BR112020001246A2 - inibidores de rory - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a processos para a produção de sais e formas cristalinas de um composto tendo a fórmula.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDO- RES DE RORY*".
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório US. No. 62/536.114, depositado em 24 de julho de 2017, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado por referência.
[0002] Os receptores órfãos relacionados a receptores de ácido retinoico (RORs) são uma subfamília de fatores de transcrição na su- perfamília de receptores nucleares de hormônios esteroides (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313 a 355). A família ROR consis- te em ROR alfa (RORa), ROR beta (RORB) e ROR gama (RORy), ca- da um codificado por um gene separado (em humanos: RORA, RORB e RORC, respectivamente; em camundongos: rora, rorb e rorc, respec- tivamente). Os RORs contêm quatro domínios principais compartilha- dos pela maioria dos receptores nucleares: um domínio N-terminal, um domínio de ligação ao DNA altamente conservado (DBD) que consiste de dois motivos dedo de zinco, um domínio de dobradiça, e um domí- nio de ligação ao ligando (LBD). O RORy tem duas isoformas: RORy1 e RORy2 (também conhecido como RORyt). RORy1 é expresso em uma variedade de tecidos, incluindo timo, músculo, rim e fígado, en- quanto o RORyt é expresso exclusivamente nas células do sistema imunológico. RORyt tem um papel crucial na timopoiese e no desen- volvimento de vários tecidos linfoides secundários, e é um regulador chave da diferenciação de células Thl7 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7: e003, doi: 10.1621/nrs.07003, Epub 3 de abril de 2009).
[0003] As células Thl7 são um subconjunto de células T auxiliares que produzem preferencialmente as citocinas pró-inflamatórias IL-17A, IL-17F, I1L-21 e 11-22. As células Thl7 e suas moléculas efetoras, tal como IL-17, IL-21, I1L-22, GM-CSF e CCL20, estão associadas à pato-
gênese de várias doenças autoimunes e inflamatórias, tal como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, doença inflamatória intestinal, alergia e asma (Maddur e outros, 2012, Am. J. Pathol., 181: 8 a 18). Eles também são importantes na patogê- nese da acne (Thiboutot e outros, 2014, J. Invest. Dermatol., 134 (2): 307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak e outros, 2014, J. Invest. Dermatol., 134 (2): 366-73, doi: 10.103/jid.2013.334, Epub 7 de agosto de 2013), inflamação associada à endometriose (Hirata e outros, 2010, Endocrinol., 151: 5468 a 5476; Hirata e outros, 2011, Fertil Steril., Jul; 96 (1): 113-7, doi: 10.1016/ j.fertnstert.2011.04.060, Epub 20 de maio de 2011) e muitas outras condições, tal como esclerose múltipla, artrite reumatoide, câncer, síndrome metabólica, obesidade, hepatosteatose, e resistência à insulina e diabetes (Meissburger e outros, 2011, EMBO Mol. Med., 3: 637 a 651; Tosolini e outros, 2011, Cancer Res., 71: 1263 a 1271, doi: 10.1158/0008- 5472.CAN-10-2907, Epub 8 de feve- reiro de 2011; Su e outros, 2014, Immunol. Res., 58: 118 a 124, doi:
10.1007/s/2026-013-8483-y, Epub 9 de janeiro de 2014; Carmi e ou- tros, 2011, J. Immunol., 186: 3462 a 3471, doi: 10.4049/jjmmunol. 1002901, Epub 7 de fevereiro de 2011; Chen e outros, 2013, Histopa- thology, 63: 225-233, doi: 10.1111/his.12156, Epub 6 junho de 2013).
[0004] O composto 1 é um inibidor de RORy e tem propriedades terapêuticas contra várias doenças mediadas por RORy. O composto 1 é exemplificado na Patente US No. 9.266.886 e tem a fórmula: F3C.
O S N Ss A [RO] |
[0005] Apesar do seu potencial de comercialização, o Composto 1 é susceptível à oxidação, particularmente em solução. Isto dificulta a formulação de sais e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser alterados para fabricação e formulação em larga escala. Assim, permanece a necessidade de encontrar métodos de fabricação alternativos para este potente inibidor.
[0006] Um método de duas etapas para a preparação de uma for- ma de sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1 foi identificado. Esse processo envolveu a formação e o isolamento de um sal brometo de mono-hidrogênio do Composto 1 por tratamento com ácido bromí- drico seguido de uma segunda etapa de tratamento independente com ácido bromídrico para formar um sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1. Esse método exigiu o uso de HBr e MeOH durante as etapas finais da síntese. Essa transformação levou à contaminação do produto a partir da produção de MeBr. Este problema foi resolvido aqui mantendo em suspensão o produto em uma mistura de acetato de isopropila e água. Assim, são aqui descritos métodos de remoção de brometo de metila a partir de uma composição compreendendo brome- to de metila e sal brometo de bis-hidrogênio D na forma cristalina do Composto 1.
[0007] Também é fornecido um processo de uma etapa para for- mar uma forma de sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1. Nes- se aspecto, neutralizar a mistura de reação de aminação redutiva, re- sultando assim em precipitação, forneceu o Composto 1 como uma base livre de alta pureza e bom rendimento, particularmente em uma escala maior. Por exemplo, as reações foram efetivas em escala > 3 kg, com 98% de rendimento e pureza > 99% área. Ver, por exemplo, a seção Exemplificação. A partir disso, o tratamento com uma quantida- de suficiente de ácido bromídrico forneceu o sal brometo de bis- hidrogênio desejado sem a necessidade de usar MeOH. Embora não tenha sido observada contaminação detectável por MeBr, esse pro-
cesso levou à formação de uma mistura de formas cristalinas: Forma E, Forma F e Forma G. Esse problema, no entanto, foi resolvido man- tendo em suspensão o produto em uma mistura de acetato de isopro- pila e água para fornecer uma única forma de cristal de brometo de bis-hidrogênio do Composto 1, ou seja, Forma D. Assim, além do pro- cesso de uma etapa, são aqui fornecidos métodos de conversão das Formas cristalinas E, F e G de um sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1 em sal brometo de bis-hidrogênio cristalino de Forma D do Composto 1.
[0008] A Figura 1 representa um padrão de difração de raios x em pó (XRPD) para a Forma D do Composto 1.
[0009] A Figura 2 representa um espectro de Calorimetria de Var- redura Diferencial (DSC) para a Forma D do Composto 1.
[0010] A Figura 3 representa um padrão de análise gravimétrica térmica (TGA) para a Forma D do Composto 1.
