KR101006737B1

KR101006737B1 - 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법

Info

Publication number: KR101006737B1
Application number: KR1020080024372A
Authority: KR
Inventors: 장석복; 유은정
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2008-03-17
Filing date: 2008-03-17
Publication date: 2011-01-10
Also published as: KR20090099237A

Abstract

본 발명은 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 화학식(1)의 아미노아세틸렌 화합물과 화학식(2)의 술포닐아지드 화합물을 용매 중에서 염기 화합물과 구리 촉매 존재하에 반응시켜 화학식(3)의 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 구리 촉매(CuX_n)와 염기 화합물 존재 하에서 아미노아세틸렌 화합물과 술포닐아지드 화합물을 반응시켜 온건한 반응조건에서도 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 의약품 제조과정에서 주요한 중간체로 제공할 수 있다.

아미노아세틸렌, 술포닐아지드, 구리촉매, 2-술포닐이미노인돌린

Description

구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법{Process for the preparation of 2-sulfonyliminoindoline using Cu catalyst}

본 발명은 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린의 제조방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 아미노아세틸렌 화합물과 술포닐아지드 화합물을 용매 중에서 염기 화합물과 구리 촉매 존재하에 반응시켜 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

인돌린(indoline) 화합물은 많은 생체 활성을 지닌 천연물의 매우 중요한 구성성분 중 하나이며 의약품 제조과정에서 주요한 중간체로 자주 사용되는 중요한 화합물((a) Southon, I.W.; Buchingham, D. J. In Dictionary of Alkaoids, Cordell, G. A., Saxton, J. E., Shmma, M., Eds.; Chapman and Hall; NewYork, 1989. (b) Chang, J.; Heieh, H.; Chang, C.; Hsu, K.; Chiang, Y.; Chen, C.; Kuo, C.; Liou, J. J. Med . Chem . 2006, 49, 6656∼6659.)이다.

종래 인돌린 화합물을 제조하는 일반적인 방법들은 라디칼 아미네이션 반 응((a) Viswanathan, R.; Prabhakaran, E. N.; Plotkin, M. A.; Johnston, J. N. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 163-168. (b) Johnston, J. N.; Plotkin, M. A.; Viswanathan, R.; Prabhakaran, E. N. Org. Lett. 2001, 3, 1009-1011.)을 이용한 것으로 반응 조건이 매우 위험할 뿐만 아니라 반응기질의 범위가 넓지 않다는 단점을 가지고 있다.

또한 최근에는 전이금속 촉매를 이용한 인돌린 합성 방법도 알려지고 있으나 이 또한 반응기질의 범위가 넓지 않으며 값비싼 전이금속 촉매를 사용해야 하는 단점이 있다((a) Omar-Amrani, R.; Thomas, A.; Brenner, E.; Schneider, R.; Fort, Y. Org . Lett . 2003, 5, 2311∼2314. (b) Yang, B. H.; Buchwald, S. L. Org . Lett. 1999, 1, 35∼37. (c) Shintani, R.; Yamagami, T.; Hayashi, T. Org . Lett . 2006, 8, 4799∼4801. (d) Lira, R.; Wolfe, J. P. J. Am . Chem . Soc . 2004, 126, 13906∼13907.).

본 발명은 화학식(1)의 아미노아세틸렌 화합물과 하기 화학식(2)의 술포닐아지드 화합물을 용매 중에서 염기 화합물과 구리 촉매 존재하에 반응시켜 하기 화학식(3)의 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조하는 방법이다.

본 발명자들은 종래의 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조시 문제점으로 지적되어 왔던 위험한 반응조건과 반응기질에 제한을 받아 값비싼 전이금속 촉매를 사용해야 하는 단점이 있었다. 그러나 본 발명은 이러한 단점을 제거하고 열악한 조건하에서도 목적하는 인돌린 화합물을 값싼 구리 촉매를 이용하여 고수율로 인돌린 화합물을 합성하는 데 있다.

본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조는 구리 촉매와 염기 화합물 존재 하에서 아미노아세틸렌 화합물과 술포닐아지드 화합물을 반응시켜 온건한 반응조건에서도 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 구리 촉매와 염기 화합물 존재 하에서 아미노아세틸렌 화합물과 술포닐아지드 화합물을 반응시켜 온건한 반응조건에서도 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 의약품 제조과정에서 주요한 중간체로 제공할 수 있다.

상기에서 언급한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 2-술포닐이미노인돌린의 제조방법은 하기 화학식(1)의 아미노아세틸렌 화합물과 하기 화학식(2)의 술포닐아지드 화합물을 용매 중에서 염기 화합물과 구리 촉매 존재하에 반응시켜 하기 화학식(3)의 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조할 수 있다.

...... 화학식(1)

...... 화학식(2)

...... 화학식(3)

상기 화학식 (1) 내지 화학식 (3)에서 R₁은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 실릴, 또는 질소, 산소, 황 중에서 선택된 어느 하나 이상을 함유하는 헤테로아릴이고, 상기 화학식 (1)에서 벤젠 뼈대 대신 질소, 산소, 황 중 선택된 어느 하나 이상을 함유하는 헤테로아릴 또는 나프탈렌 유도체를 선택할 수 있고,

R₂는 알킬, 아릴, 알케닐, 알릴, 벤질, 또는 그 유도체이고,

R₃는 알킬, 아릴, 또는 질소를 포함하는 헤테로아릴 중에서 선택된 어느 하나이다.

상기 치환체 정의에서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 바람직하게는 주사슬이 탄소원자 1 내지 10개를 함유하며, 시클로알케닐은 바람직하게는 탄소원자 3내지 7개를 함유하고 환상 이중결합을 1개 이상 포함한다. 또한, 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 질소, 산소 혹은 황 원자를 1개 이상 함유하는 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜, 퓨라닐, 혹은 티에닐을 나타낸다.

한편, 상기 화학식(1), 화학식(2), 화학식(3)의 화합물은 주사슬이나 주고리에 알코올, 씨올, 알콕시, 에스테르, 플루오로 알킬, 할로겐 중에서 선택된 어느 하나 이상의 기능기가 치환된 것을 사용할 수 있다.

본 발명은 2-술포닐이미노인돌린의 제조방법은 하기 반응식(1)으로 간단히 나타낼 수 있다.

반응식(1)

상기 반응식(1)에서 R₁, R₂ 및 R₃ 대한 설명은 상기의 화학식(1), 화학식(2), 화학식(3)에서 언급한 것과 동일하다.

본 발명에서 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조 시 반응물인 술포닐아지드 화합물은 아미노아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 100∼150몰％ 사용할 수 있다.

본 발명에서 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조 시 반응물인 아미노아세틸렌 화합물과 술포닐아지드 화합물에 대해 다양한 조건으로 적용한바, 본 발명의 목적에 부합하는 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조하기 위해서 술포닐아지드 화합물은 아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 각각 100∼150몰％ 첨가하여 반응시키는 것이 좋다.

본 발명에서 촉매로서 사용하는 구리는 산화수 +1가나 +2가 모두 사용가능하며, 하기 화학식(4)의 구리 화합물을 사용할 수 있다.

CuXn ......화학식(4)

상기 화학식(4)에서 n은 1 또는 2를 나타내며 X는 음이온으로서 할로겐이온이나 황산염, 질산염, 초산염, 또는 그 유도체를 사용할 수 있는데 구리 할로겐염을 사용하는 것이 반응 속도와 수득율 면에서 보다 바람직하다. 상기에서 할로겐이온은 플루오르 이온, 염소 이온, 브롬 이온, 요오드 이온, 아스타틴 이온 중에서 선택된 어느 하나를 나타낸다.

상기 상기 화학식(4)에서 X를 나타내는 황산염 유도체로서 설포네이트, 트리플로로설포네이트, 설페이트 펜타하이드레이트, 질산염 유도체로서 나이트레이트 하이드레이트, 나이트레이트 트리하이드레이트, 초산염 유도체로서 트리플로로아세테이트, 트리플로로아세틸아세토네이트, 아세틸아세토네이트의 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.

본 발명에서 구리 촉매는 아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 1∼30몰％, 보 다 바람직하게는 10∼20몰％ 사용하는 것이 좋다.

본 발명에서 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 제조 시 반응물인 아미노아세틸렌 화합물 및 술포닐아지드 화합물과 염기 화합물을 일정한 함량으로 고정하고, 구리 촉매 함량의 변화에 따른 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 수득율을 측정한바, 구리 촉매의 함량이 아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 1몰％ 미만 이면 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 수득율이 매우 낮으며, 구리 촉매의 함량이 아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 20몰％ 초과하면 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 수득율이 거의 일정하다. 따라서 본 발명에서 구리 촉매는 아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 1∼20몰％ 사용하는 것이 좋다.

