KR20180053345A - 결정질 형태 - Google Patents

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KR20180053345A
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이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물, 그러한 결정질 형태로부터 제조된 약학적 조성물, 및 약제로서의, 특히 CRTH2 수용체 조정인자로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

결정질 형태
본 발명은 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산
(이후 또한 "COMPOUND" 로서 언급됨) 의 신규한 결정질 형태, 그의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물, 그러한 결정질 형태로부터 제조된 약학적 조성물, 및 프로스타글란딘 D2 수용체 ("DP 수용체") 조정인자로서의, 가장 특히 CRTH2 수용체 ("DP2 수용체") 조정인자로서의, 다양한 프로스타글란딘-매개 질환 및 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 결정질 형태의 COMPOUND 은 단독으로 또는 약학적 조성물로
천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐병 (COPD), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 및 코 폴립증 등의 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환/장애; 소혈관 혈관염 예컨대 처르그 스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 기관-특이적 부분집합 (subset)), 과호산구성 증후군 예컨대 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산구성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산구성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병, DRESS 증후군 (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom; 호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 및 스틸병 (전신 소아 특발 관절염) 을 포함하는 호산구-관련병; 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병; 및 낭성 섬유증 치료를 위해 사용될 수 있다.
알레르기성 조건에서 알레르기항원 노출에 대한 반응으로서, 비만 세포가 활성화되고 히스타민, 트롬복산 A2 (TxA2), 시스테이닐 류코트리엔 (CysLTs) 및 프로스타글란딘 D2 (PGD2) 와 같은 매개체를 방출시킨다. 이들 매개체는 이의 각 수용체와 상호작용하여 증가된 혈관 투과성, 부종, 가려움, 비강 및 폐 울혈, 기관지수축 및 점액 분비 등의 생리 작용을 야기한다. 증가된 혈관 투과성은 예를 들어 호산구성 및 호염기구성 백혈구의 조직으로의 과도한 침투를 가능하게 하여 알레르기 반응을 증폭시킨다.
알레르기성 질환의 현재 치료법은, 예를 들어 항히스타민 (히스타민 H1 수용체 안타고니스트), 류코트리엔 수용체 안타고니스트, 베타아드레날린 수용체 아고니스트 및 코르티코스테로이드의 상호작용을 차단할 수 있거나 또는 다르게는 방해할 수 있는 제제를 포함한다. 일반적으로, 항히스타민 및 류코트리엔 안타고니스트를 이용한 치료법은 효능 측면에서 한정적이며, 코르티코스테로이드를 장기간 사용하는 것은 종종 원하지 않은 부작용과 연관되어 있다.
PGD2 는 두 G-단백질-커플링된 수용체, 즉 PGD2 수용체 DP1 및 최근 동정된 CRTH2 (Th2 세포에 발현된 화학유인물질 수용체-상동 분자) 수용체 (또한 "DP2 수용체" 로 지칭됨) 에 작용하는 것으로 공지된 아고니스트이다.
증가된 PGD2 수준이 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 등과 같은 알레르기성 질환에서 관찰되는 염증을 유발하는 것으로 간주된다. 따라서, PGD2 와 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 것이 상기 질환들의 치료에 유용한 치료 전술로 고려된다.
GB 2388540 에는, 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 질환의 예방 및 치료를 위한, CRTH2 상 추가의 안타고니스트 활성을 갖는 라마트로반 ((3R)-3-(4-플루오로벤젠-술폰아미도)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-9-프로피온산), TxA2 수용체 (또한, "TP 수용체" 로 지칭됨) 안타고니스트의 용도가 개시되어 있다. T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 에, 라마트로반의 후기-상 염증의 작용이 기재되어 있다. 나아가, 라마트로반의 경구 생이용능 및 이의 프로스타글란딘 D2-유도 생체내 호산구성 이동 저해능이 보고된 바 있다 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).
CRTH2 안타고니스트 활성을 갖는 아자인돌 아세트산 유도체가 WO 2010/054113, WO 2010/054114 및 B.A. Stearns et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4647-4651 에 개시되어 있다.
WO 2011/117798 및 WO 2012/140612 는 CRTH2 안타고니스트 활성을 갖는, (3-헤테로아릴아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-9-일)-아세트산 및 (7-헤테로아릴아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산 유도체를 각각 개시한다.
놀랍게도 COMPOUND 이 초대 배양된 래트 간세포에서의 시험관내 세포독성 검정에서 유의하게 개선된 특성을 갖는다는 것이 발견되었다. 따라서, COMPOUND 은 생체내에서 개선된 독성 프로파일을 갖는 것으로 예상된다.
이제 COMPOUND 의 특정 결정질 형태가 특정 조건 하에서 발견될 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 COMPOUND 의 결정질 형태는 신규하고, 활성 약학적 성분으로서의 COMPOUND 의 잠재적 용도의 관점에서 유리한 특성을 가질 수 있다. 이러한 특성은 보다 나은 흐름 특성 (flow property); 보다 낮은 수분 수착성; 제조에서의 보다 나은 재현성 (예를 들어, 보다 나은 여과 파라미터, 형성의 재현성, 및/또는 침전); 및/또는 정의된 형태를 포함할 수 있다. 그러한 COMPOUND 의 결정질 형태는 특정 약학적 조성물의 제조 방법에서 특히 적합할 수 있다.
도 1 은 5% RH 및 25℃ 에서 측정된 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이어그램을 보여주며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도는 괄호 안에 제시되어 있음) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 보여준다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 8-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 12.6° (27%), 14.0° (28%), 15.6° (11%), 19.8° (14%), 20.0° (11%), 21.1° (100%), 및 26.4° (27%).
도 2 는 20% RH 및 25℃ 에서 측정된 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이어그램을 보여주며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도를 괄호 안에 제시함) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 나타낸다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 8-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 12.6° (34%), 14.0 (23%), 19.7° (14%), 21.1° (100%), 및 26.4° (19%).
도 3 은 50% RH 및 25℃ 에서 측정된 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이어그램을 보여주며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도는 괄호 안에 제시되어 있음) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 보여준다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 8-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 12.6° (54%), 14.0 (27%), 19.5° (30%), 21.1° (100%), 21.4° (12%), 23.0° (11%) 및 26.1° (43%).
도 4 는 95% RH 및 25℃ 에서 측정된 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이어그램을 보여주며 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 Cu Kα 방사선에 대해 보여진다. X-선 회절 다이어그램은 하기 백분율의, 다이어그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교되는, 상대 강도 (상대 피크 강도는 괄호 안에 제시되어 있음) 를 갖는 명시된 굴절각 2세타에서의 피크를 보여준다 (10% 초과의 상대 강도를 갖는 8-30° 2세타 범위로부터의 선택된 피크가 보고됨): 12.6° (62%), 14.0 (24%), 16.2° (13%), 18.9° (11%), 19.5° (32%), 21.1° (100%), 21.5° (17%), 22.9° (18%) 및 26.0° (47%).
도 1 내지 도 4 의 X-선 회절 다이어그램에서 굴절각 2세타 (2θ) 는 수평축 상에 그려지고, 카운트수 (counts) 는 수직축 상에 그려진다.
의심을 피하기 위해, 상기 열거된 피크는 도 1 내지 4 에 제시된 X-선 분말 회절의 실험적 결과를 기술한 것이다. 상기에 열거된 피크에 반해, 본 발명의 각각의 결정질 형태의 COMPOUND 를 완전히 및 분명하게 특징화하기 위해서는, 단지 특징적인 피크의 선택만이 요구된다고 이해된다.
도 5 는 실시예 1 로부터 수득한 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 중량측정 증기 수착 (gravimetric vapour sorption) 다이어그램을 나타낸다.
도 5 의 중량측정 증기 수착 다이어그램에서 상대 습도 (% RH) 는 수평 축 상에 플롯팅되고, 질량 변화 (% dm) 는 수직 축 상에 플롯팅된다.
도 6 은 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 DSC 자취 (trace) 를 보여준다.
도 6 의 DSC 다이어그램에서 온도 (℃) 는 수평축 상에 그려지고, 전력 (mW) 은 수직축 상에 그려진다.
발명의 상세한 설명
1) 본 발명의 첫번째 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산 (COMPOUND) 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5%, 약 20%, 약 50%, 또는 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
실시양태 1) 에 따른 결정질 형태는 유리산의 결정질 형태의 (즉 염의 형태가 아닌) COMPOUND 을 포함한다고 이해된다. 게다가, 상기 결정질 형태는 비-배위 및/또는 배위 용매 (특히 비-배위 및/또는 배위 물 (coordinated water)) 를 포함할 수 있다. 배위 용매 (특히 배위수) 는 본원에서 결정질 용매화합물 (특히 결정질 수화물) 에 대한 용어로서 사용된다. 의심을 피하기 위해, 이 출원에서 용어 "결정질 수화물" 은 비-화학량론적 수화물을 망라한다. 마찬가지로, 비-배위 용매는 본원에서 물리흡착된 또는 물리적으로 포착된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (정의는 Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates 에 따름). 또한, 결정질 형태는 상대 습도의 함수로서 상이한 양의 배위수를 함유일 수 있고 그에 따라 X-선 분말 회절 다이어그램은 상대 습도에 따라 달라질 수 있다고 이해된다. 의심을 피하기 위해, 본 발명은 상대 습도에 따라 서로 가역적으로 전환되고 구체적으로 제시된 상대 습도에서 및 약 25℃ 에서 X-선 분말 회절 다이어그램에서 구체적으로 제시된 피크의 존재를 특징으로 하는 결정질 형태의 모든 결정질 하위형태를 망라한다. 제시된 상대 습도에서 및 제시된 온도에서의 측정에 대한 언급은 결정질 형태가 구체적 상대 습도 및 온도에 적응한 후에 (즉 평형 시간 후에) 측정이 수행된다는 것을 의미한다고 이해된다; 전형적으로 평형 시간은 약 0.5 h 내지 약 24 h, 특히 1 h 내지 12 h, 특히 1 h 내지 6 h 이다.
2) 또다른 실시양태는 하기를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.8°, 20.0°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.7°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.4° 및 26.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.5° 및 26.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
3) 또다른 실시양태는 하기를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.6°, 19.8°, 20.0°, 21.1°, 23.7°, 26.4°, 27.5° 및 28.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.6°, 19.7°, 21.1°, 23.3°, 23.6°, 26.4°, 27.4°, 및 28.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.2°, 16.1°, 19.5°, 21.1°, 21.4°, 23.0°, 26.1°, 및 27.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 16.2°, 18.9°, 19.5°, 21.1°, 21.5°, 22.9°, 26.0°, 및 27.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
4) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.8°, 20.0°, 21.1° 및 26.4°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
5) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.7°, 21.1° 및 26.4°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
6) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.4° 및 26.1°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
7) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.5° 및 26.0°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
8) 또다른 실시양태는 하기를 특징으로 하는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a. 도 1 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
b. 도 2 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
c. 도 3 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
d. 도 4 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
9) 또다른 실시양태는 도 1 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
10) 또다른 실시양태는 도 2 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
11) 또다른 실시양태는 도 3 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
12) 또다른 실시양태는 도 4 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 1) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
13) 또다른 실시양태는 하기에 의해 수득가능한, 화합물 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태, 예컨대 본질적으로 순수한 결정질 형태에 관한 것이다:
a) 25 ㎎/mL 의 THF 중 COMPOUND 의 용액의 제조;
b) 0.2 mL 의 용액을 4 mL 유리 바이알에 분급;
c) 증발을 허용하는 장비의 사용에 의해 적외선, 볼텍싱 및 30℃ 및 100 mbar 로 설정된 진공의 조합된 사용에 의해 30분 동안 THF 의 증발 (예를 들어 Hettich AG, Switzerland 로부터의 Combidancer);
d) 0.02 mL 의 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 또는 이소프로판올 (특히 아세톤) 로부터 선택되는 용매의 고체 잔류물에의 첨가 및 3 일 동안 주위 온도에서 닫힌 바이알에서 인큐베이션을 허용; 및
e) 수득된 고체 잔류물의 단리.
14) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5%, 약 20%, 약 50%, 또는 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
15) 또다른 실시양태는 하기를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.8°, 20.0°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.7°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.4° 및 26.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.5° 및 26.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
16) 또다른 실시양태는 하기를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.6°, 19.8°, 20.0°, 21.1°, 23.7°, 26.4°, 27.5° 및 28.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.6°, 19.7°, 21.1°, 23.3°, 23.6°, 26.4°, 27.4°, 및 28.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.2°, 16.1°, 19.5°, 21.1°, 21.4°, 23.0°, 26.1°, 및 27.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 16.2°, 18.9°, 19.5°, 21.1°, 21.5°, 22.9°, 26.0°, 및 27.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
17) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.8°, 20.0°, 21.1° 및 26.4°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
18) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.7°, 21.1° 및 26.4°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
19) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.4° 및 26.1°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
20) 또다른 실시양태는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다: 12.6°, 14.0°, 및 21.1° (및 특히 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.5° 및 26.0°), 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
21) 또다른 실시양태는 하기를 특징으로 하는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다:
a. 도 1 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
b. 도 2 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
c. 도 3 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
d. 도 4 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
22) 또다른 실시양태는 도 1 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
23) 또다른 실시양태는 도 2 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
24) 또다른 실시양태는 도 3 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
25) 또다른 실시양태는 도 4 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이는, 실시양태 13) 에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정된다.
26) 또다른 실시양태는 방법 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 시차 주사 열량측정법에 의해 확인되는 약 260℃ 내지 276℃ 의 범위에서 흡열 사건을 보여주는, 실시양태 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
27) 또다른 실시양태는 도 5 에 나타난 바와 같은 중량측정 수분 수착 프로파일을 본질적으로 보이는, 실시양태 1) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 중량측정 수분 수착 프로파일은 25℃ 에서 측정된다.
28) 또다른 실시양태는 실시양태 13) 의 방법에 의해 수득가능한, 실시양태 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
상기 개시된 바와 같은 상이한 실시양태 1) 내지 28) 의 종속성에 기초하여, 하기 실시양태가 따라서 가능하고 의도되고 여기에서 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11+1, 12+1, 13, 14+13, 15+13, 16+13, 17+13, 18+13, 19+13, 20+13, 21+13, 22+13, 23+13, 24+13, 25+13, 26+1, 26+2+1, 26+3+1, 26+4+1, 26+5+1, 26+6+1, 26+7+1, 26+8+1, 26+9+1, 26+10+1, 26+11+1, 26+12+1, 26+13, 26+14+13, 26+15+13, 26+16+13, 26+17+13, 26+18+13, 26+19+13, 26+20+13, 26+21+13, 26+22+13, 26+23+13, 26+24+13, 26+25+13, 27+1, 27+2+1, 27+3+1, 27+4+1, 27+5+1, 27+6+1, 27+7+1, 27+8+1, 27+9+1, 27+10+1, 27+11+1, 27+12+1, 27+13, 27+14+13, 27+15+13, 27+16+13, 27+17+13, 27+18+13, 27+19+13, 27+20+13, 27+21+13, 27+22+13, 27+23+13, 27+24+13, 27+25+13, 27+26+1, 27+26+2, 27+26+3, 28+1, 28+2+1, 28+3+1, 28+4+1, 28+5+1, 28+6+1, 28+7+1, 28+8+1, 28+9+1, 28+10+1, 28+11+1, 28+12+1;
상기 목록에서, 숫자들은 상기에서 제공한 이들의 번호에 따른 실시양태를 의미하며, "+" 는 또다른 실시양태로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 실시양태는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, 26+2+1" 은 예를 들어 실시양태 1) 에 종속하는 실시양태 2) 에 종속하는 실시양태 26) 을 의미하며, 즉, 실시양태 "26+2+1" 은 실시양태 2) 및 26) 의 특색에 의해 추가로 한정되는 실시양태 1) 에 해당한다.
의심을 피하기 위해, 상기 실시양태 중 하나가 "X-선 분말 회절 다이어그램 중 하기 굴절각 2θ 에서의 피크" 를 의미하는 경우, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 (stripping) 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 본원에서 제시된 바와 같은 +/- 0.1-0.2°범위인 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명의 실시양태 및 청구항에서의 굴절각 2세타 (2θ) 에서의 피크를 명시하는 경우, 제시된 2θ 값은 상기 값 - 0.2°내지 상기 값 + 0.2°(2θ +/- 0.2°) 사이에 있고; 및 바람직하게는 상기 값 - 0.1°내지 상기 값 + 0.1°(2θ +/- 0.1°) 사이에 있는 것으로 여겨진다.
화합물, 고체, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 고체, 약학적 조성물, 질환 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 제공된 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 주제에, 및, 필요한 부분만 약간 수정하여, 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되는 것으로 의도된다. 용어 또는 표현의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어 또는 표현의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와 조합으로) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
용어 "거울상이성질체적으로 풍부한" 은, 특히 90 이상, 바람직하게는 95 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 COMPOUND 가 COMPOUND 의 하나의 거울상이성질체 형태로 존재한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다. 상기 COMPOUND 는 거울상이성질체적으로 풍부한 절대 (S)-배치로 존재한다고 이해된다.
용어 "본질적으로 순수한" 은, 특히 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 COMPOUND 의 결정이 본 발명에 따른 결정질 형태로 존재한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다.
피크의 존재를 정의하는 경우 (예를 들어, X-선 분말 회절 다이어그램에서), 통상의 접근법은 이를 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 의 관점에서 수행하는 것이다. 이러한 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절 다이어그램에서 존재되어야 한다고 언급되는 경우, X-선 분말 회절 다이어그램 중의 피크는 x (x 는 1 초과의 정수 값임) 초과, 통상적으로 2 초과, 특히 3 초과인 S/N 비 (S = 신호, N = 잡음) 를 갖는 것으로 정의된다고 이해된다.
본 맥락에서 결정형이 본질적으로 도 1, 2, 3 또는 4 에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다는 언급에서, 용어 "본질적으로" 는 적어도 상기 도면에 도시된 다 이어그램의 주요 피크, 즉 다이어그램에서 가장 강한 피크에 비해 상대 강도가 20% 초과, 보다 특히 10% 초과인 상대 강도를 갖는 것이 존재해야 한다는 것을 의미한다. 하지만, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 다이어그램 중의 상대 강도가 바람직한 배향 효과 (orientation effect) 로 인한 강한 강도 변동에 적용될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
상대 습도 및 온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격을 나타낸다. 상대 습도의 특정한 경우에, 상대 습도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 상대 습도 Y - (Y 의 3) 내지 Y + (Y 의 3) 범위의 간격, 및 바람직하게는 Y - (Y 의 1) 내지 Y + (Y 의 1) 범위의 간격을 나타낸다; 예를 들어 용어 "약 5% 상대 습도" 는 2% 내지 8% 의 상대 습도, 및 바람직하게는 4% 내지 6% 의 상대 습도를 나타낸다. 온도의 특정한 경우에, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 5　℃ 내지 Y + 5　℃ 범위의 간격, 바람직하게는 Y - 3　℃ 내지 Y + 3　℃ 범위의 간격을 나타낸다. 실온은 약 25　℃ 의 온도를 나타낸다.
단어 "사이" 또는 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 및 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 로 기재되는 경우, 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위 내에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 및 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.
표현 % w/w 는 고려된 조성물의 총 중량에 대한 중량에 의한 백분율을 의미한다. 마찬가지로, 표현 v/v 는 고려된 두 성분의 부피 비를 의미한다.
