CN112300072A - 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 - Google Patents

5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112300072A
CN112300072A CN202011097445.8A CN202011097445A CN112300072A CN 112300072 A CN112300072 A CN 112300072A CN 202011097445 A CN202011097445 A CN 202011097445A CN 112300072 A CN112300072 A CN 112300072A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isoquinoline
iodoisoquinoline
yield
iodo
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202011097445.8A
Other languages
English (en)
Inventor
许�鹏
何夏利
孙潇楠
柏寄荣
周品
周全法
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Institute of Technology
Original Assignee
Changzhou Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Institute of Technology filed Critical Changzhou Institute of Technology
Priority to CN202011097445.8A priority Critical patent/CN112300072A/zh
Publication of CN112300072A publication Critical patent/CN112300072A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Abstract

本发明涉及5‑碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，将异喹啉类化合物、N‑碘代丁二酰亚胺以及酸液在氮气气氛下于反应温度‑5℃以下搅拌反应1h～5h，反应结束后，加入碱液搅拌以淬灭反应，经过后处理得到5‑碘异喹啉类化合物；其中所述异喹啉类化合物为异喹啉、烷基取代异喹啉或卤素取代异喹啉。本发明方法能够高效高收率制得5‑碘异喹啉类化合物，本发明方法的5位碘取代产物收率在80wt％以上，即使是在中试过程中5‑碘异喹啉类化合物产物的收率仍在75wt％以上，具有较大的工业应用价值，适于工业化批量生产。

Description

5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法。
背景技术
异喹啉是众多天然产物、合成中间体、生物活性药物和功能材料中普遍存在的一种结构模序。碘异喹啉是一种很有发展前景的合成前体。同时，在许多金属偶联反应和金属-卤素交换过程中，更活泼的碘芳酯是关键的合成前体。因此，这些具有一定的结构模序的化合物被用于不同材料和药物化学等化合物的起始材料。
近几十年来，芳基卤代化合物的制备方法多种多样，例如：亲电反应、有机金属试剂与卤素交换、过渡金属催化C-H活化的卤化反应等。然而对于异喹啉这类异芳烃的碘化反应发展较缓慢。2012年[Eur.J.Org.Chem.2012，2012，6357-6363]报道了采用三哌啶([1,3]Dioxolo[4,5-j]phenanthridine)作为底物、CF3SO3H作为催化剂、Ipy2BF4作为碘化试剂条件下，实现了7,11-二碘代三哌啶的合成。[J.Med.Chem.2002,45,740-743]中报道了采用5-氨基异喹啉作为底物，在NaNO2/Kl/H2O的条件下，合成了5-碘异喹啉。
在现有报道的反应体系中存在反应体系区域选择性差、副产物多、5-碘异喹啉产物产率低的缺点。针对以上缺点，本发明旨在开发一种高收率、高效、快速合成5-碘异喹啉的方法。
发明内容
为了解决现有报道的反应体系中存在反应体系区域选择性差、副产物多、5-碘异喹啉产物产率低的技术问题，而提供5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法。本发明以异喹啉类化合物作为底物，直接合成5-碘异喹啉类化合物，本发明方法5-碘异喹啉类化合物的收率较高、产物区域选择性高；且本发明方法适于工业化批量生产。
为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002724215220000021
将Ⅱ式所示的异喹啉类化合物、Ⅲ式所示的N-碘代丁二酰亚胺以及酸液在氮气气氛下于反应温度-5℃以下搅拌反应1h～5h，反应结束后，加入碱液搅拌以淬灭反应，经过后处理得到Ⅰ式所示的5-碘异喹啉类化合物；
