CN104220419B - 含cf3o的烯胺酮和它们用于制备含cf3o的吡唑类的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有CF3O基团的新型烯胺酮、含有CF3O基团的新型吡唑衍生物以及它们的新型制备方法，包括CF3O‑酮的氨基甲酰化和所得CF3O‑烯胺酮与肼环化成三氟甲氧基吡唑类。

Description

含CF3O的烯胺酮和它们用于制备含CF3O的吡唑类的用途
本发明涉及含有CF3O基团的新型烯胺酮、含有CF3O基团的新型吡唑衍生物以及它们的新型制备方法，包括CF3O-酮的氨基甲酰化和所得CF3O-烯胺酮与肼类环化成三氟甲氧基吡唑类。
氟作为活性成分中的取代基起到显著和越来越重要的作用。最大的一类氟化农药是含有三氟甲基（主要在芳环中）的化合物，其次是含有至少一个分离的氟原子的芳族化合物。市面上只有五种农药含有OCF3基团。如The pesticide manual, 第XIII版; Britishcrop protection council, 2003中所述，目前正在开发的氟化化合物的数量估计占正在开发的所有活性成分的大约35-50%。
为了制备三氟甲氧基取代的芳烃，可以如Yagupol'skii, L. M. Dokl. Akad.Nauk SSSR中所公开使用芳族甲基的氯化和与氟的交换。
如Sheppard, W. A. J. Org. Chem. 1964, 29, 1-11中所述，当用四氟化硫处理芳基甲酸酯时，以9–81%的收率获得(三氟甲氧基)芳烃。
如Kuroboshi, M.; Suzuki, K.；Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33,4173-4176；Kanie, K.；Tanaka, Y.；Suzuki, K.；Kuroboshi, M.；Hiyama, T. Bull.Chem. Soc. Japan 2000, 73, 471-484；Kuroboshi, M.；Kanie, K.；Hiyama, T. Adv.Synth. Catal. 2001, 343, 235-250和Shimizu, M.；Hiyama, T. Angew. Chem. Int.Ed. 2005, 44, 214 – 231中所公开，氧化性加氟脱硫（fluorodesulfurization）氟化能用极大过量的氟化氢-吡啶和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲将二硫代碳酸酯（黄原酸酯）以中等至优异的收率转化成(三氟甲氧基)芳烃。
明显地，三氟甲基醚的最佳合成方法是直接引入整个OCF3部分。这首先通过烯烃和高度危险有毒的三氟甲基次氟酸酯的自由基缩合进行（Rozen, S. Chem. Rev. 1996,96, 1717-1736）。然后，用三氟甲醇盐进行亲核三氟甲氧基化的许多尝试失败，因为通常，CF3O-阴离子甚至在低温下也会分解（collapses）成氟化物和氟光气。
DE 10 2007 036702 A1涉及包含来自任选含有CF3O基团作为取代基的吡唑基苯基衍生物的除草剂的协同除草剂组合。DE 102006 050516 A1涉及任选含有CF3O基团的二氢吡唑啉酮衍生物和用作药物的它们的合成方法。这两个文献都不含关于CF3O衍生物的制备方法的信息，它们也没有公开指示可以怎样将此类CF3O基团引入吡唑部分或其前体中的参考内容。
目前没有能够制备三氟甲氧基吡唑类的一般适用的程序。由于杂环结构在农业化学成分中的重要性以及一般而言应用氟原子和氟化基团，制备OCF3-杂环的可能性产生新的迄今未知的成分。
因此非常需要用于制备-OCF3吡唑类的一般适用的方法。
因此本发明的一个目的是提供可以以工业规模实施的用于制备-OCF3吡唑类的一般适用并经济可行的方法。
根据本发明通过式V-1或V-2的三氟甲氧基吡唑类的制备方法解决该问题，其首先制备式(I)的官能化烯胺酮，然后将这些官能化烯胺酮转化成式V-1或V-2的三氟甲氧基吡唑类。
一方面，本发明因此涉及制备式I的烯胺酮的方法
(I)
其中
R1是任选被1至5个卤素原子取代的C5-C10芳基或具有一个、两个或更多个选自氧和氮的杂原子的C5-C10芳基，且
R2和R3独立地为C1-C6烷基、C5-C10芳基、具有一个、两个或更多个选自氧和氮的杂原子的C5-C10芳基，或一起形成5或7元环
所述方法包括
(A) 使式II的CF3O-酮与氨基甲酰化试剂反应
(II)
其中R1如上定义。
根据本发明的制备式I的烯胺酮的方法的一个优选实施方案，
式I或II中的 R1是2-呋喃基、苯基或被1或2个氯原子取代的苯基且
式I中的R2和R3独立地为C1-C6烷基。
根据本发明的制备式I的烯胺酮的方法的甚至更优选实施方案，
式I或II中的 R1是2-呋喃基、苯基、氯苯基或二氯苯基且
式I中的R2和R3是C1烷基。
本发明还涉及制备式V-1或V-2的三氟甲氧基吡唑类的方法
其中
R1如上定义
R4是H或C1-C6烷基
所述方法包括
(A) 使式II的CF3O-酮
(II)
其中R1如上定义
与氨基甲酰化试剂反应成式I的烯胺酮
(I)
其中
R1、R2和R3如上定义
和
(B) 使式(I)的烯胺酮与式IV的肼反应
R4-NH-NH2 (IV)
其中R4如上定义。
本发明还涉及区域选择性制备式V-1的三氟甲氧基吡唑类的方法
其中
R1和R4如上定义
所述方法包括
(A) 使式II的CF3O-酮
(II)
其中
R1如上定义
与氨基甲酰化试剂反应成式I的烯胺酮
(I)
其中
R1、R2和R3如上定义
和
(B) 使式(I)的烯胺酮与式IV的肼反应
R4-NH-NH2 (IV)
其中
R4如上定义，条件是R4不是氢
其中(B)在选自甲醇、乙醇和三氟乙醇的溶剂中进行。
根据本发明的制备式V-1或V-2的三氟甲氧基吡唑类或区域选择性制备式V-1的三氟甲氧基吡唑类的方法的优选实施方案，式IV、V-1或V-2中的R4是H或C1-烷基。
步骤(A)包括使根据式(II)的三氟甲氧基酮与氨基甲酰化试剂根据下列反应方案1反应：
方案1
式(II)的三氟甲氧基酮可购得或可根据Marrec等人. Advanced Synthesis &Catalysis (2010), 352(16), 2831-2837、WO 2009141053 A1 20091126、DE102008024221、Marrec等人，Journal of Fluorine Chemistry (2010), 131(2), 200-207中描述的方法制备。
式(II)的三氟甲氧基酮可以由相应的甲基酮开始在两个步骤中制备。首先，甲基酮通过下列文献方法直接α-碘化（Synthesis 2007, 3113-3116；Tetrahedron Lett.2006, 47, 6883-6886）。然后，所得α-碘-甲基酮与三氟甲磺酸三氟甲酯在AgF存在下反应以使碘被CF3O基团取代。
已经令人惊讶地发现，2-(三氟甲氧基)酮与例如二甲基甲酰胺缩二甲醇平稳反应以产生新型CF3O-烯胺酮。
为了氨基甲酰化，可以使用下列试剂：二甲基甲酰胺缩二甲醇、二甲基甲酰胺缩二乙醇、苯基甲基甲酰胺缩二甲醇或DMF/POCl3（它们是化合物III-2的前体，通过Vilsmeier反应）。这些试剂可购得。根据本发明的一个尤其优选的实施方案，使用二甲基甲酰胺缩二乙醇作为氨基甲酰化试剂。
因此，根据本发明的另一实施方案，用于(A)的氨基甲酰化试剂选自式III-1的化合物
其中R2和R3如上定义且R5和R6是C1-C6-烷基和
式III-2的化合物
其中R2和R3如上定义。
根据本发明的另一实施方案，如上所述的(A)在50℃至150℃的温度下进行。(A)更优选在80℃至120℃的温度下进行。
根据本发明的另一实施方案，(A)在选自DMF、甲苯、二甲苯类、氯苯类和二甲基乙酰胺的溶剂中进行。
根据本发明的再一实施方案，反应时间为3-10小时。反应时间更优选为4-5小时。
步骤(B) 环化
步骤(B)包括通过根据下列方案2用式(IV)的肼类环化，将式(I)的烯胺酮转化成式(V-1或V-2)的三氟甲氧基吡唑类
方案2
R1、R2、R3和R4如上定义。
借助甲基肼，在乙酸中以60:40的比率获得两种区域异构的吡唑类。
根据本发明的一个优选实施方案，通过使用选自甲醇、乙醇和三氟乙醇的酸性较低的溶剂，进行区域选择性制备1-甲基-4-三氟甲氧基-吡唑类的方法。
根据本发明的另一实施方案，环化(B)在选自醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，腈，优选乙腈或丁腈，酰胺，优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，和有机酸，优选甲酸或乙酸的不同溶剂中进行。用于环化(B)的最优选溶剂是甲醇和乙醇。
根据本发明的另一实施方案，环化(B)在0℃至50℃的温度下，更优选在15℃至30℃下，最优选在室温下进行。
根据本发明的另一实施方案，如果R1是2-呋喃基，式(I)的吡唑类可进一步转化成带有CF3O基团的新型吡唑甲酸类（方案3）。
方案3。
本发明因此还涉及制备式VI的三氟甲氧基吡唑甲酸类的方法
(VI)
其中R4如上定义，所述方法包括氧化式V-1的化合物，其中R1是2-呋喃基且R4如上定义。
根据本发明的另一实施方案，通过使用选自RuCl3/NaIO4、RuO4、O3、KMnO4和CrO3的氧化剂氧化式V-1的化合物，获得式VI的三氟甲氧基吡唑甲酸类，其中R1是2-呋喃基且R4如上定义。
根据本发明的更优选实施方案，如果使用体系RuCl2/NaIO，0.05当量的RuCl3和10当量的NaIO4用于1当量的吡唑。
用于方案3的反应的溶剂的选择非常重要。其应该对氧化剂呈惰性。根据本发明的更优选实施方案，用于制备式VI的三氟甲氧基吡唑甲酸类的方法在选自己烷/AcOEt/H2O、CCl4/CH3CN/H2O、H2O/MeCN/AcOEt和H2O/CH2Cl2/MeCN的溶剂中进行。最优选使用己烷/AcOEt/H2O。对于己烷/AcOEt/H2O的混合物，优选比率是1/1/2，对于CCl4/CH3CN/H2O的混合物，优选比率是2/2/3。
该氧化在0℃至50℃的温度下，更优选在10℃至30℃的温度下，最优选在室温下进行。
本发明还涉及式I的化合物
(I)
其中
R1、R2和R3如上定义。
本发明还涉及式V-1或V-2的化合物
其中R1和R4如上定义。
本发明还涉及式V-1的化合物
其中R1和R4如上定义。
本发明还涉及式VI的化合物
(VI)
其中
R4如上定义。
一般定义
关于本发明，除非另行规定，术语卤素(X)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素，优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。
适当取代的基团可以是单-或多取代的，多取代中的取代基可以相同或不同。
被一个或多个卤素原子(-X)取代的烷基选自例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2、CF3CCl2和CHF2CCl2。
除非另行规定，与本发明相关的烷基是可任选具有一个、两个或更多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子的直链、支链或环状烃基。此外，根据本发明的烷基可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C=O)R’)和酰胺(-CONR’2)基团的附加基团取代，R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，特别优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C1-C12-烷基构成本文中对烷基规定的最大范围。具体而言，这一定义包括例如含义甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
定义C3-12-环烷基构成本文中对环烷基规定的最大范围。具体而言，这一定义包括例如含义环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另行规定，与本发明相关的烯基是包含至少一个单不饱和（双键）并可任选具有一个、两个或更多个单或双不饱和或一个、两个或更多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子的直链、支链或环状烃基。此外，根据本发明的烯基可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C=O)R’)和酰胺(-CONR’2)基团的附加基团取代，R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，特别优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C2-C12-烯基构成本文中对烯基规定的最大范围。具体而言，这一定义包括例如含义乙烯基；烯丙基（2-丙烯基）、异丙烯基（1-甲基乙烯基）；丁-1-烯基（巴豆基）、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一-1-烯基、十一-2-烯基、十一-3-烯基、十一-4-烯基、十一-5-烯基、十一-6-烯基、十一-7-烯基、十一-8-烯基、十一-9-烯基、十一-10-烯基；十二-1-烯基、十二-2-烯基、十二-3-烯基、十二-4-烯基、十二-5-烯基、十二-6-烯基、十二-7-烯基、十二-8-烯基、十二-9-烯基、十二-10-烯基、十二-11-烯基；丁-1,3-二烯基、戊-1,3-二烯基。
除非另行规定，与本发明相关的炔基是包含至少一个双不饱和（三键）并可任选具有一个、两个或更多个单或双不饱和或一个、两个或更多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子的直链、支链或环状烃基。此外，根据本发明的炔基可任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C=O)R’)和酰胺(-CONR’2)基团的附加基团取代，R’是氢或直链、支链或环状C1-12-烷基，其可具有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C2-C12-炔基构成本文中对炔基规定的最大范围。具体而言，这一定义包括例如含义乙炔基(ethynyl)（乙炔基(acetylenyl)）；丙-1-炔基和丙-2-炔基。
除非另行规定，与本发明相关的芳基是可具有一个、两个或更多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子并可任选被选自–R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C=O)R’)和酰胺(–CONR2’)基团的附加基团取代的芳族烃基，R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，特别优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C5-18-芳基构成本文中对具有5至18个原子的芳基规定的最大范围。具体而言，这一定义包括例如含义环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基。
定义具有一个、两个或更多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子的C5-18-芳基选自例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-***-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-***-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-***-1-基、1-咪唑基、1,2,3-***-1-基、1,3,4-***-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
除非另行规定，与本发明相关的芳基烷基（芳烷基）是被芳基取代的烷基，其可具有C1-8-亚烷基链并在芳基骨架或亚烷基链中可被一个或多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子和任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C=O)R’)和酰胺(-CONR2’)基团的附加基团取代，R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，特别优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C7-19-芳烷基构成本文中对在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的芳基烷基规定的最大范围。优选的是在芳基骨架中包含5或6个碳原子或杂原子并在亚烷基链中包含1至8个碳原子的那些C7-19-芳烷基。具体而言，这一定义包括例如含义苄基和苯基乙基。
除非另行规定，与本发明相关的烷基芳基（烷芳基）是被烷基取代的芳基，其可具有C1-8-亚烷基链并在芳基骨架或亚烷基链中可被一个或多个选自氧、氮、磷和硫的杂原子和任选被选自-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C=O)R’)和酰胺(–CONR2’)基团的附加基团取代，R’是氢或C1-12-烷基，优选C2-10-烷基，特别优选C3-8-烷基，其可具有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子。
定义C7-19-烷基芳基构成本文中对在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的烷基芳基规定的最大范围。优选的是在芳基骨架中包含5或6个碳原子或杂原子并在亚烷基链中包含1至8个碳原子的那些C7-19-芳烷基。具体而言，这一定义包括例如含义甲苯基-、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基。
烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基和芳烷基还可具有一个或多个杂原子，除非另行规定，其选自氮、氧、磷和硫。就此而言，杂原子替代所指出的碳原子。
如果适当，本发明的化合物可作为不同的可能的异构体形式，特别是立体异构体，例如E-和Z-异构体、苏型异构体和赤型异构体、和光学异构体，以及如果适当，互变异构体的混合物存在。公开了并要求保护E-和Z-异构体，以及苏型异构体和赤型异构体，以及光学异构体、这些异构体的任何混合物和可能的互变异构形式。
实验部分
芳族酮的直接α-碘化（用于合成式II的化合物的离析物的合成）：
将细粉状CuO（1.0当量）和I2（1.0当量）添加到酮在无水MeOH中的充分搅拌的溶液（C=0.25M）中。将该混合物搅拌5分钟，然后回流。在反应物消失后（通过TLC监测），过滤该混合物并减压除去溶剂。将残留物倒入10% Na2S2O3溶液（10毫升/毫摩尔酮）中，该混合物用AcOEt (3x)萃取，并干燥有机层（Na2SO4）。除去溶剂并通过柱色谱法提纯残留物以产生标题产物（Synthesis 2007, 3113-3116）。
酮（1.0当量）与在DME中的 I2（4.0当量）（C=0.2M）一起在圆底烧瓶中在90℃的油浴温度下加热3小时。然后冷却内容物并用AcOEt萃取(2x)。合并的萃取物用Na2S2O3洗涤以除去未反应的碘。随后，萃取物用盐水（10毫升）洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法提纯，并分离相应的α-碘代产物（Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6883-6886）。
2-(碘代乙酰基)呋喃
。
1-(碘代乙酰基)-3,5-二氯苯
。
1-(碘代乙酰基)-2,3-二氯苯
。
使用TFMT和AgF的亲核三氟甲氧基化（式II的化合物的合成）：
在配有橡胶隔片和磁力搅拌器的10毫升圆底烧瓶中，引入AgF（1.1当量）。在氩气气氛下，加入无水CH3CN（C=0.5M）并将该非均相混合物冷却至-30℃。然后加入TFMT（1.1当量，300微升/毫摩尔碘代乙酰基芳族化合物），密封该容器（需要COF2的自生压力以使该反应继续进行）并将反应混合物在-30℃下搅拌2小时。在借助气密注射器加入亲电体（1.0当量，当是液体时是纯的，或当是油或固体时，溶解在最少量的CH3CN中）后，在-30℃下继续搅拌30分钟，然后在室温下搅拌24小时（在暗处）。最后，将该容器减压，反应混合物经Celite®过滤。滤液在真空中浓缩，将残留物溶解在DCM中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色谱提纯最终提供纯的相应三氟甲基醚（J. Fluorine Chem. 2010,131, 200-207）。
1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酮
。
1-(2-呋喃基)-2-(三氟甲氧基)乙酮
。
1-(三氟甲氧基乙酰基)-3,5-二氯苯
。
1-(三氟甲氧基乙酰基)-2,3-二氯苯
。
1-(三氟甲氧基乙酰基)-3-氯苯
。
使用DMF.DMA的烯胺酮合成（式I的化合物的合成）：
将三氟甲氧基甲基芳基酮或三氟甲氧基甲基杂芳基酮（1.0当量）和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇（DMF.DMA）（10当量）的溶液回流5小时（通过TLC监测）。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，残留物经硅胶色谱提纯以产生纯的所需三氟甲氧基化烯胺酮。
(2Z或2E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基-2-(三氟甲氧基)丙-2-烯-1-酮
。
(2Z或2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-呋喃基)-2-(三氟甲氧基)丙-2-烯-1-酮
。
(2Z或2E)-3-(二甲基氨基)-1-(3’,5’-二氯苯基)-2-(三氟甲氧基)丙-2-烯-1-酮
。
(2Z或2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2’,3’-二氯苯基)-2-(三氟甲氧基)丙-2-烯-1-酮
。
(2Z或2E)-3-(二甲基氨基)-1-(3’-氯苯基)-2-(三氟甲氧基)丙-2-烯-1-酮
。
三氟甲氧基化吡唑类的制备（式V-1和V-2的化合物的合成）：
向三氟甲氧基化烯胺酮（1.0当量）在冰AcOH中的溶液（C=0.2M）中加入水合肼（N2H4.H2O）（1.0当量）并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入AcONa的水溶液（5%）并用DCM萃取该混合物(3x)。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色谱提纯最终提供纯的三氟甲氧基化吡唑。
3-苯基-4-(三氟甲氧基)-1H -吡唑
。
3-(2-呋喃基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑
。
3-(3’,5’-二氯苯基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑
。
3-(2’,3’-二氯苯基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑
。
3-(3’-氯苯基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑
。
三氟甲氧基化甲基吡唑类的区域选择性制备（式V-1的化合物的合成）：
向三氟甲氧基化烯胺酮（1.0当量）在绝对EtOH中的溶液（C=0.2M）中加入甲基肼（MeNHNH2）（5.0当量）并将所得混合物在室温下搅拌5小时（通过TLC监测）。然后，反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在AcOEt中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色谱提纯最终提供纯的三氟甲氧基化甲基吡唑。
3-(2-呋喃基)-1-甲基-4-(三氟甲氧基)吡唑
。
3-(3’,5’-二氯苯基)-4-(三氟甲氧基)-1-甲基吡唑
。
3-(2’,3’-二氯苄基)-4-(三氟甲氧基)-1-甲基吡唑
。
3-(3’-氯苯基)-4-(三氟甲氧基)-1-甲基吡唑
。
带有2-呋喃基的杂环的氧化（式VI的化合物的合成）：
向(2-呋喃基)-吡唑（1.0当量）在正己烷/AcOEt/H2O混合物（1:1:2, C=0.1M）中的溶液中加入NaIO4（10当量）（可以在添加前预先溶解在H2O中），接着加入RuCl3（0.05M 水溶液）（0.05当量）。该非均相反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。然后，将该混合物倒入固体NaCl（4克/毫摩尔杂环）和最少量的水中。在10分钟剧烈搅拌后，该反应混合物用AcOEt萃取(x3)（合并的水层的pH=3-4）。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生粗制的所需羧酸。该反应也可以用(2-呋喃基)-吡啶或(2-呋喃基)-嘧啶进行。
4-(三氟甲氧基)-3-羧基-1H-吡唑
。
4-(三氟甲氧基)-3-羧基-1-甲基吡唑
。

Claims (12)

1.制备式I的烯胺酮的方法
(I)
其中
R1是任选被1至5个卤素原子取代的C5-C10芳基或具有一个、两个或更多个选自氧和氮的杂原子的C5-C10芳基，且
R2和R3独立地为C1-C6烷基、C5-C10芳基、具有一个、两个或更多个选自氧和氮的杂原子的C5-C10芳基，或一起形成5或7元环
所述方法包括
(A) 使式II的CF3O-酮与氨基甲酰化试剂反应
(II)
其中R1如上定义。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1是2-呋喃基、苯基或被1或2个氯原子取代的苯基且
R2和R3独立地为C1-C6烷基。
3.制备式V-1或V-2的三氟甲氧基吡唑类的方法
其中
R1如权利要求1或2中所定义，且
R4是H或C1-C6烷基
所述方法包括
(A) 使式II的CF3O-酮
(II)
其中R1如权利要求1或2中所定义
与氨基甲酰化试剂反应成式I的烯胺酮
(I)
其中R1、R2和R3如权利要求1或2中所定义，和
(B) 使式(I)的烯胺酮与式IV的肼反应
R4-NH-NH2 (IV)
其中R4如上定义。
4.区域选择性制备式V-1的三氟甲氧基吡唑类的方法
其中
R1如权利要求1或2中所定义，且
R4如权利要求3中所定义，条件是R4不是氢，
所述方法包括
(A) 使式II的CF3O-酮
(II)
其中R1如权利要求1或2中所定义
与氨基甲酰化试剂反应成式I的烯胺酮
(I)
其中R1、R2和R3如权利要求1或2中所定义，和
(B) 使式(I)的烯胺酮与式IV的肼反应
R4-NH-NH2 (IV)
其中R4如权利要求3中所定义，
其中(B)在选自甲醇、乙醇和三氟乙醇的溶剂中进行。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中用于(A)的氨基甲酰化试剂选自式III-1的化合物
其中R2和R3如权利要求1或2中所定义且R5和R6是C1-C6-烷基。
6.根据权利要求1至4任一项的方法，其中(A)在50℃至150℃的温度下进行。
7.根据权利要求1至4任一项的方法，其中(A)在选自DMF、甲苯、二甲苯类、氯苯类和二甲基乙酰胺的溶剂中进行。
8.根据权利要求3或4的方法，其中(B)在0 ℃至50 ℃的温度下进行。
9.制备式VI的三氟甲氧基吡唑甲酸类的方法
(VI)
其中R4如权利要求3中所定义，
所述方法包括氧化式V-1的化合物
其中R1是2-呋喃基且R4如权利要求3中所定义。
10.根据权利要求9的方法，其中使用选自RuCl3/NaIO4、RuO4、O3、KMnO4和CrO3的氧化剂氧化式V-1的化合物。
11.根据权利要求9或10的方法，其中所述方法在选自己烷/AcOEt/H2O、CCl4/CH3CN/H2O、H2O/MeCN/AcOEt和H2O/CH2Cl2/MeCN的溶剂中进行。
12.式I的化合物
(I)
其中R1、R2和R3如权利要求1或2中所定义。
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