실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태, 특히 본질적으로 순수한 결정질 형태는 약제로서, 예를 들어 장내 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
29) 또다른 실시양태는 따라서 약제로서 사용하기 위한 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화합물 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태에 관한 것이다.
실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 고체, 특히 본질적으로 순수한 결정질 고체는 단일 성분으로서 또는, COMPOUND 의 기타 결정질 형태 또는 무정형 형태와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 생산은 당업자에게 친숙한 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출판됨] 를 참고), 본 발명의 결정형을, 임의로 기타 치료적으로 가치 있는 물질과의 조합으로, 적절한, 비독성, 불활성, 치료적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.
30) 본 발명의 추가의 실시양태는 활성 성분으로서의 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가의 실시양태는 약학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기에서 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 COMPOUND, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다.
32) 본 발명의 추가의 실시양태는 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐병 (COPD), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 및 코 폴립증을 포함하는, 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환/장애; 소혈관 혈관염 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 기관-특이적 부분집합), 과호산구성 증후군 예컨대 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산구성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산구성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병, DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 및 스틸병 (전신 소아 특발 관절염) 을 포함하는, 호산구-관련 질환; 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증을 포함하는, 호염기구-관련 질환; 및 낭성 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
33) 본 발명의 바람직한 실시양태는 천식, 호산구성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 코 폴립증, 음식 알레르기 (특히 IgE-매개 음식 알레르기), 두드러기 (특히 만성 두드러기), 호산구성 식도염, 처르그 스트라우스 증후군, 과호산구성 증후군, 호산구성 폐렴 (특히 만성 호산구성 폐렴), DRESS 증후군, 스틸병, COPD 및 낭성 섬유증 (및 특히 천식, 호산구성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, IgE-매개 음식 알레르기, 만성 두드러기, 호산구성 식도염 및 처르그 스트라우스 증후군) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가의 실시양태는 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐병 (COPD), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 및 코 폴립증을 포함하는, 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환/장애; 소혈관 혈관염 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 기관-특이적 부분집합), 과호산구성 증후군 예컨대 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산구성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산구성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병, DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 및 스틸병 (전신 소아 특발 관절염) 을 포함하는, 호산구-관련 질환; 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증을 포함하는, 호염기구-관련 질환; 및 낭성 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
35) 본 발명의 바람직한 실시양태는 천식, 호산구성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 코 폴립증, 음식 알레르기 (특히 IgE-매개 음식 알레르기), 두드러기 (특히 만성 두드러기), 호산구성 식도염, 처르그 스트라우스 증후군, 과호산구성 증후군, 호산구성 폐렴 (특히 만성 호산구성 폐렴), DRESS 증후군, 스틸병, COPD 및 낭성 섬유증 (및 특히 천식, 호산구성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, IgE-매개 음식 알레르기, 만성 두드러기, 호산구성 식도염 및 처르그 스트라우스 증후군) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한, 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태에 관한 것이다.
36) 본 발명의 추가의 실시양태는 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐병 (COPD), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 및 코 폴립증을 포함하는, 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환/장애; 소혈관 혈관염 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 기관-특이적 부분집합), 과호산구성 증후군 예컨대 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산구성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산구성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병, DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 및 스틸병 (전신 소아 특발 관절염) 을 포함하는, 호산구-관련 질환; 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증을 포함하는, 호염기구-관련 질환; 및 낭성 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 실시양태 30) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
37) 본 발명의 바람직한 실시양태는 천식, 호산구성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 코 폴립증, 음식 알레르기 (특히 IgE-매개 음식 알레르기), 두드러기 (특히 만성 두드러기), 호산구성 식도염, 처르그 스트라우스 증후군, 과호산구성 증후군, 호산구성 폐렴 (특히 만성 호산구성 폐렴), DRESS 증후군, 스틸병, COPD 및 낭성 섬유증 (및 특히 천식, 호산구성 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, IgE-매개 음식 알레르기, 만성 두드러기, 호산구성 식도염 및 처르그 스트라우스 증후군) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 실시양태 30) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대상체에게 약학적 활성 양의 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태, 또는 실시양태 30) 에 따른 약학적 조성물를 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 거울상이성질체적 풍부 형태의 COMPOUND 의 제조 방법, 및 실시양태 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND 의 결정질 형태의 제조 및 특성분석 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 실시양태 13) 에, 뿐만 아니라 아래 실험 부분의 절차에 기재되어 있다.
실험 절차:
약어 (이전 또는 이후에 사용됨):
Ac 아세틸 (예컨대 OAc = 아세테이트, AcOH = 아세트산)
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸 예컨대 n-Bu = n-부틸
conc. 농축된
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dpm 분당 붕괴수
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
ELS(D) 증발 광 산란 (검출)
eq 당량(들)
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FC 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피
도 도면
h 시간(들)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
1H-NMR 양성자의 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법
M 몰농도
M 정확한 질량 (LC-MS 에 사용됨)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MW 마이크로파
mW 밀리 와트
㎕ 마이크로리터
min 분(들)
MS 질량 분광분석법
N 노르말 농도
PBS 포스페이트 완충 식염수
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
prep. 분취용
RH 상대 습도
RT 실온
sat. 포화
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
TRIS Tris-(히드록시메틸)아미노메탄 완충제
UV 자외선
모든 용매 및 시약은 달리 지시되지 않는 한 시판 공급원으로부터 수득한 대로 사용한다.
온도는 섭씨 온도 (℃) 로 지시한다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온 (rt) 에서 실시한다.
혼합물에서, 일부의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 액체 형태의 관계는 달리 지시되지 않는 한 부피 관계 (v/v) 로 나타낸다.
화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (FC) 상에서 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제한다. 본 발명에 기재된 화합물을 LC-MS (체류 시간 tR 을 min. 로 제시한다; 아래 열거된 조건을 사용하여 질량 스펙트럼으로부터 얻은 분자량을 g/mol 로 제시한다) 에 의해 특성분석한다.
하기 실시예에서 사용된 분석적 LC-MS 조건:
LC-MS 분석을 Dionex P580 바이너리 펌프, Dionex PDA-100 포토다이오드 어레이 검출기 및 Finnigan AQA 질량 분광기를 갖춘 Agilent 1100 시스템에서 수행한다.
LC 체류 시간을 하기의 용출 조건 하에서 수득한다:
- Zorbax® SB-AQ 컬럼 (4.6×50 mm, 3.5 ㎛, Agilent) 상의 분석용 HPLC; 1.5 분에 걸친 물/0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 5% 부터 95% B 까지의 선형 구배; 유속 4.5 ml/분, 210 nm 에서 검출.
