KR20220070237A - 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체를 이용한 치료를 위한 투약 - Google Patents

항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체를 이용한 치료를 위한 투약 Download PDF

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KR20220070237A
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antagonist antibody
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tigit
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레이몬드 디. 멩
남라타 스리바스타바 파틸
윌리엄 마이클 플라나간
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 암 치료를 위한 투약 방법을 제공한다. 특히, 항-TIGIT 길항제 항체(특히 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제(특히 아테졸리주맙)의 복합물을 투여함으로써 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)을 가지는 인간 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

항-TIGIT 및 항-PD-L1 길항제 항체를 이용한 치료를 위한 투약
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록이 포함되어 있으며 이는 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 2020년 9월 23일 생성된 상기 ASCII 사본의 파일명은 50474-201WO4_서열_Listing_9.23.20_ST25이며 30,100 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 암 (예를 들어, 폐암) 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-T-세포 면역수용체와 Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-세포예정사 리간드-1 (PD-L1) 길항제 항체 또는 항-세포예정사-1 (PD-1) 길항제 항체)의 복합물을 투여함에 의한 암 (예를 들어, 폐암) 환자의 치료에 관한 것이다.
발명의 배경
암은 세포 소집단의 통제되지 않은 성장을 특징으로 한다. 암은 선진국에서 주요 사망 원인이자 개발도상국에서 두 번째 주요 사망 원인으로, 매년 1,400만 건 이상의 새로운 암 사례가 진단되고 800만 명이 넘는 암 사망이 발생한다. 따라서 암 치료는 중요하며 사회적 부담이 지속적으로 증가하고 있다.
특히 폐암은 전 세계적으로 여전히 암 사망의 주요 원인이며 2012년 전체 신규 암의 약 13%를 차지했다. 2017년 미국에서는 222,500명의 새로운 폐암 사례와 155,870명의 폐암 사망자가 발생한 것으로 추정된다. 비소세포폐암(NSCLC)은 모든 사례의 약 85%를 차지하는 주요 하위유형이다. 진행성 질병의 전체 5년 생존율은 2%-4%이다. NSCLC 환자의 생존에 대한 불량한 예후 인자에는 초기 진단시 질병의 진행 단계, 전신 활동도 및 의도하지 않은 체중 감소의 병력이 포함된다. NSCLC 환자의 절반 이상이 원격 질병으로 진단되고, 이는 좋지 않은 생존 전망의 직접적 원인이 된다.
진행성 NSCLC 환자의 1차 치료가 개선되어 생존 기간이 연장되고 질병 관련 증상이 감소했음에도 불구하고 거의 모든 환자가 질병 진행을 경험한다. 특히 암 면역 요법은 장기적인 질병 통제의 가능성을 제공한다. 전이성 NSCLC 설정에서 PD-L1/PD-1 차단 항체(예를 들어, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙)는 선택되지 않은 또는 PD-L1-선택된 진행성 NSCLC 환자에게 임상적으로 의미 있는 이점을 제공하였다; 그러나 상당한 비율의 환자가 항-PD-L1/PD-1 치료에 여전히 무반응이거나 진행성인 상태로 남아있으며 이러한 치료에 대한 탈출 메커니즘은 잘 이해되지 않고 있다.
따라서, 보다 유리한 이익-위험 프로파일을 달성하는 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC) 치료를 위한 효과적인 면역요법 및 이의 투약 방법의 개발 분야에서 그 수요가 충족되지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체를 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 복합물을 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다.
제1 양상에서, 본 발명은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하는 폐암을 가진 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR) 및/또는 (b) 무진행 생존 (PFS) 증가를 가져온다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역들 (HVR)을 포함한다: SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역들 (FR)을 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR들을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 구체예들에서, X1은 Q이다. 일부 구체예들에서, X1은 E이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체 (예를 들어, 단클론 인간 항체)이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체)를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체)를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체)를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR들을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제1 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 인간화 항체 (예를 들어, 단클론 인간화 항체)이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 전장 항체이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 그리고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 그리고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 2주마다 약 820 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일이다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 그리고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일이다. 제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 이전에 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 대상체에게 동시에 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 면역조직화학 (IHC) 분석법에 의해 결정되었다. 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8을 사용한다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 (예를 들어, SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8)를 사용한 양성 염색에 의해 결정된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 pharmDx 22C3 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP142 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 가지는 것으로 결정되었다. 일부 구체예들에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 IV기 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않았다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제1 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
일부 구체예들에서, 대상체는 참조 PFS 시간과 비교하여 대상체의 PFS가 증가할 가능성이 있다. 일부 구체예들에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값이다.
제2 양상에서, 본 발명은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하는 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제3 양상에서, 본 발명은 (a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 종양 샘플로부터 얻은 종양 세포를 항-PD-L1 항체 SP263으로 염색함으로써 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 결정하는 단계, 이때 대상체는 50% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며; 및 (c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 포함하는 요법을 투여하는 단계를 포함하는 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다.
제4 양상에서, 본 발명은 (a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 종양 샘플로부터 얻은 종양 세포를 항-PD-L1 항체 22C3으로 염색함으로써 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 결정하는 단계, 이때 대상체는 50% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며; 및 (c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 포함하는 요법을 투여하는 단계를 포함하는 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다.
제5 양상에서, 본 발명은 대상체에게 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하는 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제6 양상에서, 본 발명은 (a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 종양 샘플로부터 얻은 종양 세포를 항-PD-L1 항체 SP263을 사용하는 IHC 분석에 의해 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 결정하는 단계, 이때 대상체는 50% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며; 및 (c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 포함하는 요법을 투여하는 단계를 포함하는 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다.
제7 양상에서, 본 발명은 (a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 종양 샘플로부터 얻은 종양 세포를 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 분석에 의해 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 결정하는 단계, 이때 대상체는 50% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며; 및 (c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 포함하는 요법을 투여하는 단계를 포함하는 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다.
제8 양상에서, 본 발명은 폐암을 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 특징으로 하며, 이러한 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하는 폐암을 가진 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함한다: SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR들을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 구체예들에서, X1은 Q이다. 일부 구체예들에서, X1은 E이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체 (예를 들어, 단클론 인간 항체)이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다 투여되어야 한다. 다른 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다 투여되어야 한다. 다른 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다 투여되어야 한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제이다. 일부 구체예들에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736)이다. 일부 구체예들에서, PD-L1 길항제는 아테졸리주맙이다. 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체 (예를 들어, 니볼루맙 (MDX-1106) 또는 펨브롤리주맙 (기존의 람브롤리주맙 (MK-3475)))이다. 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR들을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 인간화 항체 (예를 들어, 단클론 인간화 항체)이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 전장 항체이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1 또는 PD-1에 결합하는 항체 단편이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여되어야 한다.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 2주마다 약 820 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 투여되어야 한다.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 투여되어야 한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여에 후속된다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속된다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)와 동시에 대상체에게 투여되어야 한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 정맥내 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 면역조직화학 (IHC) 분석법에 의해 결정되었다. 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8을 사용한다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 (예를 들어, SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8)를 사용한 양성 염색에 의해 결정된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 pharmDx 22C3 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP142 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한다. 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 가지는 것으로 결정되었다. 일부 구체예들에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 IV기 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않았다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제8 양상의 일부 구체예들에서, 대상체의 PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가된다. 일부 구체예들에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값이다.
제9 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제10 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 티라골루맙 및 아테졸리주맙을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제11 양상에서, 본 발명은 폐암을 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 용도를 특징으로 하며, 이러한 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제12 양상에서, 본 발명은 폐암을 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 특징으로 하며, 이러한 방법은 대상체에게 상기 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제13 양상에서, 본 발명은 폐암을 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 용도를 특징으로 하며, 이러한 방법은 대상체에게 상기 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고 그리고 항-TIGIT 길항제 항체가 투여되어야 하며 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 4주 마다), 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역들 (HVR)을 포함한다: SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역들 (FR)을 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR들을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 구체예들에서, X1은 Q이다. 일부 구체예들에서, X1은 E이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체 (예를 들어, 단클론 인간 항체)이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 제21, 22, 및 23 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다 투여되어야 한다. 제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다 투여되어야 한다. 제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제이다. 일부 구체예들에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736)이다. 일부 구체예들에서, PD-L1 길항제는 아테졸리주맙이다. 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체 (예를 들어, 니볼루맙 (MDX-1106) 또는 펨브롤리주맙 (기존의 람브롤리주맙 (MK-3475)))이다. 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR들을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 인간화 항체 (예를 들어, 단클론 인간화 항체)이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 전장 항체이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1 또는 PD-1에 결합하는 항체 단편이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다. 제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다. 제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 3주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여에 후속된다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속된다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
제11 양상의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)와 동시에 대상체에게 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 정맥내 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 대상체에게 피하 투여되어야 한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 면역조직화학 (IHC) 분석법에 의해 결정되었다. 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8을 사용한다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 (예를 들어, SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8)를 사용한 양성 염색에 의해 결정된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 pharmDx 22C3 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다 (예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP142 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상이다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한다. 일부 구체예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 가지는 것으로 결정되었다. 일부 구체예들에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
제11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
제9, 10, 11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 IV기 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않았다.
제9, 10, 11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제9, 10, 11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는다.
제9, 10, 11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제9, 10, 11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제9, 10, 11, 12, 및 13 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체의 PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가된다. 일부 구체예들에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값이다.
제14 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 상기 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제15 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 상기 약제 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제16 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 상기 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되며 항-TIGIT 길항제 항체가 투여되어야 하고 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다), 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제17 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 상기 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제18 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 티라골루맙의 용도를 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 상기 약제 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고 아테졸리주맙이 투여되어야 하며 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다), 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제19 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 상기 약제 및 티라골루맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고 티라골루맙이 투여되어야 하며 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 또는 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 이때 대상체는 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다.
제14, 15, 16, 17, 18, 및 19 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는다.
제14, 15, 16, 17, 18, 및 19 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제14, 15, 16, 17, 18, 및 19 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제14, 15, 16, 17, 18, 및 19 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서,, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제14, 15, 16, 17, 18, 및 19 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 3.1 개월 (예를 들어, 적어도 약 4.9 개월) 증가시킨다.
제14, 15, 16, 17, 18, 및 19 양상들 중 어느 하나의 일부 구체예들에서, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 5.7 개월 (예를 들어, 적어도 약 9 개월) 증가시킨다.
제20 양상에서, 본 발명은 폐암을 가지는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 대상체는 이전에 폐암에 대한 동시 화학방사선요법 (cCRT)을 받았으며, 대상체는 cCRT 후 질병 진행이 없었다 (예를 들어, 대상체는 cCRT 후 방사선사진 질병 진행이 없었다). 일부 구체예들에서, 대상체는 이전에 적어도 2회 사이클의 cCRT (예를 들어, 적어도 3회 사이클의 cCRT, 적어도 4회 사이클의 cCRT, 적어도 5회 사이클의 cCRT, 적어도 6회 사이클의 cCRT, 또는 그 이상)를 받았다. 일부 구체예들에서, cCRT는 백금 기반 화학 요법을 포함한다 (예를 들어, cCRT는 동시 백금-기반 CRT, 예를 들어 시스플라틴 투여를 포함하는 동시 CRT (예를 들어, 시스플라틴-에토포시드 또는 시스플라틴-비노렐빈) 또는 카르보플라틴 투여를 포함하는 동시 CRT( 예를 들어, 카르보플라틴-파클리탁셀)를 포함한다). 일부 구체예들에서, cCRT는 흉부 방사선 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사선 요법은 60-66Gy에서 30-33회 분획으로 대상체에게 투여되었다. 일부 구체예들에서, cCRT는 완치 목적으로 투여되었다. 일부 구체예들에서, cCRT는 공고 요법(consolidation therapy)으로 투여되었다.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역들 (HVR)을 포함한다: SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역들 (FR)을 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR들을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 구체예들에서, X1은 Q이다. 다른 구체예들에서, X1은 E이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이다.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체 (예를 들어, IgG1 서브클래스 항체)이다.
일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제이다. 일부 구체예들에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체이다. 일부 구체예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475)이다. 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다.
일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR들을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체이다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체이다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체이다.
일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체이다. 일부 구체예들에서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 예를 들어, 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 예를 들어, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다, 예를 들어, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다 그리고 PD-1 축 결합 길항제를 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일이다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 예를 들어, 약 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 2주 마다, 예를 들어, 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 그리고 PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일이다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 4주 마다, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 4주 마다, 예를 들어, 약 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 4주 마다, 예를 들어, 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 약 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다 그리고 PD-1 축 결합 길항제를 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일이다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 이전에 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 구체예들에서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 동시에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 정맥내, 예를 들어, 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 대상체의 PD-L1-양성 종양 세포 분율이 결정된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고, 이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8이다. 일부 구체예들에서, 염색은 IHC 분석법의 일부분이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263 또는 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 1% 종양 세포 (TC) 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263 또는 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 1% 미만 TC (예를 들어, 0% 내지 1% TC, 예를 들어, PD-L1-음성)이다. 일부 구체예들에서, PD-L1 발현은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산된다. 일부 구체예들에서, PD-L1 발현은 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 계산된다.
일부 구체예들에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
일부 구체예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 다른 구체예들에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, 1% 미만 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 국소 진행성 절제불가 NSCLC 또는 1% 이상 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 국소 진행성 절제불가 NSCLC)이다. 일부 구체예들에서, NSCLC는 III기 NSCLC (예를 들어, IIIA기 NSCLC, IIIB기 NSCLC, 또는 IIIC기 NSCLC), 예를 들어, 1% 미만 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 III기 NSCLC (예를 들어, 1% 미만 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 IIIA기 NSCLC, 1% 미만 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 IIIB기 NSCLC, 또는 1% 미만 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 IIIC기 NSCLC) 또는 1% 이상 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 III기 NSCLC (예를 들어, 1% 이상 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 IIIA기 NSCLC, 1% 이상 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 IIIB기 NSCLC, 또는 1% 이상 TC의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 IIIC기 NSCLC)이다. 일부 구체예들에서, NSCLC (예를 들어, 편평 NSCLC, 비편평 NSCLC, 또는 국소 진행성 절제불가 NSCLC)는 IV기 NSCLC가 아니다.
일부 구체예들에서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다. 일부 구체예들에서, 대상체는 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
일부 구체예들에서, PFS는 참조 PFS 시간, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 더발루맙)를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값에 비해 증가된다.
제21 양상에서, 본원은 NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 이때 대상체는 이전에 폐암에 대해 cCRT를 받았고, 대상체는 cCRT 후에 질병 진행이 없었으며, 이때 상기 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 더발루맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고 아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체는 이전에 적어도 2회 사이클의 cCRT를 받았다. 일부 구체예들에서, cCRT는 백금 기반 화학요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, cCRT는 흉부 방사선요법, 예를 들어, 60-66Gy에서 30-33회 분획으로 대상체에게 투여되는 흉부 방사선요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, cCRT는 완치 목적으로 투여되었다. 일부 구체예들에서, cCRT는 공고 요법(consolidation therapy)으로 투여되었다.
제22 양상에서, 본 발명은 NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 대상체에게 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 대상체는 이전에 폐암에 대해 cCRT를 받았고, 대상체는 cCRT 후에 질병 진행이 없었으며, 이때 상기 치료는 티라골루맙 없이 더발루맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 구체예들에서, 티라골루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 티라골루맙은 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고 아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 티라골루맙은 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고 아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 대상체는 이전에 적어도 2회 사이클의 cCRT를 받았다. 일부 구체예들에서, cCRT는 백금 기반 화학요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, cCRT는 흉부 방사선요법, 예를 들어, 60-66Gy에서 30-33회 분획으로 대상체에게 투여되는 흉부 방사선요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, cCRT는 완치 목적으로 투여되었다. 일부 구체예들에서, cCRT는 공고 요법(consolidation therapy)으로 투여되었다.
제23 양상에서, 본 발명은 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 제공하며, 이때 상기 방법은 전술한 양상들 중 어느 하나에 따른다.
제24 양상에서, 본 발명은 폐암을 가진 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-PD-L1 길항제 항체와 병용되는 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 특징으로 하며, 이때 상기 치료는 전술한 양상들 중 어느 하나의 방법에 따른다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 별도로 제형화된다. 다른 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 함께 제형화된다.
제25 양상에서, 본 발명은 폐암을 가진 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체와 병용되는 항-PD-L1 길항제 항체의 용도를 특징으로 하며, 이때 상기 치료는 전술한 양상들 중 어느 하나의 방법에 따른다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 별도로 제형화된다. 다른 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 함께 제형화된다.
전술한 양상들 중 임의의 일부 구체예들에서, 대상체는 인간 (예를 들어, 성인 환자)이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 대상체의 선택, 치료군들로의 무작위배정, 및 치료 평가변수에 관한 매개변수를 보여주는 연구 설계의 개략도이다.
도 2는 중간 분석 시점에서 TPS 별로 (TPS ≥ 50% 및 TPS 1-49%) 나눈 기준선 인구 통계에서 성별, 인종 및 ECOG의 약간의 불균형을 보여주는 표이다.
도 3은 중간 분석 시점에서 PD-L1 TPS ≥ 50% 및 PD-L1 TPS 1-49% 집단 및 단독요법 및 병용요법 군에 걸쳐 치료 결과 및 연구 중단의 차이를 보여주는 표이다.
도 4는 중간 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 일차 집단 (PD-L1 TPS ≥ 1%), PD-L1 TPS ≥ 50% 집단 및 PD-L1 TPS 1-49% 집단에서 관찰된 최우수 전체 반응(BOR)의 차이를 나타내는 표이다.
도 5는 중간 분석 시점에서 치료 의향 (ITT) 집단에서 편평 세포암 환자의 개선된 BOR을 보여주는 일련의 표이다.
도 6은 중간 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받은 환자에 대해 기록된 이상 반응의 상대 빈도 및 유형을 나타내는 표 및 첨부 그래프이다. 별표가 있는 이상반응은 단독요법군보다 병용요법군에서 더 높은 빈도로 관찰되었다.
도 7은 관찰된 치료-관련 및 면역-관련 이상 반응 (AE)들이 중간 분석 시점에서 발진 및 IRR로 인해 치료군들 간에 불균형이 있었음을 나타내는 표이다.
도 8A 및 8B는 일차 평가변수 분석 시점에서 객관적 반응률 (ORR)의 하위그룹 분석을 보여주는 한 쌍의 표이다.
도 9A는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 일차 집단 (PD-L1 TPS ≥ 1%)에서 관찰된 ORR의 차이를 나타내는 표이다.
도 9B는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS ≥ 50% 집단 및 PD-L1 TPS 1-49% 집단에서 관찰된 ORR의 차이를 나타내는 한 쌍의 표이다.
도 10A 및 10B는 일차 평가변수 분석 시점에서 무진행 생존 (PFS)의 하위그룹 분석을 보여주는 한 쌍의 표이다.
도 11A는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 일차 집단 (PD-L1 TPS ≥ 1%)에서 관찰된 PFS의 차이를 나타내는 그래프 및 첨부된 표이다.
도 11B는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS ≥ 50% 집단에서 관찰된 PFS의 차이를 나타내는 그래프 및 첨부된 표이다.
도 11C는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS 1-49% 집단에서 관찰된 PFS의 차이를 나타내는 그래프 및 첨부된 표이다.
도 12A 및 12B는 일차 평가변수 분석 시점에서 전체 생존 (OS)의 하위그룹 분석을 보여주는 한 쌍의 표이다.
도 13A는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 일차 집단 (PD-L1 TPS ≥ 1%)에서 관찰된 OS의 차이를 나타내는 그래프 및 첨부된 표이다.
도 13B는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS ≥ 50% 집단에서 관찰된 OS의 차이를 나타내는 그래프 및 첨부된 표이다.
도 13C는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS 1-49% 집단에서 관찰된 OS의 차이를 나타내는 그래프 및 첨부된 표이다.
도 14A-14D는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS ≥ 50% 집단 및 PD-L1 TPS 1-49% 집단에서 기준선으로부터의 최우수 변화 퍼센트를 보여주는 일련의 폭포 플롯이다.
도 15A-15D는 일차 평가변수 분석 시점에서 아테졸리주맙 단독요법 또는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받고 있는 PD-L1 TPS ≥ 50% 집단 및 PD-L1 TPS 1-49% 집단에서 표적 병변들의 최장 직경 (SLD)의 합의 변화 퍼센트를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 16은 대상체의 선택, 치료군들로의 무작위배정, 및 치료 평가변수에 관한 매개변수를 보여주는 연구 설계의 개략도이다. 1L = 1차; ALK = 역형성 림프종 키나제 (유전자); ECOG = 동부 협력 종양 학회; EGFR = 표피 성장 인자 수용체 유전자; IHC = 면역조직화학; NSCLC = 비소세포 폐암; PD-L1= 세포예정사-리간드 1; PS = 전신 활동도; Q3W = 3주 마다; RECIST v1.1 = 고형종양에서의 반응 평가 기준, 버전 1.1; TPS = 종양 비율 점수.
도 17은 대상체의 선택, 치료군들로의 무작위배정, 및 치료 평가변수에 관한 매개변수를 보여주는 III상 연구 설계의 개략도이다. ALK = 역형성 림프종 키나제 (유전자); atezo = 아테졸리주맙; durva = 더발루맙; ECOG= 동부 협력 종양 학회; EGFR= 표피 성장 인자 수용체 (유전자); iDMC= 독립적인 데이터 모니터링 위원회; 리간드 1; PFS= 무진행 생존; pos= 양성; PS = 전신 활동도; R = 무작위배정; tira= 티라골루맙.
도 18은 III상 연구의 실험군 및 비교군에 대한 투여 일정의 개략도이다. D = 일차; Q2W = 2주 마다; Q4W = 4주 마다.
발명의 상세한 설명
I. 일반적인 기술
본원에서 설명되거나 또는 언급된 기술과 절차는 일반적으로, 당업자에 의해 전통적인 방법론, 예컨대, 예를 들면, Sambrook 외, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, 외 eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 외, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan 외, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita 외, eds., J.B. Lippincott Company, 1993)에서 설명된 폭넓게 활용되는 방법론을 이용하여 충분히 이해되고 통상적으로 이용된다.
II. 정의
본원에 기재된 본 발명의 양태 및 구체예는 “포함하는(comprising)”, “구성되는(consisting) 및 “~로 본질적으로 구성되는”의 양태 및 구체예를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는, 단수 형태 “하나” 및 “그것”은 달리 지시되지 않는 한 복수의 지칭을 포함한다.
본원에 사용된 용어 “약”은 기술 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 나타낸다. 본원에서 “약” 값 또는 매개변수 지칭은 그 값 또는 매개변수 자체에 관한 구현예를 포함한다 (그리고 기재한다). 예를 들면, “약 X”를 지칭하는 기재는 “X”의 기재를 포함한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 바이오마커의 “양”, “수준” 또는 “발현 수준”은 생물학적 샘플에서 검출가능한 수준이다. “발현”은 일반적으로, 정보 (예를 들어, 유전자-인코드된 및/또는 후성유전적)가 세포내에서 존재하고 작동하는 구조로 전환되는 과정을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 “발현”은 폴리뉴클레오티드로의 전사, 폴리펩티드로의 번역, 또는 심지어 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들어, 폴리펩티드의 번역 후 변형)을 지칭 할 수 있다. 전사된 폴리뉴클레오티드의 단편, 번역된 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드 변형 (예를 들어, 폴리펩티드의 번역 후 변형)은 또한 이들이 대체 스플라이싱 또는 분해된 전사체에 의해 생성된 전사체들로부터 유래되었는지 또는 예를 들어 단백질 분해에 의한 폴리펩티드의 번역 후 프로세싱으로부터 유래되었는지 여부에 따른 발현으로 간주되어야 한다. “발현된 유전자”는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드로 전사된 후 폴리펩티드로 번역된 유전자, 및 또한 RNA로 전사되지만 폴리펩티드로 번역되지 않는 유전자 (예를 들어, 전달 및 리보솜 RNA)를 포함한다. 발현 수준은 당업자에게 공지되고 또한 본원에 개시된 방법에 의해 측정 될 수 있다. 바이오마커 (예를 들어, PD-L1)의 발현 수준 또는 양은 특정 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제, 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 포함하는 요법)에 반응할 또는 이로부터 이익을 얻을 가능성이 있을 수 있는 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체를 식별/특성화하기 위해 사용될 수 있다.
샘플 내 본원에 기재된 다양한 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양은 면역조직화학 (“IHC”), 웨스턴 블롯 분석, 면역침전법, 분자 결합 분석, ELISA, ELIFA, 형광 활성화 세포 분류법 (“FACS”), MassARRAY, 프로테오믹스, 정량적 혈액 기반 분석 (예컨대, 혈청 ELISA), 생화학 효소적 활성 분석, 인시튜 혼성화, 인시튜 혼성화에서 형광 (FISH), 서던 분석, 노던 분석, 전체 게놈 시퀀싱, 대규모 병렬 DNA 시퀀싱(예를 들어, 차세대 시퀀싱), NANOSTRING®, 정량적 실시간 PCR (“qRT-PCR”)을 비롯한 중합효소 연쇄 반응 (“PCR”) 및 기타 증폭 유형의 검출 방법 (가령, 예를 들어, 분지형 DNA, SISBA, TMA 등), RNA-서열(RNA-Seq), 마이크로어레이 분석, 유전 발현 프로파일링, 및/또는 일련의 유전자 발현분석 (“SAGE”), 뿐만 아니라 단백질, 유전자, 및/또는 조직 어레이 분석에 의하여 수행될 수 있는 다양한 범위의 분석법 중 어느 하나를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 많은 방법들 (그 중 다수가 해당 분야에 공지되어 있으며 숙련된 기술자가 이해하고 있음)에 의해 분석될 수 있다. 유전자 및 유전자 산물의 상태를 평가하기 위한 일반적인 프로토콜은 예를 들어, Ausubel 외, eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Units 2 (노던 블롯), 4 (서던 블롯), 15 (면역블롯) 및 18 (PCR 분석)에서 찾을 수 있다. Rules Based Medicine 또는 Meso Scale Discovery (“MSD”)에서 사용가능한 것과 같은 다중 면역분석법도 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “TIGIT” 또는 “Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T-세포 면역수용체”는 달리 지시가 없는 한, 영장류 (예컨대, 인간) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 TIGIT를 지칭한다. TIGIT는 또한 당업계에서 DKFZp667A205, FLJ39873, V-세트 및 면역글로불린 도메인-함유 단백질 9, V-세트 및 막횡단 도메인-함유 단백질 3, VSIG9, VSTM3, 및 WUCAM으로 알려져 있다. 이 용어는 “전장”, 가공되지 않은 TIGIT (예를 들어, 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 TIGIT), 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 생성된 임의의 형태의 TIGIT (예를 들어, 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 가지는, 신호 서열이 없는 가공된 인간 TIGIT)를 포함한다. 이 용어는 또한 TIGIT의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적인 인간 TIGIT의 아미노산 서열은 UniProt 수탁 번호 Q495A1에서 찾을 수 있다.
본원에서 용어 “PD-L1” 또는 “세포 예정사 리간드 1”은 달리 지시가 없는 한, 영장류 (예컨대, 인간) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 PD-L1을 지칭한다. PD-L1은 또한 CD274 분자, CD274 항원, B7 동족체 1, PDCD1 리간드 1, PDCD1LG1, PDCD1L1, B7H1, PDL1, 세포 예정사 리간드 1, B7-H1, 및 B7-H로서 당업계에 공지되어 있다. 이 용어는 또한 PD-L1의 자연 발생 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적인 인간 PD-L1의 아미노산 서열은 UniProt 수탁 번호 Q9NZQ7 (서열 번호: 32)에서 찾을 수 있다.
“길항제”라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며, 본원에 개시된 천연 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화하는 임의의 분자를 포함한다. 적합한 길항제 분자는 구체적으로 길항제 항체 또는 항체 단편(예를 들어, 항원-결합 단편), 천연 폴리펩티드의 단편 또는 아미노산 서열 변이체, 펩티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 작은 유기 분자 등을 포함한다. 폴리펩티드의 길항제를 확인하는 방법은 폴리펩티드를 후보 길항제 분자와 접촉시키는 단계 및 폴리펩티드와 일반적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 활성에서 검출가능한 변화를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
용어 “PD-1 축 결합 길항제”는 상기 PD-1 신호생성 축에서 신호생성으로 인한 T 세포 기능이상을 제거하기 위하여, PD-1 축 결합 짝과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝과의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭하며, 그 결과 T-세포 기능 (예로써, 증식, 사이토카인 생산, 표적 세포 사멸)이 복원 또는 강화된다. 본원에서 이용되는 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 “PD-L1 결합 길항제”는 PD-L1과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 이를 테면 PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특정 양상에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제들은 PD-L1과 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝, 이를 테면 PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이의 항원 결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T-세포의 기능이상을 더 적게 한다(예로써, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 구체예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체이다. 용어 “항-PD-L1 길항제 항체”는 PD-L1의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제 (예를 들어, PD-L1과 PD-1, B7-1과 같은 결합 짝 중 하나 이상과의 상호작용으로 인한 신호 전달을 중단하거나 방해)하기에 충분한 친화도로 PD-L1에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 변이체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T-세포의 기능이상을 더 적게 할 수 있다 (예로써, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특정 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 한 구체예에서, 항-PD-L1 길항제 항체의 무관한, 비-PD-L1 단백질에 결합 정도는 예를 들면, 방사능면역분석 (RIA)으로 측정하였을 때, 상기 항체가 PD-L1에 결합하는 것의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, PD-L1에 결합하는 항-PD-L1 길항제 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예컨대, 10-8 M 또는 그 미만, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구체예들에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 상이한 종의 항-PD-L1 중에서 보존된 PD-L1의 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 MPDL3280A (아테졸리주맙), MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 또는 MSB0010718C (아벨루맙)이다. 특정 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙으로서, WHO 약물 정보 (제약 물질에 관한 국제 일반 명칭)와 함께 TECENTRIQ™로 판매되며, 추천 INN: List 74, Vol. 29, No. 3, 2015 (387페이지 참조). 또 다른 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 MDX-1105이다. 또 다른 특정 양상에서, 항 PD-L1 길항제 항체는 MSB0015718C이다. 여전히 또다른 특이적 양상에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 본원에서 설명된 MEDI4736이다.
용어 “PD-1 결합 길항제(binding ant효능제)”는 PD-1과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 이를 테면 PD-L1, PD-L2와의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특정 양상에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 억제한다. 예를 들면, PD-1 결합 길항제들은 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T-세포의 기능이상을 더 적게 한다 (예로써, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 구체예들에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체이다.
용어 “항-PD-1 길항제 항체”는 PD-1의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제 (예를 들어, PD-L1과 같은 결합 짝 중 하나 이상과의 상호작용으로 인한 신호 전달을 중단하거나 방해)하기에 충분한 친화도로 PD-1에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 변이체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 길항제 항체는 PD-1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T-세포의 기능이상을 더 적게 할 수 있다 (예로써, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 구체예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 PD-1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 한 특정 양상에서, 항-PD-1 길항제 항체는 PD-1이 PD-L1에 결합하는 것을 억제한다. 한 구체예에서, 항-PD-1 길항제 항체가 무관한, 비-PD-1 단백질에 결합하는 정도는 예를 들면, 방사능면역분석 (RIA)으로 측정하였을 때, 상기 항체가 PD-1에 결합하는 정도의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, PD-1에 결합하는 항-PD-1 길항제 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예컨대, 10-8 M 또는 그 미만, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구체예들에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 상이한 종의 PD-1 들에서 보존되는 PD-1의 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106) 또는 펨브롤리주맙 (기존의 람브롤리주맙 (MK-3475)이다. 일부 구체예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 일부 구체예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 MK-3475 (펨브롤리주맙)이다. 일부 구체예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 MED1-0680이다. 일부 예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 PDR001 (스파탈리주맙)이다. 일부 예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 REGN2810 (세미플리맙)이다. 일부 예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 BGB-108이다. 다른 예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙이다.
PD-1 축 결합 길항제의 또 다른 예들에는 세미플리맙, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 레티판리맙, 스파탈리주맙, 사산리맙, 펜풀리맙, CS1003, HLX10, SCT-I10A, SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, 짐베렐리맙, 발스틸리맙, 게놀림주맙, BI 754091, 세트렐리맙, YBL-006, BAT1306, HX008, CX-072, IMC-001, KL-A167, 부디갈리맙, AMG 404, CX-188, JTX-4014, 609A, Sym021, LZM009, F520, SG001, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, GS-4224, INCB086550, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, MAX-10181, RC98, BION-004, AM0001, CB201, ENUM 244C8, ENUM 388D4, AUNP-012, STI-1110, ADG104, AK-103, LBL-006, hAb21, AVA-004, PDL-GEX, INCB090244, KD036, KY1003, LYN192, MT-6035, VXM10, YBL-007, ABSK041, GB7003, JS-003, 및 HS-636이 포함된다.
용어 “항-TIGIT 길항제 항체”는 TIGIT의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제하기에 충분한 친화도로 TIGIT에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 변이체를 지칭한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체는 기능장애 상태로부터 항원 자극에 이르기까지 T 세포에 의한 기능적 반응(예를 들어, 증식, 사이토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 회복시키기 위해 PVR, PVRL2 및/또는 PVRL3을 통한 신호전달을 차단할 수 있다. 당업자는 일부 경우에 항-TIGIT 길항제 항체가 또 다른 TIGIT 활성에 영향을 미치지 않으면서 하나의 TIGIT 활성을 길항할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기술된 특정 방법 또는 용도에 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체는 PVR 상호작용, PVRL3 상호작용, 또는 PVRL2 상호작용 중 하나에 대한 반응으로 TIGIT 활성을 길항시키고 예를 들어, 그 외 임의의 TIGIT 상호작용에는 영향을 미치지 않거나 최소한으로 영향을 미치는 항-TIGIT 길항제 항체이다. 한 구체예에서, 항-TIGIT 길항제 항체가 무관한, 비-TIGIT 단백질에 결합하는 정도는 예를 들면, 방사능면역분석 (RIA)으로 측정하였을 때, 상기 항체가 TIGIT에 결합하는 정도의 약 10% 미만이다. 특정 구체예들에서, TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 길항제 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예컨대, 10-8 M 또는 그 미만, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구체예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 종간 반응성을 허용하는 TIGIT 상의 에피토프 또는 상이한 종으로부터의 TIGIT 중에서 보존되는 TIGIT의 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이다.
본원에서 사용되는, “투여하는 것”은 화합물 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)) 또는 조성물 (예를 들어, 약학 조성물, 예를 들어, 항-TIGIT 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체)를 포함하는 약학 조성물)의 투여량을 대상체에게 제공하는 방법을 의미한다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어, 정맥내 (예컨대, 정맥내 주입에 의해), 피하, 근육내, 피내, 경피, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 동맥내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소적으로, 종양내, 복막내, 결막하, 방광내, 점막내, 심낭내, 탯줄내, 안구내, 경구, 국소, 국부, 흡입으로, 주사로, 주입으로, 연속 주입으로, 직접적으로 표적 세포들을 약욕시키는 국부화 관류로, 카테터로, 세정으로, 크림으로, 또는 지질 조성물로 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자들 (예를 들어, 투여되는 화합물 또는 조성물 및 치료될 상태, 질병 또는 질병의 중증도)에 따라 달라질 수 있다.
치료제 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체))의 “고정된” 또는 “고정'' 용량은 본원에서 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 관계없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 그러므로 고정된 또는 고정 용량은 mg/kg　용량　또는 mg/m2　용량으로 제공되지 않으며, 그 보다는 치료제의 절대량 (예를 들어, mg)으로 제공된다.
본원에 사용된 용어 “치료” 또는 “치료하는 것”은 임상 병리 과정 동안 치료되는 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과에는 질병 진행률 지연 또는 감소, 질병 상태 개선 또는 완화, 관해 또는 예후 개선이 포함된다. 예를 들어, 암세포의 증식 (또는 파괴) 감소, 질병으로 인한 증상 감소, 질병을 앓고 있는 사람들의 삶의 질 증가, 질병 치료에 필요한 다른 약물의 용량 감소, 질병의 진행 지연 및/또는 개체의 생존 연장을 비롯하여 (그러나 이에 제한되는 것은 아님), 암과 관련된 하나 이상의 증상이 완화되거나 제거되는 경우, 개체는 성공적으로 “치료된다”.
본원에서 “질병 진행”은 질병의 악화를 지칭한다. 질병이 안정적으로 유지되거나 개선된 경우 “대상체는 질병 진행이 없었다”. 일부 예들에서, 질병 진행은 예를 들어 기존 병변의 성장, 새로운 병변, 또는 이전에 해결된 병변의 재발에 의해 정의된 바와 같은 방사선학적 질병 진행이다. 질병 진행(예를 들어, 방사선학적 질병 진행)은 RECIST v1.1에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, 질병 진행(또는 질병 진행 없음)은 확증적 스캔 및/또는 병리학에 의해 확인된다.
본원에서 사용되는 “~와 병용”은 하나의 치료 양식이 또 다른 치료 양식에 더하여 투여되는 것을 지칭한다. 이와 같이, “~와 병용”은 개체에게 하나의 치료 양식을 다른 치료 양식의 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후에 투여하는 것을 지칭한다.
“장애” 또는 “질병”은 어느 정도의 비정상적인 세포 증식과 관련된 장애, 예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))를 포함한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 치료로부터 이익을 얻게 되는 임의의 병태이다.
면역 기능장애와 관련하여 용어 “기능장애”는 항원 자극에 대한 면역 반응이 감소된 상태를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 “기능장애”는 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 비반응성, 구체적으로, 항원 인식을 하류 T-세포 기능, 가령, 증식, 사이토카인 생성 (예컨대, 감마 인터페론) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 능력 손상을 포함한다.
“암” 및 “암성”이라는 용어는 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭하거나 설명한다. 암의 예는, 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 비제한적으로, 폐암, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC)를 포함하는 편평 NSCLC 또는 비편평 NSCLC를 포함하는 NSCLC, 폐의 선암종, 또는 편평 세포 암 (예를 들어, 상피 편평 세포 암); 식도암; 복막암; 간세포암; 위장관 및 위장관 기질암을 포함하는 위장암 또는 위암; 췌장암; 교모세포종; 자궁 경부암; 난소 암; 간 암; 방광암(예를 들어, 요로상피 방광암(UBC), 근육 침윤성 방광암(MIBC), 및 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암(NMIBC)); 요로암; 간암; 유방암(예를 들어, HER2+ 유방암 및 에스트로겐 수용체(ER-), 프로게스테론 수용체(PR-) 및 HER2(HER2-) 음성인 삼중 음성 유방암(TNBC)); 대장 암; 직장암; 결장직장암; 자궁내막 또는 자궁 암종; 침샘 암종; 콩팥 또는 신장암(예를 들어, 신장 세포 암종(RCC)); 전립선암; 외음부암; 갑상선암; 간 암종; 항문 암종; 음경 암종; 표재 확장성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종 및 결절성 흑색종을 포함한 흑색종; 다발성 골수종 및 B-세포 림프종(저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL)); 소 림프성 (SL) NHL; 중등급/여포성 NHL; 중등급 미만성 NHL; 고등급 면역아세포성 NHL; 고등급 림프구성 NHL; 고등급 소형 비-절단 세포 NHL; 대부피성 질병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-연관 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증 포함); 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 모발 세포 백혈병; 만성 골수모구 백혈병 (CML); 이식후 림프증식성 장애 (PTLD); 및 모반증과 연관된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 연관된 것), 메이그스 증후군, 뇌암, 두경부암, 및 연관된 전이를 포함한다.
“종양”이란 악성 또는 양성이건 간에 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암 세포와 조직을 지칭한다. 용어 “암”, “암성”, “세포 증식성 질병”, “증식성 질병” 및 “종양”은 본원에서 이용된 바와 같이, 상호 배타적이지 않다.
“종양 면역성”은 종양이 면역 인식 및 제거를 회피하는 과정을 의미한다. 따라서 치료 개념으로서 종양 면역성은 이러한 회피가 약화되고 이러한 종양이 면역계에 의해 인식되고 공격받을 때 “치료”된다. 종양 인식의 예로는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 제거가 포함된다.
본원에서 사용되는, “전이”는 암의 원발성 부위로부터 신체의 다른 부위로의 전이를 의미한다. 암세포는 원발성 종양에서 떨어져 나와 림프관과 혈관으로 침투하고 혈류를 통해 순환하고 신체 다른 곳의 정상 조직에서 원거리 초점으로 성장할 수 있다 (전이). 전이는 국소적이거나 원격일 수 있다. 전이는 종양 세포가 원발성 종양에서 떨어져 나와 혈류를 따라 이동하고 먼 부위에서 멈추는 순차 과정이다. 새로운 부위에서 세포는 혈액 공급을 확립시키고 성장하여 생명을 위협하는 덩어리를 형성할 수 있다. 종양 세포 내의 자극 및 억제 분자 경로는 모두 이러한 거동을 조절하며, 종양 세포와 원거리에 있는 숙주 세포 사이의 상호 작용 또한 중요하다.