[0011] A Figura 4 representa um gráfico de isoterma de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) para a Forma D do Composto 1.
[0012] A Figura 5 representa um padrão de difração de raios x em pó (XRPD) para a Forma E do Composto 1.
[0013] A Figura 6 representa um espectro de Calorimetria de Var- redura Diferencial (DSC) para a Forma E do Composto 1.
[0014] A Figura 7 representa um padrão de análise gravimétrica térmica (TGA) para a Forma E do Composto 1.
[0015] A Figura 8 representa um espectro 1H-NMR para o Com- posto 1 produzido pelas condições aqui descritas.
[0016] São aqui fornecidos métodos de remoção de brometo de metila a partir de uma composição compreendendo brometo de metila e um sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1 (por exemplo,
Forma cristalina D do sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1) compreendendo i) manter em suspensão a composição em uma mistu- ra de acetato de isopropila/água ou uma mistura de heptano/água; e ii) separar o sal brometo de bis-hidrogênio do composto a partir da mistu- ra de acetato de isopropila/água ou da mistura de heptano/água.
[0017] Também são aqui fornecidos métodos para a preparação de uma forma de base livre do Composto 1, o método compreenden- do: i) realizar aminação redutiva de um composto de aldeído represen- tado pela seguinte fórmula estrutural:
H Fe) O;
[0018] com um composto de amina representado pela seguinte fórmula estrutural: o Si N rs A [eo
[0019] em que a aminação redutiva é realizada na presença de etanol e na presença de um agente redutor de imina; ii) arrefecer brus- camente a mistura de aminação redutiva com ácido; iii) neutralizar a solução resultante com base, precipitando assim a forma de base livre do composto; e iv) isolar a forma de base livre precipitada do compos- to a partir da solução. A partir da base livre, o sal brometo de bis- hidrogênio pode então ser preparado diretamente (isto é, sem primeiro isolar o sal brometo de mono-hidrogênio) adicionando quantidade sufi- ciente de ácido bromídrico à base livre para formar o sal brometo de bis-hidrogênio em uma etapa.
[0020] São ainda fornecidos aqui métodos de conversão das For- mas cristalinas E, F e G de um sal brometo de bis-hidrogênio com a seguinte fórmula estrutural:
F3C. O 9 A * N * A *2HBr oo ; ao sal brometo de bis-hidrogênio da Forma cristalina D compreenden- do i) manter em suspensão uma composição compreendendo uma ou mais das Formas cristalinas E, F e G em uma mistura de acetato de isopropila/água; e ii) separar o sal brometo de bis-hidrogênio da forma cristalina D a partir da mistura de acetato de isopropila/água.
[0021] Os sais brometo de bis-hidrogênio formados a partir dos processos descritos neste documento têm uma pureza > 95%, tal co- mo, por exemplo, > 96%, > 97%, > 98%, > 99% ou 99,5% ou mais.
1. Definições
[0022] Quando usado isoladamente, o termo "Forma D" refere-se à Forma polimorfa cristalina D do Composto 1. Os termos "Forma D", "Forma D do Composto 1" e "Forma cristalina D do composto 1" são usadas de forma intercambiável. Da mesma forma, quando usado isola- damente, o termo "Forma E" refere-se à Forma polimorfa cristalina E do Composto 1. Os termos "Forma E", "Forma E do Composto 1" e "For- ma cristalina E do Composto 1" são utilizados de forma intercambiável.
[0023] O termo "amorfo" significa um sólido que está presente em um estado ou forma não cristalina. Sólidos amorfos são arranjos de- sordenados de moléculas e, portanto, não possuem rede cristalina ou célula unitária distinguível e, consequentemente, não têm ordenação de longo alcance definível. A ordenação de sólidos no estado sólido pode ser determinada por técnicas padrão conhecidas, por exemplo, por difração de raios x em pó (XRPD) ou calorimetria diferencial de varredura (DSC). Os sólidos amorfos também podem ser diferenciados dos sólidos cristalinos, por exemplo, por birrefringência usando mi- croscopia de luz polarizada.
[0024] "Pureza" é expressa em termos de porcentagem e pode ser calculada dividindo-se a massa das formas de sal brometo de mono- e bis-hidrogênio do Composto 1 pela massa total da amostra, e multipli- cando-se esse número por 100. Este cálculo não considera formas solvatadas. Assim, 90% puro ou tem uma pureza de 90% significa que a forma designada de sal brometo de mono- ou bis-hidrogênio do Composto 1, ou forma polimórfica designada constitui 90% em peso da amostra. Em um aspecto, as formas salina e cristalina descritas aqui são > 90%, > 95%, > 97% e > 99% puras (por exemplo, > 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% e 99,9%) em pe- so. Em um aspecto, as formas salina e cristalina descritas aqui são > 90%, > 95%, > 97% e > 99% puras (por exemplo, > 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% e 99,9%) em peso e li- vres de outras formas salinas ou polimórficas.
[0025] Quando a pureza é definida em termos de área tal como > 99% de área, deve ser entendido que isso se refere à pureza do com- posto identificado conforme determinado pela porcentagem da área de pico de HPLC.
[0026] Os valores 2-teta dos padrões de difração de raios-X em pó para as formas cristalinas descritas neste documento podem variar ligeiramente de um instrumento para outro e também dependendo das variações na preparação da amostra e na variação lote a lote. Portan- to, os padrões/atribuições XRPD citados aqui não devem ser interpre- tados como absolutos e podem variar + 0,2 graus.
[0027] "Substancialmente o mesmo padrão XRPD" significa que, para fins de comparação, pelo menos 90% dos picos mostrados estão presentes. Deve-se entender ainda que, para fins de comparação, é permitida alguma variabilidade nas intensidades de pico em relação às mostradas, tal como + 0,2 graus.
[0028] Em um aspecto, a Forma cristalina D do Composto 1, feita pelos processos descritos neste documento, é caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco picos de difração de raios x em pó em ângulos 20 selecionados a partir de 14,24”, 15,24º, 15,90º, 18,54º, 18,82º e 22,46”. Alternativamente, a Forma cristalina D do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó em ângulos 20 selecionados a partir de 14,24º, 15,24”, 15,90º, 18,54º, 18,82º e 22,46º.