其中所述Ⅱ式所示的异喹啉类化合物中R为H、烷基、卤素中的一种，所述R为烷基或卤素时处于异喹啉骨架的1位、3位或6位。
进一步地，所述酸液为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸与浓硫酸按体积比5:1的混合液中的一种。
进一步地，所述反应温度为-10℃、搅拌反应2h。
进一步地，所述Ⅱ式所示的异喹啉类化合物、所述N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(0.5～5)；所述Ⅱ式所示的异喹啉类化合物在所述酸液中的浓度为0.3mmol/mL～1.5mmol/mL。
进一步地，所述碱液为氨水与甲醇的混合液，加入后搅拌30min，所述氨水与所述甲醇的按体积比(1～10):1配制；所述碱液与所述酸液的体积比为(1～5):1。为了防止氨水与三氟甲磺酸反应太剧烈而加入甲醇，另外甲醇也为淬灭反应提供质子。氨水就是25wt％的氨水。
进一步地，所述后处理的步骤为：加入Na2S2O3搅拌1h后，采用二氯甲烷进行萃取，干燥后，重结晶，制得Ⅰ式所示的5-碘异喹啉类化合物。Na2S2O3的作用是为了除去反应中过量的碘化试剂，Na2S2O3的加入量为异喹啉类化合物的0.5个当量左右。
有益技术效果：
本发明方法采用异喹啉类化合物为底物，以N-碘代丁二酰亚胺为碘代试剂，在不添加有机溶剂的三氟甲磺酸体系的酸催化下于零下温度通过亲电反应进行异喹啉骨架上的5位碘取代，高效高收率制得5-碘异喹啉类化合物，同时，本发明方法能够使用柱层析、重结晶的方法实现产物的快速分离；本发明方法5-碘异喹啉类化合物的收率在80wt％以上，即使是在中试过程中5-碘异喹啉类化合物产物的收率仍在75wt％以上，甚至可放大至公斤级的生产且仍具有较高的产物收率，具有较大的工业应用价值。本发明方法对结构多样的碘异喹啉的柔性合成具有很高的补充作用，尤其可作为多功能性复杂化合物的合成前体。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
本发明5-碘异喹啉的高收率合成方法的合成反应方程如下：
Figure BDA0002724215220000031
以下实施例中Ⅲ式所述N-碘代丁二酰亚胺化合物简写为NIS；三氟甲磺酸简写为TfOH。
以下实施例的实验部分所有玻璃器皿在100℃下烘干，所有反应在氮气气氛下进行。所有的原料均为市场上购得，并在没有进一步提纯的情况下使用。除非另有说明。1HNMR波谱以300MHz或400MHz(Bruker AV)记录，13C NMR波谱以600MHz记录，TMS作为内部标准。所有耦合常数(J值)以赫兹(Hz)表示。用以下缩写来描述核磁共振波谱峰信号：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，q＝四重峰。柱层析采用200目-300目硅胶。
实施例1
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为H，即Ⅱ式所示化合物为异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000041
本实施例的5-碘异喹啉的高收率合成方法，包括如下步骤：在氮气气氛下，将异喹啉129mg(1.0mmol)、NIS 338mg(1.5eq.，1.5mmol)、TfOH 1mL加入到反应器中，在氮气气氛下于-10℃下搅拌反应2h，反应结束后，加入甲醇及氨水的混合液6mL(甲醇1.5mL)搅拌0.5h以淬灭反应；然后加入Na2S2O3(0.5eq.，0.5mmol)搅拌1h，采用30mL的二氯甲烷进行萃取三次，干燥，蒸去二氯甲烷后，进行柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯，v/v＝10/1)，制得产物5-碘异喹啉205mg，收率为88wt％。
放大试验：在氮气气氛下，将异喹啉50.0g(196mmol)、NIS 130.6g(1.5eq.，294mmol)、TfOH 400mL加入到反应器中，在氮气气氛下于-10℃下搅拌反应2h，反应结束后，与上述方法相同比例下，加入甲醇及氨水的混合液搅拌0.5h以淬灭反应；然后加入Na2S2O3搅拌1h，采用二氯甲烷进行萃取得到粗产物，干燥，蒸去二氯甲烷后，用正己烷对粗产物进行重结晶，制得产物5-碘异喹啉1.58g，收率为77.5wt％。
对本实施例产物5-碘异喹啉进行核磁共振氢谱，数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.14(s,1H,ArH),8.64(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.27(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝0.8Hz ArH),7.98(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.85(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),4.63(t,1H,J＝7.6Hz,ArH).
