KR20090039735A

KR20090039735A - 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 길항제로서의 2-페닐-인돌

Info

Publication number: KR20090039735A
Application number: KR1020097001687A
Authority: KR
Inventors: 짜오시아 양; 슈테판 라일링; 테디어스 알. 니두작; 로즈 엠. 매튜; 샤론 잭슨; 케이쓰 제이. 해리스
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2006-07-25
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2009-04-22
Also published as: NO20090862L; GT200900016A; DE602007010010D1; IL196587A0; CA2659055A1; JP2009544721A; PE20080549A1; CR10577A; WO2008014186A1; US20090176804A1; DK2066628T3; TNSN08515A1; MX2009000830A; EP2066628A1; CO6190511A2; AU2007276885A1; MA30643B1; PT2066628E; CL2007002163A1; ATE485270T1

Abstract

본 발명은 2-페닐-인돌 화합물 (A), 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 알레르기성 질병 (예를 들어, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 습진, 담마진, 가려움증을 동반하는 질병 (예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 가려움증을 동반하는 행동 (예를 들어, 긁거나 두드림)의 결과로 이차적으로 발생하는 질병 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) PGD2-매개된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.

화학식 A

2-페닐-인돌 화합물, 알레르기성 질병, 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제

Description

프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 길항제로서의 2-페닐-인돌{2-Phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists}

본 발명은 2-페닐-인돌 화합물, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 프로스타글란딘 D2 수용체의 억제에 의해서 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에 있어서의 이들의 약제학적 용도에 관한 것이다.

알레르기성 비염, 기관지 천식, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염이 있는 환자에게서 국소적인 알레르기항원 챌린지는 코 및 기관지 누출액, 눈물 및 피부 챔버액에서 프로스타글란딘 D2 "(PGD2)" 수준의 빠른 상승을 야기하는 것으로 나타났다. PGD2는 결막 및 피부에서 혈관 투과성의 증가, 비강기도 내성의 상승, 기도 협착, 및 결막 및 기관 내로의 호산구 침윤과 같은 다수의 염증성 작용을 갖는다.

PGD2는 면역학적 챌린지에 따라 비만세포로부터 생산되는 아라키돈산의 주된 사이클로옥시게나제 생성물이다 [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells 26with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. PGD2의 주된 공급원인 활성화된 비만세포는 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염 및 그 밖의 다른 질병과 같은 상태에서 알레르기성 반응을 구동시키는 주 작용자 중의 하나이다 [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].

PGD2의 작용중 다수는 상피 및 평활근 상에서 발현된 G 단백질-커플링된 수용체인 D-타입 프로스타글란딘 ("DP") 수용체 상에서의 이의 작용을 통해서 매개된다.

천식의 경우에, 호흡 상피는 질병의 진행을 구동시키는 염증성 사이토킨 및 케모킨의 주요 공급원으로 오랫동안 인식되어 왔다 [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med . 162, 113-117, 2000]. 천식의 실험적 쥐 모델에서, DP 수용체는 항원 챌린지에 대하여 기도 상피 상에서 극적으로 상향-조절된다 [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. DP 수용체가 결여된 녹아웃 마우스에서는, 사람 천식의 중요한 특징 중의 두 가지인 기도 활성항진 및 만성 염증에 있어서 뚜렷한 감소가 있다 [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000].

DP 수용체는 또한, 재채기, 소양증, 콧물 및 비충혈(nasal congestion)의 증상을 특징으로 하는 흔한 알레르기성 질병인 사람 알레르기성 비염에 관여하는 것으로 생각된다. 코에 대한 PGD2의 국소적 투여는 비충혈에서의 용량 의존적 증가를 야기한다 [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].

DP 수용체 길항제는 기니아 피그 실험적 천식 모델에서 기도 염증을 감소시키는 것으로 나타났다 [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. 따라서, PGD2는 DP 수용체에 대해서 작용하는 것으로 보이며, 알레르기성 천식의 특정한 주요 특징을 유발하는데 중요한 역할을 한다.

