법은 PCT/US2016/029878에 개시되어 있으며, 이의 교시가 본원에 참조로 포함된다.
LAG-3 및 PD-L1의 발현 및/또는 암이 BRAF V600 돌연변이를 함유하는지를 평가하기 위해, 한 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 요법을 필요로 하는 환자로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련된 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 핵 생검 조직 샘플, 미세 바늘 흡인물, 또는 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭액, 또는 소변의 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 원발성 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 전이로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 다중 시점에, 예를 들어, 치료 전, 치료 동안, 및/또는 치료 후에 대상체로부터 채취한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 대상체에서 상이한 위치로부터 채취하며, 예를 들어 원발성 종양으로부터의 샘플 및 원격 위치에서의 전이로부터의 샘플이 있다.
일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 파라핀-포매 고정 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 신선 조직 (예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 동결 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 신선 동결 (FF) 조직 (예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 유체로부터 단리된 세포이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 순환 종양 세포 (CTC)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 종양-침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 종양 세포 및 종양-침윤 림프구 (TIL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 순환 림프구를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 보관 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 공지된 진단, 치료 및/또는 결과 병력을 갖는 보관 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직의 블록이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 분산된 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 106개 세포 이상이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 105개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10,000개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1,000개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 100개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10개 세포이다. 일부 실시양태에서, 샘플 크기는 단세포이다.
또 다른 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 상태의 평가는 시험 조직 샘플을 수득하지 않고 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 임의로 조직의 암을 갖는 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플 (시험 조직 샘플은 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포를 포함함)을 제공하는 것; 및 (ii) 시험 조직 샘플에서의 세포의 비율이 미리 결정된 역치 수준보다 더 높다는 평가에 기초하여 시험 조직 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600을 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 상태를 측정하는 것을 포함하는 방법 중 임의의 것에서, 환자로부터 수득된 시험 조직 샘플을 제공하는 것을 포함하는 단계는 임의적인 단계인 것으로 이해되어야 한다. 즉, 특정 실시양태에서, 방법은 이러한 단계를 포함하고, 다른 실시양태에서는, 이러한 단계가 방법에 포함되지 않는다. 또한, 특정 실시양태에서 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및/또는 PD-L1을 발현하는 세포를 확인하거나, 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "평가" 단계는 LAG-3 및/또는 PD-L1에 대한 변형적 검정 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 수행함으로써 수행되는 것으로 이해되어야 한다. 특정의 다른 실시양태에서, 어떠한 변형적 단계도 수반되지 않고, LAG-3 및/또는 PD-L1 발현은, 예를 들어 실험실로부터의 시험 결과 보고를 검토함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 발현은 실험실로부터의 면역조직화학 검정의 결과를 검토함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 발현의 평가까지의, 및 이를 포함하는 방법의 단계는 중간 결과를 제공하며, 이는 LAG-3 억제제 및 PD-1 경로 억제제의 조합 요법을 위한 적합한 후보를 선택하는 데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 활동하는 사람에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 수행되거나 또는 독립적인 사람, 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, BRAF V600 돌연변이의 존재는 LAG-3 및/또는 PD-L1에 대한 병행 접근법을 사용하여 수행된다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 세포의 비율은 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF RNA의 존재를 검출하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF RNA의 존재는 RT-PCR 기반 검정에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, RT-PCR 기반 검정을 점수화하는 것은 미리 결정된 수준에 비해 시험 조직 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF RNA 발현의 수준을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및 BRAF V600 중 하나 이상의 발현은 유전자 발현 프로파일링을 사용하여 평가된다.
다른 실시양태에서, LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 세포의 비율은 LAG-3 및 PD-L1의 존재, 및/또는 BRAF V600 돌연변이 폴리펩티드를 함유하는지 검출하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 추가 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 폴리펩티드의 존재는 IHC, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 발현 및 BRAF V600 상태는 IHC에 의해 검정된다. 모든 이들 방법의 다른 실시양태에서, LAG-3 및 PD-L1의 세포 표면 발현 및/또는 BRAF V600 돌연변이의 존재는, 예를 들어 IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
다른 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 세포의 비율은 유동 세포측정법에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법에 의해 검정된 시험 조직 샘플은 종양 침윤 면역 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 악성 종양은 혈액 악성종양이고 유동 세포측정법에 의해 검정된 조직 샘플은 말초 혈액 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 LAG-3, CD4, CD8, FOXP3, 및 그의 임의의 조합을 포함하는 마커의 발현을 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 CD8+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 CD4+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 FOXP3+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 LAG-3, PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600을 함유하는 세포의 비율은 LAG-3 폴리펩티드의 존재를 검출하는 검정을 수행함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학 검정에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 종양 생검이다. 일부 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플이다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 모노플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 멀티플렉스 면역조직화학 검정은 CD4, CD8, FOXP3, 또는 그의 임의의 조합의 존재를 검출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 17B4 마우스 항-인간 LAG-3 IgG1 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 각각 서열식별번호:3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 SP346 토끼 항-인간 LAG-3 IgG 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 11E3 (노부스바이오(Novusbio)), 874501 (노부스바이오) 또는 EPR4392(2) (압캠(Abcam)) 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 샘플을 다코(Dako) PD-L1 IHC 28-8 키트의 시약과 접촉시켜 PD-L1 발현을 검정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 낮은 배율로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 낮은 배율은 약 20X이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 높은 배율로 점수화된다. 일부 실시양태에서, 높은 배율은 약 40X이다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 영상 분석 소프트웨어에 의해 점수화된다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 병리학자 시각적 면역 점수에 의해 점수화된다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 수동으로 점수화된다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 면역 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3 및 PD-L1을 발현하고/거나 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 CD8+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 CD4+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 LAG-3을 발현하는 FOXP3+ T 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정은 종양 세포에 의한 MHC 부류 II의 발현을 검출하는 것을 추가로 포함하는 멀티플렉스 검정이다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 MHC 부류 II를 발현하는 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조직화학 검정을 점수화하는 것은 시험 조직 샘플에서 MHC 부류 II를 발현하는 비-면역 세포의 비율을 평가하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 종양 세포에 의한 피브리노겐-유사 단백질 1 (FGL1)의 발현이 측정된다.
