KR20200053481A

KR20200053481A - RORγ의 억제제

Info

Publication number: KR20200053481A
Application number: KR1020207005265A
Authority: KR
Inventors: 로버트 제이. 두기드; 존 에이. 그로소; 세르기 크라수트스키
Original assignee: 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨
Priority date: 2017-07-24
Filing date: 2018-07-24
Publication date: 2020-05-18
Also published as: UA126583C2; CN111225914A; IL272191A; CL2021000904A1; MX2020000887A; CO2020001807A2; RU2020107919A3; IL272191B2; AR112461A1; CN115650976A; US20210230158A1; SG11202000621VA; IL272191B1; CA3070611A1; US20200148677A1; JP2020528904A; WO2019023207A1; CN111225914B; MX2022009281A; US10913739B2

Abstract

본 개시내용은 하기 화학식을 갖는 화합물의 염 및 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

RORγ의 억제제

관련 출원

본 출원은 2017년 7월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 62/536,114를 우선권 주장하며, 이 가출원의 전문 내용이 본원에 참조로 포함된다.

레티노산 수용체-관련 희귀 수용체 (ROR)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 슈퍼패밀리에서 전사 인자의 서브패밀리이다 (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355). ROR 패밀리는 ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ)로 이루어지며, 각각 별개의 유전자에 의해 코딩된다 (인간에서: 각각 RORA, RORB 및 RORC; 마우스에서: 각각 rora, rorb 및 rorc). ROR은 다수의 핵 수용체에 의해 공유되는 4개의 주요 도메인: N-말단 도메인, 2개의 징크 핑거 모티프로 이루어진 고도로 보존된 DNA-결합 도메인 (DBD), 힌지 도메인, 및 리간드 결합 도메인 (LBD)을 함유한다. RORγ는 2개의 이소형: RORγl 및 RORγ2 (RORγt로도 공지되어 있음)를 갖는다. RORγl은 흉선, 근육, 신장 및 간을 포함한 여러 가지의 조직에서 발현되며, 한편 RORγt는 면역계의 세포에서 배타적으로 발현된다. RORγt는 흉선림프구증식(thymopoiesis) 및 몇몇 2차 림프양 조직의 발달에서 중대한 역할을 하며, Thl7 세포 분화의 주요 조절인자이다 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).

Thl7 세포는 염증유발성(pro-inflammatory) 시토카인 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 우선적으로 생산하는 T 헬퍼 세포의 서브세트이다. Th17 세포 및 그의 이펙터 분자, 예컨대 IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF 및 CCL20은 몇몇 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 알레르기 및 천식의 발병기전과 연관이 있다 (Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). 이들은 또한 여드름 (Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366-73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7), 자궁내막증과 연관된 염증 (Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul;96(1):113-7, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060, Epub 2011 May 20), 및 많은 다른 병태 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 암, 대사 증후군, 비만 지방간(hepatosteatosis), 인슐린 저항성, 및 당뇨병 (Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651; Tosolini et al., 2011, Cancer Res., 71:1263-1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58:118-124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub 2014 Jan 9; Carmi et al., 2011, J. Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol.1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen et al., 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.1111/his.12156, Epub 2013 Jun 6)의 발병기전에서 중요하다.

화합물 1은 RORγ의 억제제이고 다수의 RORγ 매개 질환에 대한 치료 특성을 갖는다. 화합물 1은 미국 특허 번호 9,266,886에 예시되어 있으며 하기 화학식을 갖는다:

.

화합물 1은, 상업화에 대한 그의 가능성에도 불구하고, 특히 용액 중에서 산화되기 쉽다. 이는 대규모 제조 및 제제화가 용이한 제약상 허용되는 염 및 다형체를 제제화하는 것을 어렵게 한다. 따라서, 이 강력한 억제제에 대한 대안적인 제조 방법을 찾을 필요성이 남아 있다.

화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태의 제조를 위한 2-단계 방법이 확인되었다. 이 공정은 브로민화수소산을 사용한 처리에 의한 화합물 1의 모노-히드로겐 브로마이드 염의 형성 및 단리에 이어서 브로민화수소산을 사용한 제2의 독립적인 처리 단계에 의해 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 형성시키는 것을 수반하였다. 이 방법은 합성의 최종 단계 동안에 HBr 및 MeOH의 사용을 필요로 하였다. 이 변환은 MeBr의 생성으로부터 생성물의 오염을 야기하였다. 이 문제는 생성물을 이소프로필 아세테이트와 물의 혼합물 중에서 슬러리화함으로써 해결되었다. 따라서, 본원에는 메틸 브로마이드 및 화합물 1의 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 포함하는 조성물로부터 메틸 브로마이드를 제거하는 방법이 개시된다.

또한, 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태를 형성시키는 단일 단계(one step) 공정이 제공된다. 이 측면에서, 환원적 아미노화 반응 혼합물을 중화시켜, 침전을 발생시킴으로써, 화합물 1을 유리 염기로서 고순도 및 양호한 수율로, 특히 더 대규모로 제공하였다. 예를 들어, 반응은 98% 수율로 그리고 >99 면적% 순도로 >3 kg 규모에서 효과적이었다. 예를 들어, 예시 섹션을 참조한다. 이로부터, 충분한 양의 브로민화수소산으로 처리하여 MeOH를 사용할 필요 없이 원하는 비스-히드로겐 브로마이드 염을 수득하였다. MeBr로부터의 어떤 검출 가능한 오염도 관찰되지 않았지만, 이 공정은 결정질 형태: 형태 E, 형태 F, 및 형태 G의 혼합물의 형성을 야기하였다. 그러나, 이 문제는 생성물을 이소프로필 아세테이트와 물의 혼합물 중에서 슬러리화하여 화합물 1의 단일 비스-히드로겐 브로마이드 결정 형태, 즉 형태 D를 수득함으로써 해결되었다. 따라서, 단일-단계 공정 이외에, 본원에는 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 E, F 및 G를 화합물 1의 형태 D 결정질 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 전환시키는 방법이 제공된다.