Em outra alternativa, a Forma cristali- na D do Composto 1 é caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo me- nos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze, pelo menos pelo menos doze, pelo menos treze, pelo menos catorze, pelo menos quinze, pelo menos dezesseis, pelo menos dezessete, pelo menos dezoito, pelo menos dezenove, pelo menos vinte, pelo menos vinte e um, pelo menos vinte e dois, pelo menos vinte -três, pelo me- nos vinte e quatro, pelo menos vinte e cinco, pelo menos vinte e seis, pelo menos vinte e sete, pelo menos vinte e oito, pelo menos vinte e nove, pelo menos trinta, pelo menos trinta e um, em pelo menos trinta e dois, pelo menos trinta e três, pelo menos trinta e quatro, pelo menos trinta e cinco, ou pelo menos trinta e seis, picos de difração de raios x em pó em ângulos selecionados a partir da Tabela 1. Em outra forma alternativa, a forma cristalina D do composto 1 é caracterizado por pi- cos de difração de raios x em pó em 7,58º, 9,02º, 14,56º, 14,24”, 15,24º, 15,90º, 17,16º, 18,54º, 18,82º, 20,14º e 22,46º.
Em outra alter- nativa, a Forma cristalina D do composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó a 7,58º, 9,02º, 14,56º, 14,24º, 15,24”, 15,90º, 17,16º, 18,54º, 18,82º, 20,14º, 22,46º, 20,70º, 21,02º, 21,70º, 24,36º e 24,58º.
Em outra alternativa, a Forma cristalina D do compos- to 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó em 7,58”, 9,02º, 14,56º, 14,24º, 15,24º, 15,90º, 17,16º, 18,54º, 18,82º, 20,14”, 22,46º, 20,70º, 21,02º, 21,70º, 24,36º, 24,58º, 25,66º, 25,82º, 26,51º,
26,82º, 29,68º e 33,70º. Em outra alternativa, a Forma cristalina D do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó na Tabela 1. Em outro aspecto, a Forma cristalina D do Composto 1 tem um padrão XRPD que é substancialmente o mesmo padrão XRPD mostrado na Figura 1. Em outra alternativa, a Forma cristalina D do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó na Tabela 1. Em outro aspecto, a Forma cristalina D do Composto 1 tem um padrão XRPD que é substancialmente o mesmo padrão XRPD mostrado na Figura 1. Em outro aspecto, a Forma cristalina D do Composto 1 tem um padrão DSC que é substancialmente o mesmo padrão DSC mostrado na Figura 2. Em outro aspecto, a Forma crista- lina D do Composto 1 tem um padrão TGA que é substancialmente o mesmo padrão TGA mostrado na Figura 3. Em um aspecto, a Forma cristalina D do Composto 1 é um sal brometo de bis-hidrogênio tendo um ou mais dos picos de XRPD definidos acima. Em um aspecto, a Forma D do Composto 1 é um hidrato (por exemplo, um di-hidrato) tendo um ou mais dos picos de XRPD definidos acima. Em outro aspecto, a Forma D do Composto 1 é um sal brometo de bis-hidrogênio que é um di- hidrato e tem um ou mais dos picos de XRPD definidos acima.
Tabela 1 - Forma D 2 forr as es
Te am o
[0029] Em um aspecto, a Forma cristalina E formada pelo proces- so de uma etapa aqui descrito é caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco picos de difração de raios x em pó em ângulos 20 selecionados a partir de 4,1º, 8,3º, 12,70”, 16,64º, 16,98º e 21,32º.
Alternativamente, a Forma cristalina E do Composto 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó em ângulos 20 de 4,1º, 8,3º, 12,70º, 16,64º, 16,98º e 21,32º.
Em outra alternativa, a Forma cristalina E do Composto 1 é caracterizada por pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, pelo menos sete, pelo menos oito, pelo menos nove, pelo menos dez, pelo menos onze, pelo menos pelo menos doze, pelo menos tre- ze, pelo menos catorze, pelo menos quinze, pelo menos dezesseis, pelo menos dezessete, pelo menos dezoito, pelo menos dezenove, pelo menos vinte, pelo menos vinte e um, pelo menos vinte e dois, pe- lo menos vinte -três, pelo menos vinte e quatro, pelo menos vinte e cinco, pelo menos vinte e seis, pelo menos vinte e sete, pelo menos vinte e oito, pelo menos vinte e nove, pelo menos trinta, pelo menos trinta e um, em pelo menos trinta e dois, pelo menos trinta e três, pelo menos trinta e quatro, pelo menos trinta e cinco ou pelo menos trinta e seis picos de difração de raios x em pó em ângulos 20 selecionados a partir da Tabela 2. Em outra alternativa, a Forma cristalina E do Com- posto 1 é caracterizada por picos de difração de raios x em pó na Ta- bela 2. Em outro aspecto, a Forma cristalina E do Composto 1 tem um padrão XRPD que é substancialmente o mesmo padrão XRPD mos- trado na Figura 5. Em outro aspecto, a Forma cristalina E do Compos- to 1 tem um padrão DSC que é substancialmente o mesmo padrão DSC mostrado na Figura 6. Em outro aspecto, a Forma cristalina E do Composto 1 tem um padrão TGA que é substancialmente o mesmo padrão TGA mostrado na Figura 7. Em um aspecto, a Forma cristalina E do Composto 1 é um sal brometo de bis-hidrogênio com um ou mais dos picos de XRPD definidos acima.
Tabela 2 — Forma E [1420 fem e es [1467 T6030s fm e [17528 50560 2 68 [19015 Ta66s do “Tao [1916 fases e ss [29685 fazsãs — mo 6 | [2a amo e a
[2614 fases Te sa
2. Métodos Gerais de Preparação
[0030] São aqui fornecidos processos para a preparação de sais brometo de mono- e bis-hidrogênio do Composto 1. Os materiais de partida e métodos sintéticos para a preparação do Composto 1 e ma- teriais precursores podem ser encontrados, por exemplo, em Procedi- mento Geral B da Patente US No. 9.266.886, cujo conteúdo é aqui in- corporado por referência.
