JP7357609B2 - 抗トランスサイレチン抗体 - Google Patents
抗トランスサイレチン抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7357609B2 JP7357609B2 JP2020518649A JP2020518649A JP7357609B2 JP 7357609 B2 JP7357609 B2 JP 7357609B2 JP 2020518649 A JP2020518649 A JP 2020518649A JP 2020518649 A JP2020518649 A JP 2020518649A JP 7357609 B2 JP7357609 B2 JP 7357609B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- ttr
- seq
- antibodies
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/603—Salicylic acid; Derivatives thereof having further aromatic rings, e.g. diflunisal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下、2017年10月6日に出願された米国仮特許出願第62/569,436号および2017年12月14日に出願された米国仮特許出願第62/598,965号の利益を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、その全体があらゆる目的において参照により組み込まれる。
ファイル516711SEQLST.txtに記載されている配列表は、59.6キロバイトであり、2018年9月20日に作成されたものであり、参照により本明細書に組み込まれる。
(a)ヒトアクセプター抗体を選択することと、
(b)保持されるべきマウス抗体のアミノ酸残基を特定することと、
(c)マウス抗体の重鎖のCDRを含むヒト化重鎖をコードする核酸、およびマウス抗体の軽鎖のCDRを含むヒト化軽鎖をコードする核酸を合成することと、
(d)宿主細胞中で核酸を発現させてヒト化抗体を産生すること
を含み、マウス抗体が、配列番号81のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と、配列番号87のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域とを含む、方法を提供する。
(a)細胞が抗体を分泌するように、抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸で形質転換された細胞を培養することと、
(b)細胞培地から抗体を精製すること
を含み、抗体が、ヒト化型、キメラ型、またはベニヤ化(veneered)型の18C5である、方法を提供する。
(a)抗体の重鎖および軽鎖と選択マーカーとをコードするベクターを細胞に導入することと、
(b)ベクターのコピー数が増加した細胞を選択する条件下で細胞を増殖させることと、
(c)選択された細胞から単一の細胞を単離することと、
(d)抗体の産生量に基づき選択した単一の細胞からクローン化した細胞をバンク化すること
を含み、抗体が、ヒト化型、キメラ型、またはベニヤ化(veneered)型の18C5である、方法を提供する。
配列番号1は、シグナルペプチドを有するマウス18C5抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列を表す。
モノクローナル抗体をはじめとする生物学的実体は通常、単離形態で提供される。このことは、抗体をはじめとする生物学的実体が通常、その作製または精製から生じる妨害タンパク質をはじめとする夾雑物に対し純度が少なくとも50重量%であることを意味するが、モノクローナル抗体が、その使用を容易にすることを目的とする過剰の薬学的に許容される担体(1つまたは複数)をはじめとする媒体と組み合わされる可能性を排除するものではない。モノクローナル抗体は場合によっては、作製または精製から生じる妨害タンパク質をはじめとする夾雑物に対し純度が少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、または99重量%である。多くの場合、単離されたモノクローナル抗体をはじめとする生物学的実体は、その精製後に残っている主要な高分子種である。
I.概略
本発明は、トランスサイレチン(TTR)の残基101~109と特異的に結合する抗体を提供する。一部の抗体は、天然の四量体形態のTTRよりも単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRのうちのいずれかまたは全てと優先的に結合する。一部の抗体は、天然の四量体形態のTTRよりも単量体形態またはミスフォールド形態のTTRのうちの一方または両方と優先的に結合する。この抗体は、TTRの蓄積またはTTR沈着物の蓄積に関連する疾患または障害(例えば、TTRアミロイドーシス)を治療または予防するために使用できる。この抗体はまた、TTRアミロイドーシスを診断するため、およびTTRの凝集を阻害または軽減するために使用できる。この抗体はまた、諸用途のなかでもとりわけ、トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスに対する治療法の薬力学効果を明らかにするのに使用できる。優先的に結合することは、単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRのうちのいずれかまたは全てに対する結合定数が、天然の四量体形態のTTRの少なくとも5倍であることを意味する。任意選択で、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRのうちのいずれかまたは全てに対する結合定数は、天然の四量体形態のTTRの少なくとも10倍である。任意選択で、18C5などの抗体には、例えば、天然の四量体形態のTTRに対する特異的結合がみられない。
トランスサイレチン(TTR)は、血清中および脳脊髄液中に存在する127アミノ酸、55kDaの輸送タンパク質であり、主に肝臓で合成される。それはまたプレアルブミン、チロキシン結合プレアルブミン、ATTR、およびTBPAとも呼ばれている。その天然の状態では、TTRは四量体として存在する。ホモ接合体では、四量体は同一の127アミノ酸ベータシートリッチサブユニットを含む。ヘテロ接合体では、TTR四量体は、通常は統計的に組み合わされるバリアントサブユニットおよび/または野生型サブユニットからなる。
トランスサイレチン(TTR)アミロイドーシスは、病原性のミスフォールドTTRおよびTTRからなるアミロイド原線維の細胞外沈着を特徴とする全身障害である。TTRアミロイドーシスは、天然のTTR四量体形態の不安定化(環境条件または遺伝条件による)により一般に引き起こされ、TTRの解離、ミスフォールディング、およびアミロイド原線維への凝集が起こり、これが様々な器官および組織に蓄積し、進行性の機能不全を引き起こす。例えば、AlmeidaおよびSaraiva,FEBS Letters 586:2891-2896(2012);Andoら,Orphanet Journal of Rare Diseases 8:31(2013)を参照されたい。
A.結合特異性および機能的特性
本発明は、トランスサイレチン(TTR)タンパク質、より具体的には、TTRのアミノ酸残基101~109(配列番号30)内のエピトープと結合する、モノクローナル抗体を提供する。このようなエピトープは、天然のTTR四量体では埋没しており、単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRでは露出している。
単量体TTRまたはそのフラグメント(例えば、アミノ酸残基101~109)に対する他の非ヒト抗体、例えば、マウス抗体、モルモット抗体、霊長類抗体、ウサギ抗体またはラット抗体の作製は、例えば、動物をTTRまたはそのフラグメントで免疫することによって遂行できる。HarlowおよびLane,Antibodies,A Laboratory Manual(CSHP NY,1988)(あらゆる目的において参照により組み込まれる)を参照されたい。このような免疫原は、天然源から、ペプチド合成によって、または組換え発現によって得ることができる。任意選択で、融合をはじめとする方法で免疫原を担体タンパク質と複合体形成させて投与してもよい。任意選択で、免疫原をアジュバントとともに投与してもよい。のちに記載する通り、いくつかの種類のアジュバントを用いることができる。実験動物の免疫感作には、フロイント完全アジュバント、次いで不完全アジュバントが好ましい。ポリクローナル抗体の作製には通常、ウサギまたはモルモットを用いる。モノクローナル抗体の作製には通常、マウスを用いる。単量体TTRまたはTTR内のエピトープ(例えば、アミノ酸残基101~109のうちの1つまたは複数のものを含むエピトープ)と特異的に結合する抗体をスクリーニングする。このようなスクリーニングは、単量体TTRバリアント、例えばアミノ酸残基101~109を有するかその残基内に変異を有するTTRバリアントなどの収集物への抗体の結合を決定し、その抗体にどのTTRバリアント抗体が結合するかを決定することによって遂行できる。結合は、例えば、ウエスタンブロット、FACS、またはELISAによって評価できる。
ヒト化抗体は、遺伝子操作によって非ヒト「ドナー」抗体のCDRをヒト「アクセプター」抗体配列内に移植した抗体である(例えば、Queen,米国特許第5,530,101号および同第5,585,089号;Winter,米国特許第5,225,539号;Carter,米国特許第6,407,213号;Adair,米国特許第5,859,205号;および米国特許第6,881,557号を参照されたい)。アクセプター抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、または生殖系列領域の配列であり得る。したがって、ヒト化抗体は、完全にまたは実質的にドナー抗体に由来するCDRを少なくとも3つ、4つ、5つまたは全部ならびに、存在する場合は、完全にまたは実質的にヒト抗体配列に由来する可変領域フレームワーク配列および定常領域を有する抗体である。同じように、ヒト化重鎖は、完全にまたは実質的にドナー抗体重鎖に由来するCDRを少なくとも1つ、2つ、通常は3つ全部ならびに、存在する場合は、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワーク配列および定常領域配列に由来する重鎖可変領域フレームワーク配列および重鎖定常領域を有する。同じように、ヒト化軽鎖は、完全にまたは実質的にドナー抗体軽鎖に由来するCDRを少なくとも1つ、2つ、通常は3つ全部ならびに、存在する場合は、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワーク配列および定常領域配列に由来する軽鎖可変領域フレームワーク配列および軽鎖定常領域を有する。ナノボディおよびdAb以外にも、ヒト化抗体はヒト化重鎖およびヒト化軽鎖を含む。ヒト化抗体のCDRは、各CDR間で対応する残基(任意の従来の定義、好ましくはKabatによって定義されるもの)の少なくとも85%、90%、95%または100%が一致する場合、非ヒト抗体での対応するCDRに実質的に由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域は、任意の従来の定義、好ましくはKabatによって定義される対応する残基の少なくとも85%、90%、95%または100%が同一である場合、それぞれヒト可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域に実質的に由来する。2014年の世界保健機関(WHO)国際一般名(INN)によるヒト化抗体の定義でヒト化に分類されるには、抗体は、成熟可変領域にヒト生殖系列抗体配列(すなわち、体細胞超変異のの前)と少なくとも85%の同一性を有するものでなければならない。混合抗体とは、一方の抗体鎖(例えば、重鎖)は閾値を満たすが、他方の鎖(例えば、軽鎖)は閾値を満たさない抗体のことである。ある抗体の鎖がいずれも閾値を満たさない場合、両鎖の可変フレームワーク領域が実質的にヒトであっても、マウス復帰変異がいくつかみられれば、その抗体はキメラに分類される。Jonesら(2016)The INN and outs of antibody nonproprietary names,mAbs 8:1,1-9,DOI:10.1080/19420862.2015.1114320を参照されたい。http://www.who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)から入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる「WHO-INN:International nonproprietary names(INN)for biological and biotechnological substances(a review)」(インターネット)2014も参照されたい。誤解を避けるため、本明細書で使用される「ヒト化」という用語は、2014年のWHO INNによるヒト化抗体の定義に限定されないものとする。本明細書に提供されるヒト化抗体の一部は、一方または両方の成熟可変領域にヒト生殖系列配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、本明細書に提供されるヒト化抗体の一部は、一方または両方の成熟可変領域にヒト生殖系列配列と85%未満の配列同一性を有する。本明細書に提供されるヒト化抗体の成熟重鎖可変領域の一部は、ヒト生殖系列配列と約60%~100%、例えば、約60%~69%、70%~79%、80%~84%、または85%~89%などの範囲内の配列同一性を有する。成熟重鎖可変領域重鎖のうち、2014年のWHO INNによる定義を下回り、例えば、ヒト生殖系列配列と約64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%または82%、83%または84%の配列同一性を有するものもあれば、2014年のWHO INNによる定義を満たし、ヒト生殖系列配列と約85%、86%、87%、88%、89%、またはそれ以上の配列同一性を有するものもある。本明細書に提供されるヒト化抗体の成熟軽鎖可変領域の一部は、ヒト生殖系列配列と約60%~100%、約80%~84%または85%~89%などの範囲内の配列同一性を有する。成熟軽鎖可変領域のうち、2014年のWHO INNによる定義を下回り、例えば、ヒト生殖系列配列と約81%、82%、83%、または84%の配列同一性を有するものもあれば、2014年のWHO INNによる定義を満たし、ヒト生殖系列配列と約85%、86%、87%、88%、89%、またはそれ以上の配列同一性を有するものもある。本明細書に提供され、2014年のWHO INNによる定義で「キメラ」である一部のヒト化抗体は、ヒト生殖系列配列と85%未満の同一性を有する成熟重鎖可変領域と、ヒト生殖系列配列と85%未満の同一性を有する成熟軽鎖可変領域とが対になっている。本明細書に提供される一部のヒト化抗体は、2014年のWHO INNによる定義で「混合」であり、例えば、ヒト生殖系列配列と少なくとも85%の配列同一性を有する成熟重鎖可変領域と、ヒト生殖系列配列と85%未満の配列同一性を有する成熟軽鎖可変領域とが対になっているか、またはその逆である。本明細書に提供される一部のヒト化抗体は、2014年のWHO INNによる「ヒト化」の定義を満たし、ヒト生殖系列配列と少なくとも85%の配列同一性を有する成熟重鎖可変領域と、ヒト生殖系列配列と少なくとも85%の配列同一性を有する成熟軽鎖可変領域とが対になっている。2014年のWHO INNによる「ヒト化」の定義を満たす例示的18C5抗体としては、配列番号85または配列番号86のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と、配列番号91または配列番号92のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域とが対になっている抗体が挙げられる。
(1)直接抗原と非共有結合する;
(2)KabatではなくChothiaによって定義されるCDR領域に隣接するか、そのCDR内にある;
(3)別の方法でCDR領域(例えば、CDR領域の約6Å以内にある)、(例えば、相同な既知の免疫グロブリン鎖で明らかになった構造上で軽鎖もしくは重鎖をモデル化することによって同定される)と相互作用する;または
(4)VL-VH界面に関与する残基である
ことが合理的に予想される。
本発明はさらに、キメラ型およびベニヤ化(veneered)型の非ヒト抗体、具体的には実施例の18C5抗体を提供する。
以下に記載する様々な技術によって、単量体TTRまたはそのフラグメント(例えば、TTRのアミノ酸残基101~109(配列番号30))に対するヒト抗体が得られる。いくつかのヒト抗体は、特定のマウス抗体、例えば実施例に記載されるマウスモノクローナル抗体の1つなどと同じエピトープ特異性を有するように、上記の競合結合実験により、Winterのファージディスプレイ法により選択される。ヒト抗体はまた、TTRのフラグメント、例えばTTRのアミノ酸残基101~109のみを含むTTRバリアントなどのみを標的抗原として使用することによって、および/またはTTRバリアントの収集物、例えばTTRのアミノ酸残基101~109内に様々な変異を有するTTRバリアントなどに対する抗体をスクリーニングすることによって、特定のエピトープ特異性に関してスクリーニングされ得る。
キメラ抗体、ベニヤ化(veneered)抗体またはヒト化抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部分に連結できる。定常領域の選択は部分的に、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性、抗体依存性細胞食作用および/または補体依存性細胞傷害を所望するかどうかに左右される。例えば、ヒトアイソタイプのIgG1およびIgG3には補体依存性細胞傷害性があり、ヒトアイソタイプのIgG2およびIgG4にはない。ヒトIgG1およびIgG3はまた、ヒトIgG2およびIgG4よりも強力な細胞仲介性エフェクター機能を誘導する。軽鎖定常領域はラムダまたはカッパであり得る。定常領域の番号付けの慣例としては、EU番号付け(Edelman,G.M.ら,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85(1969))、Kabat番号付け(Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(国立衛生研究所、ベセスダ、メリーランド州、1991)、IMGT固有番号付け(Lefranc M.-P.ら,IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor constant domains and Ig superfamily C-like domains,Dev.Comp.Immunol.,29,185-203(2005)、およびIMGTエクソン番号付け(Lefranc、上記)が挙げられる。
抗体発現細胞系(例えば、ハイブリドーマ)を用いてキメラ抗体およびヒト化抗体を作製する方法が多数知られている。例えば、周知の方法を用いて抗体の免疫グロブリン可変領域をクローン化し配列を決定できる。1つの方法では、ハイブリドーマ細胞から調製したmRNAを用いるRT-PCRにより重鎖可変VH領域をクローン化する。翻訳開始コドンを含むVH領域リーダーペプチドに対しては、5’プライマーおよびg2b定常領域特異的3’プライマーとしてコンセンサスプライマーを用いる。例示的なプライマーはSchenkによる米国特許公開第2005/0009150号(以下「Schenk」)に記載されている。別個に得た複数のクローンの配列を比較して、増幅の際に変化が導入されないことを確実にできる。VH領域の配列はまた、5’RACE RT-PCR法および3’g2b特異的プライマーによって得られるVHフラグメントの配列のシーケンシングによって、決定または確認することができる。
本発明はまた、対象においてトランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを治療する、またはその予防を実施するための方法であって、TTRに対する抗体を含む免疫応答を誘導する薬剤を投与することを含む、方法を提供する。薬剤は、それ自体で、かつ/または担体に連結されるとき、かつ/またはアジュバントの存在下で、抗体を誘導し得る。能動的免疫感作のために使用されるこのような薬剤は、受動免疫に関連して上に記載したものと同じタイプの抗体を患者において誘導する役割を果たす。いくつかのこのような方法は、抗体18C5が特異的に結合するエピトープを含む免疫原を、TTRに対する抗体を生じさせるのに効果的なレジメンで対象に投与することを含む。いくつかの方法では、免疫原は、抗体18C5が特異的に結合するTTRの最大20個の連続するアミノ酸からなるTTRペプチドを含む。いくつかの方法では、免疫原は、TTRの残基89~127由来の最大20個の連続するアミノ酸からなるTTRペプチドを含む。いくつかの方法では、免疫原は、TTRの残基100~110由来の最大11個の連続するアミノ酸からなるTTRペプチドを含む。いくつかの方法では、免疫原は、TTRの残基101~109由来の最大9個の連続するアミノ酸からなるTTRペプチドを含む。いくつかの方法では、TTRペプチドエピトープは、TTRの残基89~127由来の4~11個の連続するアミノ酸からなる。いくつかの方法では、TTRペプチドエピトープは、TTRの残基100~110由来の4~11個の連続するアミノ酸からなる。いくつかの方法では、TTRペプチドエピトープは、TTRの残基101~109由来の4~9個の連続するアミノ酸からなる。免疫原として使用されるいくつかのTTRペプチドは、T細胞エピトープを欠く。このようなペプチドは、異種担体に連結されてT細胞エピトープを補う。
抗体に結合アッセイ、機能スクリーニング、TTR沈着物による疾患の動物モデルを用いるスクリーニング、および診療試験を含むいくつかのスクリーニングを実施できる。結合アッセイでは、単量体TTRまたはそのフラグメントに対する特異的結合ならびに、任意選択で親和性およびエピトープ特異性を試験する。例えば、結合アッセイによって、天然のTTR四量体では埋没しており単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRでは露出しているエピトープである、アミノ酸残基101~109と結合する抗体をスクリーニングできる。同様にして、このような結合特異性を有する抗体を誘導する能力について活性な免疫原をスクリーニングできる。この場合、活性な免疫原を用いて実験動物を免疫感作し、得られた血清について、結合特異性が適切なものであるかどうかを試験する。抗体はまた、天然のTTRの立体構造ではなく前原線維性の非天然の立体構造のTTRおよびTTRアミロイド原線維を結合する能力についてスクリーニングされる。例えば、抗体は、実施例その他に記載されるように、天然の四量体TTRの解離または脱凝集によって生じる単量体型TTRと結合する能力についてスクリーニングされ、かつ天然の四量体TTRに対してカウンタースクリーニングされる。同じように、抗体はまた、健常組織に対してではなくTTR媒介性アミロイドーシス組織に対するそれらの免疫反応性についてスクリーニングされる。このようなスクリーニングは場合によっては、18C5またはIgG1カッパアイソタイプの可変領域を有する抗体などの例示的抗体と競合して実施する。このようなアッセイでは、任意選択で抗体またはTTR標的を固定化する。
本発明はさらに、上記の重鎖および軽鎖のいずれかをコードする核酸(例えば、配列番号2、4、18および20)を提供する。このような核酸は任意選択で、シグナルペプチドをさらにコードし、定常領域に連結されたシグナルペプチド(例えば、配列番号36(重鎖)および38(軽鎖)によってそれぞれコードされ得る配列番号35(重鎖)および配列番号37(軽鎖)のアミノ酸配列を有するシグナルペプチド)とともに発現させることができる。コード配列を確実に発現させるため、核酸のコード配列はプロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終止シグナルなどの制御配列と作動可能に連結され得る。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、分離形態で存在しても、1つまたは複数のベクター中にクローン化されていてもよい。核酸は、例えば固相合成または重複するオリゴヌクレオチドのPCRによって合成できる。重鎖と軽鎖をコードする核酸は、例えば発現ベクター内で、1つの連続する核酸として連結されていてもよく、または例えばそれぞれの発現ベクター中にクローン化されて、分離していてもよい。
病原性形態のTTRでは露出しているが天然の四量体形態のTTRでは露出していない抗原、例えばTTRのアミノ酸残基101~109(配列番号30)と特異的に結合するコンジュゲート抗体は、単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、もしくは原線維形態のTTRの有無の検出;TTRアミロイドーシスと診断された患者の治療に使用される治療剤の有効性のモニタリングおよび評価;TTRの凝集の阻害もしくは軽減;TTR原線維形成の阻害もしくは軽減;TTR沈着物の減少もしくは除去;TTRの非毒性立体構造の安定化;または患者のTTRアミロイドーシスの治療もしくは予防に有用である。例えば、このような抗体は別の治療部分、別のタンパク質、別の抗体、および/または検出可能な標識とコンジュゲートできる。国際公開第03/057838号;米国特許第8,455,622号を参照されたい。
上記の抗体は、トランスサイレチン(TTR)により少なくとも部分的に、および特に単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRにより媒介される疾患を有するか、そのような疾患のリスクのある患者における疾患の治療または予防に使用できる。実施にあたって機序を理解する必要はないが、上記の抗体を用いるTTRアミロイドーシスの治療に以下の機序:TTR凝集および原線維形成の抗体介在性阻害、TTRの非毒性立体構造(例えば、テトラマー形態)の抗体介在性安定化、または凝集TTR、オリゴマーTTR、もしくは単量体TTRの抗体介在性除去のいずれかまたは全部が寄与するものと考えられる。抗体-薬物コンジュゲートは、コンジュゲート部分によって決まるさらなる作用機序を有し得る。
本明細書では、トランスサイレチン(TTR)により少なくとも部分的に、および特に単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRにより媒介される疾患または病態(例えば、TTRアミロイドーシス)を診断、モニタリング、治療または予防するいくつかの方法が提供される。このような疾患の例としては、家族性アミロイド心筋症(FAC)などの家族性TTRアミロイドーシス、または運動選手もしくは他の過度の有酸素運動を実施している者の心筋症または心肥大、家族性アミロイドニューロパチー(FAP)、または中枢神経系選択性アミロイドーシス(CNSA)、および老人性全身性アミロイドーシス(SSA)または老人性心アミロイドーシス(SCA)などの孤発性TTRアミロイドーシスが挙げられる。TTRアミロイドーシスはまた、組織または器官の変性または外傷を特徴とする様々な疾患および病態の原因または結果と関連し得る。TTR沈着物の蓄積は、疾患または病態に関連する器官または組織の機能不全の一因である。本発明の薬剤および方法による治療または予防が適しているこのような病態の例は、脊柱管狭窄症(Westermarkら,Upsala J.Medical Sciences 119,223-238(2014)およびYanagisawaら.,Modern Pathology 28,201-207(2015))である。同様に治療または予防に適しているまた別の疾患は、変形性関節症(Takanashiら,Amyloid 20,151-155(2013)、Guら,Biomed & Biotechnol.15,92-99;Takinamiら,Biomarker Insights 8,85-95(2014);Akasakiら,Arthritis Rheumatol.67,2097-2107(2015))である。同様に治療または予防に適しているまた別の疾患は、関節リウマチ(Clementら,JCI Insight 1 epublish(2016))である。治療または予防に適しているまた別の疾患は、若年性特発性関節炎(Sharmaら,PLoS One 9,e93905;1-12(2014))である。治療または予防に適しているまた別の疾患は、加齢黄斑変性(滲出型または乾燥型)である。同様に治療または予防に適しているまた別のクラスの病態は、靭帯および腱の障害、例えば回旋筋腱板の障害(Sueyoshiら,Human Pathol.42,1259-64(2011)などである。
TTR沈着または病原性形態のTTR(例えば、単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態または原線維形態のTTR)に関連する疾患に罹患しているか罹患しやすい患者中でTTRに対する免疫応答を検出する方法も提供される。この方法は、本明細書に提供される薬剤による治療的処置または予防的処置の経過をモニターするのに使用できる。受動免疫後の抗体プロファイルは通常、抗体濃度の直後のピークとそれに続く指数関数的減衰を示す。さらなる投与を実施しなければ、投与した抗体の半減期に応じて数日~数か月以内に減衰が治療前のレベルに近づく。例えば、いくつかのヒト抗体の半減期は20日程度である。
本発明はさらに、本明細書に開示されるヒト化18C5抗体と、それに関連する材料、例えば使用指示書(例えば、添付文書)とを含む、キット(例えば、容器)を提供する。使用指示書は、例えば、抗体および任意選択で1つまたは複数の追加の薬剤の投与に関する指示を含み得る。抗体の容器は、単位用量、バルク包装(例えば、複数用量包装)、または小単位用量であり得る。
抗体は、臨床診断、臨床治療または研究において単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、もしくは原線維形態のトランスサイレチン(TTR)またはそのフラグメントを検出するのに用いることができる。例えば、抗体を用いて、生体試料がTTRアミロイド沈着物を含むことの指標として生体試料中の単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRの存在を検出できる。生体試料への抗体の結合を、対照試料への抗体の結合と比較できる。対照試料と生体試料は、同じ組織を起源とする細胞を含み得る。対照試料と生体試料は、同じ個体または異なる個体から同じ機会または異なる機会に採取され得る。必要に応じて、複数の生体試料と複数の対照試料を複数の機会に評価して、試料間の差とは無関係のランダムな変動から保護する。次いで、生体試料(1つまたは複数)と対照試料(1つまたは複数)とを直接比較して、生体試料(1つまたは複数)への抗体の結合(すなわち、単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRの存在)が対照試料(1つまたは複数)への抗体の結合に比して増大しているのか、減少しているのか、同じであるのかを決定できる。生体試料(1つまたは複数)への抗体の結合が対照試料(1つまたは複数)に比して増大していることは、生体試料(1つまたは複数)中に単量体形態、ミスフォールド形態、凝集形態、または原線維形態のTTRが存在することを示す。いくつかの場合には、抗体結合の増大は統計的に有意である。任意選択で、生体試料への抗体の結合は、対照試料への抗体の結合より少なくとも1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、または100倍高い。
実施例1.18C5に対する免疫原の調製および免疫感作またはマウス
F87MおよびL110Mでの変異を用いて設計し、トランスサイレチン二重変異体(TTR-DM)と称するトランスサイレチンをBALB/cおよびC57BL/6の両雌マウスに注射した。BALB/c5匹を用いて週1回、RIBIアジュバントに乳濁させたTTR-DMの腹腔内注射を50μg/マウスで3回、次いで25μg/マウスで3回、次いで10μg/マウスで4回実施し、さらに、RIBIアジュバントに乳濁させたものをC57BL/6マウス5匹に50μg/マウスで3回、25μg/マウスで3回、10μg/マウスで4回注射した。TTR-DM、天然の四量体TTR、およびhis-MCAMに対してマウスの力価を求めた。TTR-DMに対する力価が最も高いマウスと、天然の四量体TTRおよびhis-MCAMに対する力価が最も低いマウス(BALB/c番号1および5とC57BL/6番号4および5)を、ケーラーとミルスタインの改変法により融合した。得られたハイブリドーマをTTR-DM、天然の四量体TTR、およびhis-MCAMに対してスクリーニングした。TTR-DMに対して特異性を示すハイブリドーマをクローン化し、さらに特徴付けた。18C5が確認された。
6M塩酸グアニジンで変性させた組換えヒトTTR(Gu-hTTR)、6M塩酸グアニジンで変性させたカニクイザルTTR(Gu-cTTR)、および天然の四量体ヒトTTRに対するマウス抗体の結合親和性を比較するため、Biacore T200を用いて解析を実施した。抗マウス抗体をアミンカップリングによりセンサーチップCM3(GE Healthcare Life Sciences社)上に固定化し、分析物の結合が最大50RU(約250RUのリガンド結合)になるレベルまでマウス抗体(リガンド)を捕捉させた。捕捉されたリガンドの上に(0.4nM~100nMの範囲内の)様々な濃度のGu-TTRをランニング緩衝液(HBS+0.05%P-20、1mg/mL BSA、50mM Gu-HCl)中、50μL/分で、300秒の結合時間および900秒の解離時間にわたって通過させた。pH1.7の10mMグリシン-HClを2回、短時間注入することにより、チップ表面を再生させた。使用したGu-cTTRの濃度は1~1000nMに範囲内であり、ヒトTTR四量体の濃度は10nM~10,000nMの範囲内であった。リガンドを含まないセンサーおよび分析物濃度0nMの両方に対して、データからブランクを減算した。Biacore Evaluationソフトウェア(v3.0)で全般的な1:1フィットを用い、バルク屈折率をゼロRUに設定して解析を実施した。結合データを表6に示す。
6M塩酸グアニジンで変性させた組換えヒトTTR(Gu-hTTR)に対するマウス抗体およびキメラ抗体の結合親和性を比較するため、Biacore T200を用いて解析を実施した。センサーチップCM3(GE Healthcare Life Sciences社)上のフローセル1および2に抗ヒト抗体を、フローセル3および4に抗マウス抗体を、それぞれアミンカップリングにより固定化した。分析物の結合が最大50RU(約250RUのリガンド結合)になるレベルまでキメラ18C5抗体およびマウス18C5抗体(リガンド)を捕捉させた。捕捉されたリガンドの上に(0.4nM~100nMの範囲内の)様々な濃度のGu-TTRをランニング緩衝液(HBS+0.05%P-20、1mg/mL BSA、50mM Gu-HCl)中、50μL/分で、300秒の結合時間および900秒の解離時間にわたって通過させた。3M塩化マグネシウムを2回またはpH1.7の10mMグリシン-HClを2回、短時間注入することにより、チップ表面を再生させた。リガンドを含まないセンサーおよび分析物濃度0nMの両方に対して、データからブランクを減算した。Biacore Evaluationソフトウェア(v3.0)で全般的な1:1フィットを用い、バルク屈折率をゼロRUに設定して解析を実施した。結合データを表5に示す。
最初のマッピングでは、18C5に対するエピトープが配列番号26の87~127内にあることがわかった。さらなるマッピングでは、同エピトープが配列番号26の101~109の間にあることがわかった。ミスフォールドカニクイザルTTRに対する親和性がはるかに低いことは、アミノ酸104がヒトTTRとカニクイザルTTRの間にみられる唯一のアミノ酸置換であることから、同アミノ酸が重要であることを示唆するものである。
18C5ハイブリドーマクローンLA89 18C5.A1.A1凍結細胞ペレットをmRNAの抽出および精製に用いた。Oligotex direct mRNAミニキット(Qiagen社、カタログ番号72022)のプロトコルを用いて、mRNAの単離および精製を実施した。簡潔に述べれば、RNアーゼを不活化し変性力の高いグアニジン-イソチオシアナート緩衝液の存在下でハイブリドーマクローン細胞9×106個を溶解させ、ホモジナイズした。この溶解混合物にOligotex懸濁液を加え、oligotex粒子のオリゴdT30とmRNAのポリAテールとの間でハイブリダイゼーションを生じさせた。次いで、夾雑物を洗浄し、ポリ-A+RNAを溶離させた。Marathon cDNA増幅キット(Clontech社、カタログ番号634913)を用いて、mRNAをcDNAに逆転写した。cDNAの5’末端にアダプターをライゲートした。5’RACE法を用いてV領域を増幅した。PCRには5’V領域コンセンサスプライマーおよび定常領域特異的アンカープライマーを用いた。増幅したV領域をpTOPOクローニングベクターにクローン化し、Top10大腸菌(E.coli)に形質転換した。15~20の個々のクローンを成長させ、精製したプラスミドの配列を決定した。クローン配列が以下の基準、すなわち、
Met領域とC領域の間に終止コドンがない
配列に抗体V領域の重要な特徴が含まれている
配列に定義可能なCDRが含まれている。
ORFがマッチする最低3つの独立したクローン
を満たす場合、それを真のV領域配列とした。
18C5の非天然(変性)TTRに対する立体構造特異性を示すため、ウエスタンブロット解析を以下の通りに実施した:
SDS-ポリアクリルアミドゲル
天然TTR:LDS試料緩衝液(Life Technologies社)に組換えヒトTTRを入れた試料1.0μg、0.5μg、および0.1μgを10%NuPAGEビス‐トリスゲル(MES緩衝液;90V、105分)上で泳動させ、ニトロセルロース膜に転写して、ウエスタンブロット解析に供した。
SDS-PAGEゲルをニトロセルロース膜(iBlot、Life Technologies社)上にブロットし、ブロッキング緩衝液(LI-COR社、リンカーン、ネブラスカ州)で処理し、1.0μg/mLの一次抗体中でインキュベートし、1×TBSで洗浄し、1:20,000希釈のIRDye 800CWコンジュゲートヤギ抗マウスおよび抗ウサギ二次抗体(LI-COR社、リンカーン、ネブラスカ州)に入れ、次いで、Odyssey CLx赤外線撮像装置(LI-COR社、リンカーン、ネブラスカ州)で撮像した。
天然組換えTTRと変性TTRのウエスタンブロット(図1)から、18C5は天然TTR種に対する反応性は極めて弱い(レーン1~3)が、変性TTR単量体(約15kDa)に対する反応性は極めて強く、変性二量体(約30kDa)に対する反応性は弱い(レーン5~7)ことがわかった。レーン4は分子量マーカーを示している。
ヒト化の出発点、つまりドナー抗体をマウス抗体18C5とした。成熟m18C5の重鎖可変アミノ酸配列を配列番号81として記載する。成熟18C5の軽鎖可変アミノ酸配列を配列番号87として記載する。重鎖Kabat/Chothia複合体CDR1、CDR2、およびCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号5、7、および9として記載する。軽鎖Kabat CDR1、CDR2、およびCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ、配列番号11、13、および15として記載する。全体を通じてKabat番号付けを用いる。
CDR-H1は、10個のアミノ酸からなり、Chothiaカノニカルクラス1とほぼ同じである。
CDR-H2は、17個のアミノ酸からなり、Chothiaカノニカルクラス3とほぼ同じである。
CDR-H3は、4個のアミノ酸からなり;CDR-H3のクラスは存在しない。
CDR-L1は、16個のアミノ酸からなり、Chothiaカノニカルクラス4とほぼ同じである。
CDR-L2は、7個のアミノ酸からなり、Chothiaカノニカルクラス1に属する。
CDR-L3は、9個のアミノ酸からなり、Chothiaカノニカルクラス1とほぼ同じである。
-カノニカルCDR立体構造を定める位置(Martin 2010に総括されている)、
-バーニアゾーン内にある位置(Foote JおよびWinter G.(1992).JMolBiol.224(2):487-99)、
-VH/VLドメイン界面にある位置(Leger OJPおよびSaldanha J.(2000)Preparation of recombinant antibodies from immune rodent spleens and the design of their humanization by CDR grafting.In:Shepherd P and Dean C(編).Monoclonal Antibodies:a Practical Approach.Oxford,UK:Oxford University Pressに総括されている)、
-グリコシル化もしくはピログルタミン化などの翻訳後修飾を受けやすい位置、
-クレネズマブFabのフレームワーク上に移植した18C5のCDRのモデルに従い、CDRと衝突することが予測される残基によって占められている位置、または
-配列決定されているヒト抗体にはまれであり、親マウス18C5残基もしくは何らかの他の残基の方がはるかに高頻度にみられる残基によって占められている、位置。
I2VはChothiaカノニカル残基の復帰変異である。
Q45RはIGKV2-30*02生殖系列残基に対する変異である。Qは、ヒトでこの位置にあるのはまれである。Rはこの位置に頻繁にみられる。
hu18C5-VH_1(配列番号91)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVDSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKVEIK
hu18C5-VL_2(配列番号92)
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVDSNGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKVEIK
V37A:バーニアゾーン内の復帰変異である。ValはTrp47との反発相互作用を示す。
L45Q:Chothiaによるコア界面残基の復帰変異である。この位置のLeuは反発的なファンデルワールス相互作用を示す。
L47W:界面残基の復帰変異である。マウス18C5では、Trpが47位にあり、TrpがSer35と水素結合を形成し、それにより鎖間ベータシートを安定化する。Leuはいかなる残基とも全く海面を確立することはなく、立体構造を不安定化し得る。
V48I:バーニアゾーン残基と相互作用してこの相互作用を保存する、CDRの復帰変異である。
A49G:バーニアゾーン残基の復帰変異である。
S94R:CDR相互作用を保存する、バーニアゾーン残基の復帰変異である。
hu18C5-VH_1(配列番号85)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRFWMSWVRQAPGKGLELVAEINPGSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASLGYGNYGWALDYWGQGTTVTVSS
hu18C5-VH_2(配列番号86)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRFWMSWARQAPGKGQEWIGEINPGSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGYGNYGWALDYWGQGTTVTVSS
配列番号1
シグナルペプチドを有する18C5 VHアミノ酸配列
MDFGLIFFIVALLKGVQCEVKLLESGGGLVQPGGSLNLSCVASGFDFSRFWMSWARQAPGRGQEWIGEINPGSSTINYTPSLKDKFIISRDNAKNTLFLQMSKVRSEDSALYYCARLGYGNYGWALDYWGQGTSVTVSS
配列番号2
シグナルペプチドを有するマウス18C5 VHをコードするヌクレオチド配列
ATGGATTTTGGGCTGATTTTTTTCATTGTTGCCCTTTTAAAAGGGGTCCAGTGTGAGGTAAAGCTTCTCGAGTCTGGAGGTGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCCCTGAATCTCTCCTGTGTAGCCTCAGGATTCGATTTTAGTAGATTCTGGATGAGTTGGGCTCGGCAGGCTCCAGGGAGAGGACAGGAATGGATTGGAGAGATTAATCCAGGAAGCAGTACGATAAACTATACGCCATCTCTGAAGGATAAATTCATCATCTCCAGAGACAACGCCAAAAATACGCTGTTCCTGCAAATGAGCAAAGTGAGATCTGAGGACTCAGCCCTTTATTACTGTGCAAGACTGGGGTATGGTAACTACGGATGGGCTCTGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
配列番号3
シグナルペプチドを有する18C5 VLアミノ酸配列
MKLPVRLLVLMFWIPASRSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVDSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELK
配列番号4
シグナルペプチドを有するマウス18C5 VLをコードするヌクレオチド配列
ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGAAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTAGATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAATTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGTTGGAGCTGAAA
配列番号5
18C5 CDR-H1のアミノ酸配列
GFDFSRFWMS
配列番号6
18C5 CDR-H1をコードする核酸配列
GGATTCGATTTTAGTAGATTCTGGATGAGT
配列番号7
18C5 CDR-H2のアミノ酸配列
EINPGSSTINYTPSLKD
配列番号8
18C5 CDR-H2をコードする核酸配列
GAGATTAATCCAGGAAGCAGTACGATAAACTATACGCCATCTCTGAAGGAT
配列番号9
18C5 CDR-H3のアミノ酸配列
LGYGNYGWALDY
配列番号10
18C5 CDR-H3をコードする核酸配列
CTGGGGTATGGTAACTACGGATGGGCTCTGGACTAC
配列番号11
18C5 CDR-L1のアミノ酸配列
RSSQSIVDSNGNTYLE
配列番号12
18C5 CDR-L1をコードする核酸配列
AGATCTAGTCAGAGCATTGTAGATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAA
配列番号13
18C5 CDR-L2のアミノ酸配列
KVSNRFS
配列番号14
18C5 CDR-L2をコードする核酸配列
AAAGTTTCCAACCGATTTTCT
配列番号15
18C5 CDR-L3のアミノ酸配列
FQGSHVPLT
配列番号16
18C5 CDR-L3をコードする核酸配列
TTTCAAGGTTCACATGTTCCGCTCACG
配列番号17
キメラ18C5重鎖定常領域(ヒトIgG1)のアミノ酸配列
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号18
キメラ18C5重鎖定常領域(ヒトIgG1)をコードする核酸
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACGCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA
配列番号19
キメラ18C5軽鎖定常領域(ヒトカッパ)のアミノ酸配列
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号20
キメラ18C5軽鎖定常領域(ヒトカッパ)のアミノ酸配列をコードする核酸配列
CGGGGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
配列番号21
例示的IgG1重鎖定常領域のアミノ酸配列
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNVKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号22
例示的IgG1 G1m3重鎖定常領域のアミノ酸配列
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号23
例示的IgG1 G1m3重鎖定常領域のアミノ酸配列
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号24
N末端アルギニンを有する例示的軽鎖定常領域のアミノ酸配列
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号25
N末端アルギニンを有さない例示的軽鎖定常領域のアミノ酸配列
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号26
アクセッション番号P02766.1(UniProt)で表されるヒトトランスサイレチンのアミノ酸配列
MASHRLLLLCLAGLVFVSEAGPTGTGESKCPLMVKVLDAVRGSPAINVAVHVFRKAADDTWEPFASGKTSESGELHGLTTEEEFVEGIYKVEIDTKSYWKALGISPFHEHAEVVFTANDSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE
配列番号27
アクセッション番号AAB35639.1(GenBank)で表されるヒトトランスサイレチンのアミノ酸配列
GPTGTGESKCPLMVKVLDAVRGSPAINVAVHVFRKAADDTWEPFASGKTSESGELHGLTTEEQFVEGIYKVEIDTKSYWKALGISPFHEHAEVVFTANDSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE
配列番号28
アクセッション番号AAB35640.1(GenBank)で表されるヒトトランスサイレチンのアミノ酸配列
GPTGTGESKCPLMVKVLDAVRGSPAINVAVHVFRKAADDTWEPFASGKTSESGELHGLTTEEQFVEGIYKVEIDTKSYWKALGISPFHEHAEVVFTANDSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE
配列番号29
アクセッション番号およびABI63351.1(GenBank)で表されるヒトトランスサイレチンのアミノ酸配列
MASHRLLLLCLAGLVFVSEAGPTGTGESKCPLMVKVLDAVRGSPAINVAVHVFRKAADDTWEPFASGKTSESGELHGLTTEEEFVEGIYKVEIDTKSYWKALGISPFHEHAEVVFTANDSGPRRYSYSTTAVVTNPKE
配列番号30
ヒトトランスサイレチンの残基101~109のアミノ酸配列
GPRRYTIAA
配列番号31
ヒトトランスサイレチンの残基87~127のアミノ酸配列
FHEHAEVVFTANDSGPRRYTIAALLSPYSYSTTAVVTNPKE
配列番号32
例示的IgG1 G1m3重鎖定常領域をコードする核酸配列
GCCTCCACCAAGGGTCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA
配列番号33
N末端アルギニンを有する例示的軽鎖定常領域をコードする核酸配列
CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号34
N末端アルギニンを有さない例示的軽鎖定常領域をコードする核酸配列
ACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号35
重鎖定常領域シグナルペプチドのアミノ酸配列
MNFGLSLIFLVLVLKGVQC
配列番号36
重鎖定常領域シグナルペプチドをコードする核酸配列
ATGAACTTTGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGT
配列番号37
軽鎖定常領域シグナルペプチドのアミノ酸配列
MESHTQVFVFVFLWLSGVDG
配列番号38
軽鎖定常領域シグナルペプチドをコードする核酸配列
ATGGAGTCACATACTCAGGTCTTTGTATTCGTGTTTCTCTGGTTGTCTGGTGTTGACGGA
配列番号39
14G8のKabat CDR-H1のアミノ酸配列
SYTMS
配列番号40
14G8のKabat CDR-H2のアミノ酸配列
EINNSGDTTYYPDTVKG
配列番号41
14G8のKabat CDR-H3のアミノ酸配列
HYYYGGGYGGWFFDV
配列番号42
14G8のKabat CDR-L1のアミノ酸配列
RSNKSLLHSNGNTYLY
配列番号43
14G8のKabat CDR-L2のアミノ酸配列
RVSNLAS
配列番号44
14G8のKabat CDR-L3のアミノ酸配列
MQHLEYPLT
配列番号45
5A1のエピトープ
EHAEVVFTA
配列番号46
5A1のKabat CDR-H1のアミノ酸配列
NYAMS
配列番号47
5A1のKabat CDR-H2のアミノ酸配列
SISSGGSTYYPDSVKG
配列番号48
5A1のKabat CDR-H3のアミノ酸配列
YYYGQYFDF
配列番号49
5A1のKabat CDR-L1のアミノ酸配列
KASQDVSTTVA
配列番号50
5A1のKabat CDR-L2のアミノ酸配列
SASYRCT
配列番号51
5A1のKabat CDR-L3のアミノ酸配列
QQHYSTPLT
配列番号52
6C1のKabat CDR-H1のアミノ酸配列
NYYMS
配列番号53
6C1のKabat CDR-H2のアミノ酸配列
YISIDGNNIYHPDSVKG
配列番号54
6C1のKabat CDR-H3のアミノ酸配列
DSDYGYFDV
配列番号55
6C1のKabat CDR-L1のアミノ酸配列
RSSQSIVHSNGNTYLE
配列番号56
6C1のKabat CDR-L2のアミノ酸配列
KVSKRFS
配列番号57
6C1のKabat CDR-L3のアミノ酸配列
FQGSHVPLT
配列番号58
AD7F6のVH領域のアミノ酸配列
EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYGMSWIRQTPDKRLEWVATISSSGTYTYYTESVKGRFTVSRDNAKNTLSLQMSNLKSDDTAMYYCTRQAYGREYFDVWGTGTTVTVSSAKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVRISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLDIKTSTVGENRFLLMQRETRGSEKLLPEEDULPSPGK
配列番号59
AD7F6のVL領域のアミノ酸配列
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLFDSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASNRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCKQSNYLRTFGGGTRVEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATFIKTSTSPIVKSFNRNEC
配列番号60
RT24のCDR-H1のアミノ酸配列
RYWIT
配列番号61
RT24のCDR-H2のアミノ酸配列
DIYPGSGRTNYNEKFKN
配列番号62
RT24のCDR-H3のアミノ酸配列
YYGSTYFYV
配列番号63
RT24のCDR-L1のアミノ酸配列
RSSKSLLYKDGKTYLN
配列番号64
RT24のCDR-L2のアミノ酸配列
LMSTRAS
配列番号65
RT24のCDR-L3のアミノ酸配列
QQLVEYPRT
配列番号66
NI-301.35G11のCDR-H1のアミノ酸配列
SYAMS
配列番号67
NI-301.35G11のCDR-H2のアミノ酸配列
SISGSGDTTKYTDSVKG
配列番号68
NI-301.35G11のCDR-H3のアミノ酸配列
DGSGRIDPFAL
配列番号69
NI-301.35G11のCDR-L1のアミノ酸配列
RSSRSLVYSDGNIYLN
配列番号70
NI-301.35G11のCDR-L2のアミノ酸配列
KVSNRDSG
配列番号71
NI-301.35G11のCDR-L3のアミノ酸配列
MQGTHWPRT
配列番号72
MFD101、MDF102、MFD103、MFD105のエピトープ
ADDTWEPFASGKT
配列番号73
MFD107、MFD108、MFD109、MFD111のエピトープ
TSESGELHGLTTE
配列番号74
MFD114のエピトープ
ALLSPYSYSTTAV
配列番号75
抗体9D5のKabat CDR-H1のアミノ酸配列
SYTMS
配列番号76
抗体9D5のKabat CDR-H2のアミノ酸配列
EISNSGDTTYYPDTVKG
配列番号77
抗体9D5のKabat CDR-H3のアミノ酸配列
HYYYGGGYGGWFFDV
配列番号78
抗体9D5のKabat CDR-L1のアミノ酸配列
RSSKSLLHSNGNTYLY
配列番号79
抗体9D5のKabat CDR-L2のアミノ酸配列
RVSNLAS
配列番号80
抗体9D5のKabat CDR-L3のアミノ酸配列
MQHLEYPLT
配列番号81
マウス18C5抗体の成熟重鎖可変領域のアミノ酸配列
EVKLLESGGGLVQPGGSLNLSCVASGFDFSRFWMSWARQAPGRGQEWIGEINPGSSTINYTPSLKDKFIISRDNAKNTLFLQMSKVRSEDSALYYCARLGYGNYGWALDYWGQGTSVTVSS
配列番号82
マウス抗ピログルタミン酸Aベータ抗体Fab c#17の重鎖可変領域のアミノ酸配列
EVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDYGMAWVRQAPGKGPEWVAFISLAYSIYYADTVTGRFTISRENAKNTLYLEMSSLRSEDTAMYYCARYDYDNILDYVMDYWGQGTSVTVSS
配列番号83
ヒト化クレネズマブFab(CreneFab)PDB:5VZYの重鎖可変領域のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLELVASINSNGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASGDYWGQGTTVTVSS
配列番号84
ヒト生殖系列配列IGHV3-48*01の重鎖可変領域のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYFDYWGQGTLVTVSS
配列番号85
ヒト化18C5抗体hu18C5-VH_1の重鎖可変領域のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRFWMSWVRQAPGKGLELVAEINPGSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCASLGYGNYGWALDYWGQGTTVTVSS
配列番号86
ヒト化18C5抗体hu18C5-VH_2の重鎖可変領域のアミノ酸配列
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRFWMSWARQAPGKGQEWIGEINPGSSTINYTPSLKDRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLGYGNYGWALDYWGQGTTVTVSS
配列番号87
マウス18C5抗体の成熟軽鎖可変領域のアミノ酸配列
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVDSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPLTFGAGTKLELK
配列番号88
マウス抗ピログルタミン酸Aベータ抗体Fab c#17の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSDGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPPTFGGGTKLEIK
配列番号89
ヒト化クレネズマブFab(CreneFab)PDB:5VZYの軽鎖可変領域のアミノ酸配列
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVYSNGDTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPWTFGQGTKVEIK
配列番号90
ヒト生殖系列配列IGKV2-30*2の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPWTFGQGTKVEIK
配列番号91
ヒト化18C5抗体hu18C5-VL_1の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVDSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKVEIK
配列番号92
ヒト化18C5抗体hu18C5-VL_2の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVDSNGNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKVEIK
配列番号93
マウス18C5抗体のKabat CDR-H1のアミノ酸配列
RFWMS
配列番号94
マウス18C5抗体のChothia CDR-H1のアミノ酸配列
GFDFSRF
配列番号95
マウス18C5抗体のContact CDR-H1のアミノ酸配列
SRFWMS
配列番号96
マウス18C5抗体のChothia CDR-H2のアミノ酸配列
NPGSST
配列番号97
マウス18C5抗体のAbM CDR-H2のアミノ酸配列
EINPGSSTIN
配列番号98
マウス18C5抗体のContact CDR-H2のアミノ酸配列
WIGEINPGSSTIN
配列番号99
マウス18C5抗体のContact CDR-H3のアミノ酸配列
ARLGYGNYGWALD
配列番号100
マウス18C5抗体のContact CDR-L1のアミノ酸配列
NTYLEWY
配列番号101
マウス18C5抗体のContact CDR-L2のアミノ酸配列
LLIYKVSNRF
配列番号102
マウス18C5抗体のContact CDR-L3のアミノ酸配列
FQGSHVPL
Claims (26)
- 単離モノクローナル抗体であって、
ヒトトランスサイレチン(TTR)に結合し、
3つのKabat重鎖CDRである配列番号93のCDR-H1、配列番号7のCDR-H2および配列番号9のCDR-H3を含む成熟重鎖可変領域、かつ3つのKabat軽鎖CDRである配列番号11のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2および配列番号15のCDR-L3を含む成熟軽鎖可変領域を含む、抗体。 - 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号81のアミノ酸配列を含みかつ前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号87のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。
- ヒトIgG1アイソタイプ、ヒトIgG2アイソタイプまたはヒトIgG4アイソタイプを有する請求項1または3に記載の抗体。
- 以下に挙げる位置の少なくとも1つが、指定のアミノ酸によって占められる、H37がVまたはAによって占められ、H45がLまたはQによって占められ、H47がLまたはWによって占められ、H48がVまたはIによって占められ、H49がAまたはGによって占められ、かつH94がSまたはRによって占められる、請求項3に記載のヒト化抗体。
- VH領域中の与えられた位置H37、H45、H47、H48、H49、およびH94が、それぞれ、A、Q、W、I、G、およびRによって占められる、請求項5に記載のヒト化抗体。
- 以下の位置の少なくとも1つが、指定のアミノ酸のアミノ酸によって占められる、L2がIまたはVによって占められかつL45がQまたはRによって占められる、請求項3に記載のヒト化抗体。
- VL領域中の与えられた位置L2およびL45が、それぞれ、VおよびRによって占められる、請求項7に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域が、配列番号85~86のいずれか1つのアミノ酸配列を有しかつ前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号91~92のいずれか1つのアミノ酸配列を有する、請求項3に記載のヒト化抗体。
- インタクト抗体である請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体。
- 結合フラグメントである請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記成熟軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域に融合されかつ前記成熟重鎖可変領域が、重鎖定常領域に融合され、そして前記重鎖定常領域が、天然のヒト重鎖定常領域に比べ低下されたFcγ受容体への結合を有する前記天然のヒト重鎖定常領域の変異体型である、請求項3~9のいずれか1項に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域に融合されかつ前記成熟重鎖可変領域が、重鎖定常領域に融合され、そして前記重鎖定常領域が、IgG1アイソタイプのものである、請求項3~9のいずれか1項に記載のヒト化抗体。
- 前記成熟軽鎖可変領域が、軽鎖定常領域に融合されかつ前記成熟重鎖可変領域が、重鎖定常領域に融合され、そして前記成熟重鎖可変領域が、C末端リジンの有無を問わずに配列番号22の配列を有する重鎖定常領域に融合されかつ/または前記成熟軽鎖可変領域が、配列番号24の配列を有する軽鎖定常領域に融合される、請求項3~9のいずれか1項に記載のヒト化抗体。
- 請求項1~14のいずれかに記載の第一の抗体と、前記第一の抗体により結合されるものとは異なるTTRのエピトープを結合する第二の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 2つの抗原結合ドメインと、3つのKabat重鎖CDRである配列番号93のCDR-H1、配列番号7のCDR-H2および配列番号9のCDR-H3を含む成熟重鎖可変領域、かつ3つのKabat軽鎖CDRである配列番号11のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2および配列番号15のCDR-L3を含む成熟軽鎖可変領域を含む第一の抗原結合ドメインであって、ヒトトランスサイレチン(TTR)に結合する、第一の抗原結合ドメインと、前記第一の抗原結合ドメインにより結合されるものとは別のTTRの領域を特異的に結合する第二の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体。
- 請求項1~14および16のいずれかに記載の抗体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1~14および/または16のいずれか1項に記載の抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸。
- 請求項1~14および/または16のいずれか1項に記載の抗体の重鎖および軽鎖をそれぞれコードする核酸。
- マウス抗体をヒト化する方法であって、
(a)1つまたは複数のヒトアクセプター抗体配列を選択することと、
(b)保持されるべきマウス抗体のアミノ酸残基を特定することと、
(c)前記マウス抗体の重鎖のCDRを含むヒト化重鎖をコードする核酸および前記マウス抗体の軽鎖のCDRを含むヒト化軽鎖をコードする核酸を合成することと、
(d)宿主細胞中で前記核酸を発現させてヒト化抗体を産生すること
を含み、前記マウス抗体が、配列番号81のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と配列番号87のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域とを含む、方法。 - 請求項1~14および16のいずれか1項に記載の抗体を含む、トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスの治療またはその予防に使用するための医薬組成物。
- 前記トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスが、心筋症または心肥大、家族性アミロイドニューロパチー、中枢神経系選択性アミロイドーシス(CNSA)、老人性全身性アミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、脊柱管狭窄症、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、加齢黄斑変性、および靭帯または腱の障害のいずれかから選択される病態に関連する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスが、家族性トランスサイレチンアミロイドーシスまたは孤発性トランスサイレチンアミロイドーシスである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記家族性トランスサイレチンアミロイドーシスが、家族性アミロイド心筋症(FAC)、家族性アミロイドニューロパチー(FAP)、または中枢神経系選択性アミロイドーシス(CNSA)である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記孤発性トランスサイレチンアミロイドーシスが、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)または老人性心アミロイドーシス(SCA)である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスが、心臓、末梢神経系、自律神経系、腎臓、眼球、腹部脂肪、または消化管でのアミロイド蓄積に関連する、請求項21に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762569436P | 2017-10-06 | 2017-10-06 | |
US62/569,436 | 2017-10-06 | ||
US201762598965P | 2017-12-14 | 2017-12-14 | |
US62/598,965 | 2017-12-14 | ||
PCT/US2018/054720 WO2019071205A1 (en) | 2017-10-06 | 2018-10-05 | ANTI-TRANSTHYRETIN ANTIBODY |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020536532A JP2020536532A (ja) | 2020-12-17 |
JP2020536532A5 JP2020536532A5 (ja) | 2021-11-11 |
JP7357609B2 true JP7357609B2 (ja) | 2023-10-06 |
Family
ID=65994817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020518649A Active JP7357609B2 (ja) | 2017-10-06 | 2018-10-05 | 抗トランスサイレチン抗体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11267877B2 (ja) |
EP (1) | EP3691447A4 (ja) |
JP (1) | JP7357609B2 (ja) |
KR (1) | KR20200074956A (ja) |
CN (1) | CN111315213B (ja) |
AU (1) | AU2018345806A1 (ja) |
BR (1) | BR112020006434A2 (ja) |
CA (1) | CA3077361A1 (ja) |
CU (1) | CU20200021A7 (ja) |
MX (1) | MX2020003041A (ja) |
PE (1) | PE20210552A1 (ja) |
SA (1) | SA520411703B1 (ja) |
SG (1) | SG11202002489YA (ja) |
WO (1) | WO2019071205A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202002141B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10633433B2 (en) | 2015-01-28 | 2020-04-28 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
US10464999B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-11-05 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
US9879080B2 (en) | 2015-01-28 | 2018-01-30 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
KR20200074956A (ko) | 2017-10-06 | 2020-06-25 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 항-트랜스타이레틴 항체 |
SG11202004187UA (en) | 2017-11-29 | 2020-06-29 | Prothena Biosciences Ltd | Lyophilized formulation of a monoclonal antibody against transthyretin |
CN115551886A (zh) | 2020-05-12 | 2022-12-30 | 生物控股有限公司 | 用于ttr淀粉样变性的联合疗法 |
CA3239708A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Aubin MICHALON | Novel potency assay for antibody-based drugs and useful means therefor |
WO2023205739A2 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Senti Biosciences, Inc. | Antigen-binding domains and methods of use thereof |
WO2024121156A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Neurimmune Ag | Cyclic compounds and their use in assays for detecting antibodies |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008005455A2 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | The Johns Hopkins University | Peptide antibody depletion and its application to mass spectrometry sample preparation |
US20140056904A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | University Health Network | Antibodies to TTR and Methods of Use |
JP2014510907A (ja) | 2011-02-21 | 2014-05-01 | ポリサッカリドフォルスクニング イー ウプサラ アーベー | 診断方法及び治療方法 |
WO2015115331A1 (ja) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 抗トランスサイレチンヒト化抗体 |
JP2016514091A (ja) | 2013-02-08 | 2016-05-19 | ミスフォールディング ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | トランスサイレチン抗体およびその使用 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
UA81216C2 (en) | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
CA2404237C (en) | 2000-04-05 | 2010-01-26 | University Of Tennessee Research Corporation | Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis |
US20110200609A1 (en) | 2002-09-12 | 2011-08-18 | The Regents Of The University Of California | Monoclonal antibodies specific for pathological amyloid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence |
WO2010012004A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | The Regents Of The University Of California | Monoclonal antibodies specific for pathological amyoid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence |
US9535076B2 (en) | 2002-09-12 | 2017-01-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for eliciting an amyloid-selective immune response |
US8871447B2 (en) | 2002-09-12 | 2014-10-28 | The Regents Of The University Of California | Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence |
EP1660533A4 (en) | 2003-09-12 | 2009-10-21 | Univ California | SPECIFIC MONOCLONAL ANTIBODIES MADE FROM PROTEINS OF DIFFERENT SEQUENCES FOR HIGHLY MOLECULAR AGGREGATIVE INTERMEDIATE PRODUCTS OF AMYLOIDS |
EP1874114A4 (en) * | 2005-04-13 | 2011-05-11 | Garvan Inst Med Res | MODIFIED ANIMAL WITHOUT FUNCTIONAL PYY GENE, MONOCLONAL ANTIBODIES FIXING PYY ISOFORMS AND USES THEREOF |
EP2514823B1 (en) | 2006-03-03 | 2018-05-02 | ProMIS Neurosciences Inc. | Methods and compositions to treat and detect misfolded-SOD1 mediated diseases |
EP2548647B1 (en) | 2006-10-20 | 2018-08-15 | CLONDIAG GmbH | Assay devices and methods for the detection of analytes |
WO2010030203A1 (en) | 2008-09-09 | 2010-03-18 | Biocodex - Incubação De Empresas De Ciências Da Vida, S.A. | Monoclonal antibody to human amyloidogenic and modified forms of transthyretin and its use in the detection and treatment of fap and pathologies presenting modified ttr |
CA2743361C (en) | 2008-10-06 | 2021-05-25 | Neil R. Cashman | Methods and systems for predicting misfolded protein epitopes |
JP2010195710A (ja) | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Kumamoto Univ | アミロイド線維形成抑制剤及びその利用 |
AU2010220781A1 (en) | 2009-03-02 | 2011-10-06 | The University Of British Columbia | Antibodies and epitopes specific to misfolded prion protein |
TWI667346B (zh) | 2010-03-30 | 2019-08-01 | 中外製藥股份有限公司 | 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體 |
CN112812184A (zh) | 2011-02-25 | 2021-05-18 | 中外制药株式会社 | FcγRIIb特异性Fc抗体 |
AU2012233313C1 (en) | 2011-03-30 | 2017-08-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for altering plasma retention and immunogenicity of antigen-binding molecule |
TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
US20150353630A1 (en) | 2012-05-30 | 2015-12-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule for eliminating aggregated antigens |
UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
CN105121642B (zh) * | 2013-03-12 | 2018-04-10 | 国立大学法人名古屋大学 | 增加植物的光合作用及产量的方法 |
EP3022225B1 (en) | 2013-07-19 | 2021-09-29 | Board Of Regents Of the University Of Texas System | Transthyretin amyloid-selective and polyreactive catabodies |
CN106255702B (zh) * | 2013-12-20 | 2020-03-24 | 生物控股有限公司 | 基于抗体的对转甲状腺素蛋白(ttr)淀粉样变性的疗法及其人源抗体 |
WO2015115332A1 (ja) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 抗トランスサイレチンヒト抗体 |
PT3185957T (pt) | 2014-08-29 | 2022-09-05 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Patisiran para utilização no tratamento de amoloidose mediada por transtirretina |
TWI761959B (zh) | 2014-11-07 | 2022-04-21 | 瑞士商諾華公司 | 治療眼部疾病之方法 |
TWI711631B (zh) * | 2015-01-28 | 2020-12-01 | 愛爾蘭商普羅佘納生物科技有限公司 | 抗甲狀腺素運送蛋白抗體 |
TWI718121B (zh) * | 2015-01-28 | 2021-02-11 | 愛爾蘭商普羅佘納生物科技有限公司 | 抗甲狀腺素運送蛋白抗體 |
US9879080B2 (en) | 2015-01-28 | 2018-01-30 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
US10464999B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-11-05 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
TWI718122B (zh) | 2015-01-28 | 2021-02-11 | 愛爾蘭商普羅佘納生物科技有限公司 | 抗甲狀腺素運送蛋白抗體 |
US10633433B2 (en) | 2015-01-28 | 2020-04-28 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
WO2018007922A2 (en) | 2016-07-02 | 2018-01-11 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
WO2018007923A2 (en) | 2016-07-02 | 2018-01-11 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
WO2018007924A2 (en) | 2016-07-02 | 2018-01-11 | Prothena Biosciences Limited | Anti-transthyretin antibodies |
KR20200074956A (ko) | 2017-10-06 | 2020-06-25 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 항-트랜스타이레틴 항체 |
EP3691626A4 (en) | 2017-10-06 | 2021-06-30 | Prothena Biosciences Limited | METHODS OF DETECTION OF TRANSTHYRETINE |
SG11202004187UA (en) | 2017-11-29 | 2020-06-29 | Prothena Biosciences Ltd | Lyophilized formulation of a monoclonal antibody against transthyretin |
WO2021168156A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Prothena Biosciences Limited | Monitoring transthyretin amyloidosis |
-
2018
- 2018-10-05 KR KR1020207012722A patent/KR20200074956A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-05 EP EP18863984.3A patent/EP3691447A4/en active Pending
- 2018-10-05 CN CN201880071788.1A patent/CN111315213B/zh active Active
- 2018-10-05 BR BR112020006434-3A patent/BR112020006434A2/pt unknown
- 2018-10-05 MX MX2020003041A patent/MX2020003041A/es unknown
- 2018-10-05 US US16/753,307 patent/US11267877B2/en active Active
- 2018-10-05 SG SG11202002489YA patent/SG11202002489YA/en unknown
- 2018-10-05 AU AU2018345806A patent/AU2018345806A1/en active Pending
- 2018-10-05 CU CU2020000021A patent/CU20200021A7/es unknown
- 2018-10-05 PE PE2020000481A patent/PE20210552A1/es unknown
- 2018-10-05 CA CA3077361A patent/CA3077361A1/en active Pending
- 2018-10-05 WO PCT/US2018/054720 patent/WO2019071205A1/en active Application Filing
- 2018-10-05 JP JP2020518649A patent/JP7357609B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-05 SA SA520411703A patent/SA520411703B1/ar unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02141A patent/ZA202002141B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008005455A2 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | The Johns Hopkins University | Peptide antibody depletion and its application to mass spectrometry sample preparation |
JP2014510907A (ja) | 2011-02-21 | 2014-05-01 | ポリサッカリドフォルスクニング イー ウプサラ アーベー | 診断方法及び治療方法 |
US20140056904A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | University Health Network | Antibodies to TTR and Methods of Use |
JP2016514091A (ja) | 2013-02-08 | 2016-05-19 | ミスフォールディング ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | トランスサイレチン抗体およびその使用 |
WO2015115331A1 (ja) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 抗トランスサイレチンヒト化抗体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Higaki JN. et al.,Novel conformation-specific monoclonal antibodies against amyloidogenic forms of transthyretin,Amyloid,2016年,Vol. 23(2),pp. 86-97 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202002489YA (en) | 2020-04-29 |
SA520411703B1 (ar) | 2024-04-28 |
EP3691447A4 (en) | 2021-08-11 |
US11267877B2 (en) | 2022-03-08 |
MX2020003041A (es) | 2020-10-05 |
BR112020006434A2 (pt) | 2020-11-03 |
CN111315213B (zh) | 2023-09-12 |
CN111315213A (zh) | 2020-06-19 |
WO2019071205A1 (en) | 2019-04-11 |
CU20200021A7 (es) | 2021-01-12 |
ZA202002141B (en) | 2023-01-25 |
CA3077361A1 (en) | 2019-04-11 |
KR20200074956A (ko) | 2020-06-25 |
PE20210552A1 (es) | 2021-03-17 |
AU2018345806A1 (en) | 2020-03-12 |
EP3691447A1 (en) | 2020-08-12 |
US20200331992A1 (en) | 2020-10-22 |
JP2020536532A (ja) | 2020-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7357609B2 (ja) | 抗トランスサイレチン抗体 | |
KR102471787B1 (ko) | 타우 인식 항체 | |
TWI786505B (zh) | 抗甲狀腺素運送蛋白抗體 | |
JP7292569B2 (ja) | トランスサイレチンを検出する方法 | |
TWI781507B (zh) | 抗甲狀腺素運送蛋白抗體 | |
KR102533675B1 (ko) | 타우 인식 항체 | |
AU2016210889C1 (en) | Anti-transthyretin antibodies | |
KR20210125037A (ko) | 타우 인식 항체 | |
US10494426B2 (en) | Anti-transthyretin antibodies | |
US11267878B2 (en) | Anti-transthyretin antibodies | |
WO2018007924A2 (en) | Anti-transthyretin antibodies | |
JP2019530427A (ja) | 抗トランスサイレチン抗体 | |
JP2023533458A (ja) | ソルチリンを認識する抗体 | |
EA043913B1 (ru) | Анти-транстиретиновые антитела | |
EA047155B1 (ru) | Антитела, распознающие тау |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211001 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211001 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220831 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230328 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230501 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230501 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230627 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230829 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357609 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |