CN114174537A - 细胞定位特征和组合疗法 - Google Patents
细胞定位特征和组合疗法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114174537A CN114174537A CN202080052633.0A CN202080052633A CN114174537A CN 114174537 A CN114174537 A CN 114174537A CN 202080052633 A CN202080052633 A CN 202080052633A CN 114174537 A CN114174537 A CN 114174537A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- expression
- tumor
- aspects
- subject
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6869—Methods for sequencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
本公开文本提供了鉴定适合于免疫肿瘤学(I‑O)疗法的受试者的方法,所述方法包括测量STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达。在一些方面,所述I‑O疗法包括将抗PD‑1抗体或其抗原结合部分或者抗PD‑L1抗体或其抗原结合部分施用于所述受试者。
Description
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求2019年5月30日提交的美国临时申请号62/854,887以及2019年11月6日提交的美国临时申请号62/931,725的优先权权益,将其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本提供了一种用于使用免疫疗法来治疗患有肿瘤的受试者的方法。
背景技术
人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变,产生了潜在地可被免疫***识别的新抗原(Sjoblom等人,Science(2006)314(5797):268-274)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫***具有强大的抗癌潜力,具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外,免疫***展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫***的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。
在过去的十年中,开发特异性免疫检查点途径抑制剂的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法,包括阻断抑制性程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)途径的抗体,如特异性结合PD-1受体的纳武单抗和派姆单抗(先前为兰布利珠单抗(lambrolizumab);USAN委员会声明,2013))以及特异性结合PD-L1的阿特珠单抗、度伐鲁单抗和阿维鲁单抗(Topalian等人,2012a,b;Topalian等人,2014;Hamid等人,2013;Hamid和Carvajal,2013;McDermott和Atkins,2013)。
已经显示免疫***和对免疫疗法的反应是复杂的。此外,抗癌剂的有效性可以根据独特的患者特征而变化。因此,需要有针对性的治疗策略,其鉴定出更可能对特定的抗癌剂有反应的患者,从而改善被诊断患有癌症的患者的临床结局。
发明内容
本公开文本的某些方面涉及一种包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂的药物组合物,其用于鉴定适合于抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合的组合疗法的人受试者的方法中,其中所述方法包括测量从需要所述组合疗法的受试者获得的肿瘤样品中基因组套的表达,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种。在一些方面,所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少四种、至少五种或至少六种。在一些方面,所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ。
在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低,或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,受试者将要被施用与抗癌剂组合的抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
本公开文本的某些方面涉及一种与抗癌剂组合的包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂的药物组合物,其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织、所述受试者的相应非肿瘤组织、或没有肿瘤的受试者的相应组织。
本公开文本的某些方面涉及一种鉴定适合于抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合的组合疗法的人受试者的方法,其包括体外测量从需要抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种。在一些方面,所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少四种、至少五种或至少六种。在一些方面,所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ。
在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。
在一些方面,所述方法还包括施用与抗癌剂组合的抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
本公开文本的某些方面涉及一种治疗患有肿瘤的人受试者的方法,其包括向所述受试者施用抗PD-1/PD-L1拮抗剂,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织、所述受试者的相应非肿瘤组织、或没有肿瘤的受试者的相应组织。在一些方面,在抗PD-1/PD-L1拮抗剂之前,将所述受试者鉴定为适合于所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂。在一些方面,所述肿瘤样品展现出所述上调基因中的至少两种的表达增加。在一些方面,所述肿瘤样品展现出所述下调基因中的至少两种的表达降低。在一些方面,所述肿瘤样品展现出所述上调基因中的全部的表达增加;并且所述肿瘤样品展现出所述下调基因中的全部的表达降低。
在一些方面,所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。在一些方面,所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加至少约50%。在一些方面,所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加至少约75%。
在一些方面,所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。在一些方面,所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低至少约50%。在一些方面,所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低至少约75%。
在一些方面,所述肿瘤样品是肿瘤组织活检物。在一些方面,所述肿瘤样品是***固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。在一些方面,所述肿瘤样品是从肿瘤的间质获得的。
在一些方面,通过检测基因mRNA的存在、由所述基因编码的蛋白质的存在、或二者来确定基因表达。在一些方面,使用逆转录酶PCR来确定基因mRNA的存在。在一些方面,使用IHC测定来确定由所述基因编码的蛋白质的存在。在一些方面,所述IHC测定是自动化IHC测定。在一些方面,所述肿瘤样品是从肿瘤的间质获得的。
在一些方面,所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括与选自程序性死亡蛋白1(PD-1;“抗PD-1抗体”)或程序性死亡蛋白配体1(PD-L1;“抗PD-L1抗体”)的靶蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂是抗PD-1抗体。在一些方面,所述抗PD-1抗体包括纳武单抗或派姆单抗。
在一些方面,所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂是抗PD-L1抗体。在一些方面,所述抗PD-1抗体包括阿维鲁单抗、阿特珠单抗或度伐鲁单抗。
在一些方面,所述抗癌剂包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体:可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CSF1R、CEACAM-1、CD52、HER2、及其任何组合。在一些方面,所述抗癌剂包括抗CSF1R抗体。
在一些方面,所述肿瘤源自选自以下的癌症:肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、***癌、卵巢癌、尿路上皮癌、结直肠癌及其任何组合。
在一些方面,所述肿瘤是复发性的。在一些方面,所述肿瘤是难治性的。在一些方面,所述肿瘤是局部晚期的。在一些方面,所述肿瘤是转移性的。在一些方面,所述施用治疗所述肿瘤。
在一些方面,所述施用减小所述肿瘤的大小。在一些方面,与所述施用前的肿瘤大小相比,所述肿瘤的大小减小至少约10%、约20%、约30%、约40%或约50%。
在一些方面,所述受试者在所述初始施用后展现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
在一些方面,所述受试者在所述施用后展现出疾病稳定。在一些方面,所述受试者在所述施用后展现出部分反应。在一些方面,所述受试者在所述施用后展现出完全反应。
本公开文本的某些方面涉及一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒,所述试剂盒包含:(a)抗PD-1/PD-L1拮抗剂;和(b)在本文公开的与抗癌剂组合的药物组合物或本文公开的方法中使用所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的说明书。在一些方面,所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括抗PD-1抗体。在一些方面,所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括抗PD-L1抗体。在一些方面,所述抗癌剂包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体:可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CSF1R、CEACAM-1、CD52、HER2、及其任何组合。
本公开文本的某些方面涉及包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种的基因组套,其用于鉴定适合于包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂和抗癌剂的组合疗法的受试者。在一些方面,所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少四种、至少五种或至少六种。在一些方面,所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ。在一些方面,所述基因组套由CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ、以及一种另外的基因、两种另外的基因、三种另外的基因、四种另外的基因、五种另外的基因、六种另外的基因、七种另外的基因、八种另外的基因、九种另外的基因、或十种另外的基因组成。
一种从需要I/O疗法的受试者的肿瘤制备核酸部分的方法,其包括:(a)从所述受试者提取肿瘤活检物;(b)通过分离核酸产生在(a)中提取的核酸的部分;并且(c)分析基因组套中选自STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R的一种或多种基因的表达水平。在一些方面,所述核酸是mRNA。
在一些方面,CSF1R和NECTIN2基因中的一种或两种上调。在一些方面,STAT1和IFNγ基因中的一种或两种下调。在一些方面,CSF1R和NECTIN2上调,并且STAT1和IFNγ下调。
在一些方面,通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。在一些方面,使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。在一些方面,使用下一代测序来测量所述表达水平。在一些方面,使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
在一些方面,STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达相比降低至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。在一些方面,STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达相比降低至少约50%。在一些方面,STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达相比降低至少约75%。
在一些方面,NECTIN2和CSF1R中的一种或两种的表达与在所述参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。在一些方面,NECTIN2和CSF1R中的一种或两种的表达与在所述参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加至少约50%。在一些方面,NECTIN2和CSF1R中的一种或两种的表达与在所述参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加至少约75%。
附图说明
图1A-图1B是使用标准CD8+免疫组织化学标记(IHC;图1A)或进一步使用人工智能(AI)图像分析工具标注(图1B)的肿瘤组织样品图像。箭头是CD8+T细胞的例子。指示出肿瘤实质和间质区域(图1B)。
图2是各种CD8表型的示意图。
图3A-图3B是展示用于限定免疫表型的实质与间质丰度的截止值的散点图。图3B包括图3A的散点图,叠加指示出了炎症、平衡、排除和沙漠表型的截止值。
图4A-图4C是三种肿瘤样品的图像,其代表免疫沙漠表型(TME中不存在T细胞;图4A)、免疫排除表型(T细胞积累,没有有效的肿瘤实质浸润;图4B)、和免疫炎症表型(肿瘤实质中T细胞浸润;图4C)。箭头标记CD8+T细胞的例子。
图5A-图5D是展示实质CD8特征(图5A-图5B)和间质CD8特征(图5C-图5D)的图形表示。图5A和图5C是显示与实质CD8特征(图5A)和间质CD8特征(图5C)相关的各种基因的热图。图5B和图5D是实质CD8特征(图5B)和间质CD8特征(图5D)的所选代表性基因的条形图汇总。
图6A-图6D是散点图,其展示黑色素瘤(图6A和图6C)和SCCHN(图6B和图6D)肿瘤样品中CD8特征得分与CD8 IHC得分的相关性。图6A-图6B示出基于AI的实质CD8 IHC得分(y轴)与实质CD8特征得分(x轴)之间的相关性(调整的R2=0.67)。图6C-图6D示出基于AI的间质CD8 IHC得分(y轴)与间质CD8特征得分(x轴)之间的相关性(调整的R2=0.65)。x=y和线性回归线叠加在每个图上。调整的R2值源自汇总分析。
图7A是如所指示的三重CD8、双重CD8、实质CD8、CD8和CD8.IHC_EMT的总存活期(OS)优势比的图形表示。图7B-图7F是三重CD8(图7B)、双重CD8(图7D)、实质CD8(图7C)、CD8(图7E)和CD8.IHC_EMT(图7F)的OR的ROC曲线。
图8A是如所指示的三重CD8、双重CD8、实质CD8、CD8和CD8.IHC_EMT的无进展存活期(PFS)优势比的图形表示。图8B是如所指示的三重CD8、双重CD8、实质CD8、CD8和CD8.IHC_EMT的OS优势比的图形表示。
图9A-图9B是PFS(图9A)和OS(图9B)的图形表示,如通过实质特征得分所分层的。每个组中有风险的患者的数量示于每个图下方。
具体实施方式
本公开文本的某些方面涉及鉴定适合于免疫肿瘤学(I-O)疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的人受试者的方法。在一些方面,本公开文本涉及一种鉴定适合于抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法的人受试者的方法,其包括测量从需要所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少一种。包含本公开文本的所鉴定基因的基因组套和基因特征可用于鉴定适合于和/或响应于与抗癌剂组合的I-O疗法的受试者,尤其可用于跨多种肿瘤类型预测肿瘤微环境(TME)中的炎症表型。因此,在一些方面,基因组套及其使用可以替代不便利和繁琐的CD8+免疫组织化学。
I.术语
为了可以更容易地理解本公开文本,首先定义某些术语。如本申请所用,除非本文另外明确提供,否则以下术语中的每一个应当具有下文所阐述的含义。另外的定义贯穿本申请进行阐述。
应当理解,本文中无论用语言“包括/包含(comprising)”描述任何方面,还提供了以“由……组成”和/或“本质上由……组成”描述的其他类似方面。
除非另外定义,否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开文本所属技术的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。例如,Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社;TheDictionary of Cell and Molecular Biology,第3版,1999,学术出版社;以及OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,牛津大学出版社,为本领域技术人员提供本公开文本中所使用的许多术语的一般解释。
单位、前缀和符号均以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数值范围包括定义所述范围的数字。在列举值的范围的情况下,应理解,在列举的所述范围的上限与下限之间的每个中间整数值及其分数,以及这些值之间的每个子范围也被具体公开。任何范围的上限和下限可独立地包括在所述范围中或从所述范围中排除,并且其中任一个、两个或两个限制都不包括的每个范围也包含在本公开文本中。因此,本文所列举的范围应理解为所述范围内的所有值(包含所列举的终点)的简写。例如,1至10的范围应理解为包括:来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组的任何数目、数目的组合、或子范围。
在明确列举值的情况下,应理解,与列举值大约相同数量或量的值也在本公开文本的范围内。在公开了组合的情况下,所述组合的要素的每个子组合也被具体公开,并且在本公开文本的范围内。相反,当不同的要素或要素组被单独公开时,它们的组合也被公开。当本公开文本的任何要素被公开为具有多个替代方案时,其中每个替代方案被单独排除或者与其他替代方案以任何组合被排除的公开的例子也因此被公开;公开的多于一个要素可具有此类排除,并且具有此类排除的要素的所有组合在此被公开。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任何一种将包含治疗剂的组合物物理引入至受试者。用于免疫疗法(例如,抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的优选施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径,例如通过注射或输注。如本文所用,短语“肠胃外施用”意指除了肠施用和局部施用之外,通常通过注射的施用方式,并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。其他非肠胃外途径包括口服、局部、表皮或粘膜施用途径,例如鼻内地、***地、直肠地、舌下地或局部地。给予还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
如本文所用,“不良事件”(AE)是与医学治疗的使用相关联的任何不利的并且通常是无意的或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如,不良事件可能与响应于治疗的免疫***的激活或免疫***细胞(例如,T细胞)的扩增相关联。医学治疗可能具有一种或多种相关联的AE,并且每种AE可能具有相同或不同级别的严重程度。对能够“改变不良事件”的方法的提及意指降低与不同治疗方案的使用相关联的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白(其与抗原特异性结合并包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链)或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域,即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域,即CL。VH和VL区可以进一步细分为高变性区域,称为互补决定区(CDR),其间穿插有更保守的区域,称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR,按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合,所述宿主组织或因子包括免疫***的各种细胞(例如,效应细胞)和经典补体***的第一组分(C1q)。因此,术语“抗PD-1抗体”包括与PD-1特异性结合、具有两条重链和两条轻链的全抗体和全抗体的抗原结合部分。抗原结合部分的非限制例子在本文别处示出。
免疫球蛋白可以源自任何公知的同种型,包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的,并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如,IgM或IgG1)。举例来说,术语“抗体”包括天然存在的抗体和非天然存在的抗体二者;单克隆抗体和多克隆抗体;嵌合抗体和人源化抗体;人抗体或非人抗体;全合成抗体;和单链抗体。可以通过重组方法将非人抗体人源化以降低其在人体中的免疫原性。在没有明确说明的情况下,除非上下文另有指示,否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分,并且包括单价和二价片段或部分以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如,与PD-1特异性结合的分离的抗体基本上不含与PD-1以外的抗原特异性结合的抗体)。然而,与PD-1特异性结合的分离的抗体可能与其他抗原(如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外,分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(mAb)是指具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂,即其一级序列基本上相同并且对特定表位展现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子。单克隆抗体是分离的抗体的例子。单克隆抗体可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
“人抗体”(HuMAb)是指具有这样的可变区的抗体,其中框架区和CDR区二者均源自人种系免疫球蛋白序列。此外,如果抗体含有恒定区,则所述恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开文本的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如,通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而,如本文所用,术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。术语“人抗体”和“完全人抗体”同义使用。
“人源化抗体”是指非人抗体的CDR外的一些、大部分或所有氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的抗体。在人源化形式的抗体的一个方面,CDR外的一些、大部分或所有氨基酸已经被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代,而一个或多个CDR内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、***、取代或修饰是被允许的,只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化抗体”保留与原始抗体相似的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区源自一个物种并且恒定区源自另一物种的抗体,如其中可变区源自小鼠抗体并且恒定区源自人抗体的抗体。
“抗抗原抗体”是指与抗原特异性结合的抗体。例如,抗PD-1抗体与PD-1特异性结合,抗PD-L1抗体与PD-L1特异性结合,并且抗CTLA-4抗体与CTLA-4特异性结合。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指抗体的一个或多个片段,其保留与由完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。已经显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。涵盖在术语抗体(例如本文所述的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的“抗原结合部分”内的结合片段的例子包括(i)Fab片段(来自木瓜蛋白酶切割的片段)或由VL、VH、LC和CH1结构域组成的相似的单价片段;(ii)F(ab')2片段(来自胃蛋白酶切割的片段)或包含由铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的相似的二价片段;(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段;(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段;(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546),其由VH结构域组成;(vi)分离的互补决定区(CDR);以及(vii)可以任选地通过合成接头连接的两个或更多个分离的CDR的组合。此外,尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码,但是它们可以使用重组方法通过合成的接头进行连接,从而将它们制成单个蛋白质链,在所述单个蛋白质链中VL和VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv));参见例如Bird等人(1988)Science 242:423-426;以及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖在抗体的“抗原结合部分”术语内。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的,并且以与完整抗体相同的方式针对效用筛选所述片段。抗原结合部分可以通过重组DNA技术或通过完整的免疫球蛋白的酶促或化学切割来产生。
