JP2017528471A - 肝疾患を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、肝疾患を予防および/または処置する方法に関する。
肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または未知の原因によって引き起こされ得る。
本明細書において、肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤を、治療有効量のファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法が開示される。肝疾患は、慢性および/または代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を含むがこれらに限定されない、任意の肝疾患であり得る。
定義および一般的なパラメーター
本明細書において使用される場合、下記の用語および語句は、一般的に、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明するとおりの意味を有することが意図されている。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4もしくは5個の置換基(一部の実施形態では、1、2または3個の置換基)を有する、上記で定義されたとおりのアルキル基。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)から選択される1、2もしくは3個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい;または
2)酸素、硫黄およびNRaから独立に選択される1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基であり、ここでRaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である)によって任意選択でさらに置換されていてもよい;または
3)上記で定義されたとおりの両方の1、2、3、4もしくは5個の置換基を有し、また、上記で定義されたとおりの1〜10個の原子(例えば、1、2、3、4または5個の原子)によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基。
肝疾患は、疾患の持続時間に基づく肝臓への急性または慢性損傷である。肝臓損傷は、感染症、負傷、薬物またはアルコールもしくは食品中の不純物等の毒性化合物への曝露、血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥(ヘモクロマトーシス等)、または他の未知の原因によって引き起こされ得る。例示的な肝疾患は、肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性脂肪肝炎(ASH)、肝虚血再灌流障害、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、ならびにウイルス性およびアルコール性肝炎の両方を含む肝炎を含むがこれらに限定されない。
本明細書において開示されるのは、肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量のFXRアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。活動性肝疾患の存在は、血液中の上昇した酵素レベルの実在によって検出することができる。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の、臨床的に許容されている正常範囲を上回る血中レベルは、継続中の肝臓損傷を示すものであることが公知である。ALTおよびASTの血中レベルについての肝疾患患者の日常的モニタリングは、医学的処置中に、肝疾患の進行を測定するために臨床的に使用される。上昇したALTおよびASTの、許容されている正常範囲内への低減は、患者の継続中の肝臓損傷の重症度における低減を反映している臨床的証拠として解釈される。
本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのASK1阻害剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)タンパク質を不活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。本明細書において記述されている方法において使用するためのASK1阻害剤は公知であり(例えば、米国特許出願公開第2011/0009410号、同第2013/0197037号、同第2013/0197037号、同第2014/0179663号および同第2014/0018370号を参照されたく、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、かつ/または公知の方法を介して同定することができる(例えば、米国特許出願公開第2007/0276050号および同第2011/0009410号を参照されたく、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R3は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立に、C(R4)またはNであり、ここで、各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X5およびX6またはX6およびX7が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X2、X3およびX4の少なくとも1つは、C(R4)であり;X5、X6、X7およびX8の少なくとも2つは、C(R4)であり;X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8の少なくとも1つは、Nである]
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CN、および−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R8は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、および−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X2およびX5は、独立に、C(R4)またはNであり;
各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CNおよび−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているが;
但し、X2およびX5の少なくとも1つは、Nである]
の構造を有するか、または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R21は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC1〜6シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはC3〜8シクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはC3〜8シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである]
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R31は、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはアルキルであり;
R34は、水素またはアルキルであり;
R35は、水素、アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する]
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
R31は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R34は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R35は、水素、C1〜C3アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、C1〜C3アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する]
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
ファルネソイドX受容体は、肝臓、腸、腎臓および副腎組織において発現することが公知である。活性化したFXRは、細胞核に転座し、レチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成する。二量体は、DNA上のホルモン応答エレメントに結合して、他の効果の中でも、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール7アルファ−ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)の抑制および腸の胆汁酸結合タンパク質(IBABP)の刺激を引き起こす。CYP7A1およびIBABPは、いずれも胆汁酸およびコレステロールの恒常性に関与する。本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのFXRアゴニストは、FXRと結合し活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子(例えば、タンパク質または抗体)であってよい。例えば、GW4064(3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3’−カルボキシ−2−クロロスチルベン−4−イル)オキシメチル−5−イソプロピルイソオキサゾール)、ならびにケノデオキシコール酸(CDCA)、リトコール酸(LCA)およびデオキシコール酸(DCA)等の胆汁酸は、FXRのアゴニストとして作用することが公知である。FXRアゴニストの追加例は、米国公開第20100184809号、同第20100210660号、同第20120232116号、同第20140221659号、同第20140039007号、同第20140187633号、同第20140134262号および同第20140057886号に見出すことができる。本出願において引用されているすべての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、後述するとおりの医薬製剤または医薬組成物としてそれらを提示することが好ましい場合がある。獣医およびヒト使用の両方のための本開示の製剤は、活性成分の少なくとも1つを、それのための1つまたは複数の許容される担体および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。