氢谱数据表示，产物确为异喹啉的5位碘取代产物。
实施例2
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为CH3，R为的位置在1位，即Ⅱ式所示化合物为1-甲基异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘-1-甲基异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000042
本实施例的5-碘-1-甲基异喹啉的高收率合成方法与实施例1相同，按照实施例1中的摩尔量进行实验。产物5-碘-1-甲基异喹啉的收率为90wt％。
对本实施例产物5-碘-1-甲基异喹啉进行核磁共振氢谱和碳谱测试，数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)8.47(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.37(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝0.9Hz,ArH),8.30-8.26(m,1H,ArH),7.68(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.45(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝7.5Hz,ArH),2.92(s,3H,CH3)；
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.76,143.98,141.70,137.14,129.16,128.14,127.04,122.77,99.26,40.30,40.16,40.02,39.88,39.74,22.59；HRMS calcd.for C10H8IN[M+H]+:269.9774,found:269.9774.
氢谱和碳谱数据表示，产物确为1-甲基异喹啉的5位碘取代产物。
实施例3
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为CH3，R为的位置在6位，即Ⅱ式所示化合物为6-甲基异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘-6-甲基异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000051
本实施例的5-碘-6-甲基异喹啉的高收率合成方法与实施例1相同，按照实施例1中的摩尔量进行实验。产物5-碘-6-甲基异喹啉的收率为97wt％。
对本实施例产物5-碘-6-甲基异喹啉进行核磁共振氢谱和碳谱测试，数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)9.21(d,1H,J＝0.6Hz,ArH),8.61(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.09(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),7.89(dt,1H,J1＝6.0Hz,J2＝0.9Hz,ArH),7.69(d,1H,J＝8.1Hz,ArH),2.68(s,3H,CH3)；
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.18,145.98,145.42,137.91,130.31,128.52,128.04,124.01,103.80,40.43,40.29,40.15,40.01,39.87,39.73,39.59,30.07；HRMS calcd.forC10H8IN[M+H]+:269.9774,found:269.9774.
氢谱和碳谱数据表示，产物确为6-甲基异喹啉的5位碘取代产物。
实施例4
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为CH3，R为的位置在3位，即Ⅱ式所示化合物为3-甲基异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘-3-甲基异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000061
本实施例的5-碘-3-甲基异喹啉的高收率合成方法与实施例1相同，按照实施例1中的摩尔量进行实验。产物5-碘-3-甲基异喹啉的收率为89wt％。
对本实施例产物5-碘-3-甲基异喹啉进行核磁共振氢谱和碳谱测试，数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)9.17(s,1H,ArH),8.33(dd,1H,J1＝7.2Hz,J2＝0.9Hz,ArH),8.14(dt,1H,J1＝8.1Hz,J2＝1.2Hz,ArH),7.61(q,1H,J＝0.9Hz,ArH),7.43-7.35(m,1H,ArH),2.69(s,3H,CH3)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.07,153.27,141.77,137.63,128.91,128.40,127.78,121.46,97.71,40.66,40.45,40.25,40.04,39.83,39.62,39.41,24.55；HRMS calcd.forC10H8IN[M+H]+:269.9774,found:269.9778.
氢谱和碳谱数据表示，产物确为3-甲基异喹啉的5位碘取代产物。
实施例5
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为Cl，R为的位置在6位，即Ⅱ式所示化合物为6-氯异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘-6-氯异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000062
本实施例的5-碘-6-氯异喹啉的高收率合成方法与实施例1相同，按照实施例1中的摩尔量进行实验。产物5-碘-6-氯异喹啉的收率为93wt％。
对本实施例产物5-碘-6-氯异喹啉进行核磁共振氢谱和碳谱测试，数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)9.31(d,1H,J＝0.6Hz,ArH),8.68(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.23(dd,1H,J1＝8.7Hz,J2＝0.9Hz,ArH),7.93(dt,1H,J1＝6.0Hz,J2＝0.9Hz,ArH),7.88(d,1H,J＝8.7Hz,ArH)；
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.54,146.38,142.09,139.14,130.52,128.85,127.33,124.79,102.76,40.43,40.29,40.15,40.02,39.88,39.74,39.60；HRMS calcd.forC9H5ClIN[M+H]+:289.9228,found:289.9228.