可用于本文所述的方法和组合物中的抗体包括但不限于与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体和其抗原结合部分:可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、IL-2、B7-H4、Fas配体、CXCR4、CSF1R、间皮素、CEACAM-1、CD52、HER2、MICA、MICB、CSF1R及其任何组合。
“癌症”是指一组广泛的不同疾病,其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调节的细胞***和生长导致恶性肿瘤的形成,恶性肿瘤侵入邻近组织并且还可以通过淋巴***或血流转移到身体的远端部分。
术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法治疗患有疾病或者有感染疾病或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理,或者向受试者施用活性剂,目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发或者与疾病相关联的生化指标。
“程序性死亡蛋白-1”(PD-1)是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前激活的T细胞上表达,并与两种配体即PD-L1和PD-L2结合。如本文所用,术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1),hPD-1的变体、亚型和物种同源物,以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序性死亡蛋白配体-1”(PD-L1)是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2),其在与PD-1结合后下调T细胞激活和细胞因子分泌。如本文所用,术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1),hPD-L1的变体、亚型和物种同源物,以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。人PD-L1蛋白由人CD274基因(NCBI基因ID:29126)编码。
如本文所用,PD-1或PD-L1“抑制剂”是指能够阻断、降低或以其他方式限制PD-1与PD-L1之间的相互作用和/或PD-1和/或PD-L1的活性的任何分子。在一些方面,抑制剂是抗体或抗体的抗原结合片段。在其他方面,抑制剂包括小分子。
如本文所用,“信号转导与转录激活因子1-α/β”或“STAT1”是指介导对干扰素(IFN)、细胞因子KITLG/SCF以及其他细胞因子和其他生长因子的细胞应答的信号转导和转录激活因子。在I型IFN(IFN-α和IFN-β)与细胞表面受体结合后,经由蛋白激酶的信号传导导致Jak激酶(TYK2和JAK1)的激活以及STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化。磷酸化的STAT二聚化并与ISGF3G/IRF-9缔合形成进入细胞核的称为ISGF3转录因子的复合物。ISGF3与IFN刺激应答元件(ISRE)结合以激活IFN刺激基因(ISG)的转录,从而驱动细胞处于抗病毒状态。响应于II型干扰素(IFN-γ),STAT1发生酪氨酸和丝氨酸磷酸化。然后它形成称为IFN-γ激活因子(GAF)的同二聚体,迁移到细胞核中并与IFNγ激活序列(GAS)结合以驱动靶基因的表达,从而诱导细胞抗病毒状态。STAT1响应于KITLG/SCF和KIT信号传导而激活。STAT1还可以介导对激活的FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的细胞应答。完整的人STAT1氨基酸序列可在UniProtKB标识号P42224下找到。人STAT1蛋白由人STAT1基因(NCBI基因ID:6772)编码。
如本文所用的“干扰素γ”、“IFN-γ”或“IFNγ”是指参与针对感染的先天和适应性免疫的细胞因子(UniProtKB-P01579)。IFNγ是II型干扰素类别的唯一成员,并因此有时称为“II型干扰素”。IFNγ用于激活巨噬细胞并诱导MHC II类表达。IFNγ主要由自然杀伤(NK)细胞和自然杀伤T(NKT)细胞表达作为先天免疫应答的一部分,并由CD4 Th1(T辅助)细胞和CD8细胞毒性T淋巴细胞(CTL)效应T细胞表达(一旦产生免疫的话)。
如本文所用的“NECTIN2”是指编码连接蛋白(Nectin)-2的基因,该蛋白是T细胞信号传导的调节剂,根据连接蛋白-2结合的受体种类而充当T细胞功能的共刺激剂和共抑制剂(UniProtKB-Q92692)。连接蛋白-2与CD226的结合刺激T细胞增殖和各种细胞因子(包括IL2、IL5、IL10、IL13和IFNγ)的产生。相反,连接蛋白-2与PVRIG的结合抑制T细胞增殖。
如本文所用的“CSF1R”是指编码巨噬细胞集落刺激因子1受体(CSF-1-R;UniProtKB-P07333)的基因,该受体是具有多种功能的酪氨酸蛋白激酶。特别地,CSF-1-R充当CSF1和IL34的细胞表面受体,并且在造血前体细胞(尤其是单核吞噬细胞,如巨噬细胞和单核细胞)的存活、增殖和分化的调节中起至关重要的作用。此外,IL34或CSF1与CSF-1-R的结合促进了参与先天免疫和炎症过程的促炎趋化因子的释放。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物,如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)。在优选的方面,受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物的当单独地或与另一种治疗剂组合地使用时保护受试者免受疾病的发作或促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量。可以使用熟练的从业人员已知的多种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力,如在临床试验期间的人受试者中,在预测人体中功效的动物模型***中,或者通过测定药剂在体外测定中的活性进行评价。
举例来说,“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在优选的方面,治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独地或与抗肿瘤剂组合地施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤的坏死、至少一种疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。另外,关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药物促进患者中癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的给予引起的在细胞、器官和/或生物水平的毒性水平或其他不利生理效应(不利效应)。
如本文所用,“免疫肿瘤学”疗法或“I-O”疗法是指包括利用免疫应答以靶向并治疗受试者肿瘤的疗法。因此,如本文所用,I-O疗法是一类型的抗癌疗法。在一些方面,I-O疗法包括将抗体或其抗原结合片段施用于受试者。在一些方面,I-O疗法包括向受试者施用免疫细胞,例如T细胞,例如修饰的T细胞,例如经修饰以表达嵌合抗原受体或特定T细胞受体的T细胞。在一些方面,I-O疗法包括向受试者施用治疗性疫苗。在一些方面,I-O疗法包括向受试者施用细胞因子或趋化因子。在一些方面,I-O疗法包括向受试者施用白细胞介素。在一些方面,I-O疗法包括向受试者施用干扰素。在一些方面,I-O疗法包括向受试者施用集落刺激因子。
举例来说,对于肿瘤的治疗,相对于未治疗的受试者,治疗有效量的抗癌剂优选将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20%、更优选至少约40%、甚至更优选至少约60%、并且再更优选至少约80%。在本公开文本的其他优选的方面,可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、更优选至少约40天或甚至更优选至少约60天的时间段。尽管有这些治疗有效性的最终测量,免疫治疗药物的评价还必须考虑免疫相关的反应模式。
“免疫应答”是如本领域所理解的,并且通常是指脊椎动物内针对外来因子(agent)或异常例如癌细胞的生物学应答,所述应答保护生物免受这些因子和由其引起的疾病的侵害。免疫应答是由免疫***的一种或多种细胞(例如,T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞或嗜中性粒细胞)和通过这些细胞或肝脏中的任何一种产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用介导的,所述作用导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除脊椎动物体中侵入的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌性或其他异常细胞,或者在自身免疫性或病理性炎症的情况下导致选择性靶向、结合、损伤、破坏和/或消除正常的人细胞或组织。免疫反应包括例如T细胞(例如效应T细胞、Th细胞、CD4+细胞、CD8+T细胞或Treg细胞)的激活或抑制,或免疫***的任何其他细胞(例如NK细胞)的激活或抑制。
“免疫相关的反应模式”是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中通常观察到的临床反应模式,所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫应答或通过修饰天然免疫过程而产生抗肿瘤作用。此反应模式的特征在于在肿瘤负担初始增加或新病变出现之后的有益治疗效果,其在传统化学治疗剂的评价中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此,对免疫治疗剂的适当评价可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
如本文所用,术语“治疗”(“treat”、“treating”和“treatment”)是指对受试者进行的任何类型的干预或过程,目的是逆转、减轻、缓解、抑制或减缓或防止症状、并发症、病症或与疾病有关的生化指标的进展、发展、严重程度或复发,或提高总体存活期。治疗可以是对患有疾病的受试者或没有疾病的受试者(例如,用于预防)。
将术语“有效剂量”(“effective dose”或“effective dosage”)定义为足以达到或至少部分达到所需效果的量。“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的药物或治疗剂是当单独地或与另一种治疗剂组合使用时,促进通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、总存活期(对于某种疾病(如癌症)从诊断之日起或从开始治疗起,被诊断为患有所述疾病的患者仍活着的时间长度)的增加或由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实的疾病消退的任何量的药物。药物的治疗有效量或剂量包括“预防有效量”或“预防有效剂量”,其是当单独地或与另一种治疗剂组合施用于有患上疾病或发生疾病复发风险的受试者时,抑制疾病的发展或复发的任何量。可以使用本领域技术人员已知的各种方法评价治疗剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力,如在临床试验期间的人类受试者中、在预测人类中的功效的动物模型***中、或通过测定药剂在体外测定中的活性来评价。
举例来说,抗癌剂是在受试者中促进癌症消退的药物。在一些方面,治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独地或与抗肿瘤剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加、总存活期的增加、由于疾病困扰引起的损伤或伤残的预防、或者患者中疾病症状以其他方式的改善。另外,关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性。药理学有效性是指药物促进患者中癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的给予引起的在细胞、器官和/或生物水平的毒性水平或其他不利生理效应(不利效应)。
对于肿瘤的治疗,举例来说,相对于未治疗的受试者,治疗有效量或剂量的药物抑制细胞生长或肿瘤生长至少约20%、至少约40%、至少约60%或至少约80%。在一些方面,治疗有效量或剂量的药物完全抑制细胞生长或肿瘤生长,即,100%抑制细胞生长或肿瘤生长。可以使用本文所述的测定来评价化合物抑制肿瘤生长的能力。可替代地,可以通过检查化合物抑制细胞生长的能力来评价组合物的这种特性,可以通过熟练从业者已知的测定在体外测量这种抑制。在本文所述的一些方面,可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天、至少约40天或至少约60天的时间段。
如本文所用,术语“生物样品”是指从受试者分离的生物材料。所述生物样品可以含有适合于例如通过对肿瘤(或循环肿瘤细胞)中的核酸测序并且鉴定所测序的核酸中的基因组改变来确定靶基因表达的任何生物材料。所述生物样品可以是任何合适的生物组织或流体,如肿瘤组织、血液、血浆和血清。在一个方面,所述样品是肿瘤样品。在一些方面,所述肿瘤样品可以获得自肿瘤组织活检物,例如***固定的石蜡包埋的(FFPE)肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织等。在另一方面,所述生物样品是液体活检物,在一些方面,其包括血液、血清、血浆、循环肿瘤细胞、exoRNA、ctDNA和cfDNA中的一种或多种。
如本文所用,“肿瘤样品”是指包含肿瘤组织的生物样品。在一些方面,肿瘤样品是肿瘤活检物。在一些方面,肿瘤样品包含存在于肿瘤微环境(TME)中的肿瘤细胞和一种或多种非肿瘤细胞。出于本公开文本的目的,TME由至少两个区域构成。肿瘤“实质”是TME的主要包括肿瘤细胞的区域,例如TME的包括肿瘤细胞主体的一个部分(或多个部分)。肿瘤实质不一定仅由肿瘤细胞组成,而其他细胞如***和/或淋巴细胞也可以存在于实质中。TME的“间质”区域包括相邻的非肿瘤细胞。在一些方面,肿瘤样品包含全部或部分肿瘤实质以及间质的一个或多个细胞。在一些方面,肿瘤样品是从实质获得的。在一些方面,肿瘤样品是从间质获得的。在其他方面,肿瘤样品是从实质和间质获得的。
替代方案(例如,“或”)的使用应理解为意指替代方案中的任一者、两者或其任何组合。如本文中所用,不定冠词“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”应被理解为是指任何所述或列举组分的“一个/一种或多个/多种”。
术语“约”或“基本上由……构成”是指在如通过本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成,其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成,即测量***的限制。例如,根据本领域的实践,“约”或“基本上由……构成”可以意指在1个或多于1个标准差内。可替代地,“约”或“基本上由……构成”可以意指多达10%的范围。此外,特别是关于生物***或过程,所述术语可以意指高达值的一个数量级或高达值的5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时,除非另有说明,否则应假定“约”或“基本上由……构成”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所述,除非另有说明,否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所列举范围内的任何整数及(在适当时)其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)的值。
在以下小节中更详细地描述本公开文本的各个方面。
II.本公开文本的方法
TME中的炎症可以是对I-O疗法的潜在反应性的指示物。然而,用于测量肿瘤中炎症的当代方法需要免疫组织化学的艰苦过程以检测和分析肿瘤活检物中的CD8表达。出人意料地发现,相对少量基因(在一些方面,至少约4种基因)的表达模式与肿瘤微环境中的炎症相关。在一些方面,本文所述的方法可以替代耗时的IHC的需求。本公开文本的一些方面涉及鉴定适合于I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的人受试者的方法,其包括测量从需要所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少一种。在一些方面,所述测量在体外进行。
本公开文本的一些方面涉及一种从需要I/O疗法的受试者的肿瘤制备核酸部分的方法,其包括:(a)从所述受试者提取肿瘤活检物;(b)通过分离核酸产生在(a)中提取的核酸的部分;并且(c)分析基因组套中选自STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R的一种或多种基因的表达水平。在一些方面,所述核酸是mRNA。
在某些方面,所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少两种。在一些方面,所述基因组套包含STAT1和IFNγ。在一些方面,所述基因组套包含STAT1和NECTIN2。在一些方面,所述基因组套包含STAT1和CSF1R。在一些方面,所述基因组套包含IFNγ和NECTIN2。在一些方面,所述基因组套包含IFNγ和CSF1R。在一些方面,所述基因组套包含NECTIN2和CSF1R。
在某些方面,所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少三种。在一些方面,所述基因组套包含STAT1、IFNγ和NECTIN2。在一些方面,所述基因组套包含STAT1、IFNγ和CSF1R。在一些方面,所述基因组套包含STAT1、NECTIN2和CSF1R。在一些方面,所述基因组套包含IFNγ、NECTIN2和CSF1R。
在某些方面,所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R。在一些方面,所述基因组套还包含一种或多种另外的基因。在一些方面,所述基因组套包含至少2种至至少约100种基因。在一些方面,所述基因组套包含至少2种至至少约95种、至少2种至至少约90种、至少2种至至少约85种、至少2种至至少约80种、至少2种至至少约75种、至少2种至至少约70种、至少2种至至少约65种、至少2种至至少约60种、至少2种至至少约55种、至少2种至至少约50种、至少2种至至少约45种、至少2种至至少约40种、至少2种至至少约35种、至少2种至至少约30种、至少2种至至少约25种、至少2种至至少约20种、至少2种至至少约15种、至少2种至至少约10种、至少2种至至少约9种、至少2种至至少约8种、至少2种至至少约7种、至少2种至至少约6种、至少2种至至少约5种、或至少2种至至少约4种基因。
在一些方面,所述基因组套包含至少2种、至少约3种、至少约4种、至少约5种、至少约6种、至少约7种、至少约8种、至少约9种、至少约10种、至少约11种、至少约12种、至少约13种、至少约14种、至少约15种、至少约20种、至少约25种、至少约30种、至少约35种、至少约40种、至少约45种、至少约50种、至少约55种、至少约60种、至少约65种、至少约70种、至少约75种、至少约80种、至少约85种、至少约90种、至少约95种、或至少约100种基因。
在一些方面,所述基因组套由STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R组成。在一些方面,所述基因组套基本上由STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R组成。在一些方面,所述基因组套由以下组成或基本上由以下组成:STAT1、IFNγ、NECTIN2、和CSF1R以及至少1种另外的基因、至少2种另外的基因、至少3种另外的基因、至少4种另外的基因、至少5种另外的基因、至少6种另外的基因、至少7种另外的基因、至少8种另外的基因、至少9种另外的基因、至少10种另外的基因、至少11种另外的基因、至少12种另外的基因、至少13种另外的基因、至少14种另外的基因、至少15种另外的基因、至少20种另外的基因、至少25种另外的基因、至少30种另外的基因、至少35种另外的基因、至少40种另外的基因、至少45种另外的基因、至少50种另外的基因、至少55种另外的基因、至少60种另外的基因、至少65种另外的基因、至少70种另外的基因、至少75种另外的基因、至少80种另外的基因、至少85种另外的基因、至少90种另外的基因、至少95种另外的基因或至少100种另外的基因。
II.A.基因表达谱分析
如本文所用,基因表达谱分析是本文公开的组套中的基因的组合表达水平的测量,所述组套例如包括以下、基本上由以下组成或由以下组成:STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少一种、至少两种、或至少三种。在一些方面,使用从受试者获得的样品进行测量。在某些方面,所述样品是肿瘤样品。包含一种或多种肿瘤细胞的任何生物样品均可用于本文所公开的方法中。在一些方面,所述样品选自肿瘤活检物、血液样品、血清样品或其任何组合。在某些方面,所述样品是在施用本文所述的疗法(例如I-O疗法,例如抗PD-1/PD-L1激动剂)之前从受试者收集的肿瘤活检物。在特定方面,从所述受试者获得的所述样品是***固定的肿瘤活检物。在一些方面,从所述受试者获得的所述样品是石蜡包埋的肿瘤活检物。在一些方面,从所述受试者获得的所述样品是新鲜冷冻的肿瘤活检物。
本领域已知的用于测量特定基因或一组套的基因的表达的任何方法均可用于本公开文本的方法中。在一些方面,通过检测从炎症基因转录的mRNA的存在、由炎症基因编码的蛋白质的存在或二者来确定炎症基因组套中炎症基因中的一种或多种的表达。
在一些方面,通过测量从所述受试者获得的样品中的基因mRNA的水平,例如通过测量STAT1 mRNA、IFNγmRNA、NECTIN2 mRNA和CSF1R mRNA中的一种或多种的水平,来确定基因的表达。在某些方面,通过测量从所述受试者获得的样品中的STAT1mRNA、IFNγmRNA、NECTIN2 mRNA、CSF1R mRNA或其任何组合的水平来确定基因表达谱。可以使用本领域已知的任何方法来测量基因mRNA的水平。在一些方面,使用逆转录酶PCR测量基因mRNA。在一些方面,使用核酸酶保护测定来测量基因mRNA。在一些方面,使用下一代测序(NGS)来测量基因mRNA。在一些方面,使用RNA原位杂交来测量基因mRNA。
在一些方面,通过测量从所述受试者获得的样品中由基因编码的蛋白质的水平,例如通过测量STAT1蛋白、IFNγ蛋白、NECTIN2蛋白、和CSF1R蛋白中的一种或多种的水平,来确定基因的表达。在某些方面,通过测量从所述受试者获得的样品中的STAT1蛋白、IFNγ蛋白、NECTIN2蛋白、CSF1R蛋白或其任何组合的水平来确定基因表达谱。可以使用本领域已知的任何方法来测量蛋白质的水平。在一些方面,使用免疫组织化学(IHC)测定来测量基因表达谱。在某些方面,所述IHC是自动化IHC。
在一些方面,将所述基因组套的基因中的一种或多种的表达相对于一种或多种管家基因的表达归一化。在一些方面,所述一种或多种管家基因由在各种受试者的各种肿瘤类型中具有相对一致表达的基因构成。
在一些方面,按照标准基因表达谱分析方案对原始基因表达值进行归一化。在这些方面,基因表达谱可以计算为特征的跨所有靶基因log2变换的归一化和缩放表达值的中值或平均值,并以线性标度呈现。在某些方面,谱具有正值或负值,这取决于基因表达在特定条件下是上调还是下调。
在某些方面,表达增加/减少的特征在于,表达水平比在参考样品中一种或多种相同基因的表达高/低。在一些方面,所述参考样品包括相同受试者的非肿瘤组织。在一些方面,所述参考样品包括相同受试者的相应非肿瘤组织。在一些方面,所述参考样品包括未患有肿瘤的受试者的相应组织。在一些方面,所述参考样品包括来自多于一名其他受试者的多于一个肿瘤组织样品,例如,增加的表达是相对于跨多于一个其他肿瘤样品的平均表达水平。
在一些方面,表达增加/减少的特征在于,表达水平比参考表达水平高/低。在一些方面,所述参考表达水平是平均表达水平。在一些方面,通过测量从受试者群体获得的肿瘤样品中所述基因组套中存在的基因(或多种基因)的表达并计算所述受试者群体的平均值来确定所述平均表达水平。在一些方面,作为被施用I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的受试者,所述受试者群体的每个成员患有相同肿瘤。
在一些方面,上调基因(例如对于实质基因特征为STAT1或IFNγ,或者对于间质基因特征为NECTIN2和CSF1R)的表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%或至少约300%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约25%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约30%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约35%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约40%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约45%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约50%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约55%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约60%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约65%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约70%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约75%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约80%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约85%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约90%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约95%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约100%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约125%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约150%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约175%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约200%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约225%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约250%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约275%。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约300%。
在一些方面,上调基因(例如对于实质基因特征为STAT1或IFNγ,或者对于间质基因特征为NECTIN2和CSF1R)的表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.25倍、至少约1.30倍、至少约1.35倍、至少约1.40倍、至少约1.45倍、至少约1.50倍、至少约1.55倍、至少约1.60倍、至少约1.65倍、至少约1.70倍、至少约1.75倍、至少约1.80倍、至少约1.85倍、至少约1.90倍、至少约1.95倍、至少约2倍、至少约2.25倍、至少约2.50倍、至少约2.75倍、至少约3倍、至少约3.25倍、至少约3.50倍、至少约3.75倍或至少约400倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.25倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.30倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.35倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.40倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.45倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.50倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.55倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.60倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.65倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.70倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.75倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.80倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.85倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.90倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约1.95倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2.25倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2.50倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约2.75倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3.25倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3.50倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约3.75倍。在某些方面,表达增加的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平高至少约4倍。
在某些方面,下调基因(例如对于实质基因特征为NECTIN2和CSF1R,或者对于间质基因特征为STAT1或IFNγ)的表达降低的特征在于小于,表达水平比参考表达水平低。在一些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%或至少约300%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约25%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约30%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约35%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约40%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约45%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约50%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约55%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约60%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约65%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约70%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约75%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约80%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约85%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约90%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约95%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约100%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约125%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约150%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约175%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约200%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约225%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约250%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约275%。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约300%。
在一些方面,下调基因(例如对于实质基因特征为NECTIN2和CSF1R,或者对于间质基因特征为STAT1或IFNγ)的表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.25倍、至少约1.30倍、至少约1.35倍、至少约1.40倍、至少约1.45倍、至少约1.50倍、至少约1.55倍、至少约1.60倍、至少约1.65倍、至少约1.70倍、至少约1.75倍、至少约1.80倍、至少约1.85倍、至少约1.90倍、至少约1.95倍、至少约2倍、至少约2.25倍、至少约2.50倍、至少约2.75倍、至少约3倍、至少约3.25倍、至少约3.50倍、至少约3.75倍或至少约400倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.25倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.30倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.35倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.40倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.45倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.50倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.55倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.60倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.65倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.70倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.75倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.80倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.85倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.90倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约1.95倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2.25倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2.50倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约2.75倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3.25倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3.50倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约3.75倍。在某些方面,表达降低的特征在于,表达水平比在参考样品中的表达水平或比平均表达水平低至少约4倍。
II.B.治疗方法
本公开文本的某些方面涉及鉴定适合于疗法的受试者并且然后将所述疗法施用于适合的受试者的方法。鉴定本文所述的适合的受试者的方法可以在任何免疫肿瘤学(I-O)疗法之前使用。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用与选自以下的蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段:PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM3、CSF1R、NKG2a、OX40、ICOS、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、IL-2、CD96、VISTA、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR、MICA、MICB及其任何组合。
在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合LAG-3的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合TIGIT的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合TIM3的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合GITR的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合MICA的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合MICB的抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合CSF1R的抗体或其抗原结合片段。
在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用本文公开的多于一种抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用至少两种抗体或其抗原结合片段。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用至少三种抗体或其抗原结合片段。在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原结合片段。在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CTLA-4的抗体或其抗原结合片段。在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CSF1R的抗体或其抗原结合片段。在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合CSF1R的抗体或其抗原结合片段。在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合LAG-3的抗体或其抗原结合片段。在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段以及特异性结合LAG-3的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面,在已测量所述基因表达谱之后,将所述疗法施用于所述适合的受试者。在一些方面,所述测量是体外的。在其他方面,所述测量是体内的。在一些方面,在已测量所述基因表达谱之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、或至少约14天施用所述疗法。
在一些方面,将要施用和/或随后施用于适合的受试者的特定疗法取决于基因表达谱。在某些方面,所述基因表达谱具有实质特征。在其他方面,所述基因表达谱具有间质特征。
II.B.1.实质特征
在一些方面,本公开文本涉及一种包含I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的药物组合物,其用于鉴定适合于所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的人受试者的方法中,其中所述方法包括体外测量从需要所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少三种或四种。在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:
(i)在所述样品中STAT1和IFNγ(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比增加;
(ii)在所述样品中NECTIN2和CSF1R(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比降低,或者
(iii)(i)和(ii)二者。在其他方面,所述受试者将要被施用抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
在一些方面,本公开文本提供了包含I-O疗法(例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂)的药物组合物,其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比增加;
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中NECTIN2和CSF1R(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比降低;或者
(iii)(i)和(ii)二者。
在其他方面,本公开文本提供了一种鉴定适合于抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法的人受试者的方法,其包括测量从需要所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R中的至少三种。在一些方面,所述测量是体外的。在其他方面,所述测量是体内的。
如本文所用,当所述受试者展现出以下时,所述受试者具有实质特征:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中NECTIN2和CSF1R(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。
因此,可以将具有实质特征的受试者鉴定为适合于I-O疗法,例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法。如本文所用,具有实质特征的受试者患有特征在于以下的肿瘤:(i)STAT1和/或IFNγ(“上调基因”)的表达增加,(ii)NECTIN2和/或CSF1R(“下调基因”)的表达降低,或(ii)(i)和(ii)二者。因此,在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述肿瘤样品中STAT1和/或IFNγ(“上调基因”)的表达与在参考样品中STAT1和/或IFNγ的表达相比增加;(ii)在所述肿瘤样品中NECTIN2和/或CSF1R(“下调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和/或CSF1R中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1和IFNγ的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于NECTIN2的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于CSF1R的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于NECTIN2和CSF1R的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达增加且NECTIN2的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达增加且NECTIN2的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达增加且NECTIN2的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达增加且CSF1R的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1和IFNγ的表达增加且NECTIN2和CSF1R的表达降低的肿瘤。
在某些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用本文所述的I-O疗法。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用抗PD-1/PD-L1拮抗剂。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用抗PD-1抗体。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用抗PD-L1抗体。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用抗PD-1抗体单一疗法。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用抗PD-L1抗体单一疗法。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的实质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用组合疗法,所述组合疗法包含抗PD-1抗体和一种或多种另外的抗癌剂(例如,本文所述的一种或多种另外的I-O疗法、一种或多种化学疗法或其任何组合)。
在某些方面,将抗PD-1/PD-L1拮抗剂施用于受试者,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“上调基因”)的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ的表达相比增加;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中NECTIN2和CSF1R(“下调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。
在一些方面,将抗PD-1/PD-L1拮抗剂施用于受试者,其中从所述受试者获得的肿瘤样品未展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1或IFNγ(“上调基因”)的表达与在参考样品中STAT1或IFNγ的表达相比降低;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中NECTIN2或CSF1R(“下调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加;或者(iii)(i)和(ii)二者。
II.B.2.间质特征
在一些方面,来自受试者的肿瘤样品未展现出实质基因特征,而是展现出显示以下的基因特征,例如间质特征:(i)在所述样品中NECTIN2和CSF1R(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低,或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,具有间质基因特征的受试者不适合于I-O单一疗法,例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂单一疗法。在其他方面,具有间质基因特征的受试者适合于I-O疗法和抗癌剂的组合疗法。
在一些方面,本公开文本提供了一种包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂的药物组合物,其用于鉴定适合于所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合的组合疗法的人受试者的方法中,其中所述方法包括测量从需要所述组合疗法的受试者获得的肿瘤样品中基因组套的表达,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种。
在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低,或者(iii)(i)和(ii)二者。在其他方面,受试者将要被施用与抗癌剂组合的抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
在一些方面,本公开文本提供了一种与抗癌剂组合的包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂的药物组合物,其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。
在其他方面,本公开文本涉及一种鉴定适合于抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合的组合疗法的人受试者的方法,其包括测量从需要抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种。在其他方面,所述测量是体内的。在一些方面,所述测量是体外的。在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,所述方法还包括施用与抗癌剂组合的抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
如本文所用,当所述受试者展现出以下时,所述受试者具有间质特征:(i)在所述肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,将具有间质特征的受试者鉴定为适合于包含以下的组合疗法:(i)I-O疗法,例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法,和(ii)另外的抗癌疗法。如本文所用,具有间质特征的受试者患有特征在于以下的肿瘤:(i)STAT1和/或IFNγ(“下调基因”)的表达降低,(ii)NECTIN2和/或CSF1R(“上调基因”)的表达增加,或(ii)(i)和(ii)二者。因此,在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述肿瘤样品中STAT1和/或IFNγ(“下调基因”)的表达与在参考样品中STAT1和/或IFNγ的表达相比降低;(ii)在所述肿瘤样品中NECTIN2和/或CSF1R(“上调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和/或CSF1R的表达相比增加;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1和IFNγ的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于CSF1R的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于NECTIN2和CSF1R的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达降低且NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达降低且NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达降低且NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达降低且CSF1R的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1和IFNγ的表达降低且NECTIN2和CSF1R的表达增加的肿瘤。
在某些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的间质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)本文所述的I-O疗法,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的间质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-1/PD-L1拮抗剂,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的间质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-1抗体,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的间质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-L1抗体,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的间质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-1抗体,和(ii)抗CSF1R抗体。在一些方面,适合的受试者,例如具有本文所述的间质特征的受试者,将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-L1抗体,和(ii)抗CSF1R抗体。