분취용 HPLC/MS 정제 (염기성 조건) 는 5 분에 걸쳐 80/20 로부터 출발해 5/95 (B)/(A) 까지의 물/0.5% 25% NH4OH (B) 및 MeCN (A) 의 선형 구배; 유속 75 ml/분으로 Waters XBridge C18 컬럼 (10 ㎛, 30 × 75 mm) 을 이용하여, Gilson 215 오토샘플러 및 분획 수집기, Dionex UVD340U DAD 검출기, polymerlabs PL-ELS 1000 ELS 검출기 및 Thermo MSQ Plus MS 검출기가 있는 Gilson 333/334 바이너리 고압 구배 펌프 시스템 상에서 수행한다.
키랄 정지상 상의 분석용 HPLC 는 Daicel ChiralPak AD-H (4.6 × 250 mm, 5 ㎛) 컬럼 또는 Chiralpak AY-H (4.6 × 250 mm, 5 ㎛) 컬럼 상에서 수행한다. 키랄 HPLC 의 전형적 조건은 210 nm 에서 검출하는 0.8 mL/분의 유속의 50% 헵탄 + 0.05% DEA 및 50% EtOH + 0.05% DEA 의 등용매 혼합물 (키랄 HPLC-1), 또는 210 nm 에서 검출하는 유속 1.0 mL/분의 40% 헵탄 및 60% EtOH + 0.1% TFA 의 등용매 혼합물 (키랄 HPLC-2) 이다.
키랄 정지상 상의 분취용 HPLC 는 Daicel ChiralPak AD-H (20 × 250 mm, 5 ㎛) 컬럼 상에서 수행된다. 키랄 HPLC 의 전형적 조건은 210 nm 에서 검출, 34 mL/min 의 유속에서 50% EtOH + 0.05% DEA 및 50% 헵탄의 등용매 혼합물이다.
X-선 분말 회절 분석 (XRPD)
X-선 분말 회절 패턴을 샘플에 대한 온도 및 상대 습도를 설정 및 제어하는데 사용되는 Anton-Paar CHCplus+ 체임버를 갖춘 Bruker D8 Advance X-선 회절계에서 수집했다. 회절계는 평행 빔 광학기로 CuKα-방사선으로 작동되고 반사 모드로 작동되는 Lynxeye 검출기를 갖추었다. 통상적으로, X-선 관은 40kV/40mA 에서 작동하였다. 3 - 35°의 2θ 의 주사 범위에 걸쳐, 0.02°(2θ) 의 스텝 크기, 95 초의 스텝 시간을 적용하였다. 분말을 표준 Anton-Paar TTK 샘플 홀더 내로 약간 누른다. 회절 데이타는 Cu Kα1 (λ = 1.54060 Å) 을 사용하여 디스플레이된다. 여기서 제공된 2θ 값의 정확도는, 일반적으로 종래의 기록된 X-선 분말 회절 패턴의 경우와 같이 +/- 0.1-0.2°범위였다.
중량측정 증기 수착 (Gravimetric vapour sorption) (GVS) 분석
25℃ 에서의 스테핑 모드 (stepping mode) 로 작동하는 멀티 샘플 기구 SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) 상에서, 측정을 수행하였다. 샘플을 사전-정의된 습도 프로그램 (40-0-95-0-95-40% RH, 5% ΔRH 단계 및 단계 당 24 시간의 최대 평형 시간을 갖도록 적용됨) 을 시작하기 전, 40% RH 에서 평형을 이루도록 하였다. 약 20 내지 30 ㎎ 의 각각의 샘플을 사용하였다. European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86) (예를 들어 약간 수분 수착성: 질량 증가가 2% 미만이면서 0.2% 질량/질량 이상; 수분 수착성: 질량 증가가 15% 미만이면서 2% 질량/질량 이상) 에 따라 수분 수착성 분류를 수행하였다. 첫 번째 흡수 스캔에서, 20% 상대 습도 내지 80% 상대 습도의 질량 변화가 고려된다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
DSC 데이터를 34 위치 오토-샘플러 (auto-sampler) 가 구비된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e 모듈, STAR 소프트웨어 버전 13.00 및 세라믹 센서가 있는 측정 셀) 상에서 수집하였다. 인증된 인듐을 사용하여, 에너지 및 온도에 대해 기구를 보정하였다. 통상적으로, 기계적으로 천공된 40 ㎕ Mettler 알루미늄 팬에 있는 2 ㎎ 의 각각의 샘플을, 10℃min-1 로, 달리 언급되지 않는 한 -20℃ 로부터 320℃ 까지 가열하였다. 샘플에 대한 20 ml min-1 의 질소 퍼지 (purge) 를 유지하였다.
I-화학
(S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 합성
1) 4-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)시클로헥사논의 합성
Figure pct00001
DCM (20 ml/ 10 mmol) 중 시판 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1eq) 의 용액에, 0℃ 에서 메틸 아민 (EtOH 중 8M, 1eq) 및 NaBH(OAc)3 (1.5 eq) 를 순차적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 까지 승온시키고, 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액에 붓고, 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 N-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 제공해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
DMF (10.5 ml/ 6 mmol) 중 N-메틸-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-아민 (1 eq) 의 용액에 DIEA (2 eq) 및 2,5-디클로로피리미딘 (1.05 eq) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 90℃ 에서 교반했다. RT 로 냉각 후, 이소프로필 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 물 및 10% 수성 시트르산으로 세척했다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 FC (헵탄 중 0 내지 15% EtOAc) 로 정제하여 원하는 중간체 화합물을 고체로 수득했다.
상기 중간체 (1eq) 의 2N HCl (2.7 ml/ 5 mmol) 및 MeOH (2.7 ml/ 5 mmol) 의 혼합물 중의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 수층을 DCM 으로 추출했다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 FC (헵탄 중 0 내지 17% EtOAc) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득했다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 240.2
2.1) N-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-플루오로-N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-아민의 합성 (방법 A)
Figure pct00002
3-아미노-2-브로모-6-플루오로-피리딘 (1 eq), 4-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)시클로헥사논 (1.2 eq), (Ph3P)4Pd (0.05 eq), 및 피리딘 (8.17 eq) 의 용액을 바이알에서 조합했다. 바이알을 MW 로 160℃ 에서 1h 동안 조사했다. (Ph3P)4Pd (0.025 eq) 를 다시 첨가하고, 반응 혼합물에 다시 MW 로 160℃ 에서 30 분 동안 조사했다. RT 로 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 조합하고, DCM 으로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 prep. HPLC (염기성 조건) 에 의해 정제하여 요망되는 산물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 332.09.
