MX2012009413A - Procedimiento para la preparacion de 2-(ciclohexilmetil)-n-{2[(2s) -1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-su lfonamida. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 2-(ciclohexilmetil)-n-{2[(2s) -1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-su lfonamida.

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Abstract

Un procedimiento aplicable industrialmente para preparar 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3 ,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida, y sales de la misma.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE 2-(CICLOHEXILMETIL)-/V-{2-[(2S)-1-METILPIRROLIDIN-2-IL]ETIL}-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA-7-SULFONAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procedimientos para preparar 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfon . varios compuestos intermedios a la misma y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de histamina H3 se encuentran en los sistemas nerviosos central y periférico. La administración de Tigandos de los receptores de histamina H3 puede influir en la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia y, por lo tanto, puede ser útil en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, obesidad, trastornos del sistema nervioso central tales como insomnio y trastornos del sueño, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de memoria y aprendizaje, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognitivos moderados, depresión, ansiedad, trastornos cardiovasculares y trastornos gastrointestinales.
A modo de ilustración, una serie de estudios de la bibliografía han demostrado las propiedades mejoradoras de la cognición de los antagonistas de los receptores de histamina H3 en modelos de roedores (véase, p. ej., Giovanni et al., Beháv. Brain Res., 1.999, 104, 147-155). Estos informes indican también que los antagonistas y/o agonistas inversos podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos en enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos asociados. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en personas de edad avanzada y con frecuencia se caracteriza por uno o más síntomas tales como pérdida de memoria, confusión, irritabilidad y agresión, cambios de ánimo, ruptura del lenguaje, amnesia a largo plazo, abstinencia del enfermo y pérdida de control motor.
La 2-(Ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida, que tiene la estructura de Fórmula (I): es un potente antagonista de los receptores de histamina H3 con propiedades agonistas inversas. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas beneficiosas de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡di sulfonamida se describen, por ejemplo, en el documento de patente internacional WO2005/118547 (también en el documento de patente de Estados Unidos US2007/0105834).
El documento de patente internacional WO2005/1 18547 describe un método general de síntesis que es difícil trasladar a la escala industrial para la producción en grandes cantidades. Este método de síntesis implica hacer reaccionar el cloruro de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (+/-)-2-(2-aminoetil)-1 -metilpirrolidina, producto que se desprotege en metanol y ácido clorhídrico. Se separan a continuación los enantiómeros por cromatografía quiral. La A/-{2-[(2S)-1 -metilpirrolrdin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida obtenida experimenta aminación reductora con ciclohexanocarboxaldehído en presencia de un catalizador de paladio. La 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli sulfonamida se aisla como la base libre y se transforma en una sal.
La presente invención hace posible optimizar la síntesis de la 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida para uso industrial evitando la separación por cromatografía quiral de los enantiómeros de (+/-)-?/-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida y proporcionando una síntesis más directa.
BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida y sales de la misma, de alta pureza y con rendimiento relativamente alto adecuado para uso en una escala industrial.
La presente invención está también dirigida a productos intermedios sintéticos, por ejemplo la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilol un compuesto de Fórmula (II) dada a continuación, que son útiles en la preparación de la 2-<ciclohéxilmetil)-/S/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida y sus sales. El compuesto de Fórmula (II) es sorprendentemente estable ya que este compuesto contiene una amina terciaria en la misma molécula que un sustituyente de cloruro de sulfonilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y abreviaturas Se debe entender que, como se han usado anteriormente y se usan a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: EtOAc acetato de etilo g gramo kg kilogramo I litro mi mililitro MTBE metil terc-butil éter NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro sódico Como se ha usado anteriormente y se usa a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados: El término "sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo" se refiere a la sal del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo formado después de la reacción de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfónico. La sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetiM , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo puede ser una mezcla de sales. Para la cuestión de los cálculos, una persona versada en la técnica puede considerar la sal HX como una sal de HCI.
La terminología "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, vehículos, agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros excipientes que sean adecuados, dentro del alcance del buen criterio médico, para contacto con seres humanos u otros mamíferos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, equivalentes a una relación beneficio/riesgo razonable.
Un procedimiento de la invención para preparar 2-(ciclohexilmetil)-/\/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farma-céuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable comprende: a) la aminación reductora de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con ciclohexanocarboxaldehido para dar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3l4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales; b) hacer reaccionar 2-ciclohexilmet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una .de sus sales, con un exceso de ácido clorosulfónico para dar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo, y opcionalmente recristalizar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo; c) acoplar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina para formar 2-(ciclohexilmetil)-/\/-{2-[(2S)- 1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida; d) hacer reaccionar opcionalmente 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida con una cantidad estequiométrica o un exceso de ácido formador de sal en un disolvente para formar una sal o un hidrato o solvato de la misma y e) recristalizar opcionalmente el producto de la etapa d).
En un aspecto de la invención, los procedimientos para preparar la 2-(ciclohexilrnetil)- V-{2 (2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma así como los compuestos intermedios que son útiles para preparar tales compuestos se indican en líneas generales en el Esquema 1 : Esquema 1 : Los procedimientos para preparar 2-(ciclohexilmetil)-A -{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable, como se indica en líneas generales en el Esquema 1 , comprenden: a) la aminación reductora de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con ciciohexanocarboxaldehído para dar el compuesto de fórmula (III), 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con ácido clorosulfónico para dar un compuesto de fórmula (II), la sal HX del cloruro de 2-c¡clohexilmet¡l-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo, y opcionalmente recristalizar el compuesto de fórmula (ii); c) acoplar el compuesto de fórmula (II) con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolid¡na para formar un compuesto de fórmula (I), 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]et¡l}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida; d) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de Fórmula (I) con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido formador de sal en un disolvente para formar una sal o un hidrato o solvato del mismo, de Fórmula (la), sal de adición de ácido de 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilp¡rrolidin-2-il]et?l}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida y e) recristalizar opcionalmente el producto de la etapa d).
Un procedimiento particular de la invención para preparar 2-(ciclohex¡lmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable, comprende: a) aminación reductora de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con ciclohexanocarboxaldehído en presencia de un agente reductor y en un disolvente orgánico para dar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales; b) hacer reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con un exceso de ácido clorosulfónico opcionalmente en presencia de un co-disolvente para dar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo, y opcionalmente recristalizar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo; c) acoplar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina en un disolvente orgánico para formar 2-(ciclohexilmetil)-W-{2-[(2S)-1 sulfonamida; d) hacer reaccionar opcionalmente 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida, con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido formador de sal en un disolvente para formar una sal o un hidrato o solvato de la misma y e) recristalizar opcionalmente el producto de la etapa d).
Para el Esquema 1: La etapa a) envuelve la formación de 2-ciclohexilmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, haciendo reaccionar 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y ciclohexanocarboxaldehído, en presencia de un agente reductor, tal como ácido fórmico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidrógeno con un catalizador, tal como paladio sobre carbón, y similares, en un disolvente orgánico adecuado, tal como metil f-butil éter, 1 ,2-dicloroetano, diclorometano, o acetonitrilo. Esta reacción se realiza preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente 8o C y aproximadamente 25° C cuando el agente reductor es el triacetoxiborohidruro sódico, y a aproximadamente 55° C cuando el agente reductor es el ácido fórmico en metil /-butil éter. En un aspecto, la 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se aisla como una sal de adición de ácido, por ejemplo un sal de hidrocloruro.
La sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo se prepara en la etapa b) haciendo reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con un exceso de ácido clorosulfonico, opcionalmente en presencia de un co-disolvente tal como un disolvente aprótico, estable en medio ácido, por ejemplo un disolvente halogenado tal como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, y similares; a temperaturas preferiblemente entre aproximadamente 2o C y aproximadamente 35° C. El producto de esta reacción opcionalmente se recristaliza para eliminar los isómeros de posición. Los disolventes de recristalización incluyen, por ejemplo, acetonitrilo con ácido sulfúrico.
Según esto, una realización de la invención es el procedimiento para preparar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo haciendo reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfonico. Otra realización de la invención es el procedimiento para preparar 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino sulfonamida que comprende la etapa de hacer reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfonico. Otra realización de la invención comprende recristalizar opcionalmente el producto de la reacción entre 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y un exceso de ácido clorosulfonico. Una realización particular es el producto preparado haciendo reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfonico.
El acoplamiento de la sal HX del cloruro de 2-c¡clohexilmet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo y (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina para preparar 2- <ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolid¡n-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sul-fonamida en la etapa c) se lleva a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo dicloromethano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, metil f-butil éter, y tolueno, y a una temperatura entre aproximadamente 0o C y aproximadamente 35° C.
Por lo tanto, una realización de la invención es el procedimiento para preparar 2- (ciclohexilmetil)-/V -{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sul-fonamida acoplando la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina. En un aspecto, el acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente orgánico.
Sales farmacéuticamente aceptables de 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida, e hidratos y solvatos de la misma, incluyen sales no tóxicas convencionales de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida, y se pueden formar tanto con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico como con ácidos orgánicos tales como ácido benzoico, ácido fumárico, ácido oxálico y ácido L-tartárico. Se puede obtener una sal farmacéuticamente aceptable mediante el uso de procedimientos estándar conocidos en la técnica, tal como haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (I) con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido formador de sal deseado en un disolvente adecuado o en diversas combinaciones de disolventes. Por ejemplo, se puede preparar una sal de oxalato disolviendo el compuesto de Fórmula (I) en etanol y añadiendo aproximadamente 1 ,1 equivalentes de ácido oxálico y dejando que se forme la sal. En un aspecto de la invención, se obtiene una sal de fumarato. En un aspecto preferido, la sal de fumarato es una sal de difumarato monohidrato.
La sal farmacéuticamente aceptable de la 2-(ciclohexilmetil)-/\/-{2-[(2S)-1- metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o hidrato o solvato de la misma, opcionalmente se recristaliza. Disolventes de recristalización adecuados incluyen, por ejemplo, isopropanol o etanol en presencia de un antidisolvente tal como tolueno o acetona.
Otro aspecto de la invención son los procedimientos descritos además anteriormente que comprenden la etapa de formular la 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1- metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más vehículos, agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros excipientes, farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, el procedimiento comprende la etapa de formular difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-rnetilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonamida monohidrato con uno o más vehículos , agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros excipientes, farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de Fórmula (IV), (-)-2-(2-aminoet¡l)-1-metilpirrolidina, se puede preparar como se indica en líneas generales en el Esquema 2.
Esquema 2 Según el esquema 2, etapa 1), la 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina racémica se resuelve combinando 2-(2-aminoetiI)-1-metilpirrolidina con un agente de resolución quiral, tal como el ácido d i -p-tolu i I - D-tartá ri co , en un alcohol, tal como etanol, metanol, isopropanol, y similares y sus combinaciones incluyendo combinaciones con agua. Preferiblemente, el disolvente es una combinación de etanol y agua. La reacción se realiza preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente 0o C y aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla y más preferiblemente por debajo de aproximadamente 100° C.
El material de partida 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina racémica está comercialmente disponible (por ejemplo, de Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc., Acros, o Aldrich) o se puede preparar de otro modo según procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia. (Véase, por ejemplo, Turner, S.C.; Esbenshade, T. A.; Bennani, Y. L; Hancock, A. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2.003, 13, 2.131-2.135).
La etapa 2) implica eliminar el agente de resolución disolviendo el producto de la etapa 1), por ejemplo, la sal del ácido 0,0'di-p-toluil-D-tartárico de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina, en una mezcla de dos fases de un ácido fuerte, tal como HCI, HBr, H2S04 o H3P04, concentrado y un disolvente no polar, tal como terc-butil metil éter, acetato de isopropilo y similares, a temperaturas entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100° C. El producto deseado puede aislarse eliminando el ácido, tal como el ácido tartárico, con un disolvente no polar, tal como í-butil metil éter o acetato de isopropilo. En un aspecto, se aisla (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina en una disolución acuosa como una sal. En otro aspecto, se alcaliniza la disolución ácida de la sal de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina por adición de una base fuerte, concentrada, tal como hidróxido sódico, permitiendo el aislamiento de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina como la base libre destilable.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como las descritas en los Esquemas 1 y 2. Se entiende que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna forma.
Ejemplo 1 Preparación de la sal del ácido 0,0-Di-p-toluil-D-tartárico de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina, Se preparó una solución patrón de etanol acuoso mezclando etanol (10.370 mi) y agua (2.080 mi). Se agitó una mezcla de ácido ?,?'-di-p-toluil-D-tartárico (1.624 g, 4.203 moles) y una porción de la disolución patrón ya descrita de etanol acuoso (9.050 mi) a alrededor de 65° C en una atmósfera de nitrógeno. Por separado, se disolvió 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina racémica (700 g, 5,35 moles) en una porción de la disolución patrón de etanol acuoso (3.400 mi). Después se añadió gota a gota la solución de amina a la solución de ácido tartárico a fin de que la temperatura se mantuviera a aproximadamente 65° C y no se formaran sólidos durante la adición. Se mantuvo la reacción a aproximadamente 65° C durante no menos de 30 minutos antes de que se enfriara a aproximadamente 0o C. Se recogió el precipitado por filtración. Se dirigió una corriente de nitrógeno por el sólido recogido hasta que ya no estuvo húmedo. Se recristalizo el sólido de etanol (15.950 ml)/agua (2.457 mi) proporcionando el producto deseado como un sólido incoloro: 1.322,4 g (44%), >99,5% de exceso enantiomérico.
Ejemplo 2 Preparación de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilp¡rrolidina Se añadió una solución de HCI (296 mi, 3,55 moles) y agua (517 mi) a una mezcla de la sal del ácido ?,?'-di-p-toluil-D-tartárico de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina, (900 g, 1,75 moles) y MTBE (3,2 I). Después de agitar durante 45 minutos, se separaron las capas. A la capa acuosa, se le añadió MTBE adicional (1 ,6 I). Después de agitar durante aproximadamente 10 minutos, se separaron las capas. Con agitación, se añadió NaOH acuosa al 50% (476 mi, 9,19 moles) a la capa acuosa de ácido durante aproximadamente 35 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 35 minutos, después se enfrió a 10° C. La capa orgánica se separó y destiló a presión reducida para proporcionar 206 g (92%) de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina.
Ejemplo 3 Preparación de un compuesto de Fórmula (III): HCI de 2-c¡clohexilmet¡l-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Una mezcla de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (359,6 g, de Fluka), NaBH(OAc)3 (686,7 g) y MTBE (5,4 I) se enfrió y se agitó a medida que se añadía ciclohexanocarboxaldehído (328,8 g, de Aldrich) durante un periodo de aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura de la reacción entre proximadamente 8,8 y 21 ,1° C durante la adición. La mezcla de reacción se agitó a 20° C durante aproximadamente 2 horas. Se preparó una solución a partir de 50% NaOH acuoso (259 g) diluido hasta 1 ,1 1 con H20 que se añadió con enfriamiento, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20° C. La reacción se agitó durante 30 minutos, hasta que no se observó más liberación de hidrógeno. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con H20 (2 x 2 I). La capa orgánica se secó con MgS04, y se eliminó el agente secante por filtración.
Mientras que se agitaba y se mantenía la temperatura a aproximadamente 20° C, se borboteó HCI gas (103 g) en la solución, causando la precipitación de la sal de hidrocloruro. La sal se recogió por filtración, se lavó con MTBE (4 I), y se secó para proporcionar 1.637 g del producto deseado.
Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de Fórmula (II): sal HX del cloruro de 2-(ciclohexilmetil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo Se añadió ácido clorosulfónico (2,48 I) a un reactor que contenía HCI de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1 ,10 kg) y CH2CI2 (5,5 I) durante un periodo de aproximadamente una hora, mientras que se mantenía la temperatura entre -1 ,8° C y 2,8° C con enfriamiento. Después de la adición del ácido clorosulfónico, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta 10° C, donde se mantuvo durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla de reacción se calentó a 35° C durante 2 horas, después se mantuvo a 35° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo entonces a 20° C durante la noche. Se eliminó el CH2CI2 por destilación hasta que la temperatura del recipiente alcanzó 65° C. El recipiente de la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se añadió lentamente a una suspensión de MTBE (16,5 I) y cristales de siembra de la sal HX del cloruro de 2-(ciclohexilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo (10 g), manteniendo la temperatura entre 20 a 25° C. Después de aproximadamente 30 minutos, el producto se recogió por filtración lo que produjo un sólido blanquecino. Para aislar el producto deseado, se mezcló el sólido con acetonitrilo (6,5 I) y H2S04 concentrado (32 mi), y se calentó la mezcla a 70° C. La solución obtenida se enfrió lentamente. Se aisló un sólido por filtración, se lavó con acetonitrilo (2 I) y se secó para proporcionar 863,7 g del producto deseado.
Pueden obtenerse cristales de siembra de la sal HX del cloruro de 2- (ciclohexilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo siguiendo los procedimientos generales conocidos por los expertos en la técnica teniendo en cuenta el procedimiento descrito anteriormente. Alternativamente, puede prepararse fácilmente la sal HX del cloruro de 2-(ciclohexilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo como se describió anteriormente sin usar los cristales de siembra.
Ejemplo 5 Preparación de un compuesto de Fórmula (I): 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1- metilp¡rrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida Una papilla de la sal HX del cloruro de 2-(ciclohexilmetil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo (477,7 g) y CH2CI2 (4,78 I) se enfrió a aproximadamente 5o C. Se añadió una solución de (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina (185,1 g) en CH2CI2 (370 mi) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 9° C. Después de completarse la adición, se calentó la mezcla de reacción a 25° C. Después de aproximadamente 4 horas, se eliminó el disolvente a presión reducida, dejando un aceite viscoso. Después de dejarlo reposar durante el fin de semana en una atmósfera de N2 en una cámara de refrigeración a 4o C, se trató el aceite con una solución de K2C03 (452 g) en agua (2,8 I) seguido de EtOAc (6,5 I). Se agitó la mezcla de dos capas durante 30 minutos, antes de eliminar la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 3 I). El disolvente se evaporó a presión reducida dejando 488,5 g de 2-(ciclohex¡lmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamid como un aceite viscoso.
Ejemplo 6 Preparación de un compuesto de Fórmula (la): difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2- [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato Se añadió una solución de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida (532 g, 1 ,27 moles) en etanol SDA 3C (1.056 mi) a una suspensión de ácido fumárico (302 g, 2,60 moles) en agua (624 mi). Se diluyó la solución resultante con acetona (4 I), después se enfrió y se sembró con el difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrol¡din-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato molido (4,2 g). Después de la siembra se agitó la mezcla para permitir que crecieran cristales, después se diluyó más con acetona (1.990 mi). Después de enfriamiento, se recogió el producto por filtración y se lavó con acetona (1 ,500 I). Se realizó la filtración cargando porción a porción de acetona en el filtro secador. Después de cargar cada porción de acetona (1 ,5 I), se inició la agitación a 2,6 rpm para asegurar el buen contacto entre producto y acetona. Se secó el producto en una estufa a vacío a 40° C con purga de nitrógeno y vacío (presión residual de 400 mBar), después se dejó que se rehidratara a temperatura ambiente al aire para proporcionar 684,7 g (85,8 %) del difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato.
Se pueden obtener cristales de siembra del difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-/\/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na-7-sulfonamida monohidrato siguiendo procedimientos generales conocidos por los expertos en la materia. Alternativamente, se puede preparar fácilmente el difumarato de 2-{ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida mono-hidrato como se describió anteriormente sin el uso de cristales de siembra.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar 2-{ciclohexilmet¡l)-/V-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable que comprende: a) la aminación reductora de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con ciclohexanocarboxaldehido para dar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales; b) hacer reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con un exceso de ácido clorosulfónico para dar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo, y opcionalmente recristalizar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo; c) acoplar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina para formar 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida; d) hacer reaccionar opcionalmente 2-(ciclohexilmetil)-/\/-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido formador de sal en un disolvente para formar una sal o un hidrato o solvato de la misma; y e) recristalizar opcionalmente el producto de la etapa d).
2. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la aminación reductora de la etapa a) se realiza en un disolvente orgánico en presencia de un agente reductor.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en el triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, ácido fórmico, e hidrógeno con un catalizador.
4. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la reacción de la etapa b) se realiza en presencia de un co-disolvente.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en donde el co-disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, y 1 ,2-dicloroetano.
6. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la etapa c) se realiza en presencia de un disolvente orgánico.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, metil í-butil éter, y tolueno.
8. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la sal formada en la etapa d) es una sal farmacéuticamente aceptable.
9. El procedimiento según la reivindicación 1 , que comprende además formular 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más vehículos, agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros excipientes, farmacéuticamente aceptables.
10. El procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el ácido formador de sal en la etapa d) es el ácido fumárico para proporcionar difumarato de 2-(ciclohexilmetil)- A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, que comprende además formular el difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato con uno o más vehículos, agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros excipientes, farmacéuticamente aceptables.
12. El procedimiento según la reivindicación 1 , que comprende a) aminación reductora de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con ciclohexanocarboxaldehído en presencia de un agente reductor y en un disolvente orgánico para dar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales; b) hacer reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, o una de sus sales, con un exceso de ácido clorosulfónico opcionalmente en presencia de un co-disolvente para dar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo, y opcionalmente recristalizar la sal HX del cloruro de 2-c¡clohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo; c) acoplar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina en un disolvente orgánico para formar 2- (ciclohexilmetil)- V-{2-[(2S)-1-metilp¡rrolidin-2-il]etil}- ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina-7-sulfonamida; d) hacer reaccionar opcionalmente 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida con una cantidad estequiométrica o un exceso de un ácido formador de sal en un disolvente para formar una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o solvato de la misma y e) recristalizar opcionalmente el producto de la etapa d).
13. El procedimiento según la reivindicación 12, que comprende además formular 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato o hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más vehículos, agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros excipientes, farmacéuticamente aceptables.
14. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el ácido formador de sal en la etapa d) es el ácido fumárico para proporcionar el difumarato de 2- (ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu sulfonamida monohidrato.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, que comprende además formular el difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-/V-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato con uno o más vehículos, agentes de adición de volumen, disolventes, diluyentes y otros¦ excipientes, farmacéuticamente aceptables.
16. Un procedimiento para preparar la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo por medio de hacer reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfónico.
17. Un procedimiento para preparar 2-(ciclohexilmetil)-A/-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida que comprende la etapa de hacer reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfónico.
18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción se realiza en presencia de un co-disolvente.
19. Un procedimiento para preparar la sal HX del cloruro de 2-(ciclohexilmetil)-/ /-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sul-fonamid acoplando la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo con (-)-2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina.
20. El producto preparado haciendo reaccionar 2-ciclohexilmetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con un exceso de ácido clorosulfónico.
21. El compuesto que es la sal HX del cloruro de 2-ciclohexilmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonilo.
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WO (2) WO2011109675A2 (es)
ZA (1) ZA201205311B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
CN102816101A (zh) * 2012-08-21 2012-12-12 江苏恒祥化工有限责任公司 一种(s)-n-甲基-2氯乙基吡咯烷的合成方法
SG11201601306QA (en) * 2013-09-09 2016-03-30 Sanofi Sa An h3 receptor antagonist combined with a cholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease
KR20200061363A (ko) * 2017-10-04 2020-06-02 셀진 코포레이션 시스-4-[2-｛[(3ｓ,4ｒ)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9ｈ-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 제조 공정

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228170A (en) 1979-08-30 1980-10-14 Smithkline Corporation 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds
US4315935A (en) * 1980-04-14 1982-02-16 Smithkline Corporation N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use
GB8717374D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
US4857301A (en) 1987-09-25 1989-08-15 Schering Corporation Sulfonamide compounds, compositions and method of use
AU7102394A (en) 1993-06-09 1995-01-03 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9709303D0 (en) * 1997-05-09 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6562828B1 (en) 1998-04-10 2003-05-13 Japan Tobacco Inc. Amidine compounds
GB9816984D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU6123699A (en) 1998-10-16 2000-05-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof andagents containing the same
KR20020005653A (ko) 1999-04-01 2002-01-17 실버스타인 아써 에이. 소르비톨 디하이드로게나제 저해제로서의 아미노피리미딘
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
RU2256661C2 (ru) 1999-12-03 2005-07-20 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе
FR2804429B1 (fr) 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2807434B1 (fr) 2000-04-05 2002-10-18 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
PL361887A1 (en) 2000-10-20 2004-10-04 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
CA2425286A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Warner-Lambert Company Llc Aminoalkylpyrrolidine serotonin receptor ligands and compositions, their pharmaceutical uses, and methods for their synthesis
CA2441080A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1408030B1 (en) * 2001-06-18 2006-01-04 Maruha Corporation Novel aliphatic compound, method of synthesis, and method of utilization
JPWO2003011812A1 (ja) 2001-08-01 2004-11-18 持田製薬株式会社 ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
EP1461311A2 (en) 2001-12-26 2004-09-29 Bayer HealthCare AG Urea derivatives as vr1-antagonists
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1622916A4 (en) 2003-04-17 2008-11-05 Merck & Co Inc Heterocyclic CYCLOPENTYLTETRAHYDROISOCHINOLINE AND TETRAHYDROPYRIDOPYRIDINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTOR ACTIVITY
FR2857695B1 (fr) 2003-07-15 2007-04-20 Saint Gobain Ct Recherches Bloc pour la filtration de particules contenues dans les gaz d'echappement d'un moteur a combustion interne
AU2004313486A1 (en) 2004-01-02 2005-07-28 Merck & Co., Inc. Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
WO2005070133A2 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Merck & Co., Inc. 2,6-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7557124B2 (en) 2004-04-26 2009-07-07 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
EP1742919A4 (en) 2004-04-26 2010-04-28 Merck Sharp & Dohme CYCLOPENTYL TETRAHYDROISOQUINOLINE 1-SUBSTITUTED AND 1,1-DISUBSTITUTED TETRAHYDROPYRANYL MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
MXPA06013112A (es) 2004-05-11 2007-02-14 Incyte Corp 3-(4-heteroarilciclohexilamino)ciclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas.
FR2870846B1 (fr) 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2005123089A2 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP1630158A1 (en) 2004-08-18 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-HT7 receptor antagonists
ES2257168B1 (es) 2004-08-18 2007-06-01 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Ligandos del receptor 5-ht7.
MX2007002240A (es) 2004-08-28 2007-04-20 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina.
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
DE602005014382D1 (de) 2004-12-21 2009-06-18 Smithkline Beecham Corp 2-pyrimidinyl-pyrazolopyridin-erbb-kinaseinhibitoren
EP1831157A2 (en) 2004-12-22 2007-09-12 Pfizer Limited Nonnucleoside inhibitors of hiv-1 reverse transcriptase
EP1844045B1 (en) 2005-01-26 2009-11-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl methanone derivatives and their use as glycine transporter 1 inhibitors
DE102005015040A1 (de) 2005-03-31 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
AR053845A1 (es) 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
WO2006122014A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
EP1911747A1 (en) 2006-10-11 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sulfonamide substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as CB1 modulators
JP5443975B2 (ja) 2007-04-27 2014-03-19 富山化学工業株式会社 新規なスルホンアミド誘導体またはその塩
EP2274280A2 (en) 2008-04-16 2011-01-19 Biolipox AB Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2010127272A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
MX2011012824A (es) 2009-06-26 2012-01-27 Sanofi Sa Nuevas sales de fumarato de un antagonista del receptor de histamina h3.
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida

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