如本文所用,适合的受试者展现出:(i)在所述肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;(ii)在所述肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,将受试者鉴定为适合于包含以下的组合疗法:(i)I-O疗法,例如抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法,和(ii)另外的抗癌疗法。如本文所用,适合于包含(i)I-O疗法(例如,抗PD-1/PD-L1拮抗剂疗法)的组合疗法的受试者患有特征在于以下的肿瘤:(i)STAT1和/或IFNγ(“下调基因”)的表达降低,(ii)NECTIN2和/或CSF1R(“上调基因”)的表达增加,或(ii)(i)和(ii)二者。因此,在一些方面,当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:(i)在所述肿瘤样品中STAT1和/或IFNγ(“下调基因”)的表达与在参考样品中STAT1和/或IFNγ的表达相比降低;(ii)在所述肿瘤样品中NECTIN2和/或CSF1R(“上调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和/或CSF1R的表达相比增加;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1和IFNγ的表达降低的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于CSF1R的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于NECTIN2和CSF1R的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达降低且NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1的表达降低且NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达降低且NECTIN2的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于IFNγ的表达降低且CSF1R的表达增加的肿瘤。在一些方面,适合的受试者患有特征在于STAT1和IFNγ的表达降低且NECTIN2和CSF1R的表达增加的肿瘤。
在某些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)本文所述的I-O疗法,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-1/PD-L1拮抗剂,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-1抗体,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-L1抗体,和(ii)一种或多种另外的抗癌剂。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-1抗体,和(ii)抗CSF1R抗体。在一些方面,适合的受试者将要被施用和/或随后被施用包含以下的组合疗法:(i)抗PD-L1抗体,和(ii)抗CSF1R抗体。
在某些方面,将包含(i)抗PD-1/PD-L1拮抗剂和(ii)一种或多种另外的抗癌剂的组合疗法施用于受试者,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ的表达相比降低;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中NECTIN2和CSF1R(“上调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加;或者(iii)(i)和(ii)二者。在一些方面,所述一种或多种另外的抗癌剂包括抗CSF1R抗体。
在一些方面,将包含(i)抗PD-1/PD-L1拮抗剂和(ii)一种或多种另外的抗癌剂的组合疗法施用于受试者,其中从所述受试者获得的肿瘤样品未展现出:(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1或IFNγ(“下调基因”)的表达与在参考样品中STAT1或IFNγ的表达相比增加;(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中NECTIN2或CSF1R(“上调基因”)的表达与在参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比降低;或者(iii)(i)和(ii)二者。
II.C.抗体
本公开文本的某些方面涉及使用I-O疗法,治疗根据本文公开的方法确定的适合的受试者的方法。本领域已知的任何I-O疗法可用于本文所述的方法中。在某些方面,所述I-O疗法包括向适合的受试者施用与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体或其抗原结合片段:PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM3、CSF1R、NKG2a、OX40、ICOS、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、IL-2、CD96、VISTA、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR、MICA、MICB及其任何组合。
在一些方面,向所述受试者施用单一I-O疗法,即单一疗法。在一些方面,向所述受试者施用抗PD-1抗体单一疗法。在一些方面,向所述受试者施用包含第一I-O疗法和第二I-O疗法的组合疗法。在一些方面,向所述受试者施用组合疗法,包括施用第一I-O疗法和另外的抗癌剂。在一些方面,所述另外的抗癌剂包括第二I-O疗法、化学疗法、标准护理疗法或其任何组合。
在某些方面,向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和第二抗癌剂的组合疗法。在某些方面,向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合疗法。在某些方面,向所述受试者施用包含抗PD-1抗体和抗CSF1R抗体的组合疗法。
在某些方面,向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和第二抗癌剂的组合疗法。在某些方面,向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的组合疗法。在某些方面,向所述受试者施用包含抗PD-L1抗体和抗CSF1R抗体的组合疗法。
II.C.1.可用于本公开文本的抗PD-1抗体
本领域已知的抗PD-1抗体可以用于本发明所述的组合物和方法中。以高亲和力与PD-1特异性结合的多种人单克隆抗体已经公开在美国专利号8,008,449中。已经证明美国专利号8,008,449中披露的抗PD-1人抗体展现出以下特征中的一种或多种:(a)以1x10-7M或更小的KD与人PD-1结合,如使用Biacore生物传感器***通过表面等离子体共振确定的;(b)基本上不与人CD28、CTLA-4或ICOS结合;(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖;(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生;(e)在MLR测定中增加IL-2分泌;(f)与人PD-1和食蟹猴PD-1结合;(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合;(h)刺激抗原特异性记忆应答;(i)刺激抗体应答;以及(j)抑制体内肿瘤细胞生长。可用于本公开文本中的抗PD-1抗体包括与人PD-1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些方面至少五种的单克隆抗体。
其他抗PD-1单克隆抗体已经描述于例如以下中:美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509,美国公开号2016/0272708,以及PCT公开号WO 2012/145493、WO 2008/156712、WO 2015/112900、WO 2012/145493、WO 2015/112800、WO 2014/206107、WO2015/35606、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO2016/197367、WO 2017/024515、WO 2017/025051、WO 2017/123557、WO 2016/106159、WO2014/194302、WO 2017/040790、WO 2017/133540、WO 2017/132827、WO 2017/024465、WO2017/025016、WO 2017/106061、WO 2017/19846、WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO2017/132825和WO 2017/133540,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入。
在一些方面,所述抗PD-1抗体选自纳武单抗(也称为5C4、BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538)、派姆单抗(Merck;也称为兰洛利珠单抗(lambrolizumab)和MK-3475;参见WO2008/156712)、PDR001(Novartis;参见WO 2015/112900)、MEDI-0680(AstraZeneca;也称为AMP-514;参见WO 2012/145493);塞普利单抗(cemiplimab)(Regeneron;也称为REGN-2810;参见WO 2015/112800)、JS001(TAIZHOUJUNSHI PHARMA;也称为特瑞普利单抗(toripalimab);参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、BGB-A317(Beigene;也称为替雷利珠单抗(Tislelizumab);参见WO 2015/35606和美国2015/0079109)、INCSHR1210(JiangsuHengrui Medicine;也称为SHR-1210;参见WO 2015/085847;Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical;也称为ANB011;参见WO2014/179664)、GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals;也称为WBP3055;参见Si-Yang Liu等人,J.Hematol.Oncol.10:136(2017))、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics;参见WO 2014/194302)、AGEN2034(Agenus;参见WO 2017/040790)、MGA012(Macrogenics,参见WO 2017/19846)、BCD-100(Biocad;Kaplon等人,mAbs10(2):183-203(2018)、和IBI308(Innovent;参见WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO2017/132825和WO 2017/133540)。
在一个方面,所述抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体,其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用,从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449;Wang等人,2014Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。
在另一方面,所述抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗是针对人细胞表面受体PD-1(程序性死亡蛋白-1或程序性细胞死亡蛋白-1)的人源化单克隆IgG4(S228P)抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括分离的抗体,其与人PD-1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-1抗体(例如,纳武单抗)交叉竞争与人PD-1的结合(参见例如,美国专利号8,008,449和8,779,105;WO 2013/173223)。在一些方面,所述抗PD-1抗体与本文所述的任何抗PD-1抗体(例如,纳武单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些单克隆抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如,纳武单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与纳武单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如,WO 2013/173223)。
在某些方面,与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合或与纳武单抗结合人PD-1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者,这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明,抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-1抗体是以高特异性和亲和力与PD-1结合、阻断PD-L1和或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中,抗PD-1“抗体”包括与PD-1受体结合并且在抑制配体结合和上调免疫***方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面,所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与纳武单抗交叉竞争与人PD-1的结合。
在一些方面,将所述抗PD-1抗体以范围从0.1mg/kg至20.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次,例如以0.1mg/kg至10.0mg/kg体重每2、3或4周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-1抗体以约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或10mg/kg体重的剂量每3周施用一次。在一个方面,将所述抗PD-1抗体以约5mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。在另一方面,将所述抗PD-1抗体(例如,纳武单抗)以约3mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-1抗体(例如,派姆单抗)以约2mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。
可以将可用于本公开文本的抗PD-1抗体以平剂量施用。在一些方面,将所述抗PD-1抗体以从约100至约1000mg、从约100mg至约900mg、从约100mg至约800mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约200mg至约1000mg、从约200mg至约900mg、从约200mg至约800mg、从约200mg至约700mg、从约200mg至约600mg、从约200mg至约500mg、从约200mg至约480mg或从约240mg至约480mg的平剂量施用。在一个方面,将所述抗PD-1抗体以约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周的给药间隔以至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg、至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg的平剂量施用。在另一方面,将所述抗PD-1抗体以约1、2、3或4周的给药间隔以如下平剂量施用:约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约200mg至约500mg。
在一些方面,将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每3周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-1抗体以约200mg的平剂量大约每2周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-1抗体以约240mg的平剂量大约每2周施用一次。在某些方面,将所述抗PD-1抗体以约480mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面,将纳武单抗以约240mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面,将纳武单抗以约240mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面,将纳武单抗以约360mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面,将纳武单抗以约480mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面,将派姆单抗以约200mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面,将派姆单抗以约200mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面,将派姆单抗以约400mg的平剂量大约每4周施用一次。
在一些方面,所述PD-1抑制剂是小分子。在一些方面,所述PD-1抑制剂包括millamolecule。在一些方面,所述PD-1抑制剂包括大环肽。在某些方面,所述PD-1抑制剂包括BMS-986189。在一些方面,所述PD-1抑制剂包括在国际公开号WO 2014/151634中披露的抑制剂,将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面,所述PD-1抑制剂包括INCMGA00012(Insight Pharmaceuticals)。在一些方面,所述PD-1抑制剂包括本文所公开的抗PD-1抗体和PD-1小分子抑制剂的组合。
II.C.2.可用于本公开文本的抗PD-L1抗体
在某些方面,在本文所公开的任何方法中,用抗PD-L1抗体替代抗PD-1抗体。本领域已知的抗PD-L1抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。可用于本公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体的例子包括美国专利号9,580,507中披露的抗体。已经证明美国专利号9,580,507中披露的抗PD-L1人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种:(a)以1x 10-7M或更小的KD与人PD-L1结合,如使用Biacore生物传感器***通过表面等离子体共振确定的;(b)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖;(c)在MLR测定中增加干扰素-γ产生;(d)在MLR测定中增加IL-2分泌;(e)刺激抗体应答;以及(f)逆转T调节细胞对T细胞效应细胞和/或树突细胞的作用。可用于本公开文本中的抗PD-L1抗体包括与人PD-L1特异性结合并且展现出前述特征中的至少一种、在一些方面至少五种的单克隆抗体。
在某些方面,所述抗PD-L1抗体选自BMS-936559(也称为12A4、MDX-1105;参见例如美国专利号7,943,743和WO 2013/173223)、阿特珠单抗(atezolizumab)(Roche;也称为MPDL3280A、RG7446;参见US 8,217,149;还参见Herbst等人.(2013)J ClinOncol 31(增刊):3000)、度伐鲁单抗(durvalumab)(AstraZeneca;也称为IMFINZITM、MEDI-4736;参见WO 2011/066389)、阿维鲁单抗(avelumab)(Pfizer;也称为MSB-0010718C;参见WO 2013/079174)、STI-1014(Sorrento;参见WO 2013/181634)、CX-072(Cytomx;参见WO 2016/149201)、KN035(3D Med/Alphamab;参见Zhang等人,CellDiscov.7:3(2017年3月)、LY3300054(Eli Lilly Co.;参见例如WO 2017/034916)、BGB-A333(BeiGene;参见Desai等人,JCO 36(15增刊):TPS3113(2018))以及CK-301(CheckpointTherapeutics;参见Gorelik等人,AACR:Abstract 4606(2016年4月))。
在某些方面,所述PD-L1抗体是度伐鲁单抗(IMFINZITM)。度伐鲁单抗是人IgG1κ单克隆抗PD-L1抗体。
可用于所公开的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括分离的抗体,其与人PD-L1特异性结合并且与本文所公开的任何抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)交叉竞争与人PD-L1的结合。在一些方面,所述抗PD-L1抗体与本文所述的任何抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合PD-L1的相同表位区域而具有与参考抗体(例如,阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗)非常相似的功能特性。在标准PD-L1结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与阿特珠单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如,WO 2013/173223)。
在某些方面,与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合或与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗结合人PD-L1抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者,这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗PD-L1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明,抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的组合物和方法的抗PD-L1抗体是以高特异性和亲和力与PD-L1结合、阻断PD-1的结合并且抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中,抗PD-L1“抗体”包括与PD-L1结合并且在抑制受体结合和上调免疫***方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面,所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分与阿特珠单抗、度伐鲁单抗和/或阿维鲁单抗交叉竞争与人PD-L1的结合。
可用于本公开文本的抗PD-L1抗体可以是与PD-L1特异性结合的任何PD-L1抗体,例如与度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗交叉竞争与人PD-1的结合的抗体,例如与度伐鲁单抗、阿维鲁单抗或阿特珠单抗结合相同表位的抗体。在特定方面,所述抗PD-L1抗体是度伐鲁单抗。在其他方面,所述抗PD-L1抗体是阿维鲁单抗。在一些方面,所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。
在一些方面,将所述抗PD-L1抗体以如下范围的剂量大约每2、3、4、5、6、7或8周施用一次:从约0.1mg/kg至约20.0mg/kg体重、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg。
在一些方面,将所述抗PD-L1抗体以约15mg/kg体重的剂量大约每3周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-L1抗体以约10mg/kg体重的剂量大约每2周施用一次。
在其他方面,可用于本公开文本的抗PD-L1抗体是平剂量。在一些方面,将所述抗PD-L1抗体以约200mg至约1600mg、约200mg至约1500mg、约200mg至约1400mg、约200mg至约1300mg、约200mg至约1200mg、约200mg至约1100mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约900mg、约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约700mg至约1300mg、约800mg至约1200mg、约700mg至约900mg或约1100mg至约1300mg的平剂量施用。在一些方面,将所述抗PD-L1抗体以至少约240mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约400mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约560mg、至少约600mg、至少约640mg、至少约700mg、至少720mg、至少约800mg、至少约840mg、至少约880mg、至少约900mg、至少960mg、至少约1000mg、至少约1040mg、至少约1100mg、至少约1120mg、至少约1200mg、至少约1280mg、至少约1300mg、至少约1360mg或至少约1400mg的平剂量以约1、2、3或4周的给药间隔施用。在一些方面,将所述抗PD-L1抗体以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-L1抗体以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。在其他方面,将所述抗PD-L1抗体以约840mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些方面,将阿特珠单抗以约1200mg的平剂量大约每3周施用一次。在一些方面,将阿特珠单抗以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面,将阿特珠单抗以约840mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些方面,将阿维鲁单抗以约800mg的平剂量大约每2周施用一次。
在一些方面,将度伐鲁单抗以约10mg/kg的剂量大约每2周施用一次。在一些方面,将度伐鲁单抗以约800mg/kg的平剂量大约每2周施用一次。在一些方面,将度伐鲁单抗以约1200mg/kg的平剂量大约每3周施用一次。
在一些方面,所述PD-L1抑制剂是小分子。在一些方面,所述PD-L1抑制剂包括millamolecule。在一些方面,所述PD-L1抑制剂包括大环肽。在某些方面,所述PD-L1抑制剂包括BMS-986189。
在一些方面,所述PD-L1抑制剂包含具有式(I)中所示的式的millamolecule:
其中R1-R13是氨基酸侧链,Ra-Rn是氢、甲基或与相邻R基团形成环,并且R14是-C(O)NHR15,其中R15是氢、或甘氨酸残基,所述甘氨酸残基任选地被可以改善药代动力学特性的另外的甘氨酸残基和/或尾部取代。在一些方面,所述PD-L1抑制剂包括在国际公开号WO 2014/151634中披露的化合物,将所述文献通过引用以其整体并入本文。在一些方面,所述PD-L1抑制剂包括披露于以下中的化合物:国际公开号WO 2016/039749、WO 2016/149351、WO 2016/077518、WO 2016/100285、WO 2016/100608、WO 2016/126646、WO 2016/057624、WO 2017/151830、WO 2017/176608、WO 2018/085750、WO 2018/237153或WO 2019/070643,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
在某些方面,所述PD-L1抑制剂包括披露于以下中的小分子PD-L1抑制剂:国际公开号WO 2015/034820、WO 2015/160641、WO 2018/044963、WO 2017/066227、WO 2018/009505、WO 2018/183171、WO 2018/118848、WO 2019/147662或WO 2019/169123,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
在一些方面,所述PD-L1抑制剂包括本文所公开的抗PD-L1抗体和本文所公开的PD-L1小分子抑制剂的组合。
II.C.3.抗CTLA-4抗体
本领域已知的抗CTLA-4抗体可以用于本公开文本的组合物和方法中。本公开文本的抗CTLA-4抗体与人CTLA-4结合,从而破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。由于CTLA-4与B7的相互作用转导导致携带CTLA-4受体的T细胞失活的信号,因此相互作用的破坏有效地诱导、增强或延长此类T细胞的激活,从而诱导、增强或延长免疫应答。
以高亲和力与CTLA-4特异性结合的人单克隆抗体已经披露于美国专利号6,984,720中。其他抗CTLA-4单克隆抗体已经描述于例如以下中:美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121,以及国际公开号WO 2012/122444、WO 2007/113648、WO 2016/196237和WO 2000/037504,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。已经证明美国专利号6,984,720中披露的抗CTLA-4人单克隆抗体展现出以下特征中的一种或多种:(a)以至少约107M-1、或约109M-1、或约1010M-1至1011M-1或更高的平衡缔合常数(Ka)所反映的结合亲和力与人CTLA-4特异性结合,如通过Biacore分析确定的;(b)动力学缔合常数(ka)为至少约103、约104或约105m-1s-1;(c)动力学解离常数(kd)为至少约103、约104或约105m-1s-1;以及(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。可用于本公开文本的抗CTLA-4抗体包括与人CTLA-4特异性结合并展现出前述特征中的至少一种、至少两种或至少三种的单克隆抗体。
在某些方面,所述CTLA-4抗体选自伊匹单抗(也称为MDX-010、10D1;参见美国专利号6,984,720)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.;参见WO 2016/196237)以及曲美木单抗(AstraZeneca;也称为替西木单抗(ticilimumab),CP-675,206;参见WO 2000/037504和Ribas,Update Cancer Ther.2(3):133-39(2007))。在特定方面,所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
在特定方面,所述CTLA-4抗体是用于本文所公开的组合物和方法中的伊匹单抗。伊匹单抗是完全人IgG1单克隆抗体,所述抗体阻断CTLA-4与其B7配体的结合,从而刺激T细胞激活并改善患有晚期黑色素瘤的患者的总存活期(OS)。
在特定方面,所述CTLA-4抗体是曲美木单抗。
在特定方面,所述CTLA-4抗体是MK-1308。
在特定方面,所述CTLA-4抗体是AGEN-1884。
可用于所公开的组合物和方法中的抗CTLA-4抗体还包括分离的抗体,其与人CTLA-4特异性结合并与本文所公开的任何抗CTLA-4抗体(例如,伊匹单抗和/或曲美木单抗)交叉竞争与人CTLA-4的结合。在一些方面,所述抗CTLA-4抗体与本文所述的任何抗CTLA-4抗体(例如,伊匹单抗和/或曲美木单抗)结合相同的表位。抗体交叉竞争结合抗原的能力指示这些抗体结合抗原的相同表位区域并且在空间上阻碍其他交叉竞争抗体与该特定表位区域的结合。预期这些交叉竞争抗体由于它们结合CTLA-4的相同表位区域而具有与参考抗体(例如,伊匹单抗和/或曲美木单抗)非常相似的功能特性。在标准CTLA-4结合测定(如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术)中可以基于交叉竞争抗体与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争的能力容易地鉴定它们(参见例如,WO 2013/173223)。
在某些方面,与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合或与伊匹单抗和/或曲美木单抗结合人CTLA-4抗体的相同表位区域的抗体是单克隆抗体。对于施用于人受试者,这些交叉竞争抗体是嵌合抗体、工程化抗体或者人源化抗体或人抗体。可以通过本领域熟知的方法来制备和分离此类嵌合、工程化、人源化或人单克隆抗体。
可用于所公开的公开文本的组合物和方法中的抗CTLA-4抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已经充分地证明,抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。
适用于所公开的方法或组合物的抗CTLA-4抗体是以高特异性和亲和力与CTLA-4结合、阻断CTLA-4的活性并破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用的抗体。在本文所公开的任何组合物或方法中,抗CTLA-4“抗体”包括与CTLA-4结合并且在抑制CTLA-4与人B7受体的相互作用和上调免疫***方面展现出与完整抗体相似的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些方面,所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分与伊匹单抗和/或曲美木单抗交叉竞争与人CTLA-4的结合。
在一些方面,将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以范围从0.1mg/kg至10.0mg/kg体重的剂量每2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一些方面,将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量每3、4、5或6周施用一次。在一个方面,将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重的剂量每2周施用一次。在另一方面,将所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重的剂量每6周施用一次。
在一些方面,将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以平剂量施用。在一些方面,将所述抗CTLA-4抗体以约10至约1000mg、约10mg至约900mg、约10mg至约800mg、约10mg至约700mg、约10mg至约600mg、约10mg至约500mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约900mg、约100mg至约800mg、约100mg至约700mg、约100mg至约100mg、约100mg至约500mg、约100mg至约480mg或约240mg至约480mg的平剂量施用。在一个方面,将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以至少约60mg、至少约80mg、至少约100mg、至少约120mg、至少约140mg、至少约160mg、至少约180mg、至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约520mg至少约540mg、至少约550mg、至少约560mg、至少约580mg、至少约600mg、至少约620mg、至少约640mg、至少约660mg、至少约680mg、至少约700mg或至少约720mg的平剂量施用。在另一方面,将所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以平剂量约每1、2、3、4、5、6、7或8周一次施用。
在一些方面,将伊匹单抗以约3mg/kg的剂量大约每3周施用一次。在一些方面,将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量大约每3周施用一次。在一些方面,将伊匹单抗以约10mg/kg的剂量大约每12周施用一次。在一些方面,将伊匹单抗施用四个剂量。
II.C.4.抗LAG-3抗体
本公开文本的抗LAG-3抗体与人LAG-3结合。与LAG-3结合的抗体已经披露于国际公开号WO/2015/042246和美国公开号2014/0093511和2011/0150892,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
可用于本公开文本的示例性LAG-3抗体是25F7(描述于美国公开号2011/0150892中)。可用于本公开文本的另外的示例性LAG-3抗体是BMS-986016。在一个方面,可用于组合物的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016交叉竞争。在另一方面,可用于组合物的抗LAG-3抗体与25F7或BMS-986016结合相同的表位。在其他方面,抗LAG-3抗体包含25F7或BMS-986016的六个CDR。在另一方面,抗LAG-3抗体是IMP731(H5L7BW)、MK-4280(28G-10)、REGN3767、人源化BAP050、IMP-701(LAG-5250)、TSR-033、BI754111、MGD013或FS-118。可用于所要求保护的发明的这些和其他抗LAG-3抗体可以见于例如:WO 2016/028672、WO 2017/106129、WO2017/062888、WO 2009/044273、WO 2018/069500、WO 2016/126858、WO 2014/179664、WO2016/200782、WO 2015/200119、WO 2017/019846、WO 2017/198741、WO 2017/220555、WO2017/220569、WO 2018/071500、WO 2017/015560、WO 2017/025498、WO 2017/087589、WO2017/087901、WO 2018/083087、WO 2017/149143、WO 2017/219995、US 2017/0260271、WO2017/086367、WO 2017/086419、WO 2018/034227和WO 2014/140180,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
II.C.5.抗CD137抗体
抗CD137抗体特异性结合并激活表达CD137的免疫细胞,刺激针对肿瘤细胞的免疫应答,特别是细胞毒性T细胞应答。与CD137结合的抗体已经披露于美国公开号2005/0095244和美国专利号7,288,638、6,887,673、7,214,493、6,303,121、6,569,997、6,905,685、6,355,476、6,362,325、6,974,863和6,210,669,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
在一些方面,抗CD137抗体是美国专利号7,288,638中描述的乌瑞鲁单抗(BMS-663513)(20H4.9-IgG4[10C7或BMS-663513])。在一些方面,抗CD137抗体是美国专利号7,288,638中描述的BMS-663031(20H4.9-IgG1)。在一些方面,抗CD137抗体是美国专利号6,887,673中描述的4E9或BMS-554271。在一些方面,抗CD137抗体是美国专利号7,214,493;6,303,121;6,569,997;6,905,685;或6,355,476中披露的抗体。在一些方面,抗CD137抗体是美国专利号6,362,325中描述的1D8或BMS-469492;3H3或BMS-469497;或3E1。在一些方面,抗CD137抗体是在发布的美国专利号6,974,863中公开的抗体(如53A2)。在一些方面,抗CD137抗体是在发布的美国专利号6,210,669中公开的抗体(如1D8、3B8或3E1)。在一些方面,抗体是Pfizer的PF-05082566(PF-2566)。在其他方面,可用于本文公开的方法中的抗CD137抗体与本文公开的抗CD137抗体交叉竞争。在一些方面,抗CD137抗体与本文公开的抗CD137抗体结合相同的表位。在其他方面,可用于本公开文本的抗CD137抗体包含本文公开的抗CD137抗体的六个CDR。
II.C.6.抗KIR抗体
与KIR特异性结合的抗体阻断NK细胞上的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)与它们的配体之间的相互作用。阻断这些受体帮助NK细胞的激活,并且有可能通过NK细胞破坏肿瘤细胞。抗KIR抗体的例子已经披露于国际公开号WO/2014/055648、WO 2005/003168、WO2005/009465、WO 2006/072625、WO 2006/072626、WO 2007/042573、WO 2008/084106、WO2010/065939、WO 2012/071411和WO/2012/160448,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
可用于本公开文本的一种抗KIR抗体是首先在国际公开号WO 2008/084106中描述的利瑞鲁单抗(lirilumab)(也称为BMS-986015、IPH2102、或1-7F9的S241P变体)。可用于本公开文本的另外的抗-KIR抗体是在国际公开号WO 2006/003179中描述的1-7F9(也称为IPH2101)。在一个方面,用于本发明组合物的抗KIR抗体与利瑞鲁单抗或I-7F9交叉竞争与KIR的结合。在另一方面,抗KIR抗体与利瑞鲁单抗或I-7F9结合相同的表位。在其他方面,抗KIR抗体包含利瑞鲁单抗或I-7F9的六个CDR。
II.C.7.抗GITR抗体
可用于本文公开的方法中的抗GITR抗体可以是与人GITR靶标特异性结合并激活糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的任何抗GITR抗体。GITR是TNF受体超家族的成员,其在多种类型的免疫细胞(包括调节性T细胞、效应T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和激活的树突细胞)的表面表达(“抗GITR激动剂抗体”)。具体地,GITR激活增加效应T细胞的增殖和功能,以及消除由激活的T调节性细胞所诱导的抑制。另外,GITR刺激通过增加其他免疫细胞(如NK细胞、抗原呈递细胞和B细胞)的活性来促进抗肿瘤免疫。抗GITR抗体的例子已经披露于国际公开号WO/2015/031667、WO 2015/184,099、WO 2015/026,684、WO 11/028683和WO/2006/105021、美国专利号7,812,135和8,388,967和美国公开号2009/0136494、2014/0220002、2013/0183321和2014/0348841,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
在一个方面,可用于本公开文本的抗GITR抗体是TRX518(描述于例如Schaer等人Curr Opin Immunol.(2012)四月;24(2):217–224、和WO/2006/105021)。在另一方面,抗GITR抗体选自MK4166、MK1248、以及在WO 11/028683和U.S.8,709,424中描述的并且包含例如含有SEQ ID NO:104的VH链和含有SEQ ID NO:105的VL链(其中SEQ ID NO来自WO 11/028683或U.S.8,709,424)的抗体。在某些方面,抗GITR抗体是WO 2015/031667中公开的抗GITR抗体,例如包含分别含有WO 2015/031667的SEQ ID NO:31、71和63的VH CDR 1-3以及含有WO 2015/031667的SEQ ID NO:5、14和30的VL CDR 1-3的抗体。在某些方面,抗GITR抗体是在WO 2015/184099中公开的抗GITR抗体,例如抗体Hum231#1或Hum231#2,或其CDR,或其衍生物(例如,pab1967、pab1975或pab1979)。在某些方面,抗GITR抗体是在JP2008278814、WO 09/009116、WO 2013/039954、US 20140072566、US 20140072565、US20140065152或WO 2015/026684中公开的抗GITR抗体,或者是INBRX-110(INHIBRx)、LKZ-145(Novartis)或MEDI-1873(MedImmune)。在某些方面,抗GITR抗体是PCT/US 2015/033991中描述的抗GITR抗体(例如,包含28F3、18E10或19D3的可变区的抗体)。
在某些方面,所述抗GITR抗体与本文所述的抗GITR抗体(例如,TRX518、MK4166或包含本文所述的VH结构域和VL结构域氨基酸序列的抗体)交叉竞争。在一些方面,所述抗GITR抗体与本文所述的抗GITR抗体(例如TRX518或MK4166)结合相同的表位。在某些方面,所述抗GITR抗体包含TRX518或MK4166的六个CDR。
II.C.8.抗TIM3抗体
本领域已知的任何抗TIM3抗体或其抗原结合片段可用于本文所述的方法中。在一些方面,所述抗TIM3抗体选自披露于以下中的抗TIM3抗体:国际公开号WO 2018013818、WO/2015/117002(例如MGB453,Novartis)、WO/2016/161270(例如TSR-022,Tesaro/AnaptysBio)、WO 2011155607、WO 2016/144803(例如STI-600,Sorrento Therapeutics)、WO 2016/071448、WO 17055399;WO 17055404、WO 17178493、WO 18036561、WO 18039020(例如Ly-3221367,Eli Lilly)、WO 2017205721、WO 17079112;WO 17079115;WO 17079116、WO11159877、WO 13006490、WO 2016068802 WO 2016068803、WO 2016/111947、和WO/2017/031242,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
II.C.9.抗OX40抗体
特异性结合OX40的任何抗体或其抗原结合片段(也称为CD134、TNFRSF4、ACT35和/或TXGP1L)可用于本文公开的方法中。在一些方面,所述抗OX40抗体是国际公开号WO20160196228中描述的BMS-986178(Bristol-Myers Squibb公司)。在一些方面,所述抗OX40抗体选自描述于以下中的抗OX40抗体:国际公开号WO 95012673、WO 199942585、WO14148895、WO 15153513、WO 15153514、WO 13038191、WO 16057667、WO 03106498、WO12027328、WO 13028231、WO 16200836、WO 17063162、WO 17134292、WO 17096179、WO17096281、和WO 17096182,将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
II.C.10.抗NKG2A抗体
特异性结合NKG2A的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。NKG2A是C型凝集素受体家族的成员,其表达于自然杀伤(NK)细胞和T淋巴细胞子集上。具体地,NKG2A主要表达于肿瘤浸润性先天免疫效应NK细胞上以及一些CD8+T细胞上。其天然配体人白细胞抗原E(HLA-E)表达于实体瘤和血液肿瘤上。NKG2A是结合HLA-E的抑制性受体。
在一些方面,所述抗NKG2A抗体可以是BMS-986315,这是一种人单克隆抗体,其阻断NKG2A与其配体HLA-E的相互作用,从而允许激活抗肿瘤免疫应答。在一些方面,所述抗NKG2A抗体是激活T细胞、NK细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞的检查点抑制剂。在一些方面,所述抗NKG2A抗体选自描述于例如以下中的抗NKG2A抗体:WO 2006/070286(Innate PharmaS.A.;University of Genova);美国专利号8,993,319(Innate Pharma S.A.;Universityof Genova);WO 2007/042573(Innate Pharma S/A;Novo Nordisk A/S;University ofGenova);美国专利号9,447,185(Innate Pharma S/A;Novo Nordisk A/S;University ofGenova);WO 2008/009545(Novo Nordisk A/S);美国专利号8,206,709;8,901,283;9,683,041(Novo Nordisk A/S);WO 2009/092805(Novo Nordisk A/S);美国专利号8,796,427和9,422,368(Novo Nordisk A/S);WO 2016/134371(Ohio State Innovation Foundation);WO 2016/032334(Janssen);WO 2016/041947(Innate);WO 2016/041945(AcademischZiekenhuis Leiden H.O.D.N.LUMC);WO 2016/041947(Innate Pharma);和WO 2016/041945(Innate Pharma),将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
II.C.11.抗ICOS抗体
特异性结合ICOS的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。ICOS是免疫检查点蛋白,是CD28超家族的成员。ICOS是55-60kDa的I型跨膜蛋白,在T细胞激活后表达于T细胞上,并且在结合其配体ICOS-L(B7H2)后共刺激T细胞激活。ICOS也称为可诱导T细胞共刺激物、CVID1、AILIM、可诱导共刺激剂、CD278、激活诱导型淋巴细胞免疫介导分子和CD278抗原。
在一些方面,所述抗ICOS抗体是BMS-986226,这是一种结合并刺激人ICOS的人源化IgG单克隆抗体。在一些方面,所述抗ICOS抗体选自描述于例如以下中的抗ICOS抗体:WO2016/154177(Jounce Therapeutics,Inc.)、WO 2008/137915(MedImmune)、WO 2012/131004(INSERM,French National Institute of Health and Medical Research)、EP3147297(INSERM,French National Institute of Health and Medical Research)、WO2011/041613(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)、EP 2482849(Memorial SloanKettering Cancer Center)、WO 1999/15553(Robert Koch Institute)、美国专利号7,259,247和7,722,872(Robert Kotch Institute);WO 1998/038216(Japan TobaccoInc.)、美国专利号7,045,615;7,112,655、和8,389,690(Japan Tobacco Inc.)、美国专利号9,738,718和9,771,424(GlaxoSmithKline)、和WO 2017/220988(Kymab Limited),将所述文献中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。
II.C.12.抗TIGIT抗体
特异性结合TIGIT的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。在一些方面,所述抗TIGIT抗体是BMS-986207。在一些方面,所述抗TIGIT抗体如WO 2016/106302中所述的克隆22G2。在一些方面,所述抗TIGIT抗体是如WO 2017/053748中所述的MTIG7192A/RG6058/RO7092284或克隆4.1D3。在一些方面,所述抗TIGIT抗体选自描述于例如WO 2016/106302(Bristol-Myers Squibb Company)和WO 2017/053748(Genentech)中的抗TIGIT抗体。
II.C.13.抗CSF1R抗体
特异性结合CSF1R的任何抗体或其抗原结合片段可用于本文公开的方法中。在一些方面,所述抗CSF1R抗体是国际公开案WO 2013/132044、WO 2009/026303、WO 2011/140249或WO 2009/112245中的任一个中公开的抗体种类,如卡比利珠单抗、RG7155(艾马珠单抗)、AMG820、SNDX 6352(UCB 6352)、CXIIG6、IMC-CS4、JNJ-40346527、MCS110,或将方法中的抗CSF1R抗体用抗CSF1R抑制剂或抗CSF1抑制剂(如BLZ-945、培达替尼(PLX3397、PLX108-01)、AC-708、PLX-5622、PLX7486、ARRY-382、或PLX-73086)替代。
II.D.另外的抗癌疗法
在本公开文本的一些方面,本文公开的方法还包括施用I-O疗法(例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)以及一种或多种另外的抗癌疗法。在某些方面,所述方法包括施用(i)第一I-O疗法,例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体,(ii)第二I-O疗法,例如抗CTLA-4抗体或抗CSF1R抗体,和(iii)一种或多种另外的抗癌疗法。
另外的抗癌疗法可以包括本领域已知用于治疗受试者的肿瘤的任何疗法和/或如本文所公开的任何标准护理疗法。在一些方面,另外的抗癌疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面,另外的抗癌疗法包括化学疗法,包括本文所公开的任何化学疗法。
本领域已知的任何化学疗法可以用于本文公开的方法中。在一些方面,所述化学疗法是基于铂的化学疗法。基于铂的化学疗法是铂的配位络合物。在一些方面,所述基于铂的化学疗法是基于铂双药化学疗法。在一些方面,以特定适应症的批准剂量施用所述化学疗法。在其他方面,以本文公开的任何剂量施用所述化学疗法。在一些方面,所述基于铂的化学疗法是顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、三铂、脂质体铂(Lipoplatin)或其组合。在某些方面,所述基于铂的化学疗法是本领域已知的任何其他基于铂的化学疗法。在一些方面,所述化学疗法是核苷酸类似物吉西他滨。在一个方面,所述化学疗法是叶酸抗代谢物。在一个方面,所述叶酸抗代谢物是培美曲塞。在某些方面,所述化学疗法是紫杉烷。在其他方面,所述紫杉烷是紫杉醇。在一些方面,所述化学疗法是本领域已知的任何其他化学疗法。在某些方面,将至少一种、至少两种或更多种化学治疗剂与所述I-O疗法组合施用。在一些方面,将所述I-O疗法与吉西他滨和顺铂组合施用。在一些方面,将所述I-O疗法与培美曲塞和顺铂组合施用。在某些方面,将所述I-O疗法与吉西他滨和培美曲塞组合施用。在一个方面,将所述I-O疗法与紫杉醇和卡铂组合施用。在一个方面,另外施用I-O疗法。