도 1은 화합물 1의 형태 D에 대한 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 형태 D에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화합물 1의 형태 D에 대한 열 중량 분석 (TGA) 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 D에 대한 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption) (DVS) 등온선 플롯을 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 E에 대한 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 도시한다.
도 6은 화합물 1의 형태 E에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 화합물 1의 형태 E에 대한 열 중량 분석 (TGA) 패턴을 도시한다.
도 8은 본원에 기재된 조건에 의해 제조된 화합물 1에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.

본원에는 메틸 브로마이드 및 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염 (예를 들어, 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 D)을 포함하는 조성물로부터 메틸 브로마이드를 제거하는 방법이며, i) 상기 조성물을 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 또는 헵탄/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및 ii) 상기 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 또는 상기 헵탄/물의 혼합물로부터 상기 화합물의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

또한, 본원에는 화합물 1의 유리 염기 형태를 제조하는 방법이며, i) 하기 구조식으로 나타내어지는 알데히드 화합물:

을 하기 구조식으로 나타내어지는 아민 화합물:

로 환원적으로 아민화시키는 단계이며;

여기서 환원적 아미노화가 에탄올의 존재 하에, 및 이민 환원제의 존재 하에 수행되는 것인 단계; ii) 상기 환원적 아미노화 혼합물을 산으로 켄칭하는 단계; iii) 생성된 용액을 염기로 중화시켜, 상기 화합물의 유리 염기 형태를 침전시키는 단계; 및 iv) 상기 화합물의 침전된 유리-기반 형태를 상기 용액으로부터 단리하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 유리-염기로부터, 이어서 비스-히드로겐 브로마이드 염은 충분한 양의 브로민화수소산을 유리-염기에 첨가하여 비스-히드로겐 브로마이드 염을 단일 단계로 형성시킴으로써 직접 (즉, 먼저 모노-히드로겐 브로마이드 염을 단리하지 않고) 제조할 수 있다.

추가로 본원에는 하기 구조식을 갖는 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 E, F, 및 G를 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 전환시키는 방법이며:

;

i) 결정질 형태 E, F, 및 G 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및 ii) 상기 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물로부터 상기 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

본원에 기재된 방법으로부터 형성된 비스-히드로겐 브로마이드 염은 >95% 예컨대, 예를 들어, >96%, >97%, >98%, >99%, 또는 99.5% 또는 그 초과의 순도를 갖는다.

1. 정의

단독 사용시, 용어 "형태 D"는 화합물 1의 결정질 다형체 형태 D를 지칭한다. 용어 "형태 D", "화합물 1의 형태 D", 및 "화합물 1의 결정질 형태 D"는 상호교환적으로 사용된다. 유사하게, 단독 사용시, 용어 "형태 E"는 화합물 1의 결정질 다형체 형태 E를 지칭한다. 용어 "형태 E", "화합물 1의 형태 E", 및 "화합물 1의 결정질 형태 E"는 상호교환적으로 사용된다.

용어 "비정질"은 비-결정질 상태 또는 형태로 존재하는 고체를 의미한다. 비정질 고체는 분자의 무질서한 배열이며 따라서 어떤 구별 가능한 결정 격자 또는 유닛 셀도 보유하지 않으며 그 결과 어떤 정의 가능한 긴 범위 규칙도(long range ordering)도 갖지 않는다. 고체의 고체 상태 규칙도는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술, 예를 들어 X-선 분말 회절 (XRPD) 또는 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정될 수 있다. 비정질 고체는 또한 예를 들어, 편광 현미경을 이용한 복굴절에 의해 결정질 고체와 구별할 수 있다.

"순도"는 백분율의 관점에서 표시되고, 화합물 1의 모노- 및 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태의 질량을 샘플의 총 질량으로 나눈 다음에, 이 수에 100을 곱함으로써 계산될 수 있다. 이 계산은 용매화된 형태를 설명하지 않는다. 따라서, 90% 순수한 또는 90%의 순도를 갖는다는 것은 화합물 1의 지정된 모노- 또는 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태, 또는 지정된 다형체성 형태가 샘플의 90 중량%를 구성한다는 것을 의미한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 염 및 결정질 형태의 순도는 >90%, >95%, >97%, 및 >99% 순수하다 (예를 들어, >99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 및 99.9%) (중량 기준). 한 측면에서, 본원에 기재된 염 및 결정질 형태의 순도는 >90%, >95%, >97%, 및 >99% 순수하고 (예를 들어, >99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 및 99.9%) (중량 기준) 다른 염 또는 다형체성 형태가 없다.

순도가 면적 예컨대 >99% 면적의 관점에서 정의되는 경우, 이는 HPLC 피크 면적 백분율에 의해 결정된 바와 같은 확인된 화합물의 순도를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.

본원에 기재된 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기마다 그리고 또한 샘플 제조 및 배치마다의 변동에 따라 약간 달라질 수 있다. 따라서, 본원에 언급된 XRPD 패턴 / 할당은 절대적인 것으로 해석되지 않아야 하고 ± 0.2도로 달라질 수 있다.