영상화 기술은 암 연구 및 치료에 있어서 중요한 도구를 제공하였다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함하는, 분자 영상화 시스템에서의 최근의 발전은, 이들 기술이 암 연구에 훨씬 더 많이 사용될 가능성이 있다는 것을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부는, 임상의가 종양이 신체 내의 어디에 위치하는지를 보도록 할 뿐만 아니라, 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 특정 분자, 세포 및 생물학적 과정의 발현 및 활성을 가시화하도록 한다 (Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). PET의 감도 및 해상도와 연계된 항체 특이성은 이뮤노PET 영상화를 조직 샘플 중 항원의 발현을 모니터링하고 검정하는 데 특히 매력적으로 만든다 (McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 본 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600을 발현하는 세포의 비율은 시험 조직 샘플에서 세포 표면 상의 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 폴리펩티드의 존재를 결정하기 위한 검정을 수행함으로써 평가된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 실시양태에서, LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 실시양태에서, IHC 검정은 자동화 과정을 사용하여 수행된다.
3. 자동화 IHC에 의한 LAG-3 및 PD-L1 발현 및/또는 BRAF V600 돌연변이의 존재의 검정
본 방법의 한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 FFPE 조직 시편에서 LAG-3 및 PD-L1의 발현, 및/또는 BRAF V600 돌연변이의 존재를 검정하는 데 사용된다. 본 개시내용은 시험 조직 샘플에서 인간 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600의 존재를 검출하거나, 또는 인간 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 항원의 수준 또는 샘플에서 항원을 발현하는 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공하며, 방법은 시험 샘플 및 음성 대조군 샘플을 인간 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600에 특이적으로 결합하는 mAb와, 항체 또는 그의 부분과 인간 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 사이의 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에, 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 이어서 복합체의 형성이 검출되며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성의 차이는 샘플에서의 인간 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 항원의 존재를 나타낸다. LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600을 정량화하기 위해 다양한 방법이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 자동화 IHC 방법은 하기를 포함한다: (a) 자동염색기에 올려진 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화시키는 것; (b) 자동염색기에서 항원을 회복시키는 것; (c) 시약을 자동염색기 상에 설정하는 것; 및 (d) 조직 시편에서 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단시키는 단계; 슬라이드를 1차 Ab와 인큐베이션하는 단계; 1차 후 차단제와 인큐베이션하는 단계; 1차 후 항체 검출제, 예컨대 검출 효소에 접합될 수 있거나 접합되지 않을 수 있는 또 다른 항체와 인큐베이션하는 단계; 중합체-효소 검출 시약과 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 부가하고 발색하는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하도록 자동염색기를 구동시키는 것. 일부 실시양태에서, 항원을 회복시키는 것은 임의의 열 기반 항원 회복 장치를 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양 조직 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600의 존재를 평가하기 위해, 병리학자는 현미경 하에 각각의 필드 내 LAG-3+ 종양 침윤 림프구, PD-L1+ 종양 세포 및/또는 BRAF V600+ 종양 세포의 수를 검사하고, 양성인 세포의 백분율을 속으로 추정한 다음, 이를 평균내어 최종 백분율에 이르게 한다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간, 및 3+/강함으로 규정된다. 전형적으로, 백분율 값은 먼저, 0 및 3+ 버킷에 할당된 다음, 중간 1+ 및 2+ 강도가 고려된다. 고도로 불균질한 조직에 대해서는, 시편이 여러 구역으로 분할되고, 각각의 구역이 개별적으로 점수화된 다음, 백분율 값의 단일 세트로 합해진다. 상이한 염색 강도에 대한 음성 및 양성 세포의 백분율이 각각의 영역으로부터 결정되고, 각각의 구역에 대한 중앙 값이 제공된다. 최종 백분율 값이 하기 각각의 염색 강도 카테고리에 대해 조직에 제공된다: 음성, 1+, 2+ 및 3+. 모든 염색 강도의 합은 100%이어야 한다.
일부 실시양태에서, 염색은 또한 종양-침윤 염증 세포, 예컨대 대식세포 및 림프구에서 평가된다. 대식세포 및 림프구는 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 염색에 대해 평가되고, 모든 샘플에서 각각의 세포 카테고리에 대해 양성 또는 음성인 것으로만 기록된다. 염색은 또한, 외부/내부 종양 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포 중에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서, 종양 조직 내에 및/또는 종양 영역의 경계 상에 있는 것을 의미한다. "외부"는 면역 세포가 결합 조직과 회합된 주변부 또는 임의의 회합된 인접 조직에서 발견되면서, 종양과 어떠한 물리적 회합도 없는 것을 의미한다.
이들 점수화 방법의 특정 실시양태에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명 이상의 병리학자에 의해 점수화되고, 점수는 후속적으로 통합된다. 특정의 다른 실시양태에서, 양성 및 음성 세포의 확인은 적절한 소프트웨어를 사용하여 점수화된다.
히스토점수 (H-점수)는 IHC 데이터의 보다 정량적인 척도로서 사용된다. 히스토점수는 하기와 같이 계산된다:
히스토점수 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도))
+ (% 종양 x 3 (높은 강도)]
히스토점수를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내에서 각각의 강도 카테고리에 있는 염색된 세포의 백분율을 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현이 불균질하기 때문에, 히스토점수는 전체 발현의 보다 참된 표현이다. 최종 히스토점수 범위는 0 (최소 점수, 발현 없음) 내지 300 (최대 점수, 강하고 포괄적인 발현)이다.