在一些方面,所述另外的抗癌疗法包括免疫疗法。在一些方面,所述另外的抗癌疗法包括施用特异性结合以下的抗体或其抗原结合部分:LAG-3、TIGIT、TIM3、NKG2a、CSF1R、OX40、ICOS、MICA、MICB、CD137、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CD27、GITR或其任何组合。
II.E.肿瘤
在一些方面,所述肿瘤源自选自以下的癌症:肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌及其任何组合。在某些方面,所述肿瘤源自肝细胞癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自胃食管癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自黑色素瘤,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自膀胱癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自肺癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自肾癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自头颈癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。在某些方面,所述肿瘤源自结肠癌,其中所述肿瘤具有高炎症特征得分。
在某些方面,所述受试者已经接受过一种、两种、三种、四种、五种或更多种先前癌症治疗。在其他方面,所述受试者是未经治疗的。在一些方面,所述受试者在其他癌症治疗时发生了进展。在某些方面,所述先前癌症治疗包括免疫疗法。在其他方面,所述先前癌症治疗包括化学疗法。在一些方面,所述肿瘤已经复发。在一些方面,所述肿瘤是转移性的。在其他方面,所述肿瘤不是转移性的。在一些方面,所述肿瘤是局部晚期的。
在一些方面,所述受试者已经接受过先前疗法来治疗所述肿瘤并且所述肿瘤是复发性或难治性的。在某些方面,所述至少一种先前疗法包括标准护理疗法。在一些方面,所述至少一种先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面,所述至少一种先前疗法包括化学疗法。在一些方面,所述受试者已经接受过先前免疫肿瘤学(I-O)疗法来治疗所述肿瘤并且所述肿瘤是复发性或难治性的。在一些方面,所述受试者已经接受过超过一种先前疗法来治疗所述肿瘤并且所述受试者是复发性或难治性的。在其他方面,所述受试者已经接受过抗PD-1或抗PD-L1抗体疗法。
在一些方面,先前疗法线包括化学疗法。在一些方面,所述化学疗法包括基于铂的疗法。在一些方面,所述基于铂的疗法包括选自以下的基于铂的抗肿瘤药:顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂、沙铂及其任何组合。在某些方面,所述基于铂的疗法包括顺铂。在一个特定方面,所述基于铂的疗法包括卡铂。
在一些方面,所述至少一种先前疗法选自包括施用抗癌剂的疗法,所述抗癌剂选自铂药剂(例如,顺铂、卡铂)、紫杉烷类药剂(例如,紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨、贝伐单抗厄洛替尼克唑替尼西妥昔单抗及其任何组合。在某些方面,所述至少一种先前疗法包括基于铂的双药化学疗法。
在一些方面,所述受试者在所述至少一种先前疗法之后经历了疾病进展。在某些方面,受试者已经接受至少两种先前疗法、至少三种先前疗法、至少四种先前疗法或至少五种先前疗法。在某些方面,所述受试者已经接受至少两种先前疗法。在一个方面,所述受试者在所述至少两种先前疗法之后经历了疾病进展。在某些方面,所述至少两种先前疗法包括第一先前疗法和第二先前疗法,其中受试者在第一先前疗法和/或第二先前疗法之后经历了疾病进展,并且其中第一先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合;并且其中第二先前疗法包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或其任何组合。在一些方面,所述第一先前疗法包括基于铂的双药化学疗法,并且第二先前疗法包括单一药剂化学疗法。在某些方面,所述单一药剂化学疗法包括多西他赛。
II.F.药物组合物和剂量
本公开文本的治疗剂可以构成组合物,例如含有抗体和/或细胞因子和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用,“药学上可接受的载体”包括生理上可相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地,用于含有抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如,通过注射或输注),而用于含有抗体和/或细胞因子的组合物的载体适合于非肠胃外(例如,口服)施用。在一些方面,所述皮下注射是基于Halozyme Therapeutics的药物递送技术(参见美国专利号7,767,429,将其通过引用以其整体并入本文)。使用抗体与重组人透明质酸酶(rHuPH20)的共配制品,其消除了由于细胞外基质而对可皮下递送的生物制剂和药物的体积的传统限制(参见美国专利号7,767,429)。本公开文本的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂,如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。因此,在一些方面,用于本公开文本的药物组合物可以还包含重组人透明质酸酶(例如,rHuPH20)。
尽管已经达到了高达每两周一次10mg/kg的较高纳武单抗单一疗法给药而未达到最大耐受剂量(MTD),但在检查点抑制剂加抗血管生成疗法的其他试验中报告的显著毒性(参见例如,Johnson等人,2013;Rini等人,2011)支持选择低于10mg/kg的纳武单抗剂量。
只要观察到临床益处就继续治疗或直到出现不可接受的毒性或疾病进展。然而,在某些方面,将本文公开的抗体以药剂的显著低于批准剂量的剂量(即亚治疗剂量)施用。可以将所述抗体以这样的剂量施用,已经显示其在临床试验中作为单一疗法产生最高功效,例如每三周施用一次的约3mg/kg纳武单抗(Topalian等人,2012a;Topalian等人,2012);或者以显著更低的剂量即以亚治疗剂量施用。
剂量和频率根据受试者体内抗体的半衰期而变化。通常,人抗体显示出最长的半衰期,其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中,通常以相对不频繁的间隔长时间施用相对低的剂量。一些患者在余生持续接受治疗。在治疗性应用中,有时需要以相对短的间隔相对高的剂量,直到疾病的进展减少或终止,并且优选直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后,可以向患者施用预防性方案。
本公开文本的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现所需治疗反应而不会对患者造成过度毒性的量的活性成分。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素,包括所采用的本公开文本的特定组合物的活性,施用途径,施用时间,所采用的特定化合物的***速率,治疗持续时间,与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料,所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史,以及医学领域熟知的类似因素。可以使用本领域熟知的多种方法中的一种或多种,通过一种或多种施用途径来施用本公开文本的组合物。如熟练技术人员将理解的,施用的途径和/或模式将根据期望的结果而变化。
III.试剂盒
用于治疗用途的试剂盒也在本公开文本的范围内,所述试剂盒包含(a)抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。所述试剂盒典型地包括标签,其指示试剂盒内容物的预期用途和使用说明书。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录材料,或者试剂盒以其他方式附带的材料。因此,本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒,所述试剂盒包含:(a)剂量范围为从0.1至10mg/kg体重的抗PD-1抗体或剂量范围为从0.1至20mg/kg体重的抗PD-L1抗体;和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。本公开文本还提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒,所述试剂盒包含:(a)剂量范围为从约4mg至约500mg的抗PD-1抗体或剂量范围为从约4mg至约2000mg的抗PD-L1抗体;和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。在一些方面,本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒,所述试剂盒包含:(a)剂量范围为从200mg至800mg的抗PD-1抗体或剂量范围为从200mg至1800mg的抗PD-L1抗体;和(b)用于在本文所公开的方法中使用所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体的说明书。
在用于治疗人患者的某些方面,所述试剂盒包含本文所公开的抗人PD-1抗体,例如纳武单抗或派姆单抗。在用于治疗人患者的某些方面,所述试剂盒包含本文所公开的抗人PD-L1抗体,例如阿特珠单抗、度伐鲁单抗或阿维鲁单抗。
在一些方面,所述试剂盒还包含抗CTLA-4抗体。在用于治疗人患者的某些方面,所述试剂盒包含本文所公开的抗人CTLA-4抗体,例如伊匹单抗、曲美木单抗、MK-1308或AGEN-1884。
在一些方面,所述试剂盒还包括本文所公开的基因组套测定。在一些方面,所述试剂盒还包括根据本文所公开的方法将所述抗PD-1抗体或所述抗PD-L1抗体施用于适合的受试者的说明书。
将以上引用的所有参考文献以及本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。
通过说明的方式而不是通过限制的方式,提供以下实施例。
实施例
实施例1
通过CD8+T细胞浸润标记的肿瘤微环境(TME)的炎症与多种肿瘤类型1的改善的临床结局相关。CD8+T细胞的实质浸润与采用免疫肿瘤学(I-O)治疗得到的改善的存活相关,并且肿瘤内定位也影响结局,突出了TME内CD8+T细胞的空间分析的重要性。如通过免疫组织化学(IHC)评估的肿瘤内的CD8+T细胞模式是可变的,并且可分类为:(i)免疫沙漠(最小T细胞浸润);(ii)免疫排除(T细胞局限于肿瘤间质或侵袭性边缘);或(iii)免疫炎症(T细胞浸润肿瘤实质,位于肿瘤细胞附近)。
新出现的数据表明,基于人工智能(AI)的图像分析可用于表征在TME中的肿瘤实质和间质隔室。可以量化病理数据,并且IHC测定可用于未来的体外诊断开发;然而,在IHC测定中多路复用能力有限。
基因表达谱分析(GEP)提供了评估TME中的炎症的替代途径。在多种肿瘤类型中,证明了炎症基因特征得分与对I-O疗法的反应之间的关联。
将用于GEP的包含95种基因的炎症基因组套结合基于AI的图像分析用于分析肿瘤实质和间质隔室中的T细胞浸润模式,并评价I-O疗法的潜在生物标记物测定。
目的
本研究的第一个目标是使用基于AI的图像分析来量化区域性CD8+T细胞定位。第二个目标是鉴定基因特征,所述基因特征限定CD8+T细胞浸润于和定位于TME中的实质和间质隔室。
方法
对商业上采购的黑色素瘤(n=158)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN;n=250)肿瘤样品进行CD8表达的IHC(CD8 IHC)和GEP。CD8 IHC由Mosaic Laboratories使用单克隆CD8(克隆C8/144B)抗体(Dako,Agilent Technologies Co,圣克拉拉,加利福尼亚州)进行。使用卷积神经网络(PathAI Inc,波士顿,马萨诸塞州)和基于AI的图像分析算法来量化肿瘤实质和间质区域中CD8+T细胞的丰度(图1A-图1B;表1)
表1:肿瘤实质和间质区域中CD8+T细胞的基于AI的量化
使用炎症组套通过下一代测序(NGS)进行GEP。炎症组套包含95种基因,包括与肿瘤炎症和其他I-O过程相关的基因、管家基因和对照基因。这种炎症组套测量组套上所有95种基因的mRNA表达水平。
广义约束的回归模型用于预测使用特定基因特征来预测肿瘤实质和间质中的CD8+T细胞丰度(图2)。进行重复交叉验证(5折交叉验证的100个重复)以估计模型的概化。
调整的测定系数(R2)用于分析CD8+T细胞丰度与肿瘤实质和间质CD8特征之间的关系。
结果
使用基于AI的对CD8+T细胞的量化来定义和表征黑色素瘤和SCCHN样品的免疫表型(图1B和图4A-图4C)。使用炎症组套来分析黑色素瘤和SCCHN样品,得出与实质和间质CD8+T细胞丰度相关的基因特征,证明可以使用相同的测定来产生不同的基因特征(图2和图5A-图5D)。
与肿瘤实质CD8+T细胞丰度相关的实质CD8基因特征(图5A-图5B)。在特征中的23种基因中,10种上调,且13种下调;实质CD8+T细胞丰度的居首预测因子包括:STAT1和IFNγ的上调,以及NECTIN2和CSF1R的下调(图5B)。
与肿瘤间质CD8+T细胞丰度相关的间质CD8基因特征(图5C-图5D)。在特征中的38种基因中,19种上调,且19种下调。肿瘤间质CD8+T细胞丰度的居首预测因子包括:CSF1R和NECTIN2的上调,以及STAT1和IFNγ的下调。
在2组基因之间观察到有限的重叠。与间质CD8+T细胞定位相关的一些基因显示与实质CD8+T细胞定位的逆相关(图5A-图5D)。STAT1和IFNγ的上调与实质CD8+T细胞丰度相关,而这些基因的下调与间质CD8+T细胞丰度相关。CSF1R和NECTIN2的下调与实质CD8+T细胞丰度相关,而这些基因的上调与间质CD8+T细胞丰度相关。
基因特征得分是从肿瘤实质和间质CD8特征产生的。对于黑色素瘤和SCCHN样品的肿瘤特异性和汇总分析,基因特征得分与基于AI的对CD8+T细胞的量化(这取决于区域性CD8+T细胞浸润)高度一致(图6A-图6D)。实质CD8特征得分的经调整的R2(汇总分析)=0.67(P<0.01)。间质CD8特征得分的经调整的R2(汇总分析)=0.65(P<0.01)。
本实施例描述了一种基于GEP的研究炎症测定,其有潜力在临床试验环境中被前瞻性使用。使用此组套,进一步得出基因特征,所述基因特征预测肿瘤实质和间质中的CD8+T细胞丰度。在黑素瘤和SCCHN样品中,实质和间质CD8特征得分与通过IHC确定的CD8+T细胞丰度一致(单独和汇总),表明这些基因特征可用于评估T细胞丰度。可以将GEP与基于AI的图像分析相结合,开发为表征在TME中的免疫细胞浸润的分析工具。
实施例2
在患有尿路上皮癌症(UC)的患者中,比较了CD8+T细胞浸润的基因表达特征(CD8特征,CD8拓扑学特征)和采用EMT基因表达的CD8 IHC(CD8.IHC_EMT)与对纳武单抗反应的关联。
方法
患者
在临床试验(NCT02387996)中,铂预治疗的转移性UC的患者接受了纳武单抗,并且通过盲法独立中心审查评估客观反应(OR)。
在可评价的基线样品中,CD8 IHC由Mosaic Laboratories(森林湖,加利福尼亚州)使用单克隆抗CD8(C8/144B)进行;量化了实质和间质区域中的CD8+T细胞浸润,并且肿瘤被定义为免疫沙漠、免疫排除或免疫炎症表型(图4A-图4C)。使用HTG EdgeSeq生物标记物组套(HTG Molecular Diagnostics,图森,亚利桑那州)测量EMT基因表达,并且通过EMT基因表达水平的算术平均值计算EMT特征得分。
对来自患者的可评价UC样品,使用炎症组套通过下一代测序进行GEP。得分源自先前鉴定的基因表达特征,所述基因表达特征评估CD8+T细胞丰度(CD8特征)和在肿瘤实质和间质处的定位(CD8拓扑学特征)。
生物标记物模型和统计分析
开发了生物标记物模型,包括单个特征和2或3个基因特征之间的相乘相互作用(表2)。评价的双重和三重CD8特征考虑了TME中以及TME内的特定肿瘤区域中的CD8+T细胞炎症。
表2:评价与用纳武单抗治疗的UC患者的结局的关联的生物标记物模型
生物标记物模型 | 变量1 | 变量2 | 变量3 |
CD8特征 | CD8特征 | 空值 | 空值 |
实质CD8特征 | 实质CD8特征 | 空值 | 空值 |
双重CD8特征 | CD8特征 | 实质CD8特征 | 空值 |
三重CD8特征 | CD8特征 | 实质CD8特征 | 间质CD8特征 |
CD8.IHC_EMT | CD8 IHC | EMT特征 | 空值 |
Cox比例风险回归模型用于评估无进展存活期(PFS)或总存活期(OS)对生物标记物得分危险比(HR)的依赖性,并且双侧95%置信区间(CI;基于沃尔德检验统计学计算)代表第75和第25个生物标记物百分位数之间的差异;缩放图表以比较log2(HR)值。基于生物标记物得分根据三分位的分类(高、中、低)的卡普兰-迈耶图用于展示与PFS和OS的关联。逻辑回归模型用于评估OR对生物标记物得分HR的依赖性,并且双侧95%CI(基于沃尔德检验统计学计算)代表第75和第25个生物标记物百分位数之间的差异;缩放图表以比较log2(HR)值。接受者操作特征(ROC)曲线以及ROC曲线下面积(AUC)用于评价模型作为OR的预测物的性能。
结果
在临床试验中,源自GEP的CD8拓扑学特征和CD8.IHC_EMT分别在270名中的205名(76%)和270名中的187名(69%)患者中是可评价的。在群组到总研究群体中,基线特征和临床结局是相似的(表3)。
表3:总研究群体和生物标记物群组的基线特征和结局
a样品GEP和CD8.IHC_EMT评估不可评价的原因包括肿瘤活检材料不足或RNA质量不佳。CR,完全反应;NE,不可评价;PD,疾病进展;PR,部分反应;SD,疾病稳定。
CD8特征生物标记物模型(CD8,实质CD8,双重CD8和三重CD8)显示出和CD8.IHC_EMT相似的与PFS和OS的关联,PFS的HR的范围为三重CD8的0.55(95%CI,0.45-0.66)至CD8.IHC_EMT特征的0.65(95%CI,0.55-0.76)(图8A)。OS的HR的范围为CD8特征的0.47(95%CI,0.37-0.60)至三重CD8特征的0.53(95%CI,0.44-0.66)(图8B)
卡普兰-迈耶图展示了PFS或OS与三重CD8特征之间的关联模式(图9A-图9B),其与通过Cox模型分析观察到的那些(图8A-图8B)一致。对于得分在上三分位的患者,采用纳武单抗情况下的PFS和OS与中下三分位中的那些相比更长。
CD8特征生物标记物模型(CD8、实质CD8、双重CD8和三重CD8)和CD8.IHC_EMT显示出相似的与OR的关联(图7A)。优势比的范围为实质CD8特征的1.46(95%CI,1.08-1.97)至三重CD8的1.64(95%CI,1.12-2.41)。对于每种生物标记物,OR的ROC曲线是相似的(图7B-图7F)。AUC值的范围为双重CD8特征的67.6%(95%CI,57.9-77.3)至三重CD8的72.1%(95%CI,62.8-81.4)。
此实施例证明CD8基因特征生物标记物和结合EMT基因表达的源自CD8 IHC的得分(CD8.IHC_EMT)关于与用纳武单抗治疗的UC患者的反应和存活之间的关联是可比的。与TME中的CD8+T细胞定位相关的基因表达特征可以促进选择更可能受益于I-O疗法的患者。这些数据展示了在癌症患者中组合生物标记物评估肿瘤炎症对I-O疗法的反应的潜在效用。
Claims (74)
1.一种包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂的药物组合物,其用于鉴定适合于所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合的组合疗法的人受试者的方法中,
其中所述方法包括测量从需要所述组合疗法的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的药物组合物,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少四种、至少五种或至少六种。
3.根据权利要求1所述的用于所述用途的药物组合物,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的药物组合物,其中当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:
(i)在所述样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;
(ii)在所述样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低,或者
(iii)(i)和(ii)二者。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的药物组合物,其中所述受试者将要被施用与抗癌剂组合的抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
6.一种与抗癌剂组合的包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂的药物组合物,其用于治疗患有肿瘤的人受试者的方法中,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者
(iii)(i)和(ii)二者。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物,其中所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织、所述受试者的相应非肿瘤组织、或没有肿瘤的受试者的相应组织。
8.一种鉴定适合于抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合的组合疗法的人受试者的方法,其包括体外测量从需要所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的受试者获得的肿瘤样品中一组套的基因的表达,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少四种、至少五种或至少六种。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述基因组套包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法,其中当所述肿瘤样品展现出以下时,将所述受试者鉴定为是适合的:
(i)在所述肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;
(ii)在所述肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者
(iii)(i)和(ii)二者。
12.根据权利要求11所述的方法,其还包括将所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂与抗癌剂组合施用。
13.一种治疗患有肿瘤的人受试者的方法,其包括向所述受试者施用抗PD-1/PD-L1拮抗剂,其中从所述受试者获得的肿瘤样品展现出:
(i)在从所述受试者获得的肿瘤样品中CSF1R和NECTIN2(“上调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加;
(ii)在从所述受试者获得的肿瘤样品中STAT1和IFNγ(“下调基因”)中的一种或多种的表达与在参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低;或者
(iii)(i)和(ii)二者。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法,其中所述参考样品包括所述受试者的非肿瘤组织、所述受试者的相应非肿瘤组织、或没有肿瘤的受试者的相应组织。
15.根据权利要求6或7所述的用于所述用途的药物组合物或根据权利要求13或14所述的方法,其中在所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂之前,将所述受试者鉴定为适合于所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂。
16.根据权利要求1至7和15中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至15中任一项所述的方法,其中所述肿瘤样品展现出所述上调基因中的至少两种的表达增加。
17.根据权利要求1至7、15和16中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至16中任一项所述的方法,其中所述肿瘤样品展现出所述下调基因中的至少两种的表达降低。
18.根据权利要求1至7和15至17中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求8至17中任一项所述的方法,其中所述肿瘤样品展现出所述上调基因中的全部的表达增加;并且所述肿瘤样品展现出所述下调基因中的全部的表达降低。
19.根据权利要求1至7和15至18中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至18中任一项所述的方法,其中所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。
20.根据权利要求1至7和15至18中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至18中任一项所述的方法,其中所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加至少约50%。
21.根据权利要求1至7和15至18中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至18中任一项所述的方法,其中所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中CSF1R和NECTIN2中的一种或多种的表达相比增加至少约75%。
22.根据权利要求1至7和15至21中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至21中任一项所述的方法,其中所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。
23.根据权利要求1至7和15至21中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至21中任一项所述的方法,其中所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低至少约50%。
24.根据权利要求1至7和15至21中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至21中任一项所述的方法,其中所述上调基因中的一种或多种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或多种的表达相比降低至少约75%。
25.根据权利要求1至7和15至24中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至24中任一项所述的方法,其中所述肿瘤样品是肿瘤组织活检物。
26.根据权利要求1至7和15至25中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至25中任一项所述的方法,其中所述肿瘤样品是***固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。
27.根据权利要求1至7和15至26中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至26中任一项所述的方法,其中所述肿瘤样品是从肿瘤的间质获得的。