2.2) N-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-플루오로-N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-아민의 합성 (방법 B)
a) 디-tert-부틸 1-(6-플루오로피리딘-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00003
n-부틸리튬 용액 (헥산 중 1.6M, 1.1 eq) 의 용액을 -40℃ 에서 디에틸에테르 (14.5 eq) 중 5-브로모-2-플루오로-피리딘 (1 eq) 의 용액에 N2 분위기 하에 적가했다. 반응 혼합물을 20 분 동안 -40℃ 에서 교반한 후, THF (18.5 eq) 중 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트 (1.1 eq) 의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -40℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 30 분에 걸쳐 RT 로 승온되도록 했다. DCM 에 이어 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 FC (EtOAc/n-헵탄: 2/8) 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 328.12.
b) N-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-플루오로-N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-아민의 합성
Figure pct00004
수성 4% H2SO4 (10 mL/0.04 mol) 중 디-tert-부틸 1-(6-플루오로피리딘-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (1 eq), 4-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)시클로헥사논 (1 eq) 의 용액을 100℃ 에서 150 분 동안 교반했다. RT 로 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 와 조합하고 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 분취용 HPLC (염기성 조건) 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 332.03.
3) (S)-에틸 2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세테이트 및 (R)-에틸 2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세테이트의 합성
Figure pct00005
NaH (95%, 56.1 ㎎, 2.22 mmol, 1.2 eq) 를 DMF (6.36 mL) 중 N-(5-클로로피리미딘-2-일)-2-플루오로-N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-8-아민 (614 ㎎, 1.85 mmol, 1 eq) 의 차가운 용액 (0℃) 에 조심스럽게 첨가했다. 반응 혼합물을 20 min 동안 교반했다. 에틸 브로모아세테이트 (0.23 mL, 2.04 mmol, 1.1 eq) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 로 승온되도록 하고, 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 에 용해시키고, NaHCO3 의 포화 용액으로 세정했다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔류물을 FC (n-헵탄 → n-헵탄/EtOAc: 7/3) 에 의해 정제하여 요망되는 산물을 라세미체로서 얻었다.
LC-MS: tR: 0.96 min./ [M+H]+: 418.01
수득된 산물의 두 거울상이성질체를 분취용 HPLC 에 의해 키랄 정지상에서 분리했다:
(S)-에틸 2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세테이트
(271 ㎎, 35%): HPLC (키랄 HPLC-1): tR: 6.22 min;
(R)-에틸 2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세테이트
(273 ㎎, 35%): HPLC (키랄 HPLC-1): tR: 7.66 min.
4) (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 합성
Figure pct00006
THF (10 mL) 중 (S)-에틸 2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세테이트 (271 ㎎, 0.649 mmol, 1 eq) 의 용액에 RT 에서 NaOH (1N, 10 mL, 10 mmol, 15.4 eq) 를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 1h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축해 THF 만을 제거했다. 이어서, 농축 HCl 로 pH 약 5 내지 6 까지 산성화하고, RT 에서 교반했다. 현탁액을 EtOAc (4x) 로 추출했다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득했다 (255 ㎎, 100%).
LC-MS: tR: 0.82 min./ [M+H]+: 390.12
HPLC (키랄 HPLC-2): tR: 4.96 min.
II. COMPOUND 의 결정질 형태의 제조
실시예 1: 결정질 형태 1 의 COMPOUND 의 제조 및 특성분석
0.1 g 의 COMPOUND 을 4 mL THF 에 용해시키고, 0.2 mL 의 용액을 4 mL 갈색 유리 바이알 내로 제공한다. THF 을 30 ℃ 및 100 mbar 로 설정된 Combidancer (Hettich AG, Switzerland) 를 사용하여 30 분 동안 바이알로부터 증발시킨다. 고체 잔류물이 무정형인 유리 바이알에 남는다. 0.02 mL 아세톤을 고체 잔류물에 첨가하고, 바이알을 밀폐하고, 혼합물을 3 일 동안 주위 온도에서 닫힌 바이알에서 인큐베이션시킨다. 고체 잔류물은 결정질 형태 1 의 COMPOUND 이다. 아세톤에 대안적으로 절차는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 또는 이소프로판올을 사용하여 수행될 수 있다.
표 1: 결정질 형태 1 의 COMPOUND 에 관한 특성분석 데이타
Figure pct00007
III. 생물학적 검정
hCRTH2 수용체 멤브레인의 제조 및 방사성리간드 치환 검정:
먼저, 재조합 HEK293-hCRTH2 세포를 배양 플레이트로부터 5 ml 버퍼 A/플레이트 (버퍼 A: 5 mM Tris, 1 mM MgCl2-6H2O pH=7.4) 로 고무채집기를 이용해 떼어내었다. 이어서, 세포를 원심분리 튜브에 옮기고 5 분 동안 400 g 에서 원심분리하였다. 세포 펠릿을 동일한 버퍼 중에 재현탁하고 튜브를 -80℃ 에서 동결시켰다. 세포를 해동하고, 멤브레인 단편들을 폴리트론 균질화기 (polytron homogenizer) (30 초) 를 이용한 균질화에 의해 만들었다. 이어서, 멤브레인 단편들을 3000 g 에서 20 분 동안 원심분리하고 버퍼 C (버퍼 C: 75 mM Tris, 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로오스 pH 7.4) 중에 재현탁하였다. 멤브레인 단편들의 분획을 -20℃ 에서 보관하였다.
결합 검정을 250 ㎕ 의 최종 검정 부피로 수행하였다. 우선, 결합-버퍼 (결합 버퍼: 50 mM Tris-Base, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA (프로테아제 없음), 0.01 % NaN3, 10mM MnCl2 pH 7.0) 에서 사전에 희석한 25 ㎕ 의 테스트 화합물을 각 웰에 넣었다. 75 ㎕ 결합-버퍼 첨가 후, 50 ㎕ 의 방사성리간드 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰) 에서, ANAWA ART0662 로부터의) 를 각 웰에 첨가했다. 결합 검정을 100 ㎕ CRTH2 멤브레인 단편들의 첨가로 시작해, 최종 농도 20 ㎍/웰에 도달했다. 비(非)특이적 결합을 위해, PGD2 를 반응 혼합물에 10 mM 최종 농도로 첨가했다. 이 검정 혼합물을 90 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 사전에 3 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에 담근 GF/C 필터 96-웰 플레이트를 통해 여과시켰다. 필터-웰을 빙랭 결합-버퍼로 3 회 세정했다. 그 후, 40 ㎕ 의 Microscint-40 (Packard) 를 각 웰에 첨가하고, 보유된 방사능을 Topcount (Packard) 에서 정량하였다.