DP 길항제는 다수의 종에서 알레르기성 비염의 증상을 완화시키는데 효과적인 것으로 보이며, 더욱 특히는 알레르기성 비염의 가장 명백한 증상인 항원-유도된 비충혈을 억제하는 것으로 나타났다 [Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am . J. Resp . Crit . Care Med. 167, A218, 2003; 및 Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001].

DP 길항제는 또한, 알레르기성 결막염 및 알레르기성 피부염의 실험적 모델에서 효과적이다 [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; 및 Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D₂ receptor antagonists, Bioorg . & Med . Chem . 12, 5361-5378, 2004].

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

상기 화학식 A에서,

R은 R¹CH₂SO₂-, R²CH₂SO₂NH- 또는 R³NHSO₂-이고,

R¹은 할로에 의해서 임의로 치환된 페닐이며,

R²는 할로에 의해서 치환된 페닐이고,

R³은 2,6-디클로로-벤질, 3,5-디클로로-벤질, 2,4-디클로로-페닐에틸, 2-메톡시-페닐에틸, 3-메톡시-페닐에틸, 4-메톡시-페닐에틸, 2-트리플루오로메틸-페닐에틸, 페닐에틸 또는 3-페닐-n-프로필이며,

R⁴는 수소이고,

R⁵는 클로로이며,

R⁶은 수소이고,

R⁸은 하이드록시이거나; 또는

R은 사이클로헥실아미노설포닐이며,

R⁴는 4-클로로, 4-플루오로, 4-메틸 또는 7-클로로이고,

R⁵는 클로로 또는 에틸이며,

R⁶은 수소 또는 메틸이고,

R⁸은 하이드록시이거나; 또는

R은 사이클로헥실아미노설포닐이며,

R⁴는 수소이고,

R⁵는 클로로이며,

R⁶은 수소이고,

R⁸은 -NHR⁷이며,

R⁷은 메틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 할로알킬설포닐 또는 테트라졸릴이다.

본 발명의 또 다른 관점은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 약제학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 관점은 이하의 환자에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화 합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여함으로써 알레르기성 질병 (예를 들어, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 습진, 담마진, 소양증을 동반하는 질병 (예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 소양증을 동반하는 거동 (예를 들어, 긁거나 두드림)의 결과로서 이차적으로 발생되는 질병 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) PGD2-매개된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.

용어의 정의

상기 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

"본 발명의 화합물", 및 동등한 표현은 전술한 바와 같은 화학식 A, I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 것을 의미하며, 이 표현은 문맥이 그렇게 허용하는 경우에는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 예를 들어, 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 중간체에 대한 언급은, 이들 자체가 특허청구되었든지 아니든지, 문맥이 그렇게 허용하는 경우에는 이들의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.

"할로알킬"은 1 내지 3 개의 할로 그룹에 의해서 치환된 알킬을 의미한다. 특정의 할로알킬은 1 내지 3 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알킬이다. 가장 특정한 할로알킬은 1 개의 할로겐에 의해서 치환된 저급 알킬이다.

"할로알킬설포닐"은 할로알킬-SO₂-를 의미한다. 예로는 CF₃-SO₂-가 포함된다.

"환자"는 사람 및 그 밖의 다른 포유동물을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 것으로 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/위험비에 상응하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응이 있는 환자의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며, 본 발명의 화합물의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물을 나타낸다. 용어 "전구약물"은 생체 내에서 변형되어 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물을 의미한다. 변형은 혈액 내에서 가수분해를 통하는 것과 같은 다양한 기전에 의해서 일어날 수 있다. 대사적으로 분해가능한 그룹을 갖는 화합물은 대사적으로 분해가능한 그룹의 존재에 의해서 모화합물에 부여된 증진된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 이점을 가지며, 따라서 이러한 화합물은 프로-드럭으로 작용한다. 상세한 검토는 본 명세서에 참고로 인용되는 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; J. Med. Chem., Vol. 47, No. 10, 1-12 (2004)]에 제시된다.