28.根据权利要求1至7和15至27中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至27中任一项所述的方法,其中通过检测基因mRNA的存在、由所述基因编码的蛋白质的存在、或二者来确定基因表达。
29.根据权利要求28所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中使用逆转录酶PCR来确定基因mRNA的存在。
30.根据权利要求27或28所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中使用IHC测定来确定由所述基因编码的蛋白质的存在。
31.根据权利要求29所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述IHC测定是自动化IHC测定。
32.根据权利要求32或33所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述肿瘤样品是从肿瘤的间质获得的。
33.根据权利要求1至7和15至32中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至32中任一项所述的方法,其中所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括与选自程序性死亡蛋白1(PD-1;“抗PD-1抗体”)或程序性死亡蛋白配体1(PD-L1;“抗PD-L1抗体”)的靶蛋白特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
34.根据权利要求33所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂是抗PD-1抗体。
35.根据权利要求34所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述抗PD-1抗体包括纳武单抗或派姆单抗。
36.根据权利要求33所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂是抗PD-L1抗体。
37.根据权利要求34所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述抗PD-1抗体包括阿维鲁单抗、阿特珠单抗或度伐鲁单抗。
38.根据权利要求1至7和15至37中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至37中任一项所述的方法,其中所述抗癌剂包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体:可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CSF1R、CEACAM-1、CD52、HER2、及其任何组合。
39.根据权利要求38所述的用于所述用途的药物组合物或者方法,其中所述抗癌剂包括抗CSF1R抗体。
40.根据权利要求1至7和15至39中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至39中任一项所述的方法,其中所述肿瘤源自选自以下的癌症:肝细胞癌、胃食管癌、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、肾癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、***癌、卵巢癌、尿路上皮癌、结直肠癌及其任何组合。
41.根据权利要求1至7和15至40中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至40中任一项所述的方法,其中所述肿瘤是复发性的。
42.根据权利要求1至7和15至40中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至40中任一项所述的方法,其中所述肿瘤是难治性的。
43.根据权利要求1至7和15至40中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至40中任一项所述的方法,其中所述肿瘤是局部晚期的。
44.根据权利要求1至7和15至40中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求11至40中任一项所述的方法,其中所述肿瘤是转移性的。
45.根据权利要求5至7和15至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求12至44中任一项所述的方法,其中所述施用治疗所述肿瘤。
46.根据权利要求5至7和15至44中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求12至44中任一项所述的方法,其中所述施用减小所述肿瘤的大小。
47.根据权利要求46所述的药物组合物或方法,其中与所述施用前的肿瘤大小相比,所述肿瘤的大小减小至少约10%、约20%、约30%、约40%或约50%。
48.根据权利要求5至7和15至47中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求12至47中任一项所述的方法,其中所述受试者在所述初始施用后展现出至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约一年、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
49.根据权利要求5至7和15至47中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求12至47中任一项所述的方法,其中所述受试者在所述施用后展现出疾病稳定。
50.根据权利要求5至7和15至47中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求12至47中任一项所述的方法,其中所述受试者在所述施用后展现出部分反应。
51.根据权利要求5至7和15至47中任一项所述的用于所述用途的药物组合物或者根据权利要求12至47中任一项所述的方法,其中所述受试者在所述施用后展现出完全反应。
52.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的试剂盒,所述试剂盒包含:
(a)抗PD-1/PD-L1拮抗剂;和
(b)在根据权利要求1至7和15至51中任一项所述的用于所述用途的与抗癌剂组合的药物组合物或者根据权利要求11至51中任一项所述的方法中使用所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂的说明书。
53.根据权利要求52所述的试剂盒,其中所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括抗PD-1抗体。
54.根据权利要求52所述的试剂盒,其中所述抗PD-1/PD-L1拮抗剂包括抗PD-L1抗体。
55.根据权利要求52所述的试剂盒,其中所述抗癌剂包括与选自以下的蛋白质特异性结合的抗体:可诱导T细胞共刺激物(ICOS)、CD137(4-1BB)、CD134(OX40)、NKG2A、CD27、CD96、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)和疱疹病毒侵入介导物(HVEM)、程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、CTLA-4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)、腺苷A2a受体(A2aR)、杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG-1)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、CD160、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂的受体(VISTA)、KIR、TGFβ、IL-10、IL-8、B7-H4、Fas配体、CXCR4、间皮素、CSF1R、CEACAM-1、CD52、HER2、及其任何组合。
56.包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少三种的基因组套,其用于鉴定适合于包含抗PD-1/PD-L1拮抗剂和抗癌剂的组合疗法的受试者。
57.根据权利要求56所述的用于所述用途的基因组套,其包含CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ中的至少四种、至少五种或至少六种。
58.根据权利要求57所述的用于所述用途的基因组套,其包含CSF1R、NECTIN2、STAT1、和IFNγ。
59.根据权利要求56所述的用于所述用途的基因组套,其由CSF1R、NECTIN2、STAT1和IFNγ以及一种另外的基因、两种另外的基因、三种另外的基因、四种另外的基因、五种另外的基因、六种另外的基因、七种另外的基因、八种另外的基因、九种另外的基因、或十种另外的基因组成。
60.一种从需要I/O疗法的受试者的肿瘤制备核酸部分的方法,其包括:
(a)从所述受试者中提取肿瘤活检物;
(b)通过分离核酸产生在(a)中提取的核酸的部分;并且
(c)分析基因组套中选自STAT1、IFNγ、NECTIN2和CSF1R的一种或多种基因的表达水平。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述核酸是mRNA。
62.根据权利要求60或61所述的方法,其中CSF1R和NECTIN2基因中的一种或两种上调。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法,其中STAT1和IFNγ中的一种或两种下调。
64.根据权利要求60至63中任一项所述的方法,其中CSF1R和NECTIN2上调,并且其中STAT1和IFNγ下调。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的方法,其中通过测量所述肿瘤样品中所述基因组套中的一种或多种基因的mRNA水平分析所述基因组套中所述一种或多种基因的表达水平。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的方法,其中使用核酸酶保护测定来测量所述表达水平。
67.根据权利要求60至65中任一项所述的方法,其中使用下一代测序来测量所述表达水平。
68.根据权利要求60至65中任一项所述的方法,其中使用逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)来测量所述表达水平。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的方法,其中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达相比降低至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。
70.根据权利要求60至69中任一项所述的方法,其中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达相比降低至少约50%。
71.根据权利要求60至70中任一项所述的方法,其中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达与在所述参考样品中STAT1和IFNγ中的一种或两种的表达相比降低至少约75%。
72.根据权利要求60至71中任一项所述的方法,其中NECTIN2和CSF1R中的一种或两种的表达与在所述参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、或至少约300%。
73.根据权利要求60至72中任一项所述的方法,其中NECTIN2和CSF1R中的一种或两种的表达与在所述参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加至少约50%。
74.根据权利要求60至73中任一项所述的方法,其中NECTIN2和CSF1R中的一种或两种的表达与在所述参考样品中NECTIN2和CSF1R中的一种或多种的表达相比增加至少约75%。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962854887P | 2019-05-30 | 2019-05-30 | |
US62/854,887 | 2019-05-30 | ||
US201962931725P | 2019-11-06 | 2019-11-06 | |
US62/931,725 | 2019-11-06 | ||
PCT/US2020/035319 WO2020243570A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-05-29 | Cell localization signature and combination therapy |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114174537A true CN114174537A (zh) | 2022-03-11 |
Family
ID=71787108
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080052633.0A Pending CN114174537A (zh) | 2019-05-30 | 2020-05-29 | 细胞定位特征和组合疗法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220233691A1 (zh) |
EP (1) | EP3977132A1 (zh) |
JP (1) | JP2022534981A (zh) |
KR (1) | KR20220016157A (zh) |
CN (1) | CN114174537A (zh) |
WO (1) | WO2020243570A1 (zh) |
Family Cites Families (180)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6362325B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-26 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Murine 4-1BB gene |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
US5821332A (en) | 1993-11-03 | 1998-10-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Receptor on the surface of activated CD4+ T-cells: ACT-4 |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
CA2268340A1 (en) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for immunomodulation |
JP3521382B2 (ja) | 1997-02-27 | 2004-04-19 | 日本たばこ産業株式会社 | 細胞間接着及びシグナル伝達を媒介する細胞表面分子 |
US7112655B1 (en) | 1997-02-27 | 2006-09-26 | Japan Tobacco, Inc. | JTT-1 protein and methods of inhibiting lymphocyte activation |
DE19821060A1 (de) | 1997-09-23 | 1999-04-15 | Bundesrepublik Deutschland Let | Ko-stimulierendes Polypeptid von T-Zellen, monoklonale Antikörper sowie die Herstellung und deren Verwendung |
US7259247B1 (en) | 1997-09-23 | 2007-08-21 | Bundersrespublik Deutschaland Letztvertreten Durch Den Direktor Des Robert-Koch-Institutes | Anti-human T-cell costimulating polypeptide monoclonal antibodies |
DE69939526D1 (de) | 1998-02-24 | 2008-10-23 | Sisters Of Providence In Orego | Zusammensetzungen, die entweder ein ox-40-rezeptor-bindemittel oder eine für ein solches bindemittel kodierende nukleicsäuresequenz enthalten, und verfahren zur verbesserung der antigenspezifischen immunantwort |
AP1590A (en) | 1998-12-23 | 2006-03-14 | Pfizer | Human monoclonal antibodies to CTLA-4. |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
BR0013581A (pt) | 1999-08-23 | 2002-07-02 | Dana Faber Cancer Inst Inc | Pd-1, um receptor para b7-4, e usos para isto |
CN1371416B (zh) | 1999-08-24 | 2012-10-10 | 梅达里克斯公司 | 人ctla-4抗体及其应用 |
EP1261376A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-12-04 | Genetics Institute, LLC | Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
US7550140B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-06-23 | Crucell Holland B.V. | Antibody to the human OX40 receptor |
JP2006500921A (ja) | 2002-07-30 | 2006-01-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヒト4−1bbに対するヒト化抗体 |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
EP2330213A1 (en) | 2003-03-05 | 2011-06-08 | Halozyme, Inc. | Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof |
RU2404993C2 (ru) | 2003-07-02 | 2010-11-27 | Иннейт Фарма | Композиции и способы регуляции клеточной активности nk |
JP5642328B2 (ja) | 2003-07-24 | 2014-12-17 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムInnate Pharma Pharma S.A. | Nk細胞増強化合物を使用する治療抗体の有効性を増大させる方法および組成物 |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
SI2287195T1 (sl) | 2004-07-01 | 2019-08-30 | Novo Nordisk A/S | Pan-kir2dl nk-receptor protitelesa in njihova uporaba pri diagnostiki in terapiji |
US8993319B2 (en) | 2004-12-28 | 2015-03-31 | Innate Pharma S.A. | Monoclonal antibodies against NKG2A |
JP5295568B2 (ja) | 2005-01-06 | 2013-09-18 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Kir結合剤およびその使用方法 |
EP2446897A1 (en) | 2005-01-06 | 2012-05-02 | Novo Nordisk A/S | Anti-KIR combination treatments and methods |
PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
EP2418278A3 (en) | 2005-05-09 | 2012-07-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
AU2006265108C1 (en) | 2005-07-01 | 2013-01-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1) |
WO2007042573A2 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating proliferative disorders |
CA2647282A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
PT2038306E (pt) | 2006-06-30 | 2015-03-02 | Novo Nordisk As | Anticorpos anti-nkg2a e utilizações dos mesmos |
CN105037549B (zh) | 2007-01-11 | 2018-09-28 | 诺和诺德公司 | 抗-kir抗体、制剂及其应用 |
CN101861168B (zh) | 2007-05-07 | 2014-07-02 | 米迪缪尼有限公司 | 抗-icos抗体及其在***、移植和自身免疫病中的应用 |
JP2008278814A (ja) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk | アゴニスティック抗ヒトgitr抗体による免疫制御の解除とその応用 |
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
TWI595005B (zh) | 2007-08-21 | 2017-08-11 | 安健股份有限公司 | 人類c-fms抗原結合蛋白質 |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
JP5774312B2 (ja) | 2008-01-24 | 2015-09-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ヒト化抗ヒトnkg2aモノクローナル抗体 |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
US8604170B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-12-10 | Transgene S.A. | Antibody against the CSF-1R |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
EP2367553B1 (en) | 2008-12-05 | 2017-05-03 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
AU2010289677B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-GITR antibodies |
EP2482849B1 (en) | 2009-09-30 | 2018-06-06 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination immunotherapy for the treatment of cancer |
KR101934071B1 (ko) | 2009-11-24 | 2019-01-02 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
EA036336B1 (ru) | 2010-05-04 | 2020-10-28 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Связывающие csf1r антитела |
ES2682078T3 (es) | 2010-06-11 | 2018-09-18 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anticuerpo anti-TIM-3 |
WO2011159877A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
EP2609118B1 (en) | 2010-08-23 | 2017-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-ox40 antibodies and methods of using the same |
WO2013028231A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-ox40 antibodies and methods of using the same |
EP2643350A4 (en) | 2010-11-22 | 2015-01-07 | Innate Pharma Sa | TREATMENTS WITH NK CELL MODULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNOMES |
CA2828940C (en) | 2011-03-10 | 2024-04-16 | Provectus Pharmaceuticals, Inc. | Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer |
ES2612914T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-05-19 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Anticuerpos dirigidos contra Icos y usos de los mismos |
PL2699264T3 (pl) | 2011-04-20 | 2018-08-31 | Medimmune, Llc | Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1 |
JP6342325B2 (ja) | 2011-05-25 | 2018-06-13 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムInnate Pharma Pharma S.A. | 炎症性障害の治療のための抗kir抗体 |
US8841418B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-09-23 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to TIM3 |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
GB201116092D0 (en) | 2011-09-16 | 2011-11-02 | Bioceros B V | Antibodies and uses thereof |