[0031] Um processo de duas etapas foi desenvolvido inicialmente para formar o sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1. Ver, por exemplo, o Esquema 5 na seção Exemplificação, uma parte do qual é descrita aqui como Esquema 1. Esse processo compreendeu primeiro formar e isolar um sal brometo de mono-hidrogênio do Composto 1 seguido por converter o sal brometo de mono-hidrogênio no sal brome- to de bis-hidrogênio do Composto 1. Esquema 1 FC, FC. O 9 1.101 iPrOHHOAC O [3 À cao 9 IDA A uam O Etapa 1 FC. A .2H8 Do Íno Forma cristalina D 6 ceara donas lo
[0032] Embora esse processo inicialmente tenha se mostrado útil na formação do produto desejado, a combinação de HBr e MeOH re- sultou em contaminação do produto, isto é, excesso de brometo de metila estava presente no produto inicialmente isolado. Somente após esforços significativos, verificou-se que manter em suspensão o produ- to em uma mistura de acetato de isopropila e água remove efetiva- mente o excesso de brometo de metila. Embora uma mistura de hep- tano e água também tenha sido considerada eficaz, a solubilidade do sal na forma cristalina D de brometo de bis-hidrogênio foi maior na mistura acetato de isopropila/água e, portanto, essa mistura foi esco- lhida para fins de aumento de escala. Uma representação esquemáti- ca desse processo é mostrada abaixo como Esquema 2. Esquema 2 F3G FG
1. MeOH o o 2. 40% HBr155 L o > à N o ON * 3. Resfriar a 10 - 15 SADO. AO. AXN SN NAS ON Z8e, > 4. MTBE i o A + SO sHO No 2H
6. Secara 30 45º C (com contaminação por excesso de MeBN) F3C,
O Manter novamente AOS - ossos À vê 4 NO ss IPAc / água é» * 2HB8 do Forma cristalina D (quantidade não detectável de MeBr)
[0033] É aqui fornecido, portanto, um método para remover o bro- meto de metila de uma composição compreendendo brometo de metila e um sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1 (por exemplo, Forma cristalina D do sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1) compreendendo i) manter em suspensão a composição em uma mistu- ra de acetato de isopropila/água ou uma mistura de heptano/água; e ii) separar o sal brometo de bis-hidrogênio do composto a partir da mistu- ra de acetato de isopropila/água ou da mistura de heptano/água.
[0034] Em um aspecto, a remoção de brometo de metila a partir de uma composição compreendendo brometo de metila e um sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1 compreende manter em suspensão a composição em uma mistura de acetato de isopropila compreendendo 0,25% a 2,5% em volume de água; e ii) separar o sal brometo de bis- hidrogênio do composto a partir da mistura de acetato de isopropi- la/água. Em um aspecto, a mistura compreende acetato de isopropila compreendendo 0,5% a 2,0% em volume de água, 0,7% a 1,7% em volume de água, 0,8% a 1,5% em volume de água, 0,9% a 1,3% em volume de água, 0,9% a 1,1% em volume de água, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,3%, 1,4% ou 1,5%.
[0035] Em alguns aspectos, antes de manter em suspensão a composição, o brometo de metila presente na composição é superior a 45 ppm, superior a 50 ppm, superior a 55 ppm ou superior a 60 ppm. Por exemplo, a quantidade de brometo de metila presente na compo- sição pode ser de 50 ppm a 1000 ppm. A quantidade de brometo de metila presente na composição anterior à suspensão refere-se à quan- tidade presente em uma composição seca, por exemplo, antes de manter em suspensão a composição e secar (por exemplo, a aproxi- madamente 15 a 50ºC, como 20 a 25ºC) sob vácuo de aproximada- mente -0,096 MPa por 20 horas ou mais. Em um aspecto adicional, antes de manter em suspensão a composição, o brometo de metila presente na composição é superior a 45 ppm, superior a 50 ppm, su- perior a 55 ppm, superior a 60 ppm ou de 50 ppm a 1000 ppm; e à mistura compreende acetato de isopropila compreendendo 0,5% a 2,0% em volume de água, 0,7% a 1,7% em volume de água, 0,8% a 1,5% em volume de água, 0,9% a 1,3% em volume de água, 0,9% a 1,1% em volume de água, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4% ou 1,5%.
[0036] Em alguns aspectos, separar o sal brometo de bis-hidro- gênio de forma cristalina D a partir da mistura resulta em um sal bro-
meto de bis-hidrogênio de forma cristalina com menos de 45 ppm de brometo de metila presente. Por exemplo, em certos casos, separar o sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina D a partir da mistura resulta em um sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina que é inferior a 40 ppm, inferior a 30 ppm, inferior a 20 ppm, inferior a 10 ppm, inferior a 5 ppm ou inferior a 1 pom de brometo de metila presen- te. Em um aspecto, separar o sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina D a partir da mistura resulta em um sal brometo de bis- hidrogênio na forma cristalina D com uma quantidade de brometo de metila presente que está abaixo do nível de detecção.
[0037] Em alguns aspectos, a separação do sal brometo de bis- hidrogênio na forma cristalina D a partir da mistura resulta em um sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina com menos de 45 ppm, menos de 40 ppm, menos de 30 ppm, menos de 20 ppm, menos 10 ppm, menos de 5 ppm ou menos de 1 ppm de brometo de metila pre- sente ou uma quantidade de brometo de metila que esteja abaixo do nível de detecção; e em que antes de manter em suspensão a compo- sição, o brometo de metila presente na composição é superior a 45 ppm, superior a 50 ppm, superior a 55 ppm, superior a 60 ppm ou de 50 ppm a 1000 ppm. Em alguns aspectos, a separação do sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina D a partir da mistura resulta em um sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina D com menos de 45 ppm, menos de 40 ppm, menos de 30 ppm, menos de 20 ppm, me- nos 10 ppm, menos de 5 ppm ou menos de 1 ppm de brometo de meti- la presente ou uma quantidade de brometo de metila que esteja abaixo do nível de detecção; em que antes de manter em suspensão a com- posição, o brometo de metila presente na composição é superior a 45 ppm, superior a 50 ppm, superior a 55 ppm, superior a 60 ppm ou de 50 ppm a 1000 ppm; e em que a mistura compreende acetato de isopropila compreendendo 0,5% a 2,0% em volume de água, 0,7% a 1,7% em vo-
lume de água, 0,8% a 1,5% em volume de água, 0,9% a 1,3% em volu- me de água, 0,9% a 1,1% em volume de água, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,3%, 1,4% ou 1,5%.
