CN111225914B - RORγ的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及具有下式的化合物的盐和晶型的制备方法。

Description

RORγ的抑制剂
相关申请
本申请要求2017年7月24日提交的美国临时申请第62/536114号的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景
维甲酸受体相关的孤儿受体(ROR)是类固醇激素核受体超家族中转录因子的一个亚家族(Jetten和Joo(2006)Adv.Dev.Biol.2006,16,313-355)。ROR家族由ROR、RORR和RORR组成，其分别由独立的基因编码(在人类中：分别为RORA、RORB和RORC；在小鼠中分别为：rora、rorb和rorc)。ROR包含由大多数核受体共享的四个主要结构域：N端结构域、由两个锌指基序组成的高度保守的DNA结合域(DBD)、铰链结构域和配体结合结构域(LBD)。RORD具有两种亚型：ROR种1和ROR种2(也称为RORγt)。ROR种1在各种组织中表达，包括胸腺、肌肉、肾脏和肝脏，而RORγt仅在免疫***的细胞中表达。RORγt在胸腺生成和几种继发性淋巴组织的发育中起关键作用，并且是Th17细胞分化的关键调节因子(Jetten,2009,Nucl.Recept.Signal.,7:e003,doi:10.1621/nrs.07003,Epub 2009Apr 3)。
Thl7细胞是T辅助细胞的子集，其优先产生促炎性细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22。Th17细胞及其效应分子，例如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF和CCL20与多种自身免疫和炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、炎性肠病、过敏和哮喘的发病机理有关(Maddur等人,2012,Am.J.Pathol.,181:8-18)。它们在以下的发病机理中也很重要：痤疮(Thiboutot等人,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2):307-10,doi:10.1038/jid.2013.400；Agak等人,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2):366-73,doi:10.1038/jid.2013.334,Epub 2013Aug 7)、与子宫内膜异位症相关的炎症(Hirata等人,2010,Endocrinol.,151:5468-5476；Hirata等人,2011,Fertil Steril.,Jul；96(1):113-7,doi:10.1016/j.fertnstert.2011.04.060,Epub 2011May 20)、和许多其他病症，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、癌症、代谢综合症、肥胖症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗和糖尿病(Meissburger等人,2011,EMBO Mol.Med.,3:637–651；Tosolini等人,2011,CancerRes.,71:1263-1271,doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2907,Epub 2011 Feb 8；Su等人,2014,Immunol.Res.,58:118-124,doi:10.1007/s12026-013-8483-y,Epub 2014 Jan 9；Carmi等人,2011,J.Immunol.,186:3462-3471,doi:10.4049/jimmunol.1002901,Epub2011 Feb 7；Chen等人,2013,Histopathology,63:225-233,doi:10.1111/his.12156,Epub2013 Jun 6)。
化合物1是ROR0的抑制剂，对许多ROR剂介导的疾病具有治疗作用。化合物1在美国专利第9266886号中举例说明，并具有下式：
Figure BDA0002378599010000021
尽管有商业化的潜力，但化合物1易于氧化，特别是在溶液中。这使得难以配制可用于大规模制造和配制的药学上可接受的盐和多晶型物。因此，仍然需要寻找该有效抑制剂的替代制造方法。
发明内容
确定了制备化合物1的双氢溴酸盐形式的两步法。该方法包括通过用氢溴酸处理形成和分离化合物1的单氢溴酸盐，然后用氢溴酸进行第二独立处理步骤，以形成化合物1的双氢溴酸盐。该方法需要在合成的最终步骤中使用HBr和MeOH。这种转变导致MeBr制备中的产品被污染。本文通过将产物在乙酸异丙酯和水的混合物中制浆，解决了这个问题。因此，本文公开了从包含甲基溴和化合物1的晶型D双氢溴酸盐的组合物中除去甲基溴的方法。
还提供了形成化合物1的双氢溴酸盐形式的一步方法。在这方面，中和还原性胺化反应混合物，从而产生沉淀，以高纯度和良好产率，特别是大规模提供了作为游离碱的化合物1。例如，反应在>3kg规模，98％收率和>99面积％纯度下有效。参见例如示例部分。由此，用足量的氢溴酸处理，无需使用MeOH即可得到所需的双氢溴酸盐。虽然未观察到可检测到的MeBr污染，但此过程导致形成了结晶形式的混合物：晶型E、晶型F和晶型G。但是，通过在乙酸异丙酯和水的混合物中将产品制浆，以提供化合物1的单双氢溴酸盐晶型(即形式D)来解决此问题。除了一步法之外，本文提供了将化合物1的双氢溴酸盐的晶型E、F和G转化为化合物1的晶型D双氢溴酸盐的方法。
附图的简要说明
图1描述了化合物1的形式D的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图2描述了化合物1的形式D的差示扫描量热法(DSC)图谱。
图3描述了化合物1的形式D的热重分析(TGA)图谱。
图4描述了化合物1的形式D的动态蒸气吸附(DVS)等温线图。
图5描述了化合物1的形式E的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图6描述了化合物1的形式E的差示扫描量热法(DSC)图谱。
图7描述了化合物1的形式E的热重分析(TGA)图谱。
图8描述了通过本文所述的条件制备的化合物1的1H-NMR谱。
详细描述
本文提供了从包含甲基溴和化合物1的双氢溴酸盐(例如，化合物1的双氢溴酸盐的晶型D)的组合物中除去甲基溴的方法，该方法包括：i)将组合物在乙酸异丙酯/水混合物中或庚烷/水混合物中制浆；和ii)从乙酸异丙酯/水混合物或庚烷/水混合物中分离出化合物的双氢溴酸盐。
本文还提供了制备化合物1的游离碱形式的方法，该方法包括：
i)用由以下结构式表示的胺化合物：
Figure BDA0002378599010000041
还原性胺化由以下结构式表示的醛化合物：
Figure BDA0002378599010000042
其中还原性胺化是在乙醇存在下和亚胺还原剂存在下进行的；ii)用酸淬灭还原性胺化混合物；iii)用碱中和所得溶液，从而沉淀出化合物的游离碱形式；iv)从溶液中分离出沉淀的游离基形式的化合物。然后在一步中通过向游离碱中加入足够的氢溴酸以形成双氢溴酸盐，可以由游离碱直接制备双氢溴酸盐(即，无需先分离单氢溴酸盐)。
本文还提供了将具有以下结构式的双氢溴酸盐的晶型E、晶型F和晶型G
Figure BDA0002378599010000043
转化为晶型D的双氢溴酸盐的方法，其包括：i)在乙酸异丙酯/水混合物中制浆包含一种或多于一种晶型E、晶型F和晶型G的组合物；ii)从乙酸异丙酯/水混合物中分离出晶型D的双氢溴酸盐。
由本文所述的方法形成的双氢溴酸盐具有>95％，例如>96％、>97％、>98％、>99％或99.5％或高于99.5％的纯度。
1.定义
单独使用时，术语“形式D”指化合物1的多晶型物的晶型D。术语“形式D”、“化合物1的形式D”和“化合物1的晶型D”可互换使用。类似地，当单独使用时，术语“形式E”指化合物1的多晶型物的晶型E。术语“形式E”、“化合物1的形式E”和“化合物1的晶型E”可互换使用。
术语“非晶的”指以非晶态或非晶型存在的固体。非晶的固体是无序排列的分子，因此不具有可区分的晶格或晶胞，因此没有可定义的长程有序。固体的固态排序可以通过本领域已知的标准技术来确定，例如通过X射线粉末衍射(XRPD)或差示扫描量热法(DSC)。非晶的固体也可以例如通过使用偏振光显微镜的双折射而与结晶的固体区分开。
“纯度”以百分比表示，可以通过将化合物1的单氢溴酸盐和双氢溴酸盐形式的质量除以样品的总质量，然后将该数字乘以100来计算。该计算不考虑溶剂化形式。因此，90％纯或纯度为90％表示化合物1的指定单氢溴酸盐或双氢溴酸盐形式或指定多晶型形式占样品重量的90％。在一个方面，本文所述的盐和晶型的纯度为＞90重量％、＞95重量％、＞97重量％和＞99重量％纯(例如，＞99.1重量％、99.2重量％、99.3重量％、99.4重量％、99.5重量％、99.6重量％、99.7重量％、99.8重量％和99.9重量％)。在一个方面，本文所述的盐和晶型的纯度为＞90重量％、＞95重量％、＞97重量％和＞99重量％纯(例如，＞99.1重量％、99.2重量％、99.3重量％、99.4重量％、99.5重量％、99.6重量％、99.7重量％、99.8重量％和99.9重量％)，并且不含其他盐或多晶型。
当以面积来定义纯度时，例如>99％面积，应理解这是指通过HPLC峰面积百分比确定的所鉴定化合物的纯度。
本文所述的晶型的X射线粉末衍射图谱的2谱值可能在一种仪器与另一种仪器之间略有不同，并且还取决于样品制备和批次之间的差异。因此，本文中所叙述的XRPD图谱/布置不应解释为绝对值，而是可以变化±0.2度。
“基本相同的XRPD图谱”指出于比较目的，存在所示峰的至少90％。还应理解，出于比较目的，允许峰强度与所示峰强度有一些差异，例如±0.2度。
在一个方面，通过本文描述的方法制备的化合物1的晶型D的特征在于在选自14.24°、15.24°、15.90°、18.54°、18.82°和22.46°的2θ角的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。或者，化合物1的晶型D的特征在于在2θ角为14.24°、15.24°、15.90°、18.54°、18.82°和22.46°的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，化合物1的晶型D的特征在于至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、至少三十四个、至少三十五个或至少三十六个x射线粉末衍射峰为选自表1的2θ角。在另一个替代方案中，化合物1的晶型D的特征在于在7.58°、9.02°、14.56°、14.24°、15.24°、15.90°、17.16°、18.54°、18.82°、20.14°、和22.46°的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，化合物1的晶型D的特征在于在7.58°、9.02°、14.56°、14.24°、15.24°、15.90°、17.16°、18.54°、18.82°、20.14°、22.46°、20.70°、21.02°、21.70°、24.36°和24.58°的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，化合物1的晶型D的特征在于在7.58°、9.02°、14.56°、14.24°、15.24°、15.90°、17.16°、18.54°、18.82°、20.14°、22.46°、20.70°、21.02°、21.70°、24.36°、24.58°、25.66°、25.82°、26.51°、26.82°、29.68°和33.70°的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，化合物1的晶型D的特征在于表1中的x射线粉末衍射峰。在另一个方面，化合物1的晶型D具有与图1所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在另一个方面，化合物1的晶型D具有与图2所示的DSC图谱基本相同的DSC图谱。在另一个方面，化合物1的晶型D具有与图3所示的TGA图谱基本相同的TGA图谱。在一个方面，化合物1的晶型D是具有以上定义的一个或多于一个XRPD峰的双氢溴酸盐。在一方面，化合物1的形式D是具有以上定义的一个或多于一个XRPD峰的水合物(例如二水合物)。在另一个方面，化合物1的形式D为双氢溴酸盐，并具有以上定义的一个或多于一个XRPD峰。
表1-形式D
2-θ d(A) 高度 I％
7.579 11.655 45 36
9.02 9.7963 64 51.2
13.403 6.6006 15 12
14.24 6.2147 85 68
14.562 6.0778 31 24.8
15.241 5.8087 125 100
15.9 5.5692 103 82.4
16.8 5.2729 22 17.6
17.162 5.1624 44 35.2
17.342 5.1092 26 20.8
18.54 4.7817 55 44
18.818 4.7117 53 42.4
19.279 4.6001 13 10.4
19.643 4.5157 20 16
20.14 4.4054 48 38.4
20.7 4.2873 49 39.2
21.02 4.2229 42 33.6
21.699 4.0921 49 39.2
22.46 3.9553 88 70.4
23.362 3.8045 24 19.2
23.698 3.7513 17 13.6
24.362 3.6505 41 32.8
24.578 3.619 29 23.2
24.799 3.5873 11 8.8
25.237 3.526 35 28
25.406 3.503 18 14.4
25.659 3.4689 42 33.6
25.822 3.4474 59 47.2
26.102 3.411 25 20
26.506 3.36 27 21.6
26.82 3.3213 67 53.6
27.122 3.285 19 15.2
27.562 3.2336 10 8
28.004 3.1835 19 15.2
28.604 3.1182 20 16
29.679 3.0076 35 28
33.701 2.6573 48 38.4
在一个方面，通过本文所述的一步法形成的晶型E的特征在于在选自4.1°、8.3°、12.70°、16.64°、16.98°和21.32°的2θ角的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰。或者，化合物1的晶型E的特征在于在2θ角为4.1°、8.3°、12.70°、16.64°、16.98°和21.32°的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，化合物1的晶型E的特征在于至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、至少三十四个、至少三十五个或至少三十六个x射线粉末衍射峰为选自表2的2θ角。在另一个替代方案中，化合物1的晶型E的特征在于表2中的x射线粉末衍射峰。在另一个方面，化合物1的晶型E具有与图5所示的XRPD图谱基本相同的XRPD图谱。在另一个方面，化合物1的晶型E具有与图6所示的DSC图谱基本相同的DSC图谱。在另一个方面，化合物1的晶型E具有与图7所示的TGA图谱基本相同的TGA图谱。在一个方面，化合物1的晶型E是具有以上定义的一个或多于一个XRPD峰的双氢溴酸盐。
表2-形式E
2-θ d(A) 高度 I％
4.1 21.5348 75 41
5.662 15.5969 17 9.3
5.801 15.2235 16 8.7
8.3 10.6434 157 85.8
11.781 7.5054 15 8.2
12.659 6.9866 183 100
14.008 6.3168 13 7.1
14.241 6.214 12 6.6
14.403 6.1446 13 7.1
14.677 6.0305 11 6
15.7 5.6398 16 8.7
16.34 5.4203 5 2.7
16.644 5.3219 26 14.2
16.98 5.2174 84 45.9
17.523 5.0569 12 6.6
18.388 4.8209 10 5.5
19.015 4.6635 9 4.9
19.16 4.6284 6 3.3
19.44 4.5624 5 2.7
20.02 4.4315 7 3.8
20.579 4.3123 17 9.3
21.323 4.1636 40 21.9
21.68 4.0957 30 16.4
21.9 4.0551 16 8.7
22.487 3.9506 10 5.5
22.914 3.8779 10 5.5
23.685 3.7535 11 6
24.18 3.6777 8 4.4
24.419 3.6422 22 12
24.779 3.5901 31 16.9
24.779 3.5901 31 16.9
25.72 3.4609 20 10.9
26.499 3.3608 10 5.5
27.041 3.2947 14 7.7
27.204 3.2753 17 9.3
28.14 3.1685 6 3.3
28.604 3.1181 13 7.1
2.通用制备方法
本文提供了制备化合物1的单氢溴酸盐和双氢溴酸盐的方法。制备化合物1和前体材料的原料和合成方法可以在例如美国专利第9266886号的通用方法B中找到，其内容通过引用并入本文。
最初开发了两步法来形成化合物1的双氢溴酸盐。参见例如实施例部分中的方案5，其一部分在本文中描述为方案1。该方法包括首先形成和分离化合物1的单氢溴酸盐，然后将单氢溴酸盐转化为化合物1的双氢溴酸盐。
方案1
Figure BDA0002378599010000101
虽然最初证明该方法可用于形成所需产物，但是HBr和MeOH的组合导致产物污染，即，在最初分离的产物中存在过量的甲基溴。直到大量的努力之后，才发现将产物在乙酸异丙酯和水的混合物中制浆可以有效地除去过量的甲基溴。尽管还发现庚烷和水的混合物是有效的，但双氢溴酸盐的晶型D在乙酸异丙酯/水的混合物中的溶解度更大，因此选择该混合物用于放大目的。该方法的示意图如以下方案2所示。
方案2
Figure BDA0002378599010000111
因此，本文提供了从包含甲基溴和化合物1的双氢溴酸盐(例如，化合物1的双氢溴盐的晶型D)的组合物中除去甲基溴的方法，该方法包括：i)将组合物在乙酸异丙酯/水混合物中或庚烷/水混合物中制浆；和ii)从乙酸异丙酯/水混合物或庚烷/水混合物中分离出化合物的双氢溴酸盐。
在一个方面，从包含化合物1的甲基溴和双氢溴酸盐的组合物中除去甲基溴包括在包含0.25体积％至2.5体积％水的乙酸异丙酯的混合物中将组合物制浆；和ii)从乙酸异丙酯/水的混合物中分离出化合物的双氢溴酸盐。在一个方面，包含乙酸异丙酯的混合物包含0.5体积％至2.0体积％的水，0.7体积％至1.7体积％的水，0.8体积％至1.5体积％的水，0.9体积％至1.3体积％的水，0.9体积％至1.1体积％的水，0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1.0体积％、1.1体积％、1.2体积％、1.3体积％、1.4体积％、或1.5体积％的水。
在一些方面，在将组合物制浆之前，存在于组合物中的甲基溴大于45ppm、大于50ppm、大于55ppm或大于60ppm。例如，组合物中存在的甲基溴的量可以为50ppm至1000ppm。制浆之前组合物中甲基溴的量指干燥的组合物中存在的量，例如在制浆之前将组合物在约-0.096MPa的真空下(在约15℃至50℃，例如20℃至25℃)干燥20小时或长于20小时。在其他方面，在将组合物制浆之前，存在于组合物中的甲基溴大于45ppm、大于50ppm、大于55ppm、大于60ppm或为50ppm至1000ppm；并且包含乙酸异丙酯的混合物包含0.5体积％至2.0体积％的水、0.7体积％至1.7体积％的水、0.8体积％至1.5体积％的水、0.9体积％至1.3体积％的水、0.9体积％至1.1体积％的水、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1.0体积％、1.1体积％、1.2体积％、1.3体积％、1.4体积％或1.5体积％的水。
在一些方面，从混合物中分离出晶型D的双氢溴酸盐会产生具有少于45ppm的甲基溴的晶型D的双氢溴酸盐。例如，在一些情况下，从混合物中分离出晶型D的双氢溴酸盐会产生甲基溴少于40ppm、少于30ppm、少于20ppm、少于10ppm、少于5ppm或少于1ppm的晶型D的双氢溴酸盐。在一个方面，从混合物中分离出晶型D的双氢溴酸盐，得到存在的甲基溴的量低于检测水平的晶型D的双氢溴酸盐。
在一些方面，从混合物中分离出晶型D的双氢溴酸盐产生的晶型D的双氢溴酸盐具有少于45ppm、少于40ppm、少于30ppm、少于20ppm、少于10ppm、少于5ppm或少于1ppm的甲基溴，或甲基溴的量低于检测水平；其中在将组合物制浆之前，存在于组合物中的甲基溴多于45ppm、多于50ppm、多于55ppm、多于60ppm、或为50ppm至1000ppm。在一些方面，从混合物中分离出晶型D的双氢溴酸盐产生的晶型D的双氢溴酸盐具有少于45ppm、少于40ppm、少于30ppm、少于20ppm、少于10ppm、少于5ppm或少于1ppm的甲基溴，或甲基溴的量低于检测水平；其中在将组合物制浆之前，存在于组合物中的甲基溴多于45ppm、多于50ppm、多于55ppm、多于60ppm、或为50ppm至1000ppm；并且其中包含乙酸异丙酯的混合物包含0.5体积％至2.0体积％的水、0.7体积％至1.7体积％的水、0.8体积％至1.5体积％的水、0.9体积％至1.3体积％的水、0.9体积％至1.1体积％的水、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1.0体积％、1.1体积％、1.2体积％、1.3体积％、1.4体积％或1.5体积％的水。
还提供了制备化合物1的双氢溴酸盐的一步法。在这种情况下，发现在还原性胺化反应中将溶剂从CH2Cl2转变为EtOH，然后中和还原性胺化混合物，并沉淀所得的游离碱，可得到高度纯化的游离碱产物，或至少呈足够纯的形式，这样就可以将其直接转化为双氢溴酸盐，而无需分离单氢溴酸盐的单独步骤。下面的方案6中描述了此方法，其中一部分在此处表示为方案3。
方案3
Figure BDA0002378599010000131
因此，在一个方面，本文还提供了制备化合物1的游离碱形式的替代方法，该方法包括：i)用由以下结构式表示的胺化合物：
Figure BDA0002378599010000132
还原性胺化由以下结构式表示的醛化合物：
Figure BDA0002378599010000133
其中还原性胺化是在乙醇存在下和亚胺还原剂存在下进行的；ii)用酸淬灭还原性胺化混合物；iii)用碱中和所得溶液，从而沉淀出化合物的游离碱形式；iv)从溶液中分离出沉淀的游离碱形式的化合物。在一个方面，将醛化合物在乙酸异丙酯中的溶液添加到亚胺还原剂在三烷基胺和胺化合物的乙醇溶液中的浆料中。在一个方面，用于淬灭的酸是盐酸。一方面，所用的碱是碱水溶液，例如氢氧化钠水溶液。在一个方面，在步骤iii)中将溶液中和至pH 5至7。在一个方面，胺化合物是通过用叔胺碱处理胺的酸盐形式(例如盐酸盐，例如二盐酸盐)而原位形成的。
同样，用于进行还原性胺化的叔胺是已知的，包括但不限于三烷基胺，例如二异丙基乙基胺(DIPEA或iPr2NEt)和三甲胺(TEA)。参见例如，March’s Advanced OrganicChemistry,fifth edition,John Wiley&Sons 2001。在一种情况下，所用的胺是DIPEA。
同样，用于进行还原性胺化的还原剂是已知的，包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、硼氢化钠(NaBH4)、碳载钯与H2和碳载铂与H2。参见例如，March’sAdvanced Organic Chemistry,fifth edition,John Wiley&Sons 2001。在一种情况下，还原剂是NaBH(OAc)3。
然后通过向游离碱中加入足够的氢溴酸以形成双氢溴酸盐，可以由游离碱直接制备双氢溴酸盐(即，无需先分离单氢溴酸盐)。在一个方面，由游离碱形成双氢溴酸盐还包括添加异丙醇、MTBE和乙酸的混合物。在另一个方面，由游离碱形成双氢溴酸盐还包括添加乙酸和MEK的混合物。
在此，足以形成双氢溴酸盐的氢溴酸的量和浓度可以变化，但是通常为2当量至5当量，例如35％至55％的氢溴酸，37％至53％的氢溴酸或40％至48％的氢溴酸。在一个方面，使用40％或48％的氢溴酸。在一个方面，使用2当量至4当量、2当量至3当量、2当量至2.5当量或2.1当量的40％或48％的氢溴酸。
尽管通过这种一步法消除了在形成双氢溴酸盐之前先分离单氢溴酸盐的需要，并且由于避免了MeOH，所以产品没有甲基溴的污染，确定最初形成的双氢溴酸盐以晶型E、晶型F和晶型G的混合物存在。没有进一步表征形式F和形式G。为了克服这个问题，发现将晶型的混合物在乙酸异丙酯/水中制浆导致形成了单晶型D的双氢溴酸盐。参见例如，下面的方案4。
方案4
Figure BDA0002378599010000151
因此，在一个方面，本文提供了将化合物1的双氢溴酸盐的晶型E、晶型F和晶型G转化为晶型D的双氢溴酸盐的方法，该方法包括：i)在含有0.25体积％至2.5体积％的水的乙酸异丙酯/水混合物中将包含一种或多于一种晶型E、晶型F和晶型G的组合物制浆；ii)从乙酸异丙酯/水的混合物中分离(例如，通过过滤)化合物的双氢溴酸盐的晶型D。
在一个方面，包含乙酸异丙酯的混合物包含0.5体积％至2.0体积％的水，0.7体积％至1.7体积％的水、0.8体积％至1.5体积％的水、0.9体积％至1.3体积％的水，0.9体积％至1.1体积％的水、0.5体积％、0.6体积％、0.7体积％、0.8体积％、0.9体积％、1.0体积％、1.1体积％、1.2体积％、1.3体积％、1.4体积％、或1.5体积％的水。
在一个方面，组合物中存在形式E、形式F和形式G的量大于90％，例如大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％或大于98重量％、大于99重量％。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步说明本公开。
材料/方法
差示扫描量热法(DSC)
使用TA仪器2920差示扫描量热仪进行DSC。使用NIST可追踪的金属铟进行温度校准。将样品放入铝制的Tzero压样器(T0C)中，并精确记录重量。将配置为样品盘的称重铝盘放在样品池的参考侧。每个热分析图的数据采集参数和盘配置显示在附图的图像中。热分析图上的方法代码是起始和结束温度以及加热速率的缩写；例如，(-30)-250-10表示“以10℃/分钟的速度从-30℃至250℃”。
热重分析(TG)
TG分析使用TA仪器Q5000 IR热重分析仪进行。使用镍和
Figure BDA0002378599010000161
进行温度校准。将每个样品置于铂盘中。将样品气密密封，将盖子刺穿，然后***TG炉中。在氮气下加热炉。附图中显示了每个热分析图的数据采集参数。热分析图上的方法代码是起始和结束温度以及加热速率的缩写；例如，00-350-10表示“以10℃/分钟的速度从环境℃至350℃”。
X射线粉末衍射(XRPD)
用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图谱，该衍射仪使用Optix长、细聚焦源产生的Cu辐射入射束。使用椭圆分级的多层反射镜将CuK射X射线聚焦穿过试样并到达检测器。在分析之前，先对硅试样(NIST SRM640e)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3证的厚的薄膜之间，并进行透射几何分析。使用光束停止、短的防散射延伸、防散射刀刃来最小化空气产生的背景。入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距试样240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和数据收集软件v.2.2b收集衍射图谱。每个图谱的数据采集参数显示在该报告的数据部分的图像上方，包括镜前的发散狭缝(DS)。
盐形式的形成与分析
两步形成
形式D的两步形成显示在方案5中，如下所示。中间体2是根据美国专利第9266886号中的一般过程B制备的，其内容通过引用并入本文。
方案5
Figure BDA0002378599010000171
将中间体2悬浮在二氯甲烷中，并通过用二异丙基乙胺处理释放出胺。将该溶液冷却至-50℃，然后用NaBH(OAc)3和醛处理。还原性胺化反应完成后，通过以下操作顺序分离出双氢溴酸盐。将3的二氯甲烷溶液用乙酸酸化，用活性炭处理并过滤。将溶剂更换为异丙醇。加入40％的HBr水溶液(1.4当量)，冷却至10℃中15℃，接种并持续老化，得到单-HBr盐。通过离心分离该材料，并在30℃至45℃下真空干燥。然后，通过将单盐溶解在甲醇中，添加1.1当量的40％的HBr水溶液，然后接种，之后加入MTBE和水，将单HBr盐转化为双HBr盐。通过过滤分离双-HBr盐，并在30℃至45℃下真空干燥。分离出最终产物，其为双氢溴酸盐的形式D，带有MeBr污染(实验室规模约为40ppm或高于40ppm，工厂制备100克或高于100克时约为227ppm或高于227ppm)。
经过无数次尝试和各种条件后，发现在室温下从含1％水的乙酸异丙酯中浆化双氢溴酸盐的形式D，有效地制得高纯度的双氢溴酸盐的形式D。庚烷和水的组合也除去了甲基溴，但是没有进一步研究这种组合。下文总结了得出这些实验的结论。
根据先前的研究，可以通过从MeOH/MTBE/H2O＝1.75体积/12体积/0.15体积中重结晶来有效除去残留的MeBr。但是，考虑到MeOH可能与化合物1中所含HBr反应的潜在风险，仅尝试MTBE作为再制浆的溶剂。在不同的N2气氛下进行了两个反应：在约30℃至35℃下搅拌96h，残留的MeBr分别为65ppm和40ppm。参见表3。在约30℃至35℃下用20V的MTBE再制浆116h后，两个反应中的残留MeBr均降至50ppm以下。
表3
Figure BDA0002378599010000181
然后在中试工厂研究中执行了开发的纯化过程，但失败了，因为残留的MeBr为227ppm(限制：残留MeBr≤40ppm)。因此，尝试了其他溶剂(DCM、IPAc和正庚烷)。经过研究，发现DCM不是一个好的选择，因为晶型发生了变化，而在IPAc或正庚烷中在约20℃至30℃下搅拌3天后，晶型仍与晶型D保持一致。因此，在IPAc和正庚烷中进行了有关如何除去残留MeBr的研究。参见表4。搅拌23小时(正庚烷：148ppm；IPAc：153ppm)后，除去MeBr的效果没有变化。但是，由于双氢溴酸盐的形式D的溶解度比在正庚烷中的溶解度稍高，因此选择IPAc作为再制浆溶剂。化合物1的双氢溴酸盐的晶型D的NMR数据如下：1H NMR(500MHz,CD3OD):(500MHz,CD此选择但失败了，因为残留的文总结了得出这些实验的结论J＝8.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),5.22(d,J＝16Hz,1H),4.89(d,J＝4.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.77(d,J＝17.5Hz,1H),3.42(m,2H),3.37(q,J＝7.5Hz,2H),2.54(m,1H),2.17(m,1H),2.04(m,5H),1.45(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.23(m,2H),1.11(d,J＝6.5Hz,3H)。
表4
Figure BDA0002378599010000191
为了研究对IPAc/水混合物的水量的影响，进行了IPAc中水含量不同的反应(0.25％、0.5％、1.0％、2.0％)。发现水可以提高除去MeBr的效率，当使用1.0％的水时，可获得最佳结果(表5，条目3；搅拌6h后残留的MeBr小于40ppm)。XRPD是一致的。
表5
Figure BDA0002378599010000201
解决了过量的甲基溴问题后，解决了两步法的另一个缺点。即，两步法还使用二氯甲烷作为还原性胺化步骤的溶剂。在大规模制造中，由于空气和水的质量法规，这受到严格的控制。为克服这些障碍，实现了直接从化合物1的游离碱中获得双氢溴酸盐形式D的一步法。
一步形成
方案6中显示了一步法。再次根据美国专利第9266886号中的通用方法B制备中间体2。
方案6
Figure BDA0002378599010000211
典型的反应可以如下进行。向30加仑反应器中加入2(5.12kg，9.2mol，1.0当量)。在大瓶中装入乙醇(27.3L，相对于三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)为7体积)和DIPEA(3.57kg，27.6mol，相对于2为3当量)。在不搅拌的情况下将DIPEA/EtOH溶液与2一起加入反应器中。反应器中形成了胺盐酸盐的云状物，难以看到浆液，因此允许不搅拌静置该批料，直到云状物消失为止。35分钟后，云状物消失，轻轻搅拌混合物。一个小时内，固体溶解了。将批料在10℃下温和搅拌过夜，然后将2从反应器中排入大瓶中。
在反应器中装入STAB(3.91kg，18.4mol，2当量)和预制的DIPEA(2.383kg，18.4mol，2当量)和乙醇(27.2L，相对于STAB为7体积)的溶液，夹套为-5℃。在20分钟内将混合物冷却至0℃。在27分钟内添加2在DIPEA/EtOH中的溶液，然后在45分钟内添加游离醛在IPAc中的溶液。添加醛期间的最高温度为3.7℃。将混合物搅拌1h，反应完成时取样。
通过在33分钟内添加1N的HCl(31.2L，相对于STAB为8体积)淬灭反应。在添加过程中温度升至11℃。在该淬灭过程中固体溶解，并将溶液搅拌1h。将淬灭的反应转移至100加仑Pfaudler搪玻璃反应器，夹套设置为10℃。向100加仑反应器中加入1N的NaOH溶液(31.2L，相对于STAB为8体积)。添加之后，pH从约5升至约6，固体沉淀。为了方便，将游离碱浆液在大约10℃下搅拌过夜。然后将批料转移到配备有紧密编织布的压力过滤器中。在不时搅拌下进行初始过滤，并在约4h内将批料脱液。用去离子水(2×16L)和1:1的乙醇/去离子水(16L)洗涤反应器和滤饼。每次洗涤耗时大约30分钟。将湿滤饼在8psig(一平方英寸面积承受1磅重的表压)的氮气下调湿2小时，然后在35℃的夹套温度下干燥。通过KF分析监测干燥。湿饼含有21％的水，而卸载前的干饼为5.4％的水。产量为4.97kg(98％)。产物的HPLC分析为99.7面积％。NMR重量分析为90.8重量％(图8)，最终KF分析为4.7％水。游离碱的灼烧残渣(ROI)分析表明，该残渣具有0.2％的残留无机物质。
然后，可以通过例如使游离碱(0.8026g)与乙酸(2体积，1.6052ml)接触，并在250RPM下搅拌混合物，加热30℃，将材料转化为双氢溴酸盐。然后在9分钟内逐滴添加48％的HBr溶液(0.3438ml，2.1当量)。然后在50分钟内添加MEK(4.816ml，6体积)，并将反应用双氢溴酸盐形式D接种。每5分钟缓慢加入2ml的MEK(8.000ml，10体积)。然后将混合物在1小时内冷却至5℃，过滤，用MEK(2x3.21 ml)冲洗，并在40℃真空烘箱中干燥/21小时，得到晶型E、晶型F和晶型G双氢溴酸盐的混合物。此过程也以2.5kg的规模完成。没有进一步表征这些晶型。应注意的是，乙酸/MEK(或乙酸/丙酮)的混合物可防止产品上油以及生成MeBr。为了获得单晶型，将晶型的混合物在具有1％水的乙酸异丙酯中制浆，得到98％的收率和＞99面积％纯的双氢溴酸盐的晶型D。
尽管已经描述了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变基本实施例以提供利用本公开的化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本公开的范围将由所附权利要求而不是由通过示例表示的具体实施方案来限定。
贯穿本申请引用的所有参考文献(包括文献参考文献、已公布的专利，已公开的专利申请和待审的专利申请)的内容在此明确地全文引入作为参考。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。

Claims (8)

1.一种从包含甲基溴和具有以下结构的化合物的双氢溴酸盐的晶型D的组合物中除去甲基溴的方法：
Figure FDA0003682156730000011
所述方法包括：
i)在乙酸异丙酯/水或庚烷/水的混合物中将组合物制浆；和
ii)从乙酸异丙酯/水的混合物或庚烷/水的混合物中分离出双氢溴酸盐的晶型D，
其中双氢溴酸盐的晶型D的特征在于选自14.24°、15.24°、15.90°、18.54°、18.82°和22.46°的2θ角的至少三个x射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在乙酸异丙酯/水的混合物中将组合物制浆。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在包含0.25体积％至2.5体积％的水的乙酸异丙酯的混合物中将组合物制浆。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在包含0.5体积％至2.0体积％的水的乙酸异丙酯的混合物中将组合物制浆。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在包含0.9体积％至1.1体积％的水的乙酸异丙酯的混合物中将组合物制浆。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在制浆之前，组合物包含大于45ppm的甲基溴。
7.根据权利要求1所述的方法，其中分离后的双氢溴酸盐的晶型D包含小于40ppm的甲基溴。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中通过过滤分离双氢溴酸盐的晶型D。
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