4. LAG-3 억제제
한 측면에서, 본 발명은 악성 종양의 치료에서 LAG-3 억제제를 사용하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 사용된 LAG-3 억제제는 LAG-3 결합제 및 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. LAG-3 결합제는 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG-3-결합제, 예를 들어 항-LAG-3 항체이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드, 예를 들어, MHC 부류 II에 결합할 수 있는 LAG-3-Fc 융합 폴리펩티드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-LAG-3 항체 (또는 그로부터 유래된 VH/VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는, PCT/US13/48999에 기재된 바와 같은 (이의 교시는 본원에 참조로 포함됨), 각각 서열식별번호:1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-986016, 또는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, BMS-986016 항체는 서열식별번호:1의 중쇄 말단 리신 아미노산을 포함하지 않는다.
다른 실시양태에서, 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 BMS-986016의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:7, 8 및 9에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호:10, 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:3 및/또는 서열식별번호:5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:4 및/또는 서열식별번호:6에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 그와 동일한 LAG-3 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 PGHPLAPG (서열식별번호:27)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 아미노산 서열 HPAAPSSW (서열식별번호:28) 또는 PAAPSSWG (서열식별번호:29)를 포함하는 인간 LAG-3의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체는 (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; 및 (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호:3 또는 서열식별번호:5와 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 인간 LAG-3에의 결합에 대해 BMS-986016 (렐라틀리맙)과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 모노클로날 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 인간 IgG1 이소형 또는 인간 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)이다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016 (렐라틀리맙)의 바이오시밀러이다.
일부 실시양태에서, 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체가 본 발명의 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, US2011/0150892 A1에 기재되어 있고 모노클로날 항체 25F7 (또한 "25F7" 및 "LAG-3.1"로 공지됨)로 지칭되는, 항-인간 LAG-3 항체가 사용될 수 있다. 다른 사용될 수 있는 관련 기술분야에서 인식되는 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023에 기재된 IMP731 (H5L7BW), WO2016028672에 기재된 MK-4280 (28G-10), WO2018185046에 기재된 aLAG3(0414) 및 aLAG3(0416), WO2018185043에 기재된 항-PDl/LAG3 0927, 문헌 [Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195]에 기재된 REGN3767, WO2017/019894에 기재된 BAP050, IMP-701 (LAG-525), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017 및 GSK2831781을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 다른 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 하기에서 찾아볼 수 있다: WO2016/028672, WO2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018185046, WO2018185043, 및 WO2014/140180. 한 실시양태에서, LAG-3 길항제는 IMP321 (에프틸라기모드 알파)이다. 각각의 이들 참고문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 아미노산 잔기 228에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 포함한다.
LAG-3에의 결합에 대해 상기 참조된 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 항체가 또한 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3 발현을 결정하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 시편에서 LAG-3에 결합하는 그의 능력에 대해 선택된다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 동결된 조직에서 LAG-3에 결합할 수 있다. 추가 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 막 결합된, 세포질, 및/또는 가용성 형태의 LAG-3을 구별할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기에 유용한 항-LAG-3 항체는 17B4 마우스 IgG1 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체이다. 예를 들어, 문헌 [J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)]을 참조한다.
5. PD-1 경로 억제제
한 측면에서, 본 발명은 악성 종양의 치료에서 PD-1 억제제를 사용하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 사용된 "PD-1 경로 억제제"는 PD-1 결합제, PD-L1 결합제 및 PD-L2 결합제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 결합제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. PD-L1 및 PD-L2 결합제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 항체, 뿐만 아니라 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 가용성 PD-1 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-1-결합제, 예를 들어 항-PD-1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-L1-결합제, 예를 들어, 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-L2-결합제, 예를 들어 항-PD-L2 항체이다. 추가 실시양태에서, PD-L1-결합제는 가용성 PD-1 폴리펩티드, 예를 들어, PD-L1에 결합할 수 있는 PD-1-Fc 융합 폴리펩티드이다. 추가 실시양태에서, PD-L2-결합제는 가용성 PD-1 폴리펩티드, 예를 들어, PD-L2에 결합할 수 있는 PD-1-Fc 융합 폴리펩티드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 항-인간-PD-1 항체 (또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야에서 인식되는 항-PD-1 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/121168에 기재된, 모노클로날 항체 5C4 (본원에서 니볼루맙 또는 BMS-936558로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4가 사용될 수 있다. 다른 공지된 PD-1 항체는 WO 2008/156712에 기재된 람브롤리주맙 (MK-3475), 및 WO 2012/145493에 기재된 AMP-514를 포함한다. 추가의 공지된 항-PD-1 항체 및 다른 PD-1 억제제는, 예를 들어, WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335 및 WO 2011/161699 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 REGN2810이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PDR001이다. 또 다른 공지된 항-PD-1 항체는 피딜리주맙 (CT-011)이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙 (또한 "옵디보(OPDIVO)®"로 공지됨; 이전에 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로 지정됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 막음으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014)]). 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 단편은 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 CDR을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열식별번호:17 및 18에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 또는 그의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체는 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 니볼루맙의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 니볼루맙의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:23, 24, 및 25에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 각각 서열식별번호:26, 27, 및 28에 제시된 서열을 포함하는 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:19 및/또는 서열식별번호:21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호:20 및/또는 서열식별번호:22에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩되는 중쇄 가변 (VH) 및/또는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 그와 동일한 PD-1 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 서열식별번호:19 또는 서열식별번호:21과 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 모노클로날 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 IgG1 이소형 또는 인간 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙의 바이오시밀러이다.
관련 기술분야에 공지된 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 고친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어(Biacore) 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 인간 PD-1에 1 x 10-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 개시내용에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징들 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 옵디보®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로 공지됨), 펨브롤리주맙 (머크(Merck); 또한 키트루다(KEYTRUDA)®, 람브롤리주맙, 및 MK-3475로 공지됨; WO2008/156712 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); 또한 스파르탈리주맙으로 공지됨; WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); 또한 AMP-514로 공지됨; WO 2012/145493 참조), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron); 또한 REGN-2810으로 공지됨; WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 ("티슬렐리주맙"; 베이진(Beigene); WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (지앙수 헨루리 메디신(Jiangsu Hengrui Medicine); 또한 SHR-1210으로 공지됨; WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); 또한 ANB011로 공지됨; WO2014/179664 참조), GLS-010 (욱시/하얼빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); 또한 WBP3055로 공지됨; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), MGA012 (마크로제닉스(Macrogenics), WO 2017/19846 참조), IBI308 (이노벤트(Innovent); WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조), 및 BCD-100 (바이오카드(Biocad))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 막음으로써 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 (S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있다.
개시된 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조). 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 니볼루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 인간 PD-1 항체, 니볼루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시내용의 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는, PD-1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이중특이적 항체이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체이다.
6. 항-PD-L1 항체
특정 실시양태에서, 본 출원은 항-PD-L1 항체를 PD-1 경로 억제제로서 사용하는 것을 포괄한다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1 수용체, 즉, PD-1의 그의 리간드 PD-L1에 대한 결합을 억제한다.
항-PD-1 및 항-PD-L1이 동일한 신호전달 경로를 표적화하고, 임상 시험에서 신세포 암종을 포함하여 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에 (문헌 [Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54]; WO 2013/173223 참조), 본원에 개시된 치료 방법 중 임의의 것에서 항-PD-L1 항체가 항-PD-1 항체를 대체할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 특정 측면은 높은 TMB 상태를 갖는 종양, 예를 들어 SCLC를 앓고 있는 대상체에게 항-PD-L1 항체를 단독으로 ("단독요법") 또는 항-PD-L1 항체를 항-CTLA-4 항체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 높은 TMB 상태를 갖는 종양, 예를 들어 SCLC를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 관련 기술분야에 공지된 항-PD-L1 항체는 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 1개 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정시, 인간 PD-L1에 1 x 10-7 M 이하의 KD로 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 개시내용에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서, 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (또한 12A4, MDX-1105로 공지됨; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙 (로슈(Roche); 또한 테센트릭(TECENTRIQ)®; MPDL3280A, RG7446으로 공지됨; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (아스트라제네카; 또한 임핀지(IMFINZI)™, MEDI-4736으로 공지됨; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); 또한 바벤시오(BAVENCIO)®, MSB-0010718C로 공지됨; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토(Sorrento); WO2013/181634 참조), CX-072 (시톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메드/알파맙(3D Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭)®이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지)™이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오)®이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
또한 개시된 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 임의의 것, 예를 들어 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 그러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 있어서 참조 항체, 예를 들어 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙의 경우와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-L1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 인간 PD-L1 항체, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나, 또는 그와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여의 경우, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작된, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
개시된 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것은 충분히 입증되었다.
개시된 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 항-PD-L1 항체는, PD-L1에 높은 특이성 및 친화도로 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법 중 임의의 것에서, 항-PD-L1 "항체"는, PD-L1에 결합하며, 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는 데 있어서 전체 항체의 경우와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 두르발루맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
본 개시내용에 유용한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체, 예를 들어 인간 PD-1에의 결합에 대해 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체, 예를 들어 두르발루맙, 아벨루맙 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 두르발루맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.
7. 항-CTLA-4 항체
특정 실시양태에서, 본 출원은 항-CTLA-4 항체의 사용을 포괄한다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 결합하고 이를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)), 트레멜리무맙 (티실리무맙; CP-675,206), AGEN-1884 또는 ATOR-1015이다.
8. 제약 조성물
인간 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물은 전형적으로 비경구 투여를 위해, 예를 들어 액체 담체 중에 제제화되거나, 또는 정맥내 투여를 위한 액체 용액 또는 현탁액으로의 재구성에 적합하다.
일반적으로, 이러한 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 정부 감독 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 또 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거되어 있다는 것을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 등일 수 있다. 물 또는 수성 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체로서, 특히 주사액 (예를 들어, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체를 포함함)을 위해 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내 및 피하를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 정맥내로 (예를 들어, 개별 제제로 또는 함께 (동일한 제제로 또는 개별 제제로)) 투여된다.
9. 환자 집단
본원에 개시된 면역요법, 예를 들어, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 조합을 사용하는 인간 환자에서의 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 임상 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역요법을 받는 환자는 전이성 세팅에서 치료받은 적이 없다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 요법을 받지 않았다. 특정 실시양태에서, 환자는 선행 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 투여된 요법은 전이성 세팅에서 1차 요법이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 이전에 치료되지 않은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종이다.
특정 실시양태에서, 환자는 흑색종이 국부 진행성인 경우에 선행 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 선행 보조 흑색종 요법을 받았다. 한 실시양태에서, 선행 보조 흑색종 요법은 항-PD-1 요법이었다. 다른 실시양태에서, 선행 보조 흑색종 요법은 항-CTL-4 요법이었다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 선행 신보조 흑색종 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 재발 날짜 전의 6개월 초과의 기간 내에 요법을 받았다. 추가 실시양태에서, 환자는 보조 인터페론 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 신보조 인터페론 요법을 받았다. 한 실시양태에서, 환자는 BRAF-억제제 함유 요법을 받았다. 특정 실시양태에서, 환자는 MEK-억제제 함유 요법을 받았다. 한 실시양태에서, 환자는 마지막 투여와 재발 날짜 사이의 6개월 이상의 기간 내에 선행 보조 흑색종 요법을 받았다. 한 실시양태에서, 환자는 암 요법을 사용한 치료에 불응성인 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암 요법은 방사선 요법, 수술, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 모노클로날 항체 요법, 또는 상기의 조합일 수 있다. 요법은 보조 또는 신보조 요법 형태일 수 있다. 본원에 사용된 "보조 요법"은 암이 돌아올 위험을 낮추기 위해 1차 치료 후에 제공되는 암 치료를 지칭한다. 보조 요법은 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 표적화 요법, 또는 생물학적 요법을 포함할 수 있다. 보조 요법은 종종 1차 치료, 예컨대 수술 또는 방사선 후에 사용된다. 주요 치료 전에 제공되는 보조 요법은 신보조 요법으로 불린다. 이 유형의 보조 요법은 또한 암이 돌아올 가능성을 감소시킬 수 있고, 이는 종종 1차 치료, 예를 들어 수술 또는 방사선 치료가 종양 부담을 감소시키는데 더 효과적이게 만들기 위해 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 화학요법을 사용한 치료에 불응성인 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료에 불응성인 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-1 억제제를 사용한 치료에 불응성인 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 항체를 사용한 치료에 불응성인 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다. 한 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 항체를 사용한 치료에 불응성일 것으로 예측되는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다. 한 실시양태에서, 전이성 또는 절제불가능한 흑색종은 바이오마커 분석에 기초하여 항-PD-1 요법에 불응성으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 전이성 또는 절제불가능한 흑색종은 PD-1 단독요법에 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 불응성인 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있다.
치료 전, 그 동안 또는 그 후에 상기 기재된 임상 속성 중 1가지 이상에 대해 환자를 시험하거나 선택할 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 12-17세의 청소년이다.
10. 면역요법
한 측면에서, 본원에 제공된 면역요법은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하기 위한, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)의 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 규정된 임상 투여 요법에 따른 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BMS-936558이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 고정된다. 또 다른 실시양태에서, 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 유효 반응)을 제공하도록 조정된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 480 mg의 항-PD-1 항체로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 240 mg의 항-PD-1 항체로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 240 mg의 항-PD-1 항체로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 240 mg의 항-LAG-3 항체 및 240 mg의 항-PD-1 항체로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 480 mg의 항-LAG-3 항체 및 480 mg의 항-PD-1 항체로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 2:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 5:1, 또는 6:1이다.
본원에 사용된, 보조 또는 조합 투여 (공투여)는 동일한 또는 상이한 투여 형태의 화합물의 동시 투여, 또는 화합물의 개별 투여 (예를 들어, 순차적 투여)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 단일 제제로 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 개별 투여를 위해 제제화될 수 있고, 공동으로 또는 순차적으로 (예를 들어, 하나의 항체는 제2 항체의 투여 전 약 30분 내에 투여됨) 투여된다.
예를 들어, 항-PD-1 항체가 먼저 투여되고, 이어서 (예를 들어, 즉시 이어서) 항-LAG-3 항체가 투여되거나, 또는 그 반대일 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 공동으로 투여된다. 이러한 공동 또는 순차적 투여는 바람직하게는 둘 다의 항체가 치료되는 환자에 동시에 존재하도록 한다.
11. 치료 프로토콜
한 측면에서, 인간 환자에서 악성 종양을 치료하기에 적합한 치료 프로토콜은 환자에게 유효량의 LAG3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 환자에서 악성 종양을 치료하기에 적합한 치료 프로토콜은, 예를 들어
(a) 항-LAG-3 항체, 예컨대 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것, 및
(b) 항-PD-1 항체, 예컨대 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것
의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 방법은 적어도 하나의 투여 주기를 포함하고, 여기서 주기는 4주 기간이고, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 약 1, 약 3, 약 10, 약 20, 약 50, 약 80, 약 100, 약 120, 약 130, 약 150, 약 160, 약 180, 약 200, 약 240, 약 280, 약 300, 약 320, 약 360, 약 400, 약 440, 약 480, 또는 약 500 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 약 50, 약 80, 약 100, 약 130, 약 150, 약 180, 약 200, 약 240, 약 280, 약 320, 약 360, 약 400, 약 440, 약 480, 약 500, 약 520, 약 560, 약 600, 약 650, 약 700 또는 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체의 1회 용량이 0.01, 0.03, 0.25, 0.1, 0.3, 1 또는 2, 3, 5, 8 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 1회 용량이 0.1, 0.3, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 480 mg의 항-PD-1 항체로 투여된다.
한 실시양태에서, 종양은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종이다. 추가 실시양태에서 종양은 이전에 치료되지 않은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종이다.
한 실시양태에서, 방법은 (a) 160 mg의 항-LAG-3 항체; 및 (b) 480 mg의 항-PD-1 항체의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 것인 (즉, 여기서 치료가 1차 치료임), 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 전신 치료를 받지 않았다. 특정 실시양태에서, 환자는 흑색종을 위한 선행 수술을 받지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 방사선을 받지 않았다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 투여 주기는 4주 (Q4W)이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 방법은 (a) 160 mg의 항-LAG-3 항체; 및 (b) 480 mg의 항-PD-1 항체의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 것인 (즉, 여기서 치료가 1차 치료임), 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 전신 치료를 받지 않았다. 특정 실시양태에서, 환자는 흑색종을 위한 선행 수술을 받지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 방사선을 받지 않았다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 투여 주기는 4주 (Q4W)이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 방법은 (a) LAG-3 길항제; 및 (b) PD-1 경로 억제제의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 것인 (즉, 여기서 치료가 1차 치료임), 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 전신 치료를 받지 않았다. 특정 실시양태에서, 환자는 흑색종을 위한 선행 수술을 받지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 방사선을 받지 않았다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 투여 주기는 4주 (Q4W)이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 방법은 (a) LAG-3 길항제; 및 (b) PD-1 경로 억제제의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 것인 (즉, 여기서 치료가 1차 치료임), 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 선행 전신 치료를 받지 않았다. 특정 실시양태에서, 환자는 흑색종을 위한 선행 수술을 받지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 방사선을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하고, 항-PD-1 항체는 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 투여 주기는 4주 (Q4W)이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 투여되는 항-LAG-3 및/또는 항-PD-1 항체의 양은 각각의 용량에 대해 일정하다. 또 다른 실시양태에서, 투여되는 항체의 양은 각각의 용량에서 달라진다. 예를 들어, 항체의 유지 (또는 후속) 용량은 먼저 투여되는 부하 용량보다 더 높거나 또는 그와 동일할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체의 유지 용량은 부하 용량보다 더 낮거나 또는 그와 동일할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 각각의 주기의 제1일 및 제28일에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 투여 주기는 4주이고, 이는 필요에 따라 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이고, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 MK-4280이고, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 REGN3767이고, 항-PD-1 항체는 REGN2810이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG525이고, 항-PD-1 항체는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3-1 항체는 이중특이적 항체이다. 특정한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 PD-1 및 LAG-3 둘 다에 결합한다. 한 실시양태에서, PD-1/LAG-3 이중특이적 항체는 TSR-075이다. 일부 실시양태에서, PD-1/LAG-3 이중특이적 항체는 MGD013이다. 특정한 실시양태에서, 항체는 PD-L1/LAG-3 이중특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, PD-L1/LAG-3 이중특이적 항체는 FS-118이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것을 특색으로 하며, 여기서 항-PD-1 항체는 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체에 의해 대체되거나, 또는 그와 조합된다.