COMPOUND 의 안타고니스트 활성: IC50 = 5.6 nM.
방사성리간드 치환 검정-인간 혈청 알부민 (HSA):
인간 혈청 알부민 (HSA) 의 존재 하 방사성리간드 치환 검정을 하기와 같이 변경해서 상기 기재된 대로 수행하였다. 결합-버퍼-HSA: 결합-버퍼 + 0.5% 시그마 알부민 (Sigma Albumin), 인간 혈청 A1887 (0.1% BSA 대신). 사전에 결합-버퍼-HSA 에 희석한, 25 ㎕ 부피의 테스트 화합물을 각 웰에 넣었다. 75 ㎕ 결합-버퍼-HSA 의 첨가 후, 50 ㎕ 의 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰) 에서, ANAWA ART0662 로부터의) 를 각 웰에 첨가했다. 나머지 프로토콜은 상기 기재된 바와 동일했다.
COMPOUND 의 안타고니스트 활성: IC50 = 5.0 nM.
인간 혈장을 이용한 호산구성 형상 변화 검정
사전 동의를 구한 후, 혈액 샘플을 Basel, Switzerland 의 윤리 위원회에 승인 받은 프로토콜에 따라 정맥천자를 통해 취했다. 다형핵백혈구 (호산구, 호염기구성 및 중성구 포함) 를 PolymorphprepTM 방법 (Axis-Shield) 을 이용하여 단리하였다. 간략하게는, 항응고 전혈을 Polymorphprep 구배로 층상으로 가하고 (밀도 1.113 g/ml) 500 g 에서 30 분 동안 원심분리하였다. 다형핵 세포 분획을 수확하고 저장성 염수 분해 (hypotonic saline lysis) 로써 적혈구에 대해 제거하였다.
다형핵 세포를 검정 버퍼 (Ca2+/Mg2+ 가 있는 1x PBS, 0.1 % BSA, 10 mM HEPES, 및 10 mM 글루코오스가 보충됨, pH 7.4) 중에서 5x 106 세포/ml 로 재현탁하고, 항-CD49d-APC ((APC= 알로피코시아닌) 으로 1 시간 동안 실온에서 염색하였다. 테스트 화합물을 다양한 농도에서 인간 혈장 (트롬빈 저해제로 항응고됨) 중에서 10 분 예비인큐베이션하였다. 이어서, 인간 혈장을 다형핵 세포에 4x106 세포/ml 로 다형핵 세포를 갖는 최종 검정 부피의 50% 까지 첨가하였다. 37℃ 에서 10 분 인큐베이션한 후, 다형핵 세포를 PGD2 의 100 nM 최종 농도로의 첨가에 의해 5 분 동안 37℃ 에서 활성화시켰다. 활성화를 0.5 ml 파라포름알데히드 (1%) 의 첨가에 의해 중지하였다.
파라포름알데히드를 이용한 고정 직후, 샘플을 FASCanto 유동세포측정기 (BD Biosciences) 로 분석하고 타겟 세포를 이의 전방-산란 (FSC) 및 측-산란 (SSC) 특성에 의해서 동정했다. 호산구를 항-CD49d-APC 시그널 및 이의 특징적인 측-산란 (SCC) 프로파일로써 동정했다. 호산구성 활성화의 지표인 형상 변화 응답성을 전방-산란이 증가된 세포의 백분율로서 정량하였다.
COMPOUND 의 안타고니스트 활성: IC50 = 3.1 nM.
초대 배양된 래트 간세포에서의 시험관내 세포독성
1. 방법
1.1 래트 간세포의 단리 및 배양
성체 수컷 Wistar 래트를 소듐 펜토바르비탈로 마취시키고, 표준 과정에 따라, 즉 콜라게나아제 용액을 이용한 간의 제자리 관류에 의해 간세포를 단리했다. 트립판 블루 염료 배제 방법으로 확인된 정제된 간세포의 생존능은 85% 초과였다. 단리된 간세포를 페놀 레드가 없고, 트랜스페린 (100 ㎍/ml), 트리요오도티로닌 (10 ㎍/ml), 젠타마이신 (50 ㎍/ml), 히드로코르티손 헤미숙시네이트 (13.36 ㎍/ml), 글루카곤 (5 ㎍/ml), HEPES (10 mM), 이노신 (10 ㎍/ml), 인슐린 (10 ㎍/ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml) 및 페니실린 (100 U/ml) 및 10% 송아지 태아 혈청 (FBS) 을 보충한 표준 Williams Medium E (WME supp.) 에 재현탁시켰다. 세포를 2×105 세포/웰의 초기 농도로 콜라겐-코팅된 24-웰 플레이트에 플레이팅했다. 배양-플레이트에 대한 부착을 위한 4 h 후, 배지를 흡입시키고, FBS 없이 시험 화합물을 함유하는 신선한 WME supp. 로 교체하고, 24 h 동안 37℃ 에서 95% O2 및 5% CO2 분위기에서 인큐베이션했다. 각 실험, 즉 각 회분의 간세포에 대해, 시험 화합물을 이용한 처리를 4 회 반복 실시했다. 각 배양 플레이트 상에는 또한 4 회 반복 대조군 (비히클만으로 처리) 이 존재했다.
1.2 시험 화합물에 대한 시험관내 노출
시험 화합물의 원액 용액을 처리 개시 수 시간 전에 DMSO 중에 제조했다. 그러한 원액 용액의 적절한 희석물을 처리 직전에 배양 배지에 첨가해, 0, 3, 10, 30, 100 및 300 μM 의 최종 농도를 제공했다. 비히클 DMSO 의 최종 농도는 1% (v/v) 였다.
1.3 세포 배양물의 생존능
1.3.1 단층 형태의 모니터링
간세포 단층의 형태를 시험 화합물에 대한 노출 24 시간 후 광학 현미경으로 모니터링했다. 처리 관련 효과는 하기 등급판정에 따라 기재한다:
0 대조군 배양과 비교시 처리 상에서 관찰되는 형태적 변화 없음
1-3 처리가 임의의 형태적 변화, 예를 들어 세포내 과립화, 액포형성 또는 세포 사멸을 야기함. 중한 정도에 따라 그러한 변화를 약함 (1), 중간 (3) 또는 강함 (3) 으로 간주했다.
K 처리가 100% 사멸 세포 및/또는 단층의 완전한 탈착으로 맑은 무세포 디쉬 제공을 야기함.