[0038] Também é fornecido um método de uma etapa para a pre- paração de sal brometo de bis-hidrogênio do Composto 1. Nesse caso, verificou-se que a troca do solvente de CH2Cl2 para EtOH na reação de aminação redutiva seguida de neutralização da mistura de aminação re- dutiva, e a precipitação da base livre resultante forneceram um produto de base livre altamente purificado, ou pelo menos na forma suficiente- mente pura de modo que ele pudesse ser convertido diretamente no sal brometo de bis-hidrogênio sem a etapa separada de isolar o sal brometo de mono-hidrogênio. Este método é descrito no Esquema 6 abaixo, uma parte da qual é representada aqui como Esquema 3. Esquema 3 n Fe 2 OR DD Y Nó ASS NGHB(OAAs, DIPEA, Y nº NX SO À «2H do Duo sao A Baselive — O “O F3G 3) NaOH 2.1 eq. 48% HBr(aq), 8 vol 2-ProH O o 0.3 vol ACOH À EN “ MTBE À onB o 2 1 sa 48% HBr(aq), (quantidade não detectável de MeBr) MEK
[0039] Assim, em um aspecto, são aqui fornecidos métodos alter- nativos para a preparação de uma forma de base livre do Composto 1, compreendendo o método i) aminação redutiva de um composto de aldeído representado pela fórmula estrutural a seguir:
O O; com um composto de amina representado pela seguinte fórmula estru- tural:
Oo > Z NAS SOS si N SS A oO oO : em que a aminação redutiva é realizada na presença de etanol e na presença de um agente redutor de imina; ii) arrefecer bruscamente a mistura de aminação redutiva com ácido; iii) neutralizar a solução re- sultante com base, precipitando assim a forma de base livre do com- posto; e iv) isolar a forma de base livre precipitada do composto a par- tir da solução. Em um aspecto, uma solução do composto de aldeído em acetato de isopropila é adicionada a uma suspensão do agente redutor de imina em uma solução da trialquil amina e do composto de amina em etanol. Em um aspecto, o ácido usado para arrefecer brus- camente é o ácido clorídrico. Em um aspecto, a base utilizada é uma base aquosa, tal como uma solução de hidróxido de sódio aquoso. Em um aspecto, a solução é neutralizada na etapa iii) para pH 5a 7. Em um aspecto, o composto de amina é formado in situ a partir do trata- mento de uma forma de sal de ácido (por exemplo, um sal de ácido clorídrico, tal como um sal de ácido diclorídrico) da amina com uma base de amina terciária.
[0040] Novamente, as aminas terciárias para realizar aminações redutivas são conhecidas e incluem, entre outras, trialqguilaminas tal como diisopropiletilamina (DIPEA ou iProNEt) e trimetilamina (TEA). Ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry de March, quinta edição, John Wiley & Sons 2001. Em um exemplo, a amina usada é DIPEA.
[0041] Novamente, os agentes redutores para a realização de aminações redutivas são conhecidos e incluem, entre outros, triaceto- xiboro-hidreto de sódio (NaBH(OAc)3), boro-hidreto de sódio (NaBH:), paládio sobre carbono com H>, e platina sobre carbono com H>. Ver, por exemplo, March's Advanced Organic Chemistry, quinta edição, John Wi-
ley & Sons 2001. Em um exemplo, o agente redutor é NaBH(OAc);:.
[0042] A partir da base livre, o sal brometo de bis-hidrogênio pode ser preparado diretamente (isto é, sem primeiro isolar o sal brometo de mono-hidrogênio) adicionando quantidade suficiente ácido bromídrico à base livre para formar o sal brometo de bis-hidrogênio. Em um as- pecto, a formação do sal brometo de bis-hidrogênio a partir de base livre compreende ainda a adição de uma mistura de isopropanol, MTBE e ácido acético. Em outro aspecto, a formação do sal brometo de bis-hidrogênio a partir de base livre compreende ainda a adição de uma mistura de ácido acético e MEK.
[0043] Aqui, a quantidade e a concentração de ácido bromídrico que é suficiente para formar o sal brometo de bis-hidrogênio podem variar, mas são tipicamente de 2 a 5 equivalentes, por exemplo, de 35% a 55% de ácido bromídrico, de 37% a 53% de ácido bromídrico ou de 40% a 48% de ácido bromídrico. Em um aspecto, são utilizados 2 a 4 equivalentes, 2 a 3 equivalentes, 2 a 2,5 equivalentes ou 2,1 equivalentes de 40% ou 48% de ácido bromídrico.
[0044] Embora a necessidade de isolar o sal brometo de mono- hidrogênio antes da formação do sal brometo de bis-hidrogênio tenha sido eliminada com este método de uma etapa, e a contaminação do produto a partir do brometo de metila estava ausente devido a evitar MeOH, determinou-se que existia um sal inicial de brometo de bis- hidrogênio formado como uma mistura das Formas cristalinas E, F e G. As Formas F e G não foram mais caracterizadas. Para superar esse problema, verificou-se que manter em suspensão a mistura das formas cristalinas em acetato de isopropila/água resultou na formação de um único sal brometo de bis-hidrogênio na Forma cristalina D. Ver, por exemplo, o Esquema 4 abaixo.
Esquema 4 FC. FJC O AX O sd * 2.1 69. 48% HB(ao), À &ãO A * 2HB8r oo Base Ive Nistura de formas cristalinas E, F e G& (quantidade não detectável de MeBr) FC. 2 Manter em suspensão ”- o tamento PAC Tâgu “IS MD A * 2HBr do Forma cristalina D
[0045] Assim, em um aspecto, é aqui fornecido um método de conversão das Formas cristalinas E, F e G do sal brometo de bis- hidrogênio do Composto 1 em sal brometo de bis-hidrogênio na Forma cristalina D, compreendendo i) manter em suspensão uma composição compreendendo uma ou mais formas cristalinas E, F e G em uma mis- tura de acetato de isopropila/água contendo entre 0,25% a 2,5% em volume; e li) separar (por exemplo, por filtração) a forma cristalina D do sal brometo de bis-hidrogênio do composto a partir da mistura de ace- tato de isopropila/água.
[0046] Em um aspecto, a mistura compreende acetato de isopropi- la compreendendo 0,5% a 2,0% em volume de água, 0,7% a 1,7% em volume de água, 0,8% a 1,5% em volume de água, 0,9% a 1,3 % em volume de água, 0,9% a 1,1% em volume de água, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4% ou 1,5%.
[0047] Em um aspecto, a quantidade de formas E, F e G presentes na composição é superior a 90% em peso, tal como superior a 91%, superior a 92%, superior a 93%, superior a 94%, superior a 95%, su- perior a 96%, superior a 97% ou superior a 98%, superior a 99%.
[0048] Os seguintes exemplos não limitantes são fornecidos para ilustrar melhor a presente descrição.
Materiais/Métodos Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)
[0049] DSC foi realizado usando um calorímetro diferencial de var- redura TA Instruments 2920. A calibração da temperatura foi realizada usando metal índio rastreável ao NIST. A amostra foi colocada em uma panela de alumínio crimpada Tzero (TOC) e o peso foi registrado com precisão. Uma panela de alumínio pesada configurada como a panela de amostra foi colocada no lado de referência da célula. Os pa- râmetros de aquisição de dados e a configuração da panela para cada termograma são exibidos na imagem na figura. O código do método no termograma é uma abreviação para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, (-30)-250-10 significa "de - 30ºC a 250ºC, a 10º C/min". Análise Gravimétrica Térmica (TG)
[0050] As análises de TG foram realizadas usando um analisador termogravimétrico TA Instruments Q5000 IR. A calibração da tempera- tura foi realizada usando níquel e AlumelTY. Cada amostra foi colocada em uma panela de platina. A amostra foi hermeticamente selada, a tampa perfurada e depois inserida no forno TG. O forno foi aquecido sob nitrogênio. Os parâmetros de aquisição de dados para cada ter- mograma são exibidos na figura. O código do método no termograma é uma abreviação para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, 00-350-10 significa "da temperatura ambiente a 350ºC, a 10ºC/min". Difração de Raios x em Pó (XRPD)
[0051] Os padrões de XRPD foram coletados com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO MPD usando um feixe incidente de radiação Cu produzido usando uma fonte Optix de foco fino e longo. Um espe- lho de múltiplas camadas elipticamente graduado foi usado para foca- lizar os raios x de Cu Ka através da amostra e no detector. Antes da análise, um espécime de silício (NIST SRM 640e) foi analisada para verificar se a posição observada do pico de Si 111 é consistente com a posição certificada pelo NIST. Um espécime da amostra foi colocado entre filmes de 3 um de espessura e analisado em geometria de transmissão. Uma extensão curta antidispersão de parada de feixe e ponta de faca antidispersão foram usadas para minimizar o fundo ge- rado pelo ar. Fendas de Soller para os feixes incidente e difratado fo- ram usadas para minimizar o alargamento da divergência axial. Os padrões de difração foram coletados usando um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado a 240 mm da amostra e o software Data Collector v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são exibidos acima da imagem na seção Dados deste relatório, incluindo a fenda de divergência (DS) antes do espelho. Formação e Análise de Formas de Sal Formação em duas etapas
[0052] A formação em duas etapas para chegar à Forma D é mos- trada abaixo no Esquema 5. O intermediário 2 foi preparado de acordo com o procedimento geral B na Patente U.S. No. 9.266.886, cujo con- teúdo é aqui incorporado por referência. Esquema 5
1.enee-soco — PR o 2. IPRNEt - o N 3. NSBH(0AC), L SS SN A am O ne), Aa Ps Carbono atuado 6 Tocar de sovente para iPrOH 1101POHHOA FR Tibete, fem OMI im A mm O psganaeo FG F& O O nn po mea AL a s
ANA ADO A can PO? A can 9º (com comamação porexcesso de Men) (quantidade não delecável de Mem)
[0053] O intermediário 2 é suspenso em diclorometano e a amina liberada por tratamento com diisopropiletilamina. A solução é resfriada a -50ºC e subsequentemente tratada com NaBH(OAc);3 e o aldeído. Após a conclusão da reação de aminação redutiva, o brometo de bis- hidrogênio é isolado pela seguinte sequência de operações. A solução de diclorometano de 3 é acidificada com ácido acético, tratada com carvão ativo e filtrada. O solvente é trocado para isopropanol. A adição de HBr aquoso a 40% (1,4 equivalentes), resfriamento a 10ºC a 15ºC, a semeadura e o envelhecimento contínuo fornecem o sal mono-HBr. Este material foi isolado por centrifugação e seco a 30ºC a 45ºC em vácuo. O sal mono-HBr é então convertido no sal bis-HBr dissolvendo o sal mono em metanol, adicionando 1,1 equiv de HBr aquoso a 40%, e semeando, seguido de adições de MTBE e água. O sal bis-HBr é isolado por filtração e secagem a 30ºC 45ºC em vácuo. O produto final é isolado como a Forma D de sal brometo de bis-hidrogênio com con- taminação a partir de MeBr (aproximadamente 40 ppm ou mais em escala de laboratório e aproximadamente 227 ppm ou mais na produ- ção de plantas de 100 gramas ou mais).
[0054] Após numerosas tentativas e várias condições, verificou-se que manter em suspensão da Forma D do sal brometo de bis-hidro- gênio a partir de acetato de isopropila contendo 1% de água em tem- peratura ambiente produziu efetivamente a Forma D de sal brometo de bis-hidrogênio com alta pureza. Uma combinação de heptano e água também removeu o brometo de metila, mas essa combinação não foi mais desenvolvida. Um resumo dos experimentos que levam a essas conclusões é fornecido abaixo.
[0055] Com base em pesquisas anteriores, o MeBr residual pode ser removido efetivamente recristalizando a partir de MeOH/MTBE/H2O = 1,75 V/12 V/0,15 V. No entanto, considerando o risco potencial de que o MeOH pode reagir com o HBr contido no Composto 1, o MTBE foi tentado apenas como solvente de re-suspensão.
Duas reações foram realizadas sob atmosfera diferente de N2: Agitando a aproximadamen- te 30ºC a 35ºC por 96 h, o MeBr residual foi de 65 ppm e 40 ppm, res- pectivamente.
Ver a Tabela 3. Após a suspensão com 20 V de MTBE a aproximadamente 30ºC a 35ºC por 116 h, o MeBr residual em am- bas as reações foi reduzido para menos de 50 ppm.
Tabela 3 Escala Condições MeBr Residual|TeordeBr Rendimento | Nota ns em o [TU Re-suspensão com 20V MTBE a 30 — 35ºC e agitar com 180 rpm. Ajus- de No sempre 21,1% (corrigido | 94,1% MTBE: 0,23% por KF) Re-suspensão com 20V MTBE a 30 N — 35ºC e agitar com 180 rpm. Ajus- 21,4% (corrigido MeOH residual: 0,12% S tar a 20 — 25ºC. Filtrar e secar. Flu- por KF) 93,8% MTBE: 0,11%
[0056] O processo de purificação desenvolvido foi então executado no estudo da planta piloto, mas falhou, pois o MeBr residual era de 227 ppm (limitação: MeBr residual < 40 ppm). Por esse motivo, outros solventes (DCM, IPAc e n- heptano) foram testados. Após investigação, verificou-se que o DCM não era uma boa escolha porque a forma crista- lina mudou, enquanto a forma cristalina permaneceu consistente com a Forma D após agitação a aproximadamente 20ºC a 30ºC por 3 dias em IPAc ou n-heptano. Portanto, estudos sobre como remover MeBr residual foram realizados em IPAc e n-heptano. Ver a Tabela 4. O efeito da remoção de MeBr não foi diferente após agitação por 23 h (n- heptano: 148 ppm; IPAc: 153 ppm). No entanto, como a solubilidade da forma D do sal brometo de bis-hidrogênio era levemente maior do que a do n-heptano, o IPAc foi escolhido como re-suspensão de solvente. Os dados NMR para a Forma cristalina D de brometo de bis-hidrogênio do Composto 1 são os seguintes: *'H NMR (500 MHz, CD3OD): 6 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,57 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,97 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H), 5,22 (d, 7 = 16 Hz, 1H), 4,89 (d, 7 = 4,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,77 (d, 7 = 17,5 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,37 (q, 7 = 7,5 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 5H), 1,45 (m, 2H), 1,33 (d, 7 = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,11 (d, 7 =6,5 Hz, 3H).