氢谱和碳谱数据表示，产物确为3-甲基异喹啉的5位碘取代产物。
实施例6
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为Cl，R为的位置在1位，即Ⅱ式所示化合物为1-氯异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘-1-氯异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000071
本实施例的5-碘-1-氯异喹啉的高收率合成方法与实施例1相同，按照实施例1中的摩尔量进行实验。产物5-碘-1-氯异喹啉的收率为80wt％。
对本实施例产物5-碘-1-氯异喹啉进行核磁共振氢谱和碳谱测试，数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)8.50(dd,1H,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,ArH),8.44(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.39-8.33(m,1H,ArH),7.91(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝0.9Hz,ArH),7.60(dd,1H,J1＝8.7Hz,J2＝7.5Hz,ArH)；
13C NMR(151MHz,DMSO)δ151.38,143.57,143.21,139.11,130.98,127.15,126.89,125.15,99.03,40.29,40.15,40.01,39.87,39.73；HRMS calcd.for C9H5ClIN[M+H]+:289.9228,found:289.9230.
氢谱和碳谱数据表示，产物确为3-甲基异喹啉的5位碘取代产物。
实施例7
本实施例Ⅱ式所示的异喹啉类化合物的R为Br，R为的位置在6位，即Ⅱ式所示化合物为6-溴异喹啉，对应Ⅰ式所示的产物为5-碘-6-溴异喹啉，结构式如下：
Figure BDA0002724215220000072
本实施例的5-碘-1-氯异喹啉的高收率合成方法与实施例1相同，按照实施例1中的摩尔量进行实验。产物5-碘-1-氯异喹啉的收率为92.8wt％。
对本实施例产物5-碘-1-氯异喹啉进行核磁共振氢谱和碳谱测试，数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)9.29(d,1H,J＝0.9Hz,ArH),8.67(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),8.14(dd,1H,J1＝8.7Hz,J2＝0.9Hz,ArH),8.01(d,1H,J＝8.7Hz,ArH),7.95(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝0.9Hz,,ArH)；
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.66,146.48,139.45,134.90,131.84,130.33,127.41,125.38,106.23,40.30,40.16,40.02,39.88,39.74；HRMS calcd.for C9H5BrIN[M+H]+:333.8723,found:333.8728.
氢谱和碳谱数据表示，产物确为1-氯异喹啉的5位碘取代产物。
实施例8
本实施例产物为5-碘异喹啉，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于，所用酸液为TfOH:浓H2SO4＝5:1(v/v)的混合液，产物5-碘异喹啉的收率为82.6wt％。
实施例9
本实施例产物为5-碘异喹啉，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于，反应时间为1h，产物5-碘异喹啉的收率为83.7wt％。
对比例1
本对比例产物为5-碘异喹啉，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于，所用酸液分别为浓H2SO4、浓HCl、甲烷磺酸(MeSO3H)、TfOH:三氟乙酸(TFA)＝5:1(v/v)的混合液。
对比例2
本对比例产物为5-碘异喹啉，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于，在实施例1的反应体系中还加入了有机溶剂，所用有机溶剂与TfOH的体积比为1:5；所用有机溶剂分别为甲醇(MeOH)、甲苯(TL)、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚(DME)。
对比例3
本对比例产物为5-碘异喹啉，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于，反应温度分别为0℃、10℃、20℃。
对比例4
本对比例产物的制备方法与实施例3相同，不同之处在于，6位R取代基分别甲氧基(—OMe)、氰基(—CN)。
对比例5
本对比例产物的制备方法与实施例6相同，不同之处在于，1位R取代基分别羧基(—COOH)、氰基(—CN)。
以上实施例1、实施例8-9、对比例1-3的产物5-碘异喹啉的收率见表1。
表1实施例1、实施例8-9、对比例1-3的产物5-碘异喹啉的收率
Figure BDA0002724215220000091
酸的催化在碘取代的亲电反应中起到重要作用。异喹啉在N-质子化作用下失活，这使得亲电反应过程中异喹啉的5位、8位的取代具有更高选择性。由表1可知，NIS对异喹啉在不同有机酸和无机酸中的亲电碘化作用下的5位碘取代产物的收率不同。其中采用单独的三氟甲烷磺酸(TfOH)具有更好的反应活性，5位碘取代产物的产率最高，为88wt％，这说明三氟甲烷磺酸具有更好的促进NIS中N—I键断裂的能力。产物收率的高低可能与酸的种类及其酸度有较大关系，酸的酸度可反映NIS被活化的程度。由表1可知，在浓盐酸中底物未转化，这可能是由于NIS在浓盐酸中溶解度较差所导致的。同时，在低产率反应中发现原料的残留量较大，这说明在此过程中反应的转化率较低。另外，TfOH用TFA或浓硫酸稀释后，底物的转化率和选择性较实施例1的下降，这说明采用混合酸并不比单独使用TfOH更好。
由表1可知，有机溶剂的加入对反应不利，有机溶剂的加入会稀释三氟甲磺酸的酸度，从而导致催化NIS中N—I键断裂的能力下降使得5位碘取代产物产率急剧下降。因此在采用三氟甲磺酸的反应体系中不使用其他的有机溶剂，其中酸也作为溶剂。
由表1可知，当反应温度从-10℃升高到20℃时，5位碘取代产物减少，原料增加，升高温度不利于获得高收率5位碘取代产物。
以上实施例2-7、对比例4-5的对应产物收率见表2。
表2实施例2-7、对比例4-5的对应产物收率
Figure BDA0002724215220000101
如表2所示，在TfOH酸体系下，对含有甲基、甲氧基、卤素、氰基、羧基等多种官能团的取代及其不同取代位置的异喹啉进行了讨论。
本发明方法在三氟甲磺酸的算催化体系下，以NIS作为碘代试剂，产物具有较高的选择性，通过对产物进行分析，发现本发明方法中只得到了一种碘化产物即5位取代产物，没有生成任何位置取代碘化的副产物。
比较实施例2-4发现，甲基在异喹啉中的不同位置对反应过程影响不大，1位、3位、6位甲基取代基所对应的碘化产物产率较高，在89wt％以上。这说明，异喹啉中吡啶或芳香环上电子密度的增加有利于亲电取代。比较实施例5-7发现，对不同位置的卤化取代基(包括Cl和Br)具有良好的耐受性，可制备相应的碘化产物。这些对应5位碘取代产物的高收率结果提供了在考虑特定应用时对产品进行灵活修改的机会。
对比例4-5中采用甲氧基供电子基团取代的异喹啉对应所获得的产物收率相较于采用氰基、羧基强吸电子基团取代的异喹啉对应所获得的产物收率稍高。这说明电子效应对相应的碘化产物有重要影响。
另外，还用NBS代替了实施例1中的NIS，以70wt％的收率得到了相应的5-溴异喹啉。为了进一步了解5位碘取代的亲电反应，进行了对照实验，以确保反应发生在碘化过程的5位而不是8位。
实验方法同实施例1，以5-溴异喹啉为底物进行反应，预期的反应过程如下：
Figure BDA0002724215220000111
结果表明，以5-溴异喹啉作为底物，在实施例1的实验条件下5-溴异喹啉底物的回收率达到了80wt％。本发明反应的原理是：在酸性条件下，吡啶杂环上的氮原子接受质子而带正电荷，因此在吡啶杂环上难以发生取代，取代基主要进入5位和8位。应当可以预期到的是：底物由异喹啉将5位取代后的产物作为反应原料，再与碘代试剂在酸性条件下进行反应后，应该会发生8位取代并得到对应的双取代产物。但是通过核磁共振图谱显示，仅有的20wt％的转化率中存在大量其他产物，可能存在极少量按照上述路线生成的相应的双取代产物，由于生成的混合物产物的极性相同，不能准确分离各个产物，所以上述反应较为复杂，并不按照预期的路线得到相应的8位取代产物。这也从侧面反映出，在本发明反应体系下，碘化反应极大概率发生在异喹啉的5位而不是8位，即5位取代产物的区域选择性非常高，5位活性相较于8位活性更加活泼。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0002724215210000011
将Ⅱ式所示的异喹啉类化合物、Ⅲ式所示的N-碘代丁二酰亚胺以及酸液在氮气气氛下于反应温度-5℃以下搅拌反应1h～5h，反应结束后，加入碱液搅拌以淬灭反应，经过后处理得到Ⅰ式所示的5-碘异喹啉类化合物；
其中所述Ⅱ式所示的异喹啉类化合物中R为H、烷基、卤素中的一种，所述R为烷基或卤素时处于异喹啉骨架的1位、3位或6位。
2.根据权利要求1所述的5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，其特征在于，所述酸液为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸与浓硫酸按体积比5:1的混合液中的一种。
3.根据权利要求1所述的5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，其特征在于，所述反应温度为-10℃、搅拌反应2h。
4.根据权利要求1所述的5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，其特征在于，所述Ⅱ式所示的异喹啉类化合物、所述N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(0.5～5)；所述Ⅱ式所示的异喹啉类化合物在所述酸液中的浓度为0.3mmol/mL～1.5mmol/mL。
5.根据权利要求1所述的5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，其特征在于，所述碱液为氨水与甲醇的混合液，加入后搅拌30min，所述氨水与所述甲醇的按体积比(1～10):1配制；所述碱液与所述酸液的体积比为(1～5):1。
6.根据权利要求1所述的5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法，其特征在于，所述后处理的步骤为：加入Na2S2O3搅拌1h后，采用二氯甲烷进行萃取，干燥后，重结晶，制得Ⅰ式所示的5-碘异喹啉类化合物。