12. 결과
본원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 바람직하게는 암의 적어도 1종의 징후에서의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 병변은 흉부 X선 또는 CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포학 또는 조직학을 사용하여 요법에 대한 반응성을 평가할 수 있다.
한 실시양태에서, 치료된 환자는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD), 면역-관련 완전 반응 (irCR), 면역-관련 부분 반응 (irPR) 또는 면역-관련 안정 질환 (irSD)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 치료된 환자는 종양 수축 및/또는 성장 속도의 감소, 즉 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 원치 않는 세포 증식이 감소되거나 또는 억제된다. 또 다른 실시양태에서, 하기 중 1개 이상이 발생할 수 있다: 암 세포의 수가 감소될 수 있음; 종양 크기가 감소될 수 있음; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤이 억제되거나, 지연되거나, 감속되거나, 또는 정지될 수 있음; 종양 전이가 감속되거나 억제될 수 있음; 종양 성장이 억제될 수 있음; 종양 재발이 방지되거나 지연될 수 있음; 암과 연관된 증상 중 1종 이상이 어느 정도 경감될 수 있음.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 임의의 것에 따른 유효량의 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체의 투여는 종양 크기의 감소, 시간 경과에 따라 출현하는 전이성 병변 수의 감소, 완전 완화, 부분 완화 또는 안정 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 효과를 생성한다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 (i) 치료 전 종양 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 발현의 수준을 결정하는 단계, 및 (ii) 종양을 치료하는 단계를 포함하지 않는 치료 방법에 의해 달성되는 것보다 더 우수한 임상 이익률 (CBR=CR+PR+SD≥6개월)을 생성한다. 다른 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 (i) 치료 전 종양 샘플에서 LAG-3, PD-L1 및/또는 BRAF V600 발현의 수준을 결정하는 단계, 및 (ii) 종양을 치료하는 단계를 포함하지 않는 치료 방법과 비교하여 약 20%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 객관적 반응률 (ORR=CR+PR)을 생성한다.
13. 키트 및 단위 투여 형태
면역요법에 대해 환자를 스크리닝하거나 또는 면역요법의 효능을 예측하기 위한 바이오마커로서의 LAG-3 발현을 검정하기 위한 항-LAG-3 항체를 포함하는 진단 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 사용을 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 "라벨"은 키트 상에 또는 그와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 진단 키트의 특정 실시양태에서, LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기 위한 제1 항-LAG-3 항체는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종의 치료를 위한 적어도 1종의 치료 항체 (예를 들어, 제2 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체)와 공동-패키징된다. 일부 실시양태에서, 키트는 면역요법의 효능을 예측하기 위한 바이오마커로서의 PD-L1 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기 위한 항-PD-L1 항체를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 면역요법은 환자에게 치료 유효량의 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체) 및 PD-1 경로 억제제 (예를 들어, 항-PD1 항체)를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 진단 키트는 LAG-3 발현을 검정, 검출, 및/또는 정량화하기 위한 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)]을 참조한다.
또한 상기 방법에서 사용하기 위해 적합화된 치료 유효량의 항-LAG-3 항체, 예컨대 BMS-986016, 및 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙을 함유하는 제약 조성물을 포함하는 치료 키트가 본원에 제공된다. 치료 키트의 특정 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체와 함께 단위 투여 형태로 공동-패키징된다. 키트는 또한 임의로, 암 (예를 들어, 고형 종양)을 갖는 환자에게 조성물을 투여하기 위해 진료의 (예를 들어, 의사, 간호사, 또는 환자)가 내부에 함유된 조성물을 투여하도록 하는, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.
임의로, 진단 및/또는 치료 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 각각 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 또한 제약 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기기 또는 장치가 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 소정량의 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체를 함유하는 1개 이상의 사전-충전된 시린지를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 키트는 예를 들어 하기를 포함한다:
(a) 소정 용량의 항-LAG-3 항체, 예컨대 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것;
(b) 소정 용량의 항-PD-1 항체, 예컨대 서열식별번호:19에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:21에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것;
(c) 본원에 기재된 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서.
일부 실시양태에서, 악성 종양은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 인용된 모든 참고문헌의 내용은 본원에 참조로 명확하게 포함된다.
실시예
실시예 1
이전에 치료되지 않은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 갖는 환자에서 니볼루맙과 조합한 항-림프구 활성화 유전자-3 항체 (항-LAG-3; BMS-986016)의 효능
본 연구의 목적은 전이성 또는 절제불가능한 흑색종의 치료에서 BMS-986016 (렐라틀리맙) 및 니볼루맙 (BMS936558)의 조합을 평가하는 것이다.
환자는 하기 적격성 기준에 기초하여 선택된다: (1) 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 가짐; (2) 전이성 또는 절제불가능한 질환을 위한 선행 전신 요법 없음; (3) 동부 협동 종양학 그룹 PS 0-1; (4) 바이오마커 분석에 이용가능한 종양 조직. 환자는 하기에 의해 계층화된다: (1) 다코 PD-L1 IHC 28-8 키트를 사용하여 결정되는 종양 세포 PD-L1 발현 (≥ 1% 또는 < 1%); (2) 마우스 항체 클론 17B4를 사용하여 결정되는 면역 세포 LAG-3 발현 (≥ 1% 또는 < 1%); (3) BRAF V600 돌연변이체 대 야생형 BRAF 발현; 및 (4) 미국 암 연합 위원회 (제8판) 병기.