"실질적으로 동일한 XRPD 패턴"은 비교 목적으로, 표시된 피크의 적어도 90%가 존재한다는 것을 의미한다. 비교 목적을 위해, 도시된 것들로부터 피크 강도의 일부 가변성, 예컨대 ± 0.2도가 허용됨을 추가로 이해하여야 한다.

한 측면에서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 바와 같은 화합물 1의 결정질 형태 D는 14.24°, 15.24°, 15.90°, 18.54°, 18.82°, 및 22.46°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 화합물 1의 결정질 형태 D는 2Θ 각도 14.24°, 15.24°, 15.90°, 18.54°, 18.82°, 및 22.46°에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 D는 표 1로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개, 적어도 26개, 적어도 27개, 적어도 28개, 적어도 29개, 적어도 30개, 적어도 31개, 적어도 32개, 적어도 33개, 적어도 34개, 적어도 35개, 또는 적어도 36개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 D는 7.58°, 9.02°, 14.56°, 14.24°, 15.24°, 15.90°, 17.16°, 18.54°, 18.82°,20.14°, 및 22.46°에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 D는 7.58°, 9.02°, 14.56°, 14.24°, 15.24°, 15.90°, 17.16°, 18.54°, 18.82°,20.14°, 22.46°, 20.70°, 21.02°, 21.70°, 24.36°, 및 24.58°에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 D는 7.58°, 9.02°, 14.56°, 14.24°, 15.24°, 15.90°, 17.16°, 18.54°, 18.82°,20.14°, 22.46°, 20.70°, 21.02°, 21.70°, 24.36°, 24.58°, 25.66°, 25.82°, 26.51°, 26.82°, 29.68°, 및 33.70°에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 D는 표 1에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 D는 도 1에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 D는 도 2에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 D는 도 3에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 한 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 D는 상기 정의된 XRPD 피크 중 하나 이상을 갖는 비스-히드로겐 브로마이드 염이다. 한 측면에서, 화합물 1의 형태 D는 상기 정의된 XRPD 피크 중 하나 이상을 갖는 수화물 (예를 들어, 이수화물)이다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 형태 D는 이수화물이며 상기 정의된 XRPD 피크 중 하나 이상을 갖는 비스-히드로겐 브로마이드 염이다.

<표 1>

형태 D

한 측면에서, 본원에 기재된 단일-단계 공정에 의해 형성된 결정질 형태 E는 4.1°, 8.3°, 12.70°, 16.64°, 16.98°, 및 21.32°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 대안적으로, 화합물 1의 결정질 형태 E는 2Θ 각도 4.1°, 8.3°, 12.70°, 16.64°, 16.98°, 및 21.32°에서 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 E는 표 2으로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개, 적어도 26개, 적어도 27개, 적어도 28개, 적어도 29개, 적어도 30개, 적어도 31개, 적어도 32개, 적어도 33개, 적어도 34개, 적어도 35개, 또는 적어도 36개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 대안으로, 화합물 1의 결정질 형태 E는 표 2에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 E는 도 5에 나타낸 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 E는 도 6에 나타낸 실질적으로 동일한 DSC 패턴인 DSC 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 E는 도 7에 나타낸 실질적으로 동일한 TGA 패턴인 TGA 패턴을 갖는다. 한 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태 E는 상기 정의된 XRPD 피크 중 하나 이상을 갖는 비스-히드로겐 브로마이드 염이다.

<표 2>

형태 E

2. 일반적인 제조 방법

본원에는 화합물 1의 모노- 및 비스-히드로겐 브로마이드 염을 제조하는 방법이 제공된다. 화합물 1 및 전구체 물질을 제조하기 위한 출발 물질 및 합성 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 9,266,886의 일반 절차 B에서 찾을 수 있으며, 이 특허의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 형성시키기 위해 2-단계 공정이 초기에 개발되었다. 예를 들어, 예시 섹션의 반응식 5를 참조하며, 이 반응식의 일부는 여기에서 반응식 1로서 도시된다. 이 공정은 먼저 화합물 1의 모노-히드로겐 브로마이드 염을 형성 및 단리시키고 이어서 상기 모노-히드로겐 브로마이드 염을 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 전환시키는 단계를 포함하였다.

<반응식 1>

이 공정이 원하는 생성물을 형성시키는데 유용한 것으로 초기에 입증되었지만, HBr과 MeOH의 조합은 생성물 오염을 발생시켰으며, 즉, 과량의 메틸 브로마이드가 초기 단리된 생성물에 존재하였다. 상당한 노력 후에야, 생성물을 이소프로필 아세테이트와 물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 것이 과량의 메틸 브로마이드를 효과적으로 제거하는 것으로 밝혀졌다. 비록 헵탄과 물의 혼합물이 또한 효과적인 것으로 밝혀졌으나, 비스-히드로겐 브로마이드 결정질 형태 D 염의 용해도는 이소프로필 아세테이트/물 혼합물 중에서 더 높았으며, 따라서 이 혼합물은 스케일 업 목적으로 선택되었다. 이 공정의 개략도는 반응식 2로서 하기에 나타냈다.

<반응식 2>

따라서, 본원에는 메틸 브로마이드 및 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염 (예를 들어, 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 D)을 포함하는 조성물로부터 메틸 브로마이드를 제거하는 방법이며, 상기 조성물을 i) 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 또는 헵탄/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및 ii) 상기 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 또는 상기 헵탄/물의 혼합물로부터 상기 화합물의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 메틸 브로마이드 및 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 포함하는 조성물로부터 메틸 브로마이드를 제거하는 것은 조성물을 0.25% 내지 2.5% v/v의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및 ii) 상기 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물로부터 상기 화합물의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 단계를 포함한다. 한 측면에서, 혼합물은 0.5% 내지 2.0% v/v의 물, 0.7% 내지 1.7% v/v의 물, 0.8% 내지 1.5% v/v의 물, 0.9% 내지 1.3% v/v의 물, 0.9% 내지 1.1% v/v의 물, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 또는 1.5%를 포함하는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.

일부 측면에서, 조성물을 슬러리화하기 전에, 조성물에 존재하는 메틸 브로마이드는 45 ppm 초과, 50 ppm 초과, 55 ppm 초과, 또는 60 ppm 초과이다. 예를 들어, 조성물에 존재하는 메틸 브로마이드의 양은 50 ppm 내지 1000 ppm일 수 있다. 슬러리화하기 전에 조성물에 존재하는 메틸 브로마이드의 양은 건조된 조성물에 존재하는 양을 지칭하며, 예를 들어, 슬러리화하기 전에 조성물은 대략 -0.096 MPa 진공 하에서 20시간 이상 동안 건조된다 (예를 들어, 대략 15 내지 50℃, 예컨대 20 내지 25℃에서). 추가 측면에서, 조성물을 슬러리화하기 전에, 조성물에 존재하는 메틸 브로마이드는 45 ppm 초과, 50 ppm 초과, 55 ppm 초과, 60 ppm 초과, 또는 50 ppm 내지 1000 ppm이고; 혼합물은 0.5% 내지 2.0% v/v의 물, 0.7% 내지 1.7% v/v의 물, 0.8% 내지 1.5% v/v의 물, 0.9% 내지 1.3% v/v의 물, 0.9% 내지 1.1% v/v의 물, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 또는 1.5%를 포함하는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.

일부 측면에서, 상기 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 것은 45 ppm 미만의 메틸 브로마이드가 존재하는 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 발생시킨다. 예를 들어, 특정 경우에, 상기 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 것은 40 ppm 미만, 30 ppm 미만, 20 ppm 미만, 10 ppm 미만, 5 ppm 미만, 또는 1 ppm 미만의 메틸 브로마이드가 존재하는 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 발생시킨다. 한 측면에서, 상기 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 것은 검출 수준 미만인 양의 메틸 브로마이드가 존재하는 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 발생시킨다.

일부 측면에서, 상기 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 것은 45 ppm 미만, 40 ppm 미만, 30 ppm 미만, 20 ppm 미만, 10 ppm 미만, 5 ppm 미만, 또는 1 ppm 미만의 메틸 브로마이드가 존재하거나, 또는 검출 수준 미만인 양의 메틸 브로마이드를 갖는 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 발생시키고; 여기서 조성물을 슬러리화하기 전에, 조성물에 존재하는 메틸 브로마이드는 45 ppm 초과, 50 ppm 초과, 55 ppm 초과, 60 ppm 초과, 또는 50 ppm 내지 1000 ppm이다. 일부 측면에서, 상기 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 것은 45 ppm 미만, 40 ppm 미만, 30 ppm 미만, 20 ppm 미만, 10 ppm 미만, 5 ppm 미만, 또는 1 ppm 미만의 메틸 브로마이드가 존재하거나, 또는 검출 수준 미만인 양의 메틸 브로마이드를 갖는 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 발생시키고; 여기서 조성물을 슬러리화하기 전에, 조성물에 존재하는 메틸 브로마이드는 45 ppm 초과, 50 ppm 초과, 55 ppm 초과, 60 ppm, 또는 50 ppm 내지 1000 ppm이고; 여기서 혼합물은 0.5% 내지 2.0% v/v의 물, 0.7% 내지 1.7% v/v의 물, 0.8% 내지 1.5% v/v의 물, 0.9% 내지 1.3% v/v의 물, 0.9% 내지 1.1% v/v의 물, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 또는 1.5%를 포함하는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.

또한, 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염을 제조하는 단일-단계 방법이 제공되고, 또한 확인되었다. 이 경우에, 환원적 아미노화 반응에서 용매를 CH₂Cl₂로부터 EtOH로 바꾼 후, 환원적 아미노화 혼합물을 중화시키고, 생성된 유리 염기를 침전시켜 고도로 정제된 유리-염기 생성물을 수득하거나, 모노-히드로겐 브로마이드 염을 단리하는 별도의 단계 없이 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 직접 전환될 수 있도록 하기에 충분한 적어도 순수한 형태로 수득한 것으로 밝혀졌다. 이 방법은 하기 반응식 6에 도시되어 있으며, 이 반응식의 일부는 여기에서 반응식 3으로서 도시된다

<반응식 3>

따라서, 한 측면에서, 본원에는 화합물 1의 유리 염기 형태를 제조하는 대안적인 방법이며, i) 하기 구조식으로 나타내어지는 알데히드 화합물:

을 하기 구조식으로 나타내어지는 아민 화합물:

로 환원적으로 아미노화시키는 단계이며;