1.3.2 락테이트 디히드로게나아제의 누출
간세포 배양의 24 h 처리 후, 배양 배지의 분획을 조심스럽게 수집하고, Clontech 사의 LDH 세포독성 검출 키트 (카탈로그 번호 630117, Mountain View, CA, USA) 를 이용한 분광계로 락테이트 디히드로게나아제 (LDH) 활성 분석에 이용했다. 각 실험을 위해, 처리 개시시 전체 세포내 LDH 활성의 결정에 추가 배양을 이용했다. 그러한 목적을 위해, 실험마다 세포 배양의 4 개 웰을 처리 개시 전에 냉각 식염수로 세척하고, 신선한 배지에서 초음파처리하고, 균질화물을 전체 LDH 활성에 대해 분석했다. 배양 배지에서의 효소 활성을 평가해, 처리 개시시 배양된 간세포에 존재하는 총 활성의 백분율로 나타냈다.
2. 데이터 분석
최저 세포독성 농도 (LCC) 및 무효과 농도 (NoEC) 가 24 h 처리 후 세포 형태 및 LDH 누출을 근거로 각 화합물에 대해 제공된다. LCC 는 배양된 래트 간세포에 대해 명백한 효과를 유도하는 시험 화합물의 최저 농도로서 정의된다 (형태 등급판정 ≥ 2 또는 LDH 누출에서의 2-배 이상 증가). 300 μM 를 초과하는 LCC 값은 300 μM 의 최고 시험 농도에서의 양 종점 상에서의 효과 부재를 나타낸다. NoEC 는 배양된 래트 간세포에 대한 효과 (형태 및 LDH 누출) 이 없는 화합물의 최고 시험 농도로 정의된다.
3. 결과: LCC 및 NoEC 값
Figure pct00008
생체내 간 독성:
화학식 (I) 의 화합물의 간 독성을 세가지 상이한 투여량의 화합물을 이용한 4 주 이하의 래트 및 비-설치류 종에서의 경구 처리로 분석했다. 가능한 독성의 가역성을 후속 비처리 기간 (회복 기간) 에 조사할 수 있다. 투여량 수준은 각각의 종에서의 투여량 범위 결정 연구를 근거로 선택된다. 높은 투여량은 최대 용인 투여량에 근접한 기관 (organ) 독성을 식별할 것으로 예상된다. 중간 및 낮은 투여량은 추측되는 치료적 인간 노출을 근거로 선택된다. 화합물의 노출은 각 투여량 수준에서 측정된다.
처리 종결 및 회복 종결시, 간 바이오마커 (예를 들어, 간 효소, 단백질, 트리글리세라이드 또는 콜레스테롤) 가 혈중에서 측정된다. 추가로, 헤마톡실린-에오신 염색된 간 슬라이스를 현미경으로 검사하여, 가능한 기관 손상을 직접 평가했다. 간 슬라이스의 특화된 염색은, 발생가능한 간 조사결과를 추가로 특징분석하기 위해 필요할 수도 있다.

Claims (15)

  1. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태: 12.6°, 14.0°, 및 21.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5%, 약 20%, 약 50%, 또는 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태:
    a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.8°, 20.0°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.7°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.4° 및 26.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.5° 및 26.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태:
    a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.6°, 19.8°, 20.0°, 21.1°, 23.7°, 26.4°, 27.5° 및 28.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.6°, 19.7°, 21.1°, 23.3°, 23.6°, 26.4°, 27.4°, 및 28.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 15.2°, 16.1°, 19.5°, 21.1°, 21.4°, 23.0°, 26.1°, 및 27.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 16.2°, 18.9°, 19.5°, 21.1°, 21.5°, 22.9°, 26.0°, 및 27.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태:
    a. 도 1 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    b. 도 2 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    c. 도 3 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    d. 도 4 에 나타난 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보이며, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
  5. 하기에 의해 수득가능한, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태:
    a) 25 ㎎/mL 의 THF 중 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 용액의 제조;
    b) 0.2 mL 의 용액을 4 mL 유리 바이알에 분급;
    c) 증발을 허용하는 장비의 사용에 의해 적외선, 볼텍싱 및 30℃ 및 100 mbar 로 설정된 진공의 조합된 사용에 의해 30분 동안 THF 의 증발;
    d) 0.02 mL 의 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 또는 이소프로판올로부터 선택되는 용매의 고체 잔류물에의 첨가 및 3 일 동안 주위 온도에서 닫힌 바이알에서 인큐베이션을 허용; 및
    e) 수득된 고체 잔류물의 단리.
  6. 제 5 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태: 12.6°, 14.0°, 및 21.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5%, 약 20%, 약 50%, 또는 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
  7. 제 5 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태:
    a. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.8°, 20.0°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 5% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    b. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.7°, 21.1° 및 26.4°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 20% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    c. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.4° 및 26.1°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 50% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨; 또는
    d. X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기 굴절각 2θ 에서의 피크의 존재: 12.6°, 14.0°, 19.5°, 21.1°, 21.5° 및 26.0°, 여기에서 X-선 분말 회절 다이어그램은 약 95% 상대 습도에서 및 약 25℃ 의 온도에서 측정됨.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 확인되는 약 260℃ 내지 276℃ 의 범위에서 흡열 사건을 보이는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 도 5 에 나타난 바와 같은 중량측정 수분 수착 프로파일을 본질적으로 보이며, 여기에서 중량측정 수분 수착 프로파일은 25℃ 에서 측정되는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 5 항의 방법에 의해 수득가능한, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태.
  12. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한 것이며, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태.
  14. 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐병 (COPD), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 및 코 폴립증을 포함하는, 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환/장애; 소혈관 혈관염 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 기관-특이적 부분집합), 과호산구성 증후군 예컨대 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산구성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산구성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병, DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 및 스틸병 (전신 소아 특발 관절염) 을 포함하는, 호산구-관련 질환; 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증을 포함하는, 호염기구-관련 질환; 및 낭성 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태, 또는 제 12 항에 따른 약학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐병 (COPD), 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 및 코 폴립증을 포함하는, 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환/장애; 소혈관 혈관염 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 기관-특이적 부분집합), 과호산구성 증후군 예컨대 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산구성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산구성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산구성 백혈병, DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진), 및 스틸병 (전신 소아 특발 관절염) 을 포함하는, 호산구-관련 질환; 호염기구성 백혈병 및 호염기구성 백혈구증을 포함하는, 호염기구-관련 질환; 및 낭성 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서 사용하기 위한, (S)-2-(8-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-5-일)아세트산의 결정질 형태.
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