용어 “항암 요법”은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))를 치료함에 유용한 요법을 지칭한다. 항암 치료제의 예에는, 제한없이, 예를 들어, 면역조절제 (예를 들어, 면역조절제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공동억제 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA에서 선택된 하나 이상의 면역 공동억제 수용체)를 감소 또는 억제하는 제제, 예를 들어, CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®항-TIGIT 길항제 항체, 또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체), 또는 하나 이상의 면역 공동-자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR에서 선택된 하나 이상의 면역 공동-자극 수용체)를 증가 또는 활성화시키는 제제, 예를 들어, OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학요법제, 성장 억제제, 세포독성제, 방사선요법에 사용되는 제제, 항혈관신생제, 세포자멸사제, 항튜불린제, 및 암을 치료하기 위한 기타 제제가 포함된다. 이들의 조합물도 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 “세포독성제”는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성제는 방사성 동위원소(예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제 또는 약물(예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포사이드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 기타 삽입 물질); 성장 억제제; 효소, 예를 들어, 핵산분해효소 및 이의 단편; 항생제; 독소, 예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소 또는 소분자 독소, 이의 단편 및/또는 변이체 포함; 그리고 아래에 개시되는 다양한 항종양제 또는 항암제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
“화학요법제”는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예는 엘로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니티브(SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트(VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제, 예를 들어, 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예를 들어, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 부신피질호르몬제 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5a-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예를 들어, 에네다이인 항생제 (예를 들어, 칼리케아마이신, 특히, 칼리케아마이신 γ및 칼리케아마이신 ω(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드(“Ara-C”); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (무-크레모포어), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기 어느 하나의 약학상 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
화학요법제는 또한 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 가령, 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)를 비롯한 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMs); (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 가령, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니에, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 가령, 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 다이에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티오닉 애시드, 펜레티니드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-다이옥솔레인 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제 (예를 들어, 역형성 림프종 키나제 (Alk) 억제제, 예를 들어, AF-802 (CH-5424802 또는 알렉티닙으로도 공지됨)); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 이상 세포 증식에 관여하는 신호전달 경로의 유전자, 가령, 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 억제하는 것들; (vii) 리보자임, 가령, VEGF 발현 억제제 (예컨대, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 가령, 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 국소이성화효소 1 억제제, 가령, LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 및 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한 항체들, 가령, 알렘투주맙 (캄파스), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되는 제제들로서 치료 가능성이 있는 추가 인간화 단클론 항체들은 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙,메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터루킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합의 전적인 인간-서열, 전장 IgG1 λ항체인 항-인터루킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories).
화학요법제는 또한 EGFR에 결합하거나 이와 다른 방식으로 직접적으로 상호작용하여, 그 신호전달 활성을 방해 또는 감소시키는 화합물을 지칭하는 “EGFR 억제제”를 포함하고, 이는 대안적으로 “EGFR 길항제”로 지칭된다. 이러한 제제들의 예들에는 EGFR에 결합하는 항체들 및 소형 분자들이 포함된다. EGFR에 결합하는 항체들의 예들에는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509) (미국 특허 제 4,943,533 참조, Mendelsohn 외) 및 이의 변이체, 가령, 키메라 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형성된 인간 225 (H225) (WO 96/40210 참조, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화 항체 (Imclone); 유형 II 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체들 (미국 특허 제 5,212,290); 미국 특허 제 5,891,996에 기재된 EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체들; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체들, 가령, ABX- EGF 또는 파니투무맙 (WO98/50433 참조, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto 외 Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합을 위해 EGF 및 TGF-알파 모두와 경쟁하는 EGFR에 대해 지시되는 인간화 EGFR 항체 EMD7200 (마투주맙) (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6.3로 공지되어 있고 US 6,235,883에 기재되어 있는 완전 인간 항체들; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806 (Johns 외, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))이 포함된다. 항-EGFR 항체는 세포독성제와 접합되어, 면역접합체를 생성할 수 있다 (예컨대, EP659,439A2, Merck Patent GmbH 참조). EGFR 길항제들에는 소형 분자들, 가령, 미국 특허 제: 5,616,582; 5,457,105; 5,475,001; 5,654,307; 5,679,683; 6,084,095;6,265,410; 6,455,534; 6,521,620; 6,596,726; 6,713,484; 5,770,599; 6,140,332; 5,866,572; 6,399,602;6,344,459; 6,602,863; 6,391,874; 6,344,455; 5,760,041; 6,002,008; 및 5,747,498; 뿐만 아니라 다음 PCT 공개공보: WO 98/14451, WO 98/50038, WO 99/09016, 및 WO 99/24037에 기재되어 있는 화합물들이 포함된다. 특정 소형 분자 EGFR 길항제들에는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아마이드, N-[4-[(3-클로로-4- 플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 다이하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3- 모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)- 퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)- 피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-다이아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1- 페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1- 페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6- 퀴나졸리닐]-2-부틴아마이드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6- 퀴놀리닐]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제, 가령, 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로- 4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-퓨라닐]-4- 퀴나졸린아민)이 포함된다.
화학요법제는 또한 앞 단락에서 언급한 EGFR-표적된 약물; 역형성 림프종 키나제(Alk) 억제제를 비롯한 인슐린 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들어 AF-802(CH-5424802 또는 알렉티닙으로도 알려짐), ASP3026, X396, LDK378, AP26113, 크리조티닙(XALKORI®) 및 세리티닙 (ZYKADIA®); 소형 분자 HER2 티로신 키나제 억제제, 가령, Takeda사에서 구입가능한 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 억제제 (Pfizer 및 OSI); 이중-HER 억제제, 가령, 선호적으로 EGFR에 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포들 모두를 억제하는 EKB-569 (Wyeth사에서 구입가능); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline사에서 구입가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166 (Novartis사에서 구입가능); pan-HER 억제제, 가령, 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 억제하는 Raf-1 억제제, 가령, ISIS Pharmaceuticals사에서 구입가능한 안티센스제 ISIS-5132; 비-HER 표적된 TK 억제제, 가령, 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline사에서 구입가능); 다중-표적된 티로신 키나제 억제제, 가령, 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer사에서 구입가능); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 가령, 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG사에서 구입가능); MAPK 세포외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia사에서 구입가능); 퀴나졸린, 가령, PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 가령, CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (다이페룰로일 메테인, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 내포하는 티르포스틴; PD-0183805(Warner-Lambert); 안티센스 분자 (예컨대 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (미국 특허 제 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 제 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); pan-HER 억제제, 가령, CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK- 787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 다음 특허 간행물들: 미국 특허 제 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca) 중 어느 하나에 기재된 것들을 포함하는 “티로신 키나제 억제제”를 포함한다.
화학요법제는 또한 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 아르세닉 트라이옥사이드, 아스파라기나제, 생 BCG, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐루킨, 덱스라족세인, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파- 2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 플리마카이신, 포르피머 소듐, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드로닉 애시드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학요법제는 또한 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 아클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증 펩티드 (ImSAIDs), 가령, 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 이의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항-류마티스 약물, 가령, 아자티오프린, 사이클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실라민, 금 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미데미노사이클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제, 가령, 에타네르셉트 (Enbrel), 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙 (Humira), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia), 골리무맙 (Simponi), 인터루킨 1 (IL-1) 차단제, 가령, 아나킨라 (Kineret), T 세포 공자극 차단제, 가령, 아바타셉트 (Orencia), 인터루킨 6 (IL-6) 차단제, 가령, 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터루킨 13 (IL-13) 차단제, 가령, 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제, 가령, 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제, 가령, rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제, 가령, 항-M1 프라임; 분비된 동종삼량체 LTa3 및 막 결합 이종삼량체 LTa1/β2 차단제, 가령, 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성 동위원소 (예컨대, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 기타 연구 물질, 가령, 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀, 가령, 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴리닉 애시드 및 이의 유도체; 오토파지 억제제, 가령, 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴리닉 애시드; 아세틸캄프토테신, 스코포레틴, 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트, 가령, 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS ®또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드로닉 애시드/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®). 파미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 가령, THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예컨대 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오좀 억제제 (예컨대 PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 가령, 오블리메르센 소듐 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실전달효소 억제제, 가령, 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 둘 이상의 조합, 가령, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 치료제 약자인 CHOP; 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)을 이용한 치료 요법제 약자인 FOLFOX를 포함한다.
화학요법제는 또한 진통 해열, 및 항-염증 효과를 가진 비-스테로이드 항-염증 약물을 포함한다. NSAID는 상기 효소 사이클로옥시게나제의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적 예들에는 아스피린, 프로피온산 유도체, 가령, 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세틱 애시드 유도체, 가령, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙 애시드 유도체, 가령, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 아이속시캄, 페나믹 애시드 유도체, 가령, 메페나믹 애시드, 메클로페나믹 애시드, 플루페나믹 애시드, 톨페나믹 애시드, 및 COX-2 억제제, 가령, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브가 포함된다. NSAID는 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이타 증후군, 급성 통풍, 월경 곤란증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경통증 내지 중통증, 발열, 장폐색, 및 신장 산통과 같은 병태의 증상 완화를 위해 권고될 수 있다.
본원에 사용된 용어 “화학방사선요법”, “화학방사선 요법” 및 “CRT”는 화학요법제 (예를 들어, 백금-기반 화학요법제)를 방사선 요법 (RT)와 함께 투여하는 것을 포함하는 요법을 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다. CRT는 동시 CRT 또는 순차 CRT 일 수 있다.
용어 “동시 화학방사선요법” 또는 “cCRT”는 화학요법 및 방사선요법의 투여를 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 여기서 화학요법의 투여의 적어도 일부는 시간상 방사선요법의 투여의 적어도 일부와 중첩된다. 따라서, 동시 화학방사선요법(cCRT)은 하나 이상의 화학요법제(들)의 투여가 방사선요법의 투여를 중단한 후 계속되는 화학요법제 투약 요법을 포함한다. 또는 cCRT에는 화학요법의 투여를 중단한 후에도 방사선요법의 투여가 계속되는 방사선 요법이 포함된다. 동시 화학방사선요법은 방사선 요법의 투여가 중단된 후 시작된 화학요법의 투여 또는 대안적으로 화학요법의 투여가 중단된 후 시작된 방사선 요법의 투여를 지칭하는 순차적 화학방사선요법과 구별된다. 화합물, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체), 또는 이의 조성물 (예를 들어, 약학 조성물)의 “유효량”은, 특정 질병 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))의 원하는 치료 결과, 예를 들어, 전체 생존 또는 무진행 생존의 측정가능한 증가에 도달하는데 필요한 적어도 최소한의 양이다. 본원의 유효량은 환자의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자 및 대상체에서 원하는 반응을 유도하는 항체의 능력에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 치료의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양이다. 예방적 사용에 있어서, 유익한 또는 원하는 결과는 위험의 제거 또는 감소, 중증도 감소, 또는 질병의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동 증상, 질병의 발달 중 나타나는 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 비롯한, 질병의 발병 지연과 같은 결과를 포함한다. 치료적 사용에 있어서, 유익한 또는 원하는 결과에는, 질병으로 인한 하나 이상의 증상 감소 (예를 들어, 암 관련 통증, 증상성 골격 관련 사건(SSE)의 감소 또는 지연, 유럽 암 연구 치료 기구 삶의 질 설문지에 따른 증상 (EORTC QLQ-C30, 예를 들어, 피로, 메스꺼움, 구토, 통증, 호흡곤란, 불면증, 식욕 상실, 변비, 설사 또는 일반적인 수준 신체적 정서적, 인지적 또는 사회적 기능)의 감소, 예를 들어, 10-포인트 통증 중증도 (최악에서 측정됨) 수치 등급 척도(NRS)에 의해 측정된 통증 감소, 및/또는, 및/또는 폐암의 증상(SILC) 척도(예를 들어, 기침 호흡곤란 및 흉통의 악화까지의 시간(TTD))에 의해 평가된 건강 관련 삶의 질(HRQoL) 설문지에 따라 폐암과 관련된 증상의 감소, 질병을 앓고 있는 사람들의 삶의 질 증가, 질병을 치료함에 필요한 다른 약물들의 용량 감소, 또 다른 약물의, 예를 들어, 표적화를 통한 효과 향상, 질병의 진행 지연 (예를 들어 무진행 생존 또는 방사선학적 무진행 생존 (rPFS); 명백한 임상 진행의 지연(예를 들어, 암 관련 통증 진행, 증상이 있는 골격 관련 사건, 동부 협력 종양 학회 (ECOG) 전신 활동도 (PS)의 악화 (예를 들어, 질병이 환자의 일상 생활 능력에 어떤 영향을 미치는지), 및/또는 다음 전신 항암 요법의 시작), 및/또는 폐-특이적 항원 진행까지의 시간 지연), 및/또는 생존 연장과 같은 임상 결과들이 포함된다. 암 또는 종양의 경우, 유효량의 약물은 암 세포수 감소; 종양 크기 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤 억제 (즉, 어느 정도 둔화 또는 바람직하게는 정지); 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 느리게하고 바람직하게는 정지); 종양 성장을 어느 정도 억제; 및/또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는 효과를 가질 수 있다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적과 관련하여, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효량은 직접 또는 간접적으로 예방 또는 치료적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학 조성물의 유효량은 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 조합되어 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, “유효량”은 하나 이상의 치료제 투여와 관련하여 고려될 수 있으며, 그리고 만약 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되면 단일 제제는 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다.
“면역원성”은 특정 물질이 면역 반응을 유발하는 능력을 지칭한다. 종양은 면역원성이며 종양 면역원성을 향상시키는 것은 면역 반응에 의한 종양 세포의 제거를 보조한다. 종양 면역원성 향상의 예에는 TIGIT 및/또는 PD-L1 길항제 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PDL-1 길항제 항체)를 이용한 치료를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
“개체 반응” 또는 “반응”은, (1) 속도 저하 또는 완전 중단을 비롯하여 어느 정도까지 질병 진행 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC)의 진행)을 억제; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접한 말초 기관 및/또는 조직으로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 속도 저하 또는 완전 중단); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 속도 저하 또는 완전 중단); (5) 질병 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))와 연고나된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화; (6) 전체 생존 및 무진행 생존을 비롯하여, 생존 기간의 증가 또는 연장; 및/또는 (9) 치료 후 주어진 시점에서 사망률 감소를 비롯하여 (그러나 이에 제한되지 않음) 대상체에게 이익을 나타내는 임의의 평가변수를 사용하여 평가할 수 있다.
본원에서 사용되는 “완전 관해” 또는 “CR”은 모든 표적 병변들이 사라짐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 “부분 관해” 또는 “PR”은 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 최장 직경의 합 (SLD)의 적어도 30% 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 “객관적 반응률 (ORR)”은 완전 관해 (CR) 비율과 부분 관해 (PR) 비율의 합을 지칭한다.
본원에서 사용된 “객관적 반응의 지속기간”(DOR)은 기록된 객관적 반응의 최초 발생시부터 질병 진행 또는 치료제 최종 투약 후 30일 이내 임의의 원인으로 인한 사망 (어느 것이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의된다.
“지속적인 반응”은 치료 중단 후 종양 성장 감소에 대한 지속적인 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 유지 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지속 반응은, 치료 기간의 적어도 1.5x, 2.0x, 2.5x, 또는 3.0x 길이의 치료 기간과 적어도 동일한 기간을 가진다.
본원에서 사용되는 “생존”은 살아남은 환자를 말하며 전체 생존 및 무진행 생존을 포함한다.
본원에 사용된 “전체 생존” (OS)은 특정 시기, 예를 들어, 진단 또는 치료시부터 1 년 또는 5 년 후에 생존한 그룹 내 대상체들의 백분율을 지칭한다.
본원에서 사용되는 “무진행 생존” (PFS)은 치료 중인 질병 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))이 더 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존에는 환자가 완전 관해 또는 부분 관해를 경험한 시간의 양, 및 환자가 안정한 질병을 경험한 시간의 양이 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 “안정한 질병” 또는 “SD”는 치료 시작 이후 최소 SLD를 기준으로 하여, PR에 적합한 충분한 표적 병변의 수축도, PD에 적합한 충분한 증가도 의미하지 않는다.
본원에 사용된 “진행성 질병”또는 “PD”는 치료 시작 이후 기록된 최소 SLD 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 기준으로 하여, 표적 병변의 SLD에 있어 적어도 20% 증가를 지칭한다.
본원에서 사용된, 질병 또는 질병의 “진행 지연”은 질병 또는 질병 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))의 진행을 보류, 방해, 지체, 저지, 안정화, 및/또는 연기하는 것을 지칭한다. 이러한 지연은 질병의 이력 및/또는 치료받는 대상체에 따라 시간의 길이가 다양할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은, 효과에 있어서, 대상체에서 질병이 발병하지 않는다는 점에서, 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 말기 암에서, 중추 신경계 (CNS) 전이의 발병이 지연될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “암 재발 감소 또는 억제”는 종양 또는 암 재발 또는 종양 또는 암 진행을 감소 또는 억제하는 것을 의미한다.
“감소 또는 억제”는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 총 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 감소 또는 억제는 치료 중인 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 원발성 종양의 크기를 지칭할 수 있다.
“생존 연장”은 치료받지 않은 환자 (예를 들어, 약물로 치료받지 않은 환자에 비해) 또는 지정된 수준으로 바이오마커를 발현하지 않는 환자에 비해, 및/또는 승인된 항암제로 치료받은 환자에 비해, 치료받은 환자에서 전체 또는 무진행 생존의 증가를 의미한다. “객관적 반응”은 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR)를 포함하여 측정가능한 반응을 지칭한다.
용어 “검출하는 것” 및 “검출”은 표적 분자의 정성적 및 정량적 측정을 모두 포함하는 가장 넓은 의미로 본원에서 사용된다. 검출은 단순히 샘플 내 표적 분자의 존재를 식별하는 것, 뿐만 아니라 표적 분자가 검출가능한 수준으로 샘플 내 존재하는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 검출은 직접적이거나 간접적일 수 있다.
본원에서 사용되는 “PD-L1-양성 종양 세포 분율”은 항체 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8을 사용한 PD-L1 염색에 대한 면역조직화학 (IHC) 분석법, 예를 들어, IHC 분석법과 관련하여 샘플 염색 후, 샘플에 존재하는 모든 생존가능한 종양 세포들에 대한, 임의의 강도에서 부분 또는 완전 막 염색 (세포질 염색 제외)을 보여주는 생존가능한 종양 세포들의 백분율이다. 따라서 PD-L1-양성 종양 세포 분율은 PD-L1 IHC SP263(Ventana) 분석을 사용하여 예를 들어, 식 PD-L1-양성 종양 세포 분율 = (PD-L1-양성 종양의 수 세포)/(PD-L1 양성 및 PD-L1 음성 종양 세포의 전체 수)에 의해 계산될 수 있으며, 이때 종양 세포 및 모든 비종양 세포(예를 들어, 종양 침윤 면역 세포, 정상 세포, 괴사 세포, 파편)의 PD-L1 세포질 염색은 평가 및 점수화 대상에서 제외된다. 임의의 주어진 진단 PD-L1 항체는 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 유도하기 위해 사용될 수 있는 특정 IHC 분석 프로토콜 및/또는 점수화 용어에 상응할 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8로 염색된 종양 세포 샘플로부터, 각각, Benchmark ULTRA에서의 OPTIVIEW®검출, AutostainerLink 48에서의 EnVision Flex, Benchmark ULTRA에서의 OPTIVIEW®검출 및 증폭, 또는 AutostainerLink 48에서의 EnVision Flex를 사용하여 유도될 수 있다. 또 다른 예에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 상기 식에 따라 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석(Dako)을 사용하여 계산될 수 있다. 당업자는 IHC 분석에 사용되는 상이한 PD-L1 항체들 간에 민감도가 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 28-8 또는 22C3 및 SP263으로 염색함으로써 각각 정의된 1% TC 또는 25% TC 임계값을 충족하는 샘플의 약 64%만이 SP142를 사용하여 염색할 때 임계값을 충족한다. Hirsch 외, Journal of Thoracic Oncology 2016, 12(2): 208-222. 본원에서 사용되는 용어 PD-L1-양성 종양 세포 분율 및 “종양 비율 점수”(TPS)는 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 “Ventana SP263 IHC 분석법”은 Ventana PD-L1(SP263) 분석 패키지 삽입물(Tucson, AZ: Ventana Medical Systems, Inc.)에 따라 수행되며, 이 삽입물은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 “Ventana SP142 IHC 분석법”은 Ventana PD-L1(SP142) 분석 패키지 삽입물(Tucson, AZ: Ventana Medical Systems, Inc.)에 따라 수행되며, 이 삽입물은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 “pharmDx 22C3 IHC 분석법”은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석 패키지 삽입물(Carpinteria, CA: Dako, Agilent Pathology Solutions)에 따라 수행되며, 이 삽입물은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 “종양-침윤 면역 세포”는 종양 또는 이의 샘플에 존재하는 임의의 면역 세포를 지칭한다. 종양-침윤 면역 세포는 종양내 면역 세포, 종양주위 면역 세포, 다른 종양 기질 세포 (예를 들어, 섬유아세포) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 종양-침윤 면역 세포는, 예를 들어, T 림프구 (가령, CD8+ T 림프구 및/또는 CD4+ T 림프구), B 림프구, 또는, 과립구를 포함한 기타 골수 계통 세포 (예컨대, 호중구, 호산구 및 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 (예컨대, 깍지낀 수지상 세포), 조직구 및 자연 살해 세포일 수 있다.
용어 “바이오마커”는, 본원에 사용된 바와 같이, 예컨대, 예측성, 진단성, 및/또는 예후성인 표지자를 지칭하며, 이는 샘플 내에서 검출될 수 있다. 바이오마커는 특정 분자, 병리학적, 조직학적, 및/또는 임상적 특징들을 특징으로 하는 질병 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))의 특정 하위유형의 지표로서 기능할 수 있다. 일부 구체예들에서, 바이오마커는 유전자이다. 바이오마커에는 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 (예컨대, DNA 및/또는 RNA), 폴리뉴클레오티드 복제수 변경 (예컨대, DNA 복제수), 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 변형 (예컨대, 번역 후 변형), 탄수화물, 및/또는 당지질-기반 분자 마커가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예들에서, 바이오마커는 PD-L1이다.
용어 “항체”는 단클론 항체(면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함), 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 디아바디 및 단일쇄 분자, 뿐만 아니라 항체 단편, 예를 들어, Fab, F(ab')2, 및 Fv를 포함한다. 용어 “면역글로불린”(Ig)은 본원에서 “항체”와 상호교환적으로 사용된다.
기본 4-사슬 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄(L)와 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 J 사슬이라고 하는 추가 폴리펩티드와 함께 5개의 기본 이종사량체 단위로 구성되며 10개의 항원 결합 부위를 포함하는 반면, IgA 항체는 중합하여 J 사슬과 함께 다가 집합체를 형성할 수 있는 2-5개 기본 4-사슬 단위로 구성된다. IgG의 경우, 4-사슬 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각 L 쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 H 쇄에 연결되지만, 두 개의 H 쇄는 H 쇄 아이소형에 따라 하나 이상의 이황화 결합에 의해 서로에 연결된다. 각 H 및 L 쇄는 또한 규칙적 간격의 사슬내 다이설파이드 다리를 가진다. 각 H 쇄는 N-말단에, 가변 도메인 (VH)을 가지며, 이어서 α 및 γ 사슬 각각에 대해서는 세 개의 불변 도메인 (CH)을 그리고 μ 및 ε 아이소형에 대해서는 네 개의 CH 도메인을 수반한다. 각 L 쇄는 N-말단에, 가변 도메인 (VL)을 가지며 이어서 다른 단부에 불변 도메인을 수반한다. VL은 VH와 함께 정렬되고 CL은 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1)과 함께 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인들 사이의 경계면을 형성하는 것으로 생각된다. VH와 VL의 페어링은 하나의 항원- 결합 부위를 함께 형성한다. 상이한 클래스의 항체들의 구조 및 성질에 관해, 예컨대, Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 페이지 71 및 6장을 참고하라. 임의의 척추동물 종으로부터의 L 쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열들에 기초하여, 카파 및 람다로 불리는 두 가지 명확히 상이한 유형들 중 하나에 할당될 수 있다. 그 중쇄의 불변 도메인 (CH)의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스 또는 아이소형에 할당될 수 있다. 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭되는 중쇄를 가지는 5가지 클래스의 면역글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 존재한다. γ 및 α 클래스는 CH 서열 및 기능에서의 비교적 작은 차이점을 기준으로 서브클래스들로 추가로 나뉘어진다, 예컨대, 인간은 서브클래스: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2를 발현시킨다.
용어 “초가변 영역” 또는 “HVR”은 서열이 초가변이고 및/또는 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역들을 지칭한다. 일반적으로, 항체들은 6개의 HVR: VH에 3개 (H1, H2, H3), 및 VL에 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 자연 항체에서, H3 및 L3은 6 개 HVR 중 가장 큰 다양성을 나타내며, H3은 특히 항체에 우수한 특이성을 부여하는데 있어서 고유한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, Xu 외, Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)를 참조하라. 실제로 중쇄로만 구성된 자연 발생 낙타류 항체는 경쇄가 없을 때 기능적이고 안정적이다. 예컨대, Hamers-Casterman 외, Nature 363:446-448 (1993); Sheriff 외, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)을 참고하라.
다수의 HVR 설명들이 사용되고 있으며 본원에 포함된다. Kabat 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 기초하며 가장 일반적으로 사용된다 (Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). Chothia는 대신 구조 루프의 위치를 지칭한다 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 Kabat CDR과 Chothia 구조 루프 사이의 절충(compromise)을 나타내며, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어에 이용된다. “접촉” HVR은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 이들 HVR 각각으로부터의 잔기들을 하기에 나타낸다.
루프 Kabat AbM Chothia 접촉
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (Kabat 넘버링)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia 넘버링)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
HVR은 다음과 같은 “확장된 HVR들”을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3) 및 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기들은 이들 정의 각각에 대해 상기 Kabat 외의 문헌에 따라 넘버링된다.
표현 “Kabat에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링” 또는 “Kabat와 같은 아미노산 위치 넘버링”, 및 이의 변형은 Kabat 외, 상기 문헌들에서 항체 컴파일에 관한 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 시스템을 의미한다. 이 넘버링 체계를 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 삽입에 상응하도록 몇개 더 적은 수의 아미노산을, 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입 (Kabat에 따른 잔기 52a)와 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기(가령, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c, 등등)를 포함할 수 있다. Kabat의 잔기 넘버링은 “표준” Kabat 넘버링 서열과 항체의 서열의 상동성 영역을 정렬하여 주어진 항체에 대하여 결정될 수 있다.
용어 “가변”은 가변 도메인의 특정 분절들이 항체들 간 서열에 있어 광범위하게 다름을 의미한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 정의한다. 그러나 가변성은 가변 도메인의 전체 범위에 걸쳐 고르게 분포되지 않는다. 대신 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두에서 초가변 영역 (HVR)이라고 불리는 3개의 분절에 집중되어 있다. 가변 도메인들 중 보다 많이 보존되는 부분들을 프레임워크 영역 (FR)이라 한다. 고유의 중쇄 및 경쇄의 각 가변 도메인들은 3개의 HVR에 의해 연결된, 대체로 베타-쉬트 배위를 취하는 4개의 FR 영역들을 포함하며, 루프 연결을 만들고, 일부 경우에는 베타-쉬트 구조의 일부가 된다. 각 쇄에서 HVRs은 FR 영역들에 의해 근접하게, 그리고 다른 쇄의 HVRs과 함께 유지되며, 항체의 항원-결합 부위 형성에 기여한다 (Kabat 외, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). 불변 도메인은 항체와 항원의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만, 항체 의존성 세포 독성에서의 항체의 참여와 같은 다양한 효과기 기능을 나타낸다.
항체의 “가변 영역” 또는 “가변 도메인”은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 각각 “VH” 및 “VL”로 지칭될 수 있다. 이러한 도메인은 일반적으로 (동일 클래스의 다른 항체들에 비해) 해당 항체의 가장 가변적인 부분이며 항원 결합 부위를 포함한다.
“프레임워크” 또는 “FR”은 초가변 영역 (HVR) 잔기들 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본원에서 사용된 용어들 “전장 항체”, “무손상 항체” 및 “전체 항체”는 항체 단편과 반대로, 실질적으로 무손상 형태의 항체를 상호교환적으로 지칭한다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체들을 포함한다. 불변 도메인은 고유 서열 불변 도메인 (예컨대, 인간 고유 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체 일 수 있다. 일부 경우, 무손상 항체는 하나 이상의 효과기 기능을 가질 수 있다.
“항체 단편”은 무손상 항체의 일부분, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예들에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체들 (미국 특허 제 5,641,870호, 실시예 2; Zapata 외, 단백질 Eng. 8(10): 1057-1062 [1995] 참고); 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체들이 포함된다. 항체들을 파파인으로 절단하면 2개의 동일한 항원-결합 단편, 소위 “Fab” 단편, 그리고 용이하게 결정화할 수 있는 능력을 반영하는 명칭인 잔부 “Fc” 단편이 생성되었다. 상기 Fab 단편은 전적으로 경(L) 쇄와 상기 중(H) 쇄의 가변 영역 도메인 (VH), 그리고 하나의 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1)으로 구성된다. 각 Fab 단편은 항원 결합과 관련하여 일가이다, 즉, 이 단편은 하나의 항원-결합 부위를 가진다. 항체를 펩신 처리하면, 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2개의 다이설파이드로 연결된 Fab 단편에 대체로 상응하며 여전히 항원과 가교(cross-linking)하는 단일한 큰 F(ab')2 단편이 수득된다. Fab' 단편은 항체 힌지(hinge)의 영역으로부터의 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하여 CH1 도메인의 카르복시 말단의 추가적인 몇 개 잔기를 가지므로, Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 보유하는 Fab'를 표시한다. F(ab')2 항체 단편은 최초에 이들 사이에 힌지 시스테인을 보유하는 Fab' 단편 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링 또한 공지되어 있다.
Fc 단편은 다이설파이드에 의해 서로 함께 지지되는 두 개의 H쇄 모두의 카르복시-말단 부분을 포함한다. 항체들의 효과기 기능은 Fc 영역 내 서열들에 의해 결정되는데, 이 영역 또한 특정 유형의 세포에서 발견되는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 인식된다.
본 발명의 항체의 “기능적 단편”은 일반적으로 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역 또는 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fc 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예는 선형 항체, 단일 쇄 항체 분자 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
“Fv”는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 단단하게 비공유 결합된, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 구성된다. 이 두 도메인의 폴딩으로부터 아미노산 잔기들을 항원 결합하게 하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(각각 H 및 L 쇄에서 3개의 루프)가 나온다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 HVR만을 포함하는 Fv의 절반)은 비록 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮기는 하지만, 여전히 항원을 인식하고, 이에 결합하는 능력을 갖는다.
“sFv” 또는 “scFv”로도 약칭되는 “단일쇄 Fv”는 단일 폴리펩티드 사슬에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 상기 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더 포함하는데, 이 링커는 상기 sFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성하도록 한다. scFv의 내용에 관하여, 예를 들어, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)를 참조하라.
본원에서 용어 “Fc 영역”은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는 데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226 또는 Pro230의 아미노산 잔기로부터 이의 카르복실 말단까지 늘어나는 것으로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 넘버링 체계에 따를 때 잔기 447)은 예를 들어, 항체의 생산 또는 정제 동안 또는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산의 재조합 조작에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 무손상 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체에 사용하기에 적합한 천연 서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2(IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4를 포함한다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 EU 넘버링 체계, Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.
용어 “디아바디”는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 짧은 링커(약 5-10개) 잔기가 있는 sFv 단편들(이전 단락 참조)을 구성하여 제조된 작은 항체 단편을 지칭하며, 그리하여 V 도메인들의 사슬 내부 페어링이 아닌 사슬간 페어링이 이루어지고, 이로써 2가 단편, 즉, 2개의 항원 결합 부위들을 가지는 단편이 생성된다. 이중특이성 디아바디는 2개의 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩타이드 사슬에 존재하는 2개의 “교차” sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 단클론 항체들은 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분은 특정 종으로부터 유래한 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체들의 상응하는 서열들과 동일하거나 이와 상동성이지만, 상기 쇄(들)의 잔부는 또 다른 종으로부터 유래한 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체들의 상응하는 서열들과 동일하거나 이와 상동성인 “키메라” 항체들 (면역글로불린), 뿐만 아니라 필요한 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체들의 단편들을 포함한다 (미국 특허 제 4,816,567; Morrison 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 본원의 관심 키메라 항체에는 PRIMATIZED® 항체가 포함되며, 이때 항체의 상기 항원-결합 영역은, 예를 들면, 관심 항원으로 마카크 원숭이를 면역화하여 생성된 항체로부터 유도된다. 본원에 사용된 “인간화 항체”는 “키메라 항체”의 하위 집합으로 사용된다.
항체의 “클래스”는 그의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 5가지 주요 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들중 몇몇은 서브클래스(아이소형), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인들은 각각 a, d, e, g, 및 m로 불린다.
“친화도”는 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 짝 (예를 들어, 항원, 예를 들어, TIGIT 또는 PD-L1) 사이의 비공유 상호작용의 총합 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않은 한, 본원에 기재된 “결합 친화도”는 결합쌍(예를 들면, 항체 및 항원)의 구성원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 분자 X의 그 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정 될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적인 설명적 및 예시적 구체예는 아래에 기재되어 있다.
“Fc 수용체” 또는 “FcR”은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기재한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 더욱이, 바람직한 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하고 대립형질 변이체 및 대안적으로 이들 수용체의 스플라이싱된 형태를 포함하는 FcγRI, Fcγ및 Fcγ서브클래스의 수용체를 포함하는 FcR이고, Fcγ는 Fcγ(“활성화 수용체”) 및 Fcγ(“억제 수용체”)를 포함하며, 이들은 유사한 아미노산 서열들을 가지는데, 이 서열들은 주로 이들의 세포질 도메인들에서 상이하다. 활성화 수용체 Fcγ는 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 Fcγ는 세포질 도메인에 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 포함한다. (M. Da
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ron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997) 참조). FcR들은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel 외, Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas 외, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)에 검토되어 있다. 미래에 확인될 것을 비롯한 다른 FcR들이 본원의 용어 “FcR”에 포함된다.
“인간 항체”는 인간에 의해 생성된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 보유하고 및/또는 본원에 개시된 인간 항체를 제조하는 임의의 기술을 사용하여 제조된 항체이다. 이러한 인간 항체의 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 명확하게 배제시킨다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리를 비롯하여 해당 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생성 될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks 외, J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 또한 인간 단클론 항체의 제조를 위해 Cole 외, Monoclonal 항체 and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner 외, J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에 기재된 방법들도 이용가능하다. 또한 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)도 참고하라. 인간 항체는 항원 공격접종에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되어 있으나, 그 내인성 유전자좌위는 비활성화(disabled)되어 있는 유전자삽입 동물, 예컨대, 면역화된 제노마우스에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예컨대, XENOMOUSE™ 기술에 관한 미국 특허 제 6,075,181 및 6,150,584 참고). 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술에 의해 생성된 인간 항체들에 관한 Li 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 참고하라.
비인간 (예를 들어, 쥐과) 항체의 “인간화된” 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 한 구체예에서, 인간화 항체는 수용자의 HVR (이후 정의)의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및/또는 능력을 가진 비인간 종, 가령, 마우스, 래트, 토끼, 또는 비인간 영장류의 HVR (공여자 항체)의 잔기들로 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에서, 상기 인간 면역글로불린의 프레임워크 (“FR”) 잔기는 대응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예를 들어, 결합 친화도를 추가로 개선하기 위해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 상기 인간화 항체는 실질적으로 최소한 하나의, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함하는데, 이 때 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린 서열의 것들에 상응하며, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역들은 인간 면역글로불린 서열의 것들이나, FR 영역은 결합 친화성, 이성질체화, 면역원성 등과 같은 항체 성능을 개선하는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H쇄에서 6개 이하, L쇄에서 3개 이하이다. 인간화 항체는 또한 선택적으로 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 보다 상세한 내용은, 예를 들어, Jones 외, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann 외, Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)를 참조하라. 또한 예를 들어, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 미국 특허 제 6,982,321 및 7,087,409를 참조하라.
본원에 개시된 다양한 항체를 설명하기 위해 사용될 때 용어 “단리된 항체”는 그것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 식별 및 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연 환경의 오염 성분은 해당 폴리펩티드에 대한 진단 또는 치료적 사용을 통상적으로 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함 할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 항체는 예를 들면, 전기영동의 (예로써, SDS-PAGE, 등전초점조절 (IEF), 모세관전기이동) 또는 크로마토그래프 (예로써, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정되었을 때 95% 또는 99% 순도이상으로 정제된다. 항체 순도 평가 방법의 검토는, 예를 들어, Flatman 외, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)를 참고하라. 바람직한 실시양태에서, 항체는 (1) 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마씨 블루 또는 바람직하게는 은 염색법을 사용하는 비환원 또는 환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 균질해질 때까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 폴리펩티드 자연 환경의 최소한 하나의 성분이 존재하지 않기 때문에, 재조합 세포 내에 인시튜(in situ) 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 폴리펩티드는 최소한 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에 사용된 용어 “단클론 항체”는 실질적으로 동종 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는 가능한 소량으로 존재할 수 있는 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역 후 변형 (예를 들어, 이성질체화, 아미드화)을 제외하고 동일하다. 단클론 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 유도된다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 각각은 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 단클론 항체는 특이성 이외에도, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않고 하이브리도마 배양에 의해 합성된다는 점에서 유리하다. 수식어 “단클론(monoclonal)”은 실질적으로 동종 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 출원에 따라 사용되는 단클론 항체들은, 예를 들면, 하이브리도마 방법 (예컨대, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo 외, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow 외, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling 외, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예컨대, 미국 특허 제 4,816,567 참조), 파지-디스플레이 기술 (예컨대, Clackson 외, Nature, 352: 624-628 (1991); Marks 외, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu 외, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee 외, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 외, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), 그리고 인간 면역글로불린 좌위 또는 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 유전자의 일부 또는 전부를 가지는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체들을 생산하는 기술 (예컨대, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits 외, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann 외, Year in Immunol. 7:33 (1993); U.S. Patent Nos. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; and 5,661,016; Marks 외, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg 외, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild 외, Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); 및 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995) 참고)를 비롯한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 “~에 특이적으로 결합하는” 또는 “~에 특이적인”은, 표적 및 항체 간의 결합과 같은 측정가능하고 재현가능한 상호작용을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 비롯한 분자의 이종성 집단의 존재하에서 표적의 존재를 결정한다. 예를 들면, 표적 (에피토프일 수 있음)에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더욱 쉽게, 및/또는 더 긴 지속시간으로 상기 표적에 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, 비관련 표적에 대한 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역분석법(RIA)으로 측정 시, 표적에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구체예에서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 중에서 보존되는 단백질의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 배타적 결합을 필요로 하는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 이 용어는, 예를 들어, 표적에 대해 10-4 M 이하, 대안적으로 10-5 M 이하, 대안적으로 10-6 M 이하, 대안적으로 10-7　M 이하, 대안적으로 10-8 M 이하, 대안적으로 10-9 M 이하, 대안적으로 10-10 M 이하, 대안적으로 10-11 M 이하, 대안적으로 10-12 M 이하의 KD 또는 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6M 내지 10-10M 또는 10-7 M 내지 10-9M 범위의 KD를 가지는 분자를 나타낼 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 친화도 및 KD 값은 반비례한다. 항원에 대한 높은 친화도는 낮은 KD 값으로 측정된다. 한 구체예에서, 용어 “특이적 결합”이란 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 분자가 결합하는 결합을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “실질적으로 감소된” 또는 “실질적으로 상이한”이라는 문구는 2개의 숫자 값들 (일반적으로 하나는 분자와 관련되고 다른 하나는 참조/비교 분자와 관련됨) 사이에 충분히 높은 정도의 상이함을 나타내므로, 당업자는 상기 값 (예를 들어, KD 값)에 의해 측정되는 생물학적 특성과 관련하여 이들 2개 값들간의 차이가 생물학적 및/또는 통계적 유의성이 있는 것으로 간주 할 것이다. 상기 두 값들 사이의 차이는, 예를 들어, 참조/비교 분자의 값에 관한 함수로서 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 및/또는 약 50% 초과이다.