Tabela 4 Escala Condições Tempo Ca sa oa Re-suspensão de 7 g com 10 V IPAc a 20 — 25ºC sob s 79 balão de nitrogênio = Re-suspensão de 7 g com 10 V n-heptano a 20 — 25ºC 79 sob balão de nitrogênio
[0057] Para estudar a influência na quantidade de água para a mistura IPAc/água, foram realizadas reações com diferentes teores de água em IPAc (0,25%, 0,5%, 1,0%, 2,0%). Verificou-se que a água poderia melhorar a eficiência da remoção de MeBr e que foram obtidos melhores resultados quando foi utilizada 1,0% de água (Tabela 5, Entrada 3; MeBr residual foi inferior a 40 ppm após agitação por 6 h). XRPD foi consistente.
Tabela 5 Entrada Escala | Condições Tempo Teor de Br corrigi- | Nota a O Em meme ae o Re-suspensão de 10 g com 5 V 20,95% MeOH Residual: 1 10g IPAc contendo 0,25% água a 20 — KF: 5,5% N.D.
Re-suspensão de 10 g de S com 5 [ah ey ee MeOH Residual: 2 10g V IPAc contendo 0,5% água a 20 — 21,88% KF: 5,85% |N.D.
Re-suspensão de 10 g de S com 5 MeOH Residual: N V IPAc contendo 1% água a 20 — 21,88% KF: 5,86% |N.D.
ES a o o ata Re-suspensão de 10 g de S com 5 MeOH Residual: V IPAc contendo 2% água a 20 — 22,34% KF: 5,99% |N.D.
[0058] Com o problema do excesso de brometo de metila resolvi- do, outra desvantagem do processo de duas etapas foi resolvida. Ou seja, o processo de duas etapas também usou cloreto de metileno como solvente para o procedimento de aminação redutiva. Em larga escala de fabricação, isso exigiria controles rigorosos devido aos regu- lamentos de qualidade do ar e da água. Para superar esses obstácu- los, foi realizada uma abordagem em uma etapa para obter a Forma D do sal brometo de bis-hidrogênio diretamente a partir da base livre do Composto 1. Formação em uma Etapa
[0059] A abordagem em uma etapa é mostrada abaixo no Esque- ma 6. O intermediário 2 foi novamente preparado de acordo com o procedimento geral B na Patente US No. 9.266.886. Esquema 6 np FS q ares O ? NET NAS ———— Ã WON * 2 " NO NaHB(O/ —N 8H A. NaHB(OAc)3, DIPEA, 2 NARA, é o 210 So EIOH,-5a5º% é No o A ano A, Base livre 2 3) NaOH 2.1 eq. 48% HBr(aq), 2 vol ACOH FC, Fx, MEK
O O / Re-suspensão IPAc ! água EN PSO> TA NAN A oo à o .2HBr AA .2H8 Mistura de t tal E .FeG (quantidade não deteciavel de MeBn) Mestra deiomes cstanes E, 2.6
[0060] Uma reação típica pode prosseguir da seguinte maneira. Ao reator de 30 gal foi adicionado 2 (5,12 kg, 9,2 mol, 1,0 equiv). Em um garrafão, foi carregado etanol (27,3 L, 7 vol em relação ao triacetoxibo- ro-hidreto de sódio (STAB)) e DIPEA (3,57 kg, 27,6 mol, 3 equivalen- tes em relação a 2). A solução de DIPEA/EtOH foi adicionada ao rea- tor com o 2 sem agitação. Uma nuvem de cloridrato de amina se for- mou no reator, dificultando a visualização da suspensão, de modo que o lote foi deixado em repouso sem mexer até que essa nuvem se dis- sipasse. Após 35 min, a nuvem se dissipou e a mistura foi agitada su- avemente. Em uma hora, os sólidos haviam se dissolvido. O lote foi agitado suavemente durante a noite a 10ºC e depois o 2 foi drenado a partir do reator para um garrafão.
[0061] O reator foi carregado com STAB (3,91 kg, 18,4 mol, 2 equiv) e solução pré-fabricada de DIPEA (2,383 kg, 18,4 mol, 2 equiv) e etanol (27,2 L, 7 vol em relação a STAB) com a camisa a -5ºC. À mistura foi deixada resfriar até 0ºC ao longo de 20 min. A solução de 2 em DIPEA/EtOH foi adicionada ao longo de 27 min, seguida pela solu- ção de aldeído livre em IPAc ao longo de 45 min. A temperatura má- xima durante a adição de aldeído foi de 3,7ºC. A mistura foi agitada durante 1 h e foi amostrada para finalização da reação.
[0062] A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de 1 N HCI (31,2 L, 8 vol em relação a STAB) ao longo de 33 min. A tempera- tura subiu para 11ºC durante esta adição. Os sólidos dissolveram-se durante esse arrefecimento brusco e a solução foi agitada por 1 h. À reação arrefecida foi transferida para um reator revestido de vidro de 100 gal, Pfaudler, com a camisa ajustada para 10ºC. Ao reator de 100 gal foi carregada uma solução de NaOH a 1 N (31,2 L, 8 vol em rela- ção ao STAB). Após esta adição, o pH aumentou de aproximadamente para aproximadamente 6 e os sólidos se precipitaram. A suspensão de base livre foi deixada sob agitação durante a noite a aproximada- mente 10ºC por conveniência. O lote foi então transferido para um filtro de pressão equipado com um pano de tecido impermeável. A filtração inicial foi realizada com agitação ocasional e o lote foi destilado em cerca de 4 h. O reator e o bolo do filtro foram lavados com água DI (2 x 16 L) e 1:1 etanol/água DI (16 L). As lavagens levaram aproximada- mente 30 minutos cada. O bolo úmido foi condicionado por 2 h sob 8 psig de nitrogênio e depois foi seco a uma temperatura de camisa de
35ºC. A secagem foi monitorada por análise KF. O bolo úmido conti- nha 21% de água e o bolo seco antes do descarregamento era de 5,4% de água. O rendimento foi de 4,97 kg (98%). A análise por HPLC do produto foi de 99,7% de área. O teste de peso NMR foi de 90,8% em peso (Figura 8) e a análise final KF foi de 4,7% de água. A análise de resíduos em ignição (ROI) da base livre indicou que tinha 0,2% de material inorgânico residual.