CN202011097445.8A 2020-10-14 2020-10-14 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法 Withdrawn CN112300072A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011097445.8A CN112300072A (zh) 2020-10-14 2020-10-14 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011097445.8A CN112300072A (zh) 2020-10-14 2020-10-14 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112300072A true CN112300072A (zh) 2021-02-02

Family

ID=74326755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011097445.8A Withdrawn CN112300072A (zh) 2020-10-14 2020-10-14 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112300072A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805204A (zh) * 2022-04-01 2022-07-29 云南师范大学 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法
CN115397824A (zh) * 2020-04-02 2022-11-25 吉利德科学公司 用于制备cot抑制剂化合物的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115397824A (zh) * 2020-04-02 2022-11-25 吉利德科学公司 用于制备cot抑制剂化合物的方法
CN114805204A (zh) * 2022-04-01 2022-07-29 云南师范大学 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法
CN114805204B (zh) * 2022-04-01 2023-09-15 云南师范大学 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107235923B (zh) 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN112300072A (zh) 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法
GB2271565A (en) Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
CN110183445B (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN111233617A (zh) 一种1-碘代炔烃类化合物的合成方法
CN114853658B (zh) 一种9-(4-溴苯基)咔唑的合成方法
CN111646964A (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN109232529B (zh) 一种Rh(III)催化具有氮杂环骨架的化合物的制备方法
CN108558778B (zh) 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法
CN109761947B (zh) 一种官能化苯并色烯类化合物的合成方法
CN113045496B (zh) 选择性合成二氢菲啶或菲啶类化合物的方法
CN112851652B (zh) 一种2-(取代氧杂蒽基)苯并呋喃类化合物的催化氧化合成方法
CN110066244B (zh) 一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法
CN114835645A (zh) 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法
CN114507180B (zh) 甲基取代的氮杂环化合物C(sp3)-H键自身脱氢烯基化的方法
CN113956209B (zh) Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
US7872135B2 (en) Method for introducing a 1,2-double bond into 3-oxo-4-azasteroid compounds
CN111100096B (zh) 用于合成二硫代赤藓醇的中间化合物及其应用和二硫代赤藓醇的合成方法
CN113004235B (zh) 一种(z)-3-烯基苯酞衍生物的立体选择性合成方法
CN110818761B (zh) 奥贝胆酸中间体的制备方法
CN115594639A (zh) 一种特戈拉赞关键中间体合成方法
CN115536593A (zh) 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法
CN117384233A (zh) 二萜内脂化合物的制备方法
CN116589460A (zh) 吡啶并[1,2-b]吲唑的制备方法
CN115894559A (zh) N,n'-双(2-氨基乙基)-2,3-二(二苯基磷酰基)琥珀酰胺及其制法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20210202