AU2012344260B2 (en) | 2011-11-28 | 2017-09-07 | Merck Patent Gmbh | Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
US9212224B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
CN115093480A (zh) | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
KR101566538B1 (ko) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | 국립암센터 | 신규한 Th17 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도 |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
HUE035503T2 (en) | 2012-10-02 | 2018-05-02 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of anti-anti-antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat cancer |
WO2017161387A1 (en) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Reid Christopher Brian | Compositions of natural extracts and use thereof in methods for preventing or treating diseases |
UA118750C2 (uk) | 2013-03-15 | 2019-03-11 | Ґлаксосмітклайн Інтеллектуал Проперті Дивелопмент Лімітед | Антитіло до lag-3 |
US9308236B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions |
ES2687282T3 (es) | 2013-03-18 | 2018-10-24 | Biocerox Products B.V. | Anticuerpos humanizados ANTI-CD134 (OX40) y sus usos |
SI2992017T1 (sl) | 2013-05-02 | 2021-04-30 | Anaptysbio, Inc. | Protitelesa, usmerjena proti programirani smrti-1 (PD-1) |
WO2014194302A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-1 |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
BR112016004194A8 (pt) | 2013-09-04 | 2020-02-11 | Bristol Myers Squibb Co | compostos úteis como imunomoduladores |
CN108715615B (zh) | 2013-09-13 | 2020-11-27 | 百济神州(广州)生物科技有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
SG11201601763SA (en) | 2013-09-20 | 2016-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
MY184154A (en) | 2013-12-12 | 2021-03-23 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
MA39817A (fr) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Hoffmann La Roche | Thérapie combinatoires comprenant des agents anti-angiogenèse et des agonistes se liant à ox40 |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
US9850225B2 (en) | 2014-04-14 | 2017-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
AU2015260230A1 (en) | 2014-05-13 | 2016-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
CN115925946A (zh) | 2014-05-28 | 2023-04-07 | 阿吉纳斯公司 | 抗gitr抗体和其使用方法 |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
CN107106677A (zh) | 2014-08-28 | 2017-08-29 | 莱顿大学学术医院以Lumc的名义运作 | Cd94/nkg2a和/或cd94/nkg2b抗体、疫苗组合 |
AU2015316993B2 (en) | 2014-09-16 | 2021-03-18 | Innate Pharma | Treatment regimens using anti-NKG2A antibodies |
AU2015316991B2 (en) | 2014-09-16 | 2021-04-01 | Innate Pharma | Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes |
TW201619200A (zh) | 2014-10-10 | 2016-06-01 | 麥迪紐有限責任公司 | 人類化抗-ox40抗體及其用途 |
US9732119B2 (en) | 2014-10-10 | 2017-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
EP3212231B1 (en) | 2014-10-27 | 2021-04-28 | Agency For Science, Technology And Research | Anti-tim-3 antibodies |
GB201419094D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Agency Science Tech & Res | Anti-TIM-3-antibodies |
KR102011205B1 (ko) | 2014-11-06 | 2019-08-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-tim3 항체 및 사용 방법 |
US9856292B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US9861680B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US9944678B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US10239942B2 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-26 | Pd-1 Acquisition Group, Llc | Anti-PD-1 antibodies |
AU2015369683B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to TIGIT |
WO2016111947A2 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
MA41463A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
US20160222060A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
WO2016134371A2 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Ohio State Innovation Foundation | Bivalent antibody directed against nkg2d and tumor associated antigens |
MX2017011406A (es) | 2015-03-06 | 2018-06-19 | Sorrento Therapeutics Inc | Terapeuticos de anticuerpo que se unen a tim3. |
MA42971A (fr) | 2015-03-13 | 2018-08-15 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation |
US9809625B2 (en) | 2015-03-18 | 2017-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
MD3273992T2 (ro) | 2015-03-23 | 2020-08-31 | Jounce Therapeutics Inc | Anticorpi pentru ICOS |
MA41867A (fr) | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3) |
LT3303396T (lt) | 2015-05-29 | 2023-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antikūnai prieš ox40 ir jų panaudojimo būdai |
KR102492532B1 (ko) | 2015-05-29 | 2023-01-30 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
EP3307777A4 (en) | 2015-06-11 | 2019-02-13 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES |
EP3325009A4 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-05 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody therapeutics that bind lag3 |
JO3736B1 (ar) | 2015-07-30 | 2021-01-31 | Macrogenics Inc | جزيئات رابطة لـ pd-1 وطرق استخدامها |
WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
EP3331901A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1 |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
WO2017024515A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
IL293385A (en) | 2015-08-11 | 2022-07-01 | Omniab Inc | New anti–pd–1 antibodies |
WO2017031242A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-tim-3 antibodies, compositions comprising anti-tim-3 antibodies and methods of making and using anti-tim-3 antibodies |
AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
CN107949573B (zh) | 2015-09-01 | 2022-05-03 | 艾吉纳斯公司 | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
MX2018003633A (es) | 2015-09-25 | 2018-08-01 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tigit y metodos de uso. |
EP3356821B1 (en) | 2015-10-02 | 2019-10-23 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Cellular based fret assay for the determination of simultaneous binding |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
US10745382B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-08-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
US10624974B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-04-21 | Dingfu Biotarget Co., Ltd. | Anti-OX40 antibody and application thereof |
LT3370768T (lt) | 2015-11-03 | 2022-05-25 | Janssen Biotech, Inc. | Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas |
JP6931329B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
KR102220275B1 (ko) | 2015-11-18 | 2021-02-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Pd1 및/또는 lag3 결합제 |
US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
EP3377533A2 (en) | 2015-11-19 | 2018-09-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies |
WO2017096281A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
CA3007233A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
AU2016364891A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-06-07 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof |
MX2018007089A (es) | 2015-12-14 | 2019-01-30 | Macrogenics Inc | Moleculas biespecificas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y metodos de uso de las mismas. |
JP7000322B2 (ja) | 2015-12-16 | 2022-02-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 抗lag3抗体および抗原結合性フラグメント |
KR20180101417A (ko) | 2016-01-11 | 2018-09-12 | 아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 항원-특이적 cd8+ t 세포의 제조에서 인터루킨-10 및 이의 사용 방법 |
WO2017123161A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Agency For Science, Technology And Research | Inhibition of intracellular growth of mycobacterium species and its applications |
EP3402255B1 (en) | 2016-02-02 | 2021-03-31 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Emission power verification method, user equipment, and base station |
WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
WO2017134292A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Anti-ox40 antagonistic antibodies for the treatment of atopic dermatitis |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
US10143746B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
US10358463B2 (en) | 2016-04-05 | 2019-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunomodulators |
PE20181805A1 (es) | 2016-04-12 | 2018-11-19 | Symphogen As | Composiciones y anticuerpos anti-tim-3 |
AU2017266298B2 (en) | 2016-05-18 | 2024-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti PD-1 and anti-LAG3 antibodies for cancer treatment |
NZ749355A (en) | 2016-05-27 | 2023-04-28 | Agenus Inc | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
WO2017220555A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | F-Star Beta Limited | Lag -3 binding members |
AU2017283181A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-01-03 | F-Star Therapeutics Limited | Binding molecules binding PD-L1 and LAG-3 |
WO2017220989A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
KR102497259B1 (ko) | 2016-06-23 | 2023-02-07 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | Lag―3 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약학적 용도 |
AU2017292758A1 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators |
PE20190418A1 (es) | 2016-07-14 | 2019-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos |
JP7054144B2 (ja) | 2016-08-15 | 2022-04-13 | 国立大学法人北海道大学 | 抗lag-3抗体 |
JOP20190013A1 (ar) | 2016-08-25 | 2019-01-31 | Lilly Co Eli | أجسام مضادة لـ (تي آي ام -3) |
WO2018036561A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Beigene, Ltd. | Anti-tim-3 antibodies and use thereof |
US10144706B2 (en) | 2016-09-01 | 2018-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
CN117586403A (zh) | 2016-10-11 | 2024-02-23 | 艾吉纳斯公司 | 抗lag-3抗体及其使用方法 |
CN117567623A (zh) | 2016-10-13 | 2024-02-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗lag-3抗体及组合物 |
TW201829462A (zh) | 2016-11-02 | 2018-08-16 | 英商葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 | 結合蛋白 |
ES2910832T3 (es) | 2016-11-07 | 2022-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | Inmunomoduladores |
EP3558970B1 (en) | 2016-12-20 | 2021-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful as immunomodulators |
ES2961550T3 (es) | 2017-03-27 | 2024-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de isoquinolina sustituidos como inmunomoduladores |
CN110621787A (zh) * | 2017-04-14 | 2019-12-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
WO2018204764A1 (en) * | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Camp4 Therapeutics Corporation | Identification and targeted modulation of gene signaling networks |
WO2018237153A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | IMMUNOMODULATORS ACTING AS PD-1 ANTAGONISTS |
CN111051332A (zh) | 2017-10-03 | 2020-04-21 | 百时美施贵宝公司 | 免疫调节剂 |
KR20200111738A (ko) | 2018-01-23 | 2020-09-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역조정제로서 유용한 2,8-디아실-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물 |
CN112041312A (zh) | 2018-03-01 | 2020-12-04 | 百时美施贵宝公司 | 用作免疫调节剂的化合物 |
-
2020
- 2020-05-29 CN CN202080052633.0A patent/CN114174537A/zh active Pending
- 2020-05-29 EP EP20746409.0A patent/EP3977132A1/en active Pending
- 2020-05-29 US US17/615,536 patent/US20220233691A1/en active Pending
- 2020-05-29 JP JP2021570869A patent/JP2022534981A/ja active Pending
- 2020-05-29 KR KR1020217042691A patent/KR20220016157A/ko unknown
- 2020-05-29 WO PCT/US2020/035319 patent/WO2020243570A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220016157A (ko) | 2022-02-08 |
US20220233691A1 (en) | 2022-07-28 |
EP3977132A1 (en) | 2022-04-06 |
JP2022534981A (ja) | 2022-08-04 |
WO2020243570A1 (en) | 2020-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111971306A (zh) | ***的方法 | |
US20220363760A1 (en) | Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy | |
WO2021092220A1 (en) | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy | |
CN114127315A (zh) | 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法 | |
US20220041733A1 (en) | Methods of treating tumor | |
WO2022120179A1 (en) | Multi-tumor gene signatures and uses thereof | |
AU2021334361A9 (en) | Cell localization signature and immunotherapy | |
US20220259669A1 (en) | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy | |
US20220233691A1 (en) | Cell localization signature and combination therapy | |
US20220339249A1 (en) | Composite biomarker for cancer therapy | |
WO2023168404A1 (en) | Methods of treating a tumor | |
US20220411499A1 (en) | LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma | |
US20230265188A1 (en) | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma | |
WO2023164638A1 (en) | Combination therapy for colorectal carcinoma | |
WO2023147371A1 (en) | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |