KR20230005405A - ＦｃγＲＩＩｂ 특이적 Ｆｃ 항체 - Google Patents

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후타 미모토
다이치 구라모치
도모유키 이가와
히토시 가타다
쇼지로 가도노
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa의 유전자 다형인 H형, R형 중 어느 것에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 포함하는 의약 조성물, 그 의약 조성물을 포함하는 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제 및 이들의 제조방법, 또한 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 구체적으로는 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변을 포함하는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되고 FcγRIIa의 유전자 다형인 H형, R형 중 어느 것에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 저감되는 것을 발견하였다. 또한 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변 및 그 외의 개변을 포함하는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되고 H형과 R형 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 저감되는 것을 발견하였다.

Description

ＦｃγＲＩＩｂ 특이적 Ｆｃ 항체{FcγRIIb-specific Fc antibody}
본 발명은 모체 폴리펩티드와 비교하여 IgG의 Fc 영역에 아미노산 치환을 도입함으로써 FcγRIIa 중 EU 넘버링 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형) 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 그 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물, 그 폴리펩티드를 함유하는 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa 중 EU 넘버링 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형) 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법 및 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa 중 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형) 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 제조하는 방법 및 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산이 억제된 폴리펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
항체는 혈중에서의 안정성이 높고 부작용도 적은 것으로부터 의약품으로서 주목되고 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 현재 시판되고 있는 항체 의약의 대부분이 인간 IgG1 서브클래스의 항체이다. IgG 클래스의 항체 기능 중 하나로서, 항체 의존성 세포 상해 활성(이하, ADCC 활성으로 표기한다)이 알려져 있다(비특허문헌 3). 항체가 ADCC 활성을 발휘하기 위해서는 항체의 Fc 영역과 킬러 세포, 내추럴 킬러 세포, 활성화된 대식세포(macrophage) 등의 이펙터 세포 표면 상에 존재하는 항체 결합 수용체인 Fcγ 수용체(이하, FcγR로 표기한다)와의 결합이 필요하다.
인간의 경우는 FcγR의 단백질 패밀리에는 FcγRIa(CD64A), FcγRIIa(CD32A), FcγRIIb(CD32B), FcγRIIIa(CD16A), FcγRIIIb(CD16B)의 이소형(isoform)이 보고되어 있고 각각의 알로타입도 보고되어 있다(비특허문헌 7). FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIIa는 면역 활성적인 기능을 갖기 때문에 활성형 FcγR이라 불리고, FcγRIIb는 면역 억제적인 기능을 가져 억제형 FcγR이라 불린다(비특허문헌 8).
Fc 영역과 FcγR의 결합에 대해서는 항체의 힌지 영역 및 CH2 도메인 내의 몇 가지 아미노산 잔기 및 CH2 도메인에 결합하고 있는 EU 넘버링 297번째의 Asn에 부가되는 당쇄가 중요하다는 것이 나타내어져 있다(비특허문헌 4, 비특허문헌 5, 비특허문헌 6). 이들 개소에 변이를 도입한 항체를 중심으로 지금까지 여러 가지 FcγR 결합특성을 갖는 변이체가 연구되어 활성형 FcγR에 대한 보다 높은 결합 활성을 갖는 Fc 영역 변이체가 얻어지고 있다(특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4).
활성형 FcγR은 면역 복합체로 가교되면 세포내 도메인 또는 상호작용 상대인 FcR common γ-chain에 포함되는 immunoreceptor tyrosine-based activating motifs(ITAMs)의 인산화를 일으키고 시그날 전달물질인 SYK를 활성화시켜 활성화 시그날 캐스케이드를 개시함으로써 염증성 면역 반응을 일으킨다(비특허문헌 9).
FcγRIIb는 B 세포에 발현하고 있는 유일한 FcγR이다(비특허문헌 10). FcγRIIb에 대해서 항체의 Fc 영역이 상호작용함으로써 B 세포의 초회 면역이 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 11). 또한 B 세포 상의 FcγRIIb와 B 세포 수용체(B Cell receptor：BCR)가 혈중의 면역 복합체를 매개로 가교되면 B 세포의 활성화가 억제되어 B 세포의 항체 생산이 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 12). 이 BCR과 FcγRIIb를 매개로 한 면역 억제적인 시그날의 전달에는 FcγRIIb의 세포내 도메인에 포함되는 immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif(ITIM)가 필요하다(비특허문헌 13, 비특허문헌 14). 시그날이 들어가 ITIM이 인산화되면 SH2-containing inositol polyphosphate 5-phosphatase(SHIP)가 리크루팅되고 다른 활성형 FcγR의 시그날 캐스케이드의 전달을 저해하여 염증성 면역 반응을 억제한다(비특허문헌 15). 또한 FcγRIIb만을 회합화 함으로써도 BCR 비의존적으로 IgM 생산 B 세포를 세포사멸(apoptosis)하지 않고 B 세포의 증식과 BCR의 가교에 의한 칼슘 유입을 일과적으로 억제하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 16).
또한 FcγRIIb는 수상 세포, 대식세포, 활성화된 호중구, 마스트 세포, 호염기구에서도 발현되고 있다. 이들 세포에 있어서도 FcγRIIb는 식세포작용(phagocytosis)이나 염증성 사이토카인의 방출 등의 활성형 FcγR의 기능을 저해하여 염증성 면역 반응을 억제한다(비특허문헌 8).
FcγRIIb의 면역 억제적인 기능의 중요성에 대해서는 지금까지 FcγRIIb 녹아웃 마우스를 사용한 연구에 의해 명백해졌다. FcγRIIb 녹아웃 마우스에서는 액성 면역이 적절히 제어되지 않고(비특허문헌 17) 콜라겐 유도 관절염(CIA)에 대한 감수성이 증가하거나(비특허문헌 18) 루푸스(lupus) 유사 증상을 나타내거나 굿패스쳐 신드롬(Goodpasture's syndrome) 유사 증상을 나타내는(비특허문헌 19) 것이 보고되어 있다.
또한 FcγRIIb의 조절 부전은 인간의 자기 면역 질환과의 관련도 보고되어 있다. 예를 들면 FcγRIIb의 프로모터 영역이나 세포막 관통 영역에 있어서의 유전자 다형과 전신성 홍반성 낭창(SLE)의 발증 빈도와의 관련(비특허문헌 20, 비특허문헌 21, 비특허문헌 22, 비특허문헌 23, 비특허문헌 24)이나 SLE 환자의 B 세포 표면에 있어서의 FcγRIIb의 발현 저하가 보고되어 있다(비특허문헌 25, 비특허문헌 26).
이와 같이 마우스 모델 및 임상 상의 지견(知見)으로부터 FcγRIIb는 B 세포와의 관여를 중심으로 자기 면역 질환, 염증성 질환을 제어하는 역할을 다하고 있다고 생각되어 자기 면역 질환, 염증성 질환을 제어하기 위한 유망한 표적 분자이다.
시판의 항체 의약으로서 주로 사용되고 있는 IgG1은 FcγRIIb뿐 아니라 활성형 FcγR에도 강하게 결합하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 27). FcγRIIb에 대한 결합을 증강시키거나 또는 활성형 FcγR과 비교해서 FcγRIIb에 대한 결합의 선택성을 향상시킨 Fc 영역을 이용함으로써 IgG1에 비해서 면역 억제적인 성질을 가진 항체 의약의 개발 가능성이 생각된다. 예를 들면 BCR에 결합하는 가변영역과 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킨 Fc를 갖는 항체를 이용함으로써 B 세포의 활성화를 저해할 가능성이 시사되어 있다(비특허문헌 28). B 세포 상의 FcγRIIb와 B-Cell receptor에 결합한 IgE가 가교됨으로써 B 세포의 플라즈마 세포로의 분화, 그 결과로서 일어나는 IgE 생산이 억제되어 인간 PBMC를 이식한 마우스에 있어서 인간 IgG나 IgM 농도는 유지되고 있지만 인간 IgE 농도는 감소되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 29). IgE뿐 아니라 B-Cell receptor 복합체를 형성하는 CD79b와 FcγRIIb를 항체로 가교한 경우에는 in vitro에 있어서 B 세포의 증식이 억제되어 콜라겐 관절염 모델에 있어서 증상을 완화시킨 것이 보고되어 있다(비특허문헌 30).
B 세포 이외에도 IgE의 수용체인 FcεRI와 결합하는 IgE의 Fc 부분과 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킨 IgG의 Fc 부분을 융합시킨 분자를 사용하여 마스트 세포 상의 FcεRI와 FcγRIIb를 가교함으로써 FcγRIIb의 인산화를 일으켜 FcεRI 의존적인 칼슘의 유입을 억제하는 것이 보고되어 있으며, 이것은 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킴으로써 FcγRIIb의 자극을 매개로 한 탈과립의 저해가 가능한 것을 시사하고 있다(비특허문헌 31).
이들 사실로부터 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 향상시킨 Fc를 갖는 항체가 자기 면역 질환 등의 염증성 질환의 치료약으로서 유망한 것이 시사된다.
또한 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킨 변이체는 자기 면역 질환 등의 염증성 질환의 치료약에 더하여 암 치료약으로서도 유망한 것이 시사되어 있다. 지금까지 FcγRIIb는 항TNF 수용체 패밀리에 대한 아고니스트 항체의 아고니스트 활성에 있어서도 중요한 역할을 다하는 것이 명백해졌다. 구체적으로는 TNF 수용체 패밀리에 포함되는 CD40, DR4, DR5, CD30, CD137에 대한 항체의 아고니스트 활성에는 FcγRIIb와의 상호작용이 필요한 것이 시사되어 있다(비특허문헌 32, 33, 34, 35, 36, 37). 비특허문헌 32에 있어서는 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킨 항체를 사용함으로써 항CD40 항체의 항종양 효과가 증강되는 것이 나타내어져 있다. 이것으로부터 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킨 항체는 항TNF 수용체 패밀리에 대한 항체를 비롯한 아고니스트 항체의 아고니스트 작용을 증강시키는 효과가 있을 것으로 기대된다.
지금까지 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 향상시킨 Fc를 갖는 항체에 대한 보고는 이루어져 있다(비특허문헌 28). 이 문헌 중에서는 항체의 Fc 영역에 S267E/L328F, G236D/S267E, S239D/S267E 등의 개변을 추가함으로써 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 향상시키고 있었다. 이 중에서 S267E/L328F의 변이를 도입한 항체가 가장 강하게 FcγRIIb에 대해서 결합하고 FcγRIa 및 FcγRIIa의 H형에 대한 결합은 천연형 IgG1과 동일한 정도로 유지하고 있었다. 그러나 다른 보고에 의하면 이 개변은 FcγRIIa의 R형에 대한 결합이 FcγRIIb에 대한 결합과 동일한 정도로 수백 배 증강되어 있어 FcγRIIa R형과 비교한 경우 FcγRIIb에 대한 결합의 선택성이 향상되어 있지 않다(특허문헌 5).
FcγRIIb에 대한 결합이 IgG1에 비해서 증강되어 있었다고 하더라도 FcγRIIb를 발현하지 않고 FcγRIIa를 발현하고 있는 혈소판과 같은 세포(비특허문헌 8)에 관해서는 FcγRIIb에 대한 결합의 증강이 아니라 FcγRIIa에 대한 결합의 증강 효과만이 영향을 미치는 것으로 생각된다. 예를 들면 VEGF에 대한 항체인 베바시주맙(bevacizumab)을 투여한 환자군에서는 혈전색전증의 리스크가 상승하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 38). 또한 CD40 ligand에 대한 항체의 임상 개발시험에 있어서도 동일하게 혈전색전증이 관찰되어 임상시험이 중지되었다(비특허문헌 39). 이들 중 어느 항체의 경우도 동물 모델 등을 사용한 그 후의 연구에 의해 투여한 항체가 혈소판 상의 FcγRIIa에 대한 결합을 매개로 혈소판을 응집하여 혈전을 형성하는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 40, 비특허문헌 41). 자기 면역 질환 중 하나인 전신성 홍반성 낭창에 있어서는 FcγRIIa 의존적인 메커니즘에 의해 혈소판이 활성화되어 혈소판의 활성화가 중증도와 상관있다고 하는 보고가 있다(비특허문헌 42). 이러한 혈전색전증을 발증할 리스크가 원래 높은 환자에 대해서 FcγRIIa에 대한 결합을 증강시킨 항체를 투여하는 것은 설령 FcγRIIb에 대한 결합이 증강되어 있었다고 하더라도 혈전색전증의 발증 리스크를 한층 더 높이게 되어 매우 위험하다.
또한 FcγRIIa에 대한 결합을 증강시킨 항체는 대식세포를 매개로 한 항체 의존적 탐식 활성(ADCP)이 증강되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 43). 항체의 항원이 대식세포에 의해 탐식되면 동시에 항체 자신도 탐식되게 되는데, 그 경우 그 항체 유래의 펩티드 단편도 항원 제시되어 항원성이 높아지는 것으로 생각되고 항체에 대한 항체(항항체)의 생산 리스크를 상승시키는 것으로 생각된다. 즉 FcγRIIa에 대한 결합을 증강시키면 항체에 대한 항체의 생산 리스크를 높여 의약품으로서의 가치를 현저하게 감소시켜 버린다.
즉 FcγRIIa에 대한 결합을 증강시키면 혈소판 응집을 매개로 한 혈전 형성의 리스크를 상승시켜 버리고 또한 항원성이 높아져서 항항체 생산의 리스크를 높여버린다고 하는 점에서 의약품으로서의 가치를 현저하게 감소시켜 버린다.
이러한 관점에서 앞의 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킨 Fc에 대해서 보면 FcγRIIa R형에 대한 결합은 천연형 IgG1과 비교해서 현저하게 증강되어 있기 때문에 FcγRIIa R형을 보유하는 환자에 대한 의약품으로서는 가치를 현저하게 감소시키고 있다. FcγRIIa의 H형과 R형은 백인(Caucasian)이나 아프리카계 미국인(African-American)에서 거의 동일한 정도의 빈도로 관찰된다(비특허문헌 44, 비특허문헌 45). 이것으로부터 이 Fc를 자기 면역 질환의 치료에 사용하는 경우에 의약품으로서의 효과를 누리면서 안전하게 이용할 수 있는 환자의 수는 한정적이다.
또한 FcγRIIb를 결손한 수상 세포 또는 항FcγRIIb 항체에 의해 FcγRIIb와 항체의 Fc 부분의 상호작용이 저해된 수상 세포에 있어서는 수상 세포의 성숙이 자발적으로 일어나는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 46，비특허문헌 47). 이 보고로부터 FcγRIIb는 염증 등이 발생하지 않은 정상 상태(steady state)에 있어서 적극적으로 수상 세포의 성숙을 억제하고 있는 것이 시사된다. 수상 세포 표면에는 FcγRIIb에 더하여 FcγRIIa도 발현하고 있는 것으로부터 설령 억제형의 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시켰다고 하더라도 활성형의 FcγRIIa 등에 대한 결합도 증강되어 있으면 그 결과 수상 세포의 성숙을 촉진시켜 버리는 것으로 생각된다. 즉 FcγRIIb에 대한 결합 활성뿐 아니라 FcγRIIa에 대한 결합 활성에 대해서 FcγRIIb에 대한 결합 활성의 비율을 개선하는 것이 항체에 면역 억제적인 작용을 가져오는 데 있어서는 중요하다고 생각된다.
이것으로부터 FcγRIIb의 결합을 매개로 한 면역 억제적인 작용을 이용한 의약품의 창출을 고려했을 때, FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시킬 뿐 아니라 FcγRIIa H형, R형 중 어느 유전자 다형에 대해서도 결합을 천연형 IgG1과 동일한 정도로 유지하던가 그 이하로 감약된 Fc가 요구되고 있다.
이에 대해서 지금까지 Fc 영역에 아미노산 개변을 도입함으로써 FcγRIIb에 대한 결합의 선택성을 상승시킨 예가 보고되어 있다(비특허문헌 48). 그러나 이 문헌 중에 보고되어 있는 FcγRIIb에 대한 선택성이 개선되었다고 여겨지는 어느 변이체에 있어서도 천연형 IgG1에 비해서 FcγRIIb에 대한 결합이 감소되어 있었다. 그 때문에 이들 변이체가 실제로 FcγRIIb를 매개로 한 면역 억제적인 반응을 IgG1 이상으로 일으키는 것은 곤란하다고 생각된다.
또한 앞서 기술한 아고니스트 항체에 있어서도 FcγRIIb는 중요한 역할을 다하고 있기 때문에 그 결합 활성을 증강시킴으로써 아고니스트 활성의 증강도 기대된다. 그러나 FcγRIIa에 대한 결합도 동일하게 하여 증강시켜 버리면 목적으로 하지 않는 ADCC 활성이나 ADCP 활성 등을 발휘해 버려서 부작용이 생겨 버릴 우려가 있다. 그러한 관점에서도 FcγRIIb에 대해서 선택적으로 결합 활성을 증강시킬 수 있는 것이 바람직하다.
이들 결과로부터 FcγRIIb를 이용한 자기 면역 질환 치료나 암의 치료를 목적으로 한 항체 의약을 창제함에 있어서는 천연형 IgG와 비교하여 FcγRIIa의 어느 유전자 다형에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되어 있는 것이 중요하다. 그러나 FcγRIIb는 활성형 FcγR 중 하나인 FcγRIIa와 세포외 영역의 서열이 93% 일치하여 구조가 매우 유사하며 또한 FcγRIIa에는 유전자 다형으로서 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형)이 존재하고 각각에서 항체와의 상호작용이 상이하다(비특허문헌 49). 그 때문에 FcγRIIb에 대해서 선택적으로 결합하는 Fc 영역을 창제하기 위해서는 이들의 유사한 서열을 구별하여, FcγRIIa의 각 유전자 다형에 대한 결합 활성을 증가시키지 않거나 또는 감소시키는 한편 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증가시킨다고 하는 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 선택적으로 향상시킨 성질을 항체의 Fc 영역에 부여하는 것이 가장 곤란한 과제라고 생각되고, 지금까지 FcγRIIb에 대한 충분한 선택성을 갖는 변이체는 얻어지지 않았다. 특허문헌 5에는 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 변이체도 보고되어 있지만 그 정도는 약하여 상기와 같은 성질을 갖는 변이체의 개발이 요구되고 있었다.
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본 발명은 이러한 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 그 목적은 모체 폴리펩티드와 비교하여 IgG의 Fc 영역에 아미노산 치환을 도입함으로써 FcγRIIa 중 EU 넘버링 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형) 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 그 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물, 그 폴리펩티드를 함유하는 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제 및 이들의 제조방법을 제공하는 것에 있다. 또한 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa 중 EU 넘버링 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형) 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법 및 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산을 억제하는 방법을 제공하는 것에 있다. 또한 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa 중 131번째의 아미노산이 His인 H type(H형)과 Arg인 R type(R형) 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 제조하는 방법 및 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산이 억제된 폴리펩티드를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 모체 폴리펩티드(parent polypeptide)와 비교하여 FcγRIIa에 대해서 Fc를 매개로 한 결합이 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합이 증강된 그 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 대해서 예의 연구를 행하였다. 그 결과 본 발명자들은 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변을 포함하는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되고 H형과 R형 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 Fc 영역을 매개로 한 결합 활성이 저감되는 것을 발견하였다. 또한 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변 및 그 외 몇 가지 개변을 포함하는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되고 H형과 R형 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 Fc 영역을 매개로 한 결합 활성이 유지 또는 저감되는 것을 발견하였다.
즉 본 발명은 아래에 관한 것이다.
〔1〕 하나 이상의 아미노산이 개변된 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 변이체로서, 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되며 또한 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(R형)에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 값이 1.2 이상인 폴리펩티드.
〔2〕 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(H형)에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 값이 4.2 이상인 〔1〕에 기재된 폴리펩티드.
〔3〕 〔모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 값이 1.6 이상인 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 폴리펩티드.
〔4〕 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값〕/〔모체 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값〕의 값이 0.7 이상인 〔1〕 내지 〔3〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔5〕 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소된 〔1〕 내지 〔4〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔6〕 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소된 〔1〕 내지 〔5〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔7〕 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 〔1〕 내지 〔6〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔8〕 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 및 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환인 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔9〕 상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 IgG 항체인 〔1〕 내지 〔8〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔10〕 상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 Fc 융합 단백질 분자인 〔1〕 내지 〔8〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드.
〔11〕 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
〔12〕 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산을 억제하는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
〔13〕 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 및 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환인 〔11〕 또는 〔12〕에 기재된 방법.
〔14〕 상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 IgG 항체인 〔11〕 내지 〔13〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔15〕 상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 Fc 융합 단백질 분자인 〔11〕 내지 〔13〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔16〕 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 제조하는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
〔17〕 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산이 억제된 폴리펩티드를 제조하는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
〔18〕 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 및 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환인 〔16〕 또는 〔17〕에 기재된 방법.
〔19〕 상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 IgG 항체인 〔16〕 내지 〔18〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔20〕 상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 Fc 융합 단백질 분자인 〔16〕 내지 〔18〕 중 어느 한 항에 기재된 방법.
〔21〕 〔16〕 내지 〔20〕 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 폴리펩티드.
〔22〕 〔1〕 내지 〔10〕, 〔21〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물.
〔23〕 〔1〕 내지 〔10〕, 〔21〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 B 세포, 마스트 세포(mast cell), 수상 세포(dendritic cell) 및/또는 호염기구의 활성화 억제제.
〔24〕 〔1〕 내지 〔10〕, 〔21〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
〔25〕 면역 염증성 질환이 자기 면역 질환으로서, 자기 항원에 대한 항체의 생산이 원인으로 생각되는 질환인 〔24〕에 기재된 치료제 또는 예방제.
〔26〕 〔1〕 내지 〔10〕, 〔21〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 질환 치료제로서, 그 질환이 생체에 필요한 단백질을 결손하는 질환인 치료제.
〔27〕 〔1〕 내지 〔10〕, 〔21〕 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 항바이러스제.
또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드를 대상에 투여하는 공정을 포함하는 면역 염증성 질환의 치료방법 또는 예방방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 또는 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 본 발명의 치료방법 또는 예방방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드의 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제의 제조에 있어서의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 치료방법 또는 예방방법에 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드를 대상에 투여하는 공정을 포함하는 B 세포, 마스트 세포, 수상 세포 및/또는 호염기구의 활성화 억제방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 또는 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 본 발명의 억제방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드의 B 세포, 마스트 세포, 수상 세포 및/또는 호염기구의 활성화 억제제의 제조에 있어서의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 억제방법에 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드를 대상에 투여하는 공정을 포함하는 생체에 필요한 단백질을 결손하는 질환의 치료방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 또는 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 본 발명의 치료방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드의 생체에 필요한 단백질을 결손하는 질환의 치료제의 제조에 있어서의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 치료방법에 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드를 대상에 투여하는 공정을 포함하는 바이러스의 억제방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 또는 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 본 발명의 억제방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드의 항바이러스제의 제조에 있어서의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 억제방법에 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 발명에 의해 모체 폴리펩티드와 비교하여 H형과 R형 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 제공되었다. FcγRIIa의 어느 유전자 다형(H형, R형)에 대해서도 FcγRIIb에 대한 결합의 선택성이 증강된 그 폴리펩티드를 사용함으로써 R형 및 H형 중 어느 유전자 다형을 갖는 환자에 대해서도 FcγRIIb의 ITIM의 인산화를 매개로 한 염증성 면역 반응의 억제성 시그날을 전달하는 것이 가능해진다. 또한 FcγRIIb에 선택적으로 결합하는 성질을 항체의 Fc에 부여함으로써 FcγRIIb를 매개로 한 면역 억제적인 작용을 통해서 항항체의 생산을 억제할 수 있는 가능성이 있다.
도 1은 FcγRIa와 FcγRIIb에 대한 결합의 비교를 나타내는 도면으로, EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 항체 및 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 항체의 결합을 라벨링하였다. 「mutation A」란 EU 넘버링에서 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변을 가리키고 「mutation B」란 EU 넘버링에서 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변을 가리킨다.
도 2는 FcγRIIa H형과 FcγRIIb에 대한 결합의 비교를 나타내는 도면으로, EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 항체 및 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 항체의 결합을 라벨링하였다. 「mutation A」란 EU 넘버링에서 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변을 가리키고 「mutation B」란 EU 넘버링에서 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변을 가리킨다.
도 3은 FcγRIIa R형과 FcγRIIb에 대한 결합의 비교를 나타내는 도면으로, EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 항체 및 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 항체의 결합을 라벨링하였다. 「mutation A」란 EU 넘버링에서 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변을 가리키고 「mutation B」란 EU 넘버링에서 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변을 가리킨다.
도 4는 FcγRIIIa와 FcγRIIb에 대한 결합의 비교를 나타내는 도면으로, EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 항체 및 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 항체의 결합을 라벨링하였다. 「mutation A」란 EU 넘버링에서 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변을 가리키고 「mutation B」란 EU 넘버링에서 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변을 가리킨다.
도 5는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 Fc 영역을 구성하는 아미노산 잔기와 EU 넘버링(본 명세서에 있어서 EU INDEX라고도 불린다)의 관계를 나타낸다.
도 6은 가로축은 각 PD variant의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 세로축은 각 PD variant의 FcγRIIa R형에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 나타낸다. 각 PD variant의 각 FcγR에 대한 결합량의 값을 대조로 한 개변 도입 전의 항체인 IL6R-F652(EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 Fc)의 각 FcγR에 대한 결합량의 값으로 나누고 추가로 100배한 값을 각 PD variant의 각 FcγR에 대한 상대적인 결합 활성의 값으로 하였다. 도면 중의 F652라고 하는 플롯은 IL6R-F652의 값을 나타낸다.
도 7은 세로축은 각 개변을 P238D 개변을 갖지 않는 GpH7-B3에 도입한 개변체의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 가로축은 각 개변을 P238D 개변을 갖는 IL6R-F652에 도입한 개변체의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 나타낸다. 또한 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합량의 값을 개변 도입 전의 항체의 FcγRIIb에 대한 결합량의 값으로 나누고 추가로 100배한 값을 상대적인 결합 활성의 값으로 하였다. 여기서 P238D를 갖지 않는 GpH7-B3에 도입한 경우와 P238D를 갖는 IL6R-F652에 도입한 경우 모두 FcγRIIb에 대한 결합 증강효과를 발휘한 개변은 영역 A에 포함되고, P238D를 갖지 않는 GpH7-B3에 도입한 경우에는 FcγRIIb에 대한 결합 증강효과를 발휘하지만 P238D를 갖는 IL6R-F652에 도입한 경우에는 FcγRIIb에 대한 결합 증강효과를 발휘하지 않는 개변은 영역 B에 포함된다.
도 8은 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조를 나타낸다.
도 9는 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조와 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조를 FcγRIIb 세포외 영역 및 Fc CH2 도메인 A에 대해서 Cα 원자간 거리를 토대로 한 최소이승법에 의해 중첩(superimposing)한 도면을 나타낸다.
도 10은 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조와 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조에 대해서 Fc CH2 도메인 A 및 Fc CH2 도메인 B 단독끼리 Cα 원자간 거리를 토대로 한 최소이승법에 의해 중첩을 행하여 P238D 부근의 상세 구조를 비교한 도면을 나타낸다.
도 11은 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조에 있어서 Fc CH2 도메인 A의 EU 넘버링 237번째의 Gly의 주쇄와 FcγRIIb의 160번째의 Tyr 사이에 수소 결합이 확인되는 것을 나타내는 도면이다.
도 12는 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조에 있어서 Fc CH2 도메인 B의 EU 넘버링 270번째의 Asp와 FcγRIIb의 131번째의 Arg 사이에 정전적인 상호작용이 확인되는 것을 나타내는 도면이다.
도 13은 가로축은 각 2B variant의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 세로축은 각 2B variant의 FcγRIIa R형에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 각각 나타낸다. 각 2B variant의 각 FcγR에 대한 결합량의 값을 대조로 한 개변 도입 전의 항체(EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 Fc)의 각 FcγR에 대한 결합량의 값으로 나누고 추가로 100배한 값을 각 2B variant의 각 FcγR에 대한 상대적인 결합 활성의 값으로 하였다.
도 14는 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조에 있어서 Fc Chain A의 EU 넘버링 233번째의 Glu와 FcγRIIb 세포외 영역에 있어서의 그 주변 잔기를 나타내는 도면이다.
도 15는 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조에 있어서 Fc Chain A의 EU 넘버링 330번째의 Ala와 FcγRIIb 세포외 영역에 있어서의 그 주변 잔기를 나타내는 도면이다.
도 16은 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체 및 Fc(WT)/FcγRIIIa 세포외 영역 복합체의 결정 구조를 Fc Chain B에 대해서 Cα 원자간 거리를 토대로 한 최소이승법에 의해 중첩하고 Fc Chain B의 EU 넘버링 271번째의 Pro의 구조를 나타낸 도면이다.
본 발명은 모체 폴리펩티드와 비교하여 IgG의 Fc 영역에 아미노산 치환을 도입함으로써 FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 그 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
보다 구체적으로는 EU 넘버링 238번째 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환을 포함하는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 및 EU 넘버링 238번째 Pro의 Asp로의 치환과 몇 가지 특정 아미노산 치환의 조합을 포함하는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 또한 본 발명은 모체 폴리펩티드와 비교하여 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서의 폴리펩티드란 통상 10 아미노산 정도 이상의 길이를 갖는 펩티드 및 단백질을 가리킨다. 또한 통상 생물 유래의 폴리펩티드지만 특별히 한정되지 않고 예를 들면 인공적으로 설계된 서열로 이루어지는 폴리펩티드여도 된다. 또한 천연 폴리펩티드 또는 합성 폴리펩티드, 재조합 폴리펩티드 등 중 어느 것이어도 된다.
Fcγ 수용체(본 명세서에서는 Fcγ 수용체 또는 FcγR이라 기재하는 경우가 있다)란 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 단일클론 항체의 Fc 영역에 결합할 수 있는 수용체를 말하고 실질적으로 Fcγ 수용체 유전자에 코드되는 단백질 패밀리의 모든 멤버를 의미한다. 인간의 경우는 이 패밀리에는 이소형 FcγRIa, FcγRIb 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 이소형 FcγRIIa(알로타입 H131(H형) 및 R131(R형)을 포함한다), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함한다) 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 이소형 FcγRIIIa(알로타입 V158 및 F158을 포함한다) 및 FcγRIIIb(알로타입 FcγRIIIb-NA1 및 FcγRIIIb-NA2를 포함한다)를 포함하는 FcγRIII(CD16) 및 어떠한 미발견의 인간 FcγR류 또는 FcγR 이소형 또는 알로타입도 포함되지만 이들에 한정되는 것은 아니다. FcγR은 인간, 마우스, 랫트, 토끼 및 원숭이 유래의 것이 포함되지만 이들에 한정되지 않고 어떠한 생물 유래여도 된다. 마우스 FcγR류에는 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16) 및 FcγRIII-2(CD16-2) 및 어떠한 미발견의 마우스 FcγR류 또는 FcγR 이소형 또는 알로타입도 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 이러한 Fcγ 수용체의 적합한 예로서는 인간 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16) 및/또는 FcγRIIIB(CD16)를 들 수 있다.
FcγRI의 폴리뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호：1(NM_000566.3) 및 2(NP_000557.1)에,
FcγRIIA의 폴리뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호：3(BC020823.1) 및 4(AAH20823.1)에,
FcγRIIB의 폴리뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호：5(BC146678.1) 및 6(AAI46679.1)에,
FcγRIIIA의 폴리뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호：7(BC033678.1) 및 8(AAH33678.1)에, 및
FcγRIIIB의 폴리뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호：9(BC128562.1) 및 10(AAI28563.1)에 기재되어 있다(괄호 안은 RefSeq 등록번호를 나타낸다).
또한 FcγRIIa에는 FcγRIIa의 131번째의 아미노산이 히스티딘(H형) 또는 아르기닌(R형)으로 치환된 2종류의 유전자 다형이 존재한다(J. Exp. Med, 172, 19-25, 1990).
본 명세서에서 「모체 폴리펩티드」란 본 발명의 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드의 제작의 기초가 되는 폴리펩티드를 의미한다. 즉 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드로서 그 Fc 영역에 있어서의 하나 이상의 아미노산이 개변되기 전의 폴리펩티드인 것이 가능하다. 본 발명에 있어서의 모체 폴리펩티드는 예를 들면 천연형 IgG의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드여도 되고 또한 천연형 IgG에 본 발명의 아미노산 개변 이외의 개변이 추가된 IgG의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드여도 된다.
천연형 IgG란 천연에 발견되는 IgG와 동일한 아미노산 서열을 포함하고 면역 글로불린 감마 유전자에 의해 실질적으로 코드되는 항체의 클래스에 속하는 폴리펩티드를 의미한다. 예를 들면 천연형 인간 IgG란 천연형 인간 IgG1, 천연형 인간 IgG2, 천연형 인간 IgG3, 천연형 인간 IgG4 등을 의미한다. 천연형 IgG에는 그것으로부터 자연적으로 생기는 변이체 등도 포함된다.
천연형 IgG의 Fc 영역이란 천연에 발견되는 IgG를 기원으로 하는 Fc 영역과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 Fc 영역을 의미한다. 천연형 IgG의 Fc 영역은 도 5(서열번호：11~14)에 나타내고 있지만 예를 들면 천연형 인간 IgG1를 기원으로 하는 Fc 영역, 천연형 인간 IgG2를 기원으로 하는 Fc 영역, 천연형 인간 IgG3를 기원으로 하는 Fc 영역, 천연형 인간 IgG4를 기원으로 하는 Fc 영역을 의미한다. 천연형 IgG의 Fc 영역에는 그것으로부터 자연적으로 생기는 변이체 등도 포함된다.
본 발명에 있어서 본 발명의 폴리펩티드 또는 Fc 영역이 각종 FcγR에 대한 결합 활성이 증강되었는지 또는 결합 활성이 유지 또는 감소되었는지 여부는, 예를 들면 본 실시예에 나타내어지는 바와 같이 표면 플라스몬 공명(SPR) 현상을 이용한 상호작용 해석기기인 BIACORE를 사용하여 항체를 센서칩 상에 고정화 또는 ProteinA, ProteinL, ProteinA/G, ProteinG, 항lamda쇄 항체, 항kappa쇄 항체, 항원 펩티드, 항원 단백질 등으로 캡쳐한 센서칩에 대해서, 각종 FcγR을 애널라이트로 하여 상호작용시킨 센서그램의 해석결과로부터 얻어지는 해리상수(KD)의 값이 저하되었는지 또는 증가했는지 여부로 판단 가능하다. 또는 센서칩 상에 고정화하거나 또는 ProteinA, ProteinL, ProteinA/G, ProteinG, 항lamda쇄 항체, 항kappa쇄 항체, 항원 펩티드, 항원 단백질 등으로 캡쳐한 센서칩 상의 항체에 대해서, 각종 FcγR을 애널라이트로 하여 상호작용시킨 전후에서의 센서그램 상의 리조넌스 유닛(RU)값의 변화량을, 센서칩에 항체를 고정화 또는 캡쳐시킨 전후에서의 리조넌스 유닛(RU)의 변화량으로 나눈 값이 저하되었는지 또는 증가했는지 여부로도 판단 가능하다. 또한 FcγR을 센서칩에 직접 고정화하거나 또는 항태그 항체 등을 매개로 고정화한 센서칩을 사용하여, 평가하고자 하는 항체 등의 시료를 애널라이트로 하여 상호작용시킨 센서그램의 해석으로부터 얻어지는 해리상수(KD)의 값이 저하되었는지 또는 증가했는지 여부로 판단 가능하다. 또는 FcγR을 센서칩에 직접 고정화하거나 또는 항태그 항체 등을 매개로 고정화한 센서칩에 대해서 평가하고자 하는 항체 등의 시료를 애널라이트로 하여 상호작용시킨 전후에서의 센서그램의 값의 변화량이 저하되었는지 또는 증가했는지 여부로도 판단 가능하다.
구체적으로는 Fc 영역의 Fcγ 수용체에 대한 결합 활성은 ELISA나 FACS(fluorescence activated cell sorting) 외에 ALPHA 스크린(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)이나 표면 플라스몬 공명(SPR) 현상을 이용한 BIACORE법 등에 의해 측정할 수 있다(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010).
ALPHA 스크린은 도너와 액셉터의 2개의 비드를 사용하는 ALPHA 테크놀로지에 의해 하기의 원리를 토대로 실시된다. 도너 비드에 결합한 분자가 액셉터 비드에 결합한 분자와 생물학적으로 상호작용하여 2개의 비드가 근접한 상태일 때에만 발광 시그날이 검출된다. 레이저에 의해 여기된 도너 비드 내의 감광제(photosensitizer)는 주변의 산소를 여기 상태의 일중항산소로 변환시킨다. 일중항산소는 도너 비드 주변에 확산되어 근접하고 있는 액셉터 비드에 도달하면 비드 내의 화학 발광 반응을 일으켜 최종적으로 빛이 방출된다. 도너 비드에 결합한 분자와 액셉터 비드에 결합한 분자가 상호작용하지 않을 때는 도너 비드가 생산하는 일중항산소가 액셉터 비드에 도달하지 않기 때문에 화학 발광 반응은 일어나지 않는다.
예를 들면 도너 비드에 비오틴 표지된 폴리펩티드 회합체가 결합되고 액셉터 비드에는 글루타티온 S 트랜스페라아제(GST)로 태그화된 Fcγ 수용체가 결합된다. 경합하는 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 회합체의 비존재하에서는 야생형 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 회합체와 Fcγ 수용체는 상호작용하여 520-620 ㎚의 시그날을 발생시킨다. 태그화되어 있지 않은 변이 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 회합체는 야생형 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 회합체와 Fcγ 수용체 간의 상호작용과 경합한다. 경합의 결과 나타나는 형광의 감소를 정량함으로써 상대적인 결합 활성이 결정될 수 있다. 항체 등의 폴리펩티드 회합체를 Sulfo-NHS-비오틴 등을 사용하여 비오틴화하는 것은 공지이다. Fcγ 수용체를 GST로 태그화하는 방법으로서는 Fcγ 수용체를 코드하는 폴리뉴클레오티드와 GST를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 인프레임으로 융합한 융합 유전자를 발현 가능한 벡터에 보유한 세포 등에 있어서 발현시키고 글루타티온 칼럼을 사용하여 정제하는 방법 등이 적절히 채용될 수 있다. 얻어진 시그날은 예를 들면 GRAPHPAD PRISM(GraphPad사, San Diego) 등의 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 해석을 이용하는 1부위 경합(one-site competition) 모델에 적합시킴으로써 적합하게 해석된다.
상호작용을 관찰하는 물질의 한쪽(리간드)을 센서칩의 금박막 상에 고정하고 센서칩의 뒤쪽으로부터 금박막과 유리의 경계면에서 전반사하도록 빛을 조사하면 반사광의 일부에 반사강도가 저하된 부분(SPR 시그날)이 형성된다. 상호작용을 관찰하는 물질의 다른 쪽(애널라이트)을 센서칩의 표면에 흐르게 하여 리간드와 애널라이트가 결합하면 고정화되어 있는 리간드 분자의 질량이 증가하여 센서칩 표면의 용매의 굴절률이 변화한다. 이 굴절률의 변화에 의해 SPR 시그날의 위치가 시프트된다(반대로 결합이 해리되면 시그날의 위치는 되돌아간다). Biacore 시스템은 상기의 시프트되는 양, 즉 센서칩 표면에서의 질량 변화를 세로축에 취하여 질량의 시간 변화를 측정 데이터로서 표시한다(센서그램). 센서그램으로부터 센서칩 표면에 포착한 리간드에 대한 애널라이트의 결합량이 구해진다. 또한 센서그램의 커브로부터 키네틱스：결합속도상수(ka)와 해리속도상수(kd)가 당해 상수의 비로부터 해리상수(KD)가 구해진다. BIACORE법에서는 저해 측정법도 적합하게 사용된다. 저해 측정법의 예는 Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010에 있어서 기재되어 있다.
FcγR에 대한 결합 활성이 감소된 폴리펩티드란 모체 폴리펩티드와 모체 폴리펩티드의 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 포함하는 폴리펩티드(폴리펩티드 변이체라고도 한다)의 양을 본질적으로 동일하게 하여 어세이를 행했을 때에 모체 폴리펩티드보다도 본질적으로 보다 약한 결합 활성으로 FcγR과 결합하는 것을 말한다.
예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 KD값 비(폴리펩티드 변이체의 KD값/모체 폴리펩티드의 KD값)는 바람직하게는 1.25 이상, 2 이상, 3 이상이다. 더욱 바람직하게는 5 이상, 10 이상, 100 이상, 1000 이상, 10000 이상이다.
또한 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 KD값이 1 μM 이상 증가하고 있는 것이 바람직하고, 2 μM 이상, 3 μM 이상, 5 μM 이상, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 50 μM 이상, 100 μM 이상 증가하고 있는 것이 더욱 바람직하다. 또한 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 KD값이 0.0001 μM 이상인 것이 바람직하고, 0.001 μM 이상, 0.01 μM 이상, 0.1 μM 이상, 0.5 μM 이상, 1 μM 이상, 2 μM 이상, 3 μM 이상, 5 μM 이상, 10 μM 이상, 100 μM 이상, 1000 μM 이상인 것이 더욱 바람직하다.
FcγR에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드란 모체 폴리펩티드의 양과 폴리펩티드 변이체의 양을 본질적으로 동일하게 하여 어세이를 행했을 때에 모체 폴리펩티드보다도 본질적으로 보다 강한 결합 활성으로 FcγR과 결합하는 것을 말한다.
예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 KD값 비(모체 폴리펩티드의 KD값/폴리펩티드 변이체의 KD값)는 바람직하게는 1.25 이상, 2 이상, 3 이상이다. 더욱 바람직하게는 5 이상, 10 이상, 100 이상, 1000 이상, 10000 이상이다.
또한 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 KD값이 0.001 μM 이상 저하하고 있는 것이 바람직하고, 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 이상, 2 μM 이상, 3 μM 이상, 5 μM 이상, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 50 μM 이상, 100 μM 이상 저하하고 있는 것이 더욱 바람직하다.
또한 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 KD값이 5 μM 이하인 것이 바람직하고, 3 μM 이하, 1 μM 이하, 0.5 μM 이하, 0.1 μM 이하, 0.01 μM 이하, 0.001 μM 이하, 0.0001 μM 이하인 것이 더욱 바람직하다.
FcγR에 대한 결합 활성이 유지한(유지된) 폴리펩티드란 모체 폴리펩티드와 모체 폴리펩티드의 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 포함하는 폴리펩티드(폴리펩티드 변이체라고도 한다)의 양을 본질적으로 동일하게 하여 어세이를 행했을 때에 모체 폴리펩티드와 본질적으로 변화가 없는 동등한 결합 활성으로 FcγR과 결합하는 것을 말한다.
FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드인지 여부는 상기 예에 따라서 구한 당해 폴리펩티드의 FcγRIIa에 대한 KD값과 당해 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값을 사용함으로써 판단하는 것이 가능하다. 예를 들면 본 발명의 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값보다 감소하고 본 발명의 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형, H형)에 대한 KD값이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형, H형)에 대한 KD값보다도 증가하고 있거나 또는 유지되어 있는 경우이다. 또한 상기 예에 따라서 구한 당해 폴리펩티드의 FcγRIa에 대한 KD값, FcγRIIIa에 대한 KD값을 적절히 조합하여 판단하는 것도 가능하다.
본 발명에 있어서 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되었다는 것은 예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 〔모체 폴리펩티드의 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 KD값〕의 KD값 비가 바람직하게는 1.6 이상, 2 이상, 3 이상, 더욱 바람직하게는 5 이상, 10 이상, 20 이상, 30 이상, 50 이상이 되는 것을 의미한다.
또한 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되었다는 것은 예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값〕/〔모체 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값〕의 KD값 비가 바람직하게는 0.7 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 더욱 바람직하게는 5 이상, 10 이상, 20 이상, 30 이상, 50 이상이 되는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서의 폴리펩티드는 FcγRIIa R형 및 FcγRIIa H형에 대해서 결합 활성이 유지 또는 감소되어 있는 것이 바람직하다. 그리고 FcγRIIa R형 및 FcγRIIa H형에 대해서 결합 활성이 유지 또는 감소되고 FcγRIIIa에 대해서 결합 활성이 유지 또는 감소되어 있는 것이 보다 바람직하다. 또한 FcγRIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되어 있는 것이 바람직하다.
FcγRIIIa 또는 FcγRIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되었다는 것은 예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 〔폴리펩티드 변이체의 KD값〕/〔모체 폴리펩티드의 KD값〕의 KD값 비가 바람직하게는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 더욱 바람직하게는 5 이상, 10 이상, 20 이상, 30 이상, 50 이상이 되는 것을 의미한다.
또한 본 발명의 폴리펩티드가 FcγRIIa보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상된 폴리펩티드인지 여부는 상기 예에 따라서 구한 본 발명의 폴리펩티드의 FcγRIIa에 대한 KD값과 FcγRIIb에 대한 KD값의 비(FcγRIIa에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값)와 모체 폴리펩티드의 FcγRIIa에 대한 KD값과 FcγRIIb에 대한 KD값의 비(FcγRIIa에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값)를 비교함으로써 판단하는 것이 가능하다. 구체적으로는 상기의 KD값 비의 값이 모체 폴리펩티드에 비해서 본 발명의 폴리펩티드에서 커진 경우, 본 발명의 폴리펩티드는 모체 폴리펩티드에 비해서 FcγRIIa보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상되었다고 판단할 수 있다.
FcγRIIa(R형)와 FcγRIIb 사이에서의 결합 선택성으로서는 예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(R형)에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 KD값 비가 바람직하게는 1.2 이상, 2 이상, 3 이상이다. 더욱 바람직하게는 5 이상, 10 이상, 20 이상, 30 이상이다.
FcγRIIa(H형)와 FcγRIIb 사이에서의 결합 선택성으로서는 예를 들면 상기의 측정법으로 측정한 KD값에 있어서 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(H형)에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 KD값 비가 바람직하게는 4.2 이상, 5 이상, 10 이상이다. 더욱 바람직하게는 20 이상, 30 이상, 50 이상, 100 이상, 200 이상이다.
또한 본 발명의 폴리펩티드의 각종 FcγR에 대한 결합 활성이 유지, 증강 또는 감소되었는지 여부는 상기 예에 따라서 구한 각종 FcγR의 본 발명의 폴리펩티드에 대한 결합량의 증감에 의해 판단하는 것도 가능하다. 여기서 각종 FcγR의 폴리펩티드에 대한 결합량은 각 폴리펩티드에 대해서 애널라이트인 각종 FcγR을 상호작용시킨 전후에서 변화된 센서그램에 있어서의 RU값의 차를 센서칩에 폴리펩티드를 포착시킨 전후에서 변화된 센서그램에 있어서의 RU값의 차로 나눈 값을 의미한다.
본 발명의 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형, H형)에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드인지 여부는 상기 예에 따라서 구한 당해 폴리펩티드의 FcγRIIa에 대한 결합량과 당해 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 결합량을 사용함으로써 판단하는 것이 가능하다.
예를 들면 본 발명의 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 결합량이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 결합량보다 증가하여 본 발명의 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형, H형)에 대한 결합량이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형, H형)에 대한 결합량과 동등하거나(유지되어 있거나), 바람직하게는 감소하고 있는 경우이다. 또한 상기 예에 따라서 구한 당해 폴리펩티드의 FcγRIa에 대한 결합량, FcγRIIIa에 대한 결합량을 적절히 조합하여 판단하는 것도 가능하다.
「Fc 영역」은 항체 분자 중의 힌지부 또는 그의 일부, CH2, CH3 도메인으로 이루어지는 프래그먼트를 포함하는 영역을 말한다. IgG 클래스의 Fc 영역은 EU 넘버링(본 명세서에서는 EU INDEX라고도 불린다)(도 5 참조)에서 예를 들면 226번째의 시스테인으로부터 C 말단 또는 230번째의 프롤린으로부터 C 말단까지를 의미하지만 이것에 한정되지 않는다.
Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 단일클론 항체 등을 펩신 등의 단백질 분해효소로 부분 소화한 후에 프로테인 A 칼럼에 흡착된 분획을 재용출함으로써 적합하게 취득될 수 있다. 이러한 단백 분해효소로서는 pH 등의 효소의 반응 조건을 적절히 설정함으로써 제한적으로 Fab나 F(ab')2를 생성하도록 전장 항체를 소화할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 펩신이나 파파인 등을 예시할 수 있다.
본 발명은 인간 IgG(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)에 대해서 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 개변을 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체 정상영역(antibody constant region)을 제공한다. 인간 IgG에 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 개변을 도입함으로써 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIa의 R형, H형 중 어느 유전자 다형에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 제공하는 것이 가능하다.
본 발명은 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 개변을 포함하는 인간 IgG에 대해서 추가로 다른 하나 이상의 Fc 영역에 대한 개변을 추가하는 것이 가능하다. 여기서 개변이란 치환, 결손, 부가, 삽입 중 어느 하나 또는 그들의 조합을 의미한다. 또한 이들 개변에 더하여 추가로 부가적인 개변을 포함할 수 있다. 부가적인 개변은 예를 들면 아미노산의 치환, 결손, 또는 수식 중 어느 하나 또는 그들의 조합으로부터 선택할 수 있다. 예를 들면 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키고 또한 FcγRIIa(H형) 및 FcγRIIa(R형)에 대한 결합 활성을 유지 또는 저감시키는 개변을 추가하는 것이 가능하다. 그러한 개변을 추가함으로써 FcγRIIa보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상된다.
이들 중에서도 FcγRIIa(R형)보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상되는 개변이 바람직하고, 더욱이 FcγRIIa(H형)보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상되는 개변이 바람직하다. 이러한 개변으로서 바람직한 아미노산 치환은 예를 들면 EU 넘버링 237번째의 Gly를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 238번째의 Pro를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 325번째의 Asn을 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Val로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 236번째의 Gly를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 327번째의 Ala를 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 325번째의 Asn을 Ser로 치환한 개변, EU 넘버링 235번째의 Leu를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 266번째의 Val을 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 235번째의 Leu를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 235번째의 Leu를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 239번째의 Ser을 Gly로 치환한 개변, EU 넘버링 327번째의 Ala를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 327번째의 Ala를 Gly로 치환한 개변, EU 넘버링 238번째의 Pro를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 239번째의 Ser을 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Thr로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Ser로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 331번째의 Pro를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 331번째의 Pro를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 331번째의 Pro를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 327번째의 Ala를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 271번째의 Pro를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 328번째의 Leu를 Val로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Arg로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Gly로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 324번째의 Ser을 Val로 치환한 개변, EU 넘버링 266번째의 Val을 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 271번째의 Pro를 Gly로 치환한 개변, EU 넘버링 332번째의 Ile를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 324번째의 Ser을 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 333번째의 Glu를 Pro로 치환한 개변, EU 넘버링 300번째의 Tyr을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 337번째의 Ser을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 300번째의 Tyr을 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 335번째의 Thr을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 239번째의 Ser을 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 239번째의 Ser을 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Val로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Pro로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 His로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 266번째의 Val을 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 300번째의 Tyr을 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Val로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Thr로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Ser로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 His로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Pro로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 295번째의 Gln을 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 334번째의 Lys를 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 239번째의 Ser을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 234번째의 Leu를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 234번째의 Leu를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 330번째의 Ala를 Lys로 치환한 개변, EU 넘버링 330번째의 Ala를 Arg로 치환한 개변, EU 넘버링 233번째의 Glu를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Ser로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Thr로 치환한 개변, EU 넘버링 323번째의 Val을 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 323번째의 Val을 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 323번째의 Val을 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 296번째의 Tyr을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 330번째의 Ala를 Met로 치환한 개변을 들 수 있다.
또한 이들 개변 중에서도 바람직한 아미노산 치환은 예를 들면 EU 넘버링 237번째의 Gly를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Phe로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Val로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 271번째의 Pro를 Gly로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Gln으로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 239번째의 Ser을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 267번째의 Ser을 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 234번째의 Leu를 Trp로 치환한 개변, EU 넘버링 234번째의 Leu를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 237번째의 Gly를 Tyr로 치환한 개변, EU 넘버링 330번째의 Ala를 Lys로 치환한 개변, EU 넘버링 330번째의 Ala를 Arg로 치환한 개변, EU 넘버링 233번째의 Glu를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 268번째의 His를 Glu로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Ser로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Thr로 치환한 개변, EU 넘버링 323번째의 Val을 Ile로 치환한 개변, EU 넘버링 323번째의 Val을 Leu로 치환한 개변, EU 넘버링 323번째의 Val을 Met로 치환한 개변, EU 넘버링 296번째의 Tyr을 Asp로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Ala로 치환한 개변, EU 넘버링 326번째의 Lys를 Asn으로 치환한 개변, EU 넘버링 330번째의 Ala를 Met로 치환한 개변을 들 수 있다.
상기의 개변은 1개소여도 되고 2개소 이상의 조합이어도 된다. 그러한 개변으로 바람직한 예로서는 표 6~7, 표 9~12에 기재된 개변을 들 수 있다.
또한 항체 정상영역 부분에 예를 들면 FcRn에 대한 결합 활성을 향상시키는 아미노산 치환(J Immunol. 2006 Jan 1;176(1):346-56, J Biol Chem. 2006 Aug 18;281(33):23514-24., Int Immunol. 2006 Dec;18(12):1759-69., Nat Biotechnol. 2010 Feb;28(2):157-9., WO/2006/019447, WO/2006/053301, WO/2009/086320), 항체의 이질성(heterogeneity)이나 안정성을 향상시키기 위한 아미노산 치환(WO/2009/041613)을 추가해도 된다. 또는 본 발명의 폴리펩티드에 WO2011/122011, PCT/JP2011/072550에 기재된 항원의 소실을 촉진하기 위한 성질을 부여한 폴리펩티드나 WO2009/125825, PCT/JP2011/077619에 기재된 복수 분자의 항원에 반복 결합하기 위한 성질을 부여한 폴리펩티드도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 폴리펩티드의 바람직한 예로서 IgG 항체를 들 수 있다. 항체로서 IgG 항체를 사용하는 경우, 그 정상영역의 종류는 한정되지 않고 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등의 이소형(서브클래스)의 IgG를 사용하는 것이 가능하다. 본 발명의 IgG 항체는 바람직하게는 인간 IgG이고, 더욱 바람직하게는 인간 IgG1, 인간 IgG4이며, 인간 IgG1 및 인간 IgG4의 중쇄 정상영역의 아미노산 서열은 공지이다. 인간 IgG1 정상영역으로서는 유전자 다형에 의한 복수의 알로타입 서열이 Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No.91-3242에 기재되어 있지만 본 발명에 있어서는 그 중 어느 것이어도 된다.
<치환>
아미노산 잔기를 치환하는 경우에는 다른 아미노산 잔기로 치환함으로써 예를 들면 다음의 (a)~(c)와 같은 점에 대해서 개변하는 것을 목적으로 한다.
(a) 시트 구조 또는 나선 구조의 영역에 있어서의 폴리펩티드의 백본 구조;
(b) 표적 부위에 있어서의 전하 또는 소수성, 또는
(c) 측쇄의 크기.
아미노산 잔기는 일반 측쇄의 특성을 토대로 이하의 그룹으로 분류된다：
(1) 소수성： 노르류신, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성： cys, ser, thr, asn, gln;
(3) 산성： asp, glu;
(4) 염기성： his, lys, arg;
(5) 사슬의 배향에 영향을 미치는 잔기： gly, pro; 및
(6) 방향족성： trp, tyr, phe.
이들 각 그룹 내에서의 아미노산 잔기의 치환은 보존적 치환이라 불리고, 한편 타그룹 사이끼리에서의 아미노산 잔기의 치환은 비보존적 치환이라 불린다. 본 발명에 있어서의 치환은 보존적 치환이어도 되고 비보존적 치환이어도 되며 또한 보존적 치환과 비보존적 치환의 조합이어도 된다.
아미노산 서열의 개변은 당 분야에 있어서 공지의 각종 방법에 의해 조제된다. 이들 방법에는 다음의 것에 한정되는 것은 아니지만 부위 특이적 변이 유도법(Hashimoto-Gotoh, T, Mizuno, T, Ogasahara, Y, and Nakagawa, M. (1995) An oligodeoxyribonucleotide-directed dual amber method for site-directed mutagenesis. Gene 152, 271-275, Zoller, MJ, and Smith, M.(1983) Oligonucleotide-directed mutagenesis of DNA fragments cloned into M13 vectors.Methods Enzymol. 100, 468-500, Kramer,W, Drutsa,V, Jansen,HW, Kramer,B, Pflugfelder,M, and Fritz,HJ(1984) The gapped duplex DNA approach to oligonucleotide-directed mutation construction. Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456, Kramer W, and Fritz HJ(1987) Oligonucleotide-directed construction of mutations via gapped duplex DNA Methods. Enzymol. 154, 350-367, Kunkel,TA(1985) Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection.Proc Natl Acad Sci U S A. 82, 488-492), PCR 변이법, 카세트 변이법 등의 방법에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 아미노산의 수식에는 번역 후 수식이 포함된다. 구체적인 번역 후 수식으로서 당쇄의 부가 또는 결손을 나타낼 수 있다. 예를 들면 서열번호：11에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 IgG1 정상영역에 있어서, EU 넘버링의 297번째의 아미노산 잔기는 당쇄로 수식된 것일 수 있다. 수식되는 당쇄 구조는 한정되지 않는다. 일반적으로 진핵세포에서 발현되는 항체는 정상영역에 당쇄 수식을 포함한다. 따라서 이하와 같은 세포에서 발현되는 항체는 통상 어떤 당쇄로 수식된다.
·포유동물의 항체 생산세포
·항체를 코드하는 DNA를 포함하는 발현 벡터로 형질전환된 진핵세포
여기에 나타낸 진핵세포에는 효모나 동물세포가 포함된다. 예를 들면 CHO 세포나 HEK293H 세포는 항체를 코드하는 DNA를 포함하는 발현 벡터로 형질전환하기 위한 대표적인 동물세포이다. 한편 당해 위치에 당쇄 수식이 없는 것도 본 발명의 정상영역에 포함된다. 정상영역이 당쇄로 수식되어 있지 않은 항체는 항체를 코드하는 유전자를 대장균 등의 원핵세포에서 발현시켜서 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는 예를 들면 Fc 영역의 당쇄에 시알산을 부가한 것이어도 된다(MAbs. 2010 Sep-Oct;2(5):519-27.).
<항체>
또한 본 발명은 전술한 어느 하나에 기재된 아미노산 서열이 개변된 Fc 영역을 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명에 있어서의 「항체」라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용되고 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 단일클론 항체(전장 단일클론 항체를 포함한다), 다중클론 항체, 항체 변이체, 항체 단편, 다특이성 항체(다중특이성 항체)(예를 들면 이특이성 항체(이중특이성 항체)), 키메라 항체, 인간화 항체 등 어떠한 항체도 포함된다.
본 발명의 항체는 항원의 종류, 항체의 유래 등은 한정되지 않고 어떠한 항체여도 된다. 항체의 유래로서는 특별히 한정되지 않지만 인간 항체, 마우스 항체, 랫트 항체, 토끼 항체 등을 들 수 있다.
항체를 제작하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있지만 예를 들면 단일클론 항체의 경우 하이브리도마법(Kohler and Milstein, Nature 256:495 (1975)), 재조합방법(미국특허 제4,816,567호)에 의해 제조해도 된다. 또한 파지 항체 라이브러리로부터 단리해도 된다(Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991) ; Marks et al., J.Mol.Biol. 222:581-597 (1991)).
인간화 항체는 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 불린다. 구체적으로는 인간 이외의 동물, 예를 들면 마우스 항체의 CDR을 인간 항체에 이식한 인간화 항체 등이 공지이다. 인간화 항체를 얻기 위한 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다. 구체적으로는 마우스 항체의 CDR을 인간의 FR에 이식하기 위한 방법으로서 예를 들면 Overlap Extension PCR이 공지이다.
3개의 CDR과 4개의 FR이 연결된 항체 가변영역을 코드하는 DNA와 인간 항체 정상영역을 코드하는 DNA를 인프레임으로 융합하도록 발현 벡터 중에 삽입함으로써 인간화 항체 발현용 벡터를 제작할 수 있다. 그 삽입 벡터를 숙주에 도입하여 재조합 세포를 수립한 후에 그 재조합 세포를 배양하고 그 인간화 항체를 코드하는 DNA를 발현시킴으로써 그 인간화 항체가 그 배양세포의 배양물 중에 생산된다(유럽 특허공개 EP 239400, 국제공개 WO1996/002576 참조).
필요에 따라서 재구성 인간 항체의 CDR이 적절한 항원 결합 부위를 형성하도록 FR의 아미노산 잔기를 치환하는 것도 가능하다. 예를 들면 마우스 CDR의 인간 FR로의 이식에 사용한 PCR법을 응용하여 FR에 아미노산 서열의 변이를 도입할 수 있다.
인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 형질전환 동물(transgenic animal)(국제공개 WO1993/012227, WO1992/003918, WO1994/002602, WO1994/025585, WO1996/034096, WO1996/033735 참조)을 면역동물로 하고 DNA 면역에 의해 목적하는 인간 항체가 취득될 수 있다.
또한 인간 항체 라이브러리를 사용하여 패닝에 의해 인간 항체를 취득하는 기술도 알려져 있다. 예를 들면 인간 항체의 V 영역이 단일 사슬 항체(scFv)로서 파지 디스플레이법에 의해 파지의 표면에 발현된다. 항원에 결합하는 scFv를 발현하는 파지가 선택될 수 있다. 선택된 파지의 유전자를 해석함으로써 항원에 결합하는 인간 항체의 V 영역을 코드하는 DNA 서열을 결정할 수 있다. 항원에 결합하는 scFv의 DNA 서열을 결정한 후 당해 V 영역 서열을 목적하는 인간 항체 C 영역의 서열과 인프레임으로 융합시킨 후에 적당한 발현 벡터에 삽입함으로써 발현 벡터가 제작될 수 있다. 당해 발현 벡터를 상기에 예로 든 바와 같은 적합한 발현 세포 중에 도입하고 그 인간 항체를 코드하는 유전자를 발현시킴으로써 당해 인간 항체가 취득된다. 이들 방법은 이미 공지이다(국제공개 WO1992/001047, WO1992/020791, WO1993/006213, WO1993/011236, WO1993/019172, WO1995/001438, WO1995/015388 참조).
본 발명의 항체를 구성하는 가변영역은 임의의 항원을 인식하는 가변영역일 수 있다.
본 명세서에 있어서 항원은 특별히 한정되지 않고 어떠한 항원이어도 된다. 항원의 예로서는 예를 들면 리간드(사이토카인, 케모카인 등), 수용체, 암 항원, MHC 항원, 분화 항원, 면역 글로불린 및 면역 글로불린을 일부에 포함하는 면역 복합체를 적합하게 들 수 있다.
사이토카인의 예로서는 인터류킨 1~18, 콜로니 자극인자(G-CSF, M-CSF, GM-CSF 등), 인터페론(IFN-α, IFN-β, IFN-γ 등), 성장인자(EGF, FGF, IGF, NGF, PDGF, TGF, HGF 등), 종양 괴사인자(TNF-α, TNF-β), 림포톡신, 에리트로포이에틴, 렙틴, SCF, TPO, MCAF, BMP를 들 수 있다.
케모카인의 예로서는 CCL1~CCL28 등의 CC 케모카인, CXCL1~CXCL17 등의 CXC 케모카인, XCL1~XCL2 등의 C 케모카인, CX3CL1 등의 CX3C 케모카인을 들 수 있다.
수용체의 예로서는 예를 들면 조혈인자 수용체 패밀리, 사이토카인 수용체 패밀리, 티로신키나아제형 수용체 패밀리, 세린/트레오닌키나아제형 수용체 패밀리, TNF 수용체 패밀리, G 단백질 공액형 수용체 패밀리, GPI 앵커형 수용체 패밀리, 티로신포스파타아제형 수용체 패밀리, 접착인자 패밀리, 호르몬 수용체 패밀리 등의 수용체 패밀리에 속하는 수용체 등을 들 수 있다. 이들 수용체 패밀리에 속하는 수용체 및 그 특징에 관해서는 다수의 문헌, 예를 들면 Cooke BA., King RJB., van der Molen HJ. ed. New Comprehesive Biochemistry Vol.18B "Hormones and their Actions Part II"pp.1-46 (1988) Elsevier Science Publishers BV., Patthy(Cell(1990) 61 (1), 13-14), Ullrich 등(Cell(1990) 61 (2), 203-212), Massague(e에는 양음 악센트 기호가 붙는다)(Cell(1992) 69 (6), 1067-1070), Miyajima 등(Annu. Rev. Immunol. (1992) 10, 295-331), Taga 등(FASEB J. (1992) 6, 3387-3396), Fantl 등(Annu. Rev. Biochem. (1993), 62, 453-481), Smith 등(Cell(1994) 76 (6) 959-962), Flower DR.(Biochim. Biophys. Acta (1999) 1422 (3) 207-234) 등에 기재되어 있다.
상기 수용체 패밀리에 속하는 구체적인 수용체로서는 예를 들면 인간 또는 마우스 에리트로포이에틴(EPO) 수용체(Blood (1990) 76 (1), 31-35, Cell(1989) 57 (2), 277-285), 인간 또는 마우스 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF) 수용체(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1990) 87 (22), 8702-8706, MG-CSFR, Cell(1990) 61 (2), 341-350), 인간 또는 마우스 트롬보포이에틴(TPO) 수용체(Proc Natl Acad Sci U S A. (1992) 89 (12), 5640-5644, EMBO J. (1993) 12(7), 2645-53), 인간 또는 마우스 인슐린 수용체(Nature (1985) 313 (6005), 756-761), 인간 또는 마우스 Flt-3 리간드 수용체(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1994) 91 (2), 459-463), 인간 또는 마우스 혈소판 유래 증식인자(PDGF) 수용체(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1988) 85 (10) 3435-3439), 인간 또는 마우스 인터페론(IFN)-α, β 수용체(Cell(1990) 60 (2), 225-234. 및 Cell(1994) 77 (3), 391-400), 인간 또는 마우스 렙틴 수용체, 인간 또는 마우스 성장 호르몬(GH) 수용체, 인간 또는 마우스 인터류킨(IL)-10 수용체, 인간 또는 마우스 인슐린 유사 증식인자(IGF)-I 수용체, 인간 또는 마우스 백혈병 억제인자(LIF) 수용체, 인간 또는 마우스 모양체 신경 영양인자(ciliary neurotrophic factor; CNTF) 수용체 등이 적합하게 예시된다.
암 항원은 세포의 악성화에 수반하여 발현되는 항원으로 종양 특이성 항원이라고도 불린다. 또한 세포가 암화되었을 때에 세포 표면이나 단백질 분자 상에 나타나는 이상한 당쇄도 암 항원으로 암 당쇄 항원이라고도 불린다. 암 항원의 예로서는 예를 들면 상기의 수용체로서 GPI 앵커형 수용체 패밀리에 속하지만 간암을 비롯한 몇 가지 암에 있어서 발현되고 있는 GPC3(Int J Cancer. (2003) 103 (4), 455-65), 폐암을 비롯한 복수의 암에서 발현되는 EpCAM(Proc Natl Acad Sci U S A. (1989) 86 (1), 27-31), CA19-9, CA15-3, 시리얼 SSEA-1(SLX) 등을 적합하게 들 수 있다.
MHC 항원은 주로 MHC class I 항원과 MHC class II 항원으로 분류되고 MHC class I 항원에는 HLA-A, -B, -C, -E, -F, -G, -H가 포함되고 MHC class II 항원에는 HLA-DR, -DQ, -DP가 포함된다.
분화 항원에는 CD1, CD2, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15s, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD23, CD25, CD28, CD29, CD30, CD32, CD33, CD34, CD35, CD38, CD40, CD41a, CD41b, CD42a, CD42b, CD43, CD44, CD45, CD45RO, CD48, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD51, CD54, CD55, CD56, CD57, CD58, CD61, CD62E, CD62L, CD62P, CD64, CD69, CD71, CD73, CD95, CD102, CD106, CD122, CD126, CDw130이 포함될 수 있다.
면역 글로불린에는 IgA, IgM, IgD, IgG, IgE가 포함된다. 또한 면역 복합체는 적어도 면역 글로불린 중 어느 하나의 성분을 포함한다.
그 외의 항원으로서는 하기와 같은 분자; 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-케토-PGF1a, 8-이소-PGF2a, 8-옥소-dG, A1 아데노신 수용체, A33, ACE, ACE-2, 액티빈, 액티빈 A, 액티빈 AB, 액티빈 B, 액티빈 C, 액티빈 RIA, 액티빈 RIA ALK-2, 액티빈 RIB ALK-4, 액티빈 RIIA, 액티빈 RIIB, ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM15, ADAM17/TACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, 어드레신(addressin), aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, 알파-1-안티트립신, 알파-V/베타-1 안타고니스트, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, 아르테민(artemin), 항Id, ASPARTIC, 심방성 나트륨 이뇨인자, av/b3 인테그린, Axl, b2M, B7-1, B7-2, B7-H, B-림프구 자극인자(BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bcl, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BIM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, BMP-3 오스테오게닌(Osteogenin), BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7(OP-1), BMP-8(BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA(ALK-3), BMPR-IB(ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II(BRK-3), BMP, b-NGF, BOK, 봄베신, 골 유래 신경 영양인자, BPDE, BPDE-DNA, BTC, 보체인자 3(C3), C3a, C4, C5, C5a, C10, CA125, CAD-8, 칼시토닌, cAMP, 암 태아성 항원(CEA), 암 관련 항원, 카텝신(cathepsin) A, 카텝신 B, 카텝신 C/DPPI, 카텝신 D, 카텝신 E, 카텝신 H, 카텝신 L, 카텝신 O, 카텝신 S, 카텝신 V, 카텝신 X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CD1, CD2, CD3, CD3E, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28, CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33(p67 단백질), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80(B7-1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, 보툴리늄 독소(Botulinum toxin), 웰치균 독소(Clostridium perfringens toxin), CKb8-1, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, 사이토케라틴 종양 관련 항원, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, 보체 제어인자(Decay accelerating factor), des(1-3)-IGF-I(뇌 IGF-1), Dhh, 디곡신, DNAM-1, Dnase, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR(ErbB-1), EMA, EMMPRIN, ENA, 엔도텔린 수용체, 엔케팔리나제(enkephalinase), eNOS, Eot, 에오탁신(eotaxin) 1, EpCAM, 에프린(ephrin) B2/EphB4, EPO, ERCC, E-셀렉틴, ET-1, 팩터 IIa, 팩터 VII, 팩터 VIIIc, 팩터 IX, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP), Fas, FcR1, FEN-1, 페리틴(ferritin), FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, 피브린(fibrin), FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, 난포 자극 호르몬, 프랙탈카인(fractalkine), FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3(Vgr-2), GDF-5(BMP-14, CDMP-1), GDF-6(BMP-13, CDMP-2), GDF-7(BMP-12, CDMP-3), GDF-8(미오스타틴(myostatin)), GDF-9, GDF-15(MIC-1), GDNF, GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-알파1, GFR-알파2, GFR-알파3, GITR, 글루카곤, Glut4, 당단백질 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa), GM-CSF, gp130, gp72, GRO, 성장 호르몬 방출인자, 합텐(NP-cap 또는 NIP-cap), HB-EGF, HCC, HCMV gB 엔벨로프 당단백질, HCMV gH 엔벨로프 당단백질, HCMV UL, 조혈 성장인자(HGF), Hep B gp120, 헤파라나제(heparanase), Her2, Her2/neu(ErbB-2), Her3(ErbB-3), Her4(ErbB-4), 단순 헤르페스 바이러스(HSV) gB 당단백질, HSV gD 당단백질, HGFA, 고분자량 흑색종 관련 항원(HMW-MAA), HIV gp120, HIV IIIB gp 120 V3 루프, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM, HRG, Hrk, 인간 심장 미오신, 인간 사이토메갈로 바이러스(HCMV), 인간 성장 호르몬(HGH), HVEM, I-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, IgA 수용체, IgE, IGF, IGF 결합 단백질, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL-23, 인터페론(INF)-알파, INF-베타, INF-감마, 인히빈, iNOS, 인슐린 A쇄, 인슐린 B쇄, 인슐린 유사 증식인자 1, 인테그린 알파 2, 인테그린 알파 3, 인테그린 알파 4, 인테그린 알파 4/베타 1, 인테그린 알파 4/베타 7, 인테그린 알파 5(알파 V), 인테그린 알파 5/베타 1, 인테그린 알파 5/베타 3, 인테그린 알파 6, 인테그린 베타 1, 인테그린 베타 2, 인터페론 감마, IP-10, I-TAC, JE, 칼리크레인 2, 칼리크레인 5, 칼리크레인 6, 칼리크레인 11, 칼리크레인 12, 칼리크레인 14, 칼리크레인 15, 칼리크레인 L1, 칼리크레인 L2, 칼리크레인 L3, 칼리크레인 L4, KC, KDR, 각질세포 성장인자(keratinocyte growth factor; KGF), 라미닌 5, LAMP, LAP, LAP(TGF-1), 잠재적 TGF-1, 잠재적 TGF-1 bp1, LBP, LDGF, LECT2, 레프티(lefty), 루이스-Y 항원, 루이스-Y 관련 항원, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, 리포 단백질, LIX, LKN, Lptn, L-셀렉틴, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, 폐 표면, 황체 형성 호르몬, 림포톡신 베타 수용체, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M-CSF, MDC, Mer, METALLOPROTEASES, MGDF 수용체, MGMT, MHC(HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-알파, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, 뮤신(Muc1), MUC18, 뮐러관 억제 물질(Mullerian-inhibiting substance), Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-C 어드헤린(adherin), NCA 90, NCAM, NCAM, 네프릴리신(neprilysin), 뉴로트로핀(neurotrophin)-3, -4 또는 -6, 뉴르투린(neurturin), 신경 성장인자(NGF), NGFR, NGF-베타, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, p150, p95, PADPr, 부갑상선 호르몬, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-카드헤린, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, 태반성 알칼리포스파타아제(PLAP), PlGF, PLP, PP14, 프로인슐린, 프로릴랙신(prorelaxin), 프로테인 C, PS, PSA, PSCA, 전립선 특이적 막 항원(PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, RANTES, 릴랙신 A쇄, 릴랙신 B쇄, 레닌(renin), 호흡기 다핵체 바이러스(RSV) F, RSV Fgp, Ret, 류마티스 인자(Rheumatoid factor), RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, SERINE, 혈청 알부민, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1, SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72(종양 관련 당단백질-72), TARC, TCA-3, T 세포 수용체(예를 들면 T 세포 수용체 알파/베타), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, 고환 PLAP 유사 알칼리포스파타아제, TfR, TGF, TGF-알파, TGF-베타, TGF-베타 Pan Specific, TGF-베타 RI(ALK-5), TGF-베타 RII, TGF-베타 RIIb, TGF-베타 RIII, TGF-베타 1, TGF-베타 2, TGF-베타 3, TGF-베타 4, TGF-베타 5, 트롬빈, 흉선 Ck-1, 갑상선 자극 호르몬, Tie, TIMP, TIQ, 조직인자, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-알파, TNF-알파베타, TNF-베타 2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A(TRAIL R1 Apo-2, DR4), TNFRSF10B(TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C(TRAIL R3 DcR1, LIT, TRID), TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A(RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSF11B(OPG OCIF, TR1), TNFRSF12(TWEAK R FN14), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF R), TNFRSF14(HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16(NGFR p75NTR), TNFRSF17(BCMA), TNFRSF18(GITR AITR), TNFRSF19(TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L(RELT), TNFRSF1A(TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSF1B(TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26(TNFRH3), TNFRSF3(LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4(OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF5(CD40 p50), TNFRSF6(Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B(DcR3 M68, TR6), TNFRSF7(CD27), TNFRSF8(CD30), TNFRSF9(4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21(DR6), TNFRSF22(DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1), TNFRSF25(DR3 Apo-3, LARD, TR-3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10(TRAIL Apo-2 리간드, TL2), TNFSF11(TRANCE/RANK 리간드 ODF, OPG 리간드), TNFSF12(TWEAK Apo-3 리간드, DR3 리간드), TNFSF13(APRIL TALL2), TNFSF13B(BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14(LIGHT HVEM 리간드, LTg), TNFSF15(TL1A/VEGI), TNFSF18(GITR 리간드 AITR 리간드, TL6), TNFSF1A(TNF-a 코넥틴(Conectin), DIF, TNFSF2), TNFSF1B(TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3(LTb TNFC, p33), TNFSF4(OX40 리간드 gp34, TXGP1), TNFSF5(CD40 리간드 CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6(Fas 리간드 Apo-1 리간드, APT1 리간드), TNFSF7(CD27 리간드 CD70), TNFSF8(CD30 리간드 CD153), TNFSF9(4-1BB 리간드 CD137 리간드), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, 트랜스페린 수용체, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, 종양 관련 항원 CA125, 종양 관련 항원 발현 루이스 Y 관련 탄수화물, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, 우로키나아제, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-Cadherin, VE-cadherin-2, VEFGR-1(flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3(flt-4), VEGI, VIM, 바이러스 항원, VLA, VLA-1, VLA-4, VNR 인테그린, 폰빌레브란트 인자(von Willebrand factor), WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, HMGB1, IgA, Aβ, CD81, CD97, CD98, DDR1, DKK1, EREG, Hsp90, IL-17/IL-17R, IL-20/IL-20R, 산화 LDL, PCSK9, prekallikrein RON, TMEM16F, SOD1, Chromogranin A, Chromogranin B, tau, VAP1, 고분자 키니노겐(kininogen), IL-31, IL-31R, Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9, EPCR, C1, C1q, C1r, C1s, C2, C2a, C2b, C3, C3a, C3b, C4, C4a, C4b, C5, C5a, C5b, C6, C7, C8, C9, factor B, factor D, factor H, properdin, sclerostin, fibrinogen, fibrin, prothrombin, thrombin, 조직인자, factor V, factor Va, factor VII, factor VIIa, factor VIII, factor VIIIa, factor IX, factor IXa, factor X, factor Xa, factor XI, factor XIa, factor XII, factor XIIa, factor XIII, factor XIIIa, TFPI, antithrombin III, EPCR, 트롬보모듈린(thrombomodulin), TAPI, tPA, plasminogen, plasmin, PAI-1, PAI-2, GPC3, Syndecan-1, Syndecan-2, Syndecan-3, Syndecan-4, LPA, S1P, 호르몬 및 성장인자를 위한 수용체가 예시될 수 있다.
가변영역을 구성하는 아미노산 서열은 그 항원 결합 활성이 유지되는 한 1 또는 복수의 아미노산 잔기의 개변이 허용된다. 가변영역의 아미노산 서열을 개변하는 경우 개변되는 부위나 개변되는 아미노산의 수는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 CDR 및/또는 FR에 존재하는 아미노산을 적절히 개변할 수 있다. 가변영역의 아미노산을 개변하는 경우 특별히 한정되지 않지만 결합 활성이 유지되어 있는 것이 바람직하고, 예를 들면 개변 전과 비교해서 50% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 100% 이상의 결합 활성을 가지고 있는 것이 바람직하다. 또한 아미노산 개변에 의해 결합 활성이 상승되어 있어도 되고, 예를 들면 결합 활성이 개변 전과 비교해서 2배, 5배, 10배 등이 되어 있어도 된다. 본 발명의 항체에 있어서 아미노산 서열의 개변이란 아미노산 잔기의 치환, 부가, 결손 및 수식 중 하나 이상일 수 있다.
예를 들면 가변영역의 N 말단의 글루타민의 피로글루타밀화에 의한 피로글루타민산에 대한 수식은 당업자에 잘 알려진 수식이다. 따라서 본 발명의 항체는 그 중쇄의 N 말단이 글루타민인 경우에는 그것이 피로글루타민산에 수식된 가변영역을 포함한다.
본 발명의 항체의 가변영역은 임의의 서열이어도 되고 마우스 항체, 랫트 항체, 토끼 항체, 염소 항체, 낙타 항체 및 이들 비인간 항체를 인간화한 인간화 항체 및 인간 항체 등 어떠한 유래의 항체의 가변영역이어도 된다. 「인간화 항체」란 재구성(reshaped) 인간 항체라고도 불리는 인간 이외의 포유동물 유래의 항체, 예를 들면 마우스 항체의 상보성 결정영역(CDR;complementarity determining region)을 인간 항체의 CDR로 이식한 것이다. CDR을 동정(同定)하기 위한 방법은 공지이다(Kabat et al., Sequence of Proteins of Immunological Interest (1987), National Institute of Health, Bethesda, Md.; Chothia et al., Nature (1989) 342: 877). 또한 그의 일반적인 유전자 재조합 수법도 공지이다(유럽 특허출원 공개번호 EP 125023호 공보, WO 96/02576호 공보 참조). 또한 이들 항체의 가변영역에 대해서 항원에 대한 결합, 약물 동태, 안정성, 항원성을 개선하기 위해서 다양한 아미노산 치환을 도입한 것이어도 된다. 본 발명의 항체의 가변영역은 항원에 대한 결합에 pH 의존성을 가짐으로써 항원에 대해서 반복 결합하는 것이 가능해도 된다(WO2009/125825).
항체의 경쇄 정상영역에는 κ쇄와 λ쇄 타입의 정상영역이 존재하고 있지만 어느 경쇄 정상영역이어도 된다. 또한 본 발명에 있어서 경쇄 정상영역은 아미노산의 치환, 결손, 부가 및/또는 삽입 등의 개변이 행해진 경쇄 정상영역이어도 된다.
본 발명의 항체의 중쇄 정상영역으로서는 예를 들면 인간 IgG 항체의 중쇄 정상영역을 사용할 수 있고, 바람직하게는 인간 IgG1 항체, 인간 IgG4 항체의 중쇄 정상영역이다.
또한 본 발명의 폴리펩티드는 다른 단백질, 생리 활성 펩티드 등과 결합시켜서 Fc 융합 단백질 분자로 하는 것이 가능하다.
다른 단백질, 생리 활성 펩티드로서는 예를 들면 수용체, 접착 분자, 리간드, 효소를 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 Fc 융합 단백질 분자의 바람직한 예로서 표적에 결합하는 수용체 단백질에 Fc 도메인을 융합한 단백질을 들 수 있고, 예를 들면 TNFR-Fc 융합 단백, IL1R-Fc 융합 단백, VEGFR-Fc 융합 단백, CTLA4-Fc 융합 단백 등(Nat Med. 2003 Jan;9(1):47-52, BioDrugs. 2006;20(3):151-60.)을 들 수 있다. 또한 본 발명의 폴리펩티드에 융합시키는 단백질은 표적 분자에 결합하는 한 어떠한 분자여도 되고, 예를 들면 scFv 분자(WO2005/037989), 단일 도메인 항체 분자(WO2004/058821, WO2003/002609), 항체 유사 분자(Current Opinion in Biotechnology 2006, 17:653-658, Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:1-10, Current Opinion in Structural Biology 1997, 7:463-469, Protein Science 2006, 15:14-27), 예를 들면 DARPins(WO2002/020565), Affibody(WO1995/001937), Avimer(WO2004/044011, WO2005/040229), Adnectin(WO2002/032925) 등을 들 수 있다. 또한 항체 및 Fc 융합 단백질 분자는 복수 종류의 표적 분자 또는 에피토프에 결합하는 다중특이성 항체여도 된다.
또한 본 발명의 항체에는 항체의 수식물도 포함된다. 항체의 수식물의 예로서는 예를 들면 폴리에틸렌글리콜(PEG)이나 세포 상해성 물질 등의 각종 분자와 결합시킨 항체를 들 수 있다. 이러한 항체 수식물은 본 발명의 항체에 화학적인 수식을 행함으로써 얻을 수 있다. 항체의 수식방법은 이 분야에 있어서 이미 확립되어 있다.
또한 본 발명의 항체는 이중특이성 항체(bispecific antibody)여도 된다. 이중특이성 항체란 상이한 에피토프를 인식하는 가변영역을 동일 항체 분자 내에 갖는 항체를 말하는데, 당해 에피토프는 상이한 분자 중에 존재하고 있어도 되고 동일한 분자 중에 존재하고 있어도 된다.
본 발명의 폴리펩티드는 당업자에게 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 항체는 이하의 방법으로 제작할 수 있는데 이것에 한정되는 것은 아니다.
항체의 중쇄를 코드하는 DNA로서, Fc 영역 중의 1 또는 복수의 아미노산 잔기가 목적의 다른 아미노산으로 치환된 중쇄를 코드하는 DNA, 및 항체의 경쇄를 코드하는 DNA를 발현시킨다. Fc 영역 중의 1 또는 복수의 아미노산 잔기가 목적의 다른 아미노산으로 치환된 중쇄를 코드하는 DNA는, 예를 들면 천연형의 중쇄를 코드하는 DNA의 Fc 영역부분을 취득하고 그 Fc 영역 중의 특정 아미노산을 코드하는 코돈이 목적의 다른 아미노산을 코드하도록 적절히 치환을 도입함으로써 얻을 수 있다.
또한 사전에 천연형 중쇄의 Fc 영역 중의 1 또는 복수의 아미노산 잔기가 목적의 다른 아미노산으로 치환된 단백질을 코드하는 DNA를 설계하고 그 DNA를 화학적으로 합성함으로써 Fc 영역 중의 1 또는 복수의 아미노산 잔기가 목적의 다른 아미노산으로 치환된 중쇄를 코드하는 DNA를 얻는 것도 가능하다. 아미노산의 치환 부위, 치환의 종류로서는 특별히 한정되는 것은 아니다. 또한 치환에 한정되지 않고 결손, 부가, 삽입 중 어느 하나 또는 그들의 조합이어도 된다.
또한 Fc 영역 중에 있어서 1 또는 복수의 아미노산 잔기가 목적의 다른 아미노산으로 치환된 중쇄를 코드하는 DNA는 부분 DNA로 나눠서 제조할 수 있다. 부분 DNA의 조합으로서는 예를 들면 가변영역을 코드하는 DNA와 정상영역을 코드하는 DNA, 또는 Fab 영역을 코드하는 DNA와 Fc 영역을 코드하는 DNA 등을 들 수 있지만 이들 조합에 한정되는 것은 아니다. 경쇄를 코드하는 DNA 또한 동일하게 부분 DNA로 나눠서 제조할 수 있다.
상기 DNA를 발현시키는 방법으로서는 이하의 방법을 들 수 있다. 예를 들면 중쇄 가변영역을 코드하는 DNA를 중쇄 정상영역을 코드하는 DNA와 함께 발현 벡터에 삽입하여 중쇄 발현 벡터를 구축한다. 동일하게 경쇄 가변영역을 코드하는 DNA를 경쇄 정상영역을 코드하는 DNA와 함께 발현 벡터에 삽입하여 경쇄 발현 벡터를 구축한다. 이들 중쇄, 경쇄의 유전자를 단일 벡터에 삽입하는 것도 가능하다.
목적으로 하는 항체를 코드하는 DNA를 발현 벡터에 삽입할 때 발현 제어영역, 예를 들면 인핸서, 프로모터의 제어하에서 발현하도록 발현 벡터에 삽입한다. 다음으로 이 발현 벡터에 의해 숙주세포를 형질전환하여 항체를 발현시킨다. 이 때에는 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다.
벡터의 예로서는 M13계 벡터, pUC계 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script 등을 들 수 있다. 또한 cDNA의 서브클로닝, 잘라냄을 목적으로 한 경우 상기 벡터 외에 예를 들면 pGEM-T, pDIRECT, pT7 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 생산하는 목적에 있어서 벡터를 사용하는 경우에는 특히 발현 벡터가 유용하다. 발현 벡터로서는 예를 들면 숙주를 JM109, DH5α, HB101, XL1-Blue 등의 대장균으로 한 경우에 있어서는 대장균에서 효율적으로 발현할 수 있는 프로모터, 예를 들면 lacZ 프로모터(Ward 등, Nature (1989) 341, 544-546; FASEB J. (1992) 6, 2422-2427, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다), araB 프로모터(Better 등, Science (1988) 240, 1041-1043, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다), 또는 T7 프로모터 등을 가지고 있는 것이 불가결하다. 이러한 벡터로서는 상기 벡터 외에 pGEX-5X-1(Pharmacia사 제조), 「QIAexpress system」(QIAGEN사 제조), pEGFP, 또는 pET(이 경우 숙주는 T7 RNA 폴리머라아제를 발현하고 있는 BL21이 바람직하다) 등을 들 수 있다.
또한 벡터에는 폴리펩티드 분비를 위한 시그날 서열이 포함되어 있어도 된다. 폴리펩티드 분비를 위한 시그날 서열로서는 대장균의 페리플라즘에 생산시키는 경우 pelB 시그날 서열(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4397, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다)을 사용하면 된다. 숙주세포에 대한 벡터의 도입은 예를 들면 리포펙틴법, 인산칼슘법, DEAE-Dextran법을 사용하여 행할 수 있다.
대장균 발현 벡터 외에 예를 들면 본 발명의 폴리펩티드를 제조하기 위한 벡터로서는 포유동물 유래의 발현 벡터(예를 들면 pcDNA3(Invitrogen사 제조)나, pEGF-BOS(Nucleic Acids. Res.1990, 18(17), p5322, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다), pEF, pCDM8), 곤충세포 유래의 발현 벡터(예를 들면 「Bac-to-BAC baculovirus expression system」(GIBCO BRL사 제조), pBacPAK8), 식물 유래의 발현 벡터(예를 들면 pMH1, pMH2), 동물 바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들면 pHSV, pMV, pAdexLcw), 레트로바이러스 유래의 발현 벡터(예를 들면 pZIPneo), 효모 유래의 발현 벡터(예를 들면 「Pichia Expression Kit」(Invitrogen사 제조), pNV11, SP-Q01), 고초균 유래의 발현 벡터(예를 들면 pPL608, pKTH50)를 들 수 있다.
CHO 세포, COS 세포, NIH3T3 세포 등의 동물세포에서의 발현을 목적으로 한 경우에는 세포내에서 발현시키기 위해 필요한 프로모터, 예를 들면 SV40 프로모터(Mulligan 등, Nature (1979) 277, 108, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다), MMTV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터(Mizushima 등, Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다), CAG 프로모터(Gene. (1991) 108, 193, 참조로써 그 전체가 본 명세서에 포함된다), CMV 프로모터 등을 가지고 있는 것이 불가결하며 형질전환 세포를 선발하기 위한 유전자(예를 들면 약제(네오마이신, G418 등)에 의해 판별할 수 있는 약제 내성 유전자)를 가지면 더욱 바람직하다. 이러한 특성을 갖는 벡터로서는 예를 들면 pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, pOP13 등을 들 수 있다.
추가로 유전자를 안정적으로 발현시키고 또한 세포내에서의 유전자의 카피 수의 증폭을 목적으로 하는 경우에는 핵산 합성 경로를 결손한 CHO 세포에 그것을 상보하는 DHFR 유전자를 갖는 벡터(예를 들면 pCHOI 등)를 도입하여 메토트렉세이트(MTX)에 의해 증폭시키는 방법을 들 수 있고, 또한 유전자의 일과성 발현을 목적으로 하는 경우에는 SV40 T 항원을 발현하는 유전자를 염색체 상에 갖는 COS 세포를 사용하여 SV40의 복제 기점을 갖는 벡터(pcD 등)로 형질전환하는 방법을 들 수 있다. 복제 개시점으로서는 또한 폴리오마 바이러스(polyoma virus), 아데노바이러스, 소유두종 바이러스(BPV) 등의 유래의 것을 사용하는 것도 가능하다. 또한 숙주세포계에서 유전자 카피 수 증폭을 위해 발현 벡터는 선택 마커로서 아미노글리코시드 트랜스페라아제(APH) 유전자, 티미딘 키나아제(TK) 유전자, 대장균 크산틴구아닌 포스포리보실트랜스페라아제(Ecogpt) 유전자, 디히드로 엽산 환원효소(dhfr) 유전자 등을 포함할 수 있다.
항체의 회수는 예를 들면 형질전환한 세포를 배양한 후 분자 형질전환한 세포의 세포내 또는 배양액으로부터 분리함으로써 행할 수 있다. 항체의 분리, 정제에는 원심 분리, 황산암모늄 분획, 염석, 한외 여과, 1q, FcRn, 프로테인 A, 프로테인 G 칼럼, 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피 등의 방법을 적절히 조합하여 행할 수 있다.
추가로 본 발명은 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드의 제조방법을 제공한다.
예를 들면 이하의 공정을 포함하는 제조방법을 들 수 있다;
(a) 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 공정,
(b) 상기 공정(a)에서 개변된 폴리펩티드의 FcγRIIa에 대한 결합 활성 및 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 측정하는 공정, 및
(c) 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 선택하는 공정.
바람직한 태양으로서는 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드의 제조방법으로서,
(a) 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되도록 당해 폴리펩티드를 코드하는 핵산을 개변하는 공정,
(b) 숙주세포에 당해 핵산을 도입하여 발현되도록 배양하는 공정,
(c) 숙주세포 배양물로부터 당해 폴리펩티드를 회수하는 공정을 포함하는 방법이다.
추가로 당해 제조방법에 의해 제조되는 항체 및 Fc 융합 단백질 분자도 본 발명에 포함된다.
또한 본 발명은 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산이 억제된 폴리펩티드의 제조방법을 제공한다.
예를 들면 이하의 공정을 포함하는 제조방법을 들 수 있다;
(a) 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 공정, 및
(b) 상기 공정(a)에서 개변된 폴리펩티드가 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산이 억제되는 것을 확인하는 공정.
그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산이 억제되었는지 여부는 동물에 실제로 그 폴리펩티드를 투여하는 등의 방법에 의해 확인할 수 있다. 또는 FcγRIIa에 대한 결합 활성 및 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 측정하여 FcγRIIa에 대한 KD값을 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값이 증가하는 것을 토대로 항체의 생산이 억제되었다고 판단하는 것도 가능하다. 그러한 폴리펩티드는 활성형 FcγR을 활성화시키지 않고 항체의 생산을 억제할 수 있기 때문에 의약품으로서 유용하다고 생각된다.
상기 제조방법에 있어서는 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키고 또한 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키도록 하는 것이 바람직하고, 또한 FcγRIa 또는/및 FcγRIIIa에 대한 결합 활성을 감소시키도록 하는 것이 바람직하다.
상기 제조방법에 있어서의 바람직한 태양으로서는 예를 들면 인간 IgG의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, EU 넘버링 238번째의 Pro가 Asp로 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu가 Glu로 치환되도록 당해 폴리펩티드를 개변한다. 다른 바람직한 태양으로서는 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환에 더하여 추가로 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 행해지도록 당해 폴리펩티드를 개변한다.
또한 본 발명은 모체 폴리펩티드에 비해서 FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 제작하기 위한 폴리펩티드를 개변하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 항체의 생산이 억제된 폴리펩티드를 제작하기 위한 폴리펩티드를 개변하는 방법을 제공한다.
바람직한 태양으로서는 예를 들면 인간 IgG의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, EU 넘버링 238번째의 Pro가 Asp로 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu가 Glu로 치환되도록 당해 폴리펩티드를 개변한다. 다른 바람직한 태양으로서는 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환에 더하여 추가로 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 행해지도록 당해 폴리펩티드를 개변한다.
또한 본 발명은 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드로서, 하나 이상의 아미노산이 개변되어 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 코드하는 핵산을 제공한다. 본 발명의 상기 핵산은 DNA, RNA 등 어떠한 형태여도 된다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 벡터의 종류는 벡터가 도입되는 숙주세포에 따라서 당업자가 적절히 선택할 수 있고 예를 들면 전술의 벡터를 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 벡터에 의해 형질전환된 숙주세포에 관한 것이다. 숙주세포는 당업자가 적절히 선택할 수 있고 예를 들면 전술의 숙주세포를 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산을 억제하는 방법을 제공한다.
바람직한 태양으로서는 예를 들면 인간 IgG의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, EU 넘버링 238번째의 Pro가 Asp로 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu가 Glu로 치환되도록 당해 폴리펩티드를 개변한다. 다른 바람직한 태양으로서는 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환에 더하여 추가로 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환이 행해지도록 당해 폴리펩티드를 개변한다.
상기 방법에 있어서는 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키고 또한 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키는 것이 바람직하고, 또한 FcγRIa 또는/및 FcγRIIIa에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키는 것이 바람직하다.
상기 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 폴리펩티드도 본 발명에 포함된다.
<의약 조성물>
본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 상기 항체 또는 Fc 융합 단백질 분자에 더하여 의약적으로 허용 가능한 담체를 도입하고 공지의 방법으로 제제화하는 것이 가능하다. 예를 들면 물 또는 그 이외의 약학적으로 허용 가능한 액체와의 무균성 용액 또는 현탁액제의 주사제의 형태로 비경구적으로 사용할 수 있다. 예를 들면 약리학상 허용되는 담체 또는 매체, 구체적으로는 멸균수나 생리식염수, 식물유, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 향미제, 부형제, 비히클, 방부제, 결합제 등과 적절히 조합하여 일반적으로 확인된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 혼합함으로써 제제화하는 것이 생각된다. 구체적으로는 경질 무수 규산, 유당, 결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 백당, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘스타치, 무기 염류 등을 담체로서 들 수 있다. 이들 제제에 있어서의 유효 성분량은 지시된 범위의 적당한 용량이 얻어지도록 하는 것이다.
주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 비히클을 사용하여 통상의 제제 실시에 따라 처방할 수 있다.
주사용 수용액으로서는 예를 들면 생리식염수, 포도당이나 그 외의 보조제를 포함하는 등장액, 예를 들면 D-소르비톨, D-만노오스, D-만니톨, 염화나트륨을 들 수 있고 적당한 용해 보조제, 예를 들면 알코올, 구체적으로는 에탄올, 폴리알코올, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80(TM), HCO-50과 병용해도 된다.
유성액으로서는 참기름, 대두유를 들 수 있고 용해 보조제로서 안식향산 벤질, 벤질알코올과 병용해도 된다. 또한 완충제, 예를 들면 인산염 완충액, 초산나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들면 염산프로카인, 안정제, 예를 들면 벤질알코올, 페놀, 산화방지제와 배합해도 된다. 조제된 주사액은 통상 적당한 앰플에 충전시킨다.
투여는 바람직하게는 비경구투여이고 구체적으로는 주사제형, 경비 투여제형, 경폐 투여제형, 경피 투여제형 등을 들 수 있다. 주사제형은 예를 들면 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 등에 의해 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
또한 본 발명의 의약 조성물은 환자의 연령, 증상에 따라 적절히 투여방법을 선택할 수 있다. 항체 또는 항체를 코드하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 의약 조성물의 투여량으로서는 예를 들면 1회에 대해 체중 1 ㎏당 0.0001 ㎎~1000 ㎎의 범위에서 선택하는 것이 가능하다. 또는 예를 들면 환자당 0.001~100000 ㎎/body의 범위에서 투여량을 선택할 수 있는데 이들 수치에 반드시 제한되는 것은 아니다. 투여량, 투여방법은 환자의 체중이나 연령, 증상 등에 따라 변동되지만 당업자라면 적절히 선택하는 것이 가능하다.
상기 본 발명의 폴리펩티드는 B 세포, 마스트 세포, 수상 세포 및/또는 호염기구의 활성화를 억제하는 약제의 유효 성분으로서 유용하다. 본 발명의 폴리펩티드는 활성형 FcγR을 활성화시키지 않고 FcγRIIb에 선택적으로 작용하여 B 세포, 마스트 세포, 수상 세포 및/또는 호염기구의 활성화를 억제하는 것이 가능하다. B 세포의 활성화란 증식, IgE 생산, IgM 생산, IgA 생산 등을 포함한다. 상기 본 발명의 폴리펩티드는 FcγRIIb와 IgE를 가교함으로써 B 세포의 IgE 생산을 억제하고 IgM과 가교함으로써 B 세포의 IgM 생산을 억제하며 IgA와 가교함으로써 IgA 생산을 억제한다. 그 이외에도 BCR, CD19, CD79b 등의 B 세포상에 발현되고 있는 분자로 ITAM 도메인을 세포내에 포함하거나 또는 ITAM 도메인과 상호작용하는 분자와 FcγRIIb를 직접적 또는 간접적으로 가교함으로써 상기와 동일한 억제작용을 발휘한다. 또한 마스트 세포의 활성화란 증식, IgE 등에 의한 활성화, 탈과립 등을 포함한다. 상기 본 발명의 폴리펩티드는 마스트 세포에 있어서는 IgE 수용체인 FcεRI, DAP12, CD200R3 등의 마스트 세포상에 발현되고 있는 ITAM 도메인을 포함하거나 또는 ITAM 도메인과 상호작용하는 분자와 FcγRIIb를 직접적, 간접적으로 가교함으로써 증식, IgE 등에 의한 활성화, 탈과립의 억제를 하는 것이 가능하다. 또한 호염기구의 활성화란 증식, 탈과립 등을 포함한다. 상기 본 발명의 폴리펩티드는 호염기구에 있어서도 FcγRIIb와 세포막 상의 분자로 ITAM 도메인을 세포내에 포함하거나 또는 ITAM 도메인과 상호작용하는 분자를 직접적 또는 간접적으로 가교함으로써 활성화, 탈과립, 증식을 억제하는 것이 가능하다. 또한 수상 세포의 활성화란 증식, 탈과립 등을 포함한다. 상기 본 발명의 폴리펩티드는 수상 세포에 있어서도 세포 막 상의 분자로 ITAM 도메인을 세포내에 포함하거나 또는 ITAM 도메인과 상호작용하는 분자와 FcγRIIb를 직접적 또는 간접적으로 가교함으로써 활성화, 탈과립, 증식을 억제하는 것이 가능하다.
본 발명에 있어서는 상기 본 발명의 폴리펩티드는 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 유용하다. 전술과 같이 본 발명의 폴리펩티드는 B 세포, 마스트 세포, 수상 세포 및/또는 호염기구의 활성화를 억제할 수 있기 때문에 그 결과 본 발명의 폴리펩티드를 투여함으로써 면역 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 것이 가능하다. 「면역 염증성 질환」은 다음의 것을 포함하지만 다만 그들에만 한정되지 않는다：관절 류머티즘, 자기 면역성 간염, 자기 면역성 갑상선염, 자기 면역성 수포증, 자기 면역성 부신피질염, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 자기 면역성 혈소판 감소성 자반병, 거적혈구성 빈혈, 자기 면역성 위축성 위염, 자기 면역성 호중구 감소증, 자기 면역성 정소염, 자기 면역성 뇌척수염, 자기 면역성 수용체병(autoimmune receptor disease), 자기 면역 불임, 만성 활동형 간염, 사구체 신염, 간질성 폐섬유증, 다발성 경화증, 파제트병(Paget's disease), 골다공증(osteoporosis), 다발성 골수종, 포도막염, 급성 및 만성 척추염, 통풍성 관절염, 염증성 장질환, 성인 호흡촉진 증후군(ARDS), 건선, 크론병(Crohn's disease), 바제도병(Basedow's disease), 소아당뇨병(juvenile diabetes), 애디슨병(Addison's disease), 중증 근무력증, 수정체성 포도막염, 전신성 홍반성 낭창, 알러지성 비염, 알러지성 피부염, 궤양성 대장염, 과민증, 근육 변성, 악액질, 전신성 강피증, 국한성 강피증(localized scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 베체트병(Behchet's disease), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), I형 및 II형 당뇨병, 골흡수 질환, 이식편대 숙주 반응, 허혈성 재관류 외상, 죽상경화증(atherosclerosis), 뇌외상(brain trauma), 대뇌말라리아, 패혈증, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 발열, 염색에 의한 말기아스(malgias due to staining), 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 돌발성 혈소판 감소증, 굿패스쳐 증후군, 길랑·바레 증후군, 하시모토병, 천포창, IgA 신증, 화분증, 항인지질 항체 증후군, 다발성 근염, 베게너 육아종증, 결절성 동맥염, 혼합성 결합 조직병, 섬유근통증, 천식, 아토피성 피부염, 만성 위축성 위염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 자기 면역성 췌장염, 대동맥염 증후군, 급속 진행성 사구체 신염, 거적아구성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 원발성 갑상선 기능저하증, 특발성 애디슨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 만성 원판상 홍반성 낭창, 유사천포창, 임신성 포진, 선상 IgA 수포성 피부증, 후천성 표피 수포증, 원형 탈모증, 심상성 백반, 서튼 후천성 원심성 백반, 하라다병, 자기 면역성 시신경증, 특발성 무정자증, 습관성 유산, 저혈당증, 만성 두드러기, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 장 질환성 관절염, 반응성 관절염, 척추 관절증, 건부착부염, 과민성 장 증후군, 만성 피로 증후군, 피부 근염, 봉입체 근염, 슈미트 증후군, 그레이브스병, 악성 빈혈, 루포이드 간염, 초로기 치매, 알츠하이머병, 탈수성 질환(demyelinating disorder), 근위축성 측삭 경화증, 부갑상선 기능저하증, 드레슬러 증후군, 이튼-람버트 증후군, 포진상 피부염, 탈모증, 진행성 전신성 경화증, CREST 증후군(석회침착증, 레이노 현상, 식도운동 장애, 수지 경화증 및 모세혈관 확장증), 유육종증(sarcoidosis), 류머티즘 열, 다형성 홍반, 쿠싱 증후군, 수혈 반응, 한센병, 고안동맥염, 류머티즘성 다발 근통증, 측두 동맥염, 거세포 동맥염, 습진, 림프종 유사 육아종증, 가와사키병, 심내막염, 심내막 심근 섬유증, 안내염, 태아 적아구증, 호산구성 근막염, 펠티 증후군, 헤노흐-쇤라인 자반병, 이식 거부 반응, 볼거리(mumps), 심근증, 화농성 관절염, 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 고IgD 증후군.
또한 상기 본 발명의 폴리펩티드는 자기 항원에 대한 항체(자기 항체)의 생산이 질환의 원인으로 생각되는 자기 면역 질환에 있어서 그 자기 항체의 생산을 억제하여 당해 자기 면역 질환을 치료 또는 예방하는 약제의 유효 성분으로서 유용하다. 중증 근무력증의 자기 항원인 AchR과 항체의 Fc 부분을 융합한 분자를 사용함으로써 AchR을 인식하는 BCR을 발현하는 B 세포의 증식을 억제하여 아포토시스를 유도하는 것이 보고되어 있다(J Neuroimmunol, 227, 35-43, 2010). 자기 항체가 인식하는 항원과 본 발명에 기재된 항체 Fc 영역의 융합 단백질을 사용함으로써 그 자기 항원에 대한 BCR을 발현하는 B 세포의 BCR과 FcγRIIb를 가교하고 자기 항원에 대한 BCR을 발현하는 B 세포의 증식을 억제하여 아포토시스를 유도하는 것이 가능하다. 이러한 자기 면역 질환에는 길랑·바레 증후군, 중증 근무력증, 만성 위축성 위염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 자기 면역성 췌장염, 대동맥염 증후군, 굿패스쳐 증후군, 급속 진행성 사구체 신염, 거적아구성 빈혈, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 자기 면역성 호중구 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 바제도병, 하시모토병, 원발성 갑상선 기능저하증, 특발성 애디슨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 만성 원판상 홍반성 낭창, 국한성 강피증, 천포창, 유사천포창, 임신성 포진, 선상 IgA 수포성 피부증, 후천성 표피 수포증, 원형 탈모증, 심상성 백반, 서튼 후천성 원심성 백반, 하라다병, 자기 면역성 시신경증, 특발성 무정자증, 습관성 유산, 이형 당뇨병, 저혈당증, 만성 두드러기가 포함되지만 이들에만 한정되지 않는다.
또한 상기 본 발명의 폴리펩티드는 생체에 필요한 단백질을 결손하는 질환의 치료제의 유효 성분으로서 유용하다. 생체에 필요한 단백질을 결손하는 질환에 대해서 그 단백질을 약제로서 투여하여 보충하는 치료법이 사용되지만 환자는 원래 그 단백질을 결손하고 있기 때문에 외부로부터 보충된 그 단백질은 이물질로서 인식되어 그 단백질에 대한 항체가 생산되어 버린다. 그 결과 그 단백질이 제거되기 쉬워져 버려서 약제로서의 효과가 감약되어 버린다. 그러한 단백질과 본 발명에 기재된 항체 Fc 영역의 융합 단백질을 사용함으로써 당해 단백질을 인식하는 B 세포상에 있어서 BCR과 FcγRIIb를 가교하고 당해 단백질에 대한 항체 생산을 억제하는 것이 가능하다. 보충하는 단백질로서는 Factor VIII, Factor IX, TPO, EPO, α-iduronidase, iduronate sulfatase, A형 heparan N-sulfatase，B형 α-N-acetylglucosaminidase, C형 acetyl CoA：α-glucosaminidase acetyltransferase，D형 N-acetylglucosamine 6-sulfatase, galactose 6-sulfatase, N-acetylgalactosamine 4-sulfatase, β-glucuronidase, α-galactosidase, acidic α-galactosidase, glucocerebrosidase가 포함된다. 또한 이들 단백질을 보충하는 질환으로서는 혈우병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 신성 빈혈(renal anemia), 리소좀병(뮤코다당증, 파브리병, 폼페병, 고셰병) 등이 포함된다. 단 이들에 한정되지 않는다.
또한 상기 본 발명의 폴리펩티드는 항바이러스제의 유효 성분으로서 유용하다. 바이러스에 대한 항체로서 본 발명에 기재된 Fc 영역을 포함하는 항체는 바이러스에 대한 항체에 보이는 항체 의존성 감염 증강(antibody-dependent enhancement)을 억제하는 것이 가능하다. 항체 의존성 감염 증강이란 바이러스가 그 바이러스에 대한 중화 항체를 이용하여 활성형 FcγR을 매개로 탐식되어 FcγR 발현 세포를 감염시킴으로써 감염을 확대하는 현상이다. 뎅기 바이러스에 대한 중화 항체의 FcγRIIb에 대한 결합이 항체 의존성 감염 증강을 억제하는 데에 중요한 역할을 다하고 있다는 것이 보고되어 있다(Proc Natl Acad Sci USA, 108, 12479-12484, 2011). 뎅기 바이러스에 대한 중화 항체가 형성하는 뎅기 바이러스와의 면역 복합체가 FcγRIIb를 가교함으로써 FcγR을 매개로 한 탐식을 저해시키고 그 결과 항체 의존성 감염 증강을 억제한다. 바이러스에는 뎅기 바이러스(DENV1, DENV2, DENV4)나 HIV가 포함된다. 단 이들에만 한정되지 않는다.
또한 상기 본 발명의 폴리펩티드는 동맥 경화 예방제 또는 치료제의 유효 성분으로서 유용하다. 동맥 경화의 원인인 산화 LDL에 대한 항체로서 본 발명에 기재된 Fc 영역을 포함하는 항체는 FcγRIIa 의존적인 염증성 세포의 접착을 방지하는 것이 가능하다. 항산화 LDL 항체는 산화 LDL과 CD36의 상호작용을 저해하지만 항산화 LDL 항체가 내피세포에 대해서 결합하고 그의 Fc 부분을 모노사이트가 FcγRIIa나 FcγRI 의존적으로 인식하고 접착하는 것이 보고되어 있다(Immunol Lett, 108, 52-61, 2007). 이러한 항체에 본 발명에 기재된 Fc 영역을 포함하는 항체를 이용함으로써 FcγRIIa 의존적인 결합은 저해되고 또한 FcγRIIb를 매개로 한 억제 시그날에 의해 모노사이트의 접착을 억제하는 것이 생각된다.
본 발명에 있어서는 상기 본 발명의 폴리펩티드는 암에 대한 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 유용하다. 전술과 같이 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시킴으로써 아고니스트 항체의 아고니스트 활성이 증강되어 당해 항체가 갖는 항종양 효과도 증강되는 것이 알려져 있기 때문에 본 발명에 기재된 Fc 영역을 사용한 아고니스트 항체는 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명에 기재된 Fc 영역은 Aliases, CD120a, CD120b, Lymphotoxin β receptor, CD134, CD40, FAS, TNFRSF6B, CD27, CD30, CD137, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF10C, TNFRSF10D, RANK, Osteoprotegerin, TNFRSF12A, TNFRSF13B, TNFRSF13C, TNFRSF14, Nerve growth factor receptor, TNFRSF17, TNFRSF18, TNFRSF19, TNFRSF21, TNFRSF25, Ectodysplasin A2 receptor 등의 TNF 수용체 패밀리에 대한 아고니스트 항체의 아고니스트 활성을 증강시킨다. 또한 상기 이외의 아고니스트 항체의 아고니스트 활성도 증강시킨다. 암은 다음의 것을 포함하지만 다만 그들에만 한정되지 않는다： 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐선암 및 폐 편평 상피암을 포함한다), 대장암, 직장암, 결장암, 유방암, 간암, 위암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 담관암, 복막암, 중피종, 편평 상피암, 자궁경부암, 자궁내막암(endometrial cancer), 방광암, 식도암, 두경부암, 비인두암, 타액선 종양, 흉선종, 피부암, 기저세포종, 악성 흑색종, 항문암, 음경암, 정소암, 윌름스 종양, 급성 골수성 백혈병(급성 골수구성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골구성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병 및 급성 단구성 백혈병을 포함한다), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 균상 식육종(mycosis fungoides), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 미만성 거대세포 림프종(diffuse large-cell lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 털모양세포 백혈병 형질세포종(pilocytic leukemia plasmacytoma), 말초성 T 세포 림프종 및 성인 T 세포 백혈병/림프종), 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 뇌종양(신경교종, 성상교종(astroglioma), 교모세포종(glioblastoma), 수막염 및 상의종을 포함한다), 신경아세포종, 망막아세포종, 골육종, 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 유잉육종(Ewing's sarcoma), 혈관육종, 혈관주위세포종(hemangiopericytoma).
또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드를 대상(환자)에 투여하는 공정을 포함하는 면역 염증성 질환의 치료방법 또는 예방방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 적어도 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드 또는 본 발명의 의약 조성물을 포함하는 본 발명의 치료방법 또는 예방방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 그 키트에는 그 외에 약학적으로 허용되는 담체, 매체, 사용방법을 기재한 지시서 등을 패키징해 두는 것도 가능하다. 또한 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드의 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제의 제조에 있어서의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 치료방법 또는 예방방법에 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드 또는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 폴리펩티드에 관한 것이다.
또한 본 명세서에서 사용되고 있는 아미노산의 3글자 표기와 1글자 표기의 대응은 아래와 같다.
알라닌：Ala：A
아르기닌：Arg：R
아스파라긴：Asn：N
아스파라긴산：Asp：D
시스테인：Cys：C
글루타민：Gln：Q
글루타민산：Glu：E
글리신：Gly：G
히스티딘：His：H
이소류신：Ile：I
류신：Leu：L
리신：Lys：K
메티오닌：Met：M
페닐알라닌：Phe：F
프롤린：Pro：P
세린：Ser：S
트레오닌：Thr：T
트립토판：Trp：W
티로신：Tyr：Y
발린：Val：V
또한 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은 참조로써 본 명세서에 포함된다.
실시예
본 발명은 이하의 실시예에 의해 추가적으로 예시되지만 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕 Fc 개변체의 FcγR에 대한 결합의 망라적 해석
IgG1과 비교하여 활성형 FcγR, 특히 FcγRIIa의 H형 및 R형 중 어느 유전자 다형에 대해서도 Fc를 매개로 한 결합이 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합이 증강된 항체를 제작하기 위해서 IgG1 항체에 변이를 도입하여 각 FcγR에 대한 결합의 망라적 해석을 실시하였다.
항체 H쇄에는 WO2009/041062에 개시되어 있는 혈장 중 동태가 개선된 항글리피칸 3 항체인 GpH7의 CDR을 포함하는 글리피칸 3 항체의 가변영역(서열번호：15)을 사용하였다. 마찬가지로 항체 L쇄에는 WO2009/041062에 개시되는 혈장 중 동태가 개선된 글리피칸 3 항체의 GpL16-k0(서열번호：16)를 공통으로 사용하였다. 또한 항체 H쇄 정상영역으로서 IgG1의 C 말단의 Gly 및 Lys를 제거한 G1d에 K439E의 변이를 도입한 B3(서열번호：17)를 이용하였다. 이 H쇄를 GpH7-B3(서열번호：18), L쇄를 GpL16-k0(서열번호：16)라 부른다.
GpH7-B3에 대해서 FcγR의 결합에 관여하는 것으로 생각되는 아미노산과 그 주변의 아미노산(EU 넘버링에서 234번째~239번째, 265번째~271번째, 295번째, 296번째, 298번째, 300번째, 324번째~337번째)을 원래의 아미노산과 Cys를 제외한 18종류의 아미노산으로 각각 치환하였다. 이들 Fc 변이체를 B3 variant라 부른다. B3 variant를 참고예 1의 방법에 의해 발현, 정제하고 참고예 2의 방법에 의해 각 FcγR(FcγRIa, FcγRIIa H형, FcγRIIa R형, FcγRIIb, FcγRIIIa)에 대한 결합을 망라적으로 평가하였다.
각각의 FcγR과의 상호작용 해석결과에 대해서 이하의 방법에 따라서 도면을 제작하였다. 각 B3 variant에 유래하는 항체의 FcγR에 대한 결합량의 값을 B3에 변이를 도입하지 않은 비교 대상이 되는 항체(EU 넘버링에서 234번째~239번째, 265번째~271번째, 295번째, 296번째, 298번째, 300번째, 324번째~337번째가 인간 천연형 IgG1의 서열을 갖는 항체)의 FcγR에 대한 결합량의 값으로 나누었다. 그 값을 추가로 100배한 값을 각 변이체의 FcγR에 대한 상대적인 결합 활성의 지표로 하였다. 가로축에 각 변이체의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 세로축에 각 변이체의 활성형 FcγR인 FcγRIa, FcγRIIa H형, FcγRIIa R형, FcγRIIIa에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 각각 표시하였다(도 1, 2, 3, 4).
그 결과 도 1~4에 라벨로 표시한 바와 같이 전체 개변 중 mutation A(EU 넘버링에서 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변)라는 변이 및 mutation B(EU 넘버링에서 328번째의 Leu를 Glu로 치환하는 개변)라는 변이만이 도입되면 도입 전에 비해서 FcγRIIb에 대한 결합을 현저하게 증강시켜 FcγRIIa의 양 타입에 대한 결합을 현저하게 억제하는 효과가 있는 것을 발견하였다.
〔실시예 2〕 FcγRIIb 선택적 결합 개변체의 SPR 해석
실시예 1에서 발견한 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변에 대해서 각 FcγR에 대한 결합을 보다 상세하게 해석하였다.
항체 H쇄 가변영역으로서 WO2009/125825에 개시되어 있는 인간 인터류킨 6 수용체에 대한 항체의 가변영역인 IL6R-H의 가변영역(서열번호：19)을 항체 H쇄 정상영역으로서 인간 IgG1의 C 말단의 Gly 및 Lys를 제거한 G1d를 갖는 IL6R-G1d(서열번호：20)를 IgG1의 H쇄로서 사용하였다. IL6R-G1d의 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 IL6R-G1d-v1(서열번호：21)을 제작하였다. 다음으로 IL6R-G1d의 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 IL6R-G1d-v2(서열번호：23)를 제작하였다. 또한 비교를 위해 비특허문헌 27에 기재되어 있는 IL6R-G1d의 EU 넘버링 267번째의 Ser을 Glu로 치환하고 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Phe로 치환한 IL6R-G1d-v3(서열번호：24)를 제작하였다. 항체 L쇄로서는 tocilizumab의 L쇄인 IL6R-L(서열번호：22)을 공통으로 사용하고 각각의 H쇄와 함께 참고예 1의 방법에 따라 항체를 발현, 정제시켰다. 여기서 얻어진 항체 H쇄로서 IL6R-G1d, IL6R-G1d-v1, IL6R-G1d-v2, IL6R-G1d-v3에 유래하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 각각 IgG1, IgG1-v1, IgG1-v2, IgG1-v3라 부른다.
다음으로 이들 항체와 FcγR의 상호작용의 속도론적인 해석을 Biacore T100(GE Healthcare)을 사용하여 실시하였다. 러닝 버퍼로는 HBS-EP+(GE Healthcare)를 사용하고 측정온도는 25℃로 하였다. Series S Sensor Chip CM5(GE Healthcare)에 대해서 아민 커플링법에 의해 Protein A를 고정화한 칩을 사용하였다. 이 칩에 목적의 항체를 캡쳐시키고 러닝 버퍼로 희석한 각 FcγR을 상호작용시켜 항체에 대한 결합을 측정하였다. 측정 후에는 10 mM glycine-HCl, pH 1.5를 반응시킴으로써 칩에 캡쳐한 항체를 세정하고 칩을 재생시켜 반복해서 사용하였다. Biacore Evaluation Software에 의해 측정결과로서 얻어진 센서그램을 1:1 Langmuir binding model을 사용하여 해석함으로써 결합속도상수 ka(L/mol/s), 해리속도상수 kd(1/s)를 산출하고 그 값으로부터 해리상수 KD(mol/L)를 산출하였다.
이번에 IgG1-v1과 IgG1-v2의 FcγRIIa H형과 FcγRIIIa에 대한 결합은 미약하기 때문에 상기의 해석법으로는 KD 등의 속도론적 파라미터를 산출할 수 없었다. 이들의 상호작용에 대해서는 Biacore T100 Software Handbook BR1006-48 Edition AE에 기재된 이하의 1:1 결합 모델식을 이용하여 KD를 산출하였다.
1:1 결합 모델에서 상호작용하는 분자의 Biacore 상에서의 거동은 이하의 식 1에 의해 표시할 수 있다.
〔식 1〕
Figure pat00001
Req: a plot of steady state binding levels against analyte concentration
C: concentration
RI: bulk refractive index contribution in the sample
Rmax: analyte binding capacity of the surface
이 식을 변형하면 KD는 이하의 식 2와 같이 표시할 수 있다.
〔식 2〕
Figure pat00002
이 식에 Rmax, RI, C의 값을 대입함으로써 KD를 산출하는 것이 가능하다. 이번 측정 조건으로부터는 RI=0, C=2 μmol/L로 할 수 있다. 또한 Rmax에는 각 FcγR에 대한 IgG1의 상호작용 해석결과로서 얻어진 센서그램에 대해서 1:1 Langmuir binding model을 사용하여 global fitting시켰을 때에 얻어진 Rmax의 값을 IgG1의 캡쳐량으로 나누고 IgG1-v1, IgG1-v2의 캡쳐량을 곱하여 얻어진 값으로 하였다. 이것은 IgG1에 변이를 도입한 어느 개변체에 있어서도 IgG1과 비교하여 각 FcγR이 결합할 수 있는 한계량에는 변화가 없고 측정시의 Rmax는 그 측정시에 칩 상에 결합되어 있는 항체의 양에 비례한다고 하는 가정을 토대로 한 계산이다. Req는 측정시에 관찰된 각 FcγR의 센서칩 상의 각 개변체에 대한 결합량으로 하였다.
이번 측정 조건에서는 FcγRIIa H형에 대한 IgG1-v1, IgG1-v2의 결합량(Req)은 각각 약 2.5, 10 RU, FcγRIIIa에 대한 IgG1-v1, IgG1-v2의 결합량(Req)은 각각 약 2.5, 5 RU였다. FcγRIIa H형에 대한 상호작용 해석시의 IgG1, IgG1-v1, IgG1-v2의 캡쳐량은 452, 469.2, 444.2 RU이고, FcγRIIIa에 대한 상호작용 해석시의 IgG1, IgG1-v1, IgG1-v2의 캡쳐량은 454.5, 470.8, 447.1 RU였다. 또한 FcγRIIa H형, FcγRIIIa에 대한 IgG1의 상호작용 해석결과로서 얻어진 센서그램에 대해서 1:1 Langmuir binding model을 사용하여 global fitting시켰을 때에 얻어진 Rmax는 각각 69.8, 63.8 RU였다. 이들 값을 사용하면 FcγRIIa H형에 대한 IgG1-v1, IgG1-v2의 Rmax는 각각 72.5, 68.6 RU, FcγRIIIa에 대한 IgG1-v1, IgG1-v2의 Rmax는 각각 66.0, 62.7 RU로 산출되었다. 이들 값을
〔식 2〕
Figure pat00003
의 식에 대입하여 IgG1-v1, IgG1-v2의 FcγRIIa H형 및 FcγRIIIa에 대한 KD를 산출하였다.
IgG1, IgG1-v1, IgG1-v2, IgG1-v3의 각 FcγR에 대한 KD값을 표 1(각 항체의 각 FcγR에 대한 KD값)에, 또한 IgG1의 각 FcγR에 대한 KD값을 IgG1-v1, IgG1-v2, IgG1-v3의 각 FcγR에 대한 KD값으로 나눈 IgG1-v1, IgG1-v2, IgG1-v3의 상대적인 KD값을 표 2(각 항체의 각 FcγR에 대한 상대적인 KD값)에 나타내었다.
Figure pat00004
상기 표 1 중 *는 FcγR의 IgG에 대한 결합이 충분히 관찰되지 않았기 때문에
〔식 2〕
Figure pat00005
의 식을 이용하여 산출한 KD를 의미한다.
Figure pat00006
표 2로부터 IgG1에 비해서 IgG1-v1은 FcγRIa에 대해서 결합 활성이 0.047배로 저하되고 FcγRIIa의 R형에 대해서는 0.10배로 저하되며 FcγRIIa H형에 대해서 결합 활성이 0.014배로 저하되고 FcγRIIIa에 대해서는 결합 활성이 0.061배로 저하되어 있었다. 한편으로 FcγRIIb에 대해서는 결합 활성이 4.8배 향상되어 있었다.
또한 표 2로부터 IgG1에 비해서 IgG1-v2는 FcγRIa에 대해서 결합 활성이 0.74배로 저하되고 FcγRIIa의 R형에 대해서는 0.41배로 저하되며 FcγRIIa H형에 대해서 결합 활성이 0.064배로 저하되고 FcγRIIIa에 대한 결합 활성은 0.14배로 저하되어 있었다. 한편으로 FcγRIIb에 대해서는 결합 활성이 2.3배 향상되어 있었다.
즉 이 결과로부터 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변을 갖는 IgG1-v1 및 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 개변을 포함하는 IgG1-v2는 FcγRIIa의 양 유전자 다형을 포함하는 활성형의 전체 FcγR에 대한 결합을 감약식키는 한편 억제형 FcγR인 FcγRIIb에 대한 결합을 상승시키는 성질이 있는 것이 명확해졌다.
다음으로 FcγRIIb에 대한 결합 활성과 FcγRIIa R형 또는 H형에 대한 결합 활성의 비율을 지표로 하여 얻어진 개변체의 FcγRIIb에 대한 선택성을 평가하였다. 구체적으로는 FcγRIIa R형 또는 H형에 대한 KD값을 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값인 I/A(R) 또는 I/A(H)를 각 FcγRIIa에 대한 FcγRIIb의 선택성의 지표로서 사용하였다. 이 지표는 FcγRIIb에 대한 KD값이 작아질수록 또는 FcγRIIa에 대한 KD값이 커질수록 큰 값을 나타낸다. 즉 보다 큰 값을 나타내는 개변체 쪽이 FcγRIIa와 비교한 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성이 향상되어 있는 것을 나타낸다. 각 개변체에 대해서 이 지표를 표 3에 정리하였다.
Figure pat00007
표 3의 결과로부터 IgG1과 비교하여 기존 기술을 적용한 IgG1-v3는 I/A(H)에 대해서는 IgG1보다도 큰 값을 나타내고 FcγRIIb에 대해서 보다 선택적이지만 I/A(R)에 대해서는 IgG1보다도 작은 값을 나타내며 FcγRIIb에 대한 선택성은 개선되어 있었다. 한편 본 실시예에서 발견한 IgG1-v1과 IgG1-v2는 I/A(R) 및 I/A(H) 모두 IgG1보다 큰 값을 나타내고 있어 FcγRIIb에 대한 선택성이 FcγRIIa 중 어느 유전자 다형에 대해서도 개선되어 있었다.
이러한 성질을 갖는 개변은 지금까지 보고가 없고 실제로 도 1, 2, 3, 4에 나타내는 바와 같이 매우 드물다. EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변이나 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 개변은 면역 염증성 질환 등의 치료약의 개발에 매우 유용하다.
또한 표 2로부터 비특허문헌 27에 기재되어 있는 IgG1-v3는 확실히 FcγRIIb에 대한 결합을 408배 증강시키고 FcγRIIa H형에 대한 결합은 0.51배로 감소되고 있지만 그 한편으로 FcγRIIa R형에 대한 결합을 522배 증강시키고 있다. 이 결과로부터 IgG1-v1 및 IgG1-v2는 FcγRIIa R형 및 H형의 양쪽에 대한 결합을 억제하고 또한 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시키는 것으로부터 IgG1-v3에 비해서 FcγRIIb에 대해서 보다 선택적으로 결합하는 개변체라고 생각된다. 즉 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변이나 EU 넘버링 328번째의 Leu를 Glu로 치환한 개변은 면역 염증성 질환 등의 치료약의 개발에 매우 유용하다.
〔실시예 3〕 FcγRIIb 선택적 결합 개변과 다른 Fc 영역의 아미노산 치환의 조합에 의한 효과
실시예 1 및 실시예 2에서 발견한 FcγRIIb에 대한 선택성이 향상된 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변체를 토대로 하여 FcγRIIb에 대한 선택성을 더욱 증강시키는 것을 시도하였다.
먼저 IL6R-G1d에 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변을 도입한 IL6R-G1d_v1(서열번호：21)에 대해서 실시예 2에 기재된 FcγRIIb에 대한 선택성을 증강시키는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환을 도입한 개변체 IL6R-G1d-v4(서열번호：25)를 제작하고 IL6R-L(서열번호：22)과 합쳐서 참고예 1의 방법에 따라서 조제하였다. 여기서 얻어진 항체 H쇄로서 IL6R-G1d-v4에 유래하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 IgG1-v4로 한다. IgG1, IgG1-v1, IgG1-v2, IgG1-v4의 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 참고예 2의 방법에 따라서 평가하고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure pat00008
표 4의 결과로부터 L328E는 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 IgG1에 비해서 2.3배 향상시키는 것으로부터 동일하게 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 IgG1에 비해서 4.8배 향상시키는 P238D와 조합시키면 FcγRIIb에 대한 결합 활성의 향상 정도가 더욱 증가하는 것이 기대되었지만 실제로는 그들 개변을 조합한 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합 활성은 IgG1에 비해서 0.47배로 저하되어 버리는 것이 명확해졌다. 이 결과는 각각의 개변의 효과로부터는 예측할 수 없는 효과이다.
동일하게 하여 IL6R-G1d에 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변을 도입한 IL6R-G1d-v1(서열번호：21)에 대해서 실시예 2에 기재된 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 향상시키는 EU 넘버링 267번째의 Ser의 Glu로의 치환 및 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Phe로의 치환을 도입한 개변체 IL6R-G1d-v5(서열번호：26)를 참고예 1의 방법에 따라서 조제하였다. 여기서 얻어진 항체 H쇄로서 IL6R-G1d-v5에 유래하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 IgG1-v5로 한다. IgG1, IgG1-v1, IgG1-v3, IgG1-v5의 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 참고예 2의 방법에 따라서 평가하고 그 결과를 표 5에 나타내었다.
P238D 개변체에 대해서 실시예 2에서 FcγRIIb에 대한 증강 효과가 있었던 S267E/L328F를 도입하여 개변 도입 전후에서의 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 평가하고 그 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure pat00009
표 5의 결과로부터 S267E/L328F는 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 IgG1에 비해서 408배 향상시키는 것으로부터 동일하게 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 IgG1에 비해서 4.8배 향상시키는 P238D와 조합시키면 FcγRIIb에 대한 결합 활성의 향상 정도가 더욱 증가하는 것이 기대되었지만 실제로는 앞의 예와 동일하게 그들 개변을 조합한 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합 활성은 IgG1에 비해서 12배 정도밖에 향상되지 않은 것이 명확해졌다. 이 결과도 각각의 개변의 효과로부터는 예측할 수 없는 효과이다.
이들 결과로부터 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환은 그것 단독에서는 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 향상시키지만 그 외의 FcγRIIb에 대한 결합 활성 향상 개변과 조합한 경우에는 그 효과를 발휘하지 못하는 것이 명확해졌다. 그 중 하나의 요인으로서 Fc와 FcγR의 상호작용 계면의 구조가 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환을 도입함으로써 변화되어 버려서 천연형 항체에 있어서 관찰된 개변의 효과를 반영하지 않게 되어 버린 것이 생각된다. 이것으로부터 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환을 포함하는 Fc를 주형으로 하여 추가로 FcγRIIb에 대한 선택성이 우수한 Fc를 창출하는 것은 천연형 항체에서 얻어진 개변 효과의 정보를 활용할 수 없어 매우 곤란하다고 생각된다.
〔실시예 4〕 P238D 개변에 더하여 hinge 부분의 개변을 도입한 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합의 망라적 해석
실시예 3에서 나타낸 바와 같이 인간 천연형 IgG1에 대해서 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 Fc에 대해서 추가로 FcγRIIb에 대한 결합을 높일 것으로 예측되는 다른 개변을 조합해도 기대되는 조합 효과는 얻어지지 않았다. 이에 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 Fc를 토대로 하여 그 Fc에 대해서 개변을 망라적으로 도입함으로써 FcγRIIb에 대한 결합을 더욱 증강시키는 개변체를 찾아내는 검토를 실시하였다. 항체 H쇄로서는 IL6R-G1d(서열번호：20)에 대해서 EU 넘버링 252번째의 Met를 Tyr로 치환하는 개변, EU 넘버링 434번째의 Asn을 Tyr로 치환하는 개변을 도입한 IL6R-F11(서열번호：27)을 제작하고 이것에 대해서 추가로 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환하는 개변을 도입한 IL6R-F652(서열번호：28)를 제작하였다. IL6R-F652에 대해서 EU 넘버링 238번째의 잔기의 근방 영역(EU 넘버링 234번째~237번째, 239번째)을 원래의 아미노산과 시스테인을 제외한 18종류의 아미노산으로 각각 치환한 항체 H쇄 서열을 포함하는 발현 플라스미드를 각각 준비하였다. 항체 L쇄에는 IL6R-L(서열번호：22)을 공통으로 사용하였다. 이들 개변체를 참고예 1의 방법에 의해 발현, 정제하여 발현시켰다. 이들 Fc 변이체를 PD variant라 부른다. 참고예 2의 방법에 의해 각 PD variant의 FcγRIIa R형 및 FcγRIIb에 대한 상호작용을 망라적으로 평가하였다.
각각의 FcγR과의 상호작용 해석결과에 대해서 이하의 방법에 따라서 도면을 작성하였다. 각 PD variant의 각 FcγR에 대한 결합량의 값을 대조로 한 개변 도입 전의 항체(EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변인 IL6R-F652/IL6R-L)의 각 FcγR에 대한 결합량의 값으로 나누고 추가로 100배한 값을 각 PD variant의 각 FcγR에 대한 상대적인 결합 활성의 값으로 하였다. 가로축에 각 PD variant의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 세로축에 각 PD variant의 FcγRIIa R형에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 각각 표시하였다(도 6).
그 결과 11종류의 개변이 개변 도입 전의 항체와 비교하여 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시키고 FcγRIIa R형에 대한 결합을 유지 또는 증강시키는 효과가 있는 것을 발견하였다. 이들 11종류의 개변체의 FcγRIIb 및 FcγRIIa R에 대한 결합 활성을 정리한 결과를 표 6에 나타낸다. 또한 표 중의 서열번호는 평가한 개변체의 H쇄의 서열번호를, 또한 개변이란 IL6R-F11(서열번호：27)에 대해서 도입한 개변을 나타낸다.
Figure pat00010
이 11종류의 개변을 P238D가 도입된 개변체에 대해서 추가로 도입한 경우의 상대적인 FcγRIIb에 대한 결합 활성의 값, 실시예 1에 있어서 이들 개변을 P238D를 포함하지 않는 Fc에 도입했을 때의 상대적인 FcγRIIb에 대한 결합 활성의 값을 도 7에 나타내었다. 이들 11종류의 개변은 P238D 개변에 추가로 도입하면 도입 전에 비해서 FcγRIIb에 대한 결합량을 증강시키고 있었지만 G237F, G237W, S239D를 제외한 8종류의 개변에서는 그것과는 반대로 실시예 1에서 사용한 P238D를 포함하지 않는 개변체(GpH7-B3/GpL16-k0)에 도입한 경우에는 FcγRIIb에 대한 결합을 낮추는 효과를 나타내고 있었다. 실시예 3과 이 결과로부터 천연형 IgG1에 대해서 도입한 개변의 효과로부터 P238D 개변을 Fc에 포함하는 개변체에 대해서 같은 개변을 도입했을 때의 효과를 예측하는 것은 곤란하다는 것이 명확해졌다. 또한 바꿔 말하자면 이번에 발견한 8종류의 개변은 본 검토를 행하지 않으면 발견하는 것이 불가능한 개변이다.
표 6에 나타낸 개변체의 FcγRIa, FcγRIIaR, FcγRIIaH, FcγRIIb, FcγRIIIaV에 대한 KD값을 참고예 2의 방법으로 측정한 결과를 표 7에 정리하였다. 또한 표 중의 서열번호는 평가한 개변체의 H쇄의 서열번호를, 또한 개변이란 IL6R-F11(서열번호：27)에 대해서 도입한 개변을 나타낸다. 단 IL6R-F11을 제작할 때의 주형으로 한 IL6R-G1d/IL6R-L에 대해서는 *로서 나타내었다. 또한 표 중의 KD(IIaR)/KD(IIb) 및 KD(IIaH)/KD(IIb)는 각각 각 개변체의 FcγRIIaR에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값, 각 개변체의 FcγRIIaH에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값을 나타낸다. 모체 폴리펩티드의 KD(IIb)/개변 폴리펩티드의 KD(IIb)는 모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값을 가리킨다. 이들에 더하여 각 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값/모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값을 표 7에 나타내었다. 여기서 모체 폴리펩티드란 IL6R-F11(서열번호：27)을 H쇄에 갖는 개변체를 가리킨다. 또한 표 7 중 회색으로 칠한 셀은 FcγR의 IgG에 대한 결합이 미약하여 속도론적인 해석으로는 정확하게 해석할 수 없다고 판단되었기 때문에 참고예 2에 기재된
〔식 2〕
Figure pat00011
의 식을 이용하여 산출한 값이다.
표 7로부터 어느 개변체도 IL6R-F11과 비교하여 FcγRIIb에 대한 친화성이 향상되고 그 향상의 폭은 1.9배~5.0배였다. 각 개변체의 FcγRIIaR에 대한 KD값/각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값의 비 및 각 개변체의 FcγRIIaH에 대한 KD값/각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값의 비는 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성에 대한 상대적인 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 나타낸다. 즉 이 값은 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합 선택성의 높이를 나타낸 값이고 이 값이 크면 클수록 FcγRIIb에 대해서 결합 선택성이 높다. 모체 폴리펩티드인 IL6R-F11/IL6R-L의 FcγRIIaR에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값의 비 및 FcγRIIaH에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값의 비는 모두 0.7이기 때문에 표 7 중 어느 개변체도 모체 폴리펩티드보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상되어 있었다. 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값/모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값이 1 이상이란, 그 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합과 동등하거나 보다 저감되어 있는 것을 의미한다. 이번에 얻어진 개변체에서는 이 값이 0.7~5.0이었기 때문에 이번에 얻어진 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합은 모체 폴리펩티드의 그것과 비교하여 거의 동등하거나 그보다도 저감되어 있었다고 할 수 있다. 이들 결과로부터 이번에 얻어진 개변체에서는 모체 폴리펩티드에 비해서 FcγRIIa R형 및 H형에 대한 결합 활성을 유지 또는 저감시키면서 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키고 있어 FcγRIIb에 대한 선택성을 향상시키고 있는 것이 명확해졌다. 또한 FcγRIa 및 FcγRIIIaV에 대해서는 어느 개변체도 IL6R-F11과 비교하여 친화성이 저하되어 있었다.
Figure pat00012
〔실시예 5〕 P238D를 포함하는 Fc와 FcγRIIB 세포외 영역의 복합체의 X선 결정 구조 해석
앞의 실시예 3에 나타낸 바와 같이 P238D를 포함하는 Fc에 대해서 FcγRIIb와의 결합 활성을 향상시키거나 또는 FcγRIIb에 대한 선택성을 향상시키는 개변을 도입해도 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 감약되어 버리는 것이 명확해져 그 원인으로서 Fc와 FcγRIIb의 상호작용 계면의 구조가 P238D를 도입함으로써 변화되어 버린 것이 생각되었다. 이에 이 현상의 원인을 추구하기 위해서 P238D의 변이를 갖는 IgG1의 Fc(이하, Fc(P238D))와 FcγRIIb 세포외 영역의 복합체의 입체 구조를 X선 결정 구조 해석에 의해 명확하게 하고 천연형 IgG1의 Fc(이하, Fc(WT))와 FcγRIIb 세포외 영역의 복합체와 입체 구조 및 결합 양식을 비교하기로 하였다. 또한 Fc와 FcγR 세포외 영역의 복합체의 입체 구조에 대해서는 이미 복수의 보고가 있어 Fc(WT)/FcγRIIIb 세포외 영역 복합체(Nature, 2000, 400, 267-273; J.Biol.Chem. 2011, 276, 16469-16477), Fc(WT)/FcγRIIIa 세포외 영역 복합체(Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2011, 108, 12669-126674), Fc(WT)/FcγRIIa 세포외 영역 복합체(J. Imunol. 2011, 187, 3208-3217)의 입체 구조가 해석되어 있다. 지금까지 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 입체 구조는 해석되어 있지 않지만 Fc(WT)와의 복합체의 입체 구조가 기지인 FcγRIIa와 FcγRIIb에서는 세포외 영역에 있어서 아미노산 서열의 93%가 일치하여 매우 높은 상동성을 가지고 있는 것으로부터 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 입체 구조는 Fc(WT)/FcγRIIa 세포외 영역 복합체의 결정 구조로부터 모델링에 의해 추정하였다.
Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체에 대해서는 X선 결정 구조 해석에 의해 분해능 2.6 Å에서 입체 구조를 결정하였다. 그 해석결과의 구조를 도 8에 나타낸다. 2개의 Fc CH2 도메인 사이에 FcγRIIb 세포외 영역이 끼워지도록 결합하고 있어 지금까지 해석된 Fc(WT)와 FcγRIIIa, FcγRIIIb, FcγRIIa의 각 세포외 영역의 복합체의 입체 구조와 유사하다.
다음으로 상세한 비교를 위해 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조와 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조를 FcγRIIb 세포외 영역 및 Fc CH2 도메인 A에 대해서 Cα 원자간 거리를 토대로 한 최소이승법에 의해 중첩하였다(도 9). 그때 Fc CH2 도메인 B끼리의 겹침의 정도는 양호하지 않아 이 부분에 입체 구조적인 차이가 있는 것이 명확해졌다. 또한 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조 및 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조를 사용하여 FcγRIIb 세포외 영역과 Fc CH2 도메인 B 사이에서 그 거리가 3.7 Å 이하인 원자쌍을 추출하여 비교함으로써 FcγRIIb와 Fc CH2 도메인 B 사이의 원자간 상호작용의 차이를 Fc(WT)와 Fc(P238D)에서 비교하였다. 표 8에 나타내는 바와 같이 Fc(P238D)와 Fc(WT)에서는 Fc CH2 도메인 B와 FcγRIIb 사이의 원자간 상호작용은 일치하고 있지 않다.
Figure pat00013
Figure pat00014
또한 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 X선 결정 구조와 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조에 대해서 Fc CH2 도메인 A 및 Fc CH2 도메인 B 단독끼리 Cα 원자간 거리를 토대로 한 최소이승법에 의해 중첩을 행하여 P238D 부근의 상세 구조를 비교하였다. Fc(P238D)와 Fc(WT)에서는 변이 도입 위치인 EU 넘버링 238번째의 아미노산 잔기의 위치가 변화되고 그것에 수반하여 힌지 영역으로부터 계속되는 이 부근의 루프 구조가 Fc(P238D)와 Fc(WT)에서는 변화하고 있는 것을 알 수 있다(도 10). 원래 Fc(WT)에 있어서는 EU 넘버링 238번째의 Pro는 단백의 내측에 있어 주위의 잔기와 소수성 코어를 형성하고 있지만, 이것이 전하를 가져 매우 친수적인 Asp로 변화된 경우 그대로 소수성 코어에 있는 것은 탈용매화의 관점에서 에너지적으로 불리해져 버린다. 이에 Fc(P238D)에서는 이 에너지적인 불리를 해소하기 위해서 EU 넘버링 238번째의 아미노산 잔기가 용매측을 향하는 형태로 변화되어 있고 그것이 이 부근의 루프 구조의 변화를 가져왔다고 생각된다. 또한 이 루프는 S-S 결합으로 가교된 힌지 영역으로부터 계속되고 있는 것으로부터 그 구조 변화가 국소적인 변화에 그치지 않고 Fc CH2 도메인 A와 도메인 B의 상대적인 배치에도 영향을 미쳐 그 결과 FcγRIIb와 Fc CH2 도메인 B 사이의 원자간 상호작용에 차이를 가져왔다고 추찰된다. 이 때문에 P238D 개변을 이미 갖는 Fc에 천연형 IgG에 있어서 FcγRIIb에 대한 선택성, 결합 활성을 향상시키는 개변을 조합시켜도 예측되는 효과가 얻어지지 않았다고 생각된다.
또한 P238D의 도입에 의한 구조 변화의 결과, Fc CH2 도메인 A에 있어서는 이웃의 EU 넘버링 237번째의 Gly의 주쇄와 FcγRIIb의 160번째의 Tyr 사이에 수소 결합이 확인된다(도 11). 이 Tyr160에 상당하는 잔기는 FcγRIIa에서는 Phe이고 FcγRIIa와의 결합의 경우에서는 이 수소 결합은 형성되지 않는다. 160번째의 아미노산은 Fc와의 상호작용 계면에 있어서의 FcγRIIa와 FcγRIIb 사이의 몇 안되는 차이 중 하나인 것을 종합할 때, FcγRIIb에 특유인 이 수소 결합의 유무가 Fc(P238D)의 FcγRIIb에 대한 결합 활성의 향상과 FcγRIIa에 대한 결합 활성의 저감을 초래하여 선택성 향상의 원인이 되었다고 추측된다. 또한 Fc CH2 도메인 B에 대해서는 EU 넘버링 270번째의 Asp와 FcγRIIb의 131번째의 Arg 사이에 정전적인 상호작용이 확인된다(도 12). FcγRIIa의 알로타입 중 하나인 FcγRIIa H형에서는 대응하는 잔기가 His로 되어 있어 정전 상호작용을 형성할 수 없다. 이것으로부터 FcγRIIa R형과 비교하여 FcγRIIa H형에서는 Fc(P238D)에 대한 결합 활성이 저감되고 있는 이유를 설명할 수 있다. 이러한 X선 결정 구조 해석의 결과에 기초하는 고찰로부터 P238D의 도입에 의한 그 부근의 루프 구조의 변화와 그것에 수반되는 도메인 배치의 상대적인 변화가 천연형 IgG에는 없는 새로운 상호작용을 형성하여 P238D 개변체의 FcγRIIb에 대한 선택적인 결합 프로파일에 연결되어 있는 것이 명확해졌다.
[Fc(P238D)의 발현 정제]
P238D 개변을 포함하는 Fc의 조제는 이하와 같이 행하였다. 먼저 hIL6R-IgG1-v1(서열번호：21)의 EU 넘버링 220번째의 Cys를 Ser로 치환하고 EU 넘버링 236번째의 Glu로부터 그의 C 말단을 PCR에 의해 클로닝한 유전자 서열 Fc(P238D)를 참고예 1에 기재된 방법에 따라서 발현 벡터의 제작, 발현, 정제를 행하였다. 또한 EU 넘버링 220번째의 Cys는 통상의 IgG1에 있어서는 L쇄의 Cys와 disulfide bond를 형성하고 있지만 Fc만을 조제하는 경우 L쇄를 공발현시키지 않기 때문에 불필요한 disulfide bond 형성을 회피하기 위해서 Ser로 치환하였다.
[FcγRIIb 세포외 영역의 발현 정제]
참고예 2의 방법에 따라서 조제하였다.
[Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 정제]
결정화용으로 얻어진 FcγRIIb 세포외 영역 샘플 2 ㎎에 대해서 glutathione S-transferase와의 융합 단백으로서 대장균에 의해 발현 정제한 Endo F1(Protein Science 1996, 5, 2617-2622) 0.29 ㎎을 첨가하고 0.1 M Bis-Tris pH 6.5의 Buffer 조건으로 실온에서 3일간 정치(靜置)함으로써 N형 당쇄를 Asn에 직접 결합한 N-acetylglucosamine을 남기고 절단하였다. 다음으로 이 당쇄 절단처리를 행한 FcγRIIb 세포외 영역 샘플을 5000MWCO의 한외 여과막에 의해 농축하고 20 mM HEPS pH 7.5, 0.05 M NaCl로 평형화한 겔 여과 칼럼크로마토그래피(Superdex200 10/300)에 의해 정제하였다. 추가로 얻어진 당쇄 절단 FcγRIIb 세포외 영역 분획에 Fc(P238D)를 몰비로 FcγRIIb 세포외 영역 쪽이 약간 과잉이 되도록 첨가하여 10000MWCO의 한외 여과막에 의해 농축 후 20 mM HEPS pH 7.5, 0.05 M NaCl로 평형화한 겔 여과 칼럼크로마토그래피(Superdex200 10/300)에 의해 정제, Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 샘플을 얻었다.
[Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정화]
Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 샘플을 10000MWCO의 한외 여과막에 의해 약 10 ㎎/㎖까지 농축하고 싯팅 드롭 증기확산법(sitting drop vapor diffusion method)에 의해 결정화를 행하였다. 결정화에는 Hydra II Plus One(MATRIX)을 사용하고 100 mM Bis-Tris pH 6.5, 17% PEG3350, 0.2 M Ammonium acetate, 2.7%(w/v) D-Galactose의 리저버 용액에 대해서 리저버 용액：결정화 샘플＝0.2 ㎕：0.2 ㎕로 혼합하여 결정화 드롭을 제작하여 실링 후 20℃에 정치한 바 얇은 판상의 결정을 얻는 것에 성공하였다.
[Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체 결정으로부터의 X선 회절 데이터의 측정]
얻어진 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 단결정 하나를 100 mM Bis-Tris pH 6.5, 20% PEG3350, Ammonium acetate, 2.7%(w/v) D-Galactose, Ethylene glycol 22.5%(v/v)의 용액에 침지한 후 미소한 나일론 루프가 부착된 핀으로 용액째 떠서 액체 질소 중에서 동결시키고 고에너지 가속기 연구기구의 방사광 시설 포톤 팩토리 BL-1A에서 X선 회절 데이터의 측정을 행하였다. 또한 측정 중에는 항상 -178℃의 질소 기류 중에 둠으로써 동결 상태를 유지하고 빔 라인이 비치된 CCD 디텍터 Quantum 270(ADSC)에 의해 결정을 0.8°씩 회전시키면서 합계 225매의 X선 회절 화상을 수집하였다. 얻어진 회절 화상으로부터의 격자상수의 결정, 회절 반점의 인덱싱 및 회절 데이터의 처리에는 프로그램 Xia2(CCP4 Software Suite), XDS Package(Walfgang Kabsch) 및 Scala(CCP4 Software Suite)를 사용하여 최종적으로 분해능 2.46 Å까지의 회절강도 데이터를 얻었다. 본 결정은 공간군 P21에 속하고 격자상수 a＝48.85 Å, b＝76.01 Å, c＝115.09 Å, α＝90°, β＝100.70°, γ＝90°였다.
[Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 X선 결정 구조 해석]
Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조 결정은 프로그램Phaser(CCP4 Software Suite)를 사용한 분자 치환법에 의해 행하였다. 얻어진 결정 격자의 크기와 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 분자량으로부터 비대칭 단위 중의 복합체의 수는 1개로 예상되었다. Fc(WT)/FcγRIIIa 세포외 영역 복합체의 결정 구조인 PDB code:3SGJ의 구조 좌표로부터 A쇄 239-340번 및 B쇄 239-340번의 아미노산 잔기 부분을 다른 좌표로서 꺼내어 각각 Fc CH2 도메인의 탐색용 모델로 하였다. 동일하게 PDB code:3SGJ의 구조 좌표로부터 A쇄 341-444번과 B쇄 341-443번의 아미노산 잔기 부분을 하나의 좌표로서 꺼내어 Fc CH3 도메인의 탐색용 모델로 하였다. 마지막으로 FcγRIIb 세포외 영역의 결정 구조인 PDB code:2FCB의 구조 좌표로부터 A쇄 6-178번의 아미노산 잔기 부분을 꺼내어 FcγRIIb 세포외 영역의 탐색용 모델로 하였다. Fc CH3 도메인, FcγRIIb 세포외 영역, Fc CH2 도메인의 차례로 각 탐색용 모델의 결정 격자 내에서의 방향과 위치를 회전 함수 및 변환 함수(translation function)로부터 결정하고 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체 결정 구조의 초기 모델을 얻었다. 얻어진 초기 모델에 대해서 2개의 Fc CH2 도메인, 2개의 Fc CH3 도메인 및 FcγRIIb 세포외 영역을 움직이는 강체 정밀화(rigid body refinement)를 행한 바, 이 시점에서 25-3.0 Å의 회절강도 데이터에 대해서 결정학적 신뢰도 인자 R값은 40.4%, Free R값은 41.9%가 되었다. 또한 프로그램 Refmac5(CCP4 Software Suite)를 사용한 구조 정밀화와 실험적으로 결정된 구조 인자 Fo와 모델로부터 계산된 구조 인자 Fc 및 모델로부터 계산된 위상을 토대로 산출한 2Fo-Fc, Fo-Fc를 계수로 하는 전자 밀도 맵을 보면서의 모델 수정을 프로그램 Coot(Paul Emsley)로 행하고 이들을 반복함으로써 모델의 정밀화를 행하였다. 마지막으로 2Fo-Fc, Fo-Fc를 계수로 하는 전자 밀도 맵을 토대로 물 분자를 모델에 삽입하여 정밀화를 행함으로써 최종적으로 분해능 25-2.6 Å의 24291개의 회절강도 데이터를 사용하여 4846개의 비수소 원자를 포함하는 모델에 대해서 결정학적 신뢰도 인자 R값은 23.7%, Free R값은 27.6%가 되었다.
[Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조 제작]
Fc(WT)/FcγRIIa 세포외 영역 복합체의 결정 구조인 PDB code:3RY6의 구조 좌표를 베이스로 프로그램 Discovery Studio 3.1(Accelrys)의 Build Mutants 기능을 사용하여 FcγRIIb의 아미노산 서열과 일치하도록 구조 좌표 중의 FcγRIIa에 변이를 도입하였다. 그때 Optimization Level을 High, Cut Radius를 4.5로 하고 5개의 모델을 발생시켜 그 중에서 가장 에너지 스코어가 좋은 것을 채용하여 Fc(WT)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 모델 구조로 하였다.
〔실시예 6〕 결정 구조를 토대로 개변 개소를 결정한 Fc 개변체의 FcγR에 대한 결합의 해석
실시예 5에서 얻어진 Fc(P238D)와 FcγRIIb 세포외 영역의 복합체의 X선 결정 구조 해석의 결과를 토대로 EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변 Fc 상에서 FcγRIIb와의 상호작용에 영향을 미치는 것이 예측되는 부위(EU 넘버링 233번째, 240번째, 241번째, 263번째, 265번째, 266번째, 267번째, 268번째, 271번째, 273번째, 295번째, 296번째, 298번째, 300번째, 323번째, 325번째, 326번째, 327번째, 328번째, 330번째, 332번째, 334번째의 잔기)에 대해서 망라적인 개변을 도입하고 추가로 FcγRIIb와의 결합을 증강시키는 조합 개변체를 검토하였다.
실시예 2에서 제작한 IL6R-G1d(서열번호：20)에 대해서 EU 넘버링 439번째의 Lys를 Glu로 치환한 개변을 도입한 IL6R-B3(서열번호：40)를 제작하였다. 다음으로 IL6R-B3에 대해서 EU 넘버링에서 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 개변을 도입한 IL6R-BF648(서열번호：41)을 제작하였다. 항체 L쇄로서는 IL6R-L(서열번호：22)을 공통으로 사용하였다. 이들 개변체를 참고예 1의 방법에 따라서 항체를 발현, 정제하고 참고예 2의 방법에 의해 각 FcγR(FcγRIa, FcγRIIa H형, FcγRIIa R형, FcγRIIb, FcγRIIIa V형)에 대한 결합을 망라적으로 평가하였다.
각각의 FcγR과의 상호작용 해석결과에 대해서 이하의 방법에 따라서 도면을 작성하였다. 각 개변체의 각 FcγR에 대한 결합량의 값을 대조로 한 개변 도입 전의 항체(EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 IL6R-BF648/IL6R-L)의 각 FcγR에 대한 결합량의 값으로 나누고 추가로 100배한 값을 각 개변체의 각 FcγR에 대한 상대적인 결합 활성의 값으로 하였다. 가로축에 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 세로축에 각 개변체의 FcγRIIa R형에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 각각 표시하였다(도 13).
그 결과 도 13에 나타내는 바와 같이 전체 개변 중 24종류의 개변에 있어서 개변 도입 전의 항체와 비교하여 FcγRIIb에 대한 결합을 유지 또는 증강시키는 효과가 있는 것을 발견하였다. 이들 개변체의 각각의 FcγR에 대한 결합을 표 9에 나타낸다. 또한 표 중의 서열번호는 평가한 개변체의 H쇄의 서열번호를, 또한 개변이란 IL6R-B3(서열번호：40)에 대해서 도입한 개변을 나타낸다. 단 IL6R-B3를 제작할 때의 주형으로 한 IL6R-G1d/IL6R-L에 대해서는 *로서 나타내었다.
Figure pat00015
표 9에 나타낸 개변체의 FcγRIa, FcγRIIaR, FcγRIIaH, FcγRIIb, FcγRIIIa V형에 대한 KD값을 참고예 2의 방법으로 측정한 결과를 표 10에 정리하였다. 표 중의 서열번호는 평가한 개변체의 H쇄의 서열번호를, 또한 개변이란 IL6R-B3(서열번호：40)에 대해서 도입한 개변을 나타낸다. 단 IL6R-B3를 제작할 때의 주형으로 한 IL6R-G1d/IL6R-L에 대해서는 *로서 나타내었다. 또한 표 중의 KD(IIaR)/KD(IIb) 및 KD(IIaH)/KD(IIb)는 각각 각 개변체의 FcγRIIaR에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값, 각 개변체의 FcγRIIaH에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값을 나타낸다. 모체 폴리펩티드의 KD(IIb)/개변 폴리펩티드의 KD(IIb)는 모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값을 가리킨다. 이들에 더하여 각 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값/모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값을 표 10에 나타내었다. 여기서 모체 폴리펩티드란 IL6R-B3(서열번호：40)를 H쇄에 갖는 개변체를 가리킨다. 또한 표 10 중 회색으로 칠한 셀은 FcγR의 IgG에 대한 결합이 미약하여 속도론적인 해석으로는 정확하게 해석할 수 없다고 판단되었기 때문에 참고예 2에 기재된
〔식 2〕
Figure pat00016
의 식을 이용하여 산출한 값이다.
표 10으로부터 어느 개변체도 IL6R-B3와 비교하여 FcγRIIb에 대한 친화성이 향상되고 그 향상의 폭은 2.1배~9.7배였다. 각 개변체의 FcγRIIaR에 대한 KD값/각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값의 비 및 각 개변체의 FcγRIIaH에 대한 KD값/각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값의 비는 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성에 대한 상대적인 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 나타낸다. 즉 이 값은 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합 선택성의 높이를 나타낸 값이고 이 값이 크면 클수록 FcγRIIb에 대해서 결합 선택성이 높다. 모체 폴리펩티드인 IL6R-B3/IL6R-L의 FcγRIIaR에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값의 비 및 FcγRIIaH에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값의 비는 각각 0.3, 0.2이기 때문에 표 10의 어느 개변체도 모체 폴리펩티드보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상되어 있었다. 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값/모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값이 1 이상이란, 그 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합과 동등하거나 보다 저감되어 있는 것을 의미한다. 이번에 얻어진 개변체에서는 이 값이 4.6~34.0이었기 때문에, 이번에 얻어진 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합은 모체 폴리펩티드의 그것보다도 저감되어 있었다고 할 수 있다. 이들 결과로부터 이번에 얻어진 개변체에서는 모체 폴리펩티드에 비해서 FcγRIIa R형 및 H형에 대한 결합 활성을 유지 또는 저감시키면서 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키고 있어 FcγRIIb에 대한 선택성을 향상시키고 있는 것이 명확해졌다. 또한 FcγRIa 및 FcγRIIIaV에 대해서는 어느 개변체도 IL6R-B3와 비교하여 친화성이 저하되어 있었다.
Figure pat00017
얻어진 조합 개변체 중 유망한 것에 대해서 결정 구조로부터 그 효과의 요인을 고찰하였다. 도 14에는 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 결정 구조를 나타내었다. 이 중에서 좌측에 위치하는 H쇄를 Fc Chain A, 우측에 위치하는 H쇄를 Fc Chain B로 한다. 여기서 Fc Chain A에 있어서의 EU 넘버링 233번째의 부위는 FcγRIIb의 EU 넘버링 113번째의 Lys의 근방에 위치하는 것을 알 수 있다. 단 본 결정 구조에 있어서는 E233의 측쇄는 그 전자 밀도가 잘 관찰되고 있지 않아 상당히 운동성이 높은 상태에 있다. 따라서 EU 넘버링 233번째의 Glu를 Asp로 치환하는 개변은 측쇄가 1탄소분 짧아짐으로써 측쇄의 자유도가 작아지고 그 결과 FcγRIIb의 EU 넘버링 113번째의 Lys와의 상호작용 형성시의 엔트로피 손실이 저감되어 그 결과 결합 자유 에너지의 향상에 기여하고 있는 것으로 추측된다.
도 15에는 동일하게 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체의 구조 중 EU 넘버링 330번째의 부위 근방의 환경을 나타내었다. 이 도면으로부터 Fc(P238D)의 Fc Chain A의 EU 넘버링 330번째의 부위 주변은 FcγRIIb의 EU 넘버링 85번째의 Ser, 86번째의 Glu, 163번째의 Lys 등으로 구성되는 친수적인 환경인 것을 알 수 있다. 따라서 EU 넘버링 330번째의 Ala를 Lys 또는 Arg로 치환하는 개변은 FcγRIIb의 EU 넘버링 85번째의 Ser 내지 EU 넘버링 86번째의 Glu와의 상호작용 강화에 기여하고 있는 것으로 추측된다.
도 16에는 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체 및 Fc(WT)/FcγRIIIa 세포외 영역 복합체의 결정 구조를 Fc Chain B에 대해서 Cα 원자간 거리를 토대로 한 최소이승법에 의해 중첩하고 EU 넘버링 271번째의 Pro의 구조를 나타내었다. 이들 2개의 구조는 잘 일치하지만 EU 넘버링 271번째의 Pro의 부위에 있어서는 상이한 입체 구조로 되어 있다. 또한 Fc(P238D)/FcγRIIb 세포외 영역 복합체 결정 구조에 있어서는 이 주변의 전자 밀도가 약한 것을 함께 생각하면 Fc(P238D)/FcγRIIb에 있어서는 EU 넘버링 271번째가 Pro임으로써 구조상 커다란 부하가 걸려 있고 그것에 의해 이 루프 구조가 최적인 구조를 취하고 있지 못할 가능성이 시사되었다. 따라서 EU 넘버링 271번째의 Pro를 Gly로 치환하는 개변은 이 루프 구조에 유연성을 부여하여 FcγRIIb와 상호작용하는 경우에 최적인 구조를 취하게 할 때의 에너지적인 장해를 경감시킴으로써 결합 증강에 기여하고 있는 것으로 추측된다.
〔실시예 7〕 P238D와 조합함으로써 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시키는 개변의 조합 효과의 검증
실시예 4, 실시예 6에 있어서 얻어진 개변 중에서 FcγRIIb에 대한 결합을 증강시키는 효과 또는 FcγRIIb에 대한 결합을 유지하고 다른 FcγR에 대한 결합을 억제하는 효과가 보인 개변끼리를 조합하여 그 효과를 검증하였다.
실시예 6의 방법과 동일하게 표 6, 9로부터 특히 우수한 개변을 선택하여 항체 H쇄 IL6R-BF648에 대해서 조합하여 도입하였다. 항체 L쇄에는 공통으로 IL6R-L을 사용하고 참고예 1의 방법에 따라 항체를 발현, 정제시켜 참고예 2의 방법에 의해 각 FcγR(FcγRIa, FcγRIIa H형, FcγRIIa R형, FcγRIIb, FcγRIIIa V형)에 대한 결합을 망라적으로 평가하였다.
각각의 FcγR과의 상호작용 해석결과에 대해서 이하의 방법에 따라서 상대적 결합 활성을 산출하였다. 각 개변체의 각 FcγR에 대한 결합량의 값을 대조로 한 개변 도입 전의 항체(EU 넘버링 238번째의 Pro를 Asp로 치환한 IL6R-BF648/IL6R-L)의 각 FcγR에 대한 결합량의 값으로 나누고 추가로 100배한 값을 각 개변체의 각 FcγR에 대한 상대적인 결합 활성의 값으로 하였다. 가로축에 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 상대적인 결합 활성의 값, 세로축에 각 개변체의 FcγRIIa R형에 대한 상대적인 결합 활성의 값을 각각 표시하였다(표 11).
또한 표 중의 서열번호는 평가한 개변체의 H쇄의 서열번호를, 또한 개변이란 IL6R-B3(서열번호：40)에 대해서 도입한 개변을 나타낸다. 단 IL6R-B3를 제작할 때의 주형으로 한 IL6R-G1d/IL6R-L에 대해서는 *로서 나타내었다.
Figure pat00018
표 11에 나타낸 개변체의 FcγRIa, FcγRIIaR, FcγRIIaH, FcγRIIb, FcγRIIIa V형에 대한 KD값을 참고예 2의 방법으로 측정한 결과를 표 12에 정리하였다. 표 중의 서열번호는 평가한 개변체의 H쇄의 서열번호를, 또한 개변이란 IL6R-B3(서열번호：40)에 대해서 도입한 개변을 나타낸다. 단 IL6R-B3를 제작할 때의 주형으로 한 IL6R-G1d/IL6R-L에 대해서는 *로서 나타내었다. 또한 표 중의 KD(IIaR)/KD(IIb) 및 KD(IIaH)/KD(IIb)는 각각 각 개변체의 FcγRIIaR에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값, 각 개변체의 FcγRIIaH에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값을 나타낸다. 모체 폴리펩티드의 KD(IIb)/개변 폴리펩티드의 KD(IIb)는 모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값을 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값으로 나눈 값을 가리킨다. 이들에 더하여 각 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값/모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값을 표 12에 나타내었다. 여기서 모체 폴리펩티드란 IL6R-B3(서열번호：40)를 H쇄에 갖는 개변체를 가리킨다. 또한 표 12 중 회색으로 칠한 셀은 FcγR의 IgG에 대한 결합이 미약하여 속도론적인 해석으로는 정확하게 해석할 수 없다고 판단되었기 때문에 참고예 2에 기재된
〔식 2〕
Figure pat00019
의 식을 이용하여 산출한 값이다.
표 12로부터 어느 개변체도 IL6R-B3와 비교하여 FcγRIIb에 대한 친화성이 향상되고 그 향상의 폭은 3.0배~99.0배였다. 각 개변체의 FcγRIIaR에 대한 KD값/각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값의 비 및 각 개변체의 FcγRIIaH에 대한 KD값/각 개변체의 FcγRIIb에 대한 KD값의 비는 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성에 대한 상대적인 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 나타낸다. 즉 이 값은 각 개변체의 FcγRIIb에 대한 결합 선택성의 높이를 나타낸 값이고 이 값이 크면 클수록 FcγRIIb에 대해서 결합 선택성이 높다. 모체 폴리펩티드인 IL6R-B3/IL6R-L의 FcγRIIaR에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값의 비 및 FcγRIIaH에 대한 KD값/FcγRIIb에 대한 KD값의 비는 각각 0.3, 0.2이기 때문에 표 12의 어느 개변체도 모체 폴리펩티드보다도 FcγRIIb에 대한 결합 선택성이 향상되어 있었다. 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값/모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값이 1 이상이란, 그 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합이 모체 폴리펩티드의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합과 동등하거나 보다 저감되어 있는 것을 의미한다. 이번에 얻어진 개변체에서는 이 값이 0.7~29.9였기 때문에, 이번에 얻어진 개변체의 FcγRIIaR 및 FcγRIIaH에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 결합은 모체 폴리펩티드의 그것과 비교하여 거의 동등하거나 그보다도 저감되어 있었다고 할 수 있다. 이들 결과로부터 이번에 얻어진 개변체에서는 모체 폴리펩티드에 비해서 FcγRIIa R형 및 H형에 대한 결합 활성을 유지 또는 저감시키면서 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키고 있어 FcγRIIb에 대한 선택성을 향상시키고 있는 것이 명확해졌다. 또한 FcγRIa 및 FcγRIIIaV에 대해서는 어느 개변체도 IL6R-B3와 비교하여 친화성이 저하되어 있었다.
Figure pat00020
Figure pat00021
〔참고예 1〕항체의 발현 벡터의 제작 및 항체의 발현과 정제
항체의 가변영역의 H쇄 및 L쇄의 염기서열을 코드하는 전장의 유전자의 합성은 Assemble PCR 등을 사용하여 당업자 공지의 방법으로 제작하였다. 아미노산 치환의 도입은 PCR 등을 사용하여 당업자 공지의 방법으로 행하였다. 얻어진 플라스미드 단편을 동물세포 발현 벡터에 삽입하고 H쇄 발현 벡터 및 L쇄 발현 벡터를 제작하였다. 얻어진 발현 벡터의 염기서열은 당업자 공지의 방법으로 결정하였다. 제작한 플라스미드를 인간 태아 신장암 세포 유래 HEK293H주(Invitrogen사) 또는 FreeStyle293 세포(Invitrogen사)에 일과성으로 도입하여 항체의 발현을 행하였다. 얻어진 배양상청을 회수한 후 0.22 ㎛ 필터 MILLEX(R)-GV(Millipore) 또는 0.45 ㎛ 필터 MILLEX(R)-GV(Millipore)를 통과시켜 배양상청을 얻었다. 얻어진 배양상청으로부터 rProtein A Sepharose Fast Flow(GE 헬스케어) 또는 protein G Sepharose 4 Fast Flow(GE 헬스케어)를 사용하여 당업자 공지의 방법으로 항체를 정제하였다. 정제 항체농도는 분광광도계를 사용하여 280 ㎚에서의 흡광도를 측정하고 얻어진 값으로부터 PACE 등의 방법에 의해 산출된 흡광 계수를 사용하여 항체농도를 산출하였다(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423).
〔참고예 2〕 FcγR의 조제방법 및 개변 항체와 FcγR의 상호작용 해석방법
FcγR의 세포외 도메인을 이하의 방법으로 조제하였다. 먼저 FcγR의 세포외 도메인의 유전자의 합성을 당업자 공지의 방법으로 실시하였다. 그때 각 FcγR의 서열은 NCBI에 등록되어 있는 정보를 토대로 제작하였다. 구체적으로는 FcγRI에 대해서는 NCBI의 액세션 번호 NM_000566.3의 서열, FcγRIIa에 대해서는 NCBI의 액세션 번호 NM_001136219.1의 서열, FcγRIIb에 대해서는 NCBI의 액세션 번호 NM_004001.3의 서열, FcγRIIIa에 대해서는 NCBI의 액세션 번호 NM_001127593.1의 서열, FcγRIIIb에 대해서는 NCBI의 액세션 번호 NM_000570.3의 서열을 토대로 제작하고 C 말단에 His 태그를 부가하였다. 또한 FcγRIIa, FcγRIIIa, FcγRIIIb에 대해서는 다형이 알려져 있지만 다형 부위에 대해서는 FcγRIIa에 대해서는 J. Exp. Med., 1990, 172: 19-25, FcγRIIIa에 대해서는 J. Clin. Invest., 1997, 100 (5): 1059-1070, FcγRIIIb에 대해서는 J. Clin. Invest., 1989, 84, 1688-1691을 참고로 하여 제작하였다.
얻어진 유전자 단편을 동물세포 발현 벡터에 삽입하고 발현 벡터를 제작하였다. 제작한 발현 벡터를 인간 태아 신장암 세포 유래 FreeStyle293 세포(Invitrogen사)에 일과성으로 도입하여 목적 단백질을 발현시켰다. 또한 결정 구조 해석용으로 사용한 FcγRIIb에 대해서는 최종농도 10 ㎍/mL의 Kifunesine 존재 하에서 목적 단백질을 발현시켜 FcγRIIb에 부가되는 당쇄가 고만노오스형이 되도록 하였다. 배양하여 얻어진 배양상청을 회수한 후 0.22 ㎛ 필터를 통과시켜 배양상청을 얻었다. 얻어진 배양상청은 원칙으로서 다음의 4 스텝으로 정제하였다. 제1 스텝은 양이온 교환 칼럼크로마토그래피(SP Sepharose FF), 제2 스텝은 His 태그에 대한 친화성 칼럼크로마토그래피(HisTrap HP), 제3 스텝은 겔 여과 칼럼크로마토그래피(Superdex200), 제4 스텝은 무균 여과를 실시하였다. 단 FcγRI에 대해서는 제1 스텝에 Q sepharose FF를 사용한 음이온 교환 칼럼크로마토그래피를 실시하였다. 정제한 단백질에 대해서는 분광광도계를 사용하여 280 ㎚에서의 흡광도를 측정하고 얻어진 값으로부터 PACE 등의 방법에 의해 산출된 흡광 계수를 사용하여 정제 단백질의 농도를 산출하였다(Protein Science 1995 ; 4 : 2411-2423).
Biacore T100(GE 헬스케어), Biacore T200(GE 헬스케어), Biacore A100, Biacore 4000을 사용하여 각 개변 항체와 상기에서 조제한 Fcγ 수용체의 상호작용 해석을 행하였다. 러닝 버퍼로는 HBS-EP+(GE 헬스케어)를 사용하고 측정온도는 25℃로 하였다. Series S Sensor Chip CM5(GE 헬스케어) 또는 Series S sensor Chip CM4(GE 헬스케어)에 아민 커플링법에 의해 항원 펩티드, Protein A(Thermo Scientific), Protein A/G(Thermo Scientific), Protein L(ACTIGEN 또는 BioVision)을 고정화한 칩 또는 Series S Sensor Chip SA(certified)(GE 헬스케어)에 대해서 사전에 비오틴화해 둔 항원 펩티드를 상호작용시켜 고정화한 칩을 사용하였다.
이들 센서칩에 목적의 항체를 캡쳐시키고 러닝 버퍼로 희석한 Fcγ 수용체를 상호작용시켜 항체에 대한 결합량을 측정하고 항체간에 비교하였다. 단 Fcγ 수용체의 결합량은 캡쳐한 항체의 양에 의존하기 때문에 각 항체의 캡쳐량으로 Fcγ 수용체의 결합량을 나눈 보정값으로 비교하였다. 또한 10 mM glycine-HCl, pH 1.5를 반응시킴으로써 센서칩에 캡쳐한 항체를 세정하고 센서칩을 재생하여 반복해서 사용하였다.
또한 각 개변 항체의 FcγR에 대한 KD값을 산출하기 위해 속도론적인 해석은 이하의 방법에 따라서 실시하였다. 먼저 상기의 센서칩에 목적의 항체를 캡쳐시키고 러닝 버퍼로 희석한 Fcγ 수용체를 상호작용시켜 얻어진 센서그램에 대해서 Biacore Evaluation Software에 의해 측정결과를 1:1 Langmuir binding model을 사용하여 global fitting시킴으로써 결합속도상수 ka(L/mol/s), 해리속도상수 kd(1/s)를 산출하고 그 값으로부터 해리상수 kd(mol/L)를 산출하였다.
또한 각 개변 항체와 FcγR의 상호작용이 미약하여 상기의 속도론적인 해석으로는 정확하게 해석할 수 없다고 판단된 경우 그 상호작용에 대해서는 Biacore T100 Software Handbook BR1006-48 Edition AE에 기재된 이하의 1:1 결합 모델식을 이용하여 KD를 산출하였다.
1:1 binding model에서 상호작용하는 분자의 Biacore 상에서의 거동은 이하의 식 1에 의해 표시할 수 있다.
〔식 1〕
Figure pat00022
Req:a plot of steady state binding levels against analyte concentration
C: concentration
RI:bulk refractive index contribution in the sample
Rmax:analyte binding capacity of the surface
이 식을 변형시키면 KD는 이하의 식 2와 같이 표시할 수 있다.
〔식 2〕
Figure pat00023
이 식에 Rmax, RI, C의 값을 대입함으로써 KD를 산출하는 것이 가능하다. RI, C에 대해서는 측정결과의 센서그램, 측정 조건으로부터 값을 구할 수 있다. Rmax의 산출에 대해서는 이하의 방법에 따랐다. 그 측정회에 동시에 평가한 비교 대상이 되는 상호작용이 충분히 강한 항체에 대해서 상기의 1:1 Langmuir binding model을 사용하여 global fitting시켰을 때에 얻어진 Rmax의 값을 비교 대상이 되는 항체의 센서칩에 대한 캡쳐량으로 나누고 평가하고자 하는 개변 항체의 캡쳐량으로 곱하여 얻어진 값을 Rmax로 하였다.
본 발명에 의해 모체 폴리펩티드와 비교하여 H형과 R형 중 어느 유전자 다형의 FcγRIIa에 대해서도 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 제공되었다. FcγRIIa 중 어느 유전자 다형(H형, R형)에 대해서도 FcγRIIb에 대한 결합의 선택성이 증강된 상기 폴리펩티드를 사용함으로써 R형 및 H형 중 어느 유전자 다형을 갖는 환자에 대해서도 FcγRIIb의 ITIM의 인산화를 매개로 한 염증성 면역 반응의 억제성 시그날을 전달하는 것이 가능해진다. 또한 FcγRIIb에 선택적으로 결합하는 성질을 항체의 Fc에 부여함으로써 FcγRIIb를 매개로 한 면역 억제적인 작용을 통해서 항항체의 생산을 억제할 수 있을 가능성이 있다.
SEQUENCE LISTING <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA <120> Fc antibodies specific to Fc-gamma-RIIb <130> C1A1102Y1P <150> JP 2011-040923 <151> 2011-02-25 <150> JP 2011-219835 <151> 2011-10-04 <160> 129 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 1125 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgtggttct tgacaactct gctcctttgg gttccagttg atgggcaagt ggacaccaca 60 aaggcagtga tcactttgca gcctccatgg gtcagcgtgt tccaagagga aaccgtaacc 120 ttgcactgtg aggtgctcca tctgcctggg agcagctcta cacagtggtt tctcaatggc 180 acagccactc agacctcgac ccccagctac agaatcacct ctgccagtgt caatgacagt 240 ggtgaataca ggtgccagag aggtctctca gggcgaagtg accccataca gctggaaatc 300 cacagaggct ggctactact gcaggtctcc agcagagtct tcacggaagg agaacctctg 360 gccttgaggt gtcatgcgtg gaaggataag ctggtgtaca atgtgcttta ctatcgaaat 420 ggcaaagcct ttaagttttt ccactggaat tctaacctca ccattctgaa aaccaacata 480 agtcacaatg gcacctacca ttgctcaggc atgggaaagc atcgctacac atcagcagga 540 atatctgtca ctgtgaaaga gctatttcca gctccagtgc tgaatgcatc tgtgacatcc 600 ccactcctgg aggggaatct ggtcaccctg agctgtgaaa caaagttgct cttgcagagg 660 cctggtttgc agctttactt ctccttctac atgggcagca agaccctgcg aggcaggaac 720 acatcctctg aataccaaat actaactgct agaagagaag actctgggtt atactggtgc 780 gaggctgcca cagaggatgg aaatgtcctt aagcgcagcc ctgagttgga gcttcaagtg 840 cttggcctcc agttaccaac tcctgtctgg tttcatgtcc ttttctatct ggcagtggga 900 ataatgtttt tagtgaacac tgttctctgg gtgacaatac gtaaagaact gaaaagaaag 960 aaaaagtggg atttagaaat ctctttggat tctggtcatg agaagaaggt aatttccagc 1020 cttcaagaag acagacattt agaagaagag ctgaaatgtc aggaacaaaa agaagaacag 1080 ctgcaggaag gggtgcaccg gaaggagccc cagggggcca cgtag 1125 <210> 2 <211> 374 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Trp Phe Leu Thr Thr Leu Leu Leu Trp Val Pro Val Asp Gly Gln 1 5 10 15 Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser 20 25 30 Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His Leu 35 40 45 Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr Gln 50 55 60 Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp Ser 65 70 75 80 Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro Ile 85 90 95 Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser Arg 100 105 110 Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp Lys 115 120 125 Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala Phe 130 135 140 Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn Ile 145 150 155 160 Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg Tyr 165 170 175 Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala Pro 180 185 190 Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val 195 200 205 Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln 210 215 220 Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn 225 230 235 240 Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly 245 250 255 Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg 260 265 270 Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro 275 280 285 Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu 290 295 300 Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Lys Glu Leu Lys Arg Lys 305 310 315 320 Lys Lys Trp Asp Leu Glu Ile Ser Leu Asp Ser Gly His Glu Lys Lys 325 330 335 Val Ile Ser Ser Leu Gln Glu Asp Arg His Leu Glu Glu Glu Leu Lys 340 345 350 Cys Gln Glu Gln Lys Glu Glu Gln Leu Gln Glu Gly Val His Arg Lys 355 360 365 Glu Pro Gln Gly Ala Thr 370 <210> 3 <211> 951 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgactatgg agacccaaat gtctcagaat gtatgtccca gaaacctgtg gctgcttcaa 60 ccattgacag ttttgctgct gctggcttct gcagacagtc aagctgctcc cccaaaggct 120 gtgctgaaac ttgagccccc gtggatcaac gtgctccagg aggactctgt gactctgaca 180 tgccaggggg ctcgcagccc tgagagcgac tccattcagt ggttccacaa tgggaatctc 240 attcccaccc acacgcagcc cagctacagg ttcaaggcca acaacaatga cagcggggag 300 tacacgtgcc agactggcca gaccagcctc agcgaccctg tgcatctgac tgtgctttcc 360 gaatggctgg tgctccagac ccctcacctg gagttccagg agggagaaac catcatgctg 420 aggtgccaca gctggaagga caagcctctg gtcaaggtca cattcttcca gaatggaaaa 480 tcccagaaat tctcccattt ggatcccacc ttctccatcc cacaagcaaa ccacagtcac 540 agtggtgatt accactgcac aggaaacata ggctacacgc tgttctcatc caagcctgtg 600 accatcactg tccaagtgcc cagcatgggc agctcttcac caatgggggt cattgtggct 660 gtggtcattg cgactgctgt agcagccatt gttgctgctg tagtggcctt gatctactgc 720 aggaaaaagc ggatttcagc caattccact gatcctgtga aggctgccca atttgagcca 780 cctggacgtc aaatgattgc catcagaaag agacaacttg aagaaaccaa caatgactat 840 gaaacagctg acggcggcta catgactctg aaccccaggg cacctactga cgatgataaa 900 aacatctacc tgactcttcc tcccaacgac catgtcaaca gtaataacta a 951 <210> 4 <211> 316 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu 1 5 10 15 Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp 20 25 30 Ser Gln Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro Trp 35 40 45 Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Ala 50 55 60 Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu 65 70 75 80 Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn 85 90 95 Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp 100 105 110 Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro 115 120 125 His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His Ser 130 135 140 Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys 145 150 155 160 Ser Gln Lys Phe Ser His Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln Ala 165 170 175 Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr 180 185 190 Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro Ser 195 200 205 Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Val Ile Val Ala Val Val Ile Ala 210 215 220 Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys 225 230 235 240 Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala 245 250 255 Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln 260 265 270 Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met 275 280 285 Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu 290 295 300 Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn Ser Asn Asn 305 310 315 <210> 5 <211> 876 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atgggaatcc tgtcattctt acctgtcctt gccactgaga gtgactgggc tgactgcaag 60 tccccccagc cttggggtca tatgcttctg tggacagctg tgctattcct ggctcctgtt 120 gctgggacac ctgcagctcc cccaaaggct gtgctgaaac tcgagcccca gtggatcaac 180 gtgctccagg aggactctgt gactctgaca tgccggggga ctcacagccc tgagagcgac 240 tccattcagt ggttccacaa tgggaatctc attcccaccc acacgcagcc cagctacagg 300 ttcaaggcca acaacaatga cagcggggag tacacgtgcc agactggcca gaccagcctc 360 agcgaccctg tgcatctgac tgtgctttct gagtggctgg tgctccagac ccctcacctg 420 gagttccagg agggagaaac catcgtgctg aggtgccaca gctggaagga caagcctctg 480 gtcaaggtca cattcttcca gaatggaaaa tccaagaaat tttcccgttc ggatcccaac 540 ttctccatcc cacaagcaaa ccacagtcac agtggtgatt accactgcac aggaaacata 600 ggctacacgc tgtactcatc caagcctgtg accatcactg tccaagctcc cagctcttca 660 ccgatgggga tcattgtggc tgtggtcact gggattgctg tagcggccat tgttgctgct 720 gtagtggcct tgatctactg caggaaaaag cggatttcag ccaatcccac taatcctgat 780 gaggctgaca aagttggggc tgagaacaca atcacctatt cacttctcat gcacccggat 840 gctctggaag agcctgatga ccagaaccgt atttag 876 <210> 6 <211> 291 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Gly Ile Leu Ser Phe Leu Pro Val Leu Ala Thr Glu Ser Asp Trp 1 5 10 15 Ala Asp Cys Lys Ser Pro Gln Pro Trp Gly His Met Leu Leu Trp Thr 20 25 30 Ala Val Leu Phe Leu Ala Pro Val Ala Gly Thr Pro Ala Ala Pro Pro 35 40 45 Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Gln Trp Ile Asn Val Leu Gln Glu 50 55 60 Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Arg Gly Thr His Ser Pro Glu Ser Asp 65 70 75 80 Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu Ile Pro Thr His Thr Gln 85 90 95 Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Thr 100 105 110 Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp Pro Val His Leu Thr Val 115 120 125 Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro His Leu Glu Phe Gln Glu 130 135 140 Gly Glu Thr Ile Val Leu Arg Cys 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Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Asp Leu Leu Gly Gly Asp 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Asp Glu Asp 260 265 270 Gly Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Asp Glu Asp 260 265 270 Gly Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Asp Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Arg Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 <210> 128 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> an artificially synthesized sequence <400> 128 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp 20 25 30 His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Asp Tyr Leu Gly Asp Asp 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Asp Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Asp Ala Leu Pro Lys Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 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Claims (27)

  1. 하나 이상의 아미노산이 개변된 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드 변이체로서, 모체 폴리펩티드(parent polypeptide)와 비교하여 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강되며 또한 〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(R형)에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 값이 1.2 이상인 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서,
    〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(H형)에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 값이 4.2 이상인 폴리펩티드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    〔모체 폴리펩티드의 FcγRIIb에 대한 KD값〕/〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIb에 대한 KD값〕의 값이 1.6 이상인 폴리펩티드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    〔폴리펩티드 변이체의 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값〕/〔모체 폴리펩티드의 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성 중 강한 쪽의 KD값〕의 값이 0.7 이상인 폴리펩티드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소된 폴리펩티드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIa에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소된 폴리펩티드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 폴리펩티드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 및 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환인 폴리펩티드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 IgG 항체인 폴리펩티드.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 Fc 융합 단백질 분자인 폴리펩티드.
  11. 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성을 유지 또는 감소시키고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성을 증강시키는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
  12. 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산을 억제하는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 및 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 IgG 항체인 방법.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 Fc 융합 단백질 분자인 방법.
  16. 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 모체 폴리펩티드와 비교하여 FcγRIIa(R형) 및 FcγRIIa(H형)에 대한 결합 활성이 유지 또는 감소되고 또한 FcγRIIb에 대한 결합 활성이 증강된 폴리펩티드를 제조하는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
  17. 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드에 있어서, 그 Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 개변을 추가하는 것을 포함하는 생체에 투여된 경우에 모체 폴리펩티드와 비교하여 그 폴리펩티드에 대한 항체의 생산이 억제된 폴리펩티드를 제조하는 방법으로서, 그 아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 또는 EU 넘버링 328번째의 Leu의 Glu로의 치환인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    아미노산 개변이 EU 넘버링 238번째의 Pro의 Asp로의 치환 및 EU 넘버링 237번째의 Gly의 Trp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Phe로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Val로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 271번째의 Pro의 Gly로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Leu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Gln으로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Met로의 치환, EU 넘버링 239번째의 Ser의 Asp로의 치환, EU 넘버링 267번째의 Ser의 Ala로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Trp로의 치환, EU 넘버링 234번째의 Leu의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Ala로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Asp로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Glu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Leu로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Met로의 치환, EU 넘버링 237번째의 Gly의 Tyr로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Lys로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Arg로의 치환, EU 넘버링 233번째의 Glu의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Asp로의 치환, EU 넘버링 268번째의 His의 Glu로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ser로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Thr로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Ile로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Leu로의 치환, EU 넘버링 323번째의 Val의 Met로의 치환, EU 넘버링 296번째의 Tyr의 Asp로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Ala로의 치환, EU 넘버링 326번째의 Lys의 Asn으로의 치환, EU 넘버링 330번째의 Ala의 Met로의 치환의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 IgG 항체인 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드가 Fc 융합 단백질 분자인 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 폴리펩티드.
  22. 제1항 내지 제10항, 제21항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물.
  23. 제1항 내지 제10항, 제21항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 B 세포, 마스트 세포, 수상 세포 및/또는 호염기구의 활성화 억제제.
  24. 제1항 내지 제10항, 제21항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 면역 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  25. 제24항에 있어서,
    면역 염증성 질환이 자기 면역 질환으로서, 자기 항원에 대한 항체의 생산이 원인으로 생각되는 질환인 치료제 또는 예방제.
  26. 제1항 내지 제10항, 제21항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 질환 치료제로서, 그 질환이 생체에 필요한 단백질을 결손하는 질환인 치료제.
  27. 제1항 내지 제10항, 제21항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 함유하는 항바이러스제.
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