여기서 환원적 아미노화가 에탄올의 존재 하에, 및 이민 환원제의 존재 하에 수행되는 것인 단계; ii) 환원적 아미노화 혼합물을 산으로 켄칭하는 단계; iii) 생성된 용액을 염기로 중화시켜, 상기 화합물의 유리 염기 형태를 침전시키는 단계; 및 iv) 상기 화합물의 침전된 유리-기반 형태를 상기 용액으로부터 단리하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 이소프로필 아세테이트 중 알데히드 화합물의 용액을 에탄올 중 트리알킬 아민 및 아민 화합물의 용액 중의 이민 환원제의 슬러리에 첨가한다. 한 측면에서, 켄칭에 사용되는 산은 염산이다. 한 측면에서, 사용되는 염기는 수성 염기 예컨대 수성 수산화나트륨의 용액이다. 한 측면에서, 용액은 단계 iii)에서 pH 5 내지 7로 중화된다. 한 측면에서, 아민 화합물은 아민의 산 염 형태 (예를 들어, 염산 염 예컨대 이염산 염)를 3급 아민 염기로 처리함으로써 계내 형성된다.

게다가 또, 환원적 아미노화를 수행하기 위한 3급 아민이 공지되어 있고, 트리알킬아민 예컨대 디이소프로필에틸아민 (DIPEA 또는 iPr₂NEt) 및 트리메틸아민 (TEA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry, fifth edition, John Wiley & Sons 2001]을 참조한다. 한 경우에, 사용되는 아민은 DIPEA이다.

게다가 또, 환원적 아미노화를 수행하기 위한 환원제가 공지되어 있고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(OAc)₃), 수소화붕소나트륨 (NaBH₄), 탄소상 팔라듐과 H₂, 및 탄소상 백금과 H₂를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [March's Advanced Organic Chemistry, fifth edition, John Wiley & Sons 2001]을 참조한다. 한 경우에, 환원제는 NaBH(OAc)₃이다.

유리-염기로부터, 이어서 비스-히드로겐 브로마이드 염은 충분한 양의 브로민화수소산을 유리-염기에 첨가하여 비스-히드로겐 브로마이드 염을 형성시킴으로써 직접 (즉, 먼저 모노-히드로겐 브로마이드 염을 단리하지 않고) 제조할 수 있다. 한 측면에서, 유리-기반으로부터의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 형성은 이소프로판올, MTBE, 및 아세트산의 혼합물의 첨가를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 유리-기반으로부터의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 형성은 아세트산과 MEK의 혼합물의 첨가를 추가로 포함한다.

여기서, 비스-히드로겐 브로마이드 염을 형성시키기에 충분한 브로민화수소산의 양 및 농도는 달라질 수 있으나, 전형적으로 2 내지 5 당량의, 예를 들어, 35% 내지 55% 브로민화수소산, 37% 내지 53% 브로민화수소산, 또는 40% 내지 48% 브로민화수소산이다. 한 측면에서, 40% 또는 48% 브로민화수소산이 사용된다. 한 측면에서, 40% 또는 48% 브로민화수소산의 2 내지 4 당량, 2 내지 3 당량, 2 내지 2.5 당량 또는 2.1 당량이 사용된다.

비록 비스-히드로겐 브로마이드 염을 형성시키기기 전에 모노-히드로겐 브로마이드 염을 먼저 단리할 필요성이 이 단일-단계 방법으로 제거되고, MeOH의 회피 때문에 메틸 브로마이드로부터의 생성물의 오염이 없었으나, 형성된 초기 비스-히드로겐 브로마이드 염은 결정질 형태 E, F, 및 G의 혼합물로서 존재하는 것으로 결정되었다. 형태 F 및 G는 추가로 특성화되지 않았다. 이 문제를 극복하기 위해, 이소프로필 아세테이트/물 중에서 결정질 형태의 혼합물을 슬러리화하는 것이 단일 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염의 형성을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 하기 반응식 4를 참조한다.

<반응식 4>

따라서, 한 측면에서, 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 E, F 및 G를 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 전환시키는 방법이며, i) 결정질 형태 E, F 및 G 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 0.25%-2.5% v/v를 함유하는 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및 ii) 상기 화합물의 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 D를 상기 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물로부터 분리하는 (예를 들어, 여과를 통해) 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 혼합물은 0.5% 내지 2.0% v/v의 물, 0.7% 내지 1.7% v/v의 물, 0.8% 내지 1.5% v/v의 물, 0.9% 내지 1.3% v/v의 물, 0.9% 내지 1.1% v/v의 물, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 또는 1.5%를 포함하는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.

한 측면에서, 조성물에 존재하는 형태 E, F, 및 G의 양은 90 중량% 초과, 예컨대 91% 초과, 92% 초과, 93% 초과, 94% 초과, 95% 초과, 96% 초과, 97%, 또는 98% 초과, 99% 초과이다.

예시

하기 비제한적인 실시예는 본 개시내용을 추가로 설명하기 위해 제공된다.

물질/방법

시차 주사 열량측정법 (DSC)

DSC를 TA 인스트루먼츠(TA Instruments) 2920 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. NIST-추적 가능한 인듐 금속을 사용하여 온도 교정을 수행하였다. 샘플을 알루미늄 티제로 크림프트 팬(Tzero crimped pan) (T0C) 내에 배치하고 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로서 구성된 계량된 알루미늄 팬을 셀의 기준면 상에 배치하였다. 각각의 온도 기록도에 대한 데이터 획득 파라미터 및 팬 구성은 도면에서 이미지로 표시된다. 온도 기록도 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도의 약어이며; 예를 들어, (-30)-250-10은 "10℃/분으로 -30℃ 내지 250℃"를 의미한다.

열 중량 분석 (TG)

TG 분석을 TA 인스트루먼츠 Q5000 IR 열 중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 교정은 니켈 및 알루멜(Alumel)™을 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 백금 팬에 배치하였다. 샘플을 밀폐하고, 뚜껑을 천공한 다음에, TG 퍼니스에 삽입하였다. 퍼니스는 질소 하에 가열하였다. 각각의 온도 기록도에 대한 데이터 획득 파라미터는 도면에서 표시된다. 온도 기록도 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도의 약어이며; 예를 들어, 00-350-10은 "10℃/분으로, 주위 ℃ 내지 350℃"를 의미한다.

X-선 분말 회절 (XRPD)

XRPD 패턴을 옵틱스(Optix) 긴, 미세-초점 공급원을 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스'퍼트(PANalytical X'Pert) PRO MPD 회절계로 수집하였다. 타원형 등급의 다층 거울(elliptically graded multilayer mirror)을 사용하여 Cu Kα X-선을 시편을 통해 그리고 검출기 상으로 집중시켰다. 분석 전에, 실리콘 시편 (NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증된 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 시편을 3-μm-두께 필름 사이에 끼워 넣고 전송 기하학적 구조(transmission geometry)로 분석하였다. 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하기 위해 빔-스톱(beam-stop), 짧은 산란방지형 연장(short antiscatter extension), 산란방지형 나이프 에지를 사용하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿(Soller slit)을 사용하여 축방향 발산(axial divergence)으로부터의 확장을 최소화하였다. 시편으로부터 240 mm에 위치된 스캐닝 위치-감수성 검출기 (엑스'셀러레이터(X'Celerator)) 및 데이터 수집기 소프트웨어 버전 2.2b(Data Collector software v. 2.2b)를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 거울 앞에 발산 슬릿 (DS)을 포함하여 이 보고서의 데이터 섹션에서 이미지 위에 표시된다.

염 형태의 형성 및 분석

2-단계 형성

형태 D에 도달하기 위한 2-단계 형성은 반응식 5에 하기에 나타냈다. 중간체 2는 미국 특허 번호 9,266,886의 일반 절차 B에 따라 제조하였으며, 이 특허의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

<반응식 5>

중간체 2를 디클로로메탄에 현탁시키고 아민을 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 유리시킨다. 용액을 -50℃로 냉각시킨 후 NaBH(OAc)₃ 및 알데히드로 처리한다. 환원적 아미노화 반응이 완료된 후, 비스-히드로겐 브로마이드는 하기 순서의 조작에 의해 단리된다. 3의 디클로로메탄 용액을 아세트산으로 산성화하고, 활성탄으로 처리하고 여과한다. 용매는 이소프로판올로 바꾼다. 40% 수성 HBr (1.4 당량)을 첨가하고, 10-15℃로 냉각시키고, 시딩하고 계속 숙성시켜 모노-HBr 염을 수득한다. 이 물질을 원심분리에 의해 단리하고 진공 중에서 30-45℃에서 건조시켰다. 이어서 모노-HBr 염은 상기 모노 염을 메탄올에 용해시키고, 1.1 당량의 40% 수성 HBr을 첨가한 다음에, 시딩한 후에 MTBE 및 물을 첨가함으로써 비스-HBr 염으로 전환된다. 비스-HBr 염은 여과에 의해 단리하고 진공 중에서 30-45℃에서 건조시킨다. 최종 생성물은 MeBr로부터 오염된 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D로서 단리된다 (실험실 규모에서 대략 40 ppm 이상 및 100 g 이상의 플랜트 생산에서 대략 227 ppm 이상).

수많은 시도 및 다양한 조건 후, 실온에서 1% 물을 함유하는 이소프로필 아세테이트로부터 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D를 슬러리화하는 것이 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D를 고순도로 효과적으로 생성하는 것으로 밝혀졌다. 헵탄과 물의 조합이 메틸 브로마이드를 또한 제거하였으나, 이 조합은 추가로 추구되지 않았다. 이러한 결론에 이르는 실험의 요약이 하기에 제공된다.

이전 연구에 기초하여, 잔류 MeBr은 MeOH/MTBE/H₂O = 1.75 V /12 V /0.15 V로부터 재결정화함으로써 효과적으로 제거될 수 있을 것이다. 그러나, MeOH가 화합물 1에 함유된 HBr과 반응할 수 있는 잠재적인 위험을 고려하여, MTBE는 단지 재슬러리화 용매로서 시도되었다. 상이한 N₂ 분위기 하에 2회 반응을 수행하였다: 대략 30 내지 35℃에서 96시간 동안 교반하면, 잔류 MeBr은 각각 65 ppm 및 40 ppm이었다. 표 3을 참조한다. 대략 30 내지 35℃에서 116시간 동안 20 V의 MTBE로 재슬러리화한 후, 두 반응 모두에서 잔류 MeBr은 50 ppm 미만으로 감소되었다.

<표 3>

이어서, 개발된 정제 공정을 파일럿 플랜트 연구에서 수행하였으나 잔류 MeBr이 227 ppm이었으므로 (제한: 잔류 MeBr ≤ 40 ppm) 실패하였다. 이 때문에, 다른 용매 (DCM, IPAc, 및 n-헵탄)가 시도되었다. 조사 후, 결정 형태가 변하기 때문에 DCM이 좋은 선택이 아닌 것으로 밝혀졌으며, 한편 결정 형태는 대략 20 내지 30℃에서 3일 동안 IPAc 또는 n-헵탄 중에서 교반한 후 형태 D와 일관성을 유지하였다. 따라서 잔류 MeBr을 제거하는 방법에 대한 연구는 IPAc 및 n-헵탄 중에서 수행하였다. 표 4를 참조한다. MeBr을 제거하는 효과는 23시간 동안 교반한 후에 어떤 차이도 없었다 (n-헵탄: 148 ppm; IPAc: 153 ppm). 그러나, 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D의 용해도는 n-헵탄에서의 것보다 약간 높았기 때문에, IPAc가 상기 재슬러리화 용매로서 선택되었다. 화합물 1의 비스-히드로겐 브로마이드 결정질 형태 D에 대한 NMR 데이터는 다음과 같다: ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 9.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

<표 4>

IPAc/물 혼합물에 대한 물의 양에 대한 영향을 연구하기 위해, IPAc 중 상이한 함량의 물과의 반응을 수행하였다 (0.25%, 0.5%, 1.0%, 2.0%). 물은 MeBr 제거 효율을 개선할 수 있으며 1.0% 물이 사용될 때 최상의 결과가 수득되는 것으로 밝혀졌다 (표 5, 항목 3; 잔류 MeBr은 6시간 동안 교반한 후 40 ppm 미만이었다). XRPD는 일관성이 있었다.

<표 5>

과량의 메틸 브로마이드 문제가 해결됨에 따라, 2-단계 공정에 대한 또 다른 단점이 해결되었다. 즉, 2-단계 공정은 환원적 아미노화 절차를 위한 용매로서 메틸렌 클로라이드를 또한 이용하였다. 대규모 제조 규모에서는, 이는 공기 및 수질 규정으로 인해 엄격한 제어를 필요로 할 것이다. 이들 장애를 극복하기 위해, 화합물 1의 유리 염기로부터 직접 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D를 수득하는 단일-단계 접근법이 실현되었다.

단일-단계 형성

단일-단계 접근법은 반응식 6에 하기에 나타냈다. 중간체 2는 미국 특허 번호 9,266,886의 일반 절차 B에 따라 다시 제조하였다.

<반응식 6>

전형적인 반응은 다음과 같이 진행될 수 있다. 30-gal 반응기에 2 (5.12 kg, 9.2 mol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 카르보이에 에탄올 (27.3 L, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (STAB)에 대해 7 vol) 및 DIPEA (3.57 kg, 27.6 mol, 2에 대해 3 당량)를 충전하였다. DIPEA/EtOH의 용액을 어떤 교반도 없이 2를 가진 반응기에 첨가하였다. 반응기 내에 아민 히드로클로라이드의 클라우드가 형성되어 슬러리를 보기가 어려워져서, 이 클라우드가 소멸될 때까지 배치를 교반하지 않고 위치시켰다. 35분 후, 클라우드가 소멸되고 혼합물을 부드럽게 교반하였다. 1시간 후, 고체가 용해되었다. 배치를 10℃에서 밤새 부드럽게 교반한 다음에 2를 반응기로부터 카르보이로 배출시켰다.

반응기에 -5℃에서 재킷과 함께 STAB (3.91 kg, 18.4 mol, 2 당량) 및 DIPEA (2.383 kg, 18.4 mol, 2 당량)의 미리 제조된 용액 및 에탄올 (27.2 L, STAB에 대해 7 vol)을 충전하였다. 혼합물을 20분에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. DIPEA/EtOH 중 2의 용액을 27분에 걸쳐 첨가한 후에, 45분에 걸쳐 IPAc 중 유리 알데히드 용액을 첨가하였다. 알데히드 첨가 동안에 최대 온도는 3.7℃였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 반응 완료를 위해 샘플링하였다.

33분에 걸쳐 1 N HCl (31.2 L, STAB에 대해 8 vol)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이 첨가 동안에 온도는 11℃로 상승하였다. 이 켄칭 동안에 고체를 용해시키고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 켄칭된 반응물을 100-gal로 옮겼다. 재킷을 갖춘 파우들러(Pfaudler), 유리-라이닝된 반응기를 10℃로 설정하였다. 100-gal 반응기에 1N NaOH 용액 (31.2 L, STAB에 대해 8 vol)을 충전하였다. 이 첨가 후, pH는 대략 5에서 대략 6으로 상승하고 고체가 침전되었다. 유리 염기 슬러리는 편의상 대략 10℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 배치를 촘촘한 직조 천(tight weave cloth)이 장착된 압력 필터로 옮겼다. 초기 여과를 때때로 교반하면서 수행하고, 배치를 약 4시간 내에 탈리쿼링하였다. 반응기 및 필터 케이크를 DI 수 (2 × 16 L) 및 1:1 에탄올/DI 수 (16 L)로 세척하였다. 세척은 각각 대략 30분 걸렸다. 습윤 케이크를 8 psig의 질소 하에 2시간 동안 컨디셔닝한 다음에 재킷 온도 35℃에서 건조시켰다. 건조는 KF 분석에 의해 모니터링하였다. 습윤 케이크는 21% 물을 함유하고 오프-로딩(off-loading) 전에 건조 케이크는 5.4% 물이었다. 수율은 4.97 kg (98%)이었다. 생성물의 HPLC 분석은 99.7 면적%이었다. NMR 중량 검정은 90.8 중량%이었고 (도 8) 최종 KF 분석은 4.7% 물이었다. 유리 염기의 강열 잔류물(Residue-on-ignition) (ROI) 분석은 그것이 0.2% 잔류 무기 물질을 가짐을 나타냈다.

이어서, 물질은 예를 들어, 유리 염기 (0.8026 g)를 아세트산 (2 vol, 1.6052 ml)과 접촉시키고 혼합물을 250 RPM으로 교반하고, 30℃로 가열함으로써 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 전환시킬 수 있다. 이어서 48% HBr 용액 (0.3438 ml, 2.1 당량)을 9분에 걸쳐 적가한다. 이어서, MEK (4.816 ml, 6 vol)를 50분에 걸쳐 첨가하고, 반응물에 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D를 시딩한다. MEK (8.000 ml, 10 vol)를 5분마다 2 ml로 서서히 첨가한다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 5℃로 칠링하고, 여과하고, MEK (2x3.21 ml)로 세정하고, 40℃ 진공 오븐/21 시간에서 건조시켜 비스-히드로겐 브로마이드 결정질 염 형태 E, F, 및 G의 혼합물을 수득하였다. 이 절차는 또한 2.5 kg 규모로 완료되었다. 이들 형태는 추가로 특성화되지 않았다. 아세트산/MEK (또는 아세트산/아세톤)의 혼합물은 MeBr의 생산뿐만 아니라 생성물이 오일을 유출하지 못하도록 한다는 점에 주목하여야 한다. 단일 결정질 형태를 수득하기 위해, 형태의 혼합물을 1% 물과 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화하여 비스-히드로겐 브로마이드 염 형태 D를 98% 수율로 그리고 >99 면적% 순도로 수득하였다.

이의 다수의 실시양태를 기재하였지만, 본 개시내용의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 본 발명자들의 기본 예들이 변경될 수 있음이 분명하다. 따라서, 본 개시내용의 범위는 예로서 표시된 구체적 실시양태에 의해서라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다는 것이 인식될 것이다.

본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌 (문헌 참조, 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 및 공계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 명시적으로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 의미와 일치한다.

Claims

메틸 브로마이드 및 하기 구조를 갖는 화합물의 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 포함하는 조성물로부터 메틸 브로마이드를 제거하는 방법이며:

;
i) 조성물을 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 또는 헵탄/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및
ii) 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 또는 헵탄/물의 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 단계
를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 조성물을 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물을 0.25% 내지 2.5% v/v의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트의 혼합물 중에서 슬러리화하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 0.5% 내지 2.0% v/v의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트의 혼합물 중에서 슬러리화하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 0.9% 내지 1.1% v/v의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트의 혼합물 중에서 슬러리화하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 슬러리화하기 전에 45 ppm 초과의 메틸 브로마이드를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 후에 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염이 40 ppm 미만의 메틸 브로마이드를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분리 후에 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염이 검출 수준 미만인 양의 메틸 브로마이드를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 여과에 의해 분리하는 것인 방법.
하기 구조식을 갖는 비스-히드로겐 브로마이드 염의 결정질 형태 E, F, 및 G를 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염으로 전환시키는 방법이며:

;
i) 결정질 형태 E, F, 및 G 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물 중에서 슬러리화하는 단계; 및
ii) 이소프로필 아세테이트/물의 혼합물로부터 결정질 형태 D 비스-히드로겐 브로마이드 염을 분리하는 단계
를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 조성물을 0.25% 내지 2.5% v/v의 물을 포함하는 이소프로필 아세테이트의 혼합물 중에서 슬러리화하는 것인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 분리가 여과에 의해 행해지는 것인 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 존재하는 하나 이상의 결정질 형태 E, F, 및 G의 양이 90 중량% 초과인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비스-히드로겐 브로마이드 염이 14.24°, 15.24°, 15.90°, 18.54°, 18.82°, 및 22.46°로부터 선택된 2Θ 각도에서의 적어도 3개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 결정질 형태 D인 방법.
하기 화학식을 갖는 화합물을 형성시키는 방법이며:

;
i) 하기 구조식으로 나타내어지는 알데히드 화합물:

을 하기 구조식으로 나타내어지는 아민 화합물:

로 환원적으로 아미노화시키는 단계이며;
여기서 환원적 아미노화가 이민 환원제의 존재 하에 수행되는 것인 단계;
ii) 환원적 아미노화 혼합물을 산으로 켄칭하는 단계;
iii) 생성된 용액을 염기로 중화시켜, 화합물의 유리 염기 형태를 침전시키는 단계; 및
iv) 화합물의 침전된 유리-염기 형태를 단리하는 단계
를 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 환원적 아미노화를 용매로서 에탄올 중에서 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 산이 염산이고 염기가 수산화나트륨인 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이민 환원제가 소듐 트리아세톡시보로히드라이드인 방법.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 용액을 pH 5 내지 7로 중화시키는 것인 방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 아민 화합물이 아민의 산 염 형태를 3급 아민 염기로 처리함으로써 계내 형성되는 것인 방법.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 아민이 아민의 이염산 염 형태를 디이소프로필에틸아민으로 처리함으로써 계내 형성되는 것인 방법.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, v) 단리된 유리 염기에, 충분한 양의 브로민화수소산을 첨가하여 하기 화학식을 갖는 비스-히드로겐 브로마이드 염을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:

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제22항에 있어서, 이소프로판올, MTBE, 및 아세트산의 첨가를 추가로 포함하는 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 충분한 양의 브로민화수소산이 2 내지 3 당량의 40% 또는 48% 브로민화수소산을 포함하는 것인 방법.