[0063] O material pode então ser convertido no sal brometo de bis- hidrogênio, por exemplo, entrando em contato com a base livre (0,8026 g) com ácido acético (2 vol, 1,6052 ml) e agitando a mistura a 250 RPM, aquecida a 30ºC. Uma solução de HBr a 48% é então adicionada (0,3438 ml, 2,1 equiv) por gotejamento por 9 min. MEK (4,816 ml, 6 vol) é então adicionado ao longo de 50 minutos e a reação é semeada com a Forma D de sal brometo de bis-hidrogênio. MEK (8.000 ml, 10 vol) é adicionado lentamente a 2 ml a cada 5 minutos. A mistura é en- tão resfriada a 5ºC ao longo de 1 hora, filtrada, lavada com MEK (2 x 3,21 ml) e seca em forno a vácuo a 40ºC/21 horas para obter uma mis- tura de Formas cristalinas E, F e G de sal brometo de bis-hidrogênio. Este procedimento também foi concluído em uma escala de 2,5 kg. Essas formas não foram mais caracterizadas. Dever-se-ia notar que uma mistura de ácido acético/MEK (ou ácido acético/acetona) impede que o produto seja lubrificado, bem como a produção de MeBr. Para obter uma única forma cristalina, a mistura de formas foi mantida em suspensão em acetato de isopropila com 1% de água, o que forneceu a Forma D de sal brometo de bis-hidrogênio com 98% de rendimento e com > 99% de área de pureza.
[0064] Embora tenha descrito várias modalidades, está claro que estes exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras mo- dalidades que utilizam os compostos e métodos desta descrição. Por- tanto, será apreciado que o escopo desta descrição deve ser definido pelas reivindicações em anexo e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
[0065] O conteúdo de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes emitidas, pedidos de patente publicados, e pe- didos de patente copendentes) citadas ao longo deste pedido é aqui expressamente incorporado aqui em sua totalidade por referência. À menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e cientí- ficos aqui utilizados recebem o significado comumente conhecido por alguém versado na técnica.
Claims (24)
1. Método para remover o brometo de metila de uma com- posição compreendendo brometo de metila e a forma cristalina D de sal brometo de bis-hidrogênio de um composto com a seguinte fórmula estrutural: F3C, O o A ** N * A, 0 o : caracterizado pelo fato de que compreende: i) manter em suspensão a composição em uma mistura de acetato de isopropila/água ou uma mistura de heptano/água; e ii) separar a forma cristalina D de sal brometo de bis- hidrogênio a partir da mistura de acetato de isopropila/água ou da mis- tura de heptano/água.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é mantida em suspensão em uma mis- tura de acetato de isopropila/água.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que a composição é mantida em suspensão em uma mistura de acetato de isopropila compreendendo 0,25% a 2,5% em volume de água.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição é mantida em sus- pensão em uma mistura de acetato de isopropila compreendendo 0,5% a 2,0% em volume de água.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de quea composição é mantida em sus- pensão em uma mistura de acetato de isopropila compreendendo 0,9% a 1,1% em volume de água.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição compreende mais de 45 ppm de brometo de metila antes da suspensão.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal brometo de bis-hidrogênio da forma cristalina D após a separação compreende menos de 40 ppm de brometo de metila.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina D após a separação compreende uma quantidade de brometo de metila que está abaixo do nível de detecção.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristalina D é separado por filtração.
10. Método para converter as Formas cristalinas E, F e G de um sal brometo de bis-hidrogênio, com a seguinte fórmula estrutural: F3C.
SD A ** N Pr AA - 2HBr oo : em sal brometo de bis-hidrogênio na Forma cristalina D, caracterizado pelo fato de que compreende: i) manter em suspensão uma composição compreendendo uma ou mais das Formas cristalinas E, F e G em uma mistura de ace- tato de isopropila/água; e ii) separar o sal brometo de bis-hidrogênio na forma cristali- na D a partir da mistura de acetato de isopropila/água.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- do pelo fato de que a composição é mantida em suspensão em uma mistura de acetato de isopropila compreendendo 0,25% a 2,5% em volume de água.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, carac- terizado pelo fato de que a separação é feita por filtração.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade de uma ou mais formas cristalinas E, F e G presentes na composição é superior a 90% em peso.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sal brometo de bis- hidrogênio é da forma cristalina D em que pelo menos três picos de difração de raios x em pó em ângulos 20 são selecionados a partir de 14,24º, 15,24º, 15,90º, 18,54º, 18,82º e 22,46º.
15. Método para formar um composto tendo a fórmula: F3C. aa : N 28 > A oO : caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de i) realizar aminação redutiva de um composto de aldeído representado pela seguinte fórmula estrutural:
H Fe Dx O; com um composto de amina representado pela seguinte fórmula estru- tural: o Hd N SC > A oO oO : em que a aminação redutiva é realizada na presença de um agente redutor de imina; ii) arrefecer bruscamente a mistura de aminação redutiva com ácido; iii) neutralizar a solução resultante com base, precipitando assim a forma de base livre do composto; e iv) isolar a forma de base livre precipitada do composto.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda realizar a aminação redutiva em etanol como o solvente.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizado pelo fato de que o ácido é ácido clorídrico e a base é hidróxi- do de sódio.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente redutor de imina é triacetoxiboro-hidreto de sódio.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 18, caracterizado pelo fato de que a solução é neutralizada na etapa iii) para pH 5a 7.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o composto de amina é formado in situ a partir do tratamento de uma forma de sal de ácido da amina com uma base de amina terciária.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 20, caracterizado pelo fato de que a amina é formada in situ a partir do tratamento de uma forma de sal de ácido diclorídrico da amina com diisopropiletilamina.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda v) adi- cionar à base livre isolada, uma quantidade suficiente de ácido bromí- drico para formar um sal brometo de bis-hidrogênio com a fórmula:
F3C.
O L * ES Z NZ Oq é o << . 2HBr :
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda a adição de isopropanol, MTBE e ácido acético.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, carac- terizado pelo fato de que compreende a dita quantidade suficiente de ácido bromídrico compreende 2 a 3 equivalentes de ácido bromídrico a 40% ou 48%.
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