本開示の医薬組成物は、有効量のASK1阻害剤および有効量のFXRアゴニストを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量の第2の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記肝疾患が、慢性肝疾患、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝線維症、または原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ASK1阻害剤が、式(I)
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO 2 、R 6 、−C(O)−R 6 、−OC(O)−R 6 −C(O)−O−R 6 、C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−OC(O)−N(R 6 )(R 7 )、−S−R 6 、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 6 、−CNおよび−O−R 6 から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R 6 およびR 7 は、水素、C 1 〜C 15 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF 3 、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R 2 は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R 3 は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R 6 、−O−C(O)−R 6 、−O−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−S−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )および−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 7 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO 2 、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−CN、−O−R 6 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 は、独立に、C(R 4 )またはNであり、ここで、各R 4 は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R 6 、−S−R 6 、−N(R 6 )(R 7 )、−S(=O)−R 6 、−S(=O) 2 R 6 、−S(=O) 2 −N(R 6 )(R 7 )、−S(=O) 2 −O−R 6 、−N(R 6 )−C(O)−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−O−R 7 、−N(R 6 )−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 6 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )または−N(R 6 )−S(=O) 2 −R 7 であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO 2 、−CF 3 、−O−CF 3 、−N(R 6 )(R 7 )、−C(O)−R 6 、−C(O)−O−R 7 、−C(O)−N(R 6 )(R 7 )、−CN、−O−R 6 から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X 5 およびX 6 またはX 6 およびX 7 が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X 2 、X 3 およびX 4 の少なくとも1つは、C(R 4 )であり;X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 の少なくとも2つは、C(R 4 )であり;X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 およびX 8 の少なくとも1つは、Nである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、項目1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項目4)
前記ASK1阻害剤が、式(II)
R 21 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO 2 、R 26 、C(O)R 26 、OC(O)R 26 C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、OC(O)N(R 26 )(R 27 )、SR 26 、S(=O)R 26 、S(=O) 2 R 26 、S(=O) 2 N(R 26 )(R 27 )、S(=O) 2 OR 26 、N(R 26 )(R 27 )、N(R 26 )C(O)R 27 、N(R 26 )C(O)OR 27 、N(R 26 )C(O)N(R 26 )(R 27 )、N(R 26 )S(=O) 2 R 26 、CN、およびOR 26 からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R 26 およびR 27 は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF 3 、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R 26 およびR 27 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R 22 は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO 2 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR 26 、OC(O)R 26 、OC(O)N(R 26 )(R 27 )、SR 26 、N(R 26 )(R 27 )、S(=O)R 26 、S(=O) 2 R 26 、S(=O) 2 N(R 26 )(R 27 )、S(=O) 2 OR 26 、N(R 26 )C(O)R 27 、N(R 26 )C(O)OR 27 、N(R 26 )C(O)N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )およびN(R 26 )S(=O) 2 R 27 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO 2 、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 26 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、CN、OR 26 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R 24 およびR 25 は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X 21 およびX 25 は、独立に、C(R 23 )またはNであり、ここで、各R 23 は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF 3 、OCF 3 、N(R 26 )(R 27 )、C(O)R 26 、C(O)OR 27 、C(O)N(R 26 )(R 27 )、CNおよびOR 26 から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X 22 、X 23 およびX 24 は、独立に、C(R 23 )、N、OまたはSであるが;但し、X 22 、X 23 およびX 24 の少なくとも1つは、C(R 23 )であり;X 22 、X 23 およびX 24 の1つのみが、OまたはSである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、項目1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記ASK1阻害剤が、式(III)
R 31 は、C 1 〜C 3 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R 32 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R 33 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 34 は、水素またはC 1 〜C 3 アルキルであり;
R 35 は、水素、C 1 〜C 3 アルキル、OR 3a または−NHR 3a であり;
R 36 は、水素、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R 3a およびR 3b は、独立に、水素、C 1 〜C 3 アルキルであるか、または、R 3a およびR 3b は、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、項目1から2のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記第2の治療剤がFXRアゴニストである、項目1から5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが一緒に投与される、項目1から6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが別個に投与される、項目1から7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
治療有効量のASK1阻害剤および治療有効量のFXRアゴニストを含む、医薬組成物。
(項目10)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目9に記載の医薬組成物。
Claims (10)
- 肝疾患の処置および/または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および/または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のASK1阻害剤を、治療有効量の第2の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
- 前記肝疾患が、慢性肝疾患、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝線維症、または原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ASK1阻害剤が、式(I)
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−NO2、R6、−C(O)−R6、−OC(O)−R6−C(O)−O−R6、C(O)−N(R6)(R7)、−OC(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)(R7)、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−N(R6)−S(=O)2−R6、−CNおよび−O−R6から選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基によって任意選択で置換されており;ここで、R6およびR7は、水素、C1〜C15アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−CN、低級アルコキシ、−CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R2は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり;
R3は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−O−C(O)−R6、−O−C(O)−N(R6)(R7)、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−R6、−C(O)−N(R6)(R7)および−N(R6)−S(=O)2−R7から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8は、独立に、C(R4)またはNであり、ここで、各R4は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−O−R6、−S−R6、−N(R6)(R7)、−S(=O)−R6、−S(=O)2R6、−S(=O)2−N(R6)(R7)、−S(=O)2−O−R6、−N(R6)−C(O)−R7、−N(R6)−C(O)−O−R7、−N(R6)−C(O)−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R6、−C(O)−N(R6)(R7)または−N(R6)−S(=O)2−R7であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−NO2、−CF3、−O−CF3、−N(R6)(R7)、−C(O)−R6、−C(O)−O−R7、−C(O)−N(R6)(R7)、−CN、−O−R6から選択される1から5個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか;または
X5およびX6またはX6およびX7が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが;
但し、X2、X3およびX4の少なくとも1つは、C(R4)であり;X5、X6、X7およびX8の少なくとも2つは、C(R4)であり;X2、X3、X4、X5、X6、X7およびX8の少なくとも1つは、Nである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、請求項1から2のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ASK1阻害剤が、式(II)
R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、NO2、R26、C(O)R26、OC(O)R26C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)(R27)、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、N(R26)S(=O)2R26、CN、およびOR26からなる群から選択される1から4個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されており;
R26およびR27は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、CN、低級アルコキシ、CF3、アリールおよびヘテロアリールから選択される1から3個の置換基で任意選択で置換されているか;または
R26およびR27は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し;
R22は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CN、OR26、OC(O)R26、OC(O)N(R26)(R27)、SR26、N(R26)(R27)、S(=O)R26、S(=O)2R26、S(=O)2N(R26)(R27)、S(=O)2OR26、N(R26)C(O)R27、N(R26)C(O)OR27、N(R26)C(O)N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)およびN(R26)S(=O)2R27から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR26、C(O)N(R26)(R27)、CN、OR26、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される1個または複数の置換基で任意選択で置換されているが;但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含み;
R24およびR25は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており;
X21およびX25は、独立に、C(R23)またはNであり、ここで、各R23は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、CF3、OCF3、N(R26)(R27)、C(O)R26、C(O)OR27、C(O)N(R26)(R27)、CNおよびOR26から選択される1から5個の置換基で任意選択で置換されており;
X22、X23およびX24は、独立に、C(R23)、N、OまたはSであるが;但し、X22、X23およびX24の少なくとも1つは、C(R23)であり;X22、X23およびX24の1つのみが、OまたはSである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、請求項1から2のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ASK1阻害剤が、式(III)
R31は、C1〜C3アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、1から3個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R32は、水素またはC1〜C6アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロで任意選択で置換されており;
R33は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R34は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R35は、水素、C1〜C3アルキル、OR3aまたは−NHR3aであり;
R36は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、または1もしくは2個のハロゲン原子で任意選択で置換されており;
R3aおよびR3bは、独立に、水素、C1〜C3アルキルであるか、または、R3aおよびR3bは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する4から6員のヘテロ環式環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、請求項1から2のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第2の治療剤がFXRアゴニストである、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが一緒に投与される、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ASK1阻害剤および前記FXRアゴニストが別個に投与される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量のASK1阻害剤および治療有効量のFXRアゴニストを含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
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