치료기 동안, 성인 환자는 4주마다 각각의 치료 주기 동안 BMS-986016 (렐라틀리맙) 160 mg 및 니볼루맙 480 mg을 받을 것이다. 12-17세의 청소년 환자는 또한 80% 이상의 란스키 수행 상태를 가져야 한다. 40 kg 미만의 청소년 환자는 4주마다 각각의 치료 주기 동안 BMS-986016 (렐라틀리맙)을 2 mg/kg의 용량으로 및 니볼루맙을 6 mg/kg의 용량으로 받을 것이다.
서열
서열식별번호:1 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00001
서열식별번호:2 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00002
서열식별번호:3 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00003
서열식별번호:4 중쇄 가변 영역 (VH) 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00004
서열식별번호:5 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00005
서열식별번호:6 경쇄 가변 영역 (VL) 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00006
서열식별번호:7 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00007
서열식별번호:8 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00008
서열식별번호:9 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00009
서열식별번호:10 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00010
서열식별번호:11 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00011
서열식별번호:12 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00012
서열식별번호:13 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00013
서열식별번호:14 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00014
서열식별번호:15 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00015
서열식별번호:16 중쇄 가변 영역 (VH) 뉴클레오티드 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00016
서열식별번호:17 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00017
서열식별번호:18 경쇄 가변 영역 (VL) 뉴클레오티드 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00018
서열식별번호:19 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00019
서열식별번호:20 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00020
서열식별번호:21 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00021
서열식별번호:22 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00022
서열식별번호:23 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00023
서열식별번호:24 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS936558)
Figure pct00024
서열식별번호:25 중쇄 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00025
서열식별번호:26 경쇄 뉴클레오티드 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00026
서열식별번호:27 LAG-3 에피토프
Figure pct00027
서열식별번호:28 LAG-3 에피토프
Figure pct00028
서열식별번호:29 LAG-3 에피토프
Figure pct00029
서열식별번호:30 중쇄 아미노산 서열; 말단 리신을 갖지 않는 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)
Figure pct00030
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> COMBINATION THERAPY FOR MELANOMA <130> 3338.142PC01 <150> US 62/748,089 <151> 2018-10-19 <160> 30 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 4 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 5 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 6 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa a 321 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 7 Asp Tyr Tyr Trp Asn 1 5 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 8 Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 9 Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 10 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 11 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 12 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr 1 5 <210> 13 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; 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Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 15 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 16 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Variable Region (VH) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 16 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 gactgtaaag cgtctggaat caccttcagt aactctggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa aagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacaaacgac 300 gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 339 <210> 17 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 17 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Variable Region (VL) Nucleotide Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 18 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agttacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 19 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 20 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 21 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 21 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR1 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 22 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR2 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 23 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain CDR3 Amino Acid Sequence; Anti-PD-1 mAb (BMS936558) <400> 24 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 25 <211> 1344 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 25 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt gattactact ggaactggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcatc gtggaagcac caactccaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccctatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgtt tggatatagt 300 gactacgagt acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 420 agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 600 tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 660 aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 720 ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1260 aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1320 ctctccctgt ctctgggtaa atga 1344 <210> 26 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light Chain Nucleotide Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 26 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctctcac ttttggccag 300 gggaccaacc tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 645 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human LAG-3 binding epitope <400> 27 Pro Gly His Pro Leu Ala Pro Gly 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human LAG-3 binding epitope <400> 28 His Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human LAG-3 binding epitope <400> 29 Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly 1 5 <210> 30 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy Chain Amino Acid Sequence; Anti-LAG-3 mAb (BMS-986016) <400> 30 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445

Claims (110)

  1. (a) LAG-3 길항제; 및
    (b) PD-1 경로 억제제
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  2. (a) LAG-3 길항제; 및
    (b) PD-1 경로 억제제
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양을 치료하는 방법.
  3. (a) LAG-3 길항제; 및
    (b) PD-1 경로 억제제
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  4. (a) LAG-3 길항제; 및
    (b) PD-1 경로 억제제
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양을 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 흑색종이 국부 진행성인 경우에 선행 치료를 받았고, 여기서 선행 치료는 보조 또는 신보조 항-PD-1 또는 항-CTLA-4 요법인 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 환자가 조직학적으로 확인된 절제불가능한 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태를 갖는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 의해 결정된 바와 같은 측정가능한 질환을 갖는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 침윤 림프구가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 환자의 종양 침윤 림프구 세포의 1% 초과가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, LAG-3 발현이 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정되는 것인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조직 샘플이 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플인 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 발현이 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정되는 것인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 발현이 시험 조직 샘플에서 LAG-3 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, LAG-3 발현이 면역조직화학 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 면역조직화학 검정이 모노플렉스 검정인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 면역조직화학 검정이 멀티플렉스 검정인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조직화학 검정이 종양 샘플을 17B4, SP346, 11E3, 874501, 또는 EPR4392(2) 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 세포가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 환자의 종양 세포의 1% 초과가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, PD-L1 발현이 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정되는 것인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조직 샘플이 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현이 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정되는 것인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현이 시험 조직 샘플에서 PD-L1 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, PD-L1 발현이 면역조직화학 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 면역조직화학 검정이 모노플렉스 검정인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 면역조직화학 검정이 멀티플렉스 검정인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 세포가 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 항-LAG-3 항체인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 전장 항체인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 항체가 모노클로날, 인간, 인간화, 키메라 또는 다중특이적 항체인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 다중특이적 항체가 이중-친화성 재표적화 항체 (DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 항체가 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일 쇄 결합 폴리펩티드인 방법.
  34. 제29항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 BMS-986016, IMP731 (H5L7BW), MK-4280 (28G-10), REGN3767, GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701 (LAG-525), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb22841, MGD013, BI754111, FS118, P 13B02-30, 또는 AVA-017인 방법.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제가 IMP321인 방법.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제31항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가
    (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열식별번호:12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
    을 포함하는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제31항, 제36항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호:3 및 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제31항 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호:1 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제가 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, MEDI0680, TSR-042, REGN2810, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, 및 SHR-1210으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가
    (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
    을 포함하는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호:15 및 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 또는 LAG-3 길항제 및 항-PD-1 항체의 고정 용량 조합물이 투여되는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 적어도 하나의 투여 주기를 포함하며, 여기서 주기는 4주 기간이고, 여기서 적어도 하나의 주기 각각에 대해, 항-LAG-3 항체 또는 길항제의 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 길항제 및 항-PD-1 항체가 정맥내 투여를 위해 제제화되는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 길항제 및 항-PD-1 항체가 함께 제제화되는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체 또는 길항제 및 항-PD-1 항체가 개별적으로 제제화되는 것인 방법.
  51. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  52. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  53. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  54. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  55. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  56. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  57. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  58. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  59. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  60. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  61. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  62. (a) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (b) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 유효량을 청소년 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 2 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 6 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 청소년 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  63. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 12세 이상인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 환자가 12 내지 17세인 방법.
  65. 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 전신 치료가 보조 또는 신보조 항-PD-1 또는 항-CTLA-4 요법인 방법.
  66. 제51항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 조직학적으로 확인된 절제불가능한 III기 또는 IV기 흑색종을 갖는 것인 방법.
  67. 제51항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 0 또는 1의 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 및/또는 80% 이상의 란스키 수행 점수를 갖는 것인 방법.
  68. 제51항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 의해 결정된 바와 같은 측정가능한 질환을 갖는 것인 방법.
  69. 제51항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 침윤 림프구 세포가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 환자의 종양 침윤 림프구 세포의 1% 초과가 LAG-3을 발현하는 것인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 시험 조직 샘플이 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플인 방법.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 발현이 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정되는 것인 방법.
  73. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 발현이 시험 조직 샘플에서 LAG-3 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, LAG-3 발현이 면역조직화학 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 면역조직화학 검정이 모노플렉스 검정인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 면역조직화학 검정이 멀티플렉스 검정인 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조직화학 검정이 종양 샘플을 LAG-3을 발현하는 종양 침윤 림프구와 연관된 17B4, SP346, 11E3, 874501, 또는 EPR4392(2) 항-인간 LAG-3 모노클로날 항체와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  78. 제51항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 세포가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 환자의 종양 세포의 1% 초과가 PD-L1을 발현하는 것인 방법.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, PD-L1 발현이 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정되는 것인 방법.
  81. 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 시험 조직 샘플이 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 샘플인 방법.
  82. 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현이 시험 조직 샘플에서 단백질 또는 RNA 발현을 측정함으로써 결정되는 것인 방법.
  83. 제82항에 있어서, PD-L1 발현이 시험 조직 샘플에서 PD-L1 단백질의 수준을 검출할 수 있는 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, PD-L1 발현이 면역조직화학 검정에 의해 검출되는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 면역조직화학 검정이 모노플렉스 검정인 방법.
  86. 제84항에 있어서, 면역조직화학 검정이 멀티플렉스 검정인 방법.
  87. 제51항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 종양 세포가 BRAF V600 돌연변이를 함유하는 것인 방법.
  88. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  89. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  90. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  91. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않은 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  92. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  93. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  94. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종 종양의 성장을 억제하는 방법.
  95. (a) 인간 환자의 종양 침윤 림프구 상의 LAG-3의 발현, 환자의 종양 세포 상의 PD-L1 발현을 결정하는 것, 및/또는 환자의 종양 세포에서 BRAF V600 돌연변이의 존재를 결정하는 것; 및
    (b) (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 환자에게 투여하는 것
    을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 전신 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  96. (i) 서열식별번호:3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:5에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 서열식별번호:15에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호:17에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 1차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  98. (i) (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; (f) 서열식별번호:12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  99. 제96항에 있어서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체가 1차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  100. 제1항 내지 제31항 및 제36항 내지 제38항 및 제40항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체가 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  101. 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  102. (i) 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  103. 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  104. (i) 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 흑색종을 치료하는 방법.
  105. 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  106. (i) 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및
    (ii) 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체
    의 각각의 유효량을 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않았고; 여기서 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량이 160 mg의 용량으로 투여되고, 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량이 480 mg의 용량으로 투여되는 것인, 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 방법.
  107. 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 데 조합하여 사용하기 위한 렐라틀리맙 및 니볼루맙을 포함하는 생성물이며, 여기서 치료는 4주마다 렐라틀리맙의 적어도 1회 용량을 160 mg의 용량으로 및 니볼루맙의 적어도 1회 용량을 480 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 생성물.
  108. 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 데 조합하여 사용하기 위한, 각각 서열식별번호:30 및 2에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체 및 각각 서열식별번호:13 및 14에 제시된 서열을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함하는 생성물이며, 여기서 치료는 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량을 160 mg의 용량으로 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량을 480 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 생성물.
  109. 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 위한 선행 치료를 받지 않은 인간 환자에서 전이성 또는 절제불가능한 흑색종을 치료하는 데 조합하여 사용하기 위한, (a) 서열식별번호:7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:8에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:11에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; (f) 서열식별번호:12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (a) 서열식별번호:19에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열식별번호:20에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열식별번호:21에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열식별번호:22에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열식별번호:23에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열식별번호:24에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함하는 생성물이며, 여기서 치료는 4주마다 항-LAG-3 항체의 적어도 1회 용량을 160 mg의 용량으로 및 항-PD-1 항체의 적어도 1회 용량을 480 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 생성물.
  110. 제70항에 있어서, LAG-3 발현이 종양 생검 시험 조직 샘플로부터 결정되는 것인 방법.
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