KR20220160645A - Cot 저해제 화합물의 제조 방법 - Google Patents

Cot 저해제 화합물의 제조 방법 Download PDF

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리나 찬
안드레이 치체멜리닌
제프리 티. 데이넌
캐시블라 이. 뎀파
켈리 제이. 에버를
다니엘 엠. 엘프그렌
티모시 지. 엘포드
케빈 디. 해거티
제시 더블유. 리
티엔민 니우
앤드류 씨. 스티븐스
아나 에프. 보이카
케빈 에스. 윌리엄슨
보란 쉬
궈어쥔 위
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Abstract

하기 화학식 (I)을 갖는 Cot(캔서 오사카 티로이드) 저해제의 합성이 개시된다.

Description

COT 저해제 화합물의 제조 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 4월 2일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/004,254호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 Cot(캔서 오사카 티로이드(cancer Osaka thyroid)) 저해제 화합물 및 이의 합성 중간체의 제조 방법을 위한 유기 합성 방법론 분야에 관한 것이다.
Cot(캔서 오사카 티로이드) 단백질은 MAP 키나제 키나제 키나제(MAP3K) 패밀리의 구성원인 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 또한 "Tpl2"(종양 진행 유전자좌), "MAP3K8"(미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제8) 또는 "EST"(유잉 육종 형질전환체)로도 알려져 있다. Cot는 세포에서 그의 종양원성 형질전환 활성에 의해 확인되었으며, 종양원성 및 염증성 경로를 조절하는 것으로 밝혀졌다.
Cot는 MEK-ERK 경로에서 상류에 있는 것으로 알려져 있으며, LPS 유발 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 생성에 필수적이다. Cot는 TNFα의 생성과 신호전달 모두에 관여하는 것으로 밝혀졌다. TNFα는 염증유발성(pro-inflammatory) 사이토카인이며, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 염증성 장 질환(IBD), 당뇨병, 패혈증, 건선, TNFα 발현의 조절부전 및 이식편 거부에 있어서 중요한 역할을 한다.
따라서, Cot의 발현 또는 활성을 조정하는 작용제 및 방법은 이러한 질환을 예방 또는 치료하는 데 유용할 수 있다.
화합물 1의 제조를 비롯한, Cot 저해제 화합물의 제조 방법을 개발할 필요성이 남아있다:
Figure pct00001
.
일 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(2a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
Figure pct00002
Figure pct00003
,
Figure pct00004
;
(2b) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00005
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00006
;
(2c) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00007
;
(2d) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00008
; 및
(2e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00009
,
Figure pct00010
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(2a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
Figure pct00011
Figure pct00012
,
Figure pct00013
;
(2b) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00014
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00015
;
(2c) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00016
;
(2d) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00017
; 및
(2e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00018
,
Figure pct00019
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(3a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00020
,
Figure pct00021
;
(3b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
Figure pct00022
,
Figure pct00023
;
(3c) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00024
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00025
;
(3d) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00026
;
(3e) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00027
; 및
(3f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00028
,
Figure pct00029
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(3a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00030
,
Figure pct00031
;
(3b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
Figure pct00032
,
Figure pct00033
;
(3c) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00034
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00035
;
(3d) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00036
;
(3e) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00037
; 및
(3f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드, 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00038
,
Figure pct00039
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(4a) 화합물 1H를, 화합물 4A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
Figure pct00040
,
Figure pct00041
의 존재 하에서 접촉시키는 단계:
Figure pct00042
;
(4b) 화합물 4A를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 4B와, 그 다음 선택적으로, 구리 촉매, 선택적으로, 루이스 염기 첨가제, 및 선택적으로, 아연 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00043
,
Figure pct00044
;
(4c) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00045
; 및
(4d) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00046
,
Figure pct00047
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(4a) 화합물 1H를, 화합물 4A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
Figure pct00048
,
Figure pct00049
의 존재 하에서 접촉시키는 단계:
Figure pct00050
;
(4b) 화합물 4A를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 4B와, 그 다음 선택적으로, 구리 촉매, 선택적으로, 루이스 염기 첨가제, 및 선택적으로, 아연 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00051
,
Figure pct00052
;
(4c) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00053
; 및
(4d) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드, 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00054
,
Figure pct00055
.
또 다른 양태에서 화합물 2M의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(5a) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00056
,
Figure pct00057
;
(5b) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계:
Figure pct00058
;
(5c) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계:
Figure pct00059
,
Figure pct00060
;
(5d) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00061
.
또 다른 양태에서 화합물 2B의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(6a) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00062
,
Figure pct00063
;
(6b) 화합물 2O를, 화합물 2P를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00064
,
- 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -;
(6c) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00065
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(7a) 화합물 2C를, 화합물 5A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계:
Figure pct00066
Figure pct00067
,
Figure pct00068
; 및
(7b) 화합물 5A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매 및 시약의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00069
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(8a) 화합물 6A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 시약, 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00070
.
Figure pct00071
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(9a) 화합물 6A를, 화합물 7A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 활성화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
- 상기 식에서, R은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 톨루엔설포닐, 페닐설포닐, 4-클로로벤젠설포닐, 또는 4-니트로벤젠설포닐임 -; 및
(9b) 화합물 7A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00074
,
Figure pct00075
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(22a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
Figure pct00076
Figure pct00077
,
Figure pct00078
;
(22b) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00079
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00080
;
(22c) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00081
;
(22d) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00082
; 및
(22e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00083
,
Figure pct00084
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(22a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
Figure pct00085
Figure pct00086
,
Figure pct00087
;
(22b) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00088
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00089
;
(22c) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00090
;
(22d) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00091
; 및
(22e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00092
,
Figure pct00093
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(23a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00094
,
Figure pct00095
;
(23b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
Figure pct00096
,
Figure pct00097
;
(23c) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00098
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00099
;
(23d) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00100
;
(23e) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00101
; 및
(23f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00102
,
Figure pct00103
.
또 다른 양태에서 화합물 1의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
(23a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00104
,
Figure pct00105
;
(23b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
Figure pct00106
,
Figure pct00107
;
(23c) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00108
와 접촉시키는 단계:
Figure pct00109
;
(23d) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
Figure pct00110
;
(23e) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
Figure pct00111
; 및
(23f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00112
,
Figure pct00113
.
또 다른 양태에서 하기 화학식 2F 염에 따른 화합물이 제공된다:
Figure pct00114
.
또 다른 양태에서 화합물 2O의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은,
화합물 14A를, 약 -30C 내지 약 60C의 온도에서 물, 디메틸포름아미드, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔과 조합하여 트리플루오로메탄설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, 산을 포함하는 용매 중에서
N-아이오도석신이미드, 아이오딘, 아이오딘과 아이오딘산, 비스(피리딘)아이오도늄(I) 테트라플루오로보레이트, 소듐 아이오다이드와 표백제(bleach), 소듐 아이오다이드와 산화제(예를 들어, 옥손, 과아이오딘산나트륨, 및 과아이오딘산), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 아이오딘 모노클로라이드, 또는 피리딘 아이오딘 모노클로라이드를 포함하는 아이오다이드 시약과 접촉시켜
화합물 2O를 제공하는 단계를 포함한다:
Figure pct00115
,
Figure pct00116
.
트리아졸 함유 화합물, 예컨대, 본 명세서에 개시된 화합물 1은 아지드로부터 빈번하게 제조된다. 아지드-함유 물질의 사용은 예를 들어, 아지드의 잠재적인 폭팔성으로 인해서 본질적으로 위험할 수 있다. 예를 들어, 이러한 위험을 회피하기 위해서 아지드의 사용을 회피하는 방법이 바람직할 수 있다.
다양한 실시형태를 하기에 기재한다. 구체적인 실시형태는 본원에 논의된 더 넓은 양태에 대한 완전한 설명 또는 제한으로서 의도되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 특정 실시형태와 관련하여 설명된 일 양태는 반드시 그 실시형태로 제한되지 않고 임의의 다른 실시형태(들)로 실시될 수 있다.
정의
상기에서 사용된 바와 같이, 본 개시내용 전체에 걸쳐, 달리 지시되지 않는 한 하기 약어는 하기 의미를 갖는다:
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로푸란
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴 (MeCN)
ADMP 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트
BIQ 5-브로모-이소퀴놀린
CAA 3-클로로안트라닐산
CBS Corey-Bakshi-Shibata
CNA 2-클로로-4-니트로아닐린
DBN 디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄 (CH2Cl2)
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMP 데스-마틴 퍼아이오디난
DMPAO 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산
DMPU N,N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO 디메틸설폭시드
(dppf)PdCl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
ECEA 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트
EDC-HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
EDCP 에틸 디클로로피루베이트
equiv 당량(들)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et 에틸
HCl 염화수소산
IIQ 5-아이오도-이소퀴놀린
IPAc 이소프로필 아세테이트
IPE 이소프로필 에테르
IPA 이소프로필 알코올
iPr 이소프로필
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LTBA 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드
MDCP 메틸 디클로로피루베이트
MeOH 메탄올
Me 메틸
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NaOAc 아세트산나트륨
NBS N-브로모석신이미드
NIS N-아이오도석신이미드
NMBI N-메틸 브로모이소퀴놀리늄 아이오다이드
NMP 메틸-2-피롤리디논
NMR 핵자기 공명
Sigamide S-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-
메틸아미노)부탄아미드
TfOH 트리플산
THF 테트라하이드로푸란
Volume 1 리터/킬로그램 규모 인자
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XantPhos-Pd-G2 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-
아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
본원에서 사용되는, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 이것이 사용되는 문맥을 고려하여 당업자에게 명확하지 않은 용어를 사용하는 경우, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
본 명세서에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 역할을 하고자 할 뿐이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 실시형태를 더욱 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 청구되지 않은 요소를 필수 요소로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용되는, "활성화 시약"은 화학적 변형에 의해 이탈기의 이탈기 능력을 증가시키는 화합물이다. 활성화 시약의 비제한적인 예는, 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 에틸설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 페닐설포닐 클로라이드, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드, 및 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "산" 또는 "산성 첨가제"는 수용액에서 히드로늄 이온을 생성하는 양성자 공여체인 화합물 또는 전자쌍 공여자 또는 염기와 결합하는 전자쌍 수용체인 화합물을 지칭한다. 산의 비제한적인 예는 염화수소산, 브로민화수소산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 및 옥살산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "알킬화제"는 알킬 기를 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 알킬화제의 비제한적인 예는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 디메틸카르보네이트, 디메틸디카르보네이트, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 클로로메탄, 브로모메탄, 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "아민 촉매"는 반응, 예컨대, 염화를 용이하게 하는데 사용되는 화합물을 지칭한다. 아민 촉매의 비제한적인 예는 L-프롤린 아미드 및 (2R, 5R)-디페닐피롤리딘을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "아민 리간드"는 금속 착물, 예컨대, 구리에 결합할 수 있는 화합물을 지칭한다. 아민 리간드의 비제한적인 예는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 및 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "염기"는 산과 반응하여 산을 중화시켜 물과 염을 생성하는 금속 산화물 또는 다른 화합물을 지칭할 수 있다. "염기"는 짝이 없는 쌍을 가진 염기성 질소 원자를 함유하는 화합물 및 작용기를 지칭할 수 있다. 염기는 3차 아민 염기, 방향족 아민 염기, 수산화물 염기, 및 알콕시드 염기를 포함할 수 있다. 염기의 비제한적인 예는 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가 예는 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "브로민화제"는 브로민 기를 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 브로민화제의 비제한적인 예는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민; 포타슘 브로마이드/하이포염소산, 및 디브로모이소시아누르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "카르보닐 공급원"은 화합물에 카르보닐 기를 제공할 수 있는 화합물이다. 카르보닐 공급원의 비제한적인 예는 일산화탄소, 철 펜타카르보닐, 디코발트 옥타카르보닐, N-포르밀사카린, 파라포름알데히드, 및 포름산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "촉매"는 다른 반응, 예컨대, 결합-형성 반응을 용이하게 하고, 본원에 기재된 금속 촉매를 또한 포함하는 화합물이다. 촉매의 비제한적인 예는 Sigamide((S)-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-메틸아미노)부탄아미드), RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN], CBS 유형 촉매, 화학량론적 환원제를 갖는 구리 하이드라이드-비스옥사졸린 착물, 전이 금속 Pd, Ru, Rh, 또는 Ir을 갖는 키랄 포스핀 리간드(BINAP, DIPAMP, Segphos, Phanephos, Norphos, Me-DuPhos, PPhos, Josiphos, MeBoPhoz, Chenphos), 또는 키랄 포름아미드 촉매를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 예는 탄산세슘, 황산마그네슘, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 피롤리딘, 피페리딘, 프롤린, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메톡시아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 피발산, 데칸산, 헥산산, 페닐 보론산, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "구리 촉매"는 구리를 함유하고, 다른 반응, 예컨대, 결합-형성 반응을 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 구리 촉매의 비제한적인 예는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 및 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가 예는 구리(I) 시아니드 디(리튬 클로라이드) 착물, 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, 구리(I) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착물, 구리(I) 브로마이드 비스(리튬 브로마이드) 착물, 구리(I) 티오시아네이트, 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트, 구리(I) 티오페놀레이트, 구리(I) 디페닐포스피네이트, (1,10-페난트롤린)비스(트리페닐포스핀)구리(I) 니트레이트 DCM 부가물, 구리(I) 3-메틸살리실레이트, 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴] 구리(I), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)구리(I) 이량체, 구리(II) 클로라이드, 및 구리(II) 아세테이트 - 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 또는 트리(o-톨릴)포스핀을 가짐 -를 포함한다.
본원에서 사용되는, "구리 촉매 리간드"는 금속 착물, 예컨대, 구리에 결합할 수 있는 화합물을 지칭한다. 구리 촉매 리간드의 비제한적인 예는 디아민(N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민), 디올(에탄-1,2-디올, 프로판-1,3-디올), 디케톤(2-아세틸시클로헥사논, 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온), 글리신 유도체(N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신), 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N 1 ,N 2 -디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N 1,N 2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 티오펜-2-카르복실산, 및 피리딘 비스옥사졸린 리간드, 예컨대, (2,6-비스((4S,5R)-4,5-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘), 2,6-비스((S)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-tert부틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소프로필-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소부틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-펜에틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((4S,5R)-4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소프로필-5,5-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 및 2,6-비스((3aS,8aR)-3a,8a-디하이드로-8H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-일)피리딘을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "염화제" 또는 "염소화 시약"은 염소 기를 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 염화제의 비제한적인 예는 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란/우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 및 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가 예는 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 및 시아누르산 클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "커플링제"는 카르복실산과 아민의 커플링을 개선하는 화합물이다. 커플링제의 비제한적인 예는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl), 카르보닐 디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 이소부틸 클로로포르메이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 트리-n-프로필포스폰산 무수물, 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "포름아미드-기반 시약"은 하나의 탄소 신톤(synthon)을 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 포름아미드-기반 시약의 비제한적인 예는 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 및 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "하이드라이드 공급원"은 하이드라이드를 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 하이드라이드 공급원의 비제한적인 예는 트리에틸실란, 메틸디에톡시실란, 트리클로로실란, 폴리메틸하이드로실록산, 디메틸(페닐)실란, 1,1,2,2-테트라메틸디실란, 디페닐실란, 및 수소 기체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "수산화물 염기"는 산과 반응하여 산을 중화시켜 물과 염을 생성하는 금속 산화물을 지칭한다. 비제한적인 예는 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화나트륨, 수산화암모늄을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "아이오다이드 첨가제"는 아이오딘 기를 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 아이오다이드 첨가제의 비제한적인 예는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "루이스 염기" 또는 "루이스 염기 첨가제"는 전자쌍을 수용자 화합물에 공여할 수 있는 화합물 또는 이온 종을 지칭한다. 루이스 염기의 비제한적인 예는 N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 및 1,2-디메톡시에탄을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "니트릴 시약"은 2개의 탄소 신톤을 화합물에 부착할 수 있는 화합물을 지칭한다. 니트릴 시약의 비제한적인 예는 아세토니트릴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "유기금속 시약"은 탄소-금속 결합을 함유하는 화합물이다. 유기금속 시약의 비제한적인 예는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "산화제"는 다른 화합물을 산화시킬 수 있는 화합물이다. 산화제의 비제한적인 예는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "팔라듐 촉매"는 팔라듐 또는 팔라듐 촉매와 팔라듐 촉매 리간드의 조합물을 함유하고, 다른 반응, 예컨대, 결합-형성 반응을 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 팔라듐 촉매의 비제한적인 예는 탄소 상의 팔라듐, 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XantPhos Pd G2), Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, TrixiePhos Pd G3, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)/Pd(PPh3)4, 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)/Pd2(dba)3를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(벤조니트릴)팔라듐 디클로라이드, [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) -트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 또는 트리(o-톨릴)포스핀과 조합됨 -을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "팔라듐 촉매 리간드"는 팔라듐 착물에 결합할 수 있는 화합물을 지칭한다. 팔라듐 촉매 리간드의 비제한적인 예는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos) 및 당업자에게 이해되는 다른 포스핀 리간드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "백금 촉매"는 백금을 함유하고, 다른 반응, 예컨대, 수소화를 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 비제한적인 예는 알루미나 상의 백금 및 이산화백금을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "환원제"는 다른 화합물을 환원시킬 수 있는 화합물이다. 환원제의 비제한적인 예는 보란 테트라하이드로푸란 착물, 보란·디메틸설파이드 착물, NaBH4/I2, 암모니아 보란, 디에틸페닐아민-보란, NaBH4, LiBH4, KBH4, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드, 수소 기체, 포름산/트리에틸아민, 또는 2-프로판올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "로듐 촉매"는 로듐을 함유하고, 다른 반응, 예컨대, 수소화를 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 로듐 촉매의 비제한적인 예는 알루미나 상의 로듐을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "루테늄 촉매"는 루테늄을 함유하고, 다른 반응, 예컨대, 수소화를 용이하게 할 수 있는 화합물이다. 루테늄 촉매의 비제한적인 예는 RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN] 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "용매"는 용질을 용액으로 용해시킬 수 있는 물질이다. 용매는 극성 용매 또는 비-극성 용매일 수 있다. 용매는 에스테르, 에테르, 염화 용매, 방향족 용매, 니트릴, 물, 극성 비양성자성 용매, 및 알코올을 포함할 수 있다. 용매의 비제한적인 예는 물, 알칸, 예컨대, 헵탄, 헥산, 및 시클로헥산, 석유 에테르, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 예컨대, PEG400, 알카노에이트, 예컨대, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 알카논, 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 프로필 케톤(MPK) 및 메틸 이소-부틸 케톤(MIBK), 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄 및 1,4-디옥산, 방향족, 예컨대, 벤젠 및 톨루엔, 할로겐화된 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소, 디메틸설폭시드(DMSO), 및 디메틸포름아미드(DMF)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 예는 디글라임, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 트리플루오로톨루엔, 자일렌, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 디클로로에탄, 클로로벤젠, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "티타늄-기반 시약"은 티타늄을 함유하는 화합물이다. 티타늄-기반 시약의 비제한적인 예는 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 부톡시드, 및 티타늄(IV) 테트라클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "아연 첨가제"는 아연을 함유하는 화합물이다. 아연 첨가제의 비제한적인 예는 아연 클로라이드, 및 아연 브로마이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, "지르코늄-기반 시약"은 지르코늄을 함유하는 화합물이다. 지르코늄-기반 시약의 비제한적인 예는 지르코늄(IV) tert-부톡시드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는, 모든 입체이성질체의 혼합물을 또한 포함한다. 본원에서 사용되는, "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체의 예는 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 91% 초과, 적어도 약 92% 초과, 적어도 약 93% 초과, 적어도 약 94% 초과, 적어도 약 95% 초과, 적어도 약 96% 초과, 적어도 약 97% 초과, 적어도 약 98% 초과, 적어도 약 99% 초과, 적어도 약 99.5% 초과, 또는 적어도 약 99.9% 초과의 부분입체이성질체 또는 키랄 순도로 생성된다.
본원에서 사용되는, "부분입체이성질체"는 키랄성인 2개 이상의 중심을 갖고, 이의 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다.
본원에서 사용되는, "거울상이성질체"는 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용되는, "키랄"은 거울상 파트너가 서로 겹쳐질 수 없는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비-키랄"은 그들의 거울상 파트너 위에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
명명법
화합물 (S)-6-(((1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)-8-클로로-4-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00117
본 개시내용에서, 상기 화합물을 화합물 1이라고 지칭한다.
화합물 1 제조 경로 1
비제한적인 예에서, 반응식 1은 화합물 1 제조 경로 1의 일 실시형태를 도시한 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 1, 2 및 3은 화합물 1의 합성을 위한 일 실시형태를 도시한다.
반응식 1
Figure pct00118
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (1a) 화합물 1A를, 화합물 1C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 공급원, 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계; 및 (1b) 화합물 1C를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매 및 소듐 아스코르베이트의 존재 하에서 화합물 1D와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 구리 공급원은 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 아세테이트, 또는 구리(II) 설페이트를 포함하고; (ii) 리간드는 피리딘 비스옥사졸린 리간드, 예컨대, (2,6-비스((4S,5R)-4,5-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘), 2,6-비스((S)-4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-tert부틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소프로필-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소부틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-펜에틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((4S,5R)-4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소프로필-5,5-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘, 및 2,6-비스((3aS,8aR)-3a,8a-디하이드로-8H-인데노[1,2-d]옥사졸-2-일)피리딘을 포함하고; (iii) 염기는 아세트산나트륨, 아세트산리륨, 아세트산칼륨, 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 및 탄산세슘), 또는 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 tert-아밀레이트, 및 소듐 tert-부톡시드)를 포함하고; (iv) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 1,4-디옥산), 방향족 용매(예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 및 자일렌), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 및 디메틸설폭시드), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 공급원은 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 리간드는 2,6-비스((4S,5R)-4,5-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)피리딘을 포함한다. 단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 아세트산나트륨을 포함한다. 단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴 및 메탄올을 포함한다. 단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (1a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (1b)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 구리 촉매는 구리(II) 설페이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리 (I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 용매는 물, 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1D는 본 명세서 전체에 기재된 바와 같이, 예컨대, 화합물 6A의 대안적인 합성 1(반응식 18)에서 화합물 2K로부터 제조된다.
단계 (1b)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(II) 설페이트를 포함한다. 단계 (1b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 및 물을 포함한다. 단계 (1b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (1b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (1b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
화합물 1A의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 2는 화합물 1A의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 2
Figure pct00119
일부 실시형태에서, 화합물 1A는, (1c) 화합물 1E를, 화합물 1F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 친전자체와 접촉시키는 단계; (1d) 화합물 1F를, 화합물 1G - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 메틸화 시약과 접촉시키는 단계;(1e) 화합물 1G를, 화합물 1H를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계; 및 (1f) 화합물 1H를, 용매 중에서 알킬화 시약과 접촉시키고, 그 다음 화합물 1A를 제공하기에 충분한 온도에서 아세틸화 시약을 첨가하는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (1c)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 유기금속 시약은 유기리튬 시약(예를 들어, n-부틸리튬, n-헥실리튬, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬) 또는 그리그나드(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물)를 포함하고; (ii) 친전차제는 포르밀화 아민(예를 들어, N,N'-디메틸포름아미드, N, N-디에틸포름아미드, 1-포르밀피롤리딘, 4-포르밀모르폴린, 및 N-메틸포름아닐리드), 포르메이트 에스테르(예를 들어, 시아노메틸 포르메이트, 페닐 포르메이트, 에틸 포르메이트, 및 트리플루오로에틸 포르메이트), 오르토 에스테르(예를 들어, 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 및 디에틸 페닐 오르토포르메이트), 포름아미드 아세탈(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈, 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈), 또는 (클로로메틸렌)디메틸리미늄 클로라이드를 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 2-메틸테트라하이드로푸란), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -100℃ 내지 약 -50℃이다.
단계 (1c)에 대한 일부 실시형태에서, 유기금속 시약은 n-부틸리튬을 포함한다. 단계 (1c)에 대한 일부 실시형태에서, 친전자체는 N,N'-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (1c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (1c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 -60℃이다. 단계 (1c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -100℃ 내지 약 -50℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 -100℃, 약 -95℃, 약 -90℃, 약 -85℃, 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 또는 약 -50℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, (i) 메틸화 시약은 아이오도메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 카르보네이트(예를 들어, 디메틸카르보네이트, 및 디메틸디카르보네이트), 설포네이트(예를 들어, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 메틸 트리플루오로메탄설포네이트, 및 메틸 톨루엔설포네이트), 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고; (ii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, 메틸화 시약은 아이오도메탄을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, 온도는 약 5℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, 온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 또는 약 45℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1d)의 경우, X는 아이오다이드이다.