본원에서 사용된 용어 “실질적으로 유사한” 또는 “실질적으로 동일한”은 2개의 숫자 값들 (예를 들어, 하나는 본 발명의 항체와 관련되고 다른 하나는 참조/비교 항체와 관련됨) 사이에 충분히 높은 정도의 유사성을 나타내므로, 당업자는 상기 값 (예를 들어, KD 값)에 의해 측정되는 생물학적 특성과 관련하여 이들 2개 값들간의 차이가 생물학적 및/또는 통계적 유의성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 간주 할 것이다. 전술한 두 값 사이의 차이는, 예를 들면, 기준/비교자 값의 함수로써 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 및/또는 약 10% 미만일 수 있다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 “아미노산 서열 동일성 퍼센트 (%)”는, 서열들을 정렬하고 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 참조 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기들과 동일한, 후보 서열의 아미노산 잔기들의 백분율로 정의되며, 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 해당 분야의 기술 범위에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열들을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에서 제작되었으며 소스 코드는 미국 워싱턴 D.C., 20559에 소재한 미국 저작권청에 사용자 문서와 함께 제출되었으며, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 Genentech, Inc. 사로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우, 주어진 아미노산 서열 B에, 이와 관련한, 또는 이에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성 %는 (다른 방식으로, 주어진 아미노산 서열 B에, 이와 관련한, 또는 이에 대한 특정 아미노산 서열 동일성 %를 가지는 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음) 다음과 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
이때 X는 A와 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 기록되는 아미노산 잔기의 수를 말하며, Y는 B의 전체 아미노산 잔기 수가 된다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않은 것으로 인정된다. 달리 특정 언급이 없는 한, 본원에서 이용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 바로 전 단락에서 설명된 바와 같이 수득된다.
본원에 사용된 “대상체” 또는 “개체”는 인간 또는 비인간 포유동물, 예컨대 소, 말, 개, 양 또는 고양이를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물을 의미한다. 일부 구체예들에서, 대상체는 인간이다. 본원에서 환자 또한 대상체이다.
본원에서 사용되는 용어 “샘플,”은 예를 들어, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성을 기준으로 특성화되고 및/또는 식별되어야만 하는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 함유하는 목적하는 대상체 및/또는 개체로부터 수득되거나 유래된 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 문구 “종양 샘플”, “질병 샘플” 및 이의 변화형은 특성화되는 세포 및/또는 분자 실체를 함유하는 것으로 공지된 또는 예상되는 관심 대상체로부터 수득된 임의의 샘플을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 샘플은 종양 조직 샘플 (예를 들어, 폐암 종양 조직 샘플, 예를 들어, NSCLC 종양 조직 샘플, 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC 종양 조직 샘플, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC 종양 조직 샘플 (예를 들어, IIIB기 NSCLC 종양 조직 샘플), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC 종양 조직 샘플 (예를 들어, IV기 NSCLC 종양 조직 샘플)이다. 다른 샘플은, 일차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체 유체, 림프액, 활막 유체, 여포성 유체, 정액, 양수, 밀크, 전체의 혈액, 혈액-유도된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 객담, 눈물, 땀, 점액, 대변, 종양 용해물, 및 조직 배양 배지, 조직 추출물 예컨대 균질화된 조직, 세포성 추출물, 및 이들의 조합을 비제한적으로 포함한다.
본원에서 사용되는, “참조 샘플”, “참조 세포”, “참조 조직”, “대조 표본”, “대조 세포”, 또는 “대조 조직”은 비교 목적으로 이용되는 표본, 세포, 조직, 표준, 또는 수준을 지칭한다. 한 구체예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조 샘플, 대조 세포, 또는 대조 조직은, 동일한 대상체의 신체 (예를 들어, 조직 또는 세포)의 건강한 및/또는 비-질병 부분으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 질병 세포 또는 조직에 인접한 건강한 및/또는 비-질병 세포 또는 조직 (예를 들면, 종양에 인접한 세포 또는 조직). 또 다른 구체예에서, 참조 샘플은 동일한 대상체의 신체의 비처리된 조직 및/또는 세포로부터 수득된다. 또한 또 다른 구체예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은, 상기 대상체가 아닌 대상체의 신체(예를 들어, 조직 또는 세포)의 건강하고/하거나 비-질병 부분으로부터 수득될 수 있다. 추가의 또 다른 구체예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조 샘플, 대조 세포, 또는 대조 조직은, 상기 대상체가 아닌 개체의 신체의 비처리된 조직 및/또는 세포로부터 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “단백질”은, 달리 지시가 없는 한, 영장류 (예컨대, 인간) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 단백질을 지칭한다. 이 용어는 “전장”의, 비처리 단백질, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 단백질을 포함한다. 이 용어는 또한 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.
본원에서 호환적으로 사용되는 “폴리뉴클레오티드” 또는 “핵산”은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 또는 합성 반응에 의해 중합체에 통합 될 수 있는 임의의 기질 일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 정의된 폴리뉴클레오티드는 제한없이 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 RNA, 단일-가닥 또는, 보다 일반적으로 이중-가닥이거나 또는 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함 할 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 용어 “폴리뉴클레오티드”는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA모두를 포함하는 삼중-가닥 영역들을 지칭한다. 이러한 영역들의 가닥들은 동일한 분자 또는 다른 분자로부터 유래할 수 있다. 이들 영역들은 하나 이상의 분자들 모두를 포함 할 수 있지만, 보다 일반적으로 분자들 중 일부 영역만을 포함한다. 삼중-나선 영역의 분자들 중 하나는 종종 올리고뉴클레오티드이다. 용어 “폴리뉴클레오티드” 및 “핵산”은 구체적으로 mRNA 및 cDNA를 포함한다.
폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 가령, 메틸화된 뉴클레오티드 및 이의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형들은 중합체 어셈블리 전 또는 이후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드들의 서열은 비-뉴클레오티드 성분들에 의해 불연속될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 합성 후, 가령, 표지와의 접합에 의해 추가로 변형 될 수 있다. 다른 유형의 변형들은, 예를 들면, “캡”, 하나 이상의 자연-발생 뉴클레오티드를 유사체로 치환, 뉴클레오티드간 변형, 가령, 예를 들면, 비하전된 연결부 (예컨대, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포라미데이트, 카바메이트, 등) 및 하전된 연결부 (예컨대, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 등)로 변형, 부속 모이어티, 가령, 예를 들면, 단백질 (예컨대, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신, 등)로 변형, 인터칼레이터 (예컨대, 아크리딘, 소랄렌, 등)로 변형, 킬레이터 (예컨대, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화성 금속, 등)를 포함한 변형, 알킬화제를 포함한 변형, 변형된 연결부 (예컨대, 알파 아노머 핵산)로 변형, 뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드(들)의 비변형 형태를 포함한다. 또한, 당에 통상적으로 존재하는 임의의 하이드록실 그룹은, 예를 들어, 포스포네이트 그룹, 포스페이트 그룹으로 대체되거나, 표준 보호 그룹에 의해 보호되거나, 또는 활성화되어, 추가 뉴클레오티드에 대한 추가 연결부를 제조할 수 있으며, 또는 고체 또는 반-고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 아민 또는 1 내지 20개 탄소 원자의 유기 캡핑 그룹 모이어티로 치환 될 수 있다. 다른 하이드록실기는 표준 보호 그룹들로 유도 될 수도 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들어, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴-, 2'-플루오로-, 또는 2'-아지도-리보스, 카보사이클릭 당 유사체, α-아노머 당, 에피머 당, 가령, 아라비노스, 자일로스 또는 릭소스, 피라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 아사이클릭 유사체 및 비염기성 뉴클레오시드 유사체, 가령, 메틸 리보시드를 비롯한, 당업계에 일반적으로 공지된 리보스 또는 데옥시리보스 당의 유사 형태들을 포함할 수 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 연결부는 다른 연결 그룹으로 대체 될 수 있다. 이러한 대안적인 연결 그룹은 포스페이트가 P(O)S (“티오에이트”), P(S)S (“디티오에이트”), “(O)NR2 (“아미데이트”), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 (“포름아세탈”)로 대체된 구체예를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 R 또는 R'은 독립적으로 H, 또는 에테르 (-O-) 연결부, 아릴, 알켄일, 시클로알킬, 시클로알켄일 또는 아랄딜을 포함하는 치환 또는 비치환 알킬 (1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드의 모든 연결부들이 동일 할 필요는 없다. 상기 설명은 RNA 및 DNA를 비롯하여 본원에서 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.
본원에 사용된 “담체”는 사용되는 투여량 및 농도에서 노출될 세포 또는 포유동물에 비독성인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다. 종종 생리학적으로 허용되는 담체는 수성 pH 완충액이다. 생리학적으로 허용되는 담체의 예에는 완충액, 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대, 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 짝이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, TWEEN™폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 PLURONICS™가 포함된다.
문구 “약학적으로 허용되는”은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
용어 “약학 제제 (pharmaceutical formulation)”란 이 조성물 안에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 제재를 지칭하며, 이러한 제제가 투여되는 대상체에게 수용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 포함하지 않는다.
III. 치료 방법 및 용도
본 발명은 대상체에게 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC)) 치료 방법 및 이의 용도를 제공한다.
투약 요법 및 투여
본원에 기재된 본 발명의 치료 방법 및 용도는, 한 양상에서, 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1 종양 세포 분획을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체에게, 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR)를 가져옴으로써, 대상체를 치료한다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 2주 마다 (예를 들어, 각 28일 투약 사이클의 1일 및 15일 차에), 3주 마다 (예를 들어, 각 21일 투약 사이클의 1일 차에), 또는 4주 마다 (예를 들어, 각 28일 투약 사이클의 1일 차에) 투여된다.
일부 양상들에서, 본원에 기재된 본 발명의 치료 방법 및 용도는, 이전에 폐암에 대한 동시 화학방사선요법 (cCRT)을 받았고 이때 대상체에서 cCRT 후 질병 진행이 없었던, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, III기 NSCLC)을 가진 대상체에게, 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 치료된다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 2주 마다 (예를 들어, 각 28일 투약 사이클의 1일 및 15일 차에), 3주 마다 (예를 들어, 각 21일 투약 사이클의 1일 차에), 또는 4주 마다 (예를 들어, 각 28일 투약 사이클의 1일 차에) 투여된다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어, 600 mg ± 10 mg, 예를 들어, 600 ± 6 mg, 예를 들어, 600 ± 5 mg, 예를 들어, 600 ± 3 mg, 예를 들어, 600 ± 1 mg, 예를 들어, 600 ± 0.5 mg, 예를 들어, 600 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 375 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 600 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 600 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)와의 병용 치료)으로 투여되는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 고정 용량은 단일요법으로 투여되는 항-TIGIT 길항제 항체의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 2주 마다 (Q2W) 약 10 mg 내지 약 1000 mg (예를 들어, 약 20 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 850 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 405 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 410 mg 내지 약 430 mg, 예를 들어, 약 420 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 2주 마다 약 420 mg (예를 들어, 2주 마다 420 mg ± 10 mg, 예를 들어, 420 ± 6 mg, 예를 들어, 420 ± 5 mg, 예를 들어, 420 ± 3 mg, 예를 들어, 420 ± 1 mg, 예를 들어, 420 ± 0.5 mg, 예를 들어, 420 mg)의 고정 용량이다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 4주 마다 (Q4W) 약 200 mg 내지 약 2000 mg (예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1200 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 800, 약 810, 약 820, 약 830, 약 840, 약 850, 약 860, 약 870, 약 880, 약 890, 또는 약 900 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 4주 마다 약 840 mg (예를 들어, 4주 마다 840 mg ± 10 mg, 예를 들어, 840 ± 6 mg, 예를 들어, 840 ± 5 mg, 예를 들어, 840 ± 3 mg, 예를 들어, 840 ± 1 mg, 예를 들어, 840 ± 0.5 mg, 예를 들어, 840 mg)의 고정 용량이다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 예를 들어, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 예를 들어, 약 1190 mg 내지 약 1210 mg, 예를 들어, 1200 mg ± 5 mg, 예를 들어, 1200 ± 2.5 mg, 예를 들어, 1200 ± 1.0 mg, 예를 들어, 1200 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1200)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 1200 mg의 고정 용량이다.
일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 2주, 3주, 또는 4주 마다 약 80 mg 내지 약 2000 mg (예를 들어, 2주 마다 약 840 mg, 3주 마다 약 1200 mg, 또는 4주 마다 약 1680 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1680 mg의 용량으로 4주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 1680 mg의 용량으로 4주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 용량으로 3주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 용량으로 3주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 840 mg의 용량으로 2주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 840 mg의 용량으로 2주 마다 투여된다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 2주 마다 약 840 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 1680 mg의 고정 용량이다.
일부 예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 2주 마다 (Q2W) 약 20 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 40 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1200 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 800, 약 810, 약 820, 약 830, 약 840, 약 850, 약 860, 약 870, 약 880, 약 890, 또는 약 900 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 2주 마다 약 840 mg (예를 들어, 2주 마다 840 mg ± 10 mg, 예를 들어, 840 ± 6 mg, 예를 들어, 840 ± 5 mg, 예를 들어, 840 ± 3 mg, 예를 들어, 840 ± 1 mg, 예를 들어, 840 ± 0.5 mg, 예를 들어, 840 mg)의 고정 용량의 아테졸리주맙이다. 일부 구체예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 2주 마다 약 800 mg 고정 용량의 아벨루맙이다. 일부 구체예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 2주 마다 약 240 mg 고정 용량의 니볼루맙이다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 (Q4W) 약 500 mg 내지 약 3000 mg (예를 들어, 약 500 mg 내지 약 2800 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 2700 mg, 예를 들어, 약 650 mg 내지 약 2600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 2500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 2400 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 2300 mg, 예를 들어, 약 1200 mg 내지 약 2200 mg, 예를 들어, 약 1300 mg 내지 약 2100 mg, 예를 들어, 약 1400 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 1500 mg 내지 약 1900 mg, 예를 들어, 약 1600 mg 내지 약 1800 mg, 예를 들어, 약 1620 mg 내지 약 1700 mg, 예를 들어, 약 1640 mg 내지 약 1690 mg, 예를 들어, 약 1660 mg 내지 약 1680 mg, 약 1680 mg, 예를 들어, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 또는 약 1700 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 1680 mg (예를 들어, 4주 마다 1680 mg ± 10 mg, 예를 들어, 1680 ± 6 mg, 예를 들어, 1680 ± 5 mg, 예를 들어, 1680 ± 3 mg, 예를 들어, 1680 ± 1 mg, 예를 들어, 1680 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1680 mg)의 고정 용량이다. 일부 구체예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 4주 마다 약 480 mg 고정 용량의 니볼루맙이다.
일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙과의 병용 치료)으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 고정 용량은 단일요법으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 대상체 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 2 mg/kg, 약 15 ± 1 mg/kg, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 2주 마다, 3주 마다, 또는 4주 마다 대상체 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg (예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 14 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 투여되는 약 15 mg/kg의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 2주 마다 투여되는 약 10 mg/kg의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 2주 마다 투여되는 약 20 mg/kg의 용량이다. 일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙과의 병용 치료)으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 용량은 단일요법으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
본 발명의 방법 및 용도에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 1회 이상의 투약 사이클 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50회 이상의 투약 사이클)로 투여될 수 있다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 투약 사이클은 임상 이익이 상실 (예를 들어, 질병 진행, 약물 내성, 사망 또는 허용할 수 없는 독성 확인) 될 때까지 계속된다. 일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 14 내지 28일 (예를 들어, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)이다.
일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 21 일이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여된다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여된다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여된다.
일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 28 일이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 420 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여된다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일 및 15일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여된다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두는 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일 및 15일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 420 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여되고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여된다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 28일 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 420 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여된다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 1680 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여된다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 820 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여되고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 1680 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여된다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 약 60 ± 10 분 (예를 들어, 약 50 분, 약 51 분, 약 52 분, 약 53 분, 약 54 분, 약 55 분, 약 56 분, 약 57 분, 약 58 분, 약 59 분, 약 60 분, 약 61 분, 약 62 분, 약 63 분, 약 64 분, 약 65 분, 약 66 분, 약 67 분, 약 68 분, 약 69 분, 또는 약 70 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여된다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 약 60 ± 15 분 (예를 들어 약 45 분, 약 46 분, 약 47 분, 약 48 분, 약 49 분, 약 50 분, 약 51 분, 약 52 분, 약 53 분, 약 54 분, 약 55 분, 약 56 분, 약 57 분, 약 58 분, 약 59 분, 약 60 분, 약 61 분, 약 62 분, 약 63 분, 약 64 분, 약 65 분, 약 66 분, 약 67 분, 약 68 분, 약 69 분, 약 70 분, 약 71 분, 약 72 분, 약 73 분, 약 74 분, 또는 약 75 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여된다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 이전에 대상체에게 투여된다. 일부 예들에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 PD-1 축 결합 길항제 투여 전에, 상기 방법은 중간 1차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 2차 관찰 기간을 추가로 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 2차 관찰 기간을 모두 포함한다. 일부 예들에서, 1차 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어 아테졸리주맙))는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 이전에 대상체에게 투여된다. 일부 예들에서, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 투여 후 항-TIGIT 길항제 항체 투여 전에, 상기 방법은 중간 1차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 모두 포함한다. 일부 예들에서, 1차 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 (아테졸리주맙) 길항제 항체)는 대상체에게 동시에 투여된다. 일부 예들에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여 후 상기 방법은 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 관찰 기간은 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 관찰 기간이 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 관찰 기간이 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 NSCLC (예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))를 가지는 대상체를, 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여함으로써 치료하는 방법을 제공하고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인을 가지며, 이러한 치료는 하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 NSCLC (예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))를 가지는 대상체를, 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 티라골루맙 및 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여함으로써 치료하는 방법을 제공하고, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 제공하고, 이때 상기 방법은 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어, 600 mg ± 10 mg, 예를 들어, 600 ± 6 mg, 예를 들어, 600 ± 5 mg, 예를 들어, 600 ± 3 mg, 예를 들어, 600 ± 1 mg, 예를 들어, 600 ± 0.5 mg, 예를 들어, 600 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 375 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 600 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 600 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)와의 병용 치료)으로 투여되어야 하는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 고정 용량은 단일요법으로 투여되어야 하는 항-TIGIT 길항제 항체의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 예를 들어, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 예를 들어, 약 1190 mg 내지 약 1210 mg, 예를 들어, 1200 mg ± 5 mg, 예를 들어, 1200 ± 2.5 mg, 예를 들어, 1200 ± 1.0 mg, 예를 들어, 1200 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1200)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 1200 mg의 고정 용량이다.
일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 2주, 3주, 또는 4주 마다 약 80 mg 내지 약 2000 mg (예를 들어, 2주 마다 약 840 mg, 3주 마다 약 1200 mg, 또는 4주 마다 약 1680 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1680 mg의 용량으로 4주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 1680 mg의 용량으로 4주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 용량으로 3주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 용량으로 3주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 840 mg의 용량으로 2주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 840 mg의 용량으로 2주 마다 투여된다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 2주 마다 약 840 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 1680 mg의 고정 용량이다.
일부 예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 2주 마다 (Q2W) 약 20 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 40 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1200 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 800, 약 810, 약 820, 약 830, 약 840, 약 850, 약 860, 약 870, 약 880, 약 890, 또는 약 900 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 2주 마다 약 840 mg (예를 들어, 2주 마다 840 mg ± 10 mg, 예를 들어, 840 ± 6 mg, 예를 들어, 840 ± 5 mg, 예를 들어, 840 ± 3 mg, 예를 들어, 840 ± 1 mg, 예를 들어, 840 ± 0.5 mg, 예를 들어, 840 mg)의 고정 용량의 아테졸리주맙이다. 일부 구체예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 2주 마다 약 800 mg 고정 용량의 아벨루맙이다. 일부 구체예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 2주 마다 약 240 mg 고정 용량의 니볼루맙이다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 (Q4W) 약 500 mg 내지 약 3000 mg (예를 들어, 약 500 mg 내지 약 2800 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 2700 mg, 예를 들어, 약 650 mg 내지 약 2600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 2500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 2400 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 2300 mg, 예를 들어, 약 1200 mg 내지 약 2200 mg, 예를 들어, 약 1300 mg 내지 약 2100 mg, 예를 들어, 약 1400 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 1500 mg 내지 약 1900 mg, 예를 들어, 약 1600 mg 내지 약 1800 mg, 예를 들어, 약 1620 mg 내지 약 1700 mg, 예를 들어, 약 1640 mg 내지 약 1690 mg, 예를 들어, 약 1660 mg 내지 약 1680 mg, 약 1680 mg, 예를 들어, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 또는 약 1700 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 1680 mg (예를 들어, 4주 마다 1680 mg ± 10 mg, 예를 들어, 1680 ± 6 mg, 예를 들어, 1680 ± 5 mg, 예를 들어, 1680 ± 3 mg, 예를 들어, 1680 ± 1 mg, 예를 들어, 1680 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1680 mg)의 고정 용량이다. 일부 구체예들에서, 유효량의 PD-1 축 결합 길항제는 4주 마다 약 480 mg 고정 용량의 니볼루맙이다.
일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙과의 병용 치료)으로 투여되어야 하는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 고정 용량은 단일요법으로 투여되어야 하는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 대상체 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 2 mg/kg, 약 15 ± 1 mg/kg, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 대상체 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg (예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 14 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되어야 할 것이다. 일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙과의 병용 치료)으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 용량은 단일요법으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 1회 이상의 투약 사이클 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50회 이상의 투약 사이클)로 투여될 수 있다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 투약 사이클은 임상 이익이 상실 (예를 들어, 질병 진행, 약물 내성, 사망 또는 허용할 수 없는 독성 확인) 될 때까지 계속된다. 일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 14 내지 28일 (예를 들어, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)이다. 일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 21 일이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 한다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여되어야 한다. 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 하고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 약 60 ± 10 분 (예를 들어, 약 50 분, 약 51 분, 약 52 분, 약 53 분, 약 54 분, 약 55 분, 약 56 분, 약 57 분, 약 58 분, 약 59 분, 약 60 분, 약 61 분, 약 62 분, 약 63 분, 약 64 분, 약 65 분, 약 66 분, 약 67 분, 약 68 분, 약 69 분, 또는 약 70 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 약 60 ± 15 분 (예를 들어 약 45 분, 약 46 분, 약 47 분, 약 48 분, 약 49 분, 약 50 분, 약 51 분, 약 52 분, 약 53 분, 약 54 분, 약 55 분, 약 56 분, 약 57 분, 약 58 분, 약 59 분, 약 60 분, 약 61 분, 약 62 분, 약 63 분, 약 64 분, 약 65 분, 약 66 분, 약 67 분, 약 68 분, 약 69 분, 약 70 분, 약 71 분, 약 72 분, 약 73 분, 약 74 분, 또는 약 75 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 전에, 상기 방법은 중간 1차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 2차 관찰 기간을 추가로 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 2차 관찰 기간을 모두 포함한다. 일부 예들에서, 1차 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어 아테졸리주맙))는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 항-TIGIT 길항제 항체 투여 전에, 상기 방법은 중간 1차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 모두 포함한다. 일부 예들에서, 1차 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 (아테졸리주맙) 길항제 항체)는 대상체에게 동시에 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여 후 상기 방법은 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 관찰 기간은 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 관찰 기간이 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 관찰 기간이 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 제공하고, 이때 상기 방법은 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-종양 세포 양성 분획을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 제공하고, 이때 상기 방법은 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 티라골루맙 및 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제작 또는 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여를 위해 제형화되며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여를 위해 제형화되며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 유효량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여를 위해 제형화되고 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체가 투여되어야 하며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주, 3주, 또는 4주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 2주, 3주, 또는 4주 마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 3주 마다 약 30 mg 내지 약 600 mg), 예를 들어, 3주 마다 약 600 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주 마다 약 600 mg 용량으로 투여된다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어, 600 mg ± 10 mg, 예를 들어, 600 ± 6 mg, 예를 들어, 600 ± 5 mg, 예를 들어, 600 ± 3 mg, 예를 들어, 600 ± 1 mg, 예를 들어, 600 ± 0.5 mg, 예를 들어, 600 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 375 mg)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 약 600 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 유효량은 3주 마다 600 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)와의 병용 치료)으로 투여되어야 하는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 고정 용량은 단일요법으로 투여되어야 하는 항-TIGIT 길항제 항체의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 예를 들어, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 예를 들어, 약 1190 mg 내지 약 1210 mg, 예를 들어, 1200 mg ± 5 mg, 예를 들어, 1200 ± 2.5 mg, 예를 들어, 1200 ± 1.0 mg, 예를 들어, 1200 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1200)의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 1200 mg의 고정 용량이다.
일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 2주, 3주, 또는 4주 마다 약 80 mg 내지 약 2000 mg (예를 들어, 2주 마다 약 840 mg, 3주 마다 약 1200 mg, 또는 4주 마다 약 1680 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1680 mg의 용량으로 4주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 1680 mg의 용량으로 4주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 용량으로 3주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 용량으로 3주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 약 840 mg의 용량으로 2주 마다 투여된다. 일부 구체예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 600 mg의 용량으로 3주 마다 투여되며 PD-1 축 결합 길항제는 약 840 mg의 용량으로 2주 마다 투여된다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 2주 마다 약 840 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 4주 마다 1680 mg의 고정 용량이다.
일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙과의 병용 치료)으로 투여되어야 하는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 고정 용량은 단일요법으로 투여되어야 하는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 대상체 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 2 mg/kg, 약 15 ± 1 mg/kg, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 대상체 체중 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg (예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 14 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 유효량은 3주 마다 약 15 mg/kg의 용량으로 투여되어야 할 것이다. 일부 예들에서, 병용 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙과의 병용 치료)으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 용량은 단일요법으로 투여되는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 표준 용량에 비해 감소될 수 있다.
본 발명의 용도에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 1회 이상의 투약 사이클 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50회 이상의 투약 사이클)로 투여될 수 있다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제의 투약 사이클은 임상 이익이 상실 (예를 들어, 질병 진행, 약물 내성, 사망 또는 허용할 수 없는 독성 확인) 될 때까지 계속된다. 일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 14 내지 28일 (예를 들어, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 또는 28 일)이다.
일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 21 일이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 한다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여되어야 한다. 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 하고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 21일 사이클의 1일 차에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 정맥내 투여되어야 한다.
일부 예들에서, 각 투약 사이클의 길이는 약 28 일이다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 420 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여된다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일 및 15일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여된다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일 및 15일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 420 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 420 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여되고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 840 mg의 고정 용량으로 2주 마다) 정맥내 투여된다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 28일 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 420 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여된다. 유사하게, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 1680 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 840 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여된다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 모두를 포함하는 약제는 각 투약 사이클의 약 1일 차 (예를 들어, 1일 차 ± 3 일)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 840 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 820 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여되고, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 각 28일 사이클의 1일 차에 약 1680 mg의 고정 용량으로 (즉, 약 1680 mg의 고정 용량으로 4주 마다) 정맥내 투여된다.일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 약 60 ± 10 분 (예를 들어, 약 50 분, 약 51 분, 약 52 분, 약 53 분, 약 54 분, 약 55 분, 약 56 분, 약 57 분, 약 58 분, 약 59 분, 약 60 분, 약 61 분, 약 62 분, 약 63 분, 약 64 분, 약 65 분, 약 66 분, 약 67 분, 약 68 분, 약 69 분, 또는 약 70 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여된다. 일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 약 60 ± 15 분 (예를 들어 약 45 분, 약 46 분, 약 47 분, 약 48 분, 약 49 분, 약 50 분, 약 51 분, 약 52 분, 약 53 분, 약 54 분, 약 55 분, 약 56 분, 약 57 분, 약 58 분, 약 59 분, 약 60 분, 약 61 분, 약 62 분, 약 63 분, 약 64 분, 약 65 분, 약 66 분, 약 67 분, 약 68 분, 약 69 분, 약 70 분, 약 71 분, 약 72 분, 약 73 분, 약 74 분, 또는 약 75 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함하는 약제 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 전에, 상기 방법은 중간 1차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 투여 후 2차 관찰 기간을 추가로 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 후 2차 관찰 기간을 모두 포함한다. 일부 예들에서, 1차 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 예들에서, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어 아테졸리주맙))를 포함하는 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 이전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 후 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 전에, 상기 방법은 중간 1차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 2차 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 2차 관찰 기간을 모두 포함한다. 일부 예들에서, 1차 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 1차 및 2차 관찰 기간이 각각 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 1차 및 2차 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 포함하는 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 (아테졸리주맙) 길항제 항체)를 포함하는 약제는 대상체에게 동시에 투여되어야 한다. 일부 예들에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 투여 후 상기 방법은 관찰 기간을 포함한다. 일부 예들에서, 관찰 기간은 약 30 분 내지 약 60 분 길이이다. 관찰 기간이 약 60 분 길이인 경우, 상기 방법은 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 약 30 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 관찰 기간이 약 30 분 길이인 경우, 상기 방법은 관찰 기간 중 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 투여 후 약 15 ± 10 분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제작 또는 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 3주 마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여를 위해 제형화되며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 및 3주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고 유효량의 항-TIGIT 길항제 항체가 투여되어야 하며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 약제 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 3주 마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 투여를 위해 제형화되며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS의 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 약제 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고 아테졸리주맙은 3주 마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고 항-TIGIT 길항제 항체는 3주 마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하며, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 가지는 VH 도메인 및 서열 번호: 19의 아미노산 서열을 가지는 VL 도메인을 포함하고, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 티라골루맙 및 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 티라골루맙의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 약제 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 600 mg의 고정 용량의 티라골루맙의 투여를 위해 제형화되며 아테졸리주맙은 3주 마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 아테졸리주맙의 용도를 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 약제 및 티라골루맙의 1회 이상의 투약 사이클을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 3주 마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되며 티라골루맙은 3주 마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져온다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)), 또는 이의 약제는, 하나 이상의 추가 항암 치료제(들) (예를 들어, 면역조절제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공동억제 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA에서 선택된 하나 이상의 면역 공동억제 수용체)를 감소 또는 억제하는 제제, 예를 들어, CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®또는 하나 이상의 면역 공동-자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR에서 선택된 하나 이상의 면역 공동-자극 수용체)를 증가 또는 활성화시키는 제제, 예를 들어, OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학요법제, 세포독성제, 성장 억제제, 방사선요법/방사선 치료제, 및/또는 항호르몬제, 예를 들어, 상기 본원에 언급된 제제들)과 함께 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)), 또는 이의 약제는 폐암을 가진 대상체를 치료하기 위한 것이다. 일부 예들에서, 폐암은 NSCLC이다. 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 예들에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 일부 예들에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이다. 일부 예들에서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC이다. 일부 예들에서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 예들에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 예들에서, NSCLC는 IV기 NSCLC이다. 일부 예들에서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않았다.
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 대상체에는 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상이 없다. 일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다. 일부 예들에서, 대상체는 0 또는 1의 동부 협력 종양 학회 (ECOG) 전신 활동도 (PS)를 가진다.
돌연변이 상태 EGFR 및 ALK를 검출하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 임상 샘플 (예를 들어, 종양 생검 또는 혈액 샘플 (예를 들어, 혈액 중 순환 종양 DNA)로부터 차세대 시퀀싱 방법을 사용하여, 예를 들어, Frampton 외 (Nature Biotechnology. 31(11): 1023-1033, 2013) (이는 본원에 그 전문이 참고로 포함된다)에 설명된 표적화된 유전자 풀다운 및 시퀀싱 방법을 사용하여 DNA를 시퀀싱하는 것을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 차세대 시퀀싱 방법은 다양한 돌연변이(예를 들어, 삽입, 결실, 염기 치환, 국소 유전자 증폭 및/또는 동형 접합 유전자 결실)를 검출하기 위해 본원에 개시된 임의의 방법과 함께 사용될 수 있으며, 동시에 소형 샘플들 (예를 들어, 작은 코어 바늘 생검, 미세 바늘 흡인 및/또는 세포 블록들) 또는 고정된 샘플들 (예를 들어, 포르말린-고정 및 파라핀 포매(FFPE) 샘플)을 사용할 수 있게 한다. EGFR 및 ALK의 돌연변이 상태를 검출하기 위한 다른 방법에는 형광 인시튜 혼성화(FISH) 및 면역조직화학(IHC) 방법이 포함된다. ALK의 돌연변이 상태의 검출을 위한 예시적인 방법은 미국 특허 제 9,651,555에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일부 예들에서, VENTANA®항-ALK (D5F3) IHC 분석법은 ALK g유전자의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 예에서, 돌연변이는 민감성 EGFR 돌연변이이다. 민감성 EGFR 돌연변이는 당업계에 널리 공지이며 미국 공개 특허출원 제 US 2018/0235968호 및 Juan 외 (Therapeutic Advances in Medical Oncology. 9(3): 201-216, 2017)에 기재되어 있는 것들을 포함하고, 이들 문헌은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 18-21 중 어느 하나에서의 돌연변이 (예를 들어, 엑손 18, 엑손 19, 엑손 20, 및/또는 엑손 21에서의 돌연변이)이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 19에서의 결실 (del19)이다. 다른 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 21에서의 L858R 점 돌연변이이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 G719X 점 돌연변이이고, 이때 “X”는 가장 일반적으로 C, A, 또는 S이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 G719S 점 돌연변이이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 G719A 점 돌연변이이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 S720F 점 돌연변이이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 21에서의 L861Q 점 돌연변이이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 엑손 21에서의 L861R 점 돌연변이이다. 다른 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 T790M 점 돌연변이이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 E709X 점 돌연변이이고, 이때 “X”는 가장 일반적으로 K, A, 또는 H이다. 일부 예들에서, 민감성 EGFR 돌연변이는 S768I 점 돌연변이이다.
본원에 기재된 방법들 중 어느 하나의 일부 예들에서, 돌연변이는 ALK 유전자 재배열이다. ALK 유전자 재배열은 당업계에 잘 알려져 있으며 미국 특허 제 9,651,555 및 Du 외 (Thoracic Cancer. 9: 423-430, 2018)에 기재된 것들을 포함하고, 이들 문헌은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다. 일부 예들에서, ALK 유전자 재배열은 하류 신호전달 경로를 활성화하여 세포 증식 및 생존을 증가시키는 발암성 ALK 티로신 키나제의 생성을 초래한다. 일부 예들에서, ALK 유전자 재배열은 EML4, KIF5B, KLC1, TFG, TPR, HIP1, STRN, DCTN1, SQSTM1, NPM1, BCL11A, BIRC6, RANBP2, ATIC, CLTC, TMP4, 및 MSN로 구성된 그룹에서 선택된 유전자와의 ALK 재배열이며, 융합 종양유전자를 형성시킨다. 일부 예들에서, ALK 유전자 재배열은 ALK 와의 EML4 재배열이며 융합 종양유전자 EML4-ALK를 형성한다.
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형이 없다. NSCLC의 하위유형을 검출하는 방법은 당업계에 널리 공지이며, 조직병리적 기준에 의한, 또는 분자 특징 (예를 들면, 바이오마커 (예를 들면, 상기 유전자에 의해 인코딩된 특정한 유전자 또는 단백질)의 하나 또는 조합의 발현에 의해 특성규명된 하위유형)에 의한 결정 방법을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 예들에서, 샘플은 조직 샘플, 전혈 샘플, 혈청 샘플 및 혈장 샘플로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 예들에서, 조직 샘플은 종양 샘플이다.
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 대상체는 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 활동성 또는 만성 활동성 EBV 감염의 지표는, 대상체의 샘플 (예를 들어, 혈액 또는 혈청 샘플)에서 검출된 EBV IgM, EBV IgG, 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA), 및 엡스타인-바 바이러스 입자들을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 대상체의 샘플에서 EBV IgM, EBV IgG, 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA), 및 엡스타인-바 바이러스 입자들을 포함하는 활동성 또는 만성 활동성 EBV 감염의 하나 이상의 지표의 존재를 검출하는 방법은 당업계에 널리 공지이며, 혈청학적 진단 (예를 들어, EBV DNA의 검출 (예를 들어, EBV 바이러스 입자 검출을 위한 혈액 샘플의 PCR 분석에 의함) 또는 EBV 항원 또는 항-EBV 항체의 검출 (예를 들어, 이종성 항체를 사용한 EBNA, EBV IgM 또는 EBV IgG의 검출))을 포함하는 방법들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 예들에서, 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플 및 혈장 샘플로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 및/또는 EBV PCR에 의해 음성이다. 일부 예들에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 및/또는 EBV PCR에 의해 음성이며 EBV IgG에 대해 양성이고 및/또는 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이다. 다른 예들에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 및/또는 EBNA에 대해 음성이다.
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 대상체는 PD-L1 선택된 종양 (예를 들어, 높은 PD-L1 발현, 예를 들어, 최소 PD-L1-양성 종양 세포 분율 또는 SP263 또는 22C3 항체를 사용한 IHC로 결정 시 TPS ≥ 30% (예를 들어, ≥ 50%)을 가지는 종양 PD-L1 발현을 가지는 종양)을 가진다. 일부 예들에서, PD-L1 선택된 종양은 PD-L1-양성 종양 세포 분율 또는 면역조직화학 (IHC) 분석법에 의해 30% 이상 (예를 들어, 50% 이상)의 PD-L1 TPS를 가지는 것으로 결정된 종양이다. 일부 예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8을 사용한다. 일부 예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한다. 일부 예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 50% 이상의 TPS를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, Ventana 분석법 사용), 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 (예를 들어, pharmDx 분석법 사용), 또는 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시) 50% 이상이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상이다.
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 개체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출 가능한 단백질 발현 수준을 갖는다. 일부 예들에서, PD-L1의 검출 가능한 단백질 발현 수준은 IHC 분석법에 의해 결정되었다. 일부 예들에서, IHC 분석법은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플 내 종양 세포의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플 내 종양 세포의 1% 이상 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플 내 종양 세포의 5% 이상 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플 내 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 5% 이상 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 예들에서, 대상체의 PD-L1-양성 종양 세포 분율이 결정된다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고, 이때 항-PD-L1 항체는 (예를 들어, IHC 분석법의 일부로서) SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263 (예를 들어, Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산 시) 또는 22C3 (예를 들어, pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 계산 시)을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 1% 이상의 종양 세포 (TC)이다. 일부 구체예들에서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263 (예를 들어, Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산 시) 또는 22C3 (예를 들어, pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 계산 시)을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 1% 미만의 TC (예를 들어, 0% 내지 1% TC, 예를 들어, PD-L1-음성)이다. 일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물들에서, 개체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출 가능한 핵산 발현 수준을 갖는다. 일부 예들에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다. 일부 예들에서, 샘플은 조직 샘플, 전혈 샘플, 혈청 샘플 및 혈장 샘플로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 예들에서, 조직 샘플은 종양 샘플이다. 일부 예들에서, 종양 샘플은 종양-침윤 면역 세포, 종양 세포, 간질 세포 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 및/또는 용도를 위한 조성물은 폐암에 대해 이전에 cCRT를 받았으며 (예를 들어, cCRT 후 방사선학적 질병 진행에 의해 결정 시) cCRT 후 진행이 없었던 폐암 (예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비편평 NSCLC, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, III기 NSCLC (예를 들어, IIIA기 NSCLC, IIIB기 NSCLC, 및/또는 IIIC기 NSCLC)))을 가지는 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물은 NSCLC에 대해 이전에 cCRT를 받았으며 (예를 들어, cCRT 후 방사선학적 질병 진행에 의해 결정 시) cCRT 후 진행이 없었던 NSCLC, 예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비편평 NSCLC, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, III기 NSCLC (예를 들어, IIIA기 NSCLC, IIIB기 NSCLC, 및/또는 IIIC기 NSCLC))을 가지는 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 예들에서, 본원에 기재된 방법, 용도, 또는 용도를 위한 조성물은 NSCLC (예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, III기 NSCLC (예를 들어, IIIA기 NSCLC, IIIB기 NSCLC, 및/또는 IIIC기 NSCLC)))에 대해 이전에 cCRT를 받았으며 (예를 들어, cCRT 후 방사선학적 질병 진행에 의해 결정 시) cCRT 후 진행이 없었던 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, III기 NSCLC (예를 들어, IIIA기 NSCLC, IIIB기 NSCLC, 및/또는 IIIC기 NSCLC))를 가지는 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 예들에서, NSCLC는 IV기 NSCLC가 아니다.
질병 진행은 RESIST v1.1에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, 대상체는 이전에 적어도 2회 사이클의 cCRT (예를 들어, 적어도 3회 사이클의 cCRT, 적어도 4회 사이클의 cCRT, 적어도 5회 사이클의 cCRT, 적어도 6회 사이클의 cCRT, 또는 그 이상)를 받았다.
일부 구체예들에서, 대상체에 투여되는 cCRT는 백금 기반 화학 요법을 포함한다 (예를 들어, cCRT는 동시 백금-기반 CRT, 예를 들어 시스플라틴 투여를 포함하는 동시 CRT (예를 들어, 시스플라틴-에토포시드 또는 시스플라틴-비노렐빈) 또는 카르보플라틴 투여를 포함하는 동시 CRT (예를 들어, 카르보플라틴-파클리탁셀)이다). 일부 구체예들에서, cCRT는 흉부 방사선 요법을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방사선 요법은 2.0 Gy 분획의 60 Gy의 생물학적 당량 이상의 선량으로 (예를 들어, 30-33 분획의 60-66 Gy 선량으로) 대상체에게 투여되었다. 일부 예들에서, 방사선요법은 6-7주에 걸쳐 투여된다. 일부 예들에서, cCRT는 완치 목적으로 투여되었다. 일부 구체예들에서, cCRT는 공고 요법(consolidation therapy)으로 투여되었다.
일부 예들에서, 대상체는 동부 협력 종양 학회 전신 활동도 척도로 우수한 전신 활동도, 예를 들어, 등급 0 또는 1을 가진다. 일부 예들에서, 대상체는 완전한 활동성 및/또는 모든 질병 전 활동능력을 제한없이 수행할 수 있는 것으로 특징된다 (예를 들어, 동부 협력 종양 학회 전신 활동도 척도로 등급 0). 일부 예들에서, 대상체는 육체적으로 격렬한 활동에 제한이 있지만 걸을 수 있고 가벼운 또는 앉아 있는 성격의 작업(예를 들어, 가벼운 가사 또는 사무)을 수행할 수 있는 것이 특징이다 (예를 들어, 동부 협력 종양 학회 전신 활동도 척도상으로 등급 1).
일부 예들에서, 대상체의 무진행 생존 (PFS)은 참조 PFS 시간에 비해 증가된다. 일부 예들에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값이다.
일부 구체예들에서, 개체의 PFS는 Eisenhauer 외, Eur. J. Cancer. 2009, 45:228-47에 기재된 바와 같은 RECIST v1.1 기준에 따라 측정된다. 일부 구체예에서, PFS는 RECIST v1.1 기준에 의해 결정된 바와 같이 치료 시작부터 질병 진행의 최초 발생까지의 기간으로서 측정된다. 일부 구체예에서, PFS는 치료 시작부터 사망까지의 시간으로 측정된다.
일부 구체예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 더발루맙)로 치료 시에 비해 대상체의 PFS를 적어도 약 3.1 개월 만큼 (예를 들어, 3.1-120 개월 만큼, 3.5-100 개월 만큼, 4.0-60 개월 만큼, 5.0-48 개월 만큼, 6.0-36 개월 만큼, 8.0-24 개월 만큼, 또는 10-12 개월 만큼, 예를 들어, 적어도 약 2.4 개월, 2.5 개월, 2.6 개월, 2.7 개월, 2.8 개월, 2.9 개월, 3.0 개월, 3.1 개월, 3.2 개월, 3.3 개월, 3.4 개월, 3.5 개월, 3.6 개월, 3.7 개월, 3.8 개월, 3.9 개월, 4.0 개월, 4.1 개월, 4.2 개월, 4.3 개월, 4.4 개월, 4.5 개월, 4.6 개월, 4.7 개월, 4.8 개월, 4.9 개월, 5.0 개월, 5.5 개월, 6.0 개월, 6.5 개월, 7.0 개월, 7.5 개월, 8.0 개월, 8.5 개월, 9.0 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 또는 36 개월 만큼) 연장시킨다. 일부 구체예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 대상체의 PFS를 적어도 약 4.9 개월 만큼 (예를 들어, 4.9-120 개월 만큼, 5-100 개월 만큼, 6-80 개월 만큼, 7-60 개월 만큼, 8-48 개월 만큼, 9-36 개월 만큼, 또는 10-24 개월 만큼, 예를 들어, 적어도 약 4.9 개월, 5.0 개월, 5.5 개월, 6.0 개월, 6.5 개월, 7.0 개월, 7.5 개월, 8.0 개월, 8.5 개월, 9.0 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 또는 36 개월 만큼) 연장시킨다. 일부 구체예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 더발루맙)로 치료 시에 비해 대상체의 PFS를 적어도 약 2 개월 만큼 (예를 들어, 2-120 개월 만큼, 3-100 개월 만큼, 4-80 개월 만큼, 6-60 개월 만큼, 8-48 개월 만큼, 9-36 개월 만큼, 또는 10-24 개월 만큼, 예를 들어, 적어도 약 2.0 개월, 2.1 개월, 2.2 개월, 2.3 개월, 2.4 개월, 2.5 개월, 2.6 개월, 2.7 개월, 2.8 개월, 2.9 개월, 3.0 개월, 3.1 개월, 3.2 개월, 3.3 개월, 3.4 개월, 3.5 개월, 3.6 개월, 3.7 개월, 3.8 개월, 3.9 개월, 4.0 개월, 4.1 개월, 4.2 개월, 4.3 개월, 4.4 개월, 4.5 개월, 4.6 개월, 4.7 개월, 4.8 개월, 4.9 개월, 5.0 개월, 5.5 개월, 6.0 개월, 6.5 개월, 7.0 개월, 7.5 개월, 8.0 개월, 8.5 개월, 9.0 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, or 36 개월 만큼) 연장시킨다.
일부 구체예들에서, OS은 치료 시작시부터 사망시까지의 기간으로 측정된다. 일부 예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 더발루맙)로 치료 시에 비해 대상체의 OS를 적어도 약 2 개월 만큼 (예를 들어, 2-120 개월 만큼, 3-110 개월 만큼, 4-100 개월 만큼, 5-80 개월 만큼, 6-60 개월 만큼, 7-48 개월 만큼, 8-36 개월 만큼, 또는 10-24 개월 만큼, 예를 들어, 적어도 약 2 개월, 2.1 개월, 2.2 개월, 2.3 개월, 2.4 개월, 2.5 개월, 2.6 개월, 2.7 개월, 2.8 개월, 2.9 개월, 3.0 개월, 3.1 개월, 3.2 개월, 3.3 개월, 3.4 개월, 3.5 개월, 3.6 개월, 3.7 개월, 3.8 개월, 3.9 개월, 4.0 개월, 4.1 개월, 4.2 개월, 4.3 개월, 4.4 개월, 4.5 개월, 4.6 개월, 4.7 개월, 4.8 개월, 4.9 개월, 5.0 개월, 5.5 개월, 6.0 개월, 6.5 개월, 7.0 개월, 7.5 개월, 8.0 개월, 8.5 개월, 9.0 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 또는 36 개월 만큼) 연장시킨다. 일부 예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 대상체의 OS를 적어도 약 5.7 개월 만큼 (예를 들어, 5.7-120 개월 만큼, 6-100 개월 만큼, 7-80 개월 만큼, 8-60 개월 만큼, 9-48 개월 만큼, 10-36 개월 만큼, 또는 11-24 개월 만큼, 예를 들어, 적어도 약 5.7 개월, 6.0 개월, 6.5 개월, 7.0 개월, 7.5 개월, 8.0 개월, 8.5 개월, 9.0 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 또는 36 개월 만큼) 연장시킨다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 더발루맙)로 치료 시에 비해 대상체의 OS를 적어도 약 9 개월 (예를 들어, 9-120 만큼, 10-60 개월 만큼, 11-48 개월 만큼, 또는 12-36 개월 만큼, 예를 들어, 적어도 약 9.0 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 12 개월, 13 개월, 14 개월, 15 개월, 16 개월, 17 개월, 18 개월, 19 개월, 20 개월, 21 개월, 22 개월, 23 개월, 24 개월, 25 개월, 26 개월, 27 개월, 28 개월, 29 개월, 30 개월, 31 개월, 32 개월, 33 개월, 34 개월, 35 개월, 또는 36 개월 만큼) 연장시킨다.
일부 구체예들에서, 다수의 대상체에 대한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 투여는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)로 치료 시작 후 적어도 약 12 개월 (예를 들어, 약 12.5 개월, 약 13 개월, 약 13.5 개월, 약 14 개월, 약 14.5 개월, 약 15 개월, 약 15.5 개월, 약 16 개월, 약 16.5 개월, 약 17 개월, 약 17.5 개월, 약 18 개월, 약 18.5 개월, 약 19 개월, 약 19.5 개월, 약 20 개월, 약 20.5 개월, 약 21 개월, 약 21.5 개월, 약 22 개월, 약 22.5 개월, 약 23 개월, 약 23.5 개월, 약 24 개월, 약 24.5 개월, 약 25 개월, 약 25.5. 개월, 약 26 개월, 약 26.5 개월, 약 27 개월, 약 27.5 개월, 약 28 개월, 약 28.5 개월, 약 29 개월, 약 29.5 개월, 약 30 개월, 약 30.5 개월, 약 31 개월, 약 31.5 개월, 약 32 개월, 약 32.5 개월, 약 33 개월, 약 33.5 개월, 약 34 개월, 약 34.5 개월, 약 35 개월, 약 35.5 개월, 약 36 개월, 약 36.5 개월, 약 37 개월, 약 37.5 개월, 약 38 개월, 약 38.5 개월, 약 39 개월, 약 39.5 개월, 약 40 개월, 또는 그 이상)의 OS 중앙값을 초래한다. 일부 구체예들에서, 다수의 대상체에 대한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 투여는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)로 치료 시작 후 12 개월 내지 60 개월 (예를 들어, 14 내지 60 개월, 16 내지 60 개월, 18 내지 60 개월, 20 내지 60 개월, 24 내지 60 개월, 28 내지 60 개월, 30 내지 60 개월, 32 내지 60 개월, 33 내지 60 개월, 34 내지 60 개월, 35 내지 60 개월, 36 내지 60 개월, 37 내지 60 개월, 38 내지 60 개월, 39 내지 60 개월, 40 내지 60 개월, 41 내지 60 개월, 42 내지 60 개월, 43 내지 60 개월, 44 내지 60 개월, 45 내지 60 개월, 46 내지 60 개월, 47 내지 60 개월, 48 내지 60 개월, 49 내지 60 개월, 50 내지 60 개월, 51 내지 60 개월, 52 내지 60 개월, 53 내지 60 개월, 54 내지 60 개월, 55 내지 60 개월, 56 내지 60 개월, 57 내지 60 개월, 58 내지 60 개월, 또는 59 내지 60 개월)의 OS 중앙값을 초래한다.
일부 예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체가 없는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 더발루맙)를 사용한 치료와 비교하거나 또는 PD-1 축 결합 길항제가 없는 항-TIGIT 길항제 항체를 사용한 치료와 비교 시 객관적 반응 기간 (DOR)을 증가시킨다. 일부 예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체가 없는 치료 및 PD-1 축 결합 길항제가 없는 치료와 비교 시 대상체에서 DOR를 증가시킨다. 일부 구체예들에서, 치료는 항-TIGIT 길항제 항체가 없는 치료 및 PD-1 축 결합 길항제가 없는 치료와 비교 시 대상체에서 DOR를 증가시킨다. 일부 구체예들에서, DOR의 증가는 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 약 18 개월, 약 19 개월, 약 20 개월, 약 21 개월, 약 22 개월, 약 23 개월, 약 24 개월, 또는 그 이상이다. 일부 구체예들에서, 다수의 대상체에 대한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 투여는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)로 치료 시작 후 적어도 약 4 개월 이상 (예를 들어, 약 5 개월, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 16 개월, 약 17 개월, 약 18 개월, 약 19 개월, 약 20 개월, 약 21 개월, 약 22 개월, 약 23 개월, 약 24 개월 이상)의 DOR 중앙값을 초래한다.
IV. 본 발명의 방법 및 용도에 사용하기 위한 예시적인 항체
본 발명의 방법, 용도, 및 용도를 위한 조성물에 따라 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 가진 대상체 (예를 들어, 인간, 예를 들어, 성인 환자)를 치료함에 유용한 예시적인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)가 본원에 기재되어 있다.
A. 예시적인 항-TIGIT 길항제 항체
본 발명은 대상체 (예를 들어, 인간, 예를 들어, 성인 환자)에서 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 치료함에 유용한 항-TIGIT 길항제 항체를 제공한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙 (CAS 등록 번호: 1918185-84-8)이다. 티라골루맙 (Genentech)은 MTIG7192A로도 공지되어 있다.
특정 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체들은 다음에서 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및/또는 (f) QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 또는 상기 HVR들 중 하나 이상의 조합 및 서열 번호: 1-6 중 어느 하나에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체.
일부 예들에서, 임의의 상기 항-TIGIT 길항제 항체들은 (a) SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는, EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호:　17)의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열 또는 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 18)의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK (서열 번호:　19)의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 가진다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는, 서열 번호:　17 또는 18의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　19의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 가진다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는, 서열 번호:　17의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　19의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 가진다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는, 서열 번호:　18의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　19의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 가진다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하고, 이때: (a) 중쇄는 아미노산 서열: EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 33)을 포함하고; 및 (b) 경쇄는 아미노산 서열: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 34)을 포함한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역들 (FR) 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및/또는 FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 상기 FR들의 하나 이상의 조합 및 서열 번호: 7-10 중 어느 하나에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체. 일부 예들에서, 예를 들어, 상기 항체는 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4를 추가로 포함한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음 중쇄 가변 영역 FR들 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 상기 FR들의 하나 이상의 조합 및 서열 번호: 11-14 중 어느 하나에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체. 항-TIGIT 길항제 항체는, 예를 들어, 다음 중쇄 가변 영역 FR들 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함할 수 있다: EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 상기 FR들의 하나 이상의 조합 및 서열 번호: 12-15 중 어느 하나에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다. 또 다른 예에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음 중쇄 가변 영역 FR들 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함할 수 있다: QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 상기 FR들의 하나 이상의 조합 및 서열 번호: 12-14 및 16 중 어느 하나에 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 이의 하나 이상의 변이체. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다.
또 다른 양상에서, 항-TIGIT 길항제 항체가 제공되고, 이때 항체는 상기 제공된 임의의 예에서와 같은 VH 및 상기 제공된 임의의 예에서와 같은 VL을 포함하고, 이때 가변 도메인 서열들 중 하나 또는 둘 모두는 번역후 변형을 포함한다.
일부 예들에서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 TIGIT 외에도 토끼 TIGIT에 결합할 수 있다. 일부 예들에서, 상기 기재된 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 TIGIT 및 사이노몰구스 원숭이(cyno) TIGIT 모두에 결합할 수 있다. 일부 예들에서, 상기 기재된 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 TIGIT, cyno TIGIT, 및 토끼 TIGIT에 결합할 수 있다. 일부 예들에서, 상기 기재된 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 TIGIT, cyno TIGIT, 및 토끼 TIGIT에 결합할 수 있으나, 쥐과 TIGIT에는 그렇지 않다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 TIGIT에 약 10 nM 이하의 KD로 그리고 cyno TIGIT에 약 10 nM 이하의 KD로 결합한다 (예를 들어, 인간 TIGIT에 약 0.1 nM 내지 약 1 nM의 KD로 그리고 cyno TIGIT에 약 0.5 nM 내지 약 1 nM의 KD로 결합한다, 예를 들어, 인간 TIGIT에 약 0.1 nM 이하의 KD로 그리고 cyno TIGIT에 약 0.5 nM 이하의 KD로 결합한다).
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 TIGIT에 특이적으로 결합하고 폴리오바이러스 수용체(PVR)와의 TIGIT 상호작용을 억제하거나 차단한다 (예를 들어, 상기 길항제 항체는 PVR에 대한 TIGIT 결합에 의해 매개되는 세포내 신호전달을 억제한다). 일부 예들에서, 상기 길항제 항체는 10 nM 이하 (예를 들어, 1 nM 내지 약 10 nM)의 IC50 값으로 인간 PVR에 대한 인간 TIGIT의 결합을 억제 또는 차단한다. 일부 예들에서, 길항제 항체는 50 nM 이하 (예를 들어, 1 nM 내지 약 50 nM, 예를 들어, 1 nM 내지 약 5 nM)의 IC50 값으로 cyno PVR에 대한 cyno TIGIT의 결합을 억제 또는 차단한다..
일부 예들에서, 본원에 기재된 방법 또는 용도는 TIGIT에 대한 결합에 대해 상기 기재된 임의의 항-TIGIT 길항제 항체와 경쟁하는 단리된 항-TIGIT 길항제 항체를 사용하거나 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 TIGIT에 대한 결합에 대해 다음 6개 HVR을 가지는 항-TIGIT 길항제 항체와 경쟁하는 단리된 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다: (a) SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 본원에 기재된 방법은 또한 상기 기재된 항-TIGIT 길항제 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
임의의 상기 예들에 따른 항-TIGIT 길항제 항체는 키메라, 인간화, 또는 인간 항체를 포함하는 단클론 항체일 수 있다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이다. 한 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 항체 단편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 예에서, 항체는 전장 항체, 예를 들어 무손상 IgG 항체(예를 들어, 무손상 IgG1 항체) 또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 항체 클래스 또는 아이소형이다.
추가 양상에서, 임의의 상기 예들에 따른 항-TIGIT 길항제 항체는 하기 섹션 1-6에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 병용으로 상기 특징들을 통합할 수 있다.
B. 예시적인 PD-1 축 결합 길항제
본 발명은 대상체(예를 들어, 인간)에게 유효량의 PD-1 축 결합 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 치료하는 방법을 제공한다. PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 (예를 들어, PD-L1 길항제 항체), PD-1 결합 길항제 (예를 들어, PD-1 길항제 항체), 및 PD-2 결합 길항제 (예를 들어, PD-L2 길항제 항체)를 포함한다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 항-PD-L1 길항제 항체이다. 한 특정 양상에서, PD-L1 결합 짝은 PD-1 및/또는 B7-1이다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제 할 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다.
일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (CAS 등록 번호: 1422185-06-5)이다. 아테졸리주맙 (Genentech)은 MPDL3280A로도 공지되어 있다.
일부 예들에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 다음에서 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 HVR을 포함한다: (a) GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 HVR-H1; (b) AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 HVR-H2 서열; (c) RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 HVR-H3 서열, (d) RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 HVR-L1 서열; (e) SASFLYS (서열 번호: 24)의 HVR-L2 서열; 및 (f) QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 HVR-L3 서열.
일부 예들에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하고, 이때: (a) 중쇄 가변 (VH) 영역 서열은 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 26)을 포함하고; 그리고 (b) 경쇄 가변 (VL) 영역 서열은 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호: 27)을 포함한다.
일부 예들에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하고, 이때: (a) 중쇄는 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호: 28)을 포함하고; 그리고 (b) 경쇄는 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 29)를 포함한다.
일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 (a) (서열 번호: 26)의 서열 또는 이에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) (서열 번호: 27)의 서열 또는 이에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 다른 예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), 및 MSB0010718C (아벨루맙)에서 선택된다. 항체 YW243.55.S70은 PCT 공개 공보 제 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다. BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 PCT 공개 공보 제 WO 2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. MEDI4736 (더발루맙)은 PCT 공개 공보 제 WO 2011/066389 및 미국 공개 공보 제 2013/034559에 기재된 항-PD-L1 단클론 항체이다. 본 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예 및 그의 제조 방법은 PCT 공개 공보 제 WO 2010/077634, WO 2007/005874, 및 WO 2011/066389, 그리고 또한 미국 특허 제 8,217,149, 및 미국 공개 공보 제 2013/034559에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명에 유용한 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) (이러한 항체를 함유하는 조성물 포함)는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC))을 치료하기 위해 항-TIGIT 길항제 항체와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 F(ab')2 단편으로 구성된 그룹에서 선택된 항체 단편이다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화 항체이다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간 항체이다. 일부 예들에서, 본원에 기재된 항-PD-L1 길항제 항체는 인간 PD-L1에 결합한다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1이 이의 결합 짝 (예를 들어, PD-L1)에 결합하는 것을 억제하는 항-PD-1 길항제 항체이다. 일부 예들에서, 항-PD-1 길항제 항체는 PD-L1과 PD-1 사이의 결합을 억제할 수 있다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다.
일부 예들에서, PD-1 축 결합 길항제는 AMP-224이다.
일부 예들에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (MDX-1106) 또는 펨브롤리주맙 (기존의 람브롤리주맙 (MK-3475))이다.
추가 양상에서, PD-1 축 결합 길항제는 임의의 상기 예들에 따른 PD-1 축 결합 길항제 항체이고 이는 하기 섹션 1-6에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 병용으로 상기 특징들을 통합할 수 있다.
1. 항체 친화도
특정 예들에서, 본원에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 가진다.
한 예에서, KD는 방사표지된 항원 결합 분석(RIA)에 의해 측정된다. 한 예에서, RIA는 관심 항체의 Fab 형태 및 이의 항원을 이용하여 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용액 결합 친화도는 일련의 역가들의 비표지 항원의 존재하에서 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시킨 다음, 항-Fab 항체-피복된 플레이트와 결합된 항원을 포집함으로써 측정된다 (예컨대, Chen 외, J. Mol. Biol. 293:865-881(1999) 참조). 분석 조건을 설정하기 위해 MICROTITER®다중 웰 플레이트 (Thermo Scientific)를 50mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 중 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체(Cappel Labs)로 밤새 코팅한 다음, PBS 중 2%(w/v) 소 혈청 알부민으로 실온 (약 23°C)에서 2~5시간 동안 차단시켰다. 비흡착 플레이트 (Nunc #269620)에서 100pM 또는 26pM [125I]-항원을 관심 Fab의 연속 희석액과 혼합한다 (예를 들어, Presta 외, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치). 관심 Fab는 그 다음 하룻밤 동안 배양되고; 그러나, 평형에 확실하게 이를 수 있도록 더 오랜 기간(예로써, 약 65 시간) 동안 배양이 지속될 수 있다. 그 이후, 상기 혼합물은 실온 배양 (예로써, 1 시간 동안)을 위하여 포획 플레이트로 이전된다. 그런 다음 용액을 제거하고 플레이트를 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®) 으로 8회 세척한다. 플레이트가 건조되면 150 μl/웰의 섬광제 (MICROSCINT-20 TM; Packard)를 추가하고 플레이트를 TOPCOUNT™ 감마 카운터(Packard)에서 10분 동안 계수한다. 경쟁적 결합 분석에 사용하기 위하여 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각 Fab 농도가 선택된다.
또 다른 경우에 따르면, KD는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 분석을 사용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용한 분석은 25℃에서 고정화된 항원 CM5 칩으로 ~10 반응 단위(RU)로 수행한다. 한 예들에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)로 활성화된다. 항원은 10 mM 소듐 아세테이트, pH 4.8을 이용하여 5 μg/ml (~0.2 μM)으로 희석시킨 후, 5 μl/분의 유속으로 주사하여 결합된 단백질의 대략 10 반응 단위 (RU)를 얻는다. 항원 주사 후, 1M 에탄올아민을 주사하여 반응하지 않은 그룹을 차단한다. 동역학 측정을 위하여, Fab의 2-배 연속 희석물 (0.78 nM 내지 500 nM)은 25°C에서, 약 25 μl/분의 유속으로 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제가 있는 PBS (PBST)에서 주사된다. 결합과 해리 센서그램을 동시에 피팅함으로써, 단순 일대일 Langmuir 결합 모델 (BIACORE® Evaluation Software 버전 3.2)을 이용하여 결합 속도 (kon)와 해리 속도 (koff)가 산출된다. 평형 해리 상수 (KD)는 비율 koff/kon로 산출된다. 예를 들어, Chen 외, J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999) 참조. 상기 표면 플라스몬 공명 분석에 의한 결합 속도(on-rate)가 106 M-1s-1를 초과한다면, 그 다음 분광계, 이를 테면 정지-유동(stop-flow) 장착된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳(stirred cuvette)이 있는 8000-일련의 SLM-Aminco TM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 측정되었을 때, 항원 농도를 증가시킨 상태하에서, PBS, pH 7.2안에 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25°C 형광 방출 강도 (여기(excitation)= 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드-대역)을 측정하는 형광 퀀칭 기술을 이용하여 결합이 결정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 예들에서, 본원에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 항체 단편이다. 항체 단편은, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 기타 단편들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 항체 단편들에 대한 검토는 Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. scFv 단편들의 검토는 예로써, Pluckth
Figure pct00002
n, in The Pharmacology of Monoclonal 항체, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); WO 93/16185; 그리고 미국 특허 제 5,571,894 및 5,587,458을 또한 참조한다. 구제 (salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편들의 논의는 미국 특허 제 5,869,046을 참조한다.
디아바디는 2가 또는 이중 특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위가 있는 항체 단편이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134 (2003); 그리고 Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)을 참조하라. 트리아바디(Triabodies) 및 테트라바디(tetrabodies)는 또한 Hudson 외. Nat. Med. 9:129-134 (2003)에 설명되어 있다.
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 예들에 있어서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 예로써, 미국 특허 제 6,248,516 B1).
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해 소화, 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들어, 대장균 또는 파지)에 의한 생산을 포함한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
3. 키메라 및 인간화 항체
특정 예들에서, 본원에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는 예로써, 미국 특허 제 4,816,567; 그리고 Morrison 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에서 설명된다. 일 예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 서브클래스가 모 항체의 그것로부터 변경된 “클래스 전환된” 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 예들에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성이 감소되지만, 모체 비-인간 항체의 특이성 및 친화도는 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 하나 또는 그 이상의 가변적 도메인을 포함하는데, HVR들, 예로써, CDR들, (또는 이의 부분들)는 비-인간 항체로부터 유도되고, FRs (또는 이의 부분들)은 인간 항체 서열로부터 유도된다. 인간화된 항체는 임의선택적으로 인간 불변 영역의 최소한 일부분을 또한 포함할 것이다. 일부 예들에 있어서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체 (예로써, HVR 잔기가 유도된 항체)의 대응 잔기로 대체되어, 예로써, 항체 특이성 또는 친화도가 복원 또는 개선된다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에 논의되어 있으며, 예를 들어, Riechmann 외, Nature 332:323-329 (1988); Queen 외, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 제 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri 외, Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 이식을 기재); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (“표면노출잔기변형(resurfacing)”을 기재); Dall'Acqua 외, Methods 36:43-60 (2005) (“FR 셔플링”을 기재); 및 Osbourn 외, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 외, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링으로의 “유도된 선별” 접근법을 기재)에 상세히 기재되어 있다. 인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: “최적-적합 (best-fit)” 방법을 이용하여 선별된 프레임워크 영역 (예로써, Sims 외, J. Immunol. 151:2296 (1993) 참조); 경쇄 또는 중쇄 가변적 영역의 특정 하위 집단의 인간항체의 공통 서열로부터 유도된 프레임워크영역 (예로써, Carter 외, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 그리고 Presta 외, J. Immunol., 151:2623 (1993) 참조); 인간 성숙 (체세포 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (예로써, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) 참조); 그리고 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유도된 프레임워크 영역(예로써, Baca 외, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 외, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996) 참조).
4. 인간 항체
특정 예들에서, 본원에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 인간 항체이다. 인간 항체는 해당 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에 기재되어 있다.
인간 항체는 항원 공격에 반응하여 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 일반적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하는, 또는 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된, 인간 면역글로불린 유전자좌의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 유전자삽입 마우스에서 상기 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화 되어 있다. 유전자삽입 동물로부터 인간 항체를 획득하는 방법은 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)을 참조하라. 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 제 6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 기재하는 미국 특허 제 5,770,429; K-M MOUSE®기술을 기재하는 미국 특허 제 7,041,870, 그리고 VelociMouse® 기술을 기재하는 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0061900)를 참조하라. 그러한 동물에 의해 생성된 손상되지 않은 항체로부터 얻은 인간 가변 영역은 예를 들어 상이한 인간 불변 영역과 결합시킴으로써 추가로 변형 될 수 있다.
인간 항체는 하이브리도마 기반 방법으로도 만들 수 있다. 인간 단클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 기재되어 있다. (예컨대, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur 외, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 외, J. Immunol., 147: 86 (1991)참조) 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 생성된 인간 항체가 Li 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 설명된다. 또 다른 방법에는 예를 들어 미국 특허 제 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론 인간 IgM 항체의 생산 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마 설명)에 기재된 방법들이 포함된다. 인간 하이브리도마 기술 (Trioma 기술)은 또한 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에 기재되어 있다.
인간 항체는 또한 인간 유래 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 그런 다음 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리에서 인간 항체를 선별하는 기술이 아래에 설명되어 있다.
5. 라이브러리-유래 항체들
본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 바람직한 활성 또는 활성들을 가진 항체에 대한 복합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리들을 생성하고 이러한 라이브러리들을 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 스크리닝하기 위한 다양한 방법이 해당 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 예로써, Hoogenboom 외, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 외, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 설명되며, 그리고 예로써, McCafferty 외, Nature 348:552-554; Clackson 외, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 외, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 외, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee 외, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 그리고 Lee 외, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 추가 설명된다.
특정 파지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리들은, Winter 외, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 기재된 바와 같이 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 개별적으로 클로닝되고 파지 라이브러리들에서 무작위로 재조합된 후, 항원-결합 파지에 대해 스크리닝 될 수 있다. 파지는 일반적으로 항체 단편들을 단일 쇄 Fv(scFv) 단편 또는 Fab 단편으로 표시한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 제작할 필요없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 나이브 레퍼토리는 Griffiths 외, EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 인간으로부터) 복제되어, 면역화 없이 광범위한 자가 항원 및 자가 항원들에 대한 하나의 항체 공급원을 제공할 수 있다. 마지막으로, 나이브 라이브러리는 Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 기재된 바와 같이 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 절편들을 복제하고 무작위 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 사용하여 고도로 가변적인 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내 재배열을 수행함으로써 합성적으로 제조될 수도 있다. 인간 항체 파지 라이브러리들을 설명하는 특허 문헌들은, 예를 들어: 미국 특허 제 5,750,373, 및 미국 특허출원 공개공보 제 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리들로부터 단리된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
6. 항체 변이체
특정 예들에서, 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 본원에 상세히 기재된 바와 같이, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 원하는 구조적 및 기능적 특성들에 기반하여 최적화될 수 있다. 예를 들면, 항체의 상기 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 성질들을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체들은 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 내부에 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들면, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 만일 최종 구조체가 바람직한 특징, 예를 들어, 항원-결합을 보유한다면, 최종 구조체에 도달하기 위한 임의의 결실, 삽입, 및 치환의 조합이 이루어질 수 있다.
I. 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 예들에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 가지는 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발에 대한 관심 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환들을 표 1에서 “바람직한 치환”이라는 제목으로 나타낸다. 더 많은 실질적인 변화가 표 1의 “예시적 치환”이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 클래스를 참조하여 이하에서 추가로 설명된다. 아미노산 치환들은 바람직한 활성, 예를 들면, 유지된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대하여 스크리닝된 관심대상 항체 및 산물 안으로 도입될 수 있다.
표 1. 예시적 및 바람직한 아미노산 치환
Figure pct00003
Figure pct00004
아미노산은 공통적인 측쇄 특성에 따라 다음과 같이 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 측쇄 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 클래스들 중 하나의 구성원을 다른 클래스로 교환하는 것을 포함한다.
치환적 변이체의 한 가지 유형은 모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기의 치환 (예컨대, 인간화된 또는 인간 항체)과 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택된 생성된 변이체(들)는 모 항체에 비해 특정 생물학적 특성(예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)에서 변형 (예를 들어, 개선)을 가질 것이고 및/또는 모 항체의 특정 생물학적 특성을 실질적으로 보유할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙 항체이며, 이는 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 파지 디스플레이 기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 편리하게 생성될 수 있다. 간략하게 설명하자면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기는 돌연변이되며, 변이체 항체는 파지 상에서 디스플레이되며, 그리고 특정 생물학적 활성 (예컨대, 결합 친화도)에 대하여 스크리닝된다.
예를 들어, 항체 친화도를 개선하기 위해 HVR에서 변경 (예를 들어, 치환)이 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR에서 “핫스팟(hotspot)”, 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이 되는 코돈에 의해 인코드되는 잔기 (즉, Chowdhury Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)), 및/또는 항원을 접촉하는 잔기들에서 생성될 수 있고, 생성된 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대하여 검사된다. 제 2 라이브러리를 구축하고, 재선별함에 의한 친화도 성숙은 예컨대, Hoogenboom 외. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 외, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에서 설명되어 있다. 친화도 성숙의 일부 예들에 있어서, 다양성은 다양한 방법들 중 임의의 방법에 의해 성숙을 위해 선택된 가변 유전자들에 도입된다(예컨대, 오류-발생(error-prone) PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-지시된 돌연변이생성). 이어서 제 2 라이브러리가 생성된다. 이어서, 이 라이브러리를 스크리닝하여, 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 식별한다. 다양성을 도입시키는 또 다른 방법은 HVR-지시된 방법을 포함하는데, 이때 몇 개의 HVR 잔기 (가령, 한번에 4-6개 잔기)가 무작위 배정된다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예컨대, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 이용하여 특이적으로 동정될 수 있다. 특히 CDR-H3 및 CDR-L3이 표적이 되는 경우가 많다.
특정 예들에 있어서, 치환, 삽입, 또는 결손은 이러한 변경으로 이 항체가 항원에 결합하는 능력이 실질적으로 감소되지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 HVR들에 발생될 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예컨대, 본원에서 제공된 보존적 치환)이 HVR들에 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 예를 들어, HVR의 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 상기에서 제시된 변이체 VH 및 VL의 특정 예들에 있어서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 식별하는데 유용한 방법은 “알라닌 스캐닝 돌연변이유발”로 지칭되며, Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 기재되어 있다. 이 방법에서, 표적 잔기 또는 표적 잔기들의 그룹 (예컨대, 하전된 잔기, 가령 Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu)이 식별되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예컨대, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 아미노산 위치에 추가 치환이 도입될 수 있다. 대안으로, 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 이용하여 항체와 항원 간의 접촉점을 식별한다. 이러한 접촉 잔기와 이웃 잔기는 치환의 후보로서 표적되거나, 또는 제거될 수 있다. 변이체들이 원하는 성질을 포함하는지 여부를 결정하기 위해 이들을 스크리닝할 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기에서 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드에 이르는 길이 범위의 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 상기 항체 분자의 다른 삽입 변이체들은 효소에 항체의 N- 또는 C-말단을 융합 (예컨대, ADEPT의 경우) 또는 상기 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 항체의 N- 또는 C-말단을 융합하는 것을 포함한다.
II. 당화 변이체
특정 예들에서, 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경 될 수 있다. 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 당화 부위의 추가 또는 결실은 하나 또는 그 이상의 당화 부위가 만들어지거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편의상 실행될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유류 세포들에 의해 만들어지는 고유 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결부에 의해 일반적으로 부착된 분지화된, 이촉각성(biantennary) 올리고당을 전형적으로 포함한다. 예컨대, Wright 외 TIBTECH 15:26-32 (1997) 참조. 상기 올리고당은 다양한 탄수화물, 예로써, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 상기 이촉각성 올리고당 구조의 “줄기(stem)”에 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 특정한 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본 발명의 항체의 올리고당의 변형이 이루어진다.
한 예들에서, Fc 영역에 부착된(직접 또는 간접적으로) 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 가진 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 변이체들이 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은 예를 들면, WO　2008/077546에서 설명된 바와 같이 MALDI-TOF 질량 분광분석에 의해 측정하여, Asn 297에 부착된 모든 당구조 (예컨대, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 합에 대한, Asn297에서 당 사슬 내부의 평균 푸코스 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 항체에서 소수의 서열 변이로 인하여 위치 297의 상류 또는 하류의 약 ± 3의 아미노산, 가령, 위치 294와 300 사이에 또한 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화는 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 가령, 미국 공개 공보 제 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd) 참조. “탈푸코실화” 또는 “푸코스-결핍” 항체 변이체들과 관련된 문헌들의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 외 J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 외 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 외 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허출원 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO　2004/056312 A1, Adams 외, 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예를 들어, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (예를 들어, Yamane-Ohnuki 외 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. 외, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107 참조)가 포함된다.
상기 내용을 고려할 때, 일부 예들에서, 본 발명의 방법은 비당화 부위 돌연변이를 포함하는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)) 변이체를 분획화된 용량-증량 투약 요법과 관련하여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 예들에서, 비당화 부위 돌연변이는 항체의 효과기 기능을 감소시킨다. 일부 예들에서, 비당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 예들에서, 항체는 효과기 기능을 감소시키는, Fc 영역의 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 예들에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 존재한다. 일부 예들에서, 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 예들에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 존재한다. 바람직한 예에서, 치환 돌연변이는 N297A이다.
예컨대, 항체의 Fc 영역의 이촉각성 올리고당이 GlcNAc에 의해 양분되어 있는, 양분된 올리고당을 가진 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) 변이체들이 추가로 제공된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 변이체들의 예들은 예로써, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 외.); 미국 특허 제 6,602,684 (Umana 외.); 그리고 미국 2005/0123546 (Umana 외.)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에 최소한 한 개의 갈락토스 잔기를 가진 항체 변이체들이 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체들은 개선된 CDC 기능을 보유할 수 있다. 이러한 항체 변이체들은 예로써, WO 1997/30087 (Patel 외.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 그리고 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 기재되어 있다.
III. Fc 영역 변이체
특정 예들에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형이 본 발명의 항-TIGIT 길항제 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))의 Fc 영역 안으로 도입되고, 이로 인하여 Fc 영역 변이체가 생성된다 (예를 들어, US 2012/0251531 참조). 상기 Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예컨대, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)를 포함할 수 있다.
특정 예들에서, 본 발명은 모든 효과기 기능은 아니지만 일부를 효과기 기능을 보유하는 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 변이체)를 고려하는데, 이는 생체내에서 항체의 반감기가 중요하지만 또한 특정 효과기 기능 (가령, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 응용분야에 있어서 바람직한 후보가 되게 한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석을 실행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 분석을 수행하여 상기 항체가 FcgR 결합은 없으나 (그리하여 ADCC 활성이 없을 수 있음), FcRn 결합 능력은 유지함을 확인할 수 있다. ADCC를 조정하는 주요 세포, NK 세포들은 오직 Fc(RIII만을 발현시키지만, 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII를 발현시킨다. 조혈 세포들에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 페이지 464의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적 실시예는 미국 특허 제 5,500,362 (예컨대, Hellstrom, I. 외. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986) 참고) 및 Hellstrom, I 외, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. 외, J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987) 참고)에 설명되어 있다. 대안으로, 비-방사능활성 분석 방법들이 이용될 수 있다 (예를 들면, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 분석 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 그리고 CytoTox 96® 비-방사능활성 세포독성 분석 (Promega, Madison, WI) 참고). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포들은 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포들을 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예컨대, Clynes 외. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 공개된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다. 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실행될 수 있다. 예로써, WO　2006/029879와 WO　2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참조. 보체 활성화를 평가하기 위하여, CDC 분석이 실행될 수 있다 (예를 들면, Gazzano-Santoro 외. J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 외. Blood. 101:1045-1052 (2003); 그리고 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie Blood. 103:2738-2743 (2004) 참고). 또한 FcRn 결합과 생체내 제거/반감기 결정은 해당 분야에 공지된 방법들을 이용하여 또한 실시될 수 있다 (예컨대, Petkova, S.B. 외. Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006) 참조).
감소된 효과기 기능를 가진 항체들은 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 또는 그 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다 (미국 특허 제 6,737,056 및 8,219,149). 이러한 Fc 돌연변이체들은 잔기 265 및 297의 잔기가 알라닌으로 치환된 소위 “DANA” Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 또는 그 이상에서 치환을 가진 Fc 돌연변이체들을 포함한다 (미국 특허 제 7,332,581 및 8,219,149 참조).
특정 예들에서, 항체에서 야생형 인간 Fc 영역의 위치 329의 프롤린은 글리신 또는 아르기닌 또는 Fc의 프롤린 329와 FcgRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이에서 형성되는 Fc/Fc.감마 수용체 경계면 내부의 프롤린 샌드위치를 파괴하기에 충분히 큰 아미노산 잔기로 치환된다 (Sondermann 외 Nature. 406, 267-273 (20 Jul. 2000)). 특정 예들에서, 항체는 적어도 하나의 추가 아미노산 치환을 포함한다. 한 예에서, 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, 또는 P331S이고, 그리고 또한 또 다른 예에서 적어도 하나의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 또는 S228P 및 인간 IgG4 Fc 영역의 L235E이고 (예를 들어, US 2012/0251531 참조), 그리고 또한 또 다른 예에서 적어도 하나의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 및 P329G이다.
FcR에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체들이 기재되어 있다. (예를 들어, 미국 특허 제 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 외, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001) 참조.)
특정 예들에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환들, 예로써, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.
일부 예들에서, Fc 영역 안에 예로써, 미국 특허 제 6,194,551, WO　99/51642, 및 Idusogie 외, J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된 (가령, 개선된 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 초래하는 변형이 만들어진다.
태아로의 모계 IgG 전달을 담당하는, 반감기가 증가되고 신생아의 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합이 개선된 항체들 (Guyer 외, J. Immunol. 117:587 (1976) 그리고 Kim 외, J. Immunol. 24:249 (1994))은 US2005/0014934A1 (Hinton 외)에 기재되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 내부에 포함한다. 이러한 Fc 변이체들은 Fc 영역의 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 잔기에서 치환된 변이체들을 포함한다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434, 예컨대, Fc 영역 잔기 434의 치환 (미국 특허 제 7,371,826).
Fc 영역 변이체들의 다른 예들에 관하여 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 제 5,648,260; 미국 특허 제 5,624,821; 그리고 WO 94/29351 참조.
일부 양상들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 N297G 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 이때 하나 이상의 중쇄 불변 도메인은 제1 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 2 ) 도메인에서 선택된다. 일부 예들에서, 하나 이상의 중쇄 불변 도메인 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 페어링된다. 일부 예들에서, CH31 및 CH32 도메인은 각각 돌기 또는 공동을 포함하고, 이 때 CH31 도메인 내 돌기 또는 공동은 CH32 도메인의 공동 또는 돌기 각각에 위치할 수 있다. 일부 예들에서, CH31 및 CH32 도메인은 상기 돌기 또는 공동 사이의 경계면에서 만난다. 일부 예들에서, CH21 및 CH22 도메인은 각각 돌기 또는 공동을 포함하고, 이 때 CH21 도메인 내 돌기 또는 공동은 CH22 도메인의 공동 또는 돌기 각각에 위치할 수 있다. 일부 예들에서, CH21 및 CH22 도메인은 상기 돌기 또는 공동 사이의 경계면에서 만난다. 일부 예들에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 IgG1 항체이다.
IV. 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 예들에서, 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 대체된, 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체), 예를 들어, “thioMAbs”를 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정 예들에서, 상기 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 나타난다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 이러한 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 다른 모이어티, 가령, 하기에서 설명되는 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 이 항체가 접합되어 면역접합체가 생성될 수 있다. 특정 예들에서, 다음과 같은 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기는 시스테인으로 치환된다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 그리고 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, 미국 특허 제 7,521,541에서 설명된 것과 같이 생성될 수 있다.
V. 항체 유도체
특정 예들에서, 본원에 제공되는 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 또는 이의 변이체) 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 본 발명의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 이의 변이체))는 해당 분야에 공지되어 있고 쉽게 입수할 수 있는 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형된다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티들은 수용성 중합체들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수용성 중합체들의 비-제한적 예들에는, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트라이옥세인, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올 (예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인하여 제조에 있어 장점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비-분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 폴리머의 수는 가변적일 수 있으며, 하나 이상의 폴리머가 부착된 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이한 분자들일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
또 다른 예에서, 방사선에 노출시켜 선별적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체들이 제공된다. 한 예에서, 상기 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브다 (Kam 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사능은 임의의 파장일 수 있으며, 정상 세포들에게 해를 주지 않지만, 그러나 상기 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포들은 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티에 열을 가하는 파장이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
재조합 생산 방법
본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어,항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))는 예를 들어, 미국 특허 제 4,816,567에 기재된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 제조 될 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 재조합 생산을 위해, 항체를 인코딩하는 핵산이 단리되고 숙주 세포에서의 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터 내로 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 과정에 의해 용이하게 단리되고, 시퀀싱된다 (가령, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코드하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써).
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편들 및 폴리펩티드 발현과 관련하여 예컨대, 미국 특허 제 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523호를 참고하라. (대장균(E. coli)에서 항체 단편들의 발현을 설명하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254 또한 참고) 발현 후, 항체는 가용성 분획 중의 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있으며 추가로 정제될 수 있다.
원핵세포 이외에도, 진핵 미생물, 이를 테면 섬유성 곰팡이 또는 효모는 항체-인코딩 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 당화 경로가 “인간화되고”, 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 당화 패턴을 가진 항체가 생산되는 곰팡이 및 효모 균주가 포함된다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 외, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006) 참조.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포들은 다세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 또한 유도된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 포함된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다.
식물 세포 배양물 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429호를 참고하라 (유전자삽입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 을 설명).
척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham 외, J. Gen Virol. 36:59 (1977)에 설명된 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에 설명된 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2), 생쥐 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather 외, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 설명된 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 (Urlaub 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 Y0, NS0 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토는 예컨대, Yazaki 및 Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)를 참고하라.
면역접합체
본 발명은 또한 화학요법제 또는 약물과 같은 하나 이상의 세포독성제에 접합된 본 발명의 항-TIGIT 길항제 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)), 성장 억제제, 독소 (예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위 원소를 포함하는 면역 접합체를 제공한다.
일부 예들에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)이며, 이때 항체는 메이탄시노이드 (미국 특허 제 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1 참조); 아우리스태틴 이를 테면, 모노메틸아우리스태틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (미국 특허 제 5,635,483, 5,780,588, 및 7,498,298); 도라스태틴; 칼리체아미신 또는 이의 유도체 (미국 특허 제 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 및 5,877,296; Hinman 외, Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 그리고 Lode 외, Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린 이를 테면, 다우노마이신 또는 독소루비신 (Kratz 외, Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey 외, Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov 외, Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik 외, Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King 외, J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 그리고 미국 특허 제 6,630,579 참조); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산, 이를 테면, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 그리고 CC1065를 포함하는, (그러나 이에 제한되지 않음) 하나 또는 그 이상의 약물에 접합된다.
또 다른 예들에서, 면역접합체는 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, (슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모덱신 A 쇄, 알파-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 미국 자리공(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 미토젤린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센을 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본원에 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 또는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙))를 포함한다.
또 다른 예들에서, 면역접합체는 방사성 원자에 접합되어 방사성접합체를 형성하는 본원에 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체) (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성접합체의 생산을 위해 사용가능하다. 예에는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 상기 방사성접합체가 검출용으로 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면 tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (또는 자기 공명 영상화, MRI로도 공지됨)를 위한 회전 라벨, 이를 테면, 다시 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 플루오린-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 또한 함유할 수 있다.
항체와 세포독성 물질의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 커플링 물질, 이를 테면, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체들 (이를 테면, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (이를 테면, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드 (이를 테면, 글루타알데히드), 비스-아지도 화합물 (이를 테면, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체들 (이를 테면, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (이를 테면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 플로린 화합물 (이를 테면, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta 외, Science 238:1098 (1987)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 방사성뉴클레오티드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO94/11026 참조. 상기 링커는 세포 안에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 “절단가능한 링커”일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티다아제-민감성 링커, 광 불안정 링커, 다이메틸 링커 또는 다이설파이드-함유 링커 (Chari 외, Cancer Res. 52:127-131 (1992); 미국 특허 제 5,208,020)가 이용될 수 있다.
본원의 면역접합체 또는 ADC는, 상업적으로 이용가능한 (예컨대, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A), BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 설포-SMPB, 그리고 SVSB (숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 비롯한 교차-결합 시약들 (그러나 이에 제한되는 것은 아님)을 사용하여 준비되는 접합체들을 명확히 고려하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
V. 약학 조성물 및 제형
본원에 기재된 임의의 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)는 약학 조성물 및 제제로 사용될 수 있다. 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)의 약학 조성물 및 제형은 원하는 순도를 가지는 이러한 항체를 하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용되는 담체 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합하여, 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 비독성이며, 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 완충액, 가령, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (가령, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부탈 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 가령, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르치놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 낮은 분자량의 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 가령, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 중합체 가령, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 가령, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트 물질 가령, EDTA; 당, 가령, 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 가령, 나트륨; 금속 복합체 (예컨대 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 가령, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원에서 예시적인 약학적으로 허용되는 담체는 세포간(insterstitial) 약물 분산 물질, 가령, 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 이를 테면, rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 포함한다. rHuPH20를 포함하는 특정 예시적인 sHASEGPs 및 이를 이용하는 방법은 미국 공개 특허 출원 제 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 한 양상에서, sHASEGP는 하나 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나제 가령, 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 미국 특허 제 6,267,958에 기재되어 있다. 수용액 항체 제형은 미국 특허 제 6,171,586 및 WO2006/044908에 기재된 것들을 포함하며, 후자의 제형은 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본원의 제형은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 둘 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 성분을 함유 할 수 있다. 예를 들어, 추가 치료제 (예를 들어, 화학요법제, 세포독성제, 성장 억제제, 및/또는 항-호르몬제, 가령, 상기 본원에 언급된 것들)를 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 활성 성분들은 의도한 목적에 효과적인 양으로 복합물 내에 적절하게 존재한다.
활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에서 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해 준비된 마이크로캡슐 또는 마크로에멀젼 (macroemulsions)안에 포집될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 기재되어 있다.
서방형 제재가 제조될 수 있다. 서방형 제재의 적합한 예들에는 상기 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형된 제품 형태, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐 형태로 존재한다. 생체내 투여에 사용되는 제형은 일반적으로 무균이다. 무균은 예컨대, 무균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 구현 될 수 있다.
VI. 실시예
다음은 본 발명의 방법들에 관한 실시예이다. 다양한 다른 실시예가 전술한 일반적인 설명에 따라 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1. 폐암 환자에서 항-PD-L1 길항제 항체와 병용되는 항-TIGIT 길항제 항체의 효능
폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평 또는 비편평 NSCLC, 예를 들어, 국소 진행성 절제불가 NSCLC (예를 들어, IIIB기 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV기 NSCLC)) 환자에서 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)와 항-PD-L1 길항제 항체 (아테졸리주맙)를 병용한 치료의 효능 및 안정성을 위약과 아테졸리주맙을 병용한 경우과 비교하여 평가하기 위해, 환자들이 II상, 글로벌, 다기관, 무작위, 맹검, 위약 대조 연구에 등록되었다. 자격이 되려면 환자는 (i) 이전에 국소 진행성 절제불가 또는 전이성 NSCLC 치료를 받은 적이 없고, (ii) 동부 협력 종양 학회 (ECOG) 전신 활동도 (PS)가 0 또는 1 이었으며, (iii) PD-L1 선택 종양 (예를 들어, 높은 PD-L1 발현을 가지는 종양, 예를 들어, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석법으로 결정 시 종양 비율 점수 (TPS) ≥1%를 가지는 종양 PD-L1 발현)이 있었으며, (iv) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 돌연변이가 없었으며, (v) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형이 없었으며, 그리고 (vi) 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 공지된 또는 의심스러운 만성 활동성 EBV 감염이 없었어야 한다.
환자가 EBV IgG에 대한 혈청학 양성 및/또는 엡스타인-바 핵 항원(EBNA)에 대해 양성인 경우, 적격성을 고려함에 있어 EBV IgM 검사 및/또는 EBV PCR이 필요했다. 환자가 EBV IgG에 대한 혈청 검사에서 양성 및/또는 EBNA에 대해 양성이었다면 EBV IgM에 대해 음성 및/또는 EBV PCR에 의해 음성이었어야 한다. 이후 급성 염증 반응, 예를 들어 전신 염증 반응 증후군을 경험한 환자에 대해 연구 치료를 받게 하면서 추가 EBV 혈청 검사를 수행했다.
임상 시험은 하기 상세히 설명되고 도 1에 도시된 바와 같이, 단일 단계로 구성되었다.
무작위배정
이 연구에서 135명의 환자가 등록되었으며 두 치료군 중 하나에 1:1 비율 (실험군 대 대조군)로 무작위배정되었다. 실험군에서, 환자들은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 아테졸리주맙과 병용하여 제공받았다. 대조군에서, 환자들은 위약을 아테졸리주맙과 병용하여 제공받았다. 무작위배정을 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석 결과 (예를 들어, 1-49%의 TPS versus TPS ≥ 50%), NSCLC의 조직학 (예를 들어, 비편평 versus 편평), 및 환자의 흡연 이력 (예를 들어, 있음 또는 없음)을 기준으로 층화하였다. 이러한 층화 요인들은 NSCLC 환자의 중요한 예후 요인들로 확인되었다. 이러한 인자들에 의한 전향적 층화는 두 치료군에서 항-TIGIT 길항제 항체 이외의 출처들로 인한 차이를 최소화하였다.
연구 치료 투여량 및 투여
치료 중, 아테졸리주맙은 1200 mg의 용량으로 3주 마다 (21 ± 3 일) 정맥내 주입에 의해 투여되었다. 아테졸리주맙 용량은 고정이었으며 체중에 따라 달라지지 않았다. 아테졸리주맙은 각 21일 투약 사이클의 1일 차에 투여되었다. 실험군에서, 환자들은 600 mg 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약을 3주 마다 (q3w) (21 ± 3 일) 정맥내 주입으로 투여받았다. 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약은 각 21일 투약 사이클의 1일 차에 투여된다.
한 실험에서, 투여 일차에, 아테졸리주맙은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약보다 중간 관찰 기간만큼 이전에 투여되었다. 아테졸리주맙의 1차 주입 이전에, 주입 시작 전 60분 이내에 환자의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압, 체온)를 기록하였다. 아테졸리주맙의 1차 주입은 60 (±15) 분에 걸쳐 투여되었다. 이 시간 동안 환자의 활력 징후 (맥박수, 호흡수, 혈압, 체온)를 15분 간격으로 기록하였다. 주입 후, 환자는 60분 동안 관찰되었으며, 이 시간 동안 상기 설명한 바와 같이 활력 징후를 모니터링하였다. 항-TIGIT 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약의 1차 주입은 60 (±10) 분에 걸쳐 투여되었다. 이 시간 동안 환자의 활력 징후를 15분 간격으로 기록하였다. 주입 후, 환자는 60분 동안 관찰되었으며, 이 시간 동안 상기 설명한 바와 같이 활력 징후를 모니터링하였다. 아테졸리주맙, 위약, 또는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 1차 주입 동안 주입-관련 이상 반응을 경험하지 않은 경우, 후속 주입은 30 (± 10) 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 또한 주입 후 관찰 기간은 30분까지 단축될 수 있다. 활력 징후의 주입 전 기록은 아테졸리주맙 주입 시작 전 30분 이내에 계속 기록되었다.
또 다른 실험에서, 투여 일차에, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약은 아테졸리주맙 보다 중간 관찰 기간만큼 이전에 투여되었다. 항-TIGIT 항체 또는 위약의 1차 주입 이전에, 주입 시작 전 60분 이내에 환자의 활력 징후 (예를 들어, 맥박수, 호흡수, 혈압, 체온)를 기록하였다. 항-TIGIT 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약의 1차 주입은 60 (±10) 분에 걸쳐 투여되었다. 이 시간 동안 환자의 활력 징후 (맥박수, 호흡수, 혈압, 체온)를 15분 간격으로 기록하였다. 주입 후, 환자는 60분 동안 관찰되었으며, 이 시간 동안 상기 설명한 바와 같이 활력 징후를 모니터링하였다. 아테졸리주맙의 1차 주입은 60 (±15) 분에 걸쳐 투여되었다. 이 시간 동안 환자의 활력 징후를 15분 간격으로 기록하였다. 주입 후, 환자는 60분 동안 관찰되었으며, 이 시간 동안 상기 설명한 바와 같이 활력 징후를 모니터링하였다. 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙), 위약, 또는 아테졸리주맙의 1차 주입 동안 주입-관련 이상 반응을 경험하지 않은 경우, 후속 주입은 30 (± 10) 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 또한 주입 후 관찰 기간은 30분까지 단축될 수 있다. 활력 징후의 주입 전 기록은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약 주입 시작 전 30분 이내에 계속 기록되었다.
치료는 임상적 이점의 결여, 방사선사진 데이터, 생검 결과 및 임상 상태의 통합 평가 후 질병 진행으로 인한 증상의 악화, 전신 활동도의 저하, 연구 치료와 관련된 허용되지 않는 독성, 또는 프로토콜에서 허용된 요법으로 관리될 수 없는 중요 부위에서의 종양 진행이 있을 때까지 계속되었다. 치료는 환자의 동의와 연구자의 승인에 따라 진행 이후에도 계속되도록 허용되었다.
병용 요법
특정 병용 요법이 허용되었다. 병용 요법에는 연구 치료 시작 7일 전부터 치료 중단 방문시까지 프로토콜-필수 연구 치료 외에 환자가 사용한 모든 약물(예를 들어, 처방약, 일반의약품, 백신, 약초 또는 동종 요법 치료제, 영양 보조제)이 포함되었다. 환자는 연구 기간 동안 다음과 같은 병용 요법을 사용하는 것이 허용되었다.
이론적으로 전신 코르티코스테로이드 및 기타 면역 조절 약물은 항TIGIT 길항제 항체 및/또는 아테졸리주맙 치료의 잠재적인 유익한 면역학적 효과를 약화시킬 수 있지만 관리 지침에 따라 담당 의사의 재량에 따라 투여되었다. 아테졸리주맙, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙), 또는 위약의 1차 주입에 대한 사전 투약은 허용되지 않았다. 환자가 이전의 아테졸리주맙 주입 동안 주입 관련 반응(IRR)을 경험한 경우, 항-TIGIT 길항제 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙), 또는 위약, 항히스타민제 사전투약 및/ 또는 해열제는 의료 모니터요원과 상담한 후 담당 의사의 재량에 따라 사이클 ≥　2 동안 투여될 수 있다. 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능 부전 환자의 경우 흡입 코르티코스테로이드 및 무기질 코르티코이드(예를 들어, 플루드로코르티손)의 사용도 허용되었다. 부신 기능부전에 대한 코르티코스테로이드의 생리학적 용량은 허용되었다.
비정상적인 신기능이 있는 환자를 평가하고 보다 일반적인 다른 병인 (예를 들어, 신전성 및 신후성 원인 및 NSAID를 포함한 병용 약물)에 대해 치료했다. 일부 예들에서, 최종 진단과 적절한 치료를 결정하기 위해 신장 생검을 수행했다. 확인된 다른 병인이 없는 상태에서 신염의 징후 및 증상을 나타내는 환자는 반응 중증도에 따라 평가되고 치료되었다. 환자가 등급 1의 신장 이상반응을 보이는 경우, 신장 기능(예를 들어, 크레아티닌 수준)을 모니터링하면서 정상 한계값 및/또는 기준선 값 이내로 돌아오는 동안 연구 치료를 계속하였다. 등급 2의 이상반응을 경험한 환자는 최대 12주 동안 연구 치료를 보류하고 증상이 사라질 때까지 코르티코스테로이드로 치료했다. 환자는 코르티코스테로이드를 최소 1개월에 걸쳐 10mg/일의 경구 프레드니손 등가 용량까지 감량시키는 기간 이후 연구 치료를 재개할 수 있었다. 등급 3 또는 등급 4의 신장 이상반응을 경험한 환자는 항 TIGIT 항체(예를 들어, 티라골루맙)/위약 및 아테졸리주맙 치료를 영구적으로 중단하고 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제로 치료를 받았다.
식욕 자극제로 투여되는 메게스트롤은 환자가 연구에 등록되어 있는 동안 허용되었다. 경구 피임약, 호르몬 대체 요법, 예방적 또는 치료적 항응고 요법(예를 들어, 안정적인 용량 수준의 저분자량 헤파린 또는 와파린) 또는 비악성 적응증에 대한 기타 유지 요법을 사용하였던 환자는 이들을 계속 사용했다. 칸나비노이드는 로컬 규정에 따라 얻어지는 경우에만 그리고 연구 등록 이전에 확립된 환자 관리의 일부인 경우에만 허용되었다.
특정 형태의 방사선 요법은 환자가 이점을 얻고 있고 (예를 들어, 알려진 골 전이의 치료) 종양 표적 병변의 평가를 손상시키지 않는 경우 통증 완화를 위해 고려되었다. 추가로, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약 및 아테졸리주맙 치료는 고식적 방사선 요법 동안 계속될 수 있다. 3개 이하의 병변을 조절하기 위해 국소 요법 (예를 들어, 수술, 정위 방사선수술, 방사선요법, 고주파 절제)을 필요로 하는 혼합 반응을 경험한 환자는 연구자의 재량에 따라, 그리고 의료 모니터요원과 논의한 후에 여전히 연구 치료를 계속할 자격이 있었다. 후속 종양 평가는 적절한 경우 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) v1.1 또는 면역 변형 RECIST (imRECIST) 기준에 따라 전체 반응을 결정함에 있어서 국소 치료를 고려하는 데 필요했다 (예를 들어, Hodi 외 J. Clin. Oncol. e-pub, January 17, 2018 참조, 이는 본원에 그 전문이 참고로 포함됨).
등록 전에 데노수맙을 투여받은 환자는 스크리닝 동안 및 연구 약물로 적극적으로 치료받는 동안 그 대신에 비스포스포네이트 요법을 유지했다 (치료의향 및 적격이 있는 경우). 잠재적인 면역 조절 특성으로 인해 연구의 치료 단계 동안 비스포스포네이트의 시작이 권장되지 않았지만 이러한 치료의 시작으로 연구 치료가 중단되지는 않았다.
일부 예들에서, 연구자의 재량에 따라 2차 및 후속 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 또는 위약 및 아테졸리주맙 주입의 경우에만 항히스타민제, 해열제 및/또는 진통제를 사용한 예비 약물이 투여되었다. 일반적으로 조사관은 로컬 표준 관행에 따라 임상적으로 제시되는 보조 요법으로 환자의 치료를 관리했다. 주입 관련 증상을 경험한 환자는 증상에 따라 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디펜히드라민 및/또는 H2 수용체 길항제(예를 들어, 파모티딘, 시메티딘) 또는 로컬 표준 관행에 따른 등가의 약물로 치료를 받는 것에 대해 적격이었다. 호흡 곤란, 저혈압, 쌕쌕 거림, 기관지경련, 빈맥, 산소 포화도 감소 또는 호흡 곤란으로 나타나는 중증 주입 관련 반응들은 임상적으로 지시된 바와 같은 보조 요법 (예컨대, 보조 산소 및 β2 아드레날린 작용제)으로 관리되었다.
효능 평가변수
약 80개의 총 PFS 사례가 발생할 때 모든 무작위배정된 환자들에서 공동 일차 및 이차 효능 분석을 수행했다.
항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)와 아테졸리주맙의 병용 효능을 위약과 아테졸리주맙의 병용과 비교하여 평가하기 위해, 객관적 반응률 (ORR) (ORR은 ≥4주 간격으로 2회 연속 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR)를 경험(RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정)한 환자들의 백분율로 정의됨)을 일차 평가변수로서 측정하였다. 두 연구 군들 간의 ORR 차이를 90% 신뢰 구간(CI)으로 PFS 위험비(HR)와 함께 추정하였다. 두 치료 군들 간의 ORR을 본 연구의 층화 요인들 (즉, PD-L1 IHC SP263 (Ventana) 분석법 또는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석법 결과 (예를 들어, 1-49%의 TPS versus TPS ≥ 50%), NSCLC의 조직학 (예를 들어, 비편평 versus 편평), 및 환자의 흡연 이력 (예를 들어, 있음 또는 없음))로 층화된 Mantel-Haenszel 검사를 사용하여 5%의 양측 유의 수준에서 비교하였다. 추가 일차 효능 평가변수에는 무작위배정시부터 최초로 기록된 질병 진행 또는 사망 일자 (둘 중 먼저 발생한 때)까지로 정의되는 PFS 또한 포함되었다. 층화된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 HR 및 90% CI를 추정했다. 치료군 간의 PFS는 양측 층화 로그 순위 검정법을 사용하여 비교되었다. Kaplan-Meier 방법론을 사용하여 각 치료 부문에 대한 PFS 곡선 및 PFS 중앙값을 추정했다.
이차 효능 평가변수에는, 기록된 객관적 반응의 최초 발생시부터 질병 진행 시 (RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정), 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 (둘 중 먼저 발생한 때)까지의 시간으로 정의되는 객관적 반응 기간 (DOR), 및 전체 생존 (OS) (즉, 무작위배정 시 부터 임의의 원인으로 인한 사망시까지의 시간)이 포함되었다. 층화된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 HR 및 90% CI를 추정했다. 치료군 간의 OS는 양측 층화 로그 순위 검정법을 사용하여 비교되었다. Kaplan-Meier 방법론을 사용하여 각 치료 부문에 대한 OS 곡선 및 OS 중앙값을 추정했다.
추가적인 탐색적 효능 평가변수에는 면역-변형된 RECIST (imRECIST) 기준 (예를 들어, Hodi 외 J. Clin. Oncol. e-pub, January 17, 2018 참조, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 따라 ORR, DOR, 및 PFS를 평가하는 것이 추가로 포함되며, 이는 원래 CTLA-4 억제제 이필리무맙으로 치료받은 흑색종 환자에서 관찰된 종양 변화 패턴을 설명하도록 설계된 면역 관련 반응 기준의 핵심 원칙에 기반한 것이다 (예를 들어, Wolchok 외 Clin. Can. Res. 15(23): 7412-20, 2009 참조, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함됨).
항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)와 아테졸리주맙 병용의 안전성 및 내약성을 위약과 아테졸리주맙의 병용과 비교하여 평가하기 위해, 이상 반응 (AE)(예를 들어, 국립 암 연구소의 이상 반응에 대한 공통 용어 기준 버전 4.0(NCI CTCAE v4.0)에 따라 등급화된 AE)의 발생률, 특성 및 중증도를 측정했다. 추가로, 항-TIGIT 길항제 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)를 아테졸리주맙과 병용 투여하는 동안 및 투여 후 위약과 아테졸리주맙 병용과 비교한 기준선으로부터의 활력 징후, 신체 소견 및 임상 실험실 결과의 임상적으로 유의한 변화도 평가변수로서 측정되었다. 또한 또 다른 효능 평가변수에는 폐암의 증상(SILC) 척도(예를 들어, 기침 호흡곤란 및 흉통의 악화까지의 시간(TTD))에 의해 평가된 건강 관련 삶의 질(HRQoL), 유럽 암 연구 치료 기구 (EORTC)의 삶의 질 설문지 C30 (QLC-C-30) (예를 들어, 전반적인 건강 상태, 신체 기능 및 역할 기능 척도에 의해 측정된 HRQoL 및 일상 기능의 기준선으로부터의 평균 변화), 및 건강 경제 모델링을 위한 EuroQol 5-차원, 5-수준 (EQ-5D-5L) 설문지 (예를 들어, 활용 가치 파악), 및/또는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)와 아테졸리주맙 병용 또는 위약과 아테졸리주맙 병용의 내약성에 있어서의 변화가 포함된다.
바이오마커
본 무작위 연구의 모든 환자에 대한 탐색적 바이오마커 평가를 위해, 보관 종양 조직, 뿐만 아니라 혈청, 혈장, 전혈 및 대변을 포함한 환자 샘플을 수집한다. PD-L1 상태를 평가하는 것 이외에도, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 아테졸리주맙의 내약성, 질병 진행, 및 임상적 이점에 관련된 바이오마커들이 분석된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및/또는 아테졸리주맙의 임상적 이점 및 안전성과 관련된 잠재적인 예측 및 예후 바이오마커가 분석된다.
기준선에서 수집된 종양 조직 및 혈액 샘플 (및 연구자가 임상적으로 가능한 것으로 간주하는 경우 질병 진행 시점에 수집된 종양 조직)로 전체 엑솜 시퀀싱(WES) 및/또는 차세대 시퀀싱(NGS)하여 연구 치료제에 대한 반응을 예측할 수 있는, 더 중증 질병 상태로의 진행과 관련되는, 연구 치료제에 대한 후천적 내성과 관련되는, 이상 반응 발병에 대한 민감성과 관련되는, 또는 질병 생물학에 대한 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 체세포 돌연변이를 식별할 수 있다.
바이오마커에는 종양 조직에서의 PD-L1 및 TIGIT 발현 및 WGS 및/또는 NGS를 통해 식별된 종양 조직으로부터 및/또는 혈액 중의 순환 종양 DNA로부터의 생식계열 및 체세포 돌연변이(돌연변이 로드, MSI 및 MMR를 포함하나 이에 제한되지 않음), 및 혈장 유래 사이토카인이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
PD-L1/PD-1 경로가 1차 환자 집단에서 ORR, PFS, DOR 및/또는 OS에 미치는 영향을 평가하기 위해, 효능, 안전성, PK, 면역원성 및 환자 중심 결과 (PRO)에 대한 종양 조직 및/또는 혈액에서 단백질, RNA, DNA, 종양 돌연변이 부담, 및 기타 탐색적 바이오마커 간의 관계를 평가할 수 있다. 추가로, 일차 집단에서 ORR, PFS, DOR 및/또는 OS에 대한 TIGIT 경로의 효과를 평가하기 위해, 단백질 및/또는 RNA 발현으로 정의되는, 종양에 TIGIT 발현이 있는 환자 집단에서 ORR, DOR, PFS 및 OS를 평가할 수 있다.
탐색적 바이오마커 분석은 이러한 마커(예를 들어, TIGIT IHC 상태)와 연구 치료 효능의 연관성을 이해하기 위해 수행할 수 있다. 이러한 효능 결과는 IHC 및/또는 RNA 분석으로 결정하여 종양에 높은 TIGIT 발현이 있는 환자 집단에서 탐색될 수 있다. 본 연구와 관련하여 WGS 데이터의 탐색적 분석이 수행될 수 있으며 이는 질병 병리생물학에 대한 연구원의 이해를 높이고 새로운 치료 접근법의 개발을 안내하기 위해 다른 연구들의 데이터와 통합하여 탐색될 수 있다.
면역원성 분석
항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙) 및 아테졸리주맙에 대한 면역 반응을 평가하기 위해, 치료로 인한 항-약물 항체 (ADA)의 발생률 및 안전성, 효능, 및 약동학(PK)에 대한 이의 잠재적 영향이 평가될 것이다 (평가는 제공받은 치료에 따라 그룹화됨).
약동학 분석
아테졸리주맙과 병용하여 제공될 때 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라골루맙)의 약동학을 특성화하기 위해, 상이한 시점들에서 대상체로부터 항-TIGIT 길항제 항체의 혈청 농도를 결정한다. 또한, 아테졸리주맙이 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라골루맙)와 병용으로 또는 위약과 병용으로 투여될 때 아테졸리주맙의 약동학을 특성화하기 위해, 연구 중 상이한 시점들에서 대상체로부터 아테졸리주맙의 혈장 농도를 얻는다. PK 분석은 기술 통계를 사용하여 보고 및 요약된다.
결과
등록 및 인구 통계
환자들은 유럽, 동아시아 및 미국 전역의 연구 센터에 등록되었고 치료군에 무작위배정되었다 (표 2).
표 2. 환자 등록
Figure pct00005
하기 표 3과 4는 본 연구에 등록되고 평가된 환자의 인구통계학적 분포를 요약한 것이다.
표 3. 환자 인구통계
Figure pct00006
Figure pct00007
표 4. PD-L1 TPS 및 종양 조직학 별 각 계층의 환자 수 및 백분율
Figure pct00008
환자 참여현황
하기 표 5-7은 본 연구 동안 단독 요법 또는 병용 요법을 받은 환자의 수와 연구 참여 후 환자의 상태를 요약한 것이다. 요약하면, 티라골루맙과 아테졸리주맙 병용 요법 군에 할당된 67명의 환자 모두가 연구 치료를 받았다. 이들 환자 중 35명은 치료를 중단했고 17명은 연구를 중단했다. 아테졸리주맙과 위약군에 할당된 68명의 환자 모두가 연구 치료를 받았다. 이들 환자 중 49명의 환자는 치료를 중단했고 23명은 연구를 중단했다. 두 치료군의 모든 환자의 데이터를 분석했다.
표 5. 대상체 참여현황
Figure pct00009
표 6. 아테졸리주맙 노출
Figure pct00010
Figure pct00011
표 7. 티라골루맙 노출
Figure pct00012
Figure pct00013
중간 분석
환자 인구통계 및 참여현황
도 2에서 보는 바와 같이 TPS로 나눈 기준선 인구통계에서 성별, 인종 및 ECOG에서 약간의 불균형이 관찰되었다. TPS ≥ 50% 집단의 환자의 경우 남성은 단독요법군에서 더 많이 관찰되었지만 ECOG가 0인 환자는 병용 요법군에서 더 많이 관찰되었다. 또한, 1-49%의 PD-L1 TPS 집단의 병용 요법군에서 백인 환자 및 ECOG가 0인 환자가 더 많이 관찰되었다. 전반적으로, 1-49%의 PD-L1 TPS에 비해 PD-L1 TPS ≥ 50%에서 편평 세포 암 환자가 더 적었다. 치료 및 연구 중단의 불균형은 PD-L1 TPS ≥ 50%에서 더 컸다 (도 3). 두 집단 모두에서 치료를 중단한 환자들은 단독요법군에서 더 많았다. 두 집단 모두에서 방사선학적 진행성 질병으로 인한 중단은 단독요법군에서 더 우세하였다. 또한, PD-L1 TPS ≥ 50% 집단의 환자의 경우 단독요법군에서 연구를 중단한 환자가 더 많았으며 사망도 더 많이 관찰되었다. 전반적으로, PD-L1 TPS ≥ 50% 집단 보다 1-49%의 국소 PD-L1 TPS 집단에서 치료를 중단한 환자가 더 많았다.
효능
2019년 4월 21일 중도절단일 기준으로, 미확인된 부분 관해 (uPR) + 확인된 부분 관해 (cPR)의 최우수 전체 반응에 도달한 환자는 위약과 아테졸리주맙만을 병용 투여받은 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자들의 경우 27명 중 단 10명(18.5%)이었던 것에 비해, 티라골루맙과 아테졸리주맙을 병용 투여받은 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자들의 경우 27명 중 14명 (51.9%)이었으며 (도 4), 이는 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자들의 경우 병용 요법 투여 시 단독요법에 비해 최우수 전체 반응률 차이가 33%인 것에 해당한다. 1-49%의 PD-L1 TPS 환자들의 경우 단독요법 또는 병용 요법 치료 간에 반응 차이는 관찰되지 않았다. 하위 그룹에 대한 추가 분석 결과 ITT 집단의 편평 세포암 환자는 아테졸리주맙 단독 요법에 비해 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법에 더 잘 반응하는 것으로 나타났다. 또한, PD-L1 TPS ≥ 50% 집단에서, 백인과 남성이 병용 요법에 더 잘 반응하였다 (도 5).
안전성
단독요법 및 병용요법 치료군에서 관찰된 이상반응 중 대부분은 등급 1 또는 등급 2였다. 도 6에서 보는 바와 같이 병용 요법군에서는 피로, 발진, IRR, 가려움증 및 관절통이 더 높은 비율로 관찰되었으나, 두 치료군 모두에서 유사한 안전성 프로파일이 관찰되었으며 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다. 중증 및 높은 등급의 치료-관련 이상 반응들은 두 군들 간 비등하였다. 치료-관련 및 면역-관련 이상 반응에 발진 및 IRR로 인한 불균형이 있었다 (도 7). 이러한 결과는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용이 아테졸리주맙 단독에 비해 안전하다는 것을 입증한다.
일차 평가변수 분석
효능
티라골루맙과 아테졸리주맙을 병용투여한 환자들 모두에 대한 ORR을 위약과 아테졸리주맙을 병용투여한 경우 (아테졸리주맙 단독요법)와 비교하여 인구통계학적 정보, 종양 조직학 및 기준선 위험 요인들을 포함한 여러 범주에 걸쳐 평가하였다 (도 8). ORR은 티라골루맙과 아테졸리주맙을 병용 투여한 환자에서 31.3%였으며 이에 비해 아테졸리주맙과 위약을 투여받은 환자에서는 16.2%에 불과하였으며, 이는 두 그룹들 간 ORR 차이가 15.17%임을 나타낸다 (도 9A). PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자는 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 요법을 받은 환자들의 55.2%가 ORR에 도달하였으므로, 1 내지 49% PD-L1 TPS인 동일한 병용 요법을 투여받은 환자의 13.2%가 ORR을 나타내었던 것과 비교하여, 병용 요법으로부터 증가된 이점을 유도하는 것으로 나타났다 (도 9B). 병용 요법을 투여받은 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자는 아테졸리주맙 단독요법을 투여받은 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자에 비해 37.93%의 ORR 개선을 나타내었다 (55.2% vs 17.2%). 1-49%의 PD-L1 TPS 환자들의 경우 단독요법 또는 병용 요법 치료 간에 반응 차이는 관찰되지 않았다.
PFS 및 OS는 병용 요법과 단독요법 군에 등록된 환자들에서 유사하게 평가되었다 (도 10 및 12). PFS 중앙값은 병용 요법을 투여받은 환자의 경우 5.42 개월이었던 것에 비해 단독요법을 투여받은 환자의 경우 3.58 개월이었다 (도 11A). 병용 요법을 투여받은 환자는 단독요법을 투여받은 환자에 비해 OS가 증가하였다 (도 13A). 이러한 PFS 및 OS 차이는 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자들의 하위그룹에서는 관찰가능하였으나 (도 11B 및 13B), 1-49%의 PD-L1 TPS인 환자들에서는 관찰되지 않았다 (도 11C 및 13C). DOR은 2019년 6월 30일 일차 분석 중도절단일까지는 측정하기 어려웠다.
도 14 및 15에서 보는 바와 같이, 티라골루맙과 아테졸리주맙으로 병용 치료 받은 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자들은 1-49% PD-L1 TPS인 환자들 보다 조기에 더 깊고 더 오래 지속되는 반응을 나타내었다. 또한, 티라골루맙과 아테졸리주맙으로 병용 치료 받은 PD-L1 TPS ≥ 50%인 환자들은 아테졸리주맙 단독요법으로 치료받은 PD-L1 TPS ≥1%인 환자들 보다 조기에 더 깊고 더 오래 지속되는 반응을 나타내었다. 전반적으로, 이러한 결과는 PD-L1 발현이 높은 (TPS ≥ 50%) 환자가 병용 요법으로부터 가장 많은 이점을 제공받았음을 입증한다.
안전성
티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 치료는 일반적으로 내약성이 우수하였으며 독성이 관리가능하였다. 표 8에서 보는 바와 같이, 병용요법의 전반적인 안전성 프로파일은 아테졸리주맙 단독요법과 유사했다.
표 8. 전체 이상 반응 (AE) 프로파일
Figure pct00014
Figure pct00015
대부분의 이상 반응 발생률은 두 치료군에서 유사한 빈도로 발생했지만, 예를 들어, 주입 관련 반응, 피로, 발진 및 관절통을 비롯한 몇 가지 이상반응의 발생률은 하나의 군에서 다른 하나의 군에 비해 더 높은 빈도로 발생했다. 치료군 간의 빈도 차이가 5% 이상인 이상 반응은 표 9에, 치료군 간의 빈도 차이가 10% 이상인 이상 반응은 표 10에 제시되어 있다.
표 9. 차이가 ≥ 5%인 이상 반응
Figure pct00016
표 10. 차이가 ≥ 10%인 이상 반응
Figure pct00017
면역-관련 이상 반응은 티라골루맙 + 아테졸리주맙 군에서 빈도가 더 높았으나, 등급 1-2의 IRR 및 발진에 의해 유발되었다 (표 11 및 12).
표 11. 등급 별 면역-매개 이상 반응의 빈도
Figure pct00018
표 12. 유형 별 면역-매개 이상 반응의 빈도
Figure pct00019
전체 이상 반응, 등급 ≥3의 이상 반응 및 중증 이상 반응의 발생률은 아테졸리주맙 단독요법에 비해 티라골루맙과 아테졸리주맙 병용 요법에서 약간 증가하였다 (표 13 및 14).
표 13. 최고 등급 이상 반응
Figure pct00020
표 14. ≥2명의 환자에서 등급 ≥3의 AE
Figure pct00021
사망에 이르는 것을 비롯한 중증 이상 반응들은 덜 자주 관찰되었으며 두 치료군 간에 비등했다 (표 15 및 16).
표 15. ≥ 2명의 환자들에서 중증 이상 반응
Figure pct00022
표 16. 사망을 초래하는 중증 이상 반응
Figure pct00023
전반적으로 티라골루맙과 아테졸리주맙 병용요법의 내약성 및 독성은 허용 가능한 범위 내였으며 아테졸리주맙 단독요법과 비등했다.
실시예 2. 이전에 치료를 받은 적이 없는 국소 진행성 절제불가 또는 전이성 PD-L1-선택된 비소세포 폐암 환자에서 위약과 아테졸리주맙의 병용 요법과 비교한, 티라골루맙, 및 항-TIGIT 항체와 아테졸리주맙의 병용 요법에 관한 III상, 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조 연구.
본 연구에서 환자는 등록에 필요한 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석을 사용하여 중앙 검사로 평가한, TPS ≥50%인 종양의 PD-L1 상태를 기준으로 선택된다. 본 연구의 모든 환자는 PD-L1 억제제인 아테졸리주맙을 투여받는다. EGFR 돌연변이 또는 ALK 전좌가 없는, 이전에 치료받지 않은 국소 진행성, 절제불가 또는 전이성 PD-L1-선택된 NSCLC가 있는 환자들에서, 티라골루맙, 항-TIGIT 항체 +아테졸리주맙의 효능 및 안전성을 위약+아테졸리주맙과 비교하여 평가한다. 일차 집단은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석법을 사용한 중앙 검사에 의한 PD-L1 발현의 최소 수준 (TPS ≥50%)을 기반으로 선택된 모든 무작위배정된 환자로 정의된다.
연구 설계
연구 설계는 도 16에 도시되어 있다. ECOG 전신 활동도가 0 또는 1이고 국소 진행성, 절제불가 또는 전이성 PD-L1-선택된 NSCLC가 있는, 이전에 치료받지 않은 ≥18세 연령의 남성 및 여성 환자들이 적격이다. 사전 동의를 제공한 후, 환자들은 스크리닝 절차를 거치며, 그 동안 잠재적으로 적격인 각 환자의 종양 표본들은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 분석을 사용하여 중앙 실험실에서 PD-L1 발현에 대해 전향적으로 검사된다. 중앙 실험실에서 TPS ≥50%로 평가한 PD-L1 양성 환자들만이 등록된다.
공지의 EGFR 돌연변이 또는 ALK 재배열이 있는 종양을 가진 환자들은 본 연구에서 제외된다. EGFR 또는 ALK 돌연변이 상태를 알 수 없는 비편평 조직 종양이 있는 환자는 등록 전에 검사를 받아야 한다. EGFR 또는 ALK 돌연변이 상태를 알 수 없는 비편평 조직 종양이 있는 환자는 검사받을 필요가 없다. 적격 환자들은 1:1 비율로 무작위배정되어 티라골루맙 + 아테졸리주맙 또는 위약 + 아테졸리주맙을 투여받는다. 적격 환자들은 ECOG 전신 활동도 (0 vs. 1), 종양 조직학 (비편평 vs. 편평), 및 등록 사이트의 지리학적 지역 (아시아 vs. 비-아시아) 별로 층화된다.
실험군에서, 환자들은 1200 mg 고정 용량의 아테졸리주맙을 각 21일 사이클의 1일 차에 IV 주입으로 Q3W 투여받으며, 그 후 600 mg 고정 용량의 티라골루맙이 환자들에게 각 21일 사이클의 1일 차에 IV 주입으로 Q3W 투여된다.
대조군에서, 환자들은 1200 mg 고정 용량의 아테졸리주맙을 각 21일 사이클의 1일 차에 IV 주입으로 Q3W 투여받으며, 그 후 위약이 각 21일 사이클의 1일 차에 IV 주입으로 Q3W 투여된다.
치료는, 방사선사진 데이터, 생검 결과 (가능한 경우), 및 임상 상태를 통합 평가한 후 질병 진행으로 인한 허용할 수 없는 독성 또는 증상 악화가 없는 상태에서 연구자가 평가하여 환자들이 임상 이점을 경험하는 한 계속된다. RECIST v1.1에 따른 질병 진행 기준을 충족하는 환자는, 연구자가 평가하여 임상적 이점의 증거; 질병의 명백한 진행을 나타내는 증상 및 징후(실험실 값의 악화(예를 들어, 새로운 또는 악화되는 고칼슘혈증 포함); 질병 진행에 기인할 수 있는 ECOG 전신 활동도가 감소되지 않음; 및 프로토콜에서 허용된 의료 개입으로 관리될 수 없는 중요한 해부학적 부위에서의 종양 진행 (예를 들어, 연수막 질병) 부재를 나타내는 경우, 치료(티라골루맙 + 아테졸리주맙 또는 위약 + 아테졸리주맙)를 계속할 수 있다.
환자는 기준선에서 그리고 사이클 1의 1일차 이후 48주 동안 6주 (±7 일) 마다 종양 평가를 받는다. 48주차 종양 평가가 완료된 후 종양 평가는 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 9주 (±7 일) 마다 이루어진다. RECIST v1.1에 따라 질병 진행 이후에도 치료받은 환자는 연구 치료가 중단될 때까지 상기 빈도로 종양 평가를 받는다. RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 이외의 이유(예를 들어, 독성, 증상 악화)로 치료를 중단한 환자는 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 상기 빈도로 예정된 종양 평가를 계속한다. RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행이 없는 경우 종양 평가는 계속될 수 있다 (예를 들어, 환자가 새로운 항암 요법을 시작하는지 여부에 관계없이).
RECIST v1.1 및 면역 기반 치료제(iRECIST)의 경우 수정된 RECIST v1.1에 따라 반응이 평가된다. 한 시점에서의 객관적 반응은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한다. iRECIST에 따른 객관적 반응은 각 지정된 시점에서 개별 병변에 대한 연구자의 평가에 기반하여 프로그램 상에서 계산된다.
OS 평가변수를 혼동하지 않기 위해, 대조군 (위약 + 아테졸리주맙)으로부터 실험군 (티라골루맙 + 아테졸리주맙)으로의 교차는 발생하지 않는다.
연구 동안 혈청 샘플을 수집하여 티라골루맙 및 아테졸리주맙 약동학을 모니터링하고 티라골루맙 및 아테졸리주맙에 대한 항체의 존재를 검출한다. 추가 평가 (예를 들어, 안전성 평가, 예를 들어, 이상 반응의 발생, 특성 및 중증도, 프로토콜-필수 활력 징후 및 실험실 이상)를 위해 보관 및 새로 얻은 종양 조직, 혈청, 혈장 및 혈액 샘플을 포함하는 환자 샘플들을 수집한다.
연구 동안, 환자는 종양 평가를 위한 방문이 예정되어 있는 연구 시작 시, 치료 중단 시, 3개월 및 6개월에서의 생존 추적관찰 시 환자 중심 결과 (PRO) 설문조사를 완료해야 한다.
투약
아테졸리주맙은 모든 환자에게 아테졸리주맙에 대해 승인된 투여량인 1200 mg 고정 용량으로 각 21일 사이클의 1일 차에 IV로 Q3W 투여된다.
티라골루맙은 실험군의 모든 환자에게 600 mg 고정 용량으로 각 21일 사이클의 1일 차에 IV로 Q3W 투여된다. 실시예 1에 기재된 II상 연구에서, 67명의 환자들 (티라골루맙 + 아테졸리주맙군)은 600 mg 티라골루맙을 투여받았다. 이 용량에서, 티라골루맙은 내약성이 우수하였으며 티라골루맙 + 아테졸리주맙 병용은 위약 + 아테졸리주맙에 비해 임상적으로 유의미한 PFS 개선 및 보다 높은 ORR을 가져왔다. 600 mg에서 관찰된 유리한 이익위험비를 감안하여, 이와 동일한 용량의 티라골루맙을 본 연구에서 사용한다.
아테졸리주맙 및 티라골루맙/위약은 아래 표 17에 요약된 지침에 따라 투여된다.
표 17: 아테졸리주맙 및 티라골루맙/위약의 1차 투여 및 후속 주입
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Figure pct00027
치료 사이클은 각 21일 사이클의 1일 차에 아테졸리주맙 및 티라골루맙/위약 투약으로 시작한다. 관련 독성으로 인해 연구 약물 중 하나가 지연되면 그 외 다른 연구 약물도 지연된다; 그러나 연구자의 재량에 따라 적절하다고 판단되는 경우 그 외 다른 연구 약물을 투여하면서 사이클이 시작될 수 있다.
약물 관련 독성으로 인해 한 연구 약물의 투여가 지연되는 반면 다른 연구 약물은 계획대로 투여되는 경우 지연되는 연구 약물은 다음 예정된 주입시 (즉, 다음 예정된 21일 사이클)에 투여된다.
평가
종양 및 반응 평가
스크리닝 및 후속 종양 평가에는 CT 스캔이 포함된다 (금기가 아닌 경우 경구 또는 IV 조영제 사용). 골반의 CT 스캔은 스크리닝 시 그리고 임상적으로 지시된 바와 같이 또는 후속 반응 평가에서 로컬 치료 표준에 따라 필요하다. 흉부의 비조영 CT 스캔과 함께 조영제를 이용한 흉부, 복부 및 골반의 자기공명영상(MRI) 스캔은 조영제를 사용한 CT 스캔이 금기인 환자 (즉, 조영제 알레르기 또는 신장 청소율 장애가 있는 환자)에서 사용할 수 있다.
임상적으로 지시된 경우 목의 뼈 스캔 및 CT 스캔과 같은 추가 조사도 수행된다. 연구자의 재량에 따라 RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질병을 평가하는 다른 방법이 사용된다.
검사를 반복하는 대신, 사전 동의를 얻기 전 그리고 사이클 1의 1일 차의 28일 이내에 표준 치료로 수행된 종양 평가가 사용될 수 있다. 측정가능한 및/또는 측정불가능한 질병을 포함하여 공지된 질병 부위들은 스크리닝 시 기록되고 각 후속 종양 평가에서 재평가된다. 후속(스크리닝 후) 종양 평가에서, 스크리닝 시 방사선조사된 뇌 전이의 이력이 있는 환자는 임상적으로 지시되지 않는 한 (예를 들어, 신경학적 증상이 있는 환자에서) 뇌 스캔을 받을 필요가 없다. 스크리닝 시 질병 부위를 평가함에 사용된 것과 동일한 방사선학적 절차를 연구 전반에 걸쳐 사용해야 한다 (예를 들어, CT 스캔시 동일한 조영 프로토콜).
환자는 치료 지연에 관계없이 기준선에서 그리고 사이클 1의 1일차 이후 48주 동안 6주 (±7 일) 마다 종양 평가를 받는다. 48주차 종양 평가가 완료된 후, 종양 평가는, 치료 지연과 관계없이, RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 (또는 RECIST v1.1에 따른 질병 진행 후 연구 치료를 계속하는 환자들의 경우 임상적 이점 상실), 동의 철회, 사망 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 9주 (±7 일)마다 수행되었다. 진행성 질병 또는 임상적 이점의 소실이 예상되는 경우 연구자의 재량에 따라 언제든지 스캔이 수행된다.
반응은 RECIST v1.1을 사용하여 상기 자세히 설명한 이미징 방식으로 연구자가 평가한다. 모든 시점에서 전체 종양 반응에 대한 연구자의 평가는 RECIST v1.1에 기반한다. 다음 사이클 투약 전에 연구자가 결과를 검토한다.
연구 치료는, 방사선사진 데이터, 생검 결과 (가능한 경우), 및 임상 상태를 통합 평가한 후 질병 진행으로 인한 허용할 수 없는 독성 또는 증상 악화가 없는 상태에서 연구자가 평가하여 환자들이 임상 이점을 경험하는 한 계속된다. RECIST v1.1에 따른 질병 진행 기준을 충족하는 환자는 치료(티라골루맙 + 아테졸리주맙 또는 위약 + 아테졸리주맙)를 계속할 수 있다.
RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 이외의 이유(예를 들어, 독성, 증상 악화)로 치료를 중단한 환자는 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행, 동의 철회, 사망 또는 후원자에 의한 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 예정된 종양 평가를 계속한다. RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 없이 새로운 항암 요법을 시작하는 환자는 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행, 동의 철회, 사망 또는 후원자에 의한 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 종양 평가를 계속한다.
모든 시점에서 전체 종양 반응에 대한 연구자 평가는 RECIST v1.1에 기반한다. 전체 종양 평가는 모든 표적 병변, 비표적 병변 및 새로운 병변에 대한 문항들에 기반하여 iRECIST에 따라 유래된다. iRECIST에 따른 반응 평가를 용이하게 하기 위해, 질병 진행 이후에도 연구 치료를 받는 환자의 경우 RECIST v1.1에 따른 진행 이후 종양 평가를 계속한다. 이러한 평가에는 표적 병변의 지속적인 측정, 비표적 병변의 평가(분명한 진행을 보인 비표적 병변의 추가 악화에 대한 모니터링 포함), 및 모든 후속 평가에서 새로 확인된 병변의 평가(병변이 측정 가능한 경우 측정 포함)가 포함된다.
보관 또는 새로운 조직 종양 샘플을 PD-L1의 발현에 대해 분석할 수 있다. PD-L1 결과의 중앙 평가를 위해 본 연구 외부에서 얻은 모든 환자들의 보관 종양 조직 샘플들을 수집한다 (파라핀 차단이 바람직함; 또는 적어도 1520개의 염색되지 않은 연속 슬라이드가 허용됨). 보관 종양 조직 이용가능성을 연구 참여 전에 확인한다. 적격 요건을 충족하는 조직 표본이 없는 환자들은 스크리닝 기간 동안 생검을 받을 수 있다. 허용되는 샘플에는 심부 종양 조직에 대한 코어-바늘 생검 (최소 3개 코어) 또는, 피부, 피하 또는 점막 병변에 대한 절제, 절개, 펀치 또는 겸자 생검이 포함된다. 본 연구 동안 상이한 시점들에서 수행된 절차들로부터 얻은 추가 조직 샘플들이 있는 환자는 환자는 중앙 검사를 위해 이들 샘플도 제출해야 한다 (필수 사항은 아님).
비편평 NSCLC 환자의 경우, EGFR 및/또는 ALK 상태를 모르는 경우, 이들은 로컬에서 또는 중앙 실험실에서 평가된다. 중앙 검사를 위해 샘플을 제출하는 경우 염색되지 않은 슬라이드 5개를 추가로 제공해야 한다 (실험실 매뉴얼의 추가 세부사항 참조). 접근가능한 잔여 종괴가 있고 확인된 CR 및/또는 PR (예를 들어, 기간에서 대략 1년의) 연장된 CR 및/또는 PR이 확인된 환자의 경우, 해당 잔여 종괴의 생검을 실시하여 생존 가능한 TC (vs. 섬유성 또는 괴사성 조직)를 평가할 수 있다. 선택적 생검은 심부 종양 조직 또는 장기에 대한 코어-바늘 생검 또는 피부, 피하 또는 점막 병변에 대한 절제, 절개, 펀치 또는 겸자 생검으로 구성된다. 등록된 환자의 선택적 생검 샘플은 단백질, RNA 및 DNA 분석에 특성화된 분석법들을 사용하여 바이오마커에 대해 평가된다.
실험실, 바이오마커 및 기타 생물학적 샘플
다음과 같은 분석을 위해 실험실 검사용 샘플들을 연구 사이트의 로컬 실험실로 보낸다:
● 혈액학적 백혈구 수, 적혈구 수, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 혈소판 수 및 감별 수 (호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 림프구).
● 화학 패널(혈청 또는 혈장): 중탄산염 또는 총 이산화탄소(해당 로컬의 표준 치료로 고려되는 경우), 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 염화물, 포도당, BUN 또는 요소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 인산염, 칼슘, 총 빌리루빈, ALP, ALT, AST 및 젖산 탈수소효소.
● 응집: INR 또는 aPTT.
● 갑상선 기능 검사: 갑상선 자극 호르몬, 유리 트리아이오도티로닌 (T3) (또는 유리 T3가 수행되지 않는 사이트에서 총 T3), 및 유리 티록신 (T4로도 공지됨).
● EBV 혈청학 (EBV IgM, EBV IgG, 및/또는 엡스타인-바 핵 항원) 및/또는 EBV PCR. 환자가 EBV IgG 및/또는 엡스타인-바 핵 항원에 대해 혈청학적 양성인 경우, 적격성을 고려하기 위해 무작위배정 전에 EBV IgM 검사 및/또는 EBV PCR을 수행한다.
● HIV 혈청학.
● HBV 혈청학: HBsAg, 총 HBcAb, 및 (HBsAg 검사가 음성이고 총 HBcAb 검사가 양성인 경우) HBV DNA. 환자가 스크리닝시 HBsAg 검사 음성이고 총 HBcAb 검사 양성인 경우, 환자의 HBV 감염 여부를 결정하기 위해 HBV DNA 검사도 수행된다.
● HCV 혈청학: HCV 항체 및 (HCV 항체 검사가 양성인 경우) HCV RNA. 환자가 스크리닝시 HCV 항체 검사 양성인 경우, 환자의 HCV 감염 여부를 결정하기 위해 HCV RNA 검사도 수행된다.
● 임신 검사. 가임기 여성은 모두 스크리닝시 혈청 임신 검사를 받는다. 연구 기간 동안, 모든 사이클의 1일 차에 소변 임신 검사가 수행된다. 소변 임신 검사가 양성이면 혈청 임신 검사로 확인해야 한다. 여성이 초경 이후이고, 폐경 후 상태 (폐경 이외의 확인된 원인 없이 계속해서 ≥12개월 동안 무월경이 지속됨)에 도달하지 않았으며, 수술(즉, 난소, 나팔관 및/또는 자궁 제거) 또는 다른 원인 (예를 들어, 뮐러관 무발생)으로 인한 영구적인 불임이 아닌 경우, 가임기인 것으로 간주된다.
● 소변 검사: pH, 비중, 포도당, 단백질, 케톤 및 혈액.
상기 혈액 샘플들에 대해 다음 평가 중 하나 이상을 수행할 수 있다:
● PK 분석. 검증된 면역분석법을 사용하여 티라골루맙 또는 아테졸리주맙의 농도를 측정하기 위해 혈청 샘플을 얻는다.
● ADA 분석. 검증된 분석을 사용하여 티라골루맙 또는 아테졸리주맙에 대한 ADA를 측정하기 위해 혈청 샘플을 얻는다.
● 탐색적 바이오마커 분석. 모든 적격 환자들의 바이오마커를 평가하기 위해 혈장 및 혈청 샘플을 얻는다.
● 자가-항체 분석. 연구 치료 1차 투약 전 사이클 1의 1일 차에 기준선에서 PK, ADA, 또는 바이오마커 평가를 위하여 수집된 혈청 샘플들은 면역-매개 이상 반응이 환자에게 발생하여 이러한 평가가 필요한 경우 자가-항체 검사에 사용될 수 있다.
● WGS. WGS를 위해 단일 혈액 샘플을 수집하고 분석을 위해 하나 이상의 실험실로 보낼 수 있다. 본 연구와 관련하여 WGS 데이터가 분석될 수 있으며 질병 병리생물학 및 이상 반응을 더 잘 이해하고 새로운 치료 접근법의 개발을 안내하기 위해 다른 연구들와 함께 통합하여 탐색될 수 있다.
환자 중심 결과
환자 중심 결과 (PRO) 데이터는 치료 이점을 기록하고 티라골루맙 + 아테졸리주맙의 임상 프로파일을 보다 완전히 특성화하기 위해 수집된다. PRO 데이터는 다음과 같은 도구들을 사용하여 수집된다: EORTC QLQ-C30, 단일-문항 EORTC IL46, PRO-CTCAE의 선택 문항, 및 EQ-5D-5L.
EORTC QLQ-C30은 검증되어 있고 신뢰가능한 자기-보고 측정법이다 (Aaronson 외, J. Natl. Cancer Inst. 1993, 85:365-76; Fitzsimmons 외, Eur. J. Cancer 1999, 35:939-41). 이는 지난 주차의 리콜 기간에 있어서 환자 기능의 5가지 측면(신체적, 정서적, 역할, 인지적, 사회적), 3가지 증상 척도(피로, 메스꺼움 및 구토, 통증), GHS 및 QoL, 6개의 단일 문항(호흡곤란, 불면증, 식욕 상실, 변비, 설사, 금전적 어려움)을 평가하는 30개 설문으로 구성된다. 다문항 척도에 대한 척도 점수를 얻을 수 있다. 기능 및 증상 문항은 '전혀 그렇지 않다'에서 '매우 그렇다'까지의 4점 척도로, GHS 및 QoL 문항은 '매우 나쁨'에서 '우수함”까지의 7점 척도로 점수화된다. EORTC QLQ-C30 모듈을 완료하는 데 약 10분이 걸린다.
PRO-CTCAE는 환자가 보고할 수 있는 78가지 증상 치료 독성의 존재, 발생 빈도, 중증도 및/또는 일상 기능 방해 정도를 특성화하는 데 사용되는 검증된 문항 은행이다 (Basch 외, J. Natl Cancer Inst. 2014, 106:1-11; Dueck 외, JAMA Oncol. 2015, 1:1051-52). PRO-CTCAE에는 이분법적으로 (존재 vs. 부재 결정용) 또는 5점 리커트 척도 (발생 빈도, 중증도 및 일상 기능 방해 결정용)로 평가되는 124개의 설문이 포함되어 있다.
치료 독성은 관찰가능한 징후 (예를 들어, 구토) 또는 관찰할 수 없는 증상 (예를 들어, 메스꺼움)으로 나타날 수 있다. 표준 PRO-CTCAE 리콜 기간은 지난 7 일이다. 현재 치료에 가장 적합하다고 여겨지는 세 가지 증상들의 서브세트가 이 연구를 위해 선택되었다. PRO-CTCAE를 완료하는 데 약 10분이 걸린다.
EQ-5D-5L은 건강 경제 분석에 사용하기 위한 건강 상태 유틸리티 점수를 계산하는 데 사용되는 검증된 자가 보고 건강 상태 설문지이다. EQ-5D-5L에는 두 가지 구성부: 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울을 평가하는 5개 문항의 건강 상태 프로파일, 그리고 건강 상태를 측정하는 시각적 아날로그 척도가 있다. EQ-5D-5L은 환자의 현재 건강 상태를 포착하도록 설계되었다. 공개된 가중 시스템을 통해 환자의 건강 상태에 대한 단일 종합 점수를 생성할 수 있다. EQ-5D-5L을 완료하는 데 약 3분이 걸린다. 이것은 본 연구에서 약물경제학적 평가를 알려주기 위해 사용될 것이다.
평가변수 및 분석
효능 분석을 위한 분석 집단은 모든 무작위배정된 환자들로 구성될 것이며, 환자들은 할당된 치료에 따라 그룹화된다. 공동-일차 효능 평가변수는 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한 PFS 및 OS이다.
층화된 로그-순위 검정법을 사용하여 치료 군들 간 PFS 및 OS를 비교한다. PFS 및 OS에 대한 HR을 층화된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 추정한다. HR에 95% CI가 제공된다. 층화 요인은 다음과 같은 무작위화 층화 요인과 동일하다: ECOG 전신 활동도 (0 vs. 1), 종양 조직학 (비편평 vs. 편평), 및 등록 사이트의 지리학적 지역 (아시아 vs. 비-아시아). 과도한 층화 위험이 있는 경우 층화 분석으로부터 층화 요인(들)이 제거된다. IxRS 기록과 eCRF 간에 상당한 불일치가 관찰되는 경우 eCRF에 기록된 층화 요인을 기반으로 한 분석도 제공된다.
Kaplan-Meier 방법론은 각 치료군의 PFS 중앙값과 OS 중앙값을 추정하는 데 사용되며 Kaplan-Meier 곡선은 치료군의 차이를 시각적으로 설명하기 위해 작성된다. Brookmeyer-Crowley 방법론은 각 치료군의 PFS 중앙값과 OS 중앙값에 대한 95% CI를 작성하는 데 사용된다.
무진행 생존
PFS의 공동-일차 평가변수에 대한 일차 분석은 ITT 집단에서 약 337건의 PFS 사례 (500명의 환자 중 67%)가 관찰되었을 때 이루어진다. 이것은 다음 가정에 기반하여 0.001의 양측 유의 수준에서 PFS에 대하여 0.59의 목표 HR을 검출하는 92% 검정력을 제공한다: (i) PFS 곡선은 지수 분포를 따른다; (ii) PFS 중앙값은 위약 + 아테졸리주맙군에서 7.1 개월 및 티라골루맙 + 아테졸리주맙군에서 12 개월이다 (0.59의 목표 HR에 상응); (iii) 중도탈락률은 PFS의 경우 12개월 동안 5%이다; 및 (iv) PFS에 대한 중간 분석은 없다. PFS에서 0.699 이상의 관찰된 HR은 치료군들 간에 통계적으로 유의한 차이를 가져온다. 즉, 0.699의 HR은 본 분석에서 최소한으로 검출할 수 있는 차이이며; 이는 위약 + 아테졸리주맙군에서 7.1 개월로부터 티라골루맙 + 아테졸리주맙군에서 10.2 개월까지 PFS 중앙값이 3.1 개월 개선된 것에 해당한다. PFS의 일차 분석은 최초 환자가 무작위배정된 후 대략 30개월차에 이루어지며, 22 개월의 기간에 걸친 연구대상체 발생(accrual)이 추가로 가정된다.
전체 생존
OS의 공동 일차 평가변수에 대한 최종 분석은 ITT 집단에서 약 293명의 사망 (500명 중 58%)이 관찰되었을 때 발생한다. 이것은 다음 가정에 기반하여 0.049의 양측 유의 수준에서 OS에 대하여 0.70의 목표 HR을 검출하는 85% 검정력을 제공한다: (i) OS 곡선은 지수 분포를 따른다; (ii) OS 중앙값은 위약 + 아테졸리주맙 군에서 21개월 및 티라골루맙 + 아테졸리주맙 군에서 30개월의 (0.70의 목표 HR에 상응); (iii) 중도탈락율은 OS의 경우 24개월 동안 5% 이다; (iv) OS에 대한 2가지 계획된 중간 분석은 정보 분획의 대략 63% 및 84%이고, 통계적 유의도에 대한 중간 경계는 O'Brien-Fleming 함수의 Lan-DeMets 근사치를 기반으로 결정되었다. OS에서 0.786 이상의 관찰된 HR은 치료군들 간에 통계적으로 유의한 차이를 가져온다. 즉, 0.786의 HR은 본 분석에서 최소한으로 검출할 수 있는 차이이며; 이는 위약 + 아테졸리주맙군에서 21 개월로부터 티라골루맙 + 아테졸리주맙군에서 26.7 개월까지 OS 중앙값이 5.7 개월 개선된 것에 해당한다. OS에 대한 2번의 중간 분석 및 최종 분석 시기는 표 18에 요약되어 있으며, 연구대상체 발생이 추가로 가정된다.
표 18: 전체 생존 분석 시점
Figure pct00028
FPI = 첫 환자 투여; IA = 중간 분석; ITT = 치료 의향; OS = 전체 생존
a 검정력은 0.049의 양측 α를 사용하여 계산됨
1차 OS 중간 분석은 최종 PFS 분석시에 수행된다. 이 시점에서 ITT 집단에서 약 184명이 사망할 것으로 예상되며, 이러한 경우 중간 OS 분석은 실제 관찰된 사례를 기반으로 O'Brien-Fleming 함수에 대한 Lan-DeMets 근사를 사용하여 계산된 OS 중간 및 최종 분석 중단 경계를 사용하여 수행될 것이다. PFS 최종 분석 시점에 사망이 184명보다 현저히 적은 경우 PFS 최종 분석 시점에서 명목상 0.001%(전체 제1종 오류율에 미치는 영향은 무시할 수 있음)가 OS 분석에 사용된다. 다음 중간 분석은 약 184명의 사망이 관찰된 후 수행되며 OS 중간 및 최종 분석에 대한 중단 경계는 상기와 동일한 방식으로 계산된다.
OS의 공동-일차 평가변수에 대하여 총 3회의 분석 (2회의 중간 분석 및 1회의 최종 분석)이 수행된다. 모든 다른 시나리오들의 OS에 대한 경계들이 미리지정되어 있는, OS에 대한 이러한 2회 중간 분석 및 최종 분석 시점은 하기 표 19에 제시되어 있다. 각 중간 분석 및 최종 분석에서 통계적 유의도의 경계는 O'Brien-Fleming 함수의 Lan-DeMets 근사치를 기반으로 결정된다.
표 19: 전체 생존에 대한 중단 경계
Figure pct00029
HR = 위험비; IA = 중간 분석; OS = 전체 생존
a p값은 양측임
전체 반응률
객관적인 반응은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한 확인된 CR 또는 PR이다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자를 포함하여 이들 기준을 충족하지 않는 환자는 무반응자로 간주된다.
ORR은 객관적인 반응을 달성한 환자의 비율이다. ORR은 기준선에서 측정가능한 질병이 있는 무작위배정된 환자에서 분석된다. ORR의 추정치와 95% CI는 각 치료군에 대해 Cloper-Pearson 방법을 사용하여 계산된다. 두 치료군 간의 ORR 차이에 대한 CI는 이항 분포에 대한 정규 근사치를 사용하여 결정된다. 층화된 Mantel-Haenszel 검사를 사용하여 두 치료군 간의 ORR을 비교한다.
반응 지속기간
DOR은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정하여 객관적 반응을 달성한 환자에서 평가된다. DOR은 확인된 CR 또는 PR (둘 중 먼저 기록된 상태)의 최초 발생 일자부터 진행성 질병 또는 사망이 기록된 최초 일자 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간 간격이다. 분석시 질병진행이 없었고 사망하지 않은 환자는 마지막 종양 평가일에 중도절단된다. CR 또는 PR이 처음 발생한 일자 이후에 종양 평가가 수행되지 않으면 DOR은 CR 또는 PR이 처음 발생한 일자에 중도절단된다. DOR은 환자의 무작위배정되지 않은 하위집합 (특히 객관적인 반응을 달성한 환자)을 기반으로 한다.
실시예 3: 백금 기반 동시 화학방사선 요법 후 진행되지 않은 국소 진행성, 절제불가 III기 비소세포폐암 환자를 대상으로 하는, 더발루맙과 비교한 아테졸리주맙 및 티라골루맙의 III상, 공개 라벨, 무작위배정 연구
본 III상, 공개 라벨 연구는 공고 요법으로서 백금 기반 동시 CRT 이후 진행되지 않은 국소 진행성 절제불가 III기 NSCLC 환자에서 투여된 아테졸리주맙과 티라골루맙 병용의 효능 및 안전성을 더발루맙과 비교하여 평가한다. 연구 설계는 도 17에 도시되어 있다.
목적 및 평가변수
본 연구는 2 사이클의 백금 기반 동시 CRT를 받았고 방사선학적 질병 진행이 없는 국소 진행성 절제불가 III기 NSCLC 환자를 대상으로 아테졸리주맙과 티라골루맙으로 구성된 유지 치료의 효능과 안전성을 더발루맙과 비교하여 평가한다.
일차 집단은 모든 무작위배정된 환자 (ITT 집단 및 종양이 PD-L1 양성 [≥1% TC]인 환자)로 정의된다.
본 실시예에서 연구 치료는 본 연구의 일부로서 환자에게 할당된 병용 치료제들을 의미한다.
본 연구의 일차 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 ITT 및 PD-L1양성 집단에서 아테졸리주맙과 티라골루맙 병용시의 효능을 더발루맙과 비교하여 평가하는 것이다: RECIST v1.1에 따라 IRF가 결정한, 무작위배정시 부터 최초 질병 진행 발생시 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 (둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의되는 IRF-평가 PFS.
본 연구의 이차 효능 목표는 다음 평가변수를 기반으로 ITT 및 PD-L1-양성 집단에서 아테졸리주맙과 티라골루맙 병용시의 효능을 더발루맙과 비교하여 평가하는 것이다:
● 무작위배정 후 OS, 무작위배정시부터 임의의 원인으로 인한 사망시까지의 시간으로 정의됨
● 무작위배정 후 연구자-평가 PFS, RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한, 무작위배정시로부터 최초 질병 진행 발생시 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 (둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의됨.
● 확인된 ORR, RECIST v1.1에 따라 IRF 및 연구자가 결정한, 확인된 객관적 반응 (즉, ≥4주 간격으로 2회 연속 CR 또는 PR 발생)이 있는 환자의 비율로 정의됨
● 확인된 ORR이 있는 환자의 DOR, RECIST v1.1에 따라 IRF 및 연구자가 결정한, 보고된 객관적 반응의 최초 발생시부터 질병 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 (둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의됨.
● 12개월, 18개월 및 24개월차 PFS 비율, 각각 12 개월, 18 개월 및 24 개월 차에 RECIST v1.1에 따라 IRF 및 연구자가 결정하여 질병 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망을 경험하지 않은 환자들의 비율로 정의됨.
● 12 개월, 24 개월, 36 개월, 및 48 개월차 OS 비율, 각각 12 개월, 24 개월, 36 개월, 및 48 개월차에 임의의 원인으로 인해 사망하지 않았던 환자들의 비율로 정의됨.
● 사망 또는 원격 전이까지의 시간 (TTDM), 무작위배정 일자로부터 최초 원격 전이 또는 원격 전이 없는 사망일자까지의 시간으로 정의됨.
● 유럽 암 연구 치료 기구 (EORTC) 삶의 질 설문지 Core 30 (QLQ-C30)로 측정한, 환자가 보고한 신체 기능 및 전반적 건강 상태 (GHS), 및 EORTC 삶의 질 설문지 폐암 모듈 (QLQ-LC13)을 사용하여 측정된, 기침, 호흡곤란 (다문항 하위척도), 및 흉통에 대한 환자가 보고한 폐암 증상에 있어서의 악화 확인시까지의 시간 (TTCD)
본 연구의 탐색적 효능 목표는 다음 평가변수를 기준으로 티라골루맙 + 펨브롤리주맙의 효능을 더발루맙과 비교하여 평가하는 것이다:
● 2차 질병 진행까지의 시간 (PFS2), 무작위배정일 부터 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가하여 최초로 기록된 질병 진행 이후 2차로 기록된 질병 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 (둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의됨.
● EORTC QLQ-C30 및 QLQ-LC13을 사용하여 평가한, 건강 관련 삶의 질 (HRQoL), 폐암 관련 증상, 및 기능에 대한 이들의 영향에 관한 환자 중심 결과 (PRO)의 기준선으로부터의 변화.
연구 설계
ECOG 전신 활동도가 0 또는 1이고 공지된 PD-L1 상태를 가지는, 백금 기반 동시 CRT 이후 질병 진행이 없는 국소 진행성, 절제불가 III기 NSCLC가 있는 ≥18세 연령의 남성 및 여성 환자들이 적격이다. 사전 동의를 제공한 후 환자는 스크리닝 절차를 거친다. 환자는 모든 참여 적격 기준을 충족해야 한다. 본 연구 참여 기준을 충족하지 않는 환자 (스크리닝 실패)는 재스크리닝 될 수 없다. 연구자는 스크리닝 로그에 스크리닝 실패 이유를 기록한다.
사전 스크리닝 또는 스크리닝 동안, cCRT 1차 투약 이전 잠재적으로 적격인 각 환자들로부터 수집한 종양 표본들을 연구용 Ventana PD-L1 (SP263) CDx 분석법을 사용하여 중앙 실험실에서 PD-L1 발현에 대해 검사한다. 공지의 EGFR 돌연변이 또는 ALK 재배열이 있는 종양을 가진 환자들은 본 연구 등록에서 제외된다. EGFR 또는 ALK 돌연변이 상태를 알 수 없는 비편평 조직 종양이 있는 환자는 등록 전에 검사를 받아야 한다. EGFR 또는 ALK 돌연변이 상태를 알 수 없는 비편평 조직 종양이 있는 환자는 검사받을 필요가 없다.
환자는 국소 진행성, 절제불가 (III기) 질병을 나타내는, 조직학적으로 또는 세포학적으로 보고된 NSCLC가 있어야 한다 (AJCC 8차 개정판에 따름 (Amin 외, AJCC cancer staging manual. 8th revised edition. New York: Springer, 2017)/UICC NSCLC 병기결정 체계).
무작위배정은 최종 RT 투여 후 1-42일 이내에 완료되어야 한다. 적격 환자는 1:1 비율로 무작위배정되어 아테졸리주맙 + 티라골루맙 또는 더발루맙을 제공받는다.
적격 환자들을 ECOG 전신 활동도 (0 vs. 1), 연구용 Ventana PD-L1 (SP263) CDx 분석을 사용하여 결정한 PD-L1 발현 (TC < 1% vs. TC ≥ 1%), 종양 조직학 (비편평 vs. 편평), 및 병기 (IIIA기 vs. IIIB 또는 IIIC기) 별로 층화한다.
실험군에서, 최대 13 사이클 동안 각 28일 사이클의 1일차에 아테졸리주맙을 1680 mg의 고정 용량으로 IV 주입한 후, 티라골루맙을 840 mg의 고정 용량으로 IV 주입하여 투여한다. 도 18.
비교군에서, 환자들은 최대 13 사이클 동안 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 승인된 더발루맙 용량, 10 mg/kg을 IV 주입으로 Q2W 투여받을 것이다 (투약은 26회를 넘지 않음). 도 18.
치료는, 방사선사진 데이터, 생검 결과 (가능한 경우), 및 임상 상태를 통합 평가한 후 질병 진행으로 인한 허용할 수 없는 독성 또는 증상 악화가 없는 상태에서 연구자가 평가하여 환자들이 임상 이점을 경험하는 한 13 사이클 동안 계속될 수 있다. 환자는 치료 지연에 관계없이 스크리닝시 그리고 사이클 1의 1일차 이후 48주 동안 8주 (+/- 7일) 마다 종양 평가를 받을 것이다. 48주차 종양 평가가 완료된 후, 종양 평가는 치료 지연에 관계없이 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한 방사선학적 질병 진행 (기존 병변의 성장, 새로운 병변 또는 이전에 해결된 병변의 재발로 정의됨) 확인, 동의 철회, 또는 연구 종결시 (이 중 먼저 발생하는 것)까지 12주 (+/- 7 일) 마다 하여야 한다. RECIST v1.1에 따라 질병 진행 이후에도 치료받은 환자는 상기 빈도로 종양 평가를 받을 것이다. RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 이외의 이유(예를 들어, 독성, 증상 악화, 연구 치료 완료)로 치료를 중단한 환자는 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 확인, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 상기 빈도로 예정된 종양 평가를 계속할 것이다. RECIST v1.1에 따라 스캔으로 확인된 방사선학적 질병 진행이 없는 경우 종양 평가는 환자가 새로운 항암 요법을 시작하는지 여부에 관계없이 계속되어야 한다.
종양 평가가 RECIST v1.1에 따라 방사선학적 질병 진행 (기존 병변의 성장, 새로운 병변 또는 이전에 해결된 병변의 재발으로 정의됨)을 나타내는 경우, 확인 스캔은 다음 예정된 평가보다 늦지 않게 또는 임상적으로 지시되는 경우 그 보다 먼저 수행되어야 한다. 연구 치료제 투여는 최초 진행 평가시부터 방사선학적 질병 진행 확인시까지 계속될 것이다.
종양 평가에서 질병 진행이 나타나는 경우, 이는 병리학적으로 및/또는 스캔으로부터 명백한 방사선학적 증거에 의해 확인된다. 스캔에서 불분명한 소견이 나타나면 (예를 들어, 단축에 있어서 종격동 결절 측정값 < 1.5 cm, 최장 직경에 있어서 폐 실질 병변 또는 내장 병변 측정값 < 1 cm), 생검이 수행된다. 생검이 가능하지 않거나 안전하지 않은 경우 확인 스캔은 다음 예정된 평가보다 늦지 않게 또는 임상적으로 지시되는 경우 그 보다 먼저 수행된다. 질병 진행 확인을 위한 생검을 수행하는 경우, 남은 생검 조직은 탐색적 바이오마커 연구를 위해 제출할 것이 강력히 권장된다 (탐색적 연구에는 선택적 동의가 필요함). 생검은 다음 항암 요법을 시작하기 전에 수행된다. 생검에서 질병 진행의 증거(예를 들어, 비악성 침윤)가 나타나지 않으면 환자는 예정된 연구 치료, 평가 및/또는 추적관찰을 계속한다. RECIST v1.1에 따라 확인된 방사선학적 질병 진행이 있는 것으로 평가된 환자는 연구 치료를 중단하거나 완료한 후, 로컬 표준 치료에 따라 종양 평가를 계속 받는다.
RECIST v1.1 및 면역 기반 치료제(iRECIST)의 경우 수정된 RECIST v1.1에 따라 반응이 평가된다. 한 시점에서의 객관적 반응은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한다. iRECIST에 따른 객관적 반응은 각 지정된 시점에서 개별 병변에 대한 연구자의 평가에 기반하여 프로그램 상에서 계산된다.
OS 평가변수를 혼동하지 않기 위해 교차는 허용되지 않는다.
연구 동안 혈청 샘플을 수집하여 티라골루맙 및 아테졸리주맙 약동학을 모니터링하고 티라골루맙 및 아테졸리주맙에 대한 항체의 존재를 검출한다. 탐색적 바이오마커 평가를 위해 보관 및 새로 얻은 종양 조직, 혈청, 혈장 및 혈액 샘플을 포함한 환자 샘플들 또한 수집한다.
안전성 평가에는 연구의 안전성 평가에 중요하다고 간주되는 이상 반응의 발생률, 특성 및 중증도, 프로토콜-필수 활력 징후, 실험실 이상 및 기타 프로토콜 지정 검사가 포함된다. 연구 치료 시작 후 모든 이상 반응은 최종 연구 치료 투여 후 30일 또는 다른 항암 요법 시작 중 먼저 발생하는 시점까지 기록되며, 중증 이상 반응은 최종 연구 치료 투여 후 90일 또는 새로운 전신 항암 요법 시작 중 먼저 발생하는 시점까지 계속 기록될 것이다. 또한, 새로운 항암 요법 시작과 관계없이 최종 연구 치료 투약 후 90일까지 특정 관심 대상의 이상반응이 보고된다. 이 기간 후, 연구자는 연구 약물(들)을 사용한 이전 치료와 관련이 있다고 여겨지는 모든 사망, 중증 이상 반응 또는 특정 관심 대상의 이상 반응들을 보고한다. 연구자는 각 이상 반응이 기준선 등급 또는 그 보다 우수한 등급으로 해결되거나, 이상 반응이 연구자에 의해 안정한 것으로 평가되거나, 환자가 추적관찰에서 누락되거나, 환자가 동의를 철회할 때까지 각 이상 반응을 추적관찰한다. 최종 결과가 보고될 수 있을 때까지 연구 치료 또는 프로토콜 관련 절차와 관련된 것으로 간주되는 모든 중증 이상 반응들을 추적관찰하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다.
질병 진행 후 치료
본 연구 동안, RECIST v1.1에 따른 질병 진행 기준을 충족시키고 임상 이점의 증가를 보이는 환자들은 환자가 다음 기준 모두를 충족하는 경우 연구자 재량으로 최대 13 사이클의 치료 동안 연구 치료를 계속한다: 임상적 이점의 증거; 질병의 명백한 진행을 나타내는 증상 및 징후(실험실 값의 악화(예를 들어, 새로운 또는 악화되는 고칼슘혈증 포함); 질병 진행에 기인할 수 있는 ECOG 전신 활동도가 감소되지 않음; 프로토콜에서 허용된 의료 개입으로 관리될 수 없는 중요한 해부학적 부위에서의 종양 진행 (예를 들어, 연수막 질병) 부재.
방사선학적 질병 진행 (기존 병변의 성장, 새로운 병변 또는 이전에 해결된 병변의 재발으로 정의됨) 이후에도 연구 치료를 받는 환자의 경우, 새로운 병변은 iRECIST 및 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 입력된 해당 측정값에 따라 평가된다. 모든 시점에서 전체 종양 반응에 대한 연구자 평가는 RECIST v1.1에만 기반한다. iRECIST에 따른 객관적 반응은 각 지정된 시점에서 개별 병변에 대한 연구자의 평가에 기반하여 프로그램 상에서 계산된다.
투여량 및 투여
각 28일 사이클의 1일 차에, 모든 적격 환자들에게 연구 약물을 다음 순서로 IV 주입하여 투여할 것이다:
● 실험군: 아테졸리주맙 1680 mg IV→티라골루맙 840 mg IV
● 비교군: 더발루맙 10 mg/kg IV
각 28일 사이클의 15일 차에, 비교군 환자들은 더발루맙 10 mg/kg IV을 제공받는다.
사이클 1의 1일 차에, 아테졸리주맙 및/또는 티라골루맙에 대한 사전투약은 허용되지 않는다. 모든 연구 치료제 (아테졸리주맙, 티라골루맙 및 더발루맙)의 투여는 훈련된 직원과 잠재적인 중증 반응들을 관리하기에 적절한 장비 및 의약품에 즉시 접근할 수 있는 모니터링 환경에서 수행된다.
티라골루맙 (840 mg) 및 아테졸리주맙 (1680 mg)은 IV 주입으로 투여된다.
더발루맙은 10 mg/kg 용량으로 IV 주입으로 투여된다.
아테졸리주맙
아테졸리주맙은 일회용 14mL 유리 바이알에 무균 액체로 제공된다. 바이알에는 약 14mL(840mg)의 아테졸리주맙 용액이 들어 있다.
실험군의 환자는 각 28일 사이클의 1일 차에 IV 주입으로 투여되는 1680mg 고정 용량의 아테졸리주맙을 받게 될 것이다. 아테졸리주맙 용량은 고정이며 체중에 따라 달라지지 않는다.
아테졸리주맙 주입은 표 20에 요약된 지침에 따라 투여된다. 아테졸리주맙에 대한 용량 변경은 허용되지 않는다.
표 20. 아테졸리주맙의 1차 투여 및 후속 주입
Figure pct00030
Figure pct00031
티라골루맙
티라골루맙은 일회용 15mL 유리 바이알에 무균 액체로 제공된다. 바이알에는 약 10mL(600mg)의 티라골루맙 용액이 들어 있다.
아테졸리주맙 투여 및 관찰 기간 이후 (표 20 참조), 실험군의 환자는 각 28일 사이클의 1일 차에 IV 주입으로 투여되는 840mg 고정 용량의 티라골루맙을 받게 될 것이다. 티라골루맙 용량은 고정이며 체중에 따라 달라지지 않는다.
티라골루맙 주입은 표 20에 요약된 지침에 따라 투여된다.
표 21. 티라골루맙의 1차 투여 및 후속 주입
Figure pct00032
Figure pct00033
아테졸리주맙 및 티라골루맙
아테졸리주맙이나 티라골루맙이 영구적으로 중단되지 않는 한 다음 규칙이 적용된다:
치료 사이클은 실험군에서 각 28일 주기의 1일 차에 아테졸리주맙을 투여한 후 티라골루맙을 투여하는 것으로 시작된다. 관련 독성으로 인해 연구 약물 중 하나가 지연되면 아테졸리주맙과 티라골루맙에 대한 안전성 프로파일이 유사하기 때문에 그 외 다른 연구 약물도 지연되는 것이 권장된다; 그러나 연구자의 재량에 따라 적절하다고 판단되는 경우 그 외 다른 연구 약물을 투여하면서 사이클이 시작될 수 있다.
연구 약물 관련 독성으로 인해 한 연구 약물의 투여가 지연되는 반면 다른 연구 약물은 계획대로 투여되는 경우, 지연되는 연구 약물은 다음 예정된 주입시 (즉, 다음 예정된 28일 사이클, 총 최대 13 사이클이 제공될 수 있음)에 투여된다.
더발루맙
더발루맙은 시판 제형으로 사이트에 공급된다.
비교군 환자는 각 28일 사이클의 1일 및 15일 차에 10 mg/kg의 더발루맙을 IV 주입으로 투여받을 것이다. 더발루맙의 용량은 10mg/kg이며 기준선 또는 각 투여일의 환자 체중에 따라 다르다. 환자의 체중이 기준 체중의 ≥ 10% 변하는 경우, 체중 변화에 따라 용량을 다시 계산해야 한다. 투약일에 체중 조절을 제외한 더발루맙의 용량 조절은 허용되지 않는다. 더발루맙의 용량 준비, 보관, 투여 및 치료 중단 또는 중지 지침에 대한 보다 상세한 내용은 약학 매뉴얼 및/또는 더발루맙 처방 정보를 참조한다.
더발루맙 주입시 마다, 활력 징후(맥박수, 호흡수, 혈압 및 체온)를 기록하여야 한다. 임상적으로 지시된 경우, 주입 동안 15 (+/- 5)분 그리고 주입 후 30 (+/- 10)분 마다 활력 징후를 기록해야 한다. 더발루맙 주입에 대한 사전투약 및 더발루맙과 관련된 IRR 관리 가이드라인은 더발루맙 처방 정보를 참조하라.
포함 기준
환자는 연구 참가를 위해 다음 기준을 충족해야 한다:
● 서명한 사전 동의서
● 사전 동의서에 서명할 당시의 연령 ≥18세
● 치료 기간 이후 남고자 하는 의향을 비롯한 연구 프로토콜 준수 능력
● 0 또는 1의 ECOG 전신 활동도
● 편평 또는 비편평 조직학의 국소 진행성, 절제불가 III기 NSCLC가 있는 조직학적으로 또는 세포학적으로 기록된 NSCLC의 병기결정은 AJCC의 8차 개정판에 기반하여야 한다 (Amin 외, AJCC cancer staging manual. 8th revised edition. New York: Springer, 2017)/UICC NSCLC 병기결정 체계).
- 혼합 NSCLC 조직학의 종양이 있는 환자는 주요 조직학적 구성요소에 기반하여 비편평 또는 편평으로 분류되어야 한다.
- 다른 동측 엽에 별도의 결절이 있는 T4 원발성 NSCLC 환자는 적격이 아니다.
- NSCLC와 소세포 폐암을 모두 포함하는 혼합 조직학적 종양이 있는 환자는 본 연구에 적격이 아니다.
● 병기결정을 위한 전신 양전자 방출 단층촬영(PET)-CT 스캔(두개골 기저부에서 대퇴부 중간까지), 동시 CRT의 최초 투약 이전 및 42일 이내에 수행됨
● RT와 동시 백금 기반 화학요법 (cCRT)을 이전에 적어도 2회 사이클, 본 연구에 무작위배정되기 전 1 내지 42일 이내에 완료되어야 함. 최우수 환자 결과를 보장하기 위해 사이트는 cCRT의 최종 투여 후 처음 14일 이내에 스크리닝 절차를 완료할 것을 강력히 권장한다. 백금 기반 화학 요법에는 에토포시드, 탁산(파클리탁셀), 페메트렉시드 또는 비노렐빈 중 하나가 포함되어야 한다. 동시 화학 요법은 NCCN®및/또는 유럽 종양학 학회 지침에 따라 제공되어야 한다 (Postmus 외, Ann. Oncol. 2017, 28(Suppl. 4):iv1-iv21). 화학요법의 최종 사이클은 RT의 최종 투약 이전 또는 이와 동시에 종료되어야 한다. 공고 화학요법은 허용되지 않지만 동시 CRT 이전에 화학요법을 투여하는 것은 허용된다 (단, 1회 이상의 사이클을 초과할 수 없음).
● cCRT에서 RT 성분은 IMRT (바람직) 또는 3D-처방선량 기술에 의해 투여되는 60 (±10%) Gy (54 Gy 내지 66 Gy)의 총 방사선량이었어야 한다. 사이트는 다음과 같이 평균 장기 방사선량을 준수하도록 권장된다:
- 폐의 평균 방사선량은 < 20 Gy이어야 하며 및/또는 V20은 <35%이어야 한다.
- 식도의 평균 방사선량은 <34 Gy여야 한다.
- 심장의 평균 방사선량은 V45 <35% 또는 V30 <30%이어야 한다.
● 동시 백금 기반 CRT 동안 또는 이후에 진행 없음
● 블록 (바람직) 또는 적어도 15-20개의 염색되지 않은 연속 슬라이드로 된 대표적인 포르말린-고정, 파라핀 포매(FFPE) 종양 표본의 가용성이 확인된, 이전에 얻은 보관 종양 조직 또는 최초 cCRT 투약 이전 생검으로부터 얻은 새로 얻은 조직에서 대표적인 종양 조직의 중앙 검사를 통해 기록되고 연구용 Ventana PD-L1(SP263) CDx 분석에 의해 결정된, 종양 PD-L1 발현 및 관련 병리 보고서. EGFR 돌연변이 및/또는 ALK 전좌에 대한 중앙 검사가 필요한 경우, 추가로 5개의 염색되지 않은 슬라이드를 제공하여야 한다. 종양 조직은 전체 및 생존가능한 종양 함량 (즉, 세포 내용물 및 조직 구조가 보존된)을 기반으로 우수한 품질이어야 한다. 허용되는 샘플에는 심부 종양 조직에 대한 코어-바늘 생검(새로 수집한 생검에 대해 최소 3개의 코어 포함); 피부, 피하 또는 점막 병변에 대한 절제, 절개, 펀치 또는 겸자 생검; 또는 기관지 초음파(EBUS) 코어-바늘 생검이 포함된다. 기관지내 초음파: 미세 바늘 흡인이라고도 하는 경기관지 바늘 흡인(EBUS-TBNA)은 상기한 바와 같이 조직의 품질이 양호하다면 (즉, 세포 내용물 및 조직 구조가 보존됨) (특히 더 큰 게이지의 바늘을 사용하는 경우) 허용된다. 바늘 흡인의 경우 18 게이지 이상의 바늘이 권장된다. 미세 바늘 흡입, 칫솔질, 흉막 삼출액의 세포 펠렛 및 세척 샘플은 허용되지 않는다.
● 기대 수명 ≥12주
● 연구 치료 시작 (사이클 1의 1일차) 전 14일 이내에 얻은, 다음과 같은 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액 및 말단 장기 기능:
- 과립구 집락 자극 인자 보조 없이 ANC ≥ 1.5 x 109/L (≥1500/μL)
- 림프구 수 ≥ 0.5 x 109/L (≥ 500/μL)
- 수혈 없이 혈소판 수≥ 100 x 109/L (≥100,000/μL)
- 헤모글로빈 ≥ 90 g/L (≥ 9 g/dL). 환자는 이 기준을 충족하기 위해 로컬 표준 치료에 따라 수혈을 받거나 적혈구 생성 치료를 받을 수 있다.
- AST, ALT, 및 ALP ≤ 2.5 x 정상의 상한 (ULN), 다음은 예외임: 간 전이가 기록된 환자: AST 및 ALT ≤ 5 x ULN; 그리고 간 또는 뼈 전이가 기록된 환자: ALP ≤ 5 x ULN
- 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 다음은 예외:
공지의 길버트병 환자: 빌리루빈 수준 ≤ 3 x ULN
- 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN. Cockcroft-Gault 식을 사용하여 계산 (Cockcroft and Gault, Nephron 1976, 16:31-41)되거나 CrCl 결정을 위해 24시간 소변 수집에 의한, 크레아티닌 청소율 (CrCl) ≥ 50 mL/분:
남성의 경우:
CrCl (mL/분) =체중 (kg) x (140 -연령)
72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dL)
여성의 경우:
CrCl (mL/분) =체중 (kg) x (140 -연령) x 85
72 x 혈청 크레아티닌 (mg/dL)
- 알부민 ≥25 g/L (≥2.5 g/dL)
- 치료적 항응고제를 투여받지 않는 환자의 경우: INR 및 aPTT ≤1.5 x ULN
- 치료적 항응고 요법: 안정적인 항응고 요법을 받는 환자의 경우
● 스크리닝시 HIV 검사 음성
● 스크리닝시 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 검사 음성
● 스크리닝 시 B형 간염 표면 항체(HBsAb) 검사 양성 또는 다음 중 하나를 동반한 스크리닝 시 HBsAb 음성:
- 총 B형 간염 코어 항체 (HBcAb) 음성
- 총 HBcAb 검사 양성, 이후 B형 간염 바이러스(HBV) DNA 검사 음성(로컬 실험실 정의에 따름). HBV DNA 검사는 HBsAg 검사 음성, HBsAb 검사 음성, 총 HBcAb 검사 양성인 환자에게만 시행된다.
● 스크리닝 시 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 음성 또는 스크리닝 시 HCV 항체 검사 양성 후 HCV RNA 검사 음성. HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사 양성인 환자에게만 시행된다.
● 가임기 여성의 경우: 본원에 정의된 바와 같은 금욕 유지 (이성간 성교 금지) 또는 피임 사용에 동의: 여성은 치료 기간 동안 그리고 티라골루맙의 최종 투여 후 90일 및 아테졸리주맙의 최종 투여 후 5개월 동안, 또는 더발루맙의 최종 투여 후 3개월 동안 금욕을 유지하거나 또는 연간 실패율이 <1%인 피임법을 사용하여야 한다. 여성이 초경 이후이고, 폐경 후 상태 (폐경 이외의 확인된 원인 없이 계속해서 ≥12개월 동안 무월경이 지속됨)에 도달하지 않았으며, 수술(즉, 난소, 나팔관 및/또는 자궁 제거) 또는 연구자가 결정한 다른 원인 (예를 들어, 뮐러관 무발생)으로 인한 영구적인 불임이 아닌 경우, 가임기인 것으로 간주된다. 가임기의 정의는 로컬 가이드라인이나 규정에 맞게 조정될 수 있다.
연간 실패율이 <1%인 피임법의 예로는 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임약, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치가 있다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 환자가 선호하는 일상적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 한다. 주기적 금욕 (예를 들어, 달력, 배란, 증상온, 배란 후 방법) 및 체외사정은 적절한 피임 방법이 아니다. 로컬 가이드라인 또는 규정에 따라 필요한 경우 로컬에서 인정하는 적절한 피임법과 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 로컬 사전 동의서에 설명되어 있다.
● 남성의 경우: 본원에 정의된 바와 같은 금욕 유지 (이성간 성교 금지) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 정자 기증 자제에 대한 동의: 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 함께 남성은 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 동안 및 티라골루맙 최종 투여 후 90일 동안 금욕을 유지하거나 콘돔을 사용해야 한다. 남성은 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 한다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 환자가 선호하는 일상적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 한다. 주기적 금욕 (예를 들어, 달력, 배란, 증상온, 배란 후 방법) 및 체외사정은 적절한 약물 노출 방지 방법이 아니다. 로컬 가이드라인 또는 규정에 따라 필요한 경우 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 로컬 사전 동의서에 설명되어 있다.
안전성
티라골루맙과 아테졸리주맙을 각각 단일 제제로 사용한 비임상 및/또는 임상 연구 결과, 티라골루맙 + 아테졸리주맙을 사용한 임상 데이터, 유사한 작용 기전을 가진 분자에서 얻은 데이터에 기반할 때, 티라골루맙 + 아테졸리주맙으로 치료받은 환자에서 중복 독성의 가능성이 있다. 이 두 분자의 예상되는 약리학적 활성은 적응 TC 면역 반응을 증가시키는 것이기 때문에 면역 반응이 강화될 가능성이 있다.
티라골루맙 및 아테졸리주맙의 작용 기전에 기반할 때, 면역-매개 이상 반응은 티라골루맙과 아테졸리주맙의 병용 사용과 관련된 잠재적 중복 독성이다.
현재까지의 임상 경험에 따르면 티라골루맙 및 아테졸리주맙 치료 후 면역-매개 이상 반응은 본 병용 연구의 환경에서 모니터링하고 관리할 수 있을 것으로 예상된다. 참여 환자에 대한 잠재적 위험을 줄이기 위해 현재까지의 면역 CPI에 대한 광범위한 경험이 설계 및 안전 관리 계획에 통합되었다. 자가면역질병 이력이 있는 환자는 본 연구에서 제외된다. 이전에 승인되었거나 실험적인 암 면역요법으로 치료받은 환자는 본 연구 참여에서 제외된다. 활동성 바이러스 감염 및 바이러스 재활성화의 위험으로 인해, 활동성 감염(HIV, HBV, HCV, EBV, 알고 있거나 의심되는 만성 활동성 EBV 감염 또는 결핵을 포함하나 이에 제한되지 않음)이 있는 환자 및/또는 최근 중증 감염이 있는 환자는 본 연구에서 제외된다.
주입 관련 반응:
티라골루맙은 치료 mAb이고 표적 IC이기 때문에 과민 반응, 표적 매개 사이토카인 방출 및/또는 긴급 ADA와 관련된 IRR이 발생할 수 있다. 이러한 반응의 임상 징후 및 증상에는 경직, 오한, 천명, 가려움증, 홍조, 발진, 저혈압, 저산소혈증 및 발열이 포함될 수 있다. IRR은 아테졸리주맙을 포함 또는 포함하지 않는 티라골루맙으로 치료받은 환자에서 보고되었다. 대부분의 반응들은 경증 내지 중등도였으며 관리가능하였다.
IRR의 위험과 후유증을 최소화하기 위해 티라골루맙의 초기 용량을 60분에 걸쳐 투여한 후 60분의 관찰 기간을 둔다. 선행 주입이 잘 허용되면 후속 주입 및 관찰 시간이 단축될 수 있다. 모든 주입은 적절한 의료 환경에서 투여된다.
면역-매개 이상 반응
비임상 모델은 자가면역에서 TIGIT 신호 전달 중단의 역할을 제시하였다. 녹아웃 모델(TIGIT -/-)에서 TIGIT 신호전달의 소실은 과증식성 T 세포 반응과 실험적 자가면역 뇌염(EAE)의 악화를 초래했다. TIGIT -/- 및 야생형 B6 마우스는 차선의 용량을 사용하여 EAE에서 수초 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드로 면역화되었다. 야생형 B6 마우스와 대조적으로, TIGIT -/- 마우스의 대다수는 중증 EAE가 발생했다 (Joller 외, J. Immunol. 2011, 186:1338-42).
항종양 T 세포 반응을 향상시키기 위한 치료제에 대한 임상 경험에 따르면 자가면역 염증 상태의 발병은 일반적인 위험이며 따라서 티라골루맙의 잠재적 위험으로 간주될 수 있다. 이러한 면역-매개 이상 반응은 사실상 모든 기관계에서 설명된 바 있으며 대장염, 간염, 폐렴, 내분비병증, 안구 독성, 췌장 독성, 신경학적 독성, 심근염 및 발진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 발진 및 갑상선 기능 저하증이 아테졸리주맙을 포함 또는 포함하지 않는 티라골루맙으로 치료받은 환자에서 보고되었다.
자가면역질병 이력이 있는 환자는 본 연구에서 제외된다.
독성으로 인한 치료 중단
독성 관리에 적절한 경우 연구 치료가 일시적으로 중단될 수 있다. 작용기전의 이용 가능한 특성화에 기초하여, 티라골루맙은 아테졸리주맙과 유사하지만 독립적인 이상 반응을 유발할 수 있고, 아테졸리주맙 관련 이상반응의 빈도 또는 중증도를 악화시킬 수 있거나, 아테졸리주맙과 중복되지 않는 독성을 가질 수 있다. 이러한 시나리오는 임상 환경에서 서로 구별되지 않을 수 있으므로 면역-매개 이상 반응은 일반적으로 아테졸리주맙 및 티라골루맙으로 인한 것이어야하며 면역-매개 이상 반응에 대한 투약 중단 또는 치료 중단은 아테졸리주맙 및 티라골루맙에 적용되어야 한다.
아테졸리주맙과 티라골루맙은 최대 약 12주(또는 약 4 사이클) 동안 유지될 수 있다. 어떤 이유로든 티라골루맙이 약 12주 이상 중단되면 환자는 티라골루맙 치료를 영구적으로 중단해야 하지만, 금기가 없고 의료 모니터요원과 논의하여 독성이 티라골루맙 및/또는 병용 연구 치료제와 관련된 것으로 간주되는지 여부를 확인한 후 환자는 아테졸리주맙을 계속 투여할 수 있다. Q4W 환자에게 단일 제제 아테졸리주맙을 계속 투여하려면 다른 모든 연구 적격성 기준을 계속 충족해야 한다.
12주의 보류 후 환자가 티라골루맙을 재개함으로써 임상적 이점을 얻을 가능성이 있다고 연구자가 판단한 경우 예외가 될 수 있다. 이 경우 의료 모니터요원의 승인을 받아 티라골루맙을 재개할 수 있다.
아테졸리주맙을 약 >12주(또는 약 4 사이클) 동안 중단하면 환자는 아테졸리주맙을 영구적으로 중단해야 한다. 그러나 연구자의 판단에 따라 환자가 약 >12주의 보류 후 아테졸리주맙의 임상적 이점을 얻을 가능성이 있는 경우에는 아테졸리주맙을 재개할 수 있다.
환자가 이상반응 치료에 사용되는 스테로이드를 감량해야 하는 경우, 스테로이드가 중단될 때까지 또는 스테로이드가 ≤10 mg/일 용량의 프레드니손 (또는 등가 용량)으로 감소될 때까지 아테졸리주맙은 최종 투약으로부터 대략 12주 이상의 추가 시간 동안 보류될 수 있고, 티라골루맙은 최종 투약으로부터 약 12주 이상 추가 시간 동안 보류될 수 있다. 허용되는 중단기간 길이는 연구자와 의료 모니터요원 간의 합의에 따라 다르다. 아테졸리주맙 및/또는 티라골루맙 치료는 의료 모니터요원 승인을 받은 독성 이외의 이유로 (예를 들어, 수술 절차) 중단될 수 있다.
종양 및 반응 평가
스크리닝 및 후속 종양 평가에는 CT 스캔이 포함되어야 한다 (금기가 아닌 경우 경구 또는 IV 조영제 사용). 골반의 CT 스캔은 스크리닝 시 그리고 임상적으로 지시된 바와 같이 또는 후속 반응 평가에서 로컬 치료 표준에 따라 필요하다. 흉부의 비조영 CT 스캔과 함께 조영제를 이용한 흉부, 복부 및 골반의 자기공명영상(MRI) 스캔은 조영제를 사용한 CT 스캔이 금기인 환자 (즉, 조영제 알레르기 또는 신장 청소율 장애가 있는 환자)에서 사용할 수 있다.
모든 환자의 CNS 전이를 평가하기 위해 스크리닝 시 머리의 조영제 CT 스캔 또는 조영제 MRI 스캔(CT 조영제가 금기인 경우)을 수행해야 한다. 조영제를 사용한 CT 스캔이 수행되고 뇌 전이의 존재가 불확실한 것으로 간주되는 경우 기준선에서 CNS 전이 진단을 확인하거나 반박하기 위해 머리의 MRI 스캔이 필요하다. CNS 전이가 있는 환자는 연구 적격이 아니다.
종양 평가를 위한 CT 스캔이 양전자 방출 단층촬영 (PET)/CT 스캐너에서 수행되는 경우 CT 획득은 전체 조영제 진단 CT 스캔의 표준과 일치해야 한다.
임상적으로 지시된 경우 목의 뼈 스캔 및 CT 스캔과 같은 추가 조사도 수행되어야 한다. 연구자의 재량에 따라 RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질병을 평가하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 검사를 반복하는 대신, 사전 동의를 얻기 전, 동시 CRT의 최종 투약 후, 그리고 무작위화 28일 이내에 표준 치료로 수행된 종양 평가가 사용될 수 있다. 측정가능한 및/또는 측정불가능한 질병을 비롯하여 공지된 모든 질병 부위는 스크리닝 시 기록되고 각 후속 종양 평가에서 재평가된다. 스크리닝 시 질병 부위를 평가함에 사용된 것과 동일한 방사선학적 절차를 연구 전반에 걸쳐 사용해야 한다 (예를 들어, CT 스캔시 동일한 조영 프로토콜).
환자는 치료 지연에 관계없이 스크리닝시 그리고 사이클 1의 1일차 이후 48주 동안 8주 (+/- 7일) 마다 종양 평가를 받게 된다. 48주차 종양 평가가 완료된 후, 종양 평가는 치료 지연에 관계없이 RECIST v1.1에 따라 방사선학적 질병 진행 (기존 병변의 성장, 새로운 병변 또는 이전에 해결된 병변의 재발로 정의됨) 확인, 동의 철회, 또는 연구 종결시 (이 중 먼저 발생하는 것)까지 12주 (+/- 7 일) 마다 하여야 한다. RECIST v1.1에 따라 질병 진행 이후에도 치료받은 환자는 연구 치료가 중단될 때까지 상기 빈도로 종양 평가를 받게 될 것이다. 진행성 질병 또는 임상적 이점의 소실이 예상되는 경우 연구자의 재량에 따라 언제든지 스캔이 수행될 수 있다.
RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 이외의 이유(예를 들어, 독성, 증상 악화, 연구 치료 완료)로 치료를 중단한 환자는 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 확인, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 상기 빈도로 예정된 종양 평가를 계속할 것이다. RECIST v1.1에 따른 확인된 방사선학적 질병 진행 없이 새로운 항암 요법을 시작하는 환자는 또한 RECIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료 중 먼저 발생하는 시점까지 상기 기재된 빈도로 종양 평가를 계속하게 될 것이다.
종양 평가가 RECIST v1.1에 따라 방사선학적 질병 진행을 나타내는 경우, 확인 스캔은 다음 예정된 평가보다 늦지 않게 또는 임상적으로 지시되는 경우 그 보다 먼저 수행되어야 한다. 연구 치료제 투여는 최초 진행 평가시부터 방사선학적 질병 진행 확인시까지 계속될 것이다. 확인 스캔이 RECIST v1.1에 따라 명백한 방사선학적 질병 진행을 나타내는 경우 질병 진행 일자는 최초 진행 평가 일자이다.
반응은 RECIST v1.1을 사용하여 상기 자세히 설명한 이미징 방식으로 연구자가 평가한다. 모든 시점에서 전체 종양 반응에 대한 연구자의 평가는 RECIST v1.1만을 기반으로 하여야 한다. 방문 전체에 걸쳐 내부 일관성을 보장하기 위해 가능한 경우 동일한 평가자가 평가를 수행한다. 다음 사이클 투약 전에 연구자가 결과를 검토한다. 종양 평가에서 질병 진행이 나타나는 경우, 이는 병리학적으로 및/또는 스캔으로부터 명백한 방사선학적 증거에 의해 확인되어야 한다. 스캔에서 불분명한 소견이 나타나면 (예를 들어, 단축에 있어서 종격동 결절 측정값 < 1.5 cm, 최장 직경에 있어서 폐 실질 병변 또는 내장 병변 측정값 < 1 cm), 생검이 수행되어야 한다. 생검이 가능하지 않거나 안전하지 않은 경우 확인 스캔은 다음 예정된 평가보다 늦지 않게 또는 임상적으로 지시되는 경우 그 보다 먼저 수행되어야 한다.
질병 진행 확인을 위한 생검을 수행하는 경우, 남은 생검 조직은 탐색적 바이오마커 연구를 위해 제출할 것이 강력히 권장된다 (탐색적 연구에는 선택적 동의가 필요함; 상세 내용은 섹션 4.5.7 참조). 생검은 다음 항암 요법을 시작하기 전에 수행된다. 생검에서 질병 진행의 증거(예를 들어, 비악성 침윤)가 나타나지 않으면 환자는 예정된 연구 치료, 평가 및/또는 추적관찰을 계속할 수 있다.
연구 치료는, 방사선사진 데이터, 생검 결과 (가능한 경우), 및 임상 상태를 통합 평가한 후 질병 진행으로 인한 허용할 수 없는 독성 또는 증상 악화가 없는 상태에서 연구자가 평가하여 환자들이 임상 이점을 경험하는 한 13 사이클 치료 동안 계속될 수 있다. RECIST v1.1에 따른 질병 진행 기준을 충족하는 환자는 지정된 기준을 모두 충족하는 경우 치료를 계속할 수 있다 (아테졸리주맙 + 티라골루맙 또는 더발루맙).
RESIST v1.1에 따른 방사선학적 질병 진행 및 연구 치료 중단 후, 환자는 환자가 새로운 항암 요법을 시작하는지 여부에 관계없이 RECIST v1.1에 따른 연구자 평가에 따라 로컬 표준 치료에 따른 종양 평가를 받게 된다.
모든 시점에서 전체 종양 반응에 대한 연구자 평가는 RECIST v1.1만을 기반으로 한다. 전체 종양 평가는 모든 표적 병변, 비표적 병변 및 새로운 병변에 대한 문항들에 기반하여 iRECIST에 따라 유래된다. iRECIST에 따른 반응 평가를 용이하게 하기 위해, 질병 진행 이후에도 연구 치료를 받는 환자의 경우 RECIST v1.1에 따른 진행 이후 종양 평가를 계속하여야 한다. 이러한 평가에는 표적 병변의 지속적인 측정, 비표적 병변의 평가(분명한 진행을 보인 비표적 병변의 추가 악화에 대한 모니터링 포함), 및 모든 후속 평가에서 새로 확인된 병변 또는 이전에 해결된 병변의 재발 평가 (병변이 측정 가능한 경우 측정 포함)가 포함된다.
종양 샘플에서 수행된 평가
종양 샘플에 대해 다음 평가를 수행한다:
● 보관 또는 새로 얻은 조직 종양 샘플을 PD-L1의 발현에 관해 그리고 다른 바이오마커에 대한 탐색적 연구 및 바이오마커 개발을 위해 분석한다.
● 보관 종양 조직 샘플의 바이오마커 분석은 적격성 결정을 위해 분석된다.
종양 조직은 전체 및 생존가능한 종양 함량 (즉, 세포 내용물 및 조직 구조가 보존된)을 기반으로 우수한 품질이어야 한다. 허용되는 샘플에는 절제하여 얻은 샘플, 심부 종양 조직에 대한 코어-바늘 생검(새로 수집한 생검에 대해 최소 3개의 코어 포함); 피부, 피하 또는 점막 병변에 대한 절제, 절개, 펀치 또는 겸자 생검; 또는 EBUS 코어-바늘 생검이 포함된다. 기관지내 초음파: 미세 바늘 흡인이라고도 하는 EBUS-TBNA는 상기한 바와 같이 조직의 품질이 양호하다면 (즉, 세포 내용물 및 조직 구조가 보존됨) (특히 더 큰 게이지의 바늘을 사용하는 경우) 허용된다. 바늘 흡인의 경우 18 게이지 이상의 바늘이 권장된다.
제출된 표본의 품질이 PD-L1 상태를 결정하기에 부적절할 경우 사이트에 통보된다. 미세 바늘 흡입, 칫솔질, 흉막 삼출액의 세포 펠렛 및 세척 샘플은 허용되지 않는다. 코어-바늘 생검 표본의 경우, 평가를 위해 최소 3개의 코어를 제출해야 한다.
PD-L1 결과의 중앙 평가 및 다른 바이오마커 분석을 위해 본 연구 외부에서 얻은 모든 환자들의 보관 종양 조직 샘플들을 수집한다 (파라핀 차단이 바람직함; 또는 적어도 1520개의 염색되지 않은 연속 슬라이드가 허용됨). 미세 바늘 흡인물, 삼출물 또는 복수의 세포 펠릿, 세척 샘플 및 뼈 생검은 보관 조직에 대한 요건을 충족하지 않는다.
별개의 시점 (예를 들어, 초기 진단 시점 및 질병 재발 시점)에서 얻은 적절한 조직 및/또는 다중 전이성 종양을 사용할 수 있는 경우, cCRT 시작 이전 가장 최근에 수집된 조직에 우선순위를 부여해야 한다.
본 연구 동안 상이한 시점들에서 수행된 절차들로부터 얻은 추가 조직 샘플들이 있는 환자는 환자는 중앙 검사를 위해 이들 샘플도 제출해야 한다 (필수 사항은 아님). 개별 환자에 대해 조직 샘플들을 여러 번 얻으며 치료 및 질병 생물학의 작용 기전에 대한 이해를 높이는 데 크게 기여할 것이다.
효능 분석
효능 분석을 위한 분석 집단은 모든 무작위배정된 환자들로 구성되고, 환자들은 할당된 치료에 따라 그룹화된다.
일차 효능 평가변수
일차 효능 평가변수는 무작위배정 후 IRF-평가 PFS로서, 무작위배정 일자와 RECIST v1.1에 따라 IRF가 평가한, 최초로 기록된 질병 진행 또는 사망 일자 (둘 중 먼저 발생하는 것) 사이의 시간으로 정의된다. 질병 진행을 경험하지 않았거나 분석시 사망하지 않은 환자는 최종 종양 평가 시 중도절단된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자는 무작위배정 일자에 중도절단된다.
PD-L1 양성 집단과 ITT 집단에 대해 일차 효능 분석을 수행한다. IRF-평가 PFS 분석에 대한 귀무 가설과 대체 가설은 각각 티라골루맙 +아테졸리주맙 병용 요법군 및 더발루맙군에서 생존 기능 SA(t) 및 SB(t)과 관련하여 다음과 같이 표현될 수 있다:
H0: SA(t) = SB(t) vs. H1: SA(t) ≠SB(t)
층화된 로그-순위 검정법을 사용하여 IRF-평가 PFS를 치료 군들 간에 비교한다. IRF-평가 PFS에 대한 HR을 층화된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 추정한다. HR에 95% CI가 제공된다. 층화 요인은 다음과 같은 무작위화 층화 요인과 동일하다: ECOG 전신 활동도 (0 vs. 1), 연구용 Ventana PD-L1 (SP263) CDx 분석법으로 결정한 PD-L1 상태 (≥1% TC 양성 vs. <1% TC 양성), 조직학 (편평 vs. 비편평), 및 질병 병기 (IIIA기 vs. IIIB기 또는 IIIC기). 과도한 층화 위험이 있는 경우 층화 요인(들)은 층화 분석으로부터 제거될 수 있다. IxRS 기록과 eCRF 간에 상당한 불일치가 관찰되는 경우 eCRF에 기록된 층화 요인을 기반으로 한 분석도 제공될 것이다. 층화되지 않은 분석 결과도 제공된다. Kaplan-Meier 방법론은 각 치료군의 PFS 중앙값을 추정하는 데 사용되며 Kaplan-Meier 곡선은 치료군의 차이를 시각적으로 설명하기 위해 작성된다. Brookmeyer-Crowley 방법론은 각 치료군의 PFS 중앙값에 대한 95% CI를 작성하는 데 사용된다(Brookmeyer and Crowley, Biometrics 1982, 38:29-41).
본 연구에 첫 환자가 등록된 후 약 40개월에 실시할 것으로 예상되는 중간 분석을 보고하기 위하여 IRF-평가 PFS 검사에 그룹 순차 설계가 사용된다.
이차 효능 평가변수
PD-L1 양성 집단 및/또는 ITT 집단에서 2차 효능 평가변수를 분석하며, 해당 가설의 통계적 검정은 일차 평가변수 분석 결과에 따라 달라진다.
전체 생존
OS는 무작위배정 시부터 임의의 원인으로 인한 사망시 까지의 시간으로 정의된다. 분석시 사망한 것으로 보고되지 않은 환자의 데이터는 마지막으로 생존이 확인된 일자에 중도절단된다. 기준선 이후 정보가 없는 환자는 무작위배정 일자에 중도절단된다. OS는 IRF-평가 PFS 분석에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 분석된다. IRF-평가 PFS의 일차 평가변수가 ITT 집단에서 통계적으로 유의한 것으로 나타난 경우, PD-L1-양성 집단 및 ITT 집단의 OS를 정해진 순서로 공식적으로 검사하여 전체 1종 오류율을 ITT 집단의 IRF-평가 PFS와 동일한 수준 (즉, 0.03 또는 0.05)으로 제어한다.
연구자-평가 PFS
연구자-평가 PFS는, 무작위배정 일자와 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한, 최초로 기록된 질병 진행 또는 사망 일자 (둘 중 먼저 발생하는 것) 사이의 시간으로 정의된다. 질병 진행을 경험하지 않았거나 분석시 사망하지 않은 환자는 최종 종양 평가 시 중도절단된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자는 무작위배정 일자에 중도절단된다.
전체 반응률
확인된 객관적 반응은 RECIST v1.1에 따라 IRF가 결정하여, ≥ 4주 간격으로 2회 연속 CR 또는 PR 발생으로 정의된다. 기준선 이후 종양 평가가 없는 환자를 포함하여 이들 기준을 충족하지 않는 환자는 무반응자로 간주된다.
확인된 ORR은 확인된 객관적인 반응을 달성한 환자의 비율로 정의된다. 확인된 ORR은 기준선에서 측정가능한 질병이 있는 무작위배정된 환자에서 분석된다. 확인된 ORR의 추정치와 95% CI는 각 치료군에 대해 Cloper-Pearson 방법을 사용하여 계산된다. 두 치료군 간의 확인된 ORR 차이에 대한 CI는 이항 분포에 대한 정규 근사치를 사용하여 결정된다. 층화된 Mantel-Haenszel 검사를 사용하여 두 치료군 간의 확인된 ORR을 비교한다. RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한 확인된 ORR도 분석된다.
반응 지속기간
DOR은 RECIST v1.1에 따라 IRF가 결정하여 확인된 객관적 반응을 달성한 환자에서 평가된다. DOR은 확인된 객관적 반응의 최초 발생 일자로부터 RECIST v1.1에 따라 IRF가 결정한 최초 질병 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망 일자 (둘 중 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의된다. 분석시 질병진행이 없었고 사망하지 않은 환자는 마지막 종양 평가일에 중도절단된다. DOR은 환자들의 무작위배정 되지 않은 하위집합 (특히, 확인된 객관적 반응을 달성한 환자)에 기반하므로; 이 평가변수에 대한 공식적인 가설 검사는 수행되지 않을 것이다. 설명을 위하여 치료군들을 비교한다. RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정하여 확인된 객관적 반응이 있는 환자의 DOR도 분석된다.
VII. 기타 구체예
본원에 기재된 기술들의 일부 구체예들은 다음과 같은 번호의 구체예들 중 어느 하나에 따라 정의될 수 있다:
1. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법으로서, 이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이사의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 및/또는 50% 이상의 PD-L1-양성 종양 비율 점수 (TPS))을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 (a) 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR) 및/또는 (b) 무진행 생존 (PFS) 증가를 가져오는, 방법.
2. 구체예 1에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
3. 구체예 2에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
4. 구체예 1-3 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역들 (HVR)을 포함하는, 방법:
SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
5. 구체예 4에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역들 (FR)을 추가로 포함하는, 방법:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
6. 구체예 4에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 방법:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고;
WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
7. 구체예 6에 있어서, X1은 Q인, 방법.
8. 구체예 6에 있어서, X1은 E인, 방법.
9. 구체예 4-8 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
(a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
(b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
10. 구체예 1-9 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
11. 구체예 1-10 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인, 방법.
12. 구체예 11에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인, 방법.
13. 구체예 1-12 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인, 방법.
14. 구체예 1-6 및 8-13 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙인, 방법.
15. 구체예 1-12 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인, 방법.
16. 구체예 1-15 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인, 방법.
17. 구체예 16에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인, 방법.
18. 구체예 1-17 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-PD-L1 항체를 3주 마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
19. 구체예 1-18 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인, 방법.
20. 구체예 19에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인, 방법.
21. 구체예 20에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인, 방법.
22. 구체예 21에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
23. 구체예 19에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인, 방법.
24. 구체예 23에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인, 방법.
25. 구체예 20에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는, 방법:
GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
26. 구체예 25에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
(a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
(b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
27. 구체예 26에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
28. 구체예 1-27 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인, 방법.
29. 구체예 1-28 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인, 방법.
30. 구체예 1-29 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인, 방법.
31. 구체예 1-29 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인, 방법.
32. 구체예 1-30 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인, 방법.
33. 구체예 32에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인, 방법.
34. 구체예 1-33 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 그리고 PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
35. 구체예 1-34 중 어느 하나에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인, 방법.
36. 구체예 1-35 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
37. 구체예 1-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
38. 구체예 37에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함하는, 방법.
39. 구체예 38에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인, 방법.
40. 구체예 1-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제 이전에 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
41. 구체예 40에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 2차 관찰 기간을 포함하는, 방법.
42. 구체예 41에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인, 방법.
43. 구체예 1-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 동시에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
44. 구체예 1-43 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 방법.
45. 구체예 44에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
46. 구체예 44 또는 45에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
47. 구체예 1-43 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하는, 방법.
48. 구체예 1-47 중 어느 하나에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 면역조직화학 (IHC) 분석법에 의해 결정된, 방법.
49. 구체예 1-48 중 어느 하나에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고, 이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인, 방법.
50. 구체예 49에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인, 방법.
51. 구체예 50에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산되는, 방법.
52. 구체예 49에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인, 방법.
53. 구체예 52에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 계산되는, 방법.
54. 구체예 49에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상인, 방법.
55. 구체예 49에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인, 방법.
56. 구체예 1-55 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 가지는 것으로 결정된, 방법.
57. 구체예 56에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된, 방법.
58. 구체예 1-57 중 어느 하나에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)인, 방법.
59. 구체예 58에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인, 방법.
60. 구체예 59에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인, 방법.
61. 구체예 58-60 중 어느 하나에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인, 방법.
62. 구체예 61에 있어서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC인, 방법.
63. 구체예 58-60 중 어느 하나에 있어서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인, 방법.
64. 구체예 63에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC인, 방법.
65. 구체예 63 또는 64에 있어서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는, 방법.
66. 구체예 1-65 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는, 방법.
67. 구체예 1-66 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는, 방법.
68. 구체예 1-67 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는, 방법.
69. 구체예 1-68 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인, 방법.
70. 구체예 69에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인, 방법.
71. 구체예 69 또는 70에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성인, 방법.
72. 구체예 71에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인, 방법.
73. 구체예 1-72 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인, 방법.
74. 구체예 73에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인, 방법.
75. 구체예 1-74 중 어느 하나에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는, 방법.
76. 구체예 75에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인, 방법.
77. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법으로서, 이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져옴.
78. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
(b) 종양 샘플로부터 얻은 종양 세포를 항-PD-L1 항체 SP263으로 염색함으로써 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포의 백분율을 결정하는 단계, 이때 항-PD-L1 항체 SP263으로 염색된 종양 세포들의 50% 이상이 PD-L1-양성 종양 세포이고; 및
(c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 단계, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하고:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 그리고
이때 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져옴.
79. NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법으로서, 이 방법은 대상체에게 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져오는, 방법.
80. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법으로서, 이 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
(b) 항-PD-L1 항체 SP263을 사용하는 IHC 분석법에 의해 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 결정하는 단계, 이때 PD-L1-양성 종양 세포 분율은 50% 이상인 것으로 결정되고; 및
(c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 단계, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하고:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 그리고
이때 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져옴.
81. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제로서, 이때 상기 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져오는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
82. 구체예 81에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
83. 구체예 82에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
84. 구체예 81-83 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
85. 구체예 84에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
86. 구체예 84에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고;
WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
87. 구체예 86에 있어서, X1은 Q인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
88. 구체예 86에 있어서, X1은 E인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
89. 구체예 84-88 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
(a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
(b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
90. 구체예 81-89 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
91. 구체예 81-90 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
92. 구체예 91에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
93. 구체예 81-92 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
94. 구체예 81-86 및 88-93 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
95. 구체예 81-92 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
96. 구체예 81-95 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
97. 구체예 96에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
98. 구체예 81-97 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
99. 구체예 81-98 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
100. 구체예 99에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
101. 구체예 100에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
102. 구체예 101에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
103. 구체예 99에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
104. 구체예 103에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
105. 구체예 100에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
106. 구체예 105에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
(a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
(b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
107. 구체예 106에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
108. 구체예 81-107 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
109. 구체예 108에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
110. 구체예 108 또는 109에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
111. 구체예 81-109 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
112. 구체예 81-110 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
113. 구체예 112에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
114. 구체예 81-113 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
115. 구체예 81-114 중 어느 하나에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
116. 구체예 81-115 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
117. 구체예 81-116 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
118. 구체예 117에 있어서, 1차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
119. 구체예 118에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
120. 구체예 81-116 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 이전에 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
121. 구체예 120에 있어서, 1차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
122. 구체예 121에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
123. 구체예 81-116 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제와 동시에 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
124. 구체예 81-123 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 정맥내 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
125. 구체예 124에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
126. 구체예 124 또는 125에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
127. 구체예 81-123 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 피하 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
128. 구체예 81-127 중 어느 하나에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고, 이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
129. 구체예 128에 있어서, 염색은 면역조직화학 (IHC) 분석법의 일부분인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
130. 구체예 128 또는 129에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, 또는 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
131. 구체예 130에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색 및 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 결정되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
132. 구체예 130에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색 및 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 결정되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
133. 구체예 81-132 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 가지는 것으로 결정된, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
134. 구체예 133에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
135. 구체예 81-134 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, 또는 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 가지는 것으로 결정된, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
136. 구체예 81-135 중 어느 하나에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
137. 구체예 136에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
138. 구체예 137에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
139. 구체예 136-138 중 어느 하나에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
140. 구체예 139에 있어서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
141. 구체예 136-138 중 어느 하나에 있어서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
142. 구체예 141에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
143. 구체예 141 또는 142에 있어서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않은, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
144. 구체예 81-143 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
145. 구체예 81-144 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
146. 구체예 81-145 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
147. 구체예 81-146 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
148. 구체예 147에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
149. 구체예 147 또는 148에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
150. 구체예 149에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
151. 구체예 81-148 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
152. 구체예 151에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
153. 구체예 81-152 중 어느 하나에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
154. 구체예 153에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
155. NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙으로서, 이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하고:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져오는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙.
156. NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 티라골루맙 및 아테졸리주맙으로서, 이 방법은 대상체에게 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져오는, 티라골루맙 및 아테졸리주맙.
157. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 용도로서, 이때 상기 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 PFS 증가를 가져오는, 용도.
158. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체의 용도로서, 이때 상기 방법은 대상체에게 약제 및 PD-1 축 결합 길항제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 PFS 증가를 가져오는, 용도.
159. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 PD-1 축 결합 길항제의 용도로서, 이때 상기 방법은 대상체에게 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 PD-1 축 결합 길항제 (예를 들어, 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져오는, 용도.
160. 구체예 157-159 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주 마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
161. 구체예 160에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하는, 용도.
162. 구체예 157-161 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역들 (HVR)을 포함하는, 용도:
SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
163. 구체예 162에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역들 (FR)을 추가로 포함하는, 용도:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
164. 구체예 162에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 용도:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고;
WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
165. 구체예 164에 있어서, X1은 Q인, 용도.
166. 구체예 164에 있어서, X1은 E인, 용도.
167. 구체예 164-166 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
(a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
(b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
168. 구체예 157-167 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
169. 구체예 157-168 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인, 용도.
170. 구체예 169에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인, 용도.
171. 구체예 157-170 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인, 용도.
172. 구체예 157-164 및 166-171 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙인, 용도.
173. 구체예 157-170 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인, 용도.
174. 구체예 157-173 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인, 용도.
175. 구체예 174에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인, 용도.
176. 구체예 157-175 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 약 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
177. 구체예 176에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인, 용도.
178. 구체예 177에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인, 용도.
179. 구체예 178에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인, 용도.
180. 구체예 179에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인, 용도.
181. 구체예 177에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인, 용도.
182. 구체예 181에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인, 용도.
183. 구체예 178에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는, 용도:
GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
184. 구체예 183에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
(a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인;
(b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인.
185. 구체예 184에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
186. 구체예 157-185 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인, 용도.
187. 구체예 157-186 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인, 용도.
188. 구체예 157-187 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인, 용도.
189. 구체예 157-187 중 어느 하나에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인, 용도.
190. 구체예 188에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인, 용도.
191. 구체예 190에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인, 용도.
192. 구체예 157-191 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고 PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
193. 구체예 157-192 중 어느 하나에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인, 용도.
194. 구체예 157-193 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
195. 구체예 157-194 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 이전에 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
196. 구체예 195에 있어서, 1차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되는, 용도.
197. 구체예 196에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인, 용도.
198. 구체예 157-194 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 이전에 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
199. 구체예 198에 있어서, 1차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되고 2차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되는, 용도.
200. 구체예 199에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인, 용도.
201. 구체예 157-194 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제와 동시에 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
202. 구체예 157-201 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 정맥내 투여되어야 하는, 용도.
203. 구체예 202에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
204. 구체예 200 또는 203에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
205. 구체예 157-201 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 피하 투여되어야 하는, 용도.
206. 구체예 158-205 중 어느 하나에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고, 이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인, 용도.
207. 구체예 206에 있어서, 염색은 면역조직화학 (IHC) 분석법의 일부분인, 용도.
208. 구체예 206 또는 207에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, 또는 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인, 용도.
209. 구체예 208에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색 및 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 결정되는, 용도.
210. 구체예 208에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색 및 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 결정되는, 용도.
211. 구체예 157-210 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 가지는 것으로 결정된, 용도.
212. 구체예 211에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된, 용도.
213. 구체예 157-212 중 어느 하나에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암인, 용도.
214. 구체예 213에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인, 용도.
215. 구체예 214에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인, 용도.
216. 구체예 213-215 중 어느 하나에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인, 용도.
217. 구체예 216에 있어서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC인, 용도.
218. 구체예 213-216 중 어느 하나에 있어서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인, 용도.
219. 구체예 218에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC인, 용도.
220. 구체예 218 또는 219에 있어서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않은, 용도.
221. 구체예 157-220 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는, 용도.
222. 구체예 157-221 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는, 용도.
223. 구체예 157-222 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는, 용도.
224. 구체예 157-223 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인, 용도.
225. 구체예 224에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인, 용도.
226. 구체예 224 또는 225에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성인, 용도.
227. 구체예 226에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인, 용도.
228. 구체예 157-227 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인, 용도.
229. 구체예 228에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인, 용도.
230. 구체예 157-229 중 어느 하나에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는, 용도.
231. 구체예 230에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인, 용도.
232. NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 투여를 위해 제형화되고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하고:
서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 이때 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율, 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) PFS 증가를 가져오는, 용도.
233. NSCLC를 가지는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고, 이때 약제는 티라골루맙 (예를 들어, 600 mg의 고정 용량으로 3주 마다) 및 아테졸리주맙 (예를 들어, 1200 mg의 고정 용량으로 3주 마다)의 투여를 위해 제형화되며, 대상체는 높은 PD-L1 발현 (예를 들어, 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율 또는 50 이상의 PD-L1 TPS)을 가지는 것으로 결정되었으며, 이러한 치료는 (a) CR 또는 PR 및/또는 (b) 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS 증가를 가져오는, 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 용도.
234. 구체예 1-78 중 어느 하나의 방법, 구체예 81-155 중 어느 하나의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 구체예 157-232 중 어느 하나의 용도에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고 PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 3.1 개월 증가시키는, 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
235. 구체예 79의 방법, 구체예 156의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 구체예 233의 용도에 있어서, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 3.1 개월 증가시키는, 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
236. 구체예 1-78 중 어느 하나의 방법, 구체예 81-155 중 어느 하나의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 구체예 157-232 중 어느 하나의 용도에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고 PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 4.9 개월 증가시키는, 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
237. 구체예 79의 방법, 구체예 156의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 구체예 233의 용도에 있어서, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 4.9 개월 증가시키는, 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
238. 구체예 1-78 중 어느 하나의 방법, 구체예 81-155 중 어느 하나의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 구체예 157-232 중 어느 하나의 용도에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고 PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 5.7 개월 증가시키는, 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
239. 구체예 79의 방법, 구체예 156의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 구체예 233의 용도에 있어서, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 5.7 개월 증가시키는, 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
240. 구체예 1-78 중 어느 하나의 방법, 구체예 81-155 중 어느 하나의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 구체예 157-232 중 어느 하나의 용도에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고 PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 9 개월 증가시키는, 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
241. 구체예 79의 방법, 구체예 156의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 구체예 233의 용도에 있어서, 상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 9 개월 증가시키는, 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
전술한 발명들을 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 예로 들어 상세히 설명하였으나, 이러한 예시 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 내용은 그 전체가 참조문헌으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> DOSING FOR TREATMENT WITH ANTI-TIGIT AND ANTI-PD-L1 ANTAGONIST ANTIBODIES <130> 50474-201WO4 <150> US 63/048,464 <151> 2020-07-06 <150> US 62/971,831 <151> 2020-02-07 <150> US 62/907,283 <151> 2019-09-27 <160> 34 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 7 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 8 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 9 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 11 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gln or Glu <400> 11 Xaa Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser 20 25 30 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 13 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln 1 5 10 15 Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 15 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser 20 25 30 <210> 16 <211> 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Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 19 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 21 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 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Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 28 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 29 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 30 <211> 244 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala 1 5 10 15 Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn 20 25 30 Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser 35 40 45 Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln 50 55 60 Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser 65 70 75 80 Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln 85 90 95 Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr 100 105 110 Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu 115 120 125 Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly 130 135 140 Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val 145 150 155 160 Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu 165 170 175 Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser 180 185 190 Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala 195 200 205 Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp 210 215 220 Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe 225 230 235 240 Thr Glu Thr Gly <210> 31 <211> 223 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn Ile Ser Ala Glu Lys 1 5 10 15 Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gln 20 25 30 Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu Ala Ile Cys 35 40 45 Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser Phe Lys Asp Arg Val 50 55 60 Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln Ser Leu Thr Val Asn 65 70 75 80 Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr 85 90 95 Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser Val Ala Glu 100 105 110 His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly Ala Met Ala Ala Thr 115 120 125 Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val Val Ala Leu Thr Arg 130 135 140 Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu Gly Asp Leu Arg Arg 145 150 155 160 Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser Ala Pro Ser Pro Pro 165 170 175 Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala Gly Leu Cys Gly Glu 180 185 190 Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp Tyr Phe Asn Val Leu 195 200 205 Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe Thr Glu Thr Gly 210 215 220 <210> 32 <211> 290 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro 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Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 195 200 205 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 210 215 220 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 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Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220

Claims (432)

  1. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법이며,
    이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해
    (a) 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR) 및/또는
    (b) 무진행 생존 (PFS) 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 것인 방법:
    SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  3. 청구항 2에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함하는 것인 방법:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1,
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2,
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3, 및
    FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  4. 청구항 2에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는 것인 방법:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고,
    WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2,
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3, 및
    WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  5. 청구항 4에 있어서, X1은 Q인 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, X1은 E인 방법.
  7. 청구항 2-6 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  8. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법
  9. 청구항 1-8 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인 방법.
  11. 청구항 1-10 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인 방법.
  12. 청구항 1-4 및 6-11 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙인 방법.
  13. 청구항 1-10 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인 방법.
  14. 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 방법.
  16. 청구항 1-15 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인 방법.
  22. 청구항 17에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는 것인 방법:
    GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  23. 청구항 22에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  25. 청구항 1-24 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인 방법.
  26. 청구항 1-25 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인 방법.
  27. 청구항 1-26 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인 방법.
  28. 청구항 1-26 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인 방법.
  29. 청구항 1-27 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 방법.
  31. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 청구항 1-32 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  35. 청구항 1-34 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  36. 청구항 1-35 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인 방법.
  37. 청구항 1-36 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 청구항 1-30 및 38-40 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  42. 청구항 41에 있어서,기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  46. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  49. 청구항 1-30 및 46-48 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  52. 청구항 1-30 및 46-51 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  54. 청구항 1-53 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, PD-1 축 결합 길항제 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함하는 방법.
  56. 청구항 55에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 방법.
  57. 청구항 1-53 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제 이전에 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  58. 청구항 57에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 2차 관찰 기간을 포함하는 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 방법.
  60. 청구항 1-53 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 동시에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  61. 청구항 1-60 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법.
  62. 청구항 61에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  63. 청구항 61 또는 62에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  64. 청구항 1-60 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하는 방법.
  65. 청구항 1-64 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 면역조직화학 (IHc) 분석법에 의해 결정된 것인 방법.
  66. 청구항 1-65 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고,
    이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산되는 것인 방법.
  69. 청구항 66에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 계산되는 것인 방법.
  71. 청구항 66에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 30% 이상인 방법.
  72. 청구항 66에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 방법.
  73. 청구항 1-72 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 갖는 것으로 결정된 것인 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된 것인 방법.
  75. 청구항 1-74 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인 방법.
  77. 청구항 76에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인 방법.
  78. 청구항 75-77 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인 방법.
  79. 청구항 78에 있어서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC인 방법.
  80. 청구항 75-77 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인 방법.
  81. 청구항 80에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC인 방법.
  82. 청구항 80 또는 81에 있어서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료를 받은 적이 없는 것인 방법.
  83. 청구항 1-82 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는 것인 방법.
  84. 청구항 1-83 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는 것인 방법.
  85. 청구항 1-84 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는 것인 방법.
  86. 청구항 1-85 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인 방법.
  87. 청구항 86에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인 방법.
  88. 청구항 86 또는 87에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성인 방법.
  89. 청구항 88에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인 방법.
  90. 청구항 1-89 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인 방법.
  91. 청구항 90에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인 방법.
  92. 청구항 1-91 중 어느 한 항에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는 것인 방법.
  93. 청구항 92에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인 방법.
  94. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법이며,
    이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  95. 청구항 94에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  96. 청구항 94에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  97. 청구항 94에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  98. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법이며,
    (a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계,
    (b) 종양 샘플로부터 얻은 종양 세포를 항-PD-L1 항체 SP263으로 염색함으로써 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포의 백분율을 결정하는 단계이며, 이때 항-PD-L1 항체 SP263으로 염색된 종양 세포들의 50% 이상이 PD-L1-양성 종양 세포인 단계, 및
    (c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 단계
    를 포함하고,
    이때 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하며,
    이때 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  99. 청구항 98에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  100. 청구항 98에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  101. 청구항 98에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  102. NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법이며,
    이 방법은 대상체에게 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  103. 청구항 102에 있어서,
    티라골루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  104. 청구항 102에 있어서,
    티라골루맙은 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  105. 청구항 102에 있어서,
    티라골루맙은 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  106. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법이며,
    (a) 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계,
    (b) 항-PD-L1 항체 SP263을 사용하는 IHC 분석법에 의해 종양 샘플 내 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이로부터 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 결정하는 단계이며, 이때 PD-L1-양성 종양 세포 분율은 50% 이상인 것으로 결정되는 것인 단계, 및
    (c) 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 단계
    를 포함하고,
    이때 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하며,
    이때 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  107. 청구항 106에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  108. 청구항 106에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  109. 청구항 106에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  110. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제이며,
    이때 상기 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  111. 청구항 110에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
    SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  112. 청구항 111에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1,
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2,
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3, 및
    FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  113. 청구항 111에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고,
    WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2,
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3, 및
    WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  114. 청구항 113에 있어서, X1은 Q인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  115. 청구항 113에 있어서, X1은 E인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  116. 청구항 111-115 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  117. 청구항 110-116 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  118. 청구항 110-117 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  119. 청구항 118에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  120. 청구항 110-119 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  121. 청구항 110-113 및 115-120 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  122. 청구항 110-119 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  123. 청구항 110-122 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  124. 청구항 123에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  125. 청구항 110-124 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  126. 청구항 125에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  127. 청구항 126에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  128. 청구항 127에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  129. 청구항 125에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  130. 청구항 129에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  131. 청구항 126에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제:
    GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  132. 청구항 131에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  133. 청구항 132에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  134. 청구항 110-133 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  135. 청구항 134에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  136. 청구항 134 또는 135에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  137. 청구항 110-135 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  138. 청구항 110-136 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  139. 청구항 138에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  140. 청구항 110-139 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  141. 청구항 140에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  142. 청구항 141에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  143. 청구항 110-142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  144. 청구항 143에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  145. 청구항 144에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되고,
    PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되는 것인
    항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  146. 청구항 110-145 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  147. 청구항 146에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  148. 청구항 110-139 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  149. 청구항 148에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  150. 청구항 149에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  151. 청구항 110-139 및 148-150 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  152. 청구항 151에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  153. 청구항 152에 있어서, 상기 방법은 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  154. 청구항 153에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  155. 청구항 154에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  156. 청구항 110-139 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  157. 청구항 156에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  158. 청구항 157에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  159. 청구항 110-139 및 156-158 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  160. 청구항 159에 있어서, 상기 방법은 PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  161. 청구항 160에 있어서, 상기 방법은 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  162. 청구항 110-139 및 156-161 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  163. 청구항 162에 있어서, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  164. 청구항 110-163 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 대상체에게 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  165. 청구항 164에 있어서, 1차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되고, 2차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  166. 청구항 165에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  167. 청구항 110-163 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 이전에 대상체에게 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  168. 청구항 167에 있어서, 1차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되고, 2차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  169. 청구항 168에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  170. 청구항 110-163 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제와 동시에 대상체에게 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  171. 청구항 110-170 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 정맥내 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  172. 청구항 171에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  173. 청구항 171 또는 172에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  174. 청구항 110-170 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 피하 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  175. 청구항 110-174 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고,
    이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  176. 청구항 175에 있어서, 염색은 면역조직화학 (IHc) 분석법의 일부분인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  177. 청구항 175 또는 176에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, 또는 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  178. 청구항 177에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색 및 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 결정되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  179. 청구항 177에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색 및 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 결정되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  180. 청구항 110-179 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 갖는 것으로 결정된, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  181. 청구항 180에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  182. 청구항 110-181 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 항-PD-L1 항체 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, 또는 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정된, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  183. 청구항 110-182 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  184. 청구항 183에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  185. 청구항 184에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  186. 청구항 183-185 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  187. 청구항 186에 있어서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  188. 청구항 183-185 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  189. 청구항 188에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  190. 청구항 188 또는 189에 있어서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않은, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  191. 청구항 110-190 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  192. 청구항 110-191 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  193. 청구항 110-192 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  194. 청구항 110-193 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  195. 청구항 194에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  196. 청구항 194 또는 195에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  197. 청구항 196에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  198. 청구항 110-195 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  199. 청구항 198에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  200. 청구항 110-199 중 어느 한 항에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  201. 청구항 200에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제.
  202. NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙으로서,
    이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙.
  203. 청구항 202에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙.
  204. 청구항 202에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙.
  205. 청구항 202에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙.
  206. NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 티라골루맙 및 아테졸리주맙으로서,
    이 방법은 대상체에게 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 티라골루맙 및 아테졸리주맙.
  207. 청구항 206에 있어서,
    티라골루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 티라골루맙 및 아테졸리주맙.
  208. 청구항 206에 있어서,
    티라골루맙은 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 티라골루맙 및 아테졸리주맙.
  209. 청구항 206에 있어서,
    티라골루맙은 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 티라골루맙 및 아테졸리주맙.
  210. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 용도이며,
    이때 상기 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 결합 길항제의 투여를 위해 제형화되고,
    대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 용도.
  211. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체의 용도이며,
    이때 상기 방법은 대상체에게 약제 및 PD-1 축 결합 길항제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 투여를 위해 제형화되고,
    대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 용도.
  212. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 PD-1 축 결합 길항제의 용도이며,
    이때 상기 방법은 대상체에게 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 약제는 PD-1 축 결합 길항제 및 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고,
    대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 용도.
  213. 청구항 210-212 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 것인 용도:
    SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  214. 청구항 213에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함하는 것인 용도:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1,
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2,
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3, 및
    FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  215. 청구항 213에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는 것인 용도:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고,
    WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2,
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3, 및
    WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  216. 청구항 215에 있어서, X1은 Q인 용도.
  217. 청구항 215에 있어서, X1은 E인 용도.
  218. 청구항 215-217 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인 용도.
  219. 청구항 210-218 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 용도.
  220. 청구항 210-219 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체 및/또는 인간 항체인 용도.
  221. 청구항 210-220 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인 용도.
  222. 청구항 210-215 및 217-221 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙인 용도.
  223. 청구항 210-220 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인 용도.
  224. 청구항 210-223 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인 용도.
  225. 청구항 224에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 용도.
  226. 청구항 223-225 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인 용도.
  227. 청구항 226에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인 용도.
  228. 청구항 227에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인 용도.
  229. 청구항 228에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인 용도.
  230. 청구항 226에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인 용도.
  231. 청구항 230에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인 용도.
  232. 청구항 227에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는 것인 용도:
    GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  233. 청구항 232에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인 용도.
  234. 청구항 233에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 용도.
  235. 청구항 210-234 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인 용도.
  236. 청구항 210-235 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인 용도.
  237. 청구항 210-236 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인 용도.
  238. 청구항 210-236 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인 용도.
  239. 청구항 237에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인 용도.
  240. 청구항 239에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 용도.
  241. 청구항 210-240 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  242. 청구항 241에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  243. 청구항 242에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  244. 청구항 210-243 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  245. 청구항 244에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  246. 청구항 210-245 중 어느 한 항에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되고,
    PD-1 축 결합 길항제는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  247. 청구항 210-246 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인 용도.
  248. 청구항 210-247 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  249. 청구항 210-240 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  250. 청구항 249에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  251. 청구항 250에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  252. 청구항 210-240 및 249-251 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 2주마다 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  253. 청구항 252에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  254. 청구항 253에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    PD-1 축 결합 길항제는 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  255. 청구항 210-240 및 249-254 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 용도.
  256. 청구항 255에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 각각 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 투여되는 것인 용도.
  257. 청구항 210-240 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  258. 청구항 257에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  259. 청구항 258에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  260. 청구항 210-240 및 257-259 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 4주마다 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  261. 청구항 260에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  262. 청구항 261에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    PD-1 축 결합 길항제는 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  263. 청구항 210-240 및 257-262 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 용도.
  264. 청구항 263에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 각각 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 투여되는 것인 용도.
  265. 청구항 210-264 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 이전에 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  266. 청구항 265에 있어서,
    1차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되고,
    2차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되는 것인 용도.
  267. 청구항 266에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 용도.
  268. 청구항 210-264 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제 이전에 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  269. 청구항 268에 있어서, 1차 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체 투여에 후속되고, 2차 관찰 기간은 PD-1 축 결합 길항제 투여에 후속되는 것인 용도.
  270. 청구항 269에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 용도.
  271. 청구항 210-264 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 PD-1 축 결합 길항제와 동시에 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  272. 청구항 210-271 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 정맥내 투여되는 것인 용도.
  273. 청구항 272에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  274. 청구항 270 또는 273에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되는 것인 용도.
  275. 청구항 210-271 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제는 대상체에게 피하 투여되는 것인 용도.
  276. 청구항 210-275 중 어느 한 항에 있어서,
    PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고,
    이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인 용도.
  277. 청구항 276에 있어서, 염색은 면역조직화학 (IHc) 분석법의 일부분인 용도.
  278. 청구항 276 또는 277에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 항-PD-L1 항체 SP263, 22C3, 또는 28-8을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 50% 이상인 용도.
  279. 청구항 278에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263을 사용한 양성 염색 및 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 결정되는 것인 용도.
  280. 청구항 278에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한 양성 염색 및 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 결정되는 것인 용도.
  281. 청구항 210-280 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 얻은 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준을 갖는 것으로 결정된 용도.
  282. 청구항 281에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된 용도.
  283. 청구항 210-282 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암인 용도.
  284. 청구항 283에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인 용도.
  285. 청구항 284에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인 용도.
  286. 청구항 283-285 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인 용도.
  287. 청구항 286에 있어서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC인 용도.
  288. 청구항 283-286 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인 용도.
  289. 청구항 288에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC인 용도.
  290. 청구항 288 또는 289에 있어서, 대상체는 IV기 NSCLC에 대해 이전에 치료받지 않은 용도.
  291. 청구항 210-290 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는 용도.
  292. 청구항 210-291 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 하위유형을 갖지 않는 용도.
  293. 청구항 210-292 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 활동성 EBV 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는 용도.
  294. 청구항 210-293 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인 용도.
  295. 청구항 294에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인 용도.
  296. 청구항 294 또는 295에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성인 용도.
  297. 청구항 296에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인 용도.
  298. 청구항 210-297 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인 용도.
  299. 청구항 298에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인 용도.
  300. 청구항 210-299 중 어느 한 항에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는 용도.
  301. 청구항 300에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인 용도.
  302. NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도이며,
    상기 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    약제는 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고,
    항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하고,
    이때 대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  303. 청구항 302에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  304. 청구항 302에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  305. 청구항 302에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  306. NSCLC를 갖는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 용도이며,
    상기 방법은 대상체에게 약제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 약제는 티라골루맙 및 아테졸리주맙의투여를 위해 제형화되며,
    대상체는 30% 이상의 PD-L1-양성 종양 세포 분율을 갖는 것으로 결정되었으며,
    이러한 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 용도.
  307. 청구항 306에 있어서, 티라골루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  308. 청구항 306에 있어서,
    티라골루맙은 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  309. 청구항 306에 있어서,
    티라골루맙은 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 용도.
  310. 청구항 1-109 중 어느 한 항의 방법, 청구항 110-209 중 어느 한 항의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 청구항 210-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고,
    PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 3.1 개월 증가시키는 것인 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
  311. 청구항 102-105 중 어느 한 항의 방법, 청구항 206-209 중 어느 한 항의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 청구항 306-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 3.1 개월 증가시키는 것인 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
  312. 청구항 1-109 중 어느 한 항의 방법, 청구항 110-209 중 어느 한 항의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 청구항 210-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고,
    PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 4.9 개월 증가시키는 것인 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
  313. 청구항 102-105 중 어느 한 항의 방법, 청구항 206-209 중 어느 한 항의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 청구항 306-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 PFS를 적어도 약 4.9 개월 증가시키는 것인 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
  314. 청구항 1-109 중 어느 한 항의 방법, 청구항 110-209 중 어느 한 항의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 청구항 210-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고,
    PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 5.7 개월 증가시키는 것인 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
  315. 청구항 102-105 중 어느 한 항의 방법, 청구항 206-209 중 어느 한 항의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 청구항 306-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 5.7 개월 증가시키는 것인 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
  316. 청구항 1-109 중 어느 한 항의 방법, 청구항 110-209 중 어느 한 항의 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 청구항 210-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙이고,
    PD-1 축 결합 길항제는 아테졸리주맙이고,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 9 개월 증가시키는 것인 방법, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 용도.
  317. 청구항 102-105 중 어느 한 항의 방법, 청구항 206-209 중 어느 한 항의 티라골루맙 및 아테졸리주맙, 또는 청구항 306-309 중 어느 한 항의 용도에 있어서,
    상기 치료는 티라골루맙 없이 아테졸리주맙으로 치료 시에 비해 OS를 적어도 약 9 개월 증가시키는 것인 방법, 티라골루맙 및 아테졸리주맙 또는 용도.
  318. 폐암을 갖는 대상체의 치료 방법이며,
    이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    대상체는 이전에 폐암에 대한 동시 화학방사선요법 (cCRT)을 받았으며,
    대상체는 cCRT 후 질병 진행이 없었던 것인 방법.
  319. 청구항 318에 있어서, 대상체는 이전에 적어도 2회 사이클의 cCRT를 받은 것인 방법.
  320. 청구항 318 또는 319에 있어서, cCRT는 백금 기반 화학요법을 포함하는 것인 방법.
  321. 청구항 318-320 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 흉부 방사선 요법을 포함하는 것인 방법.
  322. 청구항 321에 있어서, 흉부 방사선 요법은 60-66Gy에서 30-33회 분획으로 대상체에게 투여되었던 것인 방법.
  323. 청구항 318-322 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 완치 목적으로 투여되었던 것인 방법.
  324. 청구항 318-323 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 공고 요법(consolidation therapy)으로 투여되었던 것인 방법.
  325. 청구항 318-324 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 것인 방법:
    SNSAAWN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    ESTTYDLLAGPFDY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    WASTRES (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYYSTPFT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  326. 청구항 325에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함하는 것인 방법:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열 번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1,
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열 번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2,
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3, 및
    FGPGTKVEIK (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  327. 청구항 325에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는 것인 방법:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1, 이때 X1은 Q 또는 E이고,
    WIRQSPSRGLEWLG (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2,
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3, 및
    WGQGTLVTVSS (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  328. 청구항 327에 있어서, X1은 Q인 방법.
  329. 청구항 327에 있어서, X1은 E인 방법.
  330. 청구항 325-329 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 19의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  331. 청구항 318-330 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  332. 청구항 318-331 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론 항체인 방법.
  333. 청구항 332에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인 방법.
  334. 청구항 318-333 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인 방법.
  335. 청구항 318-327 및 329-334 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라골루맙인 방법.
  336. 청구항 318-333 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 TIGIT에 결합하는 항체 단편인 방법.
  337. 청구항 318-335 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 클래스 항체인 방법.
  338. 청구항 337에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 방법.
  339. 청구항 318-338 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제 또는 PD-1 결합 길항제인 방법.
  340. 청구항 339에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 길항제 항체인 방법.
  341. 청구항 340에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인 방법.
  342. 청구항 341에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인 방법.
  343. 청구항 342에 있어서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 길항제 항체인 방법.
  344. 청구항 343에 있어서, 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙 (MDX-1106), 펨브롤리주맙 (MK-3475), MED1-0680, 스파탈리주맙 (PDR001), 세미플리맙 (REGN2810), BGB-108, 프롤골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 또는 토리팔리맙인 방법.
  345. 청구항 340에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음과 같은 HVR을 포함하는 것인 방법:
    GFTFSDSWIH (서열 번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열,
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열,
    RHWPGGFDY (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열,
    RASQDVSTAVA (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열,
    SASFLYS (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열, 및
    QQYLYHPAT (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  346. 청구항 345에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    (a) 서열 번호: 26의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  347. 청구항 346에 있어서, 항-PD-L1 길항제 항체는
    서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  348. 청구항 318-347 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 단클론 항체인 방법.
  349. 청구항 1-348 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 인간화 항체인 방법.
  350. 청구항 1-349 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 전장 항체인 방법.
  351. 청구항 1-349 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일쇄 가변 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 이루어진 군에서 선택되는 PD-L1에 결합하는 항체 단편인 방법.
  352. 청구항 350에 있어서, PD-1 축 결합 길항제는 IgG 클래스 항체인 방법.
  353. 청구항 352에 있어서, IgG 클래스 항체는 IgG1 서브클래스 항체인 방법.
  354. 청구항 318-353 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  355. 청구항 354에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  356. 청구항 355에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  357. 청구항 318-356 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  358. 청구항 357에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  359. 청구항 318-358 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  360. 청구항 318-359 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 21일인 방법.
  361. 청구항 360에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  362. 청구항 318-353 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 300 mg 내지 약 800 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  363. 청구항 362에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 400 mg 내지 약 500 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  364. 청구항 363에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  365. 청구항 318-353 및 362-364 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  366. 청구항 365에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  367. 청구항 366에 있어서, 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 2주마다 약 420 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 2주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  368. 청구항 318-353 및 362-367 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 방법.
  369. 청구항 368에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 및 15일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  370. 청구항 318-353 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 700 mg 내지 약 1000 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  371. 청구항 370에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 800 mg 내지 약 900 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  372. 청구항 371에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  373. 청구항 318-353 및 370-372 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 400 mg 내지 약 2000 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  374. 청구항 373에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  375. 청구항 374에 있어서, 대상체에게
    항-TIGIT 길항제 항체를 4주마다 약 840 mg의 고정 용량으로 투여하고,
    PD-1 축 결합 길항제를 4주마다 약 1680 mg의 고정 용량으로 투여하는 것
    을 포함하는 방법.
  376. 청구항 318-353 및 370-375 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 투약 사이클 각각의 길이는 28일인 방법.
  377. 청구항 376에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 1회 이상의 각 투약 사이클의 약 1일 차에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  378. 청구항 318-377 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 이전에 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  379. 청구항 378에 있어서, PD-1 축 결합 길항제 투여 후 1차 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 2차 관찰 기간을 포함하는 방법.
  380. 청구항 379에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 방법.
  381. 청구항 318-377 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제 이전에 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  382. 청구항 381에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 투여 후 1차 관찰 기간 및 PD-1 축 결합 길항제 투여 후 2차 관찰 기간을 포함하는 방법.
  383. 청구항 382에 있어서, 1차 관찰 기간 및 2차 관찰 기간은 각각 약 30분 내지 약 60분 길이인 방법.
  384. 청구항 318-377 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 동시에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  385. 청구항 318-384 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법.
  386. 청구항 385에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  387. 청구항 385 또는 386에 있어서, PD-1 축 결합 길항제를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  388. 청구항 318-384 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 대상체에게 피하 투여하는 것을 포함하는 방법.
  389. 청구항 318-388 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 PD-L1-양성 종양 세포 분율이 결정되는 것인 방법.
  390. 청구항 389에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체를 사용한 양성 염색에 의해 결정되고,
    이때 항-PD-L1 항체는 SP263, 22C3, SP142, 또는 28-8인 방법.
  391. 청구항 389 또는 390에 있어서, 염색은 IHC 분석법의 일부분인 방법.
  392. 청구항 391에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263 또는 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 1% 종양 세포 (Tc) 이상인 방법.
  393. 청구항 392에 있어서, PD-L1-양성 종양 세포 분율은 항-PD-L1 항체 SP263 또는 22C3을 사용한 양성 염색에 의해 결정 시 1% TC 미만인 방법.
  394. 청구항 393에 있어서, PD-L1 발현은 Ventana SP263 IHC 분석법을 사용하여 계산되는 것인 방법.
  395. 청구항 393에 있어서, PD-L1 발현은 pharmDx 22C3 IHC 분석법을 사용하여 계산되는 것인 방법.
  396. 청구항 318-395에 있어서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH 또는 이들의 조합에 의해 결정된 것인 방법.
  397. 청구항 318-396 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)인 방법.
  398. 청구항 397에 있어서, NSCLC는 편평 NSCLC인 방법.
  399. 청구항 397에 있어서, NSCLC는 비편평 NSCLC인 방법.
  400. 청구항 394-396 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 절제불가 NSCLC인 방법.
  401. 청구항 397-400 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 III기 NSCLC인 방법.
  402. 청구항 397-401 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 IV기 NSCLC가 아닌 방법.
  403. 청구항 318-402 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 민감성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는 것인 방법.
  404. 청구항 318-403 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염 또는 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 EBV 감염이 없는 것인 방법.
  405. 청구항 318-404 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 의해 음성인 방법.
  406. 청구항 405에 있어서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 의해 음성인 방법.
  407. 청구항 405 또는 406에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡스타인-바 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성인 방법.
  408. 청구항 407에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인 방법.
  409. 청구항 318-408 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인 방법.
  410. 청구항 409에 있어서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인 방법.
  411. 청구항 318-410 중 어느 한 항에 있어서, PFS는 참조 PFS 시간에 비해 증가되는 것인 방법.
  412. 청구항 411에 있어서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 치료를 받은 대상체 집단의 PFS 시간 중앙값인 방법.
  413. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법이며,
    이 방법은 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 항-TIGIT 길항제 항체는
    서열 번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하고,
    대상체는 이전에 폐암에 대해 cCRT를 받았고,
    대상체는 cCRT 후에 질병 진행이 없었으며,
    이때 이러한 치료는 항-TIGIT 길항제 항체 없이 더발루맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  414. 청구항 413에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  415. 청구항 413에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  416. 청구항 413에 있어서,
    항-TIGIT 길항제 항체는 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  417. NSCLC를 가진 대상체의 치료 방법이며,
    이 방법은 대상체에게 티라골루맙 및 아테졸리주맙의 1회 이상의 투약 사이클을 투여하는 것을 포함하고,
    이때 대상체는 이전에 폐암에 대해 cCRT를 받았고,
    대상체는 cCRT 후에 질병 진행이 없었으며,
    이때 상기 치료는 티라골루맙 없이 더발루맙으로 치료 시에 비해
    (a) CR 또는 PR 및/또는
    (b) PFS 증가
    를 가져오는 것인 방법.
  418. 청구항 417에 있어서,
    티라골루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  419. 청구항 417에 있어서,
    티라골루맙은 2주마다 420 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 2주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  420. 청구항 417에 있어서,
    티라골루맙은 4주마다 840 mg의 고정 용량으로 투여되고,
    아테졸리주맙은 4주마다 1680 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인 방법.
  421. 청구항 413-420 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 이전에 적어도 2회 사이클의 cCRT를 받은 것인 방법.
  422. 청구항 413-421 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 백금 기반 화학요법을 포함하는 것인 방법.
  423. 청구항 413-422 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 흉부 방사선 요법을 포함하는 것인 방법.
  424. 청구항 423에 있어서, 흉부 방사선 요법은 60-66Gy에서 30-33회 분획으로 대상체에게 투여되었던 것인 방법.
  425. 청구항 413-424 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 완치 목적으로 투여되었던 것인 방법.
  426. 청구항 413-425 중 어느 한 항에 있어서, cCRT는 공고 요법으로 투여되었던 것인 방법.
  427. 청구항 1-109 및 318-426 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
  428. 폐암을 가진 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체이며, 상기 방법은 청구항 318-427 중 어느 한 항에 따르는 것인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  429. 폐암을 가진 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-PD-L1 길항제 항체와 병용되는 항-TIGIT 길항제 항체의 용도이며,
    이때 상기 치료는 청구항 318-427 중 어느 한 항의 방법에 따르는 것인 용도.
  430. 폐암을 가진 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-TIGIT 길항제 항체와 병용되는 항-PD-L1 길항제 항체의 용도이며,
    이때 상기 치료는 청구항 318-427 중 어느 한 항의 방법에 따르는 것인 용도.
  431. 청구항 429 또는 430에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 별도로 제형화되는 것인 용도.
  432. 청구항 429 또는 430에 있어서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 함께 제형화되는 것인 용도.
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