본 발명에서 염기 화합물은 2-술포닐이미노인돌린 화합물 제조 시 구리 촉매를 활성화시킬 뿐만 아니라 반응물들끼리의 반응을 촉진시키는 역할도 한다. 본 발명에서 염기 화합물은 3차아민 화합물을 사용할 수 있다. 상기에서 3차아민 화합물의 일예로 트리에틸아민(triethylamine), 트리옥틸아민(trioctylamine) N,N-디메틸이소프로필아민(N,N-dimethylisopropylamine), 2,6-루티딘(2,6-Lutidine), N-메틸모르포린(N-methylmorpholine), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2,2,6,6-tetramethylpiperidine), 피리딘(pyridine) 및 그 유도체 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.

본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 화합물 제조 시 염기 화합물은 아미노아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 100∼120몰％ 첨가할 수 있다.

본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 화합물 제조 시 반응물인 아미노아세틸렌 화합물 및 술포닐아지드 화합물과 구리 촉매의 함량을 일정하게 고정하고 염기 화합물로서 3차아민 화합물의 하나인 2,6-루티딘을 아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 각각 0몰％ 사용(염기 화합물 사용 안함)하는 경우 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 수득률은 0％, 120몰％ 사용하는 경우 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 수득률은 91％을 나타내어 본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 화합물 제조 시 염기 화합물은 반드시 필요하며 아미노아세틸렌 화합물 100몰％에 대하여 100∼120몰％의 3차 아민 화합물을 사용하는 것이 바람직함을 알 수 있다.

본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 제조 시 아미노아세틸렌 화합물 및 술포닐아지드 화합물은 용매 중에서 구리촉매와 염기 화합물 존재 하에 반응시키는데, 이때 용매는 2-술포닐이미노인돌린 화합물 제조에 따른 반응물의 반응에 악영향을 주지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있다. 본 발명에서 이러한 용매의 일예로 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥신, 메틸렌클로라이드 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다.

본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 제조 시 용매의 양이 너무 적으면 반응 시 교반이 안 될 수 있고 너무 많은 경우 반응이 완결되지 않거나 수득율이 낮아지는 문제가 있다. 본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 제조 시 용매의 함량은 반응물의 하나인 아미노아세틸렌 화합물의 몰농도(M)가 0.01∼1.0이 되게 하는 함량, 보다 바람직하게는 아미노아세틸렌 화합물의 몰농도(M)가 0.1∼0.5가 되게 하는 함량으로 사용할 수 있다.

본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 제조 시 아미노아세틸렌 화합물과 술포닐아 지드 화합물, 그리고 구리 촉매를 포함하고 있는 불균일 유기 용액에 염기 화합물을 가하면서 교반하면 질소분자가 생성되면서 균일 용액이 되는데 이때 반응은 0∼50℃에서 6∼12시간 동안 실시할 수 있다. 반응 후 유기 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 닦고 감압하여 유기용매를 제거한 후 남은 반응물을 정제하여 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 얻을 수 있다.

상기 반응조건에 있어서 반응온도가 0℃ 미만 또는 50℃ 이상에서는 반응시간이 현저히 증가하여 2-술포닐이미노인돌린 화합물의 수득율이 떨어지는 문제가 있다. 또한, 50℃를 술포닐 아지드 화합물의 열분해 반응이 너무 빨리 진행되면서 질소분자가 급격히 생성되므로 폭발의 위험이 있다. 또한 반응시간이 6시간 미만에서는 반응이 종결되지 않는 문제가 있고, 반응시간이 12시간 초과하면 반응시간의 증가에 따른 생성물의 수득률에 대한 뚜렷한 효과의 향상이 없어 반응은 0∼50℃에서 6∼12시간 동안 실시하는 것이 좋다.

이하 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시 예 1> 1-페닐-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린 합성

10mL의 플라스크에 요오드화구리(19.0mg, 0.1mmol), 2-에타이닐-N-페닐아닐린(96.6mg, 0.5mmol), p-톨루엔술포닐 아지드(120mg, 0.6mmol)을 넣고 유기용매로 클로로포름(1mL)을 첨가한 후 교반하고 2,6-루티딘(70㎕, 0.6mmol)을 넣고 12시간 동안 교반하면서 생성된 질소 분자가 빠져나가게 하였다.

12시간 후 포화 염화암모늄 용액 4mL와 디클로로메탄 4mL를 가한 후 추가로 30분 동안 두 층의 혼합물을 교반하였다. 유기층을 취해 황산마그네슘으로 탈수한 후 유기 용매를 감압 건조기로 제거하고 남은 반응 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피에 의하여 정제하여 황갈색 고체의 벤질 1-페닐-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린을 84％의 수율로 얻었다.

m.p. 146∼148℃; ¹H NMR(400MHz,CDCl₃) d 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49∼7.32 (m, 6H), 7.32∼7.20 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.3Hz, 1H),6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃) d 169. 6, 144.6, 142.7, 139.3, 134.4, 129.6, 129.2, 128.8, 127.9, 127.1, 126.5, 126.1, 124.6, 123.9, 110.4, 36.4, 21.5; IR (KBr) n 1599, 1555, 1500, 1373, 1301, 1145, 1087, 788 cm^-1; HRMS(EI) m/z calcd. for C₂₁H₁₈N₂O₂S[M]⁺: 362.1089, found: 362.1092.

<실시 예 2> 1-벤질-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린 합성

10mL의 플라스크에 요오드화구리(19.0mg, 0.1mmol), N-벤질-2-에타이닐아닐린(103.6mg, 0.5mmol), p-톨루엔술포닐 아지드(120mg, 0.6mmol)을 넣고 유기용매로 클로로포름(1mL)을 첨가한 후 교반하고 2,6-루티딘(70㎕, 0.6mmol)을 넣고 12시간 동안 교반하면서 생성된 질소 분자가 빠져나가게 하였다.

12시간 후 포화 염화암모늄 용액 4mL와 디클로로메탄 4mL를 가한 후 추가로 30분 동안 두 층의 혼합물을 교반하였다. 유기층을 취해 황산마그네슘으로 탈수한 후 유기 용매를 감압 건조기로 제거하고 남은 반응 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피에 의하여 정제하여 황갈색 고체의 벤질 1-벤질-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린를 80％의 수율로 얻었다.

m.p. 119∼121℃; ¹H NMR(400MHz,CDCl₃) d 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32∼7.19 (m, 9H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz,1H),6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃) d 169.7, 143.1, 142.7, 139.3, 134.6, 129.2, 128.7, 127.9, 127.8, 127.5, 126.5, 126.2, 124.4, 123.6, 110.0, 45.6, 36.1, 21.4; IR (KBr) n 1564, 1468, 1375, 1015, 850 cm^-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C₂₂H₂₀N₂O₂S[M]⁺: 376.1245, found: 376.1250.

상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경 시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명은 아세틸렌 화합물과 술포닐아지드 화합물을 용매 중에서 염기 화합물과 구리 촉매 존재하에 온화한 반응조건으로 반응시켜 고수율의 2-술포닐이미노인돌린 화합물을 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 2-술포닐이미노인돌린 화합물은 종래 인돌린(indoline) 화합물과 같이 의약품 제조과정의 주요한 중간체로 제공할 수 있으므로 산업상 이용가능성이 있다.

Claims

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2-에타이닐-N-페닐아닐린(96.6mg, 0.5mmol), p-톨루엔술포닐 아지드(120mg, 0.6mmol), 클로로포름(1mL) 및 요오드화구리(19.0mg, 0.1mmol)를 혼합하는 단계;

상기 혼합액에 2,6-루티딘(70㎕, 0.6mmol)을 넣고, 11~13시간 동안 제1차 교반하여 질소 분자를 제거한 후, 포화 염화암모늄 용액 4mL및 디클로로메탄 4mL를 가한 후 20~40분 동안 제2차 교반하는 단계;

상기 제2차 교반된 혼합액으로부터 유기층을 취해 황산마그네슘으로 탈수한 후, 감압 건조기로 유기용매를 제거하는 단계;

상기 탈수 및 유기용매가 제거된 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하는 단계;를 포함하는 1-페닐-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린의 합성방법.
제12항에 있어서, 상기 1-페닐-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린의 합성수율은 84%인 것을 특징으로 하는 인돌린의 합성방법.
N-벤질-2-에타이닐아닐린(103.6mg, 0.5mmol), p-톨루엔술포닐 아지드(120mg, 0.6mmol), 클로로포름(1mL) 및 요오드화구리(19.0mg, 0.1mmol)를 혼합하는 단계;

상기 혼합액에 2,6-루티딘(70㎕, 0.6mmol)을 넣고, 11~13시간 동안 제1차 교반하여 질소 분자를 제거한한 후, 포화 염화암모늄 용액 4mL와 디클로로메탄 4mL를 가한 후 20~40분 동안 제2차 교반하는 단계;

상기 제2차 교반된 혼합액으로부터 유기층을 취해 황산마그네슘으로 탈수한 후, 감압 건조기로 유기용매를 제거하는 단계;

상기 탈수 및 유기용매가 제거된 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하는 단계;를 포함하는 1-벤질-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린의 합성방법.
제14항에 있어서, 상기 1-페닐-2-(p-메틸벤젠술포닐이미노)인돌린의 합성수율은 80%인 것을 특징으로 하는 인돌린의 합성방법.