단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고; (ii) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화세슘, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 물, 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -5℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함한다. 단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (1e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 70℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, (i) 알킬화 시약은 그리그나드(예를 들어, 에티닐마그네슘 브로마이드, 및 에티닐마그네슘 클로라이드), 또는 유기리튬 시약(예를 들어, 리튬 아세틸리드, 리튬 (트리메틸실릴)아세틸리드), 및 소듐 아세틸리드)을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄 디클로로에탄, 및 클로로포름)를 포함하고; (iii) 아세틸화 시약은 아세트산 무수물, 에스테르(예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1-메틸비닐 아세테이트, 에테닐 아세테이트, 아세트옥시벤젠, 및 4-아세트옥시클로로벤젠), 아세틸 클로라이드, 또는 아세틸 브로마이드를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, 알킬화 시약은 에티닐마그네슘 브로마이드를 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, 아세틸화 시약은 아세트산 무수물을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, 온도는 약 20℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1f)의 경우, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
화합물 1B의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 3은 제조 경로 1에 대한 화합물 1B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 3
Figure pct00120
일부 실시형태에서, 화합물 1B는, (1g) 화합물 1I를, 시스와 트랜스 화합물의 혼합물로서 화합물 1K를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 아민 또는 탄산염 염기의 존재 하에서 화합물 1J와 접촉시키는 단계; (1h) 화합물 1K를, 화합물 1L을 제공하기에 충분히 높은 온도 하에서 용매와 접촉시키는 단계; (1i) 화합물 1L을, 화합물 1M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염화제 및 염기와 접촉시키는 단계; (1j) 화합물 1M을, 화합물 1N을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계: 및 (1k) 화합물 1N을, 화합물 1B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 금속 촉매 및 수소 공급원과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
일부 실시형태에서 단계 (1g)의 경우, (i) 아민 또는 탄산염 염기는 3차 아민(예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄) 또는 탄산염 염기(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산세슘, 및 탄산칼륨)를 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고, 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1g)의 경우, 염기는 트리에틸아민을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1g)의 경우, 용매는 에탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1g)의 경우, 온도는 약 75℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1g)의 경우, 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1g)의 경우, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1h)의 경우, (i) 용매는 고비등점 용매(예를 들어, 디페닐 에테르, 디(에틸렌글리콜) 디부틸 에테르, 파라핀 오일, 자일렌, 폴리인산, 이튼 시약(메탄설폰산 중의 오산화인 용액), 황산/아세트산 무수물, 및 트리에틸 포스피트), 또는 공융 혼합물(예를 들어, DowTherm®)을 포함하고; 그리고/또는 (ii) 고온은 약 50℃ 내지 약 300℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (1h)의 경우, 용매는 디페닐 에테르를 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (1h)의 경우, 고온은 약 260℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1h)의 경우, 고온은 약 50℃ 내지 약 300℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (1h)의 경우, 고온은 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 약 150℃, 약 155℃, 약 160℃, 약 165℃, 약 170℃, 약 175℃, 약 180℃, 약 185℃, 약 190℃, 약 195℃, 약 200℃, 약 205℃, 약 210℃, 약 215℃, 약 220℃, 약 225℃, 약 230℃, 약 235℃, 약 240℃, 약 245℃, 약 250℃, 약 255℃, 약 260℃, 약 265℃, 약 270℃, 약 275℃, 약 280℃, 약 285℃, 약 290℃, 또는 약 300℃이다.
단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염화제는 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 시아누르산 클로라이드, 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드를 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 또는 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘)를 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, 염화제는 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 1,4-디옥산을 포함한다. 단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃이다. 단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (1i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (1j)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 또는 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘)를 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (1j)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (1j)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 1,4-디옥산을 포함한다. 단계 (1j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃이다. 단계 (1j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 금속 촉매는 탄소 상의 백금 및 바나듐, 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 백금, 탄소 상의 수산화팔라듐, 이산화백금, 또는 알루미나 상의 로듐을 포함하고; (ii) 수소 공급원은 암모늄 포르메이트, 수소 기체, 포름산, 포름산 트리에틸아민 착물, 또는 1,4-시클로헥사디엔을 포함하고; (iii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 및 이소프로판올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄), 물, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, 금속 촉매는 탄소 상의 백금 및 바나듐을 포함한다. 단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, 수소 공급원은 암모늄 포르메이트를 포함한다. 단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 이소프로판올 및 물을 포함한다. 단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (1k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
화합물 1 제조 경로 2
비제한적인 예에서, 반응식 4는 화합물 1 제조 경로 2의 일 실시형태를 도시한 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 4, 5, 6 및 7은 화합물 1의 합성의 일 실시형태를 도시한다.
반응식 4
Figure pct00121
비제한적인 예에서, 반응식 4A는 제조 경로 2에 대한 화합물 2F 및 화합물 2G로부터의 화합물 1의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 4A
Figure pct00122
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (2a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계; (2b) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00123
와 접촉시키는 단계; (2c) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (2d) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (2e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (2a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계; (2b) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00124
와 접촉시키는 단계; (2c) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (2d) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (2e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, (i) 유기금속 시약은 유기마그네슘 시약(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 및 에틸마그네슘 브로마이드), 또는 유기리튬 시약(예를 들어, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬)을 포함하고; (ii) 루이스 염기는 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 1,2-디메톡시에탄 또는 리튬 클로라이드를 포함하고; (iii) 용매는 디클로로메탄, 에테르(예를 들어, 디글라임, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, 루이스 염기는 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)를 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, 온도는 약 -5℃ 내지 약 20℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (2a)의 경우, 온도는 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (2b)의 경우, (i) 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 또는 지르코늄(IV) 에톡시드를 포함하고; (ii) 용매는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 25℃ 내지 약 110℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (2b)의 경우, 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드를 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2b)의 경우, 용매는 톨루엔을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2b)의 경우, 온도는 약 70℃ 내지 약 75℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃ 내지 약 110℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 105℃, 또는 약 110℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, (i) 환원제는 보란 테트라하이드로푸란 착물, 보란·디메틸설파이드 착물, NaBH4/I2, 아민
Figure pct00125
보란 착물(예를 들어, 암모니아 보란, 및 디에틸페닐아민-보란), 보로하이드라이드 시약(예를 들어, NaBH4, LiBH4, KBH4, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 및 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드), 알루미늄 하이드라이드 시약(예를 들어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 및 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드), 수소 기체, 포름산/트리에틸아민, 또는 2-프로판올을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 루테늄, 팔라듐, 로듐, 또는 백금 촉매는 노요리 유형 Ru 촉매(예를 들어, RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), 또는 불균질 수소화 촉매(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 로듐, 및 탄소 상의 백금)를 포함하고; (iii) 용매는 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -40℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시형태에서, 단계 (2c)의 경우, 화합물 2E는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성된다.
일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, 환원제는 보란 테트라하이드로푸란 착물을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, 어떠한 루테늄, 팔라듐, 로듐, 또는 백금 촉매도 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함한다. 일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, 온도는 약 -40℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시형태에서 단계 (2c)의 경우, 온도는 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃이다. 단계 (2c)에 대한 일부 실시형태에서, 화합물 2E는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성된다.
단계 (2d)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 벤젠설폰산), 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 또는 옥살산을 포함하고; (ii) 용매는 물, 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (2d)에 대한 일부 실시형태에서, 산은 염화수소산을 포함한다. 단계 (2d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (2d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (2d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (2d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 촉매(예를 들어, XantPhos Pd G2, Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O), 팔라듐 예비-촉매(예를 들어, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, 및 TrixiePhos Pd G3), 또는 팔라듐(0) 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4)를 포함하고; (ii) 염기는 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 및 포타슘 피발레이트), 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고; (iii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 팔라듐 촉매는 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XantPhos Pd G2)을 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 포타슘 tert-부톡시드를 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃이다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 구리 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 또는 구리(II) 옥시드를 포함하고; (ii) 구리 촉매 리간드는 디아민(예를 들어, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민), 디올(예를 들어, 에탄-1,2-디올, 및 프로판-1,3-디올), 디케톤(예를 들어, 2-아세틸시클로헥사논, 및 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온), 글리신 유도체(예를 들어, N-메틸글리신, 및 N,N-디메틸글리신), 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 또는 티오펜-2-카르복실산을 포함하고; (iii) 염기는 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 및 포타슘 피발레이트), 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민 (피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고; (iv) 용매는 알코올(예를 들어, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 및 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이다.
단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매 리간드는 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산(DMPAO)을 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 인산칼륨 삼염기성을 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (2e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 또는 약 140℃이다.
화합물 2A의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 5는 제조 경로 2에 대한 화합물 2M을 통한 화합물 2A의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 5
Figure pct00126
일부 실시형태에서, 화합물 2A는, (2f) 화합물 2H를 화합물 2I을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염화제, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계; (2g) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계; (2h) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계; (2i) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계; 및 (2j) 화합물 2M을, 화합물 2A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 MeNHOMe·HCl, 커플링제, 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염화제는 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 또는 친전자성 염소의 공급원(예를 들어, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란/우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 및 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염)을 포함하고;(ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 피롤리딘 유형 유기촉매(예를 들어, L-프롤린 아미드, 및 (2R, 5R)- 디페닐피롤리딘)를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 브론스테드산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 염화수소산)을 포함하고; (iv) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 염화제는 설퍼릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 산성 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (2f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (2g)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (2g)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (2g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (2g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (2g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (2h)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 3차 아민 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨), 탄산염 염기(예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산세슘), 중탄산염 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 및 중탄산칼륨), 수산화테트라알킬암모늄(예를 들어, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 및 수산화콜린), 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 및 소듐 또는 포타슘 에톡시드), 또는 포스페이트 염기(예를 들어, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 및 인산칼륨 이염기성)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 -20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (2h)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 탄산칼륨을 포함한다. 단계 (2h)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물, 또는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (2h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (2h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (2h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨을 포함한다. 단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함한다. 단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (2i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 커플링제는 펩티드 커플링제(예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl), 카르보닐 디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 이소부틸 클로로포르메이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 트리-n-프로필포스폰산 무수물, 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진)를 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -20℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, 커플링제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl)를 포함한다. 단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 트리에틸아민을 포함한다. 단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (2j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
화합물 2B의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 6은 제조 경로 2에 대한 화합물 2B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 6
Figure pct00127
일부 실시형태에서, 화합물 2B는, (2k) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계; (2l) 화합물 2O를, 화합물 2P - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계; (2m) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된다.
단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고; (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고; (iv) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함한다. 단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함한다. 단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함한다. 단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃이다. 단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (2k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 카르보네이트(예를 들어, 디메틸카르보네이트, 및 디메틸디카르보네이트), 설포네이트(예를 들어, 메틸 플루오로설포네이트, 및 메틸 메탄설포네이트), 클로로메탄, 브로모메탄, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고; (ii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, 알킬화제는 아이오도메탄을 포함한다. 단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃이다. 단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다. 단계 (2l)에 대한 일부 실시형태에서, X는 아이오다이드이다.
단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고; (ii) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 물, 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서, 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함한다. 단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 5℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (2m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
화합물 2G의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 7은 제조 경로 2에 대한 화합물 2G를 통한 화합물 1B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 7
Figure pct00128
일부 실시형태에서, 화합물 2G는, (2n) 화합물 2Q를 화합물 2R을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화제와 접촉시키는 단계; (2o) 화합물 2R을 화합물 2S를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 포름아미드-기반 시약과 접촉시키는 단계; (2p) 화합물 2S를, 화합물 2T를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 선택적으로, 니트릴 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; (2q) 화합물 2T를, 화합물 (2U)를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; 및 (2r) 화합물 2U를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민을 포함하고; (ii) 용매는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, 브로민화제는 N-브로모석신이미드를 포함한다. 단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (2n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 포름아미드-기반 시약은 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; (ii) 용매는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서, 포름아미드-기반 시약은 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 포함한다. 단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 110℃이다. 단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (2o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;(ii) 염기는 유기리튬 시약(예를 들어, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬), 그리그나드(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물), 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 및 포타슘 tert-아밀레이트), 또는 아미드 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서, 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다. 단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (2p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 시아누르산 클로라이드를 포함하고; (ii) 염기는 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 1,2-디메톡시에탄을 포함한다. 단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃이다. 단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (2q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, 및 이소프로판올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 이소프로판올을 포함한다. 단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 75℃이다. 단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (2r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1B는, (2s) 화합물 2G를 아세트아미드 중간체를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 아세트아미드, 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매, 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매 리간드, 및 염기와 접촉시키는 단계; 및 (2t) 아세트아미드 중간체를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매는 구리 공급원(예를 들어, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 및 구리(I) 클로라이드), 또는 팔라듐 공급원(예를 들어,팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드, 알릴팔라듐(II) 클로라이드, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))을 포함하고; (ii) 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매 리간드는 1,2-디메틸에틸렌디아민, 1,2-트랜스시클로헥산디아미드, 또는 구리 촉매용 아미노 산 또는 팔라듐 촉매용 포스핀 리간드(예를 들어, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos))를 포함하고; (iii) 염기는 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 및 탄산칼륨), 또는 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 tert-아밀레이트, 및 소듐 tert-부톡시드)를 포함하고; (iv) 용매는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔,트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 및 벤젠), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 및 벤조니트릴), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서, 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트를 포함한다. 단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서, 팔라듐 촉매 또는 구리 촉매 리간드는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos))을 포함한다. 단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 탄산칼륨을 포함한다.단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃이다. 단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (2s)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
단계 (2t)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 시약은 산(예를 들어, 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 및 트리플루오로아세트산), 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 1-부탄올, 및 2-부탄올), 또는 물을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 50℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (2t)에 대한 일부 실시형태에서, 시약은 염화수소산을 포함한다. 단계 (2t)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 에탄올을 포함한다. 단계 (2t)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃이다. 단계 (2t)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (2t)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
화합물 1 제조 경로 3
비제한적인 예에서, 반응식 8은 제조 경로 3에 대한 화합물 2F의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 8, 5, 6 및 7은 화합물 1의 합성의 일 실시형태를 도시한다.
반응식 8
Figure pct00129
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (3a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계; (3b) 화합물 3A를, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계; (3c) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00130
와 접촉시키는 단계; (3d) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (3e) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (3f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (3a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계; (3b) 화합물 3A를, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계; (3c) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00131
와 접촉시키는 단계; (3d) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (3e) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (3f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드, 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 시아누르산 클로라이드, 또는 인 옥시클로라이드를 포함하고; (iii) 용매는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 및 벤젠), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 염화제는 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄 또는 톨루엔을 포함한다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다. 단계 (3a)에 대한 일부 실시형태에서, 첨가제는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 또는 이소프로필마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드를 포함하고; (ii) 구리 또는 팔라듐 촉매는 구리 촉매(예를 들어, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 시아니드 디(리튬 클로라이드) 착물, 브로모트리스(트리페닐포스핀) 구리(I), 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, 구리(I) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착물, 구리(I) 브로마이드 비스(리튬 브로마이드) 착물, 구리(I) 티오시아네이트, 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트, 구리(I) 티오페놀레이트, 구리(I) 디페닐포스피네이트, (1,10-페난트롤린)비스(트리페닐포스핀)구리(I) 니트레이트 DCM 부가물, 구리(I) 3-메틸살리실레이트, 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴] 구리(I), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)구리(I) 이량체, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 브로마이드, 및 구리(II) 아세테이트), 또는 팔라듐(0) 예비촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0))를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 아연 첨가제는 아연 클로라이드 또는 아연 브로마이드를 포함하고; (iv) 존재하는 경우, 루이스 염기는 N,N'-디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디메톡시에탄, 또는 리튬 클로라이드를 포함하고; (v) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 및 디글라임), 탄화수소 용매(예를 들어, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (vi) 온도는 약 -80℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 또는 팔라듐 촉매는 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물을 포함한다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 아연 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 루이스 염기는 존재하지 않는다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함한다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 0℃이다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (3b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (3c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 부톡시드, 지르코늄(IV) tert-부톡시드, 또는 지르코늄(IV) 에톡시드를 포함하고; (ii) 용매는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 25℃ 내지 약 110℃이다.
단계 (3c)에 대한 일부 실시형태에서, 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드를 포함한다. 단계 (3c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 단계 (3c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃이다. 단계 (3c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃ 내지 약 110℃이다. 단계 (3c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 또는 약 110℃이다.
단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 환원제는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 보란·디메틸설파이드 착물, NaBH4/I2, 아민
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보란 착물(예를 들어, 암모니아 보란, 및 디에틸페닐아민-보란), 보로하이드라이드 시약(예를 들어, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 및 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드), 알루미늄 하이드라이드 시약(예를 들어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 및 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드), 수소 기체, 포름산/트리에틸아민, 또는 2-프로판올을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매는 노요리 유형 Ru 촉매(예를 들어, RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), 또는 불균질 수소화 촉매(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 로듐, 및 탄소 상의 백금)를 포함하고; (iii) 용매는 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 및 1-프로판올), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -40℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시형태에서, 단계 (3d)의 경우, 화합물 3C는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성된다.
단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 환원제는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드를 포함한다. 단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 0℃이다. 단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다. 단계 (3d)에 대한 일부 실시형태에서, 화합물 3C는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성된다.
단계 (3e)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 벤젠설폰산), 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 또는 옥살산을 포함하고; (ii) 용매는 물, 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (3e)에 대한 일부 실시형태에서, 산은 염화수소산을 포함한다. 단계 (3e)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (3e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (3e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (3e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃이다.
단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 촉매(예를 들어, XantPhos Pd G2, Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O), 팔라듐 예비 촉매(예를 들어, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, 및 TrixiePhos Pd G3), 또는 팔라듐(0) 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3, 및 Pd(PPh3)4)를 포함하고; (ii) 염기는 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 및 포타슘 피발레이트), 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고; (iii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 팔라듐 촉매는 XantPhos Pd G2를 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 포타슘 tert-부톡시드를 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃이다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 구리 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 또는 구리(II) 옥시드를 포함하고; (ii) 구리 촉매 리간드는 디아민(예를 들어, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민), 디올(예를 들어, 에탄-1,2-디올, 및 프로판-1,3-디올), 디케톤(예를 들어, 2-아세틸시클로헥사논, 및 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온), 글리신 유도체(예를 들어, N-메틸글리신, 및 N,N-디메틸글리신), 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 또는 티오펜-2-카르복실산을 포함하고; (iii) 염기는 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 및 포타슘 피발레이트), 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민 (피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고; (iv) 용매는 알코올(예를 들어, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 및 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이다.
단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매 리간드는 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산(DMPAO)을 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 인산칼륨 삼염기성을 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (3f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 또는 약 140℃이다.
화합물 2M의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 5는 제조 경로 3에 대한 화합물 2M을 통한 화합물 2A의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
일부 실시형태에서, 화합물 2M은, (3g) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계; (3h) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계; (3i) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계; (3j) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 또는 친전자성 염소의 공급원(예를 들어, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란/우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 및 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염)을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 피롤리딘 유형 유기촉매(예를 들어, L-프롤린 아미드, 및 (2R, 5R)-디페닐피롤리딘)를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 브론스테드산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 염화수소산)을 포함하고; (iv) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산,트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 산성 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (3g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (3h)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (3h)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (3h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (3h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (3h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
일부 실시형태에서 단계 (3i)의 경우, (i) 염기는 3차 아민 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨), 탄산염 염기(예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산세슘), 중탄산염 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 및 중탄산칼륨), 수산화테트라알킬암모늄(예를 들어, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 및 수산화콜린), 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 및 소듐 또는 포타슘 에톡시드), 또는 포스페이트 염기(예를 들어, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 및 인산칼륨 이염기성)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (3i)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 탄산칼륨을 포함한다. 단계 (3i)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물, 또는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (3i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 -20℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (3i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (3i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨을 포함한다. 단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함한다. 단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (3j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
화합물 2B의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 6은 제조 경로 3에 대한 화합물 2B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
일부 실시형태에서, 화합물 2B는, (3k) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계; (3l) 화합물 2O를, 화합물 2P - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계; (3m) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된다.
일부 실시형태에서 단계 (3k)의 경우, (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고; (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고; (iv) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함한다. 단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함한다. 단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함한다. 단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃이다. 단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (3k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 카르보네이트(예를 들어, 디메틸카르보네이트, 및 디메틸디카르보네이트), 설포네이트(예를 들어, 메틸 플루오로설포네이트, 및 메틸 메탄설포네이트), 클로로메탄, 브로모메탄, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고; (ii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, 알킬화제는 아이오도메탄을 포함한다. 단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃이다. 단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다. 단계 (3l)에 대한 일부 실시형태에서, X는 아이오다이드이다.
단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고; (ii) 염기는 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄을 포함하고; (iii) 용매는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 물, 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서, 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함한다. 단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 5℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (3m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
화합물 2G의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 7은 제조 경로 3에 대한 화합물 2G를 통한 화합물 1B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
일부 실시형태에서, 화합물 2G는 (3n) 화합물 2Q를, 화합물 2R을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화제와 접촉시키는 단계; (3o) 화합물 2R을, 화합물 2S를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 포름아미드-기반 작용제와 접촉시키는 단계; (3p) 화합물 2S를, 화합물 2T를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 선택적으로, 니트릴 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; (3q) 화합물 2T를, 화합물 2U를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; 및 (3r) 화합물 2U를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민을 포함하고; (ii) 용매는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서, 브로민화제는 N-브로모석신이미드를 포함한다. 단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (3n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 포름아미드-기반 작용제는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; (ii) 용매는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서, 포름아미드-기반 작용제는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 포함한다. 단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 110℃이다. 단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (3o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고; (ii) 염기는 유기리튬 시약(예를 들어, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬), 그리그나드(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물), 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 및 포타슘 tert-아밀레이트), 또는 아미드 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서, 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다. 단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (3p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 시아누르산 클로라이드를 포함하고; (ii) 염기는 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 1,2-디메톡시에탄을 포함한다. 단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃이다. 단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (3q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, 및 이소프로판올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 이소프로판올을 포함한다. 단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 75℃이다. 단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (3r)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
화합물 1 제조 경로 4
비제한적인 예에서, 반응식 9는 제조 경로 4에 대한 화합물 2E의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 9, 10, 5 및 7은 화합물 1의 합성의 일 실시형태를 도시한다.
반응식 9
Figure pct00133
비제한적인 예에서, 반응식 9A는 제조 경로 4에 대한 화합물 1H로부터의 화합물 4A의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 9, 9a, 10, 5 및 7은 화합물 1의 합성의 일 실시형태를 도시한다.
반응식 9A
Figure pct00134
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (4a) 화합물 1H를, 화합물 4A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
Figure pct00135
의 존재 하에서 접촉시키는 단계; (4b) 화합물 4A를, 염기의 존재 하에서 화합물 4B와 접촉시키고, 그 다음 용매 중에서 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 선택적으로, 구리 촉매, 선택적으로, 루이스 염기 첨가제, 및 선택적으로, 아연 첨가제와 접촉시키는 단계; (4c) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (4d) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은 (4a) 화합물 1H를, 화합물 4A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
Figure pct00136
의 존재 하에서 접촉시키는 단계; (4b) 화합물 4A를, 염기의 존재 하에서 화합물 4B와 접촉시키고, 그 다음 용매 중에서 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 선택적으로, 구리 촉매, 선택적으로, 루이스 염기 첨가제, 및 선택적으로, 아연 첨가제와 접촉시키는 단계; (4c) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (4d) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 촉매는 무기 촉매(예를 들어, 황산마그네슘, 탄산염 염기(예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화나트륨), 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드), 유기 촉매(예를 들어, 2차 아민(예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 프롤린, 디이소프로필아민, 및 디부틸아민), 유기 산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메톡시아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 피발산, 데칸산, 헥산산, 및 페닐 보론산), 또는 이들의 조합을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 65℃이다.
단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 촉매는 탄산세슘, 황산마그네슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화물 염기 (수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화나트륨), 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 피롤리딘 또는 피페리딘을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 65℃이다.
단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 촉매는 탄산세슘을 포함한다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 65℃이다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 또는 65℃이다.
단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 촉매는 피롤리딘과 프로피온산의 조합물을 포함한다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃이다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 65℃이다. 단계 (4a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 또는 65℃이다.
단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 그리그나드(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 및 에틸마그네슘 브로마이드), 또는 유기리튬 시약(예를 들어, n-헥실리튬, 페닐리튬, 메시틸리튬, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬)을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 구리 촉매는 구리 촉매(예를 들어, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 시아니드 디(리튬 클로라이드) 착물, 브로모트리스(트리페닐포스핀) 구리(I), 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, 구리(I) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착물, 구리(I) 브로마이드 비스(리튬 브로마이드) 착물, 구리(I) 티오시아네이트, 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트, 구리(I) 티오페놀레이트, 구리(I) 디페닐포스피네이트, (1,10-페난트롤린)비스(트리페닐포스핀)구리(I) 니트레이트 DCM 부가물, 구리(I) 3-메틸살리실레이트, 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴] 구리(I), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)구리(I) 이량체, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 브로마이드, 및 구리(II) 아세테이트)를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 아연 첨가제는 아연 클로라이드, 아연 브로마이드를 포함하고; (iv) 존재하는 경우, 루이스 염기 첨가제는 N,N'-디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메톡시에탄, 또는 리튬 클로라이드를 포함하고; (v) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 및 디글라임), 탄화수소 용매(예를 들어, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 화합물 2E는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성된다.
단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 포함한다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 아연 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 루이스 염기 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다. 단계 (4b)에 대한 일부 실시형태에서, 화합물 2E는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성된다.
일부 실시형태에서 단계 (4c)의 경우, (i) 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 벤젠설폰산), 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 또는 옥살산을 포함하고; (ii) 용매는 물, 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (4c)에 대한 일부 실시형태에서, 산은 염화수소산을 포함한다. 단계 (4c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (4c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (4c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (4c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 촉매(예를 들어, XantPhos Pd G2, Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O), 팔라듐 예비-촉매(예를 들어, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, 및 TrixiePhos Pd G3), 또는 팔라듐(0) 촉매(예를 들어, Pd2(dba)3, 및 Pd(PPh3)4)를 포함하고; (ii) 염기는 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 및 포타슘 피발레이트), 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고; (iii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 팔라듐 촉매는 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XantPhos Pd G2)를 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 포타슘 tert-부톡시드를 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃이다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 구리 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 또는 구리(II) 옥시드를 포함하고; (ii) 구리 촉매 리간드는 디아민(예를 들어, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민), 디올(예를 들어, 에탄-1,2-디올, 및 프로판-1,3-디올), 디케톤(예를 들어, 2-아세틸시클로헥사논, 및 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온), 글리신 유도체(예를 들어, N-메틸글리신, 및 N,N-디메틸글리신), 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 또는 티오펜-2-카르복실산을 포함하고; (iii) 염기는 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 및 포타슘 피발레이트), 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민 (피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고; (iv) 용매는 알코올(예를 들어, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 및 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이다.
단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매 리간드는 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산(DMPAO)을 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 인산칼륨 삼염기성을 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (4d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃이다. 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 또는 약 140℃이다.
화합물 4B의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 9는 제조 경로 4에 대한 화합물 4B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
일부 실시형태에서, 화합물 4B는, (4e) 화합물 2M을 화합물 4B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화 시약의 존재 하에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 브로민화 시약 N-브로모석신이미드, 포타슘 브로마이드/하이포염소산, 피리디늄 트리브로마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 디브로모이소시아누르산, 또는 브로민을 포함하고; (ii) 염기는 아세트산나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 테트라부틸수산화암모늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산리륨, 아세트산칼륨, 또는 인산칼륨을 포함하고; (iii) 용매는 물, 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서, 브로민화 시약은 N-브로모석신이미드를 포함한다. 단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 아세트산나트륨을 포함한다. 단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 70℃ 내지 약 90℃이다. 단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (4e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
제조 경로 4에 대한 화합물 1H의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 10은 제조 경로 4에 대한 화합물 1H의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 10
Figure pct00137
일부 실시형태에서, 화합물 1H는 (4f) 화합물 1E를, 화합물 4C - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계; (4g) 화합물 4C를, 화합물 4D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 수산화물 염기와 접촉시키는 단계; (4h) 화합물 4D를, 화합물 1H를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 또는 구리 촉매, 카르보닐 공급원, 하이드라이드 공급원, 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 카르보네이트(예를 들어, 디메틸카르보네이트, 및 디메틸디카르보네이트), 설포네이트(예를 들어, 메틸 플루오로설포네이트, 및 메틸 메탄설포네이트), 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고; (ii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃이다.
단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서, 알킬화제는 아이오도메탄을 포함한다. 단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 35℃이다. 단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃이다. 단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 40℃, 또는 약 45℃이다. 단계 (4f)에 대한 일부 실시형태에서, X는 아이오다이드이다.
단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고; (ii) 수산화물 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 물, 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -5℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서, 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함한다. 단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서, 수산화물 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (4g)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 팔라듐 또는 구리 촉매는 팔라듐 촉매(예를 들어, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(벤조니트릴)팔라듐 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) - 3차 포스핀(예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 및 트리(o-톨릴)포스핀)과 조합됨 -), 또는 구리 촉매(예를 들어, 구리(I) 아이오다이드, 구리(II) 아세테이트와 3차 포스핀(예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 및 트리(o-톨릴)포스핀))를 포함하고; (ii) 카르보닐 공급원은 일산화탄소, 철 펜타카르보닐, 디코발트 옥타카르보닐, N-포르밀사카린, 파라포름알데히드, 또는 포름산을 포함하고; (iii) 하이드라이드 공급원은 실란(예를 들어, 트리에틸실란 메틸디에톡시실란, 트리클로로실란, 폴리메틸하이드로실록산, 디메틸(페닐)실란, 1,1,2,2-테트라메틸디실란, 및 디페닐실란), 또는 수소 기체를 포함하고; (iv) 염기는 3차 아민(예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 및 테트라메틸에틸렌디아민), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 또는 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘)를 포함하고; (v) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고; 그리고/또는 (vi) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 팔라듐 또는 구리 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드를 포함한다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 카르보닐 공급원은 일산화탄소를 포함한다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 하이드라이드 공급원은 트리에틸실란을 포함한다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 트리에틸아민을 포함한다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃이다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (4h)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60, 약 65, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
화합물 2M의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 5는 제조 경로 4에 대한 화합물 2M을 통한 화합물 2A의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
일부 실시형태에서, 화합물 2M은, (4i) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계; (4j) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계; (4k) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계; (4l) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 또는 친전자성 염소의 공급원(예를 들어, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란 /우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 및 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염)를 포함하고;(ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 피롤리딘 유형 유기촉매(예를 들어, L-프롤린 아미드, 및 (2R, 5R)- 디페닐피롤리딘)를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 브론스테드산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 염화수소산)을 포함하고; (iv) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산,트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 염화제는 설퍼릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 산성 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (4i)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (4j)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (4j)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (4j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (4j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (4j)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (4k)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 3차 아민 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨), 탄산염 염기(예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산세슘), 중탄산염 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 및 중탄산칼륨), 수산화테트라알킬암모늄(예를 들어, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 및 수산화콜린), 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 및 소듐 또는 포타슘 에톡시드), 또는 포스페이트 염기(예를 들어, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 및 인산칼륨 이염기성)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (4k)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 탄산칼륨을 포함한다. 단계 (4k)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물, 또는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (4k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (4k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (4k)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨을 포함한다. 단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함한다. 단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (4l)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
화합물 2G의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 7은 제조 경로 4에 대한 화합물 2G를 통한 화합물 1B의 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
일부 실시형태에서, 화합물 2G는 (4m) 화합물 2Q를, 화합물 2R을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화제와 접촉시키는 단계; (4n) 화합물 2R을, 화합물 2S를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 포름아미드-기반 작용제와 접촉시키는 단계; (4o) 화합물 2S를, 화합물 2T를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 선택적으로, 니트릴 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; (4p) 화합물 2T를, 화합물 2U를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; 및 (4q) 화합물 2U를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민을 포함하고; (ii) 용매는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서, 브로민화제는 N-브로모석신이미드를 포함한다. 단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (4m)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 포름아미드-기반 작용제는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; (ii) 용매는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서, 포름아미드-기반 작용제는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 포함한다. 단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 110℃이다. 단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (4n)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고; (ii) 염기는 유기리튬 시약(예를 들어, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬), 그리그나드(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물), 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 및 포타슘 tert-아밀레이트), 또는 아미드 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서, 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다. 단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이다. 단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (4o)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -80℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 시아누르산 클로라이드를 포함하고; (ii) 염기는 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 1,2-디메톡시에탄을 포함한다. 단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃이다. 단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃이다. 단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (4p)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, 및 이소프로판올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 이소프로판올을 포함한다. 단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 75℃이다. 단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (4q)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
화합물 2M의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 5는 화합물 2M의 제조를 위한 일 실시형태를 도시한다. 일 양태에서, 화합물 2M은, (5a) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계;(5b) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계;(5c) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계;(5d) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 또는 친전자성 염소의 공급원(예를 들어, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란/우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 및 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염)를 포함하고;(ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 피롤리딘 유형 유기촉매(예를 들어, L-프롤린 아미드, 및 (2R, 5R)- 디페닐피롤리딘)를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 브론스테드산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 염화수소산)을 포함하고; (iv) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산,트리플루오로아세트산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 산성 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (5a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (5b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 용매는 카르복실산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (5b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세트산을 포함한다. 단계 (5b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (5b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (5b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
단계 (5c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 3차 아민 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화나트륨), 탄산염 염기(예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산세슘), 중탄산염 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 및 중탄산칼륨), 수산화테트라알킬암모늄(예를 들어, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 및 수산화콜린), 알콕시드 염기(예를 들어, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 및 소듐 또는 포타슘 에톡시드), 또는 포스페이트 염기(예를 들어, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 및 인산칼륨 이염기성)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (5c)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 탄산칼륨을 포함한다. 단계 (5c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물, 또는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (5c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (5c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (5c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨)를 포함하고; (ii) 용매는 물, 니트릴 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 에테르 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨을 포함한다. 단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함한다. 단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (5d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
화합물 2B의 합성
비제한적인 예에서, 반응식 6은 화합물 2B의 제조를 위한 일 실시형태를 도시한다.일 양태에서, 화합물 2B는, (6a) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계; (6b) 화합물 2O를, 화합물 2P - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계; (6c) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고; (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고; (iv) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함한다. 단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함한다. 단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함한다. 단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃이다. 단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (6a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 카르보네이트(예를 들어, 디메틸카르보네이트, 및 디메틸디카르보네이트), 설포네이트(예를 들어, 메틸 플루오로설포네이트, 및 메틸 메탄설포네이트), 클로로메탄, 브로모메탄, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고; (ii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, 알킬화제는 아이오도메탄을 포함한다. 단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃이다. 단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다. 단계 (6b)에 대한 일부 실시형태에서, X는 아이오다이드이다.
단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고; (ii) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 물, 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다.
단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서, 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함한다. 단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 물을 포함한다. 단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 5℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (6c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다.
화합물 1 대안적인 경로 1
비제한적인 예에서, 반응식 23은 화합물 1의 대안적인 합성 1의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 23
Figure pct00138
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (7a) 화합물 2C를, 화합물 5A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계; 및 (7b) 화합물 5A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매 및 시약의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 티타늄 촉매는 티타늄 루이스 산(예를 들어, 티타늄(IV) 테트라클로라이드 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드)을 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄)을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -10℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 티타늄 촉매는 티타늄(IV) 테트라클로라이드를 포함한다. 단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)을 포함한다. 단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃이다. 단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (7a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃이다.
단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 촉매는 Sigamide((S)-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-메틸아미노)부탄아미드), 노요리 유형 Ru 또는 Rh 촉매(예를 들어, RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), CBS 유형 촉매, 화학량론적 환원제를 갖는 구리 하이드라이드-비스옥사졸린 착물, 전이 금속, 예컨대, Pd, Ru, Rh, 또는 Ir을 갖는 키랄 포스핀 리간드(예를 들어, BINAP, DIPAMP, Segphos, Phanephos, Norphos, Me-DuPhos, PPhos, Josiphos, MeBoPhoz, 및 Chenphos), 또는 키랄 포름아미드 촉매를 포함하고; (ii) 시약은 트리클로로실란, 수소 기체 또는 수소 균등물(예를 들어, 암모늄 포르메이트, iPrOH, 및 포름산-트리에틸아민), 키랄 보란 시약(예를 들어, Alpine 보란, 및 ipc-보란), 키랄 보로하이드라이드 시약(예를 들어, Alpine-하이드라이드), 키랄 CBS-유형 촉매를 갖는 보란 또는 아민
Figure pct00139
보란 시약(예를 들어, 보란
Figure pct00140
THF, 보란
Figure pct00141
DMS, 암모니아 보란, 및 디에틸페닐아민-보란), 키랄 DMF 또는 키랄 구리 촉매를 갖는 실란(예를 들어, 트리에톡시실란, 트리페닐실란, 및 트리에틸실란)을 포함하고; (iii) 용매는 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 및 1-프로판올), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -40℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 촉매는 Sigamide((S)-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-메틸아미노)부탄아미드)를 포함한다. 단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 시약은 트리클로로실란을 포함한다. 단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 30℃이다. 단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (7b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
화합물 1 대안적인 경로 2
비제한적인 예에서, 반응식 24는 화합물 1의 대안적인 합성 2의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 24
Figure pct00142
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (8a) 화합물 6A를, 화합물 1를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 시약, 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 시약은 3차 포스핀(예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 및 트리(o-톨릴)포스핀)과 커플링 시약(예를 들어, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), 카르보닐 디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트, 3-[비스(디메틸아미노)메틸류밀]-3H-벤조트리아졸-1-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N-[(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥시드, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트, O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드를 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 첨가제는 4-디메틸아미노피리딘, 하이드록시벤조트리아졸, 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 시약은 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 포함한다. 단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 첨가제는 존재하지 않는다. 단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (8a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
화합물 1 대안적인 경로 3
비제한적인 예에서, 반응식 25는 화합물 1의 대안적인 합성 3의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 25
Figure pct00143
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (9a) 화합물 6A를, 화합물 7A - 상기 식에서, R은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 톨루엔설포닐, 페닐설포닐, 4-클로로벤젠설포닐, 또는 4-니트로벤젠설포닐임 -를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 활성화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; 및 (9b) 화합물 7A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 활성화 시약은 메탄설폰산 무수물, 또는 설포닐 클로라이드(예를 들어, 메탄설포닐 클로라이드, 에틸설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 페닐설포닐 클로라이드, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드, 및 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드)를 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 및 소듐 하이드라이드), 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 및 소듐 tert-부톡시드), 또는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, 활성화 시약은 메탄설포닐 클로라이드를 포함한다. 단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 트리에틸아민을 포함한다. 단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이다. 단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다. 단계 (9a)에 대한 일부 실시형태에서, R은 메틸설포닐이다.
단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 3차 아민(예를 들어, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 및 소듐 하이드라이드), 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 및 소듐 tert-부톡시드), 또는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)을 포함한다. 단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (9b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
에틸 피루베이트로부터의 화합물 2M의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 11은 에틸 피루베이트로부터의 화합물 2M의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 11
Figure pct00144
일부 실시형태에서, 화합물 2M은, (10a) 화합물 10A를, 화합물 10B를 제공하기에 충분한 온도에서 선택적인 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계; (10b) 화합물 10B를, 화합물 10C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계;(10c) 화합물 10C를, 화합물 10D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계;(10d) 화합물 10D를, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 또는 친전자성 염소의 공급원(예를 들어, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란/우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 및 소듐 디클로로이소시아누레이트)을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 피롤리딘 유형 유기촉매(예를 들어, L-프롤린 아미드, 및 (2R, 5R)- 디페닐피롤리딘)를 포함하고; (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 p-톨루엔설폰산 또는 브론스테드산(예를 들어, 염화수소산, 및 메탄설폰산)을 포함하고; (iv) 존재하는 경우, 용매는 카르복실산(예를 들어, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 포름산, 및 프로피온산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 40℃ 내지 약 80℃이다.
단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드를 포함한다. 단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 촉매는 존재하지 않는다. 단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 산성 첨가제는 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 존재하지 않는다. 단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 65℃ 내지 약 75℃이다. 단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 80℃이다. 단계 (10a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 또는 약 80℃이다.
단계 (10b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 용매는 카르복실산(예를 들어, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 및 포름산), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 및 디페닐 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (ii) 온도는 약 20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (10b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 프로피온산을 포함한다. 단계 (10b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 단계 (10b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (10b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (10c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 또는 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘)를 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에탄올, 및 1-프로판올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (10c)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (10c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴 및 에탄올을 포함한다. 단계 (10c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (10c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (10c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
단계 (10d)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨), 또는 포타슘 트리메틸실라노에이트를 포함하고; (ii) 용매는 물, 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 및 1-프로판올), 탄화수소 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (10d)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화나트륨을 포함한다. 단계 (10d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 에탄올 및 물을 포함한다. 단계 (10d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (10d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (10d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
클릭 화학으로부터의 화합물 2L의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 12는 클릭 화학을 통한 화합물 2L의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 12
Figure pct00145
일부 실시형태에서, 화합물 2L은, (11a) 화합물 2K를, 화합물 1D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 아지드 시약 및 염기와 접촉시키는 단계; (11b) 화합물 1D를,
Figure pct00146
화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 시약, 및 선택적으로, 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 아지드 시약은 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(ADMP), 이미다졸-1-설포닐 아지드 염화수소산 염, 이미다졸-1-설포닐 아지드 황산 염, 이미다졸-1-설포닐 아지드 테트라플루오로붕산 염, 또는 파라-톨루엔설포닐아지드를 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 디에틸아민, 또는 디부틸아민을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 트리플루오로톨루엔, 톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서, 아지드 시약은 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(ADMP)를 포함한다. 단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (11a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
일부 실시형태에서, 단계 (11a)는 회분식 모드로 수행된다. 일부 실시형태에서, 온도에서 용매 중에서 화합물 2K를 아지드 시약 및 염기와 접촉시키는 것은 화학량론적 양의 화합물 1D를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화학량론적 양의 화합물 1D를 생성하는 것은 화합물 2K, 아지드 시약, 염기 및 용매를 회분식 반응기에 동시에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학량론적 양의 화합물 1D는, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서
Figure pct00147
, 구리 시약, 및 선택적으로, 시약과 접촉된다.
일부 실시형태에서 단계 (11a)는 연속 유동 공정으로 수행된다. 일부 실시형태에서, 화합물 2K, 아지드 시약, 염기 및 용매는 연속 유동 반응기에 첨가되어 화합물 1D를 생성한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1D는, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 회분식 반응기에서
Figure pct00148
, 구리 시약, 및 선택적으로, 시약과 접촉된다. 일부 실시형태에서, 연속 유동 반응기에서 생성되는 화합물 1D는 메틸 프로피올레이트, 구리 시약, 소듐 아스코르베이트, 용매, 및 선택적으로, 시약을 함유하는 회분식 반응기에 연속적으로 공급되어 화합물 2L을 제공한다.
일부 실시형태에서, 단계 (11a)는 하기 방식으로 수행되어 연속 유동 공정으로 화합물 2L을 제공한다. 일부 실시형태에서, 반응기에 메틸 프로피올레이트, 구리 설페이트, 소듐 아스코르베이트, 톨루엔, 및 물을 충전한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2K, 디이소프로필에틸아민 및 아세토니트릴을 제2 용기에서 합한다. 일부 실시형태에서, 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(ADMP) 및 아세토니트릴을 제3 용기에서 합한다. 일부 실시형태에서, 각각 제2 용기 및 제3 용기 내의 화합물 2K 및 ADMP를 함유하는 혼합물을 튜브 또는 연속 유동 반응기에서 합하여 화합물 1D를 형성하고, 화합물 2L을 함유하는 생성된 혼합물을 메틸 프로피올레이트를 함유하는 제1 반응기에서 수집한다.
에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로부터의 화합물 2A의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 13은 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)로부터의 화합물 2A의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 13
Figure pct00149
일부 실시형태에서, 화합물 2A는 (12a) 화합물 10D를, 화합물 2A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 MeNHOMe·HCl 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 유기마그네슘 시약(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물), 유기리튬 시약(예를 들어, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, 및 sec-부틸리튬), 또는 아미드 염기(예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 또는 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -40℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다. 단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -10℃ 내지 약 10℃이다. 단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -35℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 14는 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 14
Figure pct00150
일부 실시형태에서, 화합물 10D는, (13a) 화합물 13A를, 화합물 10D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 함께 화합물 2K와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (13a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 피발산, 염화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 프로피온산을 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (13a)에 대한 일부 실시형태에서, 산은 아세트산을 포함한다. 단계 (13a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 에탄올을 포함한다. 단계 (13a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 35℃이다. 단계 (13a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (13a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -40℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (12a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O)의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 15는 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O)의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 15
Figure pct00151
일부 실시형태에서, 화합물 2O는, (14a) 화합물 14A를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 아이오다이드 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (14a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 아이오다이드 시약은 N-아이오도석신이미드, 아이오딘, 아이오딘과 아이오딘산, 비스(피리딘)아이오도늄(I) 테트라플루오로보레이트, 소듐 아이오다이드와 표백제, 소듐 아이오다이드와 산화제(예를 들어, 옥손, 과아이오딘산나트륨, 및 과아이오딘산), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 아이오딘 모노클로라이드, 피리딘 아이오딘 모노클로라이드를 포함하고; (ii) 용매는 물, 디메틸포름아미드, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔과 조합하여 트리플루오로메탄설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, 산을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -30℃ 내지 약 60℃이다.
단계 (14a)에 대한 일부 실시형태에서, 아이오다이드 시약은 N-아이오도석신이미드를 포함한다. 단계 (14a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 트리플루오로메탄설폰산을 포함한다. 단계 (14a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 0℃이다. 단계 (14a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -30℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (14a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다.
화합물 2B의 대안적인 합성
반응식 16은 화합물 2B의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 16
Figure pct00152
일부 실시형태에서, 화합물 2B는, (15a) 화합물 4D를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, N,N'-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고; (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고; (iv) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다.
단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함한다. 단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함한다. 단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함한다. 단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함한다. 단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃이다. 단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다. 단계 (15a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 약 130℃, 약 135℃, 약 140℃, 약 145℃, 또는 약 150℃이다.
화합물 2C의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 17은 화합물 2C의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 17
Figure pct00153
일부 실시형태에서, 화합물 2C는, (16a) 화합물 1A를, 화합물 16A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계; (16b) 화합물 16A를, 화합물 6A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 및 선택적으로, 시약의 존재 하에서 화합물 1D와 접촉시키는 단계; (16c) 화합물 6A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제, 및 선택적으로, 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (16a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화암모늄), 또는 탄산염 염기(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 탄산세슘)를 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (16a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (16a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (16a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (16a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (16a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 구리 촉매는 구리(II) 설페이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리 (I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 시약은 소듐 아스코르베이트를 포함하고; (iii) 용매는 물, 에테르(예를 들어, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(II) 설페이트를 포함한다. 단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, 존재하는 경우, 시약은 소듐 아스코르베이트를 포함한다. 단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 및/또는 물을 포함한다. 단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (16b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 산화제는 데스-마틴 퍼아이오디난(DMP), 디메틸 설폭시드와 활성화제(예를 들어, 옥살릴 클로라이드, 시아누르산 클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-클로로석신이미드, 벤조산 무수물, 메탄설폰산 무수물, 토스산 무수물, 트리플산 무수물, 메틸 클로로글리옥실레이트, 티오닐 클로라이드, 디포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 토실 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 트리클로로아세토니트릴, 2-클로로-1,2-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 폴리인산, 삼염화인, 오산화인, 트리페닐포스핀 디클로라이드, 트리페닐포스핀 디브로마이드, 인 옥시클로라이드, 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 페닐 디클로로포스페이트, 디페닐 클로로포스페이트, 디에틸 클로로포스페이트, 및 에톡시아세틸렌), TEMPO/표백제, 크로뮴 트리옥시드, 또는 2-아이오도옥시벤조산을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 염기는 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 또는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄)를 포함하고; (iii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, 산화제는 데스-마틴 퍼아이오디난을 포함한다. 단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 존재하지 않는다. 단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (16c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1D는, (16d) 화합물 2K를, 화합물 1D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 아지드 시약 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 아지드 시약은 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(ADMP), 이미다졸-1-설포닐 아지드 염화수소산 염, 이미다졸-1-설포닐 아지드 황산 염, 이미다졸-1-설포닐 아지드 테트라플루오로붕산 염, 또는 파라-톨루엔설포닐아지드를 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 디에틸아민, 또는 디부틸아민을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서, 아지드 시약은 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(ADMP)를 포함한다. 단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (16d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
일부 실시형태에서, 단계 (16d) 및 (16b)는 회분식 모드로 수행된다. 일부 실시형태에서, 온도에서 용매 중에서 화합물 2K를 아지드 시약 및 염기와 접촉시키는 것은 화학량론적 양의 화합물 1D를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화학량론적 양의 화합물 1D를 생성하는 것은 화합물 2K, 아지드 시약, 염기 및 용매를 회분식 반응기에 동시에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학량론적 양의 화합물 1D는 화합물 6A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 화합물 16A, 구리 촉매, 및 선택적으로, 시약과 접촉된다.
일부 실시형태에서 단계 (16d) 및 (16b)는 연속 유동 공정으로 수행된다. 일부 실시형태에서, 화합물 2K, 아지드 시약, 염기 및 용매는 연속 유동 반응기에 첨가되어 화합물 1D를 생성한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1D는 화합물 6A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 배치식 반응기에서 화합물 16A, 구리 촉매, 및 선택적으로, 시약과 접촉된다. 일부 실시형태에서, 연속 유동 반응기에서 생성되는 화합물 1D는 화합물 16A, 구리 촉매, 소듐 아스코르베이트, 용매, 및 선택적으로, 시약을 함유하는 회분식 반응기에 연속적으로 공급되어 화합물 6A를 생성한다.
화합물 6A의 대안적인 합성 1
비제한적인 예에서, 반응식 18은 화합물 6A의 대안적인 합성 1의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 18
Figure pct00154
일부 실시형태에서, 화합물 6A는, (17a) 화합물 1A를, 화합물 17A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 및 선택적으로, 시약의 존재 하에서 화합물 1D와 접촉시키는 단계; (17b) 화합물 17A를, 화합물 6A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 구리 촉매는 구리(II) 설페이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리 (I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고; (ii) 존재하는 경우, 시약은 소듐 아스코르베이트를 포함하고; (iii) 용매는 물, 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, 구리 촉매는 구리(II) 설페이트를 포함한다. 단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, 존재하는 경우, 시약은 소듐 아스코르베이트를 포함한다. 단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 및/또는 물을 포함한다. 단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (17a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
단계 (17b)에 대한 일부 실시형태에서, (i) 염기는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화암모늄), 또는 탄산염 염기(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 탄산세슘)를 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 알코올(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (17b)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 수산화칼륨을 포함한다. 단계 (17b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (17b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (17b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (17b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1D는, (17c) 화합물 2K를 화합물 1D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 아지드 시약 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 아지드 시약은 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(ADMP), 이미다졸-1-설포닐 아지드 염화수소산 염, 이미다졸-1-설포닐 아지드 황산 염, 이미다졸-1-설포닐 아지드 테트라플루오로붕산 염, 또는 파라-톨루엔설포닐아지드를 포함하고; (ii) 염기는 3차 아민(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 디에틸아민, 또는 디부틸아민을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서, 아지드 시약은 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트(ADMP)를 포함한다. 단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (17c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
일부 실시형태에서, 단계 (17c) 및 (17a)는 회분식 모드로 수행된다. 일부 실시형태에서, 온도에서 용매 중에서 화합물 2K를 아지드 시약 및 염기와 접촉시키는 것은 화학량론적 양의 화합물 1D를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화학량론적 양의 화합물 1D를 생성하는 것은 화합물 2K, 아지드 시약, 염기 및 용매를 회분식 반응기에 동시에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학량론적 양의 화합물 1D는 화합물 17A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 화합물 1A, 구리 촉매, 및 선택적으로, 시약과 접촉된다.
일부 실시형태에서 단계 (17c) 및 (17a)는 연속 유동 공정으로 수행된다. 일부 실시형태에서, 화합물 2K, 아지드 시약, 염기 및 용매는 연속 유동 반응기에 첨가되어 화합물 1D를 생성한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1D는 화합물 17A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 배치식 반응기에서 화합물 1A, 구리 촉매, 및 선택적으로, 시약과 접촉된다. 일부 실시형태에서, 연속 유동 반응기에서 생성되는 화합물 1D는 화합물 1A, 구리 촉매, 소듐 아스코르베이트, 용매, 및 선택적으로, 시약을 함유하는 회분식 반응기에 연속적으로 공급되어 화합물 17A를 생성한다.
화합물 6A의 대안적인 합성 2
비제한적인 예에서, 반응식 19는 화합물 6A의 대안적인 합성 2의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 19
Figure pct00155
일부 실시형태에서, 화합물 6A는 (18a) 화합물 2B를, 화합물 6A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 18A와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (18a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 유기금속 시약은 유기마그네슘 시약(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 및 에틸마그네슘 브로마이드)을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (18a)에 대한 일부 실시형태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 포함한다. 단계 (18a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (18a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (18a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (18a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
화합물 6A의 대안적인 합성 3
비제한적인 예에서, 반응식 20은 화합물 6A의 대안적인 합성 3의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 20
Figure pct00156
일부 실시형태에서, 화합물 6A는, (19a) 화합물 2C를, 화합물 6A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매 및 하이드라이드 공급원과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 촉매는 (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘, (R)-(+)-o-톨릴-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘, 트랜스-RuCl2[(R)-자일비냅]-[(R)-디아펜], RuBr2[(R)-BINAP], [RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl, RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuBF4(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(S,S)-Fs-DPEN], 또는 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]을 포함하고; (ii) 하이드라이드 공급원은 보란 N,N-디에틸아닐린 착물, 보란·디메틸설파이드 착물, 보란 테트라하이드로푸란 착물, 보란 트리메틸아민 착물, 보란 트리에틸아민 착물, 카테콜보란, 수소 기체, 포름산/트리에틸아민, 또는 2-프로판올을 포함하고; (iii) 용매는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠), 또는 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴)을 포함하고; 그리고/또는 (iv) 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃이다.
단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서, 촉매는 (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘을 포함한다. 단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서, 하이드라이드 공급원은 보란 N,N-디에틸아닐린 착물을 포함한다. 단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 50℃이다. 단계 (19a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 또는 약 50℃이다.
화합물 2E의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 21A는 화합물 2E의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 21A
Figure pct00157
일부 실시형태에서, 화합물 2E는, (20a) 화합물 10D를, 화합물 18A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 모르폴린 및 환원제와 접촉시키는 단계; (20b) 화합물 18A를, 화합물 20A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
Figure pct00158
와 접촉시키는 단계; (20c) 화합물 20A를, 화합물 20B 및 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (20a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 환원제는 보란·디메틸설파이드 착물, NaBH4/I2, 아민
Figure pct00159
보란 착물(예를 들어, 암모니아 보란, 및 디에틸페닐아민-보란), 보로하이드라이드 시약(예를 들어, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 및 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드), 알루미늄 하이드라이드 시약(예를 들어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 및 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드), 수소 기체, 포름산/트리에틸아민, 2-프로판올을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 30℃이다.
단계 (20a)에 대한 일부 실시형태에서, 환원제는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 포함한다. 단계 (20a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (20a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (20a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (20a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 또는 약 30℃이다.
단계 (20b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 촉매는 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 황산마그네슘, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화나트륨)를 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃이다.
단계 (20b)에 대한 일부 실시형태에서, 촉매는 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 포함한다. 단계 (20b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (20b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (20b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (20b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 또는 약 30℃이다.
단계 (20c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 유기금속 시약은 유기마그네슘 시약(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 및 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드)을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -78℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (20c)에 대한 일부 실시형태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 포함한다. 단계 (20c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (20c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (20c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -78℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (20c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -78℃, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
비제한적인 예에서, 반응식 21B는 화합물 3C의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 21B
Figure pct00160
일부 실시형태에서, 화합물 3C는, (20d) 화합물 18A를, 화합물 20C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
Figure pct00161
와 접촉시키는 단계; (20e) 화합물 20C를, 화합물 3C 및 화합물 20D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (20d)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 촉매는 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 황산마그네슘, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 수산화물 염기(예를 들어, 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화나트륨)를 포함하고;(ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃이다.
단계 (20d)에 대한 일부 실시형태에서, 촉매는 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 포함한다. 단계 (20d)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (20d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 20℃이다. 단계 (20d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃이다. 단계 (20d)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 또는 약 30℃이다.
단계 (20e)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 유기금속 시약은 유기마그네슘 시약(예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 및 에틸마그네슘 브로마이드)을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 염화 용매(예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 또는 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 -78℃ 내지 약 40℃이다.
단계 (20e)에 대한 일부 실시형태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 포함한다. 단계 (20e)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 단계 (20e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃이다. 단계 (20e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -78℃ 내지 약 40℃이다. 단계 (20e)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 -78, 약 -75℃, 약 -70℃, 약 -65℃, 약 -60℃, 약 -55℃, 약 -50℃, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 또는 약 40℃이다.
화합물 2F 염의 대안적인 합성
비제한적인 예에서, 반응식 22는 화합물 2F(염 형태)의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다.
반응식 22
Figure pct00162
일부 실시형태에서, 화합물 2F는, (21a) 화합물 2C를, 화합물 21A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 HONH2
Figure pct00163
HCl과 접촉시키는 단계; (21b) 화합물 21A를, 화합물 21B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 시약과 접촉시키는 단계; (21c) 화합물 21B를, 화합물 2F의 염을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 키랄 산과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된다.
단계 (21a)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 염기는 3차 아민(예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 무기 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 및 탄산세슘), 알콕시드 염기(예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 메톡시드, 및 포타슘 에톡시드), 수산화물 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 수산화암모늄), 또는 방향족 아민(예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 및 콜리딘)을 포함하고; (ii) 용매는 알코올성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 디브로모에탄)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 120℃이다.
단계 (21a)에 대한 일부 실시형태에서, 염기는 피리딘을 포함한다. 단계 (21a)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 에탄올을 포함한다. 단계 (21a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 80℃이다. 단계 (21a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 120℃이다. 단계 (21a)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 또는 약 120℃이다.
단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 시약은 루이스 산(예를 들어, 지르코늄 테트라클로라이드, 지르코늄 테트라클로라이드/알루미나, 티타늄 테트라클로라이드)과 보로하이드라이드(예를 들어, 소듐 시아노보로하이드라이드, 및 소듐 보로하이드라이드), 하이드라이드(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드), 보란과 리튬 클로라이드 및 Amberlyst 15, 금속(예를 들어, 아연, 마그네슘, 소듐)과 산(예를 들어, 염화수소산, 아세트산, Amberlyst 15, 암모늄 포르메이트), 금속(예를 들어, 아연)과 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 및 암모니아), 사마륨(II) 아이오다이드와 염기(예를 들어, 수산화칼륨), 또는 팔라듐 촉매(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐)와 양성자 공급원(예를 들어, 수소 기체, 염화수소산, 아세트산, 및 암모늄 포르메이트)을 포함하고; (ii) 용매는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 물, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 및 이소부틸 아세테이트), 케톤(예를 들어, 아세톤, 및 메틸 에틸 케톤), 극성 비양성자성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 및 디메틸 설폭시드), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 또는 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠)를 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다.
단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서, 시약은 아연과 염화수소산을 포함한다. 단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 60℃이다. 단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃이다.
단계 (21c)에 대한 일부 실시형태에서: (i) 키랄 산은 N-아세틸-L-류신, (R)-만델산, 락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루코론산, (1R, 3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-설폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)석신암산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, N-Boc-D-류신, N-(+)-Boc -페닐알라닌, (-)-퀴닌산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-Boc-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, 또는 (-)-아세틸 만델산을 포함하고; (ii) 용매는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 및 디부틸 에테르), 탄화수소 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 및 자일렌), 염화 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및 클로로벤젠), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 tert-부탄올), 케톤(예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 메틸이소부틸케톤), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴), 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 그리고/또는 (iii) 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃이다. 일부 실시형태에서, 단계 (21c)의 경우, 화합물 2F는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 약 99% 초과의 키랄 순도로 생성된다.
단계 (21c)에 대한 일부 실시형태에서, 키랄 산은 N-아세틸-L-류신을 포함한다. 단계 (21c)에 대한 일부 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴 및 물을 포함한다. 단계 (21c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 단계 (21c)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃이다. 단계 (21b)에 대한 일부 실시형태에서, 온도는 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 또는 약 70℃이다. 단계 (21c)에 대한 일부 실시형태에서, 화합물 2F는 적어도 약 95% 초과의 키랄 순도로 생성된다.
비제한적인 예에서, 반응식 26은 화합물 2F의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 26은 화합물 1의 합성의 일 실시형태를 도시한다.
반응식 26
Figure pct00164
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (22a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계; (22b) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00165
와 접촉시키는 단계; (22c) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (22d) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (22e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (22a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계; (22b) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00166
와 접촉시키는 단계; (22c) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (22d) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (22e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
비제한적인 예에서, 반응식 27은 화합물 2F의 대안적인 합성의 일 실시형태를 도시하는 반응식이다. 비제한적인 예에서, 반응식 27은 화합물 1의 합성의 일 실시형태를 도시한다.
반응식 27
Figure pct00167
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (23a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계; (23b) 화합물 3A를, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계; (23c) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00168
와 접촉시키는 단계; (23d) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (23e) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (23f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
화합물 1의 합성을 위한 하나의 방법은, (23a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계; (23b) 화합물 3A를, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계; (23c) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약의 존재 하에서
Figure pct00169
와 접촉시키는 단계; (23d) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계; (23e) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계; 및 (23f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다.
따라서 일반적으로 설명되는 본 발명은 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는 하기의 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 화합물 1 제조 경로 1
화합물 1A 및 화합물 1B 의 화합물 1C 로의 프로파르길 아민화:
Figure pct00170
반응기에 구리 아이오다이드 (0.0024 당량), 리간드 1 (0.003 당량), 및 1:1 v/v 아세토니트릴:메탄올 (7.5 부피)을 넣었다. 별개의 반응기에, 화합물 1B (1.0 당량, 환산 계수), 화합물 1A (1.1 당량), 아세트산나트륨 (1.25 당량), 및 1:1 v/v 아세토니트릴:메탄올 (7.5 부피)을 넣고, 혼합물을 약 0℃까지 냉각시켰다. 제1 반응기 내의 촉매 혼합물을 제2 반응기에 넣고, 반응을 약 20시간 동안 교반하였다. 5 wt% 암모늄 클로라이드의 수성 용액 (10 부피)을 넣고, 슬러리를 약 20℃까지 가온시키고, 여과하였다. 케이크를 물 (5 부피) 및 MTBE (5 부피)로 헹궜다. 젖은 케이크를 약 50℃에서 아세톤 (20 부피)과 합하고, 그 다음 약 20℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 약 8 부피까지 농축하고, 그 다음 약 50℃에서 물 (8 부피)을 넣었다. 슬러리를 약 20℃까지 냉각시키고, 여과하고, 고체를 물 (5 부피)로 헹궜다. 케이크를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1C를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.31 ppm (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.15 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 13.9, 7.0 ㎐, 1H), 3.63 (dd, J = 13.9, 6.5 ㎐, 1H), 3.56 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H), 0.92 (s, 9H).
화합물 1C 및 화합물 1D의 화합물 1로의 클릭 화학 :
Figure pct00171
약 20℃에서 반응기에 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(ADMP, 1.37 당량) 및 아세토니트릴 (2.4 부피)을 넣었다. 약 20℃에서 제2 반응기에 화합물 2K (1.26 당량), 아세토니트릴 (1.8 부피), 및 디이소프로필에틸아민 (2.33 당량)을 넣었다. 약 20℃에서 제3 반응기에 구리 설페이트 (0.1 당량), 소듐 아스코르베이트 (0.3 당량) 화합물 1C (환산 계수, 1.0 당량), 2-메틸테트라하이드로푸란 (5 부피) 및 물 (0.7 부피)을 넣었다. 제1 반응기 및 제2 반응기 내의 ADMP 및 화합물 2K 혼합물을 튜브 반응기에서 합하여 화합물 1D를 형성하였고, 생성된 혼합물을 화합물 1C를 함유하는 제1 반응기에서 수집하였다. 합한 반응 혼합물을 약 4시간 동안 약 20℃에서 교반하고, 그 다음 MTBE (4 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 고체를 MTBE (3 부피), 물 (3 부피), 및 MTBE (3 부피)로 헹궜다. 고체를 탈액시키고, 그 다음 DMF (7 부피)와 합하고, 약 50℃까지 가열시켰다. 물 (1 부피) 및 화합물 1 시드 결정을 넣고, 혼합물을 약 50℃에서 교반하였다. 추가의 물 (2.5 부피)을 약 2시간에 걸쳐서 넣고, 생성된 슬러리를 약 50℃에서 약 16시간 동안 유지시키고, 그 다음 약 3시간에 걸쳐서 약 20℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 1:1 v/v DMF/물 (2 부피)의 혼합물, 그 다음 물 (4 부피) 및 MTBE (2 부피)로 헹궜다. 케이크를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (at, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.95 (at, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 13.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 13.8, 5.4 ㎐, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H).
실시예 2: 화합물 1A의 합성
5-브로모이소퀴놀린(화합물 1E) 의 화합물 1F 로의 포르밀화:
Figure pct00172
반응기에 5-브로모이소퀴놀린(화합물 1E) (환산 계수, 1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란 (4 부피)을 넣었다. 제2 반응기에 테트라하이드로푸란 (6 부피)을 넣고, 약 -60℃까지 냉각시켰고, 그 후 n-부틸리튬 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 1.2 당량)을 넣고, 혼합물을 약 -80℃까지 추가로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 5-브로모이소퀴놀린의 혼합물을 제2 반응기에 넣고, 합한 반응 혼합물을 약 -80℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.0 당량)를 넣고, 그 다음 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 -80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 8℃까지 가온시키고, 그 다음 수성 염화수소산 (0.8 M, 16 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 20℃로 조정하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (5 부피)를 충전하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 8 wt% 수성 NaHCO3 (2.5 부피)로 희석하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (3 부피)로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 12 wt% 수성 NaCl (5 부피)로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하고, n-헵탄 (약 5 부피)으로 교환하여 슬러리를 얻었다. 슬러리를 약 10℃로 조정하고, 그 다음 여과하였다. 필터 케이크를 10:1 v/v 에틸 아세테이트:n-헵탄 (4.4 부피)으로 헹구고, 그 다음 n-헵탄 (2 부피)으로 2회 헹궜다. 케이크를 약 40℃에서 건조시켜 화합물 1F를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.38 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 9.42 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.84 (dp, J = 6.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.65 (dd, J = 6.0, 0.8 ㎐, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 2H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 7.2, 0.9 ㎐, 1H).
화합물 1F 의 화합물 1G 로의 메틸화:
Figure pct00173
반응기에 화합물 1F(환산 계수, 1.0 당량) 및 아세토니트릴 (8 부피)을 넣고, 그 다음 약 30℃로 조정하였다. 아이오도메탄 (2 당량)을 넣고, 반응 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 부피)을 넣고, 슬러리를 약 5℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 톨루엔 (3 부피)으로 헹구고, 그 다음 약 30℃에서 건조시켜 화합물 1G를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 10.50 ppm (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.86 (ddd, J = 12.1, 7.1, 1.4 ㎐, 2H), 8.75 (d, J = 8.34 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 8.3, 7.2 ㎐, 1H) 4.52 (s, 3H).
화합물 1G 의 화합물 1H 로의 산화:
Figure pct00174
화합물 1G (환산 계수, 1.0 당량) 및 포타슘 페리시아니드 (2 당량)를 반응기에 넣었다. 물 (20 부피)을 반응기에 넣고, 온도를 약 5℃로 조정하였다. 물 (3 부피) 중의 수산화칼륨 (4 당량)의 혼합물을 제조하고, 그 다음 약 2시간에 걸쳐서 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 부피)로 3회 헹궜다. 케이크를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1H를 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 7.4, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.59 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
화합물 1H 의 화합물 1A 로의 에티닐화/아세틸화:
Figure pct00175
반응기에 화합물 1H (환산 계수, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (10 부피)을 넣었다. 그 다음 내부 온도를 약 25℃ 미만으로 유지시키면서 에티닐마그네슘 브로마이드 (테트라하이드로푸란 중의 0.5 M, 1.6 당량)를 반응기에 넣었다. 그 다음 반응을 약 2시간 동안 교반하고, 그 후 아세트산 무수물 (1.8 당량)을 넣고, 혼합물을 약 25℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 수성 염화수소산 (1M, 2 부피)을 넣고, 혼합물을 약 5 부피까지 농축하여 슬러리를 얻었다. 슬러리를 물 (8 부피)로 희석하고, 약 1시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (5 부피)로 3회 헹구고. 그 다음 고체를 다시 반응기로 옮겼다. 이소프로판올 (3 부피)을 반응기에 넣고, 혼합물을 약 75℃까지 가열시켰다. 혼합물을 약 6시간에 걸쳐서 약 25℃까지 냉각시키고, 약 3시간 동안 에이징하였다. 그 다음 슬러리를 여과하고, 이소프로판올 (0.5 부피)로 2회 헹궜다. 생성된 필터 케이크를 약 40℃에서 건조시켜 화합물 1A를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.29 (ddd, J = 8.1, 1.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.5, 1.3, 0.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.6 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J = 7.7, 0.6 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 3: 화합물 1B의 합성
2-클로로-4-니트로아닐린(화합물 1I) 과 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트(화합물 1J) 의 화합물 1K 로의 커플링:
Figure pct00176
반응기에 2-클로로-4-니트로아닐린(화합물 1I) (환산 계수, 1.0 당량) 및 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트(화합물 1J) (1.3 당량)를 넣었다. 에탄올 (10 부피)을 넣고, 반응 혼합물을 약 30℃까지 가열시키고, 그 다음 온도를 약 40℃ 미만으로 유지시키면서 트리에틸아민 (2.0 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 약 24시간 동안 약 75℃까지 가열시켰다. 반응이 완결되었다고 간주되었을 때, 에탄올 (5 부피)을 넣고, 혼합물을 약 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 약 3시간 동안 에이징하고, 그 다음 여과하였다. 고체를 에탄올 (3 부피)로 2회 세척하고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 시스/트랜스 화합물 1K의 혼합물(대략 95:5)을 제공하였다. 1H NMR(화합물 1K 시스, 400 ㎒, CDCl3): δ 11.48 (d, J = 12.7 ㎐, 1 H), 8.38 (d, J = 2.5 ㎐, 1 H), 8.24 (ddd, J = 9.1, 2.5, 0.5 ㎐, 1 H), 7.95 (dd, J = 12.7, 0.5 ㎐, 1 H), 7.36 (d, J = 9.1 ㎐, 1 H), 4.37 (q, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3 H).
화합물 1K 의 화합물 1L 로의 고리화:
Figure pct00177
화합물 1K (환산 계수, 1.0 당량) 및 디페닐 에테르 (15 부피, 약 50℃에서 미리 용융시킴)의 혼합물을 반응기에 넣었다. 반응을 약 10시간 동안 약 260℃까지 가열시키고, 그 다음 약 50℃까지 냉각시키고, 약 16시간 동안 에이징하였다. 이소프로필 아세테이트 (3 부피) 및 N-헵탄 (6 부피)을 넣고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 (3 부피)로 헹구고, n-헵탄 (3 부피)으로 2회 헹구고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1L을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 12.85 (넓은 s, 1H), 8.74 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.6 ㎐, 1H).
화합물 1L 의 화합물 1N 으로의 아민화:
Figure pct00178
화합물 1L (환산 계수, 1.0 당량), 1,4-디옥산 (8 부피) 및 DIPEA (1.2 당량)를 반응기에 넣었다. 온도를 약 40℃로 조정하고, 옥살릴 클로라이드 (2.0 당량)를 서서히 넣었다. 반응을 약 60℃까지 가열시키고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 약 5시간 동안 교반하였다. 반응을 약 10℃까지 냉각시키고, 온도를 약 20℃ 미만으로 유지시키면서 DIPEA (2.5 당량), 그 다음 IPA (3.0 당량)를 넣었다. 반응을 약 20℃까지 가온시키고, DIPEA (1.1 당량), 그 다음 네오펜틸아민 (1.15 당량)을 넣었다. 반응을 약 16시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 물 (10 부피)을 약 1시간에 걸쳐서 넣고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 케이크를 물 (4 부피), 메탄올 (4 부피), 및 MTBE (6 부피)로 세척하고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1N을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.15 (s, 9H).
화합물 1N 의 화합물 1B로의 환원 :
Figure pct00179
반응기에 화합물 1N (환산 계수, 1.0 당량), 암모늄 포르메이트 (6 당량), 및 탄소 상의 백금/바나듐 (0.0025 당량)을 넣었다. 이소프로판올 (13 부피) 및 물 (2 부피)을 넣고, 슬러리를 약 5시간 동안 약 60℃에서 교반하였다. 슬러리를 약 20℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (15 부피)을 넣었다. 슬러리를 여과하고, 테트라하이드로푸란 (5 부피)으로 헹궜다. 여과액을 약 8 부피까지 농축하고, 물 (7 부피)을 넣고, 슬러리를 여과하였다. 고체를 물 (5 부피) 및 MTBE (5 부피)로 헹구고, 그 다음 약 40℃에서 건조시켜 화합물 1B를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.22 ppm (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 6.7, 6.7 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.74 (broad s, 2H), 3.68 (d, J = 6.7, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 4: 화합물 1 제조 경로 2
화합물 2A 와 화합물 2B 의 화합물 2C 로의 커플링:
Figure pct00180
반응기에 화합물 2B (1.2 당량), DCM (10 부피) 및 DMPU (2.4 당량)를 넣었다. 혼합물을 약 -5℃까지 냉각시키고, 그 다음 i-PrMgCl (1.25 당량, 테트라하이드로푸란 중의 2 M)용액을 약 1시간에 걸쳐 넣었다. 혼합물을 마그네슘화 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하고, 그 다음 DCM (5 부피) 중의 화합물 2A (환산 계수, 1.0 당량)의 용액을 반응기에 넣었다. 그 다음 혼합물을 약 20℃로 조정하고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 10 wt% 수성 시트르산 용액 (7 부피)을 넣고, 2상 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (5 부피)로 세척하였다. 그 다음 유기 층을 에탄올로 용매 교환하고, 부피를 약 9 부피로 조정하였다. 그 다음 생성된 슬러리를 약 75℃로 조정하고, 약 1시간 동안 교반하고, 그 다음 약 0℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 에탄올 (2 부피)로 2회 헹구고, 그 다음 약 40℃에서 건조시켜 화합물 2C를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (ddd, J = 7.9, 1.1, 0.5 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 7.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H).
화합물 2C 의 화합물 2D 로의 축합:
Figure pct00181
화합물 2C (환산 계수, 1.0 당량), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.1 당량) 및 톨루엔 (15 부피), 그 다음 Ti(OEt)4 (2.2 당량)를 반응기에 넣었다. 온도를 약 70℃로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 연속적인 질소 유동으로 분사하거나, 약 150 내지 250 mbar에서 진공 하에 두고, 추가 톨루엔을 넣어서 부피를 약 15 부피로 유지시켰다. 혼합물을 약 12시간 동안 교반하고, 그 다음 약 25℃까지 냉각시키고, 약 3시간 동안 에이징하였다. 슬러리를 여과하고, 그 다음 케이크를 톨루엔 (5 부피)으로 헹구고, 약 45℃에서 건조시켜 화합물 2D를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒,CDCl3): δ 8.55 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 7.6 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.5, 1H), 6.17 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
화합물 2D 의 화합물 2E 로의 환원:
Figure pct00182
반응기에 2-메틸테트라하이드로푸란 (10V) 및 BH3
Figure pct00183
THF (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 2.5 당량)를 넣고, 온도를 약 -10℃로 조정하였다. 화합물 2D (환산 계수, 1.0 당량), 그 다음 2-메틸테트라하이드로푸란 (2.8 부피)을 넣었다. 완결되었다고 간주될 때까지 반응을 약 0℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 약 -10℃로 조정하고, 반응 혼합물을 약 5℃ 미만으로 유지시키면서 20 wt% 수성 KHCO3의 용액 (12.5 부피)을 서서히 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 약 4시간 동안 약 50℃까지 가열시키고, 그 다음 약 20℃까지 냉각시켰다. 유기 층을 분리하고, 15 wt% 수성 NaCl의 용액 (10 부피)으로 세척하고, 그 다음 용매를 DMF로 교환하고, 부피를 약 3.5 부피로 조정하였다. 반응 혼합물을 약 50℃로 조정하고, 온도를 약 40℃ 초과로 유지시키면서 MTBE (10 부피)를 넣었다. 화합물 2E (0.005 당량)를 넣고, 혼합물을 약 1시간 동안 약 50℃에서 교반하였다. MTBE (10 부피)를 약 2시간에 걸쳐서 넣고, 슬러리를 약 4시간에 걸쳐서 약 10℃까지 냉각시키고, 약 16시간 동안 에이징하였다. 그 다음 슬러리를 여과하고, 젖은 케이크를 MTBE (3 부피)로 2회 헹궜다. 생성된 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2E를 99.0% 부분입체이성질체 순도로 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.19 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 ㎐, 1 H), 7.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.26 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 6.15 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.04 (s, 9 H).
화합물 2E 의 화합물 2F 로의 절단:
Figure pct00184
반응기에 화합물 2E (환산 계수, 1.0 당량) 및 물 (5 부피)을 넣었다. 진한 염화수소산 (대략 37 wt%, 1.6 당량)을 넣고, 반응 혼합물을 약 20시간 동안 약 50℃로 조정하였다. 용액을 물 (1 부피)로 희석하고, 약 20℃까지 냉각시키고, 그 다음 디클로로메탄 (2 부피)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 물 (2 부피) 중의 수산화나트륨의 용액 (3.2 당량)을 수성 층에 약 1시간에 걸쳐서 넣었다. 슬러리를 약 50℃에서 약 4시간 동안 에이징하고, 그 다음 약 15℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 물 (3 부피)로 2회, 그 다음 MTBE (4 부피)로 헹구고, 고체를 약 60℃에서 건조시켜 화합물 2F를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.16 ppm (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.4, 1.4, 0.4 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 0.4 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 (broad s, 2H), 2.28 (s, 6H).
화합물 2F 와 화합물 2G 의 화합물 1 로의 커플링:
Figure pct00185
반응기에 화합물 2F (환산 계수, 1.0 당량), 화합물 2G (1.1 당량), (XantPhos)Pd-G2 (0.05 당량), 톨루엔 (5 부피), 및 테트라하이드로푸란(3 부피)을 넣고, 그 다음 반응 혼합물을 약 70°까지 가열시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 1.2 당량)를 약 1시간에 걸쳐서 넣고, 완결되었다고 간주될 때까지 반응을 약 70℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 약 2시간에 걸쳐서 약 50℃로 조정하였고, 그 후 슬러리를 여과하였다. 여과된 케이크를 톨루엔 (3 부피), 물 (3 부피), 및 MTBE (3 부피)로 순차적으로 헹구고, 그 다음 약 50℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다. 그 다음 건조된 고체를 반응기에서 DMF (7.5 부피)와 합하고, 약 50℃까지 가열시켰다. 4 wt% 수성 N-아세틸-L-시스테인 (2.5 부피)의 용액을 약 4시간에 걸쳐서 넣고, 생성된 슬러리를 약 16시간 동안 에이징하였다. 그 다음 슬러리를 약 3시간에 걸쳐서 약 22℃까지 냉각시키고, 그 다음 여과하였다. 여과된 케이크를 1:1 v/v DMF/물 (2 부피), 물 (4 부피), 및 MTBE (2 부피)로 순차적으로 헹구고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (at, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.95 (at, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 13.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 13.8, 5.4 ㎐, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H).
화합물 2F 와 화합물 2G 의 화합물 1 로의 대안적인 커플링:
Figure pct00186
반응기에 화합물 2F (환산 계수, 1.0 당량), 화합물 2G (1.5 당량), 구리 (I) 아이오다이드 (0.10 당량), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산 (0.10 당량), 삼염기성 인산칼륨 (3.0 당량), 및 메틸-2-피롤리디논 (16 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 105℃까지 가열시키고, 약 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 50℃까지 냉각시키고, 물 (4 부피)로 희석하였다. 혼합물을 약 22℃까지 냉각시키고, 물 (2 부피)로 희석하였다. 추가의 물 (2 부피) 및 디클로로메탄 (6 부피)을 넣고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (10 부피)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에서 농축하였다. 농축된 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 실리카겔 패드를 디클로로메탄 (10 부피)으로 헹궜다. 합한 여과액을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (at, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.95 (at, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 13.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 13.8, 5.4 ㎐, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H).
실시예 5: 화합물 2M을 통한 화합물 2A의 합성(제조 경로 2 내지 4의 경우)
메틸 피루베이트(화합물 2H) 로부터의 화합물 2J 의 형성:
Figure pct00187
반응기에 메틸 피루베이트(화합물 2H) (1.2 당량) 및 아세트산 (2 부피), 그 다음 설퍼릴 클로라이드 (3 당량)를 넣었다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 가열시키고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 약 40℃까지 냉각시키고, 약 2 부피까지 농축하였다. 그 다음 혼합물을 약 20℃까지 냉각시키고, 온도를 약 30℃ 미만으로 유지시키면서 토실 하이드라지드 (환산 계수, 1.0 당량)를 약 30분에 걸쳐서 넣었다. 혼합물을 약 30℃까지 가열시키고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 반응을 약 2시간에 걸쳐서 약 10℃까지 냉각시키고, 약 3시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 2:1 w/w 헵탄:아세트산 (2 부피), 그 다음 헵탄 (2 부피)으로 헹궜다. 고체를 약 40℃에서 건조시켜 화합물 2J를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 11.91 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 2 H), -7.34 (d, J = 8.4 ㎐, 2 H), 6.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
화합물 2J 의 화합물 2M 으로의 고리화/가수분해:
Figure pct00188
반응기에 탄산칼륨 (2.2 당량) 및 물 (9 부피)을 넣었다. 온도를 약 20℃로 조정하고, 이어서 화합물 2K (환산 계수, 1.0 당량), 그 다음 2-메틸테트라하이드로푸란 (10 부피)을 넣었다. 그 다음 혼합물을 약 -10℃까지 냉각시켰다. 별개의 반응기에 화합물 2J (1.1 당량) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (13.3 부피)을 넣고, 그 다음 생성된 혼합물을 화합물 2K를 함유하는 반응기에 약 1시간에 걸쳐서 넣었다. 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란 (2.3 부피)을 넣고, 생성된 슬러리를 약 30분에 걸쳐서 약 20℃까지 가온시켰다. 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 혼합물을 약 20℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란 (3.5 부피)으로 추출하였다. 그 다음 화합물 2L을 함유하는 합한 유기 층을 화합물 2M 단계로 옮겼다.
화합물 2M 합성
2-메틸테트라하이드로푸란 중의 화합물 2L 용액에 2 M 수성 수산화나트륨 (1.9 당량)을 넣고, 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란 (3.5 부피)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 물 (1 부피)을 수성 층에 넣고, 그 다음 농축하여 약 1 부피의 증류물을 제거하였다. 온도를 약 20℃에서 유지시키면서 수성 층에 5 M 염화수소산 (2.5 당량)을 약 2시간에 걸쳐서 넣었다. 생성된 슬러리를 약 2℃까지 냉각시키고, 약 3시간 동안 에이징하였다. 슬러리를 여과하고, 젖은 케이크를 물 (4 부피)로 헹궜다. 케이크를 약 45℃에서 건조시켜 화합물 2M을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.44 (s, 6H).
화합물 2M 의 화합물 2A 로의 아미드화:
Figure pct00189
반응기에 화합물 2M (환산 계수, 1.0 당량), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.4 당량) 및 아세토니트릴 (10 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 온도를 약 5℃로 유지시키면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.2 당량)를 넣었다. 그 다음 트리에틸아민 (1.5 당량)을 넣었다. 혼합물을 약 20℃로 조정하고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하고, 그 후 그것을 약 6 부피까지 농축하였다. 그 다음 10 wt% 수성 시트르산 용액 (3 부피)을 반응기에 넣고, 생성된 혼합물을 약 5 부피까지 농축하였다. 내용물을 약 20℃로 조정하고, 그 다음 이소프로필 아세테이트 (8 부피)를 넣었다. 층을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (4 부피)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 20 wt% 수성 중탄산칼륨 (2 부피)의 용액으로 세척하고, 그 다음 약 4 부피까지 농축하였다. 생성된 슬러리를 약 60℃까지 가온시키고, 약 25℃까지 냉각시키고, 그 다음 n-헵탄 (8 부피)을 약 4시간에 걸쳐서 넣었다. 그 다음 슬러리를 약 2시간에 걸쳐서 약 5℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, n-헵탄 (3 부피)으로 헹구고, 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): δ 8.59 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.38 (s, 6H).
실시예 6: 화합물 2B의 합성(제조 경로 2 내지 3의 경우)
5-브로모이소퀴놀린(화합물 1E) 의 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O) 으로의 아이오딘화:
Figure pct00190
반응기에 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임, 4 부피), 5-브로모이소퀴놀린(화합물 1E) (환산 계수, 1.0 당량), 소듐 아이오다이드 (4 당량), 구리 아이오다이드 (0.1 당량) 및 트랜스-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.2 당량)을 넣었다. 슬러리를 약 40시간 동안 약 130℃까지 가열시키고, 그 다음 약 20℃까지 냉각시켰다. 30 wt% 수성 수산화암모늄 (10 부피) 및 물 (10 부피)을 넣고, 그 다음 슬러리를 여과하고, 물 (2 부피)로 2회 헹궜다. 고체를 약 60℃에서 건조시켜 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O)을 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.12 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.25 (dt, J = 7.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.96 (dt, J = 8.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.82 (dt, J = 6.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 7.3 ㎐, 1H).
5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O) 의 화합물 2P 로의 메틸화:
Figure pct00191
반응기에 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O) (환산 계수, 1.0 당량) 및 아세토니트릴 (8 부피)을 넣었다. 반응기 내용물을 약 30℃까지 가열시키고, 아이오도메탄 (1.5 당량)을 넣고, 완결되었다고 간주될 때까지 반응을 약 16시간 동안 에이징하였다. 그 다음 반응기 내용물을 약 25℃까지 냉각시키고, 톨루엔 (5 부피)을 넣었다. 반응기 내용물을 약 0℃까지 추가로 냉각시키고, 약 2시간 동안 에이징하였다. 그 다음 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 톨루엔 (2 부피)으로 세척하였다. 고체를 약 40℃에서 건조시켜 화합물 2P를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 15.8, 7.6 ㎐, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 4.50 (s, 3H).
화합물 2P 의 화합물 2B 로의 산화:
Figure pct00192
화합물 2P (환산 계수, 1.0 당량) 및 포타슘 페리시아니드 (2.5 당량)를 반응기에 넣었다. 물 (15 부피)을 반응기에 넣고, 온도를 약 5℃로 조정하였다. 그 다음 물 (3 부피) 중의 수산화칼륨 (4 당량)의 용액을 약 2시간에 걸쳐서 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 부피)로 3회 헹궜다. 케이크를 약 80℃에서 건조시켜 화합물 2B를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.24 ppm (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 7.6 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 7.7, 0.8 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H).
실시예 7: 화합물 2G를 통한 화합물 1b의 합성 (제조 경로 2 내지 4의 경우)
CAA(화합물 2Q) 의 화합물 2R 로의 브로민화:
Figure pct00193
3-클로로안트라닐산(화합물 2Q) (환산 계수, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 부피)를 반응기에 넣고, 약 30분 동안 약 25℃에서 교반하였다. 내용물을 약 10℃로 조정하고, 온도를 약 25℃ 미만으로 유지시키면서 N-브로모석신이미드 (1.02 당량)를 서서히 넣었다. 내용물을 약 20℃로 조정하고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 물 (15 부피)을 약 20℃에서 넣고, 슬러리를 약 2시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 (4 부피)로 3회 세척하고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2R을 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 13.4 (broad s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.93 (broad s, 1H).
화합물 2R 의 화합물 2T 로의 축합/고리화:
Figure pct00194
화합물 2R (환산 계수, 1.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 부피)를 반응기에 넣었다. 내용물을 약 20℃에서 교반하고, 그 다음 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.5 당량)을 넣었다. 내용물을 약 110℃까지 가열시키고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 혼합물을 약 20℃까지 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (15 부피) 및 물 (10 부피)을 넣었다. 수성 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (5 부피)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 부피)로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (3 부피)로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 용매를 테트라하이드로푸란 (32 부피)으로 교환하였다. 아세토니트릴 (1.35 당량)을 넣고, 내용물을 약 -10℃까지 냉각시켰다. LiHMDS (테트라하이드로푸란 중의 1.0 M, 2.0 당량)를 넣고, 완결되었다고 간주될 때까지 반응을 약 -10℃에서 교반하였다. 내부 온도를 약 10℃ 미만으로 유지시키면서 아세트산 (8.0 당량)을 서서히 넣었다. 슬러리를 약 20℃로 조정하고, 약 2시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고, 고체를 테트라하이드로푸란 (7.5 부피)으로 2회 세척하였다. 젖은 케이크 및 물 (23 부피)을 반응기에 넣고, 아세트산 (11 당량)을 넣고, 약 20℃에서 약 2시간 동안 교반함으로써 혼합물을 약 pH 4로 조정하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물 (5 부피)로 3회 세척하고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2T를 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1 H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H).
화합물 2T 의 화합물 2U 로의 염화:
Figure pct00195
화합물 2T (환산 계수, 1.0 당량), 1,2-디메톡시에탄 (8 부피) 및 DIPEA (1.1 당량)를 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 약 40℃로 조정하고, 옥살릴 클로라이드 (2.0 당량)를 반응기에 넣었다. 반응을 약 60℃까지 가열시키고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 온도를 약 20℃ 미만으로 유지시키면서 10 wt% 수성 KHCO3 (16 부피)의 용액을 서서히 넣었다. 그 다음 슬러리를 약 10℃로 조정하고, 약 1시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 고체를 물 (5 부피)로 2회 세척하고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2U를 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H).
화합물 2U 의 화합물 2G 로의 아민화:
Figure pct00196
화합물 2U (환산 계수, 1.0 당량), IPA (15 부피) 및 DIPEA (1.2 당량)를 반응기에 넣었다. 반응기 내용물을 약 75℃까지 가열시키고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 약 5시간 동안 교반하였다. 그 다음 내용물을 약 5℃까지 냉각시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 약 5℃까지 미리 냉각된 IPA (2.5 부피)로 2회 세척하였다. 젖은 케이크를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2G를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒,CDCl3): δ 8.68 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.57 (broad s, 1H), 3.77 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.12 (s, 9H).
화합물 2G의 아세트아미드 중간체 로의 아미드화:
Figure pct00197
화합물 2G (환산 계수, 1.0 당량), 아세트아미드 (1.3 당량), K2CO3 (2.4 당량), Xantphos (0.017 당량), Pd(OAc)2 (0.005 당량) 및 톨루엔 (15 부피)을 반응기에 넣고, 반응기에 질소를 퍼징하였다. 반응기 내용물을 약 85℃로 조정하고, 약 45시간 동안 교반하고, 그 다음 반응을 약 25℃까지 냉각시키고, 약 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 톨루엔 (6 부피)으로 세척하였다. 젖은 케이크 및 물 (15 부피)을 반응기에 넣고, 약 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물 (15 부피)로 세척하고, 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1 H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).
아세트아미드 중간체 의 화합물 1B 로의 절단:
Figure pct00198
화합물 A (환산 계수, 1.0 당량) 및 에탄올 (10 부피)을 반응기에 넣고, 약 20℃에서 교반하였다. 온도를 약 30℃ 미만으로 유지시키면서 진한 염화수소산 (8.0 당량)을 서서히 넣었다. 반응을 약 60℃로 조정하고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 약 4시간 동안 교반하였다. 반응을 약 15℃까지 냉각시키고, 그 다음 물 (5 부피)을 넣었다. 10 wt% 수성 NaOH를 넣어서 pH를 약 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물 (5 부피)로 세척하고, 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 1B를 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.75 (broad s, 2H), 3.68 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 8: 화합물 2f의 대안적인 합성(제조 경로 3의 경우)
화합물 2M 의 화합물 3A 로의 염화:
Figure pct00199
옥살릴 클로라이드 (1.1 당량)를 화합물 2M (환산 계수, 1.0 당량), DCM (6 부피) 및 DMF (0.005 당량)를 함유하는 반응기에 서서히 넣었다. 반응이 완료되었다고 여겨질 때까지, 생성된 혼합물을 약 20℃에서 교반하였다. 그 다음 n-헵탄 (10 부피)을 넣고, 용액을 농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, n-헵탄 (10 부피)으로 헹구고, 약 40℃에서 건조시켜 화합물 3A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.46 (s, 6H).
화합물 3A 와 화합물 2B 의 화합물 2C 로의 커플링:
Figure pct00200
화합물 2B (1.2 당량) 및 테트라하이드로푸란 (20 부피)을 반응기에 넣고, 혼합물을 약 -15℃까지 냉각시켰다. 그 다음 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (1.3 당량, 테트라하이드로푸란 중의 2 M)을 약 30분에 걸쳐 반응기에 넣고, 마그네슘화 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 생성된 혼합물을 교반하였다. 제2 반응기에 화합물 3A (환산 계수, 1.0 당량), 테트라하이드로푸란 (2 부피), 톨루엔 (2.5 부피), 및 CuBr 디메틸설파이드 착물 (0.05 당량)을 넣었다. 생성된 슬러리를 약 -15℃까지 냉각시키고, 그 다음 아릴 그리그나드 혼합물을 화합물 3A를 함유하는 반응기에 약 30분에 걸쳐서 넣었고, 그 다음 테트라하이드로푸란 (2 부피)으로 헹궜다. 완결되었다고 간주될 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 그 다음 10 wt% 염화나트륨을 함유하는 1 N 수성 염화수소산의 용액 (7 부피)으로 켄칭하였다. 온도를 약 20℃로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 농축하고, 용매를 에탄올로 교환하고, 부피를 약 10 부피로 조정하였다. 생성된 슬러리를 약 75℃까지 가열시키고, 그 다음 물 (10 부피)을 넣고, 혼합물을 약 0℃까지 약 8시간에 걸쳐서 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 물 (5 부피) 및 에탄올 (4 부피)로 순차적으로 헹구고, 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2C를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (ddd, J = 7.9, 1.1, 0.5 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 7.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H).
화합물 2C의 화합물 3B로의 축합:
Figure pct00201
화합물 2C (환산 계수, 1.0 당량), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.1 당량) 및 톨루엔 (15 부피)을 반응기에 넣고, 그 다음 Ti(OEt)4 (2.2 당량)를 넣었다. 온도를 약 70℃로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 연속적인 질소 유동으로 분사하거나, 약 150 내지 250 mbar에서 진공 하에 두고, 추가 톨루엔을 넣어서 부피를 약 15 부피로 유지시켰다. 혼합물을 약 12시간 동안 교반하고, 그 다음 약 25℃까지 냉각시키고, 약 3시간 동안 에이징하였다. 슬러리를 여과하고, 그 다음 케이크를 톨루엔 (5 부피)으로 헹구고, 약 45℃에서 건조시켜 화합물 3B를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒,CDCl3): δ 8.55 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 7.6 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.5, 1H), 6.17 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
화합물 3B 의 화합물 3C 로의 환원:
Figure pct00202
반응기에 화합물 3B (환산 계수, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (10 부피)을 넣고, 혼합물을 약 -15℃까지 냉각시켰다. 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드 (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 1.5 당량)를 약 3시간에 걸쳐서 넣었다. 반응 혼합물을 약 -10℃에서 약 4시간 동안 교반하고 그 다음 온도를 약 0℃ 미만으로 유지시키면서 14 wt% 수성 타르타르산 (12 부피)의 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 약 25℃까지 가온시키고, 층을 분리하였다.수성 층을 디클로로메탄 (5 부피)으로 2회 추출하였다.유기 층을 합하고, 약 5 부피까지 농축하였다.디클로로메탄 (7.5 부피)을 넣고, 용액을 약 5 부피까지 농축하고, 그 다음 추가의 디클로로메탄 (7.5 부피)을 넣고, 용액을 약 5 부피로 다시 농축하였다.용액을 약 25℃로 조정하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (8 부피)를 약 2시간에 걸쳐서 넣었다. 생성된 슬러리를 약 1시간 동안 교반하고, 그 다음 추가의 메틸 tert-부틸 에테르 (11 부피)를 약 2시간에 걸쳐서 넣었다. 그 다음 슬러리를 약 4시간에 걸쳐서 약 0℃까지 냉각시키고, 약 16시간 동안 에이징하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (7 부피)로 헹궜다.고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 3C를 99.8% 부분입체이성질체 순도로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.19 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4 ㎐, 1.5 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.12 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.99 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.31 (s, 6 H), 1.12 (s, 9H).
화합물 3C 의 화합물 2F 로의 절단:
Figure pct00203
반응기에 화합물 3C (환산 계수, 1.0 당량), 물 (5 부피), 및 진한 염화수소산 (대략 37 wt%, 1.6 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 가열시키고, 약 20시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (1 부피)로 희석하고, 그 다음 약 20℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄 (2 부피)으로 세척하였다. 산성 수성 혼합물을 물 (2 부피) 중의 수산화나트륨 (3.2 당량)의 용액에 약 1시간에 걸쳐서 넣었다. 생성된 슬러리를 약 50℃에서 약 4시간 동안 에이징하고, 그 다음 약 15℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 물 (3 부피)로 2회, 그 다음 MTBE (4 부피)로 헹궜다. 고체를 약 60℃에서 건조시켜 화합물 2F를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.16 ppm (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.4, 1.4, 0.4 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 0.4 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 (broad s, 2H), 2.28 (s, 6H).
실시예 9: 화합물 2E의 대안적인 합성(제조 경로 4의 경우)
화합물 4B 를 제공하기 위한 화합물 2M 의 브로민화:
Figure pct00204
반응기에 화합물 2M (환산 계수, 1.0 당량), 아세트산나트륨 (1.1 당량), N-브로모석신이미드 (2.5 당량) 및 물 (10 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 21시간 동안 약 75℃까지 가열시켰다. 그 다음 이소프로필 아세테이트 (6 부피)를 반응기에 넣고, 생성된 2상 용액을 약 20℃까지 냉각시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (6 부피)로 1회 추출하였다. 그 다음 합한 유기 층을 10 wt% 소듐 티오설페이트 용액 (8 부피), 그 후 15 wt% 중탄산칼륨 용액 (6 부피), 그 후 물 (6 부피)로 세척하였다. 그 다음 이소프로필 아세테이트 용액을 약 3 부피까지 농축하였다. 생성된 용액을 약 20℃로 조정하고, 그 다음 n-헵탄 (8 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 약 2시간에 걸쳐서 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 그 다음 케이크를 n-헵탄 (2 부피)으로 헹궜다. 고체를 약 45℃에서 건조시켜 화합물 4B를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.40 (s, 1H).
화합물 1H 의 화합물 4A 로의 축합:
Figure pct00205
화합물 1H (환산 계수, 1.0 당량), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1.2 당량), 탄산세슘 (1.0 당량) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (10 부피)을 반응기에 넣었다. 혼합물을 약 25℃에서 약 49시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산세슘 (1.5 당량) 및 디클로로메탄 (5 부피)을 넣고, 혼합물을 약 25시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조하였다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (5 부피)에 현탁시키고, 그 다음 여과하였다. 단리된 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 4A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
화합물 1H 의 화합물 4A 로의 대안적인 축합:
화합물 1H (환산 계수, 1.0 당량), (S)-(-)2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1.1 당량), 및 테트라하이드로푸란 (15 부피)을 반응기에 넣었다. 약 20℃에서 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.0 당량)를 넣었다. 반응을 약 16시간 동안 약 20℃에서 교반하고, 그 다음 15 wt% 수성 염화나트륨 (15 부피)으로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (15 부피)로 2회 세척하였다. 여과액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4A의 거울상이성질체를 제공하였다. (2-메틸-2-프로판설핀아미드의 (R)-(+) 거울상이성질체의 사용은 다른 동일한 반응 조건을 사용하여 화합물 4A를 제공할 것이라는 것을 이해해야 한다.) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
주석: 2-메틸-2-프로판설핀아미드의 (R)-(+) 거울상이성질체의 사용은 다른 동일한 반응 조건을 사용하여 화합물 4A를 제공할 것이라는 것이 유기 합성 분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
화합물 1H 의 화합물 4A 로의 대안적인 축합:
Figure pct00206
화합물 1H (환산 계수, 1.0 당량), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1.2 당량), 피롤리딘 (0.2 당량), 프로피온산 (0.2 당량) 및 톨루엔 (10 부피)을 반응기에 넣었다. 혼합물을 약 50℃까지 가열시키고, 약 46시간 동안 약 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 약 20℃까지 냉각시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란 (10 부피) 및 수성 중탄산칼륨 (10 wt% 용액, 5 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 35℃까지 가온시키고, 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란 (5 부피)으로 추출하고, 합한 유기 층을 활성탄 카트리지를 통해 여과하였다. 카트리지를 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란 (2 × 3 부피)으로 헹구고, 합한 여과액을 헹구고, 진공 하에서 농축하였다. 농축액을 2-메틸테트라하이드로푸란 (4 부피)으로 희석하고, 약 50℃까지 가열시키고, 헵탄 (2 부피), 그 다음 시드 결정을 넣었다. 혼합물을 약 3시간에 걸쳐 약 20℃까지 냉각시키고, 추가의 헵탄 (10 부피)을 넣었다. 혼합물을 교반하고, 여과하고, 고체를 헵탄 (2 × 3 부피)으로 헹궜다. 단리된 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 4A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
화합물 2E 를 제공하기 위한 화합물 4B 와 화합물 4A 의 커플링:
Figure pct00207
반응기에 화합물 4B (환산 계수, 1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란 (10 부피)을 넣었다. 생성된 용액을 약 0℃까지 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물 (1.4 당량)을 넣고, 마그네슘화 반응이 완결되었다고 간주되었을 때까지 혼합물을 에이징하였다. 그 다음 약 0℃에서 테트라하이드로푸란 (5 부피) 중의 화합물 4A (1.1 당량)의 용액을 그리그나드 혼합물에 약 6분에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 약 0℃에서 약 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 wt% 암모늄 클로라이드 용액 (8 부피)으로 켄칭하고, 그 다음 약 20℃로 조정하였다. 층을 분리하고, 그 다음 유기 층을 약 10 부피까지 농축하였다. 그 다음 메틸 tert-부틸 에테르 (10 부피)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 2시간에 걸쳐서 약 0℃로 조정하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (4 부피)로 세척하고, 약 40℃에서 건조시켜 화합물 2E를 99.3% 부분입체이성질체 순도로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.19 (dd, J = 8.0, 1.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 ㎐, 1 H), 7.48 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.26 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 6.15 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.04 (s, 9 H).
실시예 10: 화합물 1H의 대안적인 합성(제조 경로 4의 경우)
5-브로모이소퀴놀린(화합물 1E) 의 N-메틸 브로모이소퀴놀리늄 아이오다이드(화합물 4C)로의 메틸화
Figure pct00208
반응기에 5-브로모이소퀴놀린(화합물 1E) (환산 계수, 1.0 당량) 및 아세토니트릴 (8 부피)을 넣고, 온도를 약 30℃로 조정하였다. 아이오도메탄 (2.0 당량)을 넣고, 슬러리를 약 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 부피)을 넣고, 슬러리를 약 5℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 톨루엔 (2 부피)으로 헹구고, 약 30℃에서 건조시켜 NMBI(화합물 4C)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3CN): δ 9.67 ppm (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.52 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 8.50 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.48 (s, 3H).
N-메틸 브로모이소퀴놀리늄 아이오다이드(화합물 4C) 의 화합물 4D 로의 산화:
Figure pct00209
NMBI(화합물 4C) (환산 계수, 1.0 당량) 및 포타슘 페리시아니드 (2.5 당량)를 반응기에 넣었다. 물 (15 부피)을 반응기에 넣고, 온도를 약 5℃로 조정하였다. 물 (3 부피) 중의 수산화칼륨 (4.0 당량)의 용액을 제조하였다. 수산화칼륨 용액을 반응기에 약 2시간에 걸쳐서 넣었다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 부피)로 3회 헹구고, 그 다음 약 80℃에서 건조시켜 화합물 4D를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.23 ppm (ddd, J = 8.1, 1.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.2 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 7.6, 0.8 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H).
화합물 4D 의 화합물 1H 로의 포르밀화:
Figure pct00210
화합물 4D (환산 계수, 1.0 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.025 당량), 트리에틸아민 (1.0 당량), 트리에틸실란 (2.0 당량), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 부피)를 반응기에 넣고, 그 다음 반응기를 일산화탄소로 분사하였다. 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 반응 혼합물을 약 80℃까지 가열시켜 화합물 1H를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 10.34 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 8.29 (dt, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 3.54 (d, J = 1.3 ㎐, 3H).
실시예 11: 에틸 피루베이트(화합물 10A)로부터의 화합물 2M의 대안적인 합성
에틸 피루베이트(화합물 10A) 의 염화/ 축합:
Figure pct00211
에틸 피루베이트(화합물 10A) (환산 계수, 1.0 당량), 파라-톨루엔설폰산 (0.10 당량) 및 설퍼릴 클로라이드 (4 부피)를 반응기에 넣고, 약 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 설퍼릴 클로라이드를 제거하고, MTBE (3 부피)로 희석하고, 물 (2 부피)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (2 부피)로 추출하였다. 합한 유기 층을 순차적으로 물 (2 부피)로 세척하고, 10 wt% 수성 염화나트륨 (2 부피), 그 다음 진공 하에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물에 프로피온산 (5 부피) 및 파라-톨루엔설포닐 하이드라지드 (0.91 당량)를 넣었다. 반응을 약 16시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 n-헵탄 (3 부피)으로 헹구고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 에틸 3,3-디클로로-2-( 파라 -톨릴설포닐하이드라조노)프로파노에이트(화합물 10C)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 11.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8 ㎐, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.38 (q, J = 4, 8 ㎐, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.38 (t, J = 8 ㎐, 3H).
에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D) 로의 결정화:
Figure pct00212
화합물 2K (1.1 당량) 및 에탄올 (8 부피)을 함유하는 반응기에 DIPEA (3.2 당량)를 첨가하였다. 그 다음 생성된 용액을 약 0℃까지 냉각시켰다.. 온도를 약 13℃ 미만으로 유지시키면서 아세토니트릴 (10 부피) 중의 에틸 3,3-디클로로-2-( 파라 -톨릴설포닐하이드라조노)프로파노에이트(화합물 10C) (환산 계수, 1.0 당량)의 용액을 화합물 2K 용액에 첨가하고, 혼합물을 아세토니트릴 (1 부피) 및 에탄올 (1 부피)로 헹궜다. 생성된 용액을 약 20℃로 조정하고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 그 다음 용액을 농축하여 제거하고, 용매, 및 에틸 아세테이트 (11 부피)를 잔류물에 넣었다. 유기 용액을 1N 수성 NaOH (4 부피)로 2회 세척하고, 그 다음 10 wt% 수성 암모늄 클로라이드 용액 (7 부피) 및 포화 수성 염화나트륨 (7 부피)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.42 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
화합물 2M 으로의 가수분해:
Figure pct00213
반응기에 에틸 1-(3-바이시클로[1.1.1]펜타닐)트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D) (환산 계수, 1.0 당량) 및 에탄올 (4 부피)을 넣고, 혼합물을 약 50℃까지 가열시켰다. 그 다음 2 M 수성 수산화나트륨 (1.1 당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 용액을 약 20℃까지 냉각시키고, 그 다음 15 wt% 수성 염화수소산 (2 부피)을 넣었다. 그 다음 용액을 농축하여 에탄올을 제거하고, 물 (4 부피)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 젖은 케이크를 물 (2 부피)로 헹구고, 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2M을 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.44 (s, 6H).
실시예 12: 클릭 화학을 통한 화합물 2L의 대안적인 합성
화합물 1D 및 메틸 프로피올레이트 의 화합물 2L 로의 클릭 화학:
Figure pct00214
메틸 프로피올레이트 (1.5 당량), 구리 설페이트(0.1 당량), 소듐 아스코르베이트 (0.25 당량), 톨루엔 (15 부피), 및 물 (2 부피)을 반응기에 넣고, 약 22℃에서 혼합하였다. 제2 용기에서, 화합물 2K (환산 계수, 1.0 당량), 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량) 및 아세토니트릴 (4.2 부피)을 합쳤다. 제3 용기에서, 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(ADMP, 1.2 당량) 및 아세토니트릴 (5.3 부피)을 합쳤다. 각각 제2 용기 및 제3 용기에서 화합물 2K 및 ADMP를 함유하는 혼합물을 튜브 반응기에서 합하여 화합물 1D를 형성하였고, 생성된 혼합물을 메틸 프로피올레이트를 함유하는 제1 반응기에서 약 3시간에 걸쳐서 수집하였다. 합한 혼합물을 약 16시간 동안 에이징하고, 그 다음 5 wt% 수성 중탄산칼륨 (5 부피)으로 2회 세척하였다. 그 다음 유기 층을 농축하고, 그 다음 잔류물을 톨루엔 (20 부피)으로 3회 추출하였다. 그 다음 합한 톨루엔 추출물을 농축하여 화합물 2L을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.43 (s, 6H).
실시예 13: 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)로부터의 화합물 2A의 대안적인 합성
화합물 2A 를 제공하기 위한 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D) 의 아미드화:
Figure pct00215
반응기에 에틸 1-(3-바이시클로[1.1.1]펜타닐)트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D) (환산 계수, 1.0 당량), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.3 당량), 및 테트라하이드로푸란 (10 부피)을 넣었다. 생성된 슬러리를 약 0℃까지 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.5 당량, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)를 넣었다. 그 다음 생성된 용액을 약 20℃로 조정하고, 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 교반하였다. 그 다음 10 wt% 수성 암모늄 클로라이드 용액 (10 부피)을 넣었다. 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란 (20 부피)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 부피)로 세척하고, 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란 (20 부피)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 N-헵탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.38 (s, 6H).
실시예 14: 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)의 대안적인 합성
에틸 2-디아조-3-옥소프로파노에이트(화합물 13A) 및 화합물 2K 의 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D) 로의 고리화:
Figure pct00216
에틸 2-디아조-3-옥소프로파노에이트(화합물 13A) (환산 계수, 1.0 당량), 화합물 2K (1.1 당량) 및 에탄올 (12.5 부피)을 반응기에 넣었다. 그 다음 아세트산 (1.4 부피)을 넣고, 혼합물을 약 35℃까지 가열시키고, 약 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (6 부피)에 현탁시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여 고체를 제거하고, 케이크를 디클로로메탄 (2 부피)으로 헹궜다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.42 (q, J = 4 ㎐, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.40 (t, J = 4 ㎐, 3H).
실시예 15: 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O)의 대안적인 합성
이소퀴놀린(화합물 14A) 의 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O) 으로의 아이오딘화:
Figure pct00217
이소퀴놀린(화합물 14A) (환산 계수, 1.0 당량) 및 트리플산 (3 부피)을 반응기에 넣었다. 온도를 약 -20℃로 조정하고, 그 다음 N-아이오도석신이미드 (1.25 당량)를 넣었다. 반응 혼합물을 약 48시간 동안 교반하고, 그 다음 온도를 약 0℃로 조정하였다. 물 (6 부피) 및 10 wt% 수성 소듐 바이설파이트 (5 부피)를 넣고, 그 다음 슬러리를 여과하고, 고체를 물 (2 부피)로 헹궜다. 고체를 약 50℃에서 건조시켜 5-아이오도이소퀴놀린(화합물 2O)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.12 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.25 (dt, J = 7.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.96 (dt, J = 8.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.82 (dt, J = 6.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 7.3 ㎐, 1H).
실시예 16: 화합물 2B의 대안적인 합성
화합물 4D 의 화합물 2B 로의 아이오딘화:
Figure pct00218
반응기에 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임, 4 부피), 화합물 4D (환산 계수, 1.0 당량), 소듐 아이오다이드 (4 당량), 구리 아이오다이드 (0.1 당량) 및 트랜스-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.2 당량)을 넣었다. 혼합물을 약 40시간 동안 약 130℃까지 가열시켰다. 그 다음 반응기 내용물을 약 20℃로 조정하고, 수산화암모늄 (10 부피)을 넣었다. 층을 분리하고, 그 다음 물 (10 부피)을 유기 스트림에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 교반하고, 그 후 슬러리를 얻었다. 그 다음 슬러리를 여과하고, 물 (5 부피)로 헹궜다. 그 다음 고체를 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2B를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.24 ppm (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 7.6 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 7.7, 0.8 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H).
실시예 17: 화합물 2C의 대안적인 합성
화합물 1A 의 화합물 16A 로의 가수분해:
Figure pct00219
화합물 1A (환산 계수, 1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란 (10 부피)을 반응기에 넣었다. 물 (4 부피) 중의 수산화칼륨의 용액 (2 당량)을 반응기에 넣었다. 반응을 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 1 M 염화수소산의 수성 용액 (4 부피)을 넣고, 혼합물을 DCM (7 부피)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 (3 부피)으로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 화합물 16A를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (dt, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.82 (dt, J = 7.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.7, 0.8 ㎐, 1H), 6.17 (dd, J = 5.6, 1.2 ㎐, 1H), 5.72 (dd, J = 5.6, 2.3 ㎐, 1H), 3.45 (s, 3H).
화합물 16A 및 화합물 1D 의 화합물 6A 로의 클릭 화학:
Figure pct00220
화합물 16A (환산 계수, 1.0 당량), 구리 설페이트 (0.1 당량), 소듐 아스코르베이트 (0.5 당량) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (8 부피)을 약 20℃에서 반응기에 넣었다. 제2 용기에 화합물 2K (1.15 당량), 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량) 및 아세토니트릴 (4.2 부피)을 넣었다. 제3 용기에 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(ADMP, 1.25 당량) 및 아세토니트릴 (5.3 부피)을 넣었다. 각각 제2 용기 및 제3 용기에서 화합물 2K 및 ADMP를 함유하는 혼합물을 튜브 반응기에서 합하여 화합물 1D를 형성하였고, 생성된 혼합물을 화합물 16A를 함유하는 제1 반응기에서 약 3시간에 걸쳐서 수집하였다. 약 16시간 후, 1 M 수성 염화수소산 (8 부피) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (8 부피)을 넣었다. 층을 분리하고, 유기 층을 10 wt% 수성 중탄산나트륨 (10 부피)으로 세척하고, 그 다음 농축하여 화합물 6A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.19 ppm (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 4.6, 1H), 6.18 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.28 (s, 6H).
화합물 6A 의 화합물 2C 로의 산화:
Figure pct00221
반응기에 화합물 6A (환산 계수, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (10 부피)을 넣었다. 그 다음 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.2 당량)을 반응기에 나누어 넣었다. 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 그 다음 1 M 수성 수산화나트륨의 용액 (8 부피)을 넣었다. 층을 분리하고, 유기 층을 10 wt% 수성 염화나트륨의 용액 (8 부피)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 이소프로판올 (15 부피)로 용매 교환하였다. 혼합물을 약 80℃까지 가열시키고, 그 다음 약 6시간에 걸쳐서 약 10℃까지 냉각시키고, 약 6시간 동안 에이징하였다. 그 다음 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올 (2 부피) 및 N-헵탄 (2 부피)으로 헹구고, 케이크를 약 20℃에서 건조시켜 화합물 2C를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.63 (ddd, J = 7.9, 1.1, 0.5 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 7.5, 1.4 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 7.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.43 (s, 6H).
실시예 18: 화합물 6A의 대안적인 합성 #1
화합물 1D 및 화합물 1A 의 클릭 화학:
Figure pct00222
화합물 1A (환산 계수, 1.0 당량), 구리 설페이트 (0.1 당량), 소듐 아스코르베이트 (0.5 당량) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (8 부피)을 약 20℃에서 반응기에 넣었다. 제2 용기에 화합물 2K (1.15 당량), 디이소프로필에틸아민 (2.2 당량) 및 아세토니트릴 (4.2 부피)을 넣었다. 제3 용기에 2-아지도-1,3-디메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(ADMP, 1.25 당량) 및 아세토니트릴 (5.3 부피)을 넣었다. 각각 제2 용기 및 제3 용기에서 화합물 2K 및 ADMP를 함유하는 혼합물을 튜브 반응기에서 합하여 화합물 1D를 형성하였고, 생성된 혼합물을 화합물 1A를 함유하는 제1 반응기에서 약 3시간에 걸쳐서 수집하였다. 약 16시간 후, 1 M 수성 염화수소산 (8 부피) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (8 부피)을 넣었다. 층을 분리하고, 유기 층을 10 wt% 수성 중탄산나트륨 (10 부피)으로 세척하고, 그 다음 농축하여 아세테이트 중간체(화합물 17A)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
아세테이트 중간체(화합물 17A) 의 화합물 6A 로의 가수분해:
Figure pct00223
아세테이트 중간체(화합물 17A) (환산 계수, 1.0 당량) 및 테트라하이드로푸란 (10 부피)을 반응기에 넣고, 그 다음 물 (4 부피) 중의 수산화칼륨 (2 당량)에 넣었다. 반응을 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응을 1 M 수성 염화수소산의 용액 (4 부피)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (7 부피)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (3 부피)으로 세척하고, 농축하여 화합물 6A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.19 ppm (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 4.6, 1H), 6.18 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.28 (s, 6H).
실시예 19: 화합물 6A의 대안적인 합성 #2
화합물 6A 를 제공하기 위한 화합물 18A 와 화합물 2B 의 커플링:
Figure pct00224
화합물 2B (1.1 당량) 및 테트라하이드로푸란 (15 부피)을 반응기에 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (1.2 당량)을 넣었다. 테트라하이드로푸란 (10 부피) 중의 화합물 18A (환산 계수, 1.0 당량)의 용액을 약 0℃에서 넣고, 반응을 약 50℃까지 가열시키고, 약 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 20℃까지 냉각시키고, 10 wt% 수성 암모늄 클로라이드 (40 부피)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (40 부피)를 넣고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(40 부피)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 15 중량% 수성 염화나트륨 (40 부피)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 8 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8 ㎐, 2H), 6.63 (d, J = 8 ㎐, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.33 (s, 6H).
실시예 20: 화합물 6A의 대안적인 합성 #3
화합물 2C 의 화합물 6A 로의 환원:
Figure pct00225
화합물 2C (환산 계수, 1.0 당량) 및 (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 (0.25 당량)을 반응기에 넣었다. 테트라하이드로푸란 (20 부피) 및 보란 N,N-디에틸아닐린 (1.0 당량)을 넣고, 반응을 약 20℃에서 동안 약 16시간 동안 교반하였다. 메탄올 (20 부피), 그 다음 에틸 아세테이트 (20 부피)를 넣고, 혼합물을 0.2 M 수성 염화수소산 (20 부피)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (20 부피)으로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 N-헵탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO): δ 8.19 ppm (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 4.6, 1H), 6.18 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.28 (s, 6H).
실시예 21: 화합물 2E/화합물 3C의 대안적인 합성
에틸 1-(바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(화합물 10D) 의 화합물 18A 로의 환원:
Figure pct00226
테트라하이드로푸란 (10 부피) 및 모르폴린 (2.1 당량)을 반응기에 넣고, 용액을 약 0℃까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액 (2.0 당량, 헵탄 중의 1.0 M)을 약 0℃에서 넣고, 혼합물을 약 3시간 동안 에이징하였다. 테트라하이드로푸란 (10 부피) 중의 트리아졸 에틸 에스테르(화합물 10D)의 용액 (환산 계수, 1.0 당량)을 약 0℃에서 넣고, 그 다음 온도를 약 20℃로 조정하고, 반응을 약 18시간 동안 에이징하였다. 그 다음 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액 (1.25 당량, 헵탄 중의 1.0 M)을 넣었다. 반응이 완결되었다고 간주된 후, 2 M 수성 염화수소산의 용액 (7.5 부피)을 넣었다. 온도를 약 20℃로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(5 부피)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 약 40℃에서 건조시켜 화합물 18A를 제공하였다.1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.44 (s, 6H).
화합물 18A 의 화합물 20A 로의 축합:
Figure pct00227
화합물 18A (환산 계수, 1.0 당량), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1.05 당량) 및 무수 테트라하이드로푸란 (15 부피)을 반응기에 넣었다. 이 용액을 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.0 당량)에 넣었다. 반응이 완료되었다고 여겨질 때까지, 생성된 용액을 약 20℃에서 교반하였다. 용액을 15 wt% 수성 NaCl (10 부피) 및 에틸 아세테이트 (8 부피)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹궜다. 유기 층을 분리하고, 물 (8 부피)로 세척하고, 그 다음 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 20A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.25 (s, 9H).
화합물 20A 와 화합물 2B 의 화합물 2E 로의 커플링:
Figure pct00228
반응기에 화합물 2B (1.5 당량) 및 디클로로메탄 (20 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물 (1.65 당량, 테트라하이드로푸란 중의 1.3 M)을 넣고, 마그네슘화 반응이 완결되었다고 간주되었을 때까지 혼합물을 에이징하였다. 그 다음 디클로로메탄 (20 부피) 중의 화합물 20A (환산 계수, 1.0 당량)의 용액을 약 0℃에서 넣었다. 그 다음 생성된 슬러리를 약 20℃로 조정하고, 약 19시간 동안 교반하여 화합물 20B와 화합물 2E의 혼합물(3:1)로의 94% 전환을 달성하였다.
주석: 당업자에게 화합물 20A의 (S)-거울상이성질체(즉, 화합물 20C)는 도시된 생성물의 반대 거울상이성질체(즉, 화합물 3C와 화합물 20D의 3:1 혼합물)를 제공할 것이라는 것이 자명할 것이다.
실시예 22: 화합물 2F의 대안적인 합성
화합물 2C로부터의 옥심 형성 :
Figure pct00229
반응기에 화합물 2C (환산 계수, 1.0 당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2 당량) 및 에탄올 (10 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 20℃에서 교반하고, 그 다음 피리딘 (3.0 당량)을 넣었다. 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 반응기 내용물을 약 80℃까지 약 16시간 동안 가열시켰다. 그 다음 혼합물을 약 25℃까지 냉각시키고, 물 (10 부피)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 부피)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 부피)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 10 wt% 수성 염화나트륨 (10 부피)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 생성된 여과액을 농축하고, 잔류물을 메탄올과 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 옥심(화합물 21A) (대략 3:2 이성질체의 혼합물)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 0.6H), 11.46 (s, 0.4H), 8.88 (s, 0.6H), 8.35 - 8.27 (m, 1.4H), 7.64 - 7.62 (m, 0.6H), 7.56 - 7.53 (m, 1.6H), 7.39 - 7.33 (m, 1.4H), 6.18 - 6.11 (m, 1H), 3.48 - 3.47 (m, 3H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 6 H).
옥심(화합물 21A) 의 화합물 21B 로의 환원:
Figure pct00230
반응기에 옥심(화합물 21A) (환산 계수, 1.0 당량), 아연 분말 (10 당량), 및 테트라하이드로푸란 (8 부피)을 넣었다. 그 다음 온도를 약 30℃ 미만으로 유지시키면서 2 M 수성 염화수소산의 용액 (5.0 당량)을 반응기에 넣었다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 약 60℃까지 가열시켰다. 반응이 완결되었다고 간주되었을 때, 혼합물을 약 25℃까지 냉각시키고, 규조토 상에서 여과하였다. 여과액을 1 N 수성 수산화나트륨으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (8 부피) 및 10 wt% 수성 염화나트륨 (8 부피)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21B를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.16 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.4, 1.4, 0.4 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.8 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 7.9, 0.4 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.41 (br s, 2H), 2.28 (s, 6H).
화합물 21B 의 화합물 2F 염 으로의 전환:
Figure pct00231
반응 용기에 화합물 21B (환산 계수, 1.0 당량), N-아세틸-L-류신 (1 당량), 아세토니트릴 (18 부피) 및 물 (2 부피)을 넣었다. 슬러리를 약 50℃까지 가열시키고, 약 1시간 동안 교반하고, 그 다음 약 20℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 (4.5 부피)과 물 (0.5 부피)의 혼합물로 헹구고, 그 다음 약 50℃에서 건조시켜 화합물 2F
Figure pct00232
N -아세틸-L-류신 착물을 97.0% 키랄 순도로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.86 (t, J = 7.4 ㎐ 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.16 (td, J = 8.1, 6.4 ㎐, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.26 (s, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (ddd, J = 7.8, 5.9, 1.3 ㎐, 2H), 0.84 (dd, J = 19.0, 6.6 ㎐, 6H).
실시예 23: 화합물 1의 대안적인 합성 #1
화합물 2C 와 화합물 1B 의 화합물 5A 로의 축합:
Figure pct00233
반응기에 화합물 2C (환산 계수, 1.0 당량), 화합물 1B (1.05 당량), 및 아세토니트릴 (20 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU, 2.5 당량)을 넣었다. 온도를 약 10℃ 미만으로 유지시키면서 티타늄(IV) 클로라이드 (2.5 당량)를 넣었다. 혼합물을 약 50℃까지 가열시키고, 약 20시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃로 미리 냉각된 10 wt% 수성 탄산칼륨 (20 부피)의 용액으로 옮겼다. 생성된 슬러리를 약 30분 동안 교반하고, 그 다음 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액의 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (5 부피)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 5A를 함유하는 분획을 합하고, 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 부피)에 현탁하고, 약 16시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 디클로로메탄 (3 부피)으로 헹궜다. 고체를 약 30℃에서 건조시켜 화합물 5A를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.2, 1.1, 0.6 ㎐, 1 H), 7.73 (d, J = 2.0 ㎐), 7.70 (dd, J = 7.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.64 (t, J = 6.3 ㎐, 1 H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 7.6 ㎐, 1H), 7.36 (d, J =7.5 ㎐, 1H), 6.28 (dd, J = 7.5, 0.4 ㎐, 1H), 3.70 (dd, J = 13.9, 6.6 ㎐), 3.60 (dd, J = dd, 13.9, 6.2), 3.42 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.38 (s, 6 H), 0.87 (s, 9H).
화합물 5A 의 화합물 1 로의 환원:
Figure pct00234
반응기에 (S)-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-메틸아미노)부탄아미드 (Sigamide, 0.34 당량), 트리클로로실란 (4.0 당량) 및 디클로로메탄 (10 부피)을 넣었다. 혼합물을 약 30℃까지 가열시키고, 그 다음 디클로로메탄 (10 부피) 중의 화합물 5A (환산 계수, 1.0 당량)의 용액을 함유하는 또 다른 반응기로 옮겼다. 생성된 혼합물을 약 30℃에서 약 2시간 동안 가열시켜 고압 액체 크로마토그래피에 의해서 화합물 1 (거울상이성질체의 3:2 혼합물)로의 완전한 전환을 달성하였다.
실시예 24: 화합물 1의 대안적인 합성 #2
화합물 1 로의 화합물 6A 와 화합물 1B 의 커플링:
Figure pct00235
반응기에 화합물 6A (환산 계수, 1.0 당량), 화합물 1B (1.0 당량), 트리페닐포스핀 (1.2 당량), 및 테트라하이드로푸란 (10 부피)을 넣었다. 그 다음 온도를 약 30℃ 미만으로 유지시키면서 혼합물에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD, 1.2 당량)를 넣었다. 반응을 약 20℃에서 약 24시간 동안 교반하여 고압 액체 크로마토그래피에 의해서 화합물 1로의 약 62% 전환을 얻었다.
실시예 25: 화합물 1의 대안적인 합성 #3
화합물 1 로의 화합물 6A 의 활성화/ 화합물 1B 로의 대체
Figure pct00236
반응기에 화합물 6A (환산 계수, 1.0 당량), 디클로로메탄 (10 부피), 및 트리에틸아민 (1.3 당량)을 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 넣었다. 반응 혼합물을 약 20℃까지 가온시키고, 약 4시간 동안 교반하고, 그 다음 화합물 1B (1.0 당량) 및 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN, 1.2 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 부피) 및 물 (10 부피)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 10 wt% 수성 염화나트륨 (8 부피)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.43 (at, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.95 (at, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.66 (dd, J = 13.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 13.8, 5.4 ㎐, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 0.68 (s, 9H).
특정 실시형태가 예시되고 설명되었지만, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 더 넓은 측면에서 기술을 벗어나지 않으면서 당업자에 따라 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 예시적으로 설명된 실시형태는 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에도 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "구비하는", "함유하는" 등은 확장적으로 그리고 비제한적으로 해석되어야 한다. 게다가, 본 명세서에 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되고 제한이 아닌 것으로 사용되어 왔으며, 도시되고 기술된 특징 또는 그 부분의 임의의 균등물을 배제하는 그러한 용어 및 표현의 사용 의도는 없지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다. 또한, "본질적으로 이루어진"이라는 문구는 구체적으로 인용된 요소 및 청구된 기술의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. "이루어진"이라는 문구는 지정되지 않은 모든 요소를 제외한다.
본 개시내용은 본 출원에서 설명된 특정 실시형태의 관점에서 제한되지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 그 사상 및 범주를 벗어나지 않고 많은 변형 및 변경이 가능할 수 있다. 본 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 균등한 방법 및 조성물은 본원에 열거된 것에 더하여 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 첨부된 청구범위의 조건에 의해서만 제한되며, 그러한 청구범위가 부여되는 균등물의 전체 범위와 함께 제한된다. 본 개시내용은 물론 달라질 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 또는 조성물에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 태양이 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 기재된 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 것과 관련하여, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 이들의 하위 범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 나눌 수 있도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나뉠 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수치를 포함하고, 상기에 논의된 바와 같이 하위 범위로 이후에 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 등록 특허 및 기타 문서는 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 등록 특허 또는 기타 문서 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 텍스트에 포함된 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되는 범위에서 제외된다.
다른 실시형태는 하기 청구범위에 언급되어 있다.

Claims (165)

  1. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (2a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00237
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ;
    (2b) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00240
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00241
    ;
    (2c) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00242
    ;
    (2d) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00243
    ; 및
    (2e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    를 포함하는, 방법.
  2. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (2a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00246
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ;
    (2b) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00249
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00250
    ;
    (2c) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00251
    ;
    (2d) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00252
    ; 및
    (2e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (2a)의 경우,
    (i) 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬 또는 sec-부틸리튬을 포함하고;
    (ii) 루이스 염기는 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU), 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 1,2-디메톡시에탄 또는 리튬 클로라이드를 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄, 디글라임, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄 또는 자일렌을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2a)의 경우,
    (i) 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 루이스 염기는 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)를 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -5℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2b)의 경우,
    (i) 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 부톡시드 또는 지르코늄(IV) tert-부톡시드를 포함하고;
    (ii) 용매는 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 25℃ 내지 약 110℃인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2b)의 경우,
    (i) 티타늄 또는 지르코늄 기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드를 포함하고;
    (ii) 용매는 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 70℃ 내지 약 75℃인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2c)의 경우,
    (i) 환원제는 보란 테트라하이드로푸란 착물, 보란·디메틸설파이드 착물, NaBH4/I2, 암모니아 보란, 디에틸페닐아민-보란, NaBH4, LiBH4, KBH4, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드, 수소 기체, 포름산/트리에틸아민 또는 2-프로판올을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매는 RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN], 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 로듐 또는 탄소 상의 백금을 포함하고,
    (iii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄 또는 자일렌을 포함하고;
    (iv) 온도는 약 -40℃ 내지 약 100℃이고; 그리고/또는
    (v) 화합물 2E는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2c)의 경우,
    (i) 환원제는 보란 테트라하이드로푸란 착물을 포함하고;
    (ii) 루테늄, 팔라듐, 로듐, 또는 백금 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함하고;
    (iv) 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃이고; 그리고/또는
    (v) 화합물 2E는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2d)의 경우,
    (i) 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 또는 옥살산을 포함하고;
    (ii) 용매는 물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2d)의 경우,
    (i) 산은 염화수소산을 포함하고;
    (ii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2e)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 또는 구리(II) 옥시드를 포함하고;
    (ii) 구리 촉매 리간드는 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 에탄-1,2-디올, 프로판-1,3-디올, 2-아세틸시클로헥사논, 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 또는 티오펜-2-카르복실산을 포함하고;
    (iii) 염기는 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iv) 용매는 tert-아밀 알코올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃인, 방법.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2e)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함하고;
    (ii) 구리 촉매 리간드는 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산을 포함하고;
    (iii) 염기는 인산칼륨 삼염기성을 포함하고;
    (iv) 용매는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  13. 제1항 또는 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2e)의 경우,
    (i) 팔라듐 촉매는 클로로[(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XantPhos Pd G2), Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, TrixiePhos Pd G3, Pd2(dba)3, 또는 Pd(PPh3)4를 포함하고;
    (ii) 염기는 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (2e)의 경우,
    (i) 팔라듐 촉매는 XantPhos Pd G2를 포함하고;
    (ii) 염기는 포타슘 tert-부톡시드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2A는,
    (2f) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염화제, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ;
    (2g) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00257
    ;
    (2h) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ;
    (2i) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00260
    ; 및
    (2j) 화합물 2M을, 화합물 2A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 MeNHOMe
    Figure pct00261
    HCl, 커플링제, 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00262
    .
  16. 제15항에 있어서, 단계 (2f)의 경우,
    (i) 염화제는 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란 /우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 또는 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 L-프롤린 아미드 또는 (2R, 5R)-디페닐피롤리딘을 포함하고;
    (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 염화수소산을 포함하고;
    (iv) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (2f)의 경우,
    (i) 염화제는 설퍼릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 아민 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 산성 첨가제는 존재하지 않고;
    (iv) 용매는 아세트산을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  18. 제15항에 있어서, 단계 (2g)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 (2g)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  20. 제15항에 있어서, 단계 (2h)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화콜린, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 또는 인산칼륨 이염기성을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 단계 (2h)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물 또는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  22. 제15항에 있어서, 단계 (2i)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계 (2i)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃인, 방법.
  24. 제15항에 있어서, 단계 (2j)의 경우,
    (i) 커플링제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl), 카르보닐 디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 이소부틸 클로로포르메이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 트리-n-프로필포스폰산 무수물, 또는 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 포함하고;
    (ii) 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (iii) 용매는 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -20℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 단계 (2j)의 경우,
    (i) 커플링제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl)를 포함하고;
    (ii) 염기는 트리메틸아민을 포함하고;
    (iii) 용매는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2B는,
    (2k) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ;
    (2l) 화합물 2O를, 화합물 2P를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00265
    ,
    - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -;
    (2m) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00266
    .
  27. 제26항에 있어서, 단계 (2k)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고;
    (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고;
    (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고;
    (iv) 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 단계 (2k)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함하고;
    (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함하고;
    (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함하고;
    (iv) 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃인, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 단계 (2l)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 디메틸카르보네이트, 디메틸디카르보네이트, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 클로로메탄, 브로모메탄, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 단계 (2l)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄을 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이고; 그리고/또는
    (iv) X는 아이오다이드인, 방법.
  31. 제26항에 있어서, 단계 (2m)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고;
    (ii) 염기는 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄을 포함하고;
    (iii) 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 단계 (2m)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함하고;
    (ii) 염기는 수산화칼륨을 포함하고;
    (iii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 5℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2G는,
    (2n) 화합물 2Q를, 화합물 2R을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ;
    (2o) 화합물 2R을, 화합물 2S를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 포름아미드-기반 시약과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00269
    ;
    (2p) 화합물 2S를, 화합물 2T를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 선택적으로, 니트릴 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00270
    ;
    (2q) 화합물 2T를, 화합물 2U를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00271
    ; 및
    (2r) 화합물 2U를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00272
    .
  34. 제33항에 있어서, 단계 (2n)의 경우,
    (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 단계 (2n)의 경우,
    (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드를 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃인, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 단계 (2o)의 경우,
    (i) 포름아미드-기반 시약은 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 단계 (2o)의 경우,
    (i) 포름아미드-기반 시약은 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  38. 제33항에 있어서, 단계 (2p)의 경우,
    (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;
    (ii) 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 tert-아밀레이트, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 또는 디부틸 에테르를 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 단계 (2p)의 경우,
    (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;
    (ii) 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃인, 방법.
  40. 제33항에 있어서, 단계 (2q)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 시아누르산 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (iii) 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 단계 (2q)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하고;
    (iii) 용매는 1,2-디메톡시에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃인, 방법.
  42. 제33항에 있어서, 단계 (2r)의 경우,
    (i) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘), 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (ii) 용매는 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 단계 (2r)의 경우,
    (i) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하고;
    (ii) 용매는 이소프로판올을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  44. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (3a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ;
    (3b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ;
    (3c) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00277
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00278
    ;
    (3d) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00279
    ;
    (3e) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00280
    ; 및
    (3f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    .
  45. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (3a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ;
    (3b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ;
    (3c) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00287
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00288
    ;
    (3d) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00289
    ;
    (3e) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00290
    ; 및
    (3f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드, 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    .
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 단계 (3a)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 시아누르산 클로라이드, 또는 인 옥시클로라이드를 포함하고;
    (ii) 용매는 디클로로메탄, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 벤젠, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3a)의 경우,
    (i) 염화제는 옥살릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 용매는 디클로로메탄 또는 톨루엔을 포함하고;
    (iii) 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃이고; 그리고/또는
    (iv) 첨가제는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3b)의 경우,
    (i) 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 또는 에틸마그네슘 브로마이드를 포함하고;
    (ii) 구리 또는 팔라듐 촉매는 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 시아니드 디(리튬 클로라이드) 착물, 브로모트리스(트리페닐포스핀) 구리(I), 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, 구리(I) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착물, 구리(I) 브로마이드 비스(리튬 브로마이드) 착물, 구리(I) 티오시아네이트, 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트, 구리(I) 티오페놀레이트, 구리(I) 디페닐포스피네이트, (1,10-페난트롤린)비스(트리페닐포스핀)구리(I) 니트레이트 DCM 부가물, 구리(I) 3-메틸살리실레이트, 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴] 구리(I), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)구리(I) 이량체, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 포함하고;
    (iii) 존재하는 경우, 아연 첨가제는 아연 클로라이드 또는 아연 브로마이드를 포함하고;
    (iv) 존재하는 경우, 루이스 염기는 N,N'-디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디메톡시에탄, 또는 리튬 클로라이드를 포함하고;
    (v) 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 디글라임, n-헥산, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 및/또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (vi) 온도는 약 -80℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3b)의 경우,
    (i) 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 구리 또는 팔라듐 촉매는 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물을 포함하고;
    (iii) 아연 첨가제는 존재하지 않고;
    (iv) 루이스 염기는 존재하지 않고;
    (v) 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (vi) 온도는 약 -20℃ 내지 약 0℃인, 방법.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3c)의 경우,
    (i) 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 부톡시드, 또는 지르코늄(IV) tert-부톡시드를 포함하고;
    (ii) 용매는 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 25℃ 내지 약 110℃인, 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3c)의 경우,
    (i) 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약은 티타늄(IV) 에톡시드를 포함하고;
    (ii) 용매는 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃인, 방법.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3d)의 경우,
    (i) 환원제는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드, 보란·디메틸설파이드 착물, NaBH4/I2, 암모니아 보란, 디에틸페닐아민-보란, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드, 수소 기체, 포름산/트리에틸아민, 또는 2-프로판올을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매는 RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), 탄소 상의 팔라듐, 알루미나 상의 로듐, 또는 탄소 상의 백금을 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄; 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 1-프로판올, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴을 포함하고,
    (iv) 온도는 약 -40℃ 내지 약 100℃이고; 그리고/또는
    (v) 화합물 3C는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성되는, 방법.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3d)의 경우,
    (i) 환원제는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드를 포함하고;
    (ii) 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄을 포함하고;
    (iv) 온도는 약 -20℃ 내지 약 0℃이고; 그리고/또는
    (v) 화합물 3C는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성되는, 방법.
  54. 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3e)의 경우,
    (i) 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 또는 옥살산을 포함하고;
    (ii) 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3e)의 경우,
    (i) 산은 염화수소산을 포함하고;
    (ii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  56. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3f)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 또는 구리(II) 옥시드를 포함하고;
    (ii) 구리 촉매 리간드는 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 에탄-1,2-디올, 프로판-1,3-디올, 2-아세틸시클로헥사논, 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 또는 티오펜-2-카르복실산을 포함하고;
    (iii) 염기는 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iv) 용매는 tert-아밀 알코올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃인, 방법.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3f)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함하고;
    (ii) 구리 촉매 리간드는 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산을 포함하고;
    (iii) 염기는 인산칼륨 삼염기성을 포함하고;
    (iv) 용매는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  58. 제44항에 있어서, 단계 (3f)의 경우,
    (i) 팔라듐 촉매는 XantPhos Pd G2, Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, TrixiePhos Pd G3, Pd2(dba)3, 또는 Pd(PPh3)4를 포함하고;
    (ii) 염기는 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 단계 (3f)의 경우,
    (i) 팔라듐 촉매는 XantPhos Pd G2를 포함하고;
    (ii) 염기는 포타슘 tert-부톡시드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃인, 방법.
  60. 제44항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2M은,
    (3g) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ;
    (3h) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00295
    ;
    (3i) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ;
    (3j) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00298
    .
  61. 제60항에 있어서, 단계 (3g)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란 /우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 또는 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 L-프롤린 아미드 또는 (2R, 5R)-디페닐피롤리딘을 포함하고;
    (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 염화수소산을 포함하고;
    (iv) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 단계 (3g)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 아민 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 산성 첨가제는 존재하지 않고;
    (iv) 용매는 아세트산을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  63. 제60항에 있어서, 단계 (3h)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 단계 (3h)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  65. 제60항에 있어서, 단계 (3i)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화콜린, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 또는 인산칼륨 이염기성을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 단계 (3i)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물 또는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  67. 제60항에 있어서, 단계 (3j)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 단계 (3j)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃인, 방법.
  69. 제44항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2B는,
    (3k) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ;
    (3l) 화합물 2O를, 화합물 2P를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00301
    ,
    - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -;
    (3m) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00302
    .
  70. 제69항에 있어서, 단계 (3k)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고;
    (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고;
    (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고;
    (iv) 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 단계 (3k)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함하고;
    (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함하고;
    (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함하고;
    (iv) 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃인, 방법.
  72. 제69항에 있어서, 단계 (3l)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 디메틸카르보네이트, 디메틸디카르보네이트, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 클로로메탄, 브로모메탄, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 단계 (3l)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄을 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이고; 그리고/또는
    (iv) X는 아이오다이드인, 방법.
  74. 제69항에 있어서, 단계 (3m)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고;
    (ii) 염기는 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄을 포함하고;
    (iii) 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 단계 (3m)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함하고;
    (ii) 염기는 수산화칼륨을 포함하고;
    (iii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 5℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  76. 제44항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2G는,
    (3n) 화합물 2Q를, 화합물 2R을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ;
    (3o) 화합물 2R을, 화합물 2S를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 포름아미드-기반 작용제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00305
    ;
    (3p) 화합물 2S를, 화합물 2T를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 선택적으로, 니트릴 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00306
    ;
    (3q) 화합물 2T를, 화합물 2U를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00307
    ; 및
    (3r) 화합물 2U를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00308
    .
  77. 제76항에 있어서, 단계 (3n)의 경우,
    (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 단계 (3n)의 경우,
    (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드를 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 25℃인, 방법.
  79. 제76항에 있어서, 단계 (3o)의 경우,
    (i) 포름아미드-기반 작용제는 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃인, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 단계 (3o)의 경우,
    (i) 포름아미드-기반 작용제는 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  81. 제76항에 있어서, 단계 (3p)의 경우,
    (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;
    (ii) 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 tert-아밀레이트, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 또는 디부틸 에테르를 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 단계 (3p)의 경우,
    (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;
    (ii) 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃인, 방법.
  83. 제76항에 있어서, 단계 (3q)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 시아누르산 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (iii) 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 단계 (3q)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하고;
    (iii) 용매는 1,2-디메톡시에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃인, 방법.
  85. 제76항에 있어서, 단계 (3r)의 경우,
    (i) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘), 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (ii) 용매는 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 단계 (3r)의 경우,
    (i) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하고;
    (ii) 용매는 이소프로판올을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  87. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (4a) 화합물 1H를, 화합물 4A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    의 존재 하에서 접촉시키는 단계:
    Figure pct00311
    ;
    (4b) 화합물 4A를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 4B와, 그 다음 선택적으로, 구리 촉매, 선택적으로, 루이스 염기 첨가제, 및 선택적으로, 아연 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ;
    (4c) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00314
    ; 및
    (4d) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    .
  88. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (4a) 화합물 1H를, 화합물 4A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매의 존재 하에서
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    의 존재 하에서 접촉시키는 단계:
    Figure pct00319
    ;
    (4b) 화합물 4A를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 4B와, 그 다음 선택적으로, 구리 촉매, 선택적으로, 루이스 염기 첨가제, 및 선택적으로, 아연 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ;
    (4c) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00322
    ; 및
    (4d) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드, 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    .
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 단계 (4a)의 경우,
    (i) 촉매는 탄산세슘, 황산마그네슘, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 피롤리딘 또는 피페리딘을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 또는 이소부틸 아세테이트를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 65℃인, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 단계 (4a)의 경우,
    (i) 촉매는 탄산세슘을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃인, 방법.
  91. 제87항 또는 제88항에 있어서, 단계 (4a)의 경우,
    (i) 촉매는 황산마그네슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화리튬, 및 수산화나트륨, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 피롤리딘, 피페리딘, 프롤린, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메톡시아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 피발산, 데칸산, 헥산산, 또는 페닐 보론산, 또는 이들의 조합을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 또는 이소부틸 아세테이트를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 65℃인, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 단계 (4a)의 경우,
    (i) 촉매는 피롤리딘과 프로피온산의 조합물을 포함하고;
    (ii) 용매는 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 50℃인, 방법.
  93. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4b)의 경우,
    (i) 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드, 부틸마그네슘 클로라이드, tert-부틸마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, n-헥실리튬, 페닐리튬, 메시틸리튬, n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 또는 sec-부틸리튬을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 시아니드 디(리튬 클로라이드) 착물, 브로모트리스(트리페닐포스핀) 구리(I), 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 톨루엔 착물, 구리(I) 클로라이드 비스(리튬 클로라이드) 착물, 구리(I) 브로마이드 비스(리튬 브로마이드) 착물, 구리(I) 티오시아네이트, 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트, 구리(I) 티오페놀레이트, 구리(I) 디페닐포스피네이트, (1,10-페난트롤린)비스(트리페닐포스핀)구리(I) 니트레이트 DCM 부가물, 구리(I) 3-메틸살리실레이트, 클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴] 구리(I), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)구리(I) 이량체, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 아세테이트를 포함하고;
    (iii) 존재하는 경우, 아연 첨가제는 아연 클로라이드 또는 아연 브로마이드를 포함하고;
    (iv) 존재하는 경우, 루이스 염기 첨가제는 N,N'-디메틸프로필렌우레아, 헥사메틸포스포르아미드, 2,6-루티딘, 피리딘, 디글라임, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메톡시에탄, 또는 리튬 클로라이드를 포함하고;
    (v) 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 디글라임, n-헥산, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (vi) 온도는 약 -80℃ 내지 약 60℃이고; 그리고/또는
    (vii) 화합물 2E는 적어도 약 50% 초과, 적어도 약 60% 초과, 적어도 약 70% 초과, 적어도 약 80% 초과, 적어도 약 90% 초과, 적어도 약 95% 초과, 또는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성되는, 방법.
  94. 제87항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4b)의 경우,
    (i) 염기는 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 포함하고;
    (ii) 구리 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 아연 첨가제는 존재하지 않고;
    (iv) 루이스 염기 첨가제는 존재하지 않고;
    (v) 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하고;
    (vi) 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이고; 그리고/또는
    (vii) 화합물 2E는 적어도 약 99% 초과의 부분입체이성질체 순도로 생성되는, 방법.
  95. 제87항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4c)의 경우,
    (i) 산은 염화수소산, 브로민화수소산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산, 또는 옥살산을 포함하고;
    (ii) 용매는 물, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  96. 제87항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4c)의 경우,
    (i) 산은 염화수소산을 포함하고;
    (ii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  97. 제88항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4d)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트 톨루엔 착물, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물, 구리(I) 옥시드, 또는 구리(II) 옥시드를 포함하고;
    (ii) 구리 촉매 리간드는 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 에탄-1,2-디올, 프로판-1,3-디올, 2-아세틸시클로헥사논, 아세토아세토네이트,2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트, 에틸렌 글리콜, 피리딘, 2,2'-바이피리딘, 1,10-페난트롤린, 네오쿠프로인, 8-하이드록시퀴놀린, 피콜린산, 글리옥살 비스(페닐하이드라존), 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 2,6-디메틸옥시아닐리오노(옥소)아세트산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로아닐리노(옥소)아세트산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐리노(옥소)아세트산, 2-플루오로-6-(피페리딘-1-설포닐)아닐리노(옥소)아세트산, N1,N2-디([1,1'-바이페닐]-2-일)옥살아미드, N1,N2-비스(2-펜옥시페닐)옥살아미드, 또는 티오펜-2-카르복실산을 포함하고;
    (iii) 염기는 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iv) 용매는 tert-아밀 알코올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 0℃ 내지 약 140℃인, 방법.
  98. 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (4d)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함하고;
    (ii) 구리 촉매 리간드는 2,6-디메틸아닐리노(옥소)아세트산을 포함하고;
    (iii) 염기는 인산칼륨 삼염기성을 포함하고;
    (iv) 용매는 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  99. 제87항에 있어서, 단계 (4d)의 경우,
    (i) 팔라듐 촉매는 XantPhos Pd G2, Pd(acac)2, Pd(OAc)2, Pd(hfac)2, PdCl(알릴), PdCl2, PdSO4·2H2O, Pd(XantPhos)Cl2, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, TrixiePhos Pd G3, Pd2(dba)3, 또는 Pd(PPh3)4를 포함하고;
    (ii) 염기는 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 프로피오네이트, 포타슘 피발레이트, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, tert-아밀 알코올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 단계 (4d)의 경우,
    (i) 팔라듐 촉매는 XantPhos Pd G2를 포함하고;
    (ii) 염기는 포타슘 tert-부톡시드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란 및 톨루엔을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 60℃ 내지 약 75℃인, 방법.
  101. 제87항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 4B는,
    (4e) 화합물 2M을, 화합물 4B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화 시약의 존재 하에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    .
  102. 제101항에 있어서, 단계 (4e)의 경우,
    (i) 브로민화 시약은 N-브로모석신이미드, 포타슘 브로마이드/하이포염소산, N-브로모석신이미드, 피리디늄 트리브로마이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 디브로모이소시아누르산, 또는 브로민을 포함하고;
    (ii) 염기는 아세트산나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 테트라부틸수산화암모늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산리륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 또는 인산칼륨을 포함하고;
    (iii) 용매는 물, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 단계 (4e)의 경우,
    (i) 브로민화 시약은 N-브로모석신이미드를 포함하고;
    (ii) 염기는 아세트산나트륨를 포함하고;
    (iii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 70℃ 내지 약 90℃인, 방법.
  104. 제87항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1H는,
    (4f) 화합물 1E를, 화합물 4C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -;
    (4g) 화합물 4C를, 화합물 4D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 수산화물 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00329
    ,
    (4h) 화합물 4D를, 화합물 (1H)를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 또는 구리 촉매, 카르보닐 공급원, 하이드라이드 공급원, 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00330
    .
  105. 제104항에 있어서, 단계 (4f)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 디메틸카르보네이트, 디메틸디카르보네이트, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃인, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 단계 (4f)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄을 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 35℃이고; 그리고/또는
    (iv) X는 아이오다이드인, 방법.
  107. 제104항에 있어서, 단계 (4g)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고;
    (ii) 수산화물 염기는 수산화칼륨, 수산화리튬, 또는 수산화나트륨, 수산화암모늄을 포함하고;
    (iii) 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -5℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 단계 (4g)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함하고;
    (ii) 수산화물 염기는 수산화칼륨을 포함하고;
    (iii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  109. 제104항에 있어서, 단계 (4h)의 경우,
    (i) 팔라듐 또는 구리 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드 비스(아세토니트릴), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(벤조니트릴)팔라듐 디클로라이드, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) - 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀과 조합됨 -, 구리(I) 아이오다이드, 구리(II) 아세테이트 - 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀과 조합됨 -를 포함하고;
    (ii) 카르보닐 공급원은 일산화탄소, 철 펜타카르보닐, 디코발트 옥타카르보닐, N-포르밀사카린, 파라포름알데히드, 또는 포름산을 포함하고;
    (iii) 하이드라이드 공급원은 트리에틸실란, 메틸디에톡시실란, 트리클로로실란, 폴리메틸하이드로실록산, 디메틸(페닐)실란, 1,1,2,2-테트라메틸디실란, 디페닐실란, 또는 수소 기체를 포함하고;
    (iv) 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 또는 탄산세슘을 포함하고;
    (v) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 또는 디메틸 설폭시드를 포함하고; 그리고/또는
    (vi) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  110. 제109항에 있어서, 단계 (4h)의 경우,
    (i) 팔라듐 또는 구리 촉매는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 카르보닐 공급원은 일산화탄소를 포함하고;
    (iii) 하이드라이드 공급원은 트리에틸실란을 포함하고;
    (iv) 염기는 트리에틸아민을 포함하고;
    (v) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (vi) 온도는 약 80℃인, 방법.
  111. 제87항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2M은,
    (4i) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ;
    (4j) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00333
    ;
    (4k) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ;
    (4l) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00336
    .
  112. 제111항에 있어서, 단계 (4i)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란 /우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 또는 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 L-프롤린 아미드 또는 (2R, 5R)-디페닐피롤리딘을 포함하고;
    (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 염화수소산을 포함하고;
    (iv) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  113. 제112항에 있어서, 단계 (4i)의 경우,
    (i) 염화제는 설퍼릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 아민 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 산성 첨가제는 존재하지 않고;
    (iv) 용매는 아세트산을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  114. 제111항에 있어서, 단계 (4j)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 단계 (4j)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  116. 제111항에 있어서, 단계 (4k)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화콜린, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 또는 인산칼륨 이염기성을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 -20℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  117. 제116항에 있어서, 단계 (4k)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물 또는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 -20℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  118. 제111항에 있어서, 단계 (4l)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  119. 제118항에 있어서, 단계 (4l)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃인, 방법.
  120. 제87항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 2G는,
    (4m) 화합물 2Q를, 화합물 2R을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 브로민화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ;
    (4n) 화합물 2R을, 화합물 2S를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 포름아미드-기반 작용제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00339
    ;
    (4o) 화합물 2S를, 화합물 2T를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 선택적으로, 니트릴 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00340
    ;
    (4p) 화합물 2T를, 화합물 2U를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00341
    ; 및
    (4q) 화합물 2U를, 화합물 2G를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로부터 제조되는, 방법:
    Figure pct00342
    .
  121. 제120항에 있어서, 단계 (4m)의 경우,
    (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 또는 브로민을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 단계 (4m)의 경우,
    (i) 브로민화제는 N-브로모석신이미드를 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃인, 방법.
  123. 제120항에 있어서, 단계 (4n)의 경우,
    (i) 포름아미드-기반 작용제는 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N -디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, 또는 N,N -디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 150℃인, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 단계 (4n)의 경우,
    (i) 포름아미드-기반 작용제는 N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 포함하고;
    (ii) 용매는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 100℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  125. 제120항에 있어서, 단계 (4o)의 경우,
    (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;
    (ii) 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 페닐리튬, 메시틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 페닐마그네슘 클로라이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 tert-아밀레이트, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드)를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 또는 디부틸 에테르를 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -80℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  126. 제125항에 있어서, 단계 (4o)의 경우,
    (i) 존재하는 경우, 니트릴 시약은 아세토니트릴을 포함하고;
    (ii) 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -10℃ 내지 약 0℃인, 방법.
  127. 제120항에 있어서, 단계 (4p)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 설퍼릴 클로라이드, 포스겐, 트리포스겐, 메탄설포닐 클로라이드, 또는 시아누르산 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (iii) 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  128. 제127항에 있어서, 단계 (4p)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 옥살릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하고;
    (iii) 용매는 1,2-디메톡시에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃인, 방법.
  129. 제120항에 있어서, 단계 (4q)의 경우,
    (i) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 1-메틸이미다졸, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘), 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 콜리딘을 포함하고;
    (ii) 용매는 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, sec-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 단계 (4q)의 경우,
    (i) 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하고;
    (ii) 용매는 이소프로판올을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  131. 화합물 2M의 제조 방법으로서,
    (5a) 화합물 2H를, 화합물 2I를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약, 선택적으로 아민 촉매, 및 선택적으로 산성 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ;
    (5b) 화합물 2I를, 화합물 2J를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 TsHNNH2와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00345
    ;
    (5c) 화합물 2J를, 화합물 2L을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 2K와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ;
    (5d) 화합물 2L을, 화합물 2M을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00348
    .
  132. 제131항에 있어서, 단계 (5a)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드, 염소 기체, 아세틸 클로라이드/세릭 암모늄 니트레이트, 리튬 디이소프로필아미드/4-톨루엔설포닐 클로라이드, 아이오도소벤젠 디클로라이드, 트리클로로메탄설포닐 클로라이드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인/암모늄 클로라이드, 테트라클로로실란 /우레아-과산화수소, N-클로로석신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 또는 3,5-디클로로-2-하이드록시-4,6-s-트리아진디온 나트륨 염을 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 아민 촉매는 L-프롤린 아미드 또는 (2R, 5R)-디페닐피롤리딘을 포함하고;
    (iii) 존재하는 경우, 산성 첨가제는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 염화수소산을 포함하고;
    (iv) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  133. 제131항 또는 제132항에 있어서, 단계 (5a)의 경우,
    (i) 염소화 시약은 설퍼릴 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 아민 촉매는 존재하지 않고;
    (iii) 산성 첨가제는 존재하지 않고;
    (iv) 용매는 아세트산을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  134. 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5b)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 또는 자일렌을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  135. 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5b)의 경우,
    (i) 용매는 아세트산을 포함하고/하거나;
    (ii) 온도는 약 35℃ 내지 약 50℃인, 방법.
  136. 제131항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5c)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화테트라부틸암모늄, 수산화벤질트리메틸암모늄, 수산화콜린, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 또는 인산칼륨 이염기성을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  137. 제131항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5c)의 경우,
    (i) 염기는 탄산칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물 또는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  138. 제131항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5d)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 물, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 또는 이들의 조합을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 -10℃ 내지 약 80℃인, 방법.
  139. 제131항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (5d)의 경우,
    (i) 염기는 수산화나트륨을 포함하고;
    (ii) 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란 및 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃인, 방법.
  140. 화합물 2B의 제조 방법으로서,
    (6a) 화합물 1E를, 화합물 2O를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 아민 리간드, 및 아이오다이드 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ;
    (6b) 화합물 2O를, 화합물 2P를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 알킬화제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00351
    ,
    - 상기 식에서, X는 아이오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설페이트, 설페이트, 메틸카르보네이트, 카르보네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 또는 테트라플루오로보레이트임 -;
    (6c) 화합물 2P를, 화합물 2B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산화제 및 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure pct00352
    .
  141. 제140항에 있어서, 단계 (6a)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 옥시드, 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물, 구리(I) 트리플레이트, 구리(I) 아이오다이드 테트라부틸암모늄 아이오다이드 착물, 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트, 구리(I) 아이오다이드 트리에틸포스피트 착물, 또는 구리(I) 브로마이드 트리페닐포스핀 착물을 포함하고;
    (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민, N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민, 또는 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 포함하고;
    (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드, 리튬 아이오다이드, 또는 포타슘 아이오다이드를 포함하고;
    (iv) 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃인, 방법.
  142. 제140항 또는 제141항에 있어서, 단계 (6a)의 경우,
    (i) 구리 촉매는 구리(I) 아이오다이드를 포함하고;
    (ii) 아민 리간드는 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 포함하고;
    (iii) 아이오다이드 첨가제는 소듐 아이오다이드를 포함하고;
    (iv) 용매는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하고; 그리고/또는
    (v) 온도는 약 80℃ 내지 약 130℃인, 방법.
  143. 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (6b)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드, 디아조메탄, 디메틸설페이트, 2,2-디메톡시프로판, 디메틸카르보네이트, 디메틸디카르보네이트, 메틸 플루오로설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 클로로메탄, 브로모메탄, 또는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  144. 제140항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (6b)의 경우,
    (i) 알킬화제는 아이오도메탄을 포함하고;
    (ii) 용매는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃이고; 그리고/또는
    (iv) X는 아이오다이드인, 방법.
  145. 제140항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (6c)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드, 옥손, 리드 테트라아세테이트, 과아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고;
    (ii) 염기는 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄을 포함하고;
    (iii) 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 또는 디브로모에탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃인, 방법.
  146. 제140항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (6c)의 경우,
    (i) 산화제는 포타슘 페리시아니드를 포함하고;
    (ii) 염기는 수산화칼륨을 포함하고;
    (iii) 용매는 물을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 5℃ 내지 약 20℃인, 방법.
  147. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (7a) 화합물 2C를, 화합물 5A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00353
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ; 및
    (7b) 화합물 5A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 촉매 및 시약의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00356
    .
  148. 제147항에 있어서, 단계 (7a)의 경우,
    (i) 티타늄 촉매는 티타늄(IV) 테트라클로라이드, 티타늄(IV) 에톡시드, 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 포함하고;
    (ii) 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 또는 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄을 포함하고;
    (iii) 용매는 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 프로피오니트릴, 또는 부티로니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -10℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  149. 제147항 또는 제148항에 있어서, 단계 (7a)의 경우,
    (i) 티타늄 촉매는 티타늄(IV) 테트라클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)을 포함하고;
    (iii) 용매는 아세토니트릴을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  150. 제147항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (7b)의 경우,
    (i) 촉매는 Sigamide((S)-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-메틸아미노)부탄아미드), RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN], CBS 유형 촉매, 화학량론적 환원제를 갖는 구리 하이드라이드-비스옥사졸린 착물, 전이 금속 Pd, Ru, Rh, 또는 Ir을 갖는 키랄 포스핀 리간드(BINAP, DIPAMP, Segphos, Phanephos, Norphos, Me-DuPhos, PPhos, Josiphos, MeBoPhoz, Chenphos), 또는 키랄 포름아미드 촉매를 포함하고;
    (ii) 시약은 트리클로로실란, 암모늄 포르메이트, iPrOH, 포름산-트리에틸아민, Alpine 보란, ipc-보란, Alpine-하이드라이드, 보란
    Figure pct00357
    THF, 보란
    Figure pct00358
    DMS, 암모니아 보란, 디에틸페닐아민-보란, 또는 키랄 DMF 또는 키랄 구리 촉매를 갖는 실란(예를 들어, 트리에톡시실란, 트리페닐실란, 트리에틸실란)을 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 1-프로판올, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 -40℃ 내지 약 120℃인, 방법.
  151. 제147항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (7b)의 경우,
    (i) 촉매는 Sigamide((S)-N-(3,5-디-tert-부틸페닐)-3-메틸-2-(N-포르밀-N-메틸아미노)부탄아미드)를 포함하고;
    (ii) 시약은 트리클로로실란을 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  152. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (8a) 화합물 6A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 시약, 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00359
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    .
  153. 제152항에 있어서, 단계 (8a)의 경우,
    (i) 시약은 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 3차 포스핀(트리부틸포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀)과 커플링 시약(디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드), 카르보닐 디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트, 3-[비스(디메틸아미노)메틸류밀]-3H-벤조트리아졸-1-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, N-[(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 N-옥시드, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트, O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트, 옥살릴 클로라이드, 또는 티오닐 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 존재하는 경우, 첨가제는 4-디메틸아미노피리딘, 하이드록시벤조트리아졸, 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸을 포함하고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  154. 제152항 또는 제153항에 있어서, 단계 (8a)의 경우,
    (i) 시약은 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 포함하고;
    (ii) 첨가제는 존재하지 않고;
    (iii) 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃인, 방법.
  155. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (9a) 화합물 6A를, 화합물 7A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 활성화 시약 및 염기와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    - 상기 식에서, R은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 톨루엔설포닐, 페닐설포닐, 4-클로로벤젠설포닐, 또는 4-니트로벤젠설포닐임 -; 및
    (9b) 화합물 7A를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염기의 존재 하에서 화합물 1B와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    .
  156. 제155항에 있어서, 단계 (9a)의 경우,
    (i) 활성화 시약은 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 에틸설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 페닐설포닐 클로라이드, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄), 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄을 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  157. 제155항 또는 제156항에 있어서, 단계 (9a)의 경우,
    (i) 활성화 시약은 메탄설포닐 클로라이드를 포함하고;
    (ii) 염기는 트리에틸아민을 포함하고;
    (iii) 용매는 디클로로메탄을 포함하고;
    (iv) 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이고; 그리고/또는
    (v) R은 메틸설포닐인, 방법.
  158. 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (9b)의 경우,
    (i) 염기는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리-n-부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨 일염기성, 인산나트륨 이염기성, 인산나트륨 삼염기성, 아세트산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 일염기성, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 삼염기성, 아세트산칼륨, 포타슘 플루오라이드, 탄산리튬, 아세트산리륨, 탄산세슘, 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 또는 수산화암모늄을 포함하고;
    (ii) 용매는 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 디부틸 에테르, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 시클로헥산, n-헵탄, 자일렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 클로로포름, 디클로로에탄, 또는 클로로벤젠을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃인, 방법.
  159. 제155항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (9b)의 경우,
    (i) 염기는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)을 포함하고;
    (ii) 용매는 디클로로메탄을 포함하고; 그리고/또는
    (iii) 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃인, 방법.
  160. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (22a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00366
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ;
    (22b) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00369
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00370
    ;
    (22c) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00371
    ;
    (22d) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00372
    ; 및
    (22e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    .
  161. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (22a) 화합물 2A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 유기금속 시약 및 루이스 염기의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00375
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ;
    (22b) 화합물 2C를, 화합물 3B를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄-기반 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00378
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00379
    ;
    (22c) 화합물 3B를, 화합물 3C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00380
    ;
    (22d) 화합물 3C를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00381
    ; 및
    (22e) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    .
  162. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (23a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ;
    (23b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ;
    (23c) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00388
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00389
    ;
    (23d) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00390
    ;
    (23e) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00391
    ; 및
    (23f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    .
  163. 화합물 1의 제조 방법으로서,
    (23a) 화합물 2M을, 화합물 3A를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 염소화 시약 및 첨가제와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ;
    (23b) 화합물 3A를, 화합물 2C를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서, 유기금속 시약의 존재 하에서 화합물 2B와 접촉시키고, 그 다음 구리 또는 팔라듐 촉매, 선택적으로, 아연 첨가제, 및 선택적으로, 루이스 염기를 첨가하는 단계:
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ;
    (23c) 화합물 2C를, 화합물 2D를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 티타늄- 또는 지르코늄-기반 시약의 존재 하에서
    Figure pct00398
    와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00399
    ;
    (23d) 화합물 2D를, 화합물 2E를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 환원제 및 선택적으로, 루테늄, 팔라듐, 로듐 또는 백금 촉매와 접촉시키는 단계:
    Figure pct00400
    ;
    (23e) 화합물 2E를, 화합물 2F를 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 산과 접촉시키는 단계:
    Figure pct00401
    ; 및
    (23f) 화합물 2F를, 화합물 1을 제공하기에 충분한 온도에서 용매 중에서 구리 촉매, 구리 촉매 리간드 및 염기의 존재 하에서 화합물 2G와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    .
  164. 하기 화학식 2F 염에 따른 화합물:
    Figure pct00404
    .
  165. 화합물 2O의 제조 방법으로서,
    화합물 14A를, 약 -30C 내지 약 60C의 온도에서 물, 디메틸포름아미드, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔과 조합하여 트리플루오로메탄설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄설폰산, 산을 포함하는 용매 중에서
    N-아이오도석신이미드, 아이오딘, 아이오딘과 아이오딘산, 비스(피리딘)아이오도늄(I) 테트라플루오로보레이트, 소듐 아이오다이드와 표백제(bleach), 소듐 아이오다이드와 산화제(예를 들어, 옥손, 과아이오딘산나트륨, 및 과아이오딘산), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 아이오딘 모노클로라이드, 또는 피리딘 아이오딘 모노클로라이드를 포함하는 아이오다이드 시약과 접촉시켜
    화합물 2O를 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    .
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