본 발명의 화합물의 전구약물의 예는 에스테르 전구약물이다. "에스테르 전구약물"은 생체 내에서 대사적 수단에 의해 (예를 들어, 가수분해에 의해) 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내에서 가수분해에 의해 메틸 에스테르 전구약물, 에틸 에스테르 전구약물 또는 2-디메틸아미노-에틸 에스테르 전구약물과 같은 본 발명의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비독성 무기 및 유기 산부가염 및 염기 부가염을 의미한다. 이들 염은 본 발명의 최종 화합물의 분리 및 정제 과정 중에 동일계 내에서 제조될 수 있다.

"약제학적 유효량"은 알레르기를 완화시키거나 또는 염증을 완화시키는 효과와 같은, 본원에 기재된 원하는 치료학적 효과를 제공하는데 효과적인 본 발명에 따르는 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다.

"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 특정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되면 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트가 포함된다.

본 발명의 화합물 중의 일부는 염기성이며, 이러한 화합물은 유리 염기의 형태로, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 유용하다.

산부가염이 사용하기에 더욱 편리한 형태이며; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 염기 형태의 사용과 동등하다. 산부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는, 유리 염기와 조합하는 경우에, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기 고유의 유익한 억제효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해서 저해되지 않도록 이의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것이 포함된다. 비록 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 예를 들어, 염이 단지 정제 및 동정을 목적으로 형성되거나, 이온교환 과정에 의해서 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 때에 중간체로서 사용되는 경우와 같이, 특정한 염 자체를 단지 중간체 생성물로서 원한다 하더라도, 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 특히, 산부가염은 이의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 무기 또는 유기산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 약제학적으로 허용되는 염에는 광산 및 유기산으로부터 유도된 것이 포함된다. 산부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 퀴네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-파라-톨루오일-타르트레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염이 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 인용되는 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]을 참고로 한다.

본 발명의 화합물이 산성 잔기에 의해서 치환된 경우에는, 염기 부가염이 형성될 수 있고, 단순히 사용하기에 더 편리한 형태이며; 실제로 염 형태의 사용은 본질적으로 유리 산 형태의 사용과 동등하다. 염기 부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기에는 바람직하게는, 유리 산과 조합하는 경우에, 약제학적으로 허용되는 염, 즉 유리 염기 고유의 유익한 억제효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해서 저해되지 않도록 이의 양이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생성하는 것이 포함된다. 염기 부가염은 또한, 이의 산 형태인 정제된 화합물을 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염으로부터 유도된 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 특별한 염은 나트륨 및 칼륨 염이다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 의학적 용도에서의 그들의 낮은 독성 및 허용성으로 인하여 의학화학에서 빈번하게 사용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민을 포함하는 아민으로부터 제조된다.

본 발명의 화합물의 염은 그들 자체가 활성 화합물로 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 기술에 의해서 염과 모화합물, 부산물 및/또는 출발물질 사이의 용해도 차이를 이용함으로써 화합물을 정제할 목적으로도 유용하다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있는 것으로 인식될 수 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정한 화합물이 또한, 기하학적 이성체를 나타낼 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 본 발명은 상술한 본 발명의 화합물의 각각의 기하학적 이성체 및 입체이성체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성체는 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술을 적용하거나 응용함으로써 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 호변이성체가 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체를 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물 및 그들의 제조에 사용된 중간체 및 출발물질은 IUPAC 명명 규칙에 따라서 명명하는데, 여기에서 특징적인 그룹은 주요 그룹으로 언급하는데 대해서 다음과 같이 감소하는 우선순위를 갖는다: 산, 에스테르, 아미드 등. 그러나, 구조식 및 명칭 둘 다로 나타내는 특정의 화합물의 경우에 구조식과 명칭이 서로 일치하지 않는다면 구조식이 명칭보다 우선하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 한가지 특정한 구체예는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.

상기 화학식 I에서,

R은 R¹CH₂SO₂-, R²CH₂SO₂NH- 또는 R³NHSO₂-이며;

R¹은 할로에 의해서 임의로 치환된 페닐이고;

R²는 할로에 의해서 치환된 페닐이며;

R³은 2,6-디클로로-벤질, 3,5-디클로로-벤질, 2,4-디클로로-페닐에틸, 2-메톡시-페닐에틸, 3-메톡시-페닐에틸, 4-메톡시-페닐에틸, 2-트리플루오로메틸-페닐에틸, 페닐에틸 또는 3-페닐-n-프로필이다.

본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R이 R³NHSO₂-인 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.

본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 다.

상기 화학식 II에서,

R⁴는 4-클로로, 4-플루오로, 4-메틸 또는 7-클로로이며;

R⁵는 클로로 또는 에틸이고;

R⁶은 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R⁵는 클로로이고, R⁶은 수소인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.

본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.

상기 화학식 III에서, R⁷은 메틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 할로알킬설포닐 또는 테트라졸릴이다.

본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 하기의 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다:

{2-[4-클로로-3-(2,6-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

{2-[4-클로로-3-(3,5-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

[2-(4-클로로-3-펜에틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

{2-[4-클로로-3-(3-페닐-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-N-메틸-아세트아미드,

[4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

칼륨, [4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세테이트,

[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]-아세트산,

[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산,

[7-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드,

2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-에탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드,

2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-옥소-2-트리플루오로메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드,

2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아미드,

[2-(3-사이클로헥실설파모일-4-에틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산,

{2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산, 또는

{2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산.

본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제 활성을 나타내며, 약물학적 활성제로서 유용하다. 따라서, 이들은 약제학적 조성물에 혼입되며, 특정의 의학적 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.

문헌에 기술되고 이하의 약물학적 시험 항목에 기술된 시험 (이 시험의 결과는 사람 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 믿어진다)에 따르면, 본 발명의 범위 내의 화합물은 프로스타글란딘 D2 수용체의 길항제이다. 따라서, 추가의 구체예에서, 본 발명은 PGD2 길항제를 투여함으로써 개선될 수 있는 상태를 앓고 있거나, 걸리기 쉬운 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 따라서, 알레르기성 질병 (예를 들어, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 및 식품 알레르기), 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 담마진, 습진, 가려움증을 동반하는 질병 (예를 들어, 아토피성 피부염 및 담마진), 가려움증을 동반하는 행동 (예를 들어, 긁거나 두드림)의 결과로 이차적으로 발생하는 질병 (예를 들어, 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 및 수면장애), 염증, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염, 궤양성 대장염 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 PGD2-매개된 질환의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 다음의 약제와의 병용요법을 포함하는 치료에 유용하다:

(i) 알레르기성 비염의 치료를 위한 펙소페나딘, 로라타딘 및 시티리진과 같은 항히스타민제;

(ii) 알레르기성 비염, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 몬테루카스트(montelukast) 및 자피르루카스트(zafirlukast)와 같은 류코트리엔 길항제 - 구체적으로 WO 01/78697 A2의 특허청구범위를 참고로 한다;

(iii) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 알부테롤, 살부테롤 및 터부탈린과 같은 베타 효능제;

(iv) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘 및 세티리진과 같은 항히스타민제;

(v) 천식, COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 로플루밀라스트 및 실로밀라스트와 같은 PDE4 (포스포디에스테라제 4) 억제제; 또는

(vi) COPD, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염 등의 치료를 위한 라마트로반 (BAY-u3405) 과 같은 TP (트롬복산 A2 수용체) 또는 CrTh2 (Th2 세포 상에서 발현된 화학주성인자 수용체-동종성 분자) 길항제.

본 발명의 치료학적 방법의 특별한 구체예는 알레르기성 비염을 치료하는 것이다.

본 발명의 치료학적 방법의 또 다른 특별한 구체예는 기관지 천식을 치료하는 것이다.

본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제를 투여함으로써 개선될 수 있는 상태, 예를 들어, 전술한 바와 같은 상태를 앓고 있거나, 걸리기 쉬운 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법이 제공된다. "유효량"은 프로스타글란딘 D2 수용체 길항제로서 효과적이며, 따라서 원하는 치료학적 효과를 제공하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.

본 명세서에서 치료에 대한 언급은 기존의 상태를 치료하는 것뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 또한, 이의 범위 내에 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

실제로, 본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 직장, 비내, 볼의 협측, 설하, 질내, 결장, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 협막내 및 경막외를 포함), 조내(intracisternal) 및 복강내를 포함하는 국소 또는 전신 투여에 의해서 사람 또는 다른 동물에게 약제학적으로 허용되는 투약형으로 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라서 달라질 수 있는 것으로 인식될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형을 의미하며, 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽제, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이제, 흡입용 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 과립, 캅셀제 및 좌제뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 기술 및 제형화는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 특정한 관점은 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 본 발명에 따르는 화합물을 제공한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 담체는 투여의 모드 및 투약형의 성질에 따라서 보존제, 충진제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 등장화제, 감미제, 조미제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연 또는 촉진제, 및 분산제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅, 보조제, 부형제 또는 비히클을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다.

현탁화제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다.

미생물의 작용을 방지하기 위한 항균 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등이 포함된다.

등장화제의 예로는 당, 염화나트륨 등이 포함된다.

흡수를 연장시키기 위한 흡착 지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다.

흡수를 증진시키기 위한 흡착 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다.

희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼 안정화제의 예로는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 트윈 (Tween® 60, 스판 (Span® 60, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물유 (예를 들어, 면실유, 낙화생유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 및 에틸 올리에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 이들 물질의 적합한 혼합물이 포함된다.

부형제의 예로는 락토즈, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘이 포함된다.

붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 착물 실리케이트가 포함된다.

윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 일반적으로 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성, 투여의 특정한 모드 및 약제학적 관행에서 관찰되는 규정에 따라서 결정된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 (cachets) 또는 정제와 같은 고체 투약형과 같은 독립적인 단위체로, 또는 분말 또는 과립으로서, 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 투약형으로, 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성성분은 또한, 볼루스 (bolus), 지제 (electuary) 또는 페이스트로 제공될 수도 있다.

"고체 투약형"은 본 발명의 화합물의 투약형이 고체 형태, 예를 들어, 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립인 것을 의미한다. 이러한 고체 투약형에서, 본 발명의 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 제2인산칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 또는 (a) 충진제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 착물 실리케이트 및 Na₂CO₃, (e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, (j) 유백화제, (k) 완충제 및 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 본 발명의 화합물(들)을 방출하는 제제와 혼합된다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태의 활성성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 조합된 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 제2인산칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정의 착물 실리케이트와 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형하여 성형된 정제를 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 금을 그어 표시할 수 있으며, 그 안에 함유된 활성성분의 서방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리 콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캅셀제 내의 충진제로 사용될 수도 있다.

필요한 경우, 및 더욱 효과적인 분포를 위해서, 화합물은 생체적합성, 생분해성 폴리머 매트릭스 (예를 들어, 폴리(d,l-락티드 코-글리콜리드)), 리포좀 및 미소구체와 같은 서방성 또는 표적화된 전달 시스템 내에 마이크로캅셀화되거나 부착되어 2 주일 또는 그 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 느린 방출을 제공하도록 피하 또는 근육내 데포 (depot)로 불리는 기술에 의해서 피하 또는 근육내로 주사할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통해서 여과하거나, 멸균수 또는 그 밖의 다른 일부의 주사용 매질 내에 사용하기 직전에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

"액체 투약형"은 환자에게 투여되는 활성 화합물의 용량이 액체 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 및 엘릭서인 것을 의미한다. 액체 투약형은 활성 화합물 이외에도 용매, 가용화제 및 유화제와 같이 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

수성 현탁제가 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 성분을 함유할 수 있다.

국소 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 국소적으로 투여하는데 적합한 형태인 제제를 의미한다. 이 제제는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이 국소용 연고제, 납고제 (salves), 분말, 스프레이 및 흡입제, 겔제 (물 또는 알콜 기본), 크림제로 제공될 수 있거나, 경피적 장벽을 통한 화합물의 조절 방출을 허용할 수 있는 패치제로 적용하기 위한 매트릭스 기제에 혼입시킬 수 있다. 연고제로 제형화되는 경우에, 활성성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대신으로, 활성성분은 수중유형 크림 기제와 함께 크림제로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 활성성분이 적합한 담체, 특히 활성성분에 대한 수성 용매 내에 용해 또는 현탁된 점안제가 포함된다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 향미가 있는 기제, 통상적으로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제, 또는 슈크로즈 및 아카시아 중에 활성성분을 포함하는 파스틸 (pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성성분을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.

에멀젼 약제학적 조성물의 오일상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 이 상은 단순히 유화제 (다른 식으로는 에멀전트 (emulgent)로도 공지됨)를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 특정한 구체예에서, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 안정화제가 없이 유화성 왁스를 형성하며, 오일 및 지방을 사용하는 방법은 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제를 형성한다.

필요한 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 최소 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸 렌 글리콜 (PEG 400을 포함)과 같은 두 개 또는 그 이상의 하이드록시 그룹을 갖는 알콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 바람직하게는, 피부 또는 그 밖의 다른 병에 걸린 영역을 통한 활성성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.

조성물을 위해서 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 특성을 달성하는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림제는 바람직하게는 튜브 또는 그 밖의 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위하여 적합한 점조성 (consistency)을 갖는 기름기가 없고, 무착색성이며 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어, 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 (Crodamol) CAP로 공지된 측쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라서 단독으로 또는 조합물로 사용될 수 있다. 대신으로, 백색 연파라핀 (white soft paraffin) 및/또는 유동 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 그 밖의 다른 광유가 사용될 수도 있다.

직장 또는 질 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여하는데 적합하고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 형태인 제제를 의미한다. 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌제가 이러한 제제에 대한 특정한 형태이다.

주사에 의해서 투여되는 약제학적 조성물은 근육간, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하 주사에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 용액 중에서, 특히 행크 용액 (Hank's solution) 또는 링거 용액 (Ringer's solution)과 같은 생리학적으로 허용되는 완충제 중에서 제형화된다. 또한, 조성물은 고체 형태로 제형화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수도 있다. 동결건조된 형태도 또한 포함된다. 제제는 멸균되며, 현탁화제 및 증점제 및 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도한 수용자의 혈액과 등장성으로 만들고, 적합하게 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 에멀젼, 현탁제, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함한다.

비내 또는 흡입 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비내로, 또는 흡입에 의해서 투여하기에 적합한 형태인 조성물을 의미한다. 이 조성물은 예를 들어, 1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 (30 미크론, 35 미크론 등으로 5 미크론씩 증분시키는 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 포함)를 갖는 분말 형태의 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 비내 점적제로 투여하기 위한 것으로 담체가 액체인 적합한 조성물은 활성성분의 수성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물은 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 계량된 용량의 흡입기는 흡입 치료를 위해서 본 발명에 따르는 조성물을 투여하는데 유용하다.

본 발명의 조성물 내의 활성성분(들)의 실제 투약량 수준은 특정의 조성물 및 환자를 위한 투여방법에 대해 목적하는 치료학적 반응을 수득하기에 효과적인 활성성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 특정한 환자에 대해 선 택된 투약량 수준은 목적하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 목적하는 치료의 지속기간, 질병의 병인론 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성성분의 유형 및 효력, 흡수율, 대사율 및/또는 배설율, 및 그 밖의 다른 인자를 포함하는 다수의 인자들에 따라서 좌우된다.

단일 또는 분할된 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어, 1일에 체중 kg당, 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg/일의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우에 용량은 일반적으로 흡입에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg, 경구 투여에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 더욱 특히 0.5 내지 10 mg, 및 정맥내 투여에 의해서는 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이다. 조성물 내의 활성성분의 백분율은 변화될 수 있지만, 이것은 적합한 투약량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 한다. 투약량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해서 사용될 수 있는 것과 같은 양 또는 이의 약수를 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위 투약형을 대략 동시에 투여할 수 있다. 투약량은 목적하는 치료학적 효과를 수득하기 위해서 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자들은 더 고용량 또는 저용량에서 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지용량이 적절한 것으로 나타날 수 있다. 다른 환자의 경우에는 각각의 특정 환자의 생리학적 필요에 따라서 1일에 1 내지 4 회 투약의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자에 대해서는 1일에 1 또는 2 회 이하의 투약을 처방하는 것이 필 요할 수도 있음은 명백하다.

제제는 약제학의 기술분야에서 잘 알려진 어떤 방법에 의해서도 단위 투약형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성성분을 하나 이상의 보조성분을 구성하는 담체와 결합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라서 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.

제제는 단위-용량 또는 수회-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 탄성 스토퍼 (stoppers)를 갖는 바이알 내에 존재할 수 있으며, 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물을 첨가하는 것만이 필요한 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 (extemporaneous) 주사용 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 방법을 의미하는 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기술된 방법을 적용하거나 응용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은 카복시 그룹을 갖는 본 발명의 화합물을 표준 커플링 절차를 사용하여 화학식 YOH의 알콜(여기에서 Y는 알킬, 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해서 치환된 알킬이다)과 커플링시켜 에스테르 결합을 제공함으로써 제조될 수 있다. 이의 예로는 DCM 중에서 HBTU의 존재 하, 및 임의로 DIEA의 존재 하에 실온에서 커플링시키는 것이 포함된다.

본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 산부가염은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 유리 염기를 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산부가염은 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 물 또는 알콜 수용액 또는 그 밖의 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시킴으로써 (이 경우에는 염을 직접 분리시키거나, 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다) 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 그들의 산부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 그들의 산부가염으로부터 알칼리, 예를 들어, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 그들의 염기 부가염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모화합물은 그들의 염기 부가염으로부터 산, 예를 들어, 염산으로 처리함으로써 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 공정 중에서 용매화물 (예를 들어, 수화물)로 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥산, THF 또는 MeOH와 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 응용함으로써 유리 산을 적절한 염기와 반응시켜 제조될 수 있 다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염기 부가염은 유리 산을 적절한 염기를 함유하는 물 또는 알콜 수용액 또는 그 밖의 다른 적합한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리시키거나, 또는 유기 용매 중에서 유리 산과 염기를 반응시킴으로써 (이 경우에는 염을 직접 분리시키거나, 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다) 제조될 수 있다.

출발물질 및 중간체는 본 출원에 기술된 방법에 의해서 또는 공지된 방법을 응용함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물, 그들의 제조방법, 및 그들의 생물학적 활성은 단지 설명을 위해서 제시된 것이며 본 발명을 이의 범위로 제한하는 것으로 생각되지 않는 이하의 실시예를 검토함으로써 더욱 명백하게 보일 것이다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 이하의 분석방법에 의해서 확인된다.

체류시간 (R_T) 및 회합된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석 (LCMS) 실험은 다음의 방법 중의 하나를 사용하여 수행된다.

질량 스펙트럼 (MS)은 마이크로매스 (Micromass) LCT 질량분광계를 사용하여 기록된다. 이 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z을 스캐닝하는 포지티브 전자스프레이 이온화 (positive electrospray ionization)이다. 액체 크로마토그래피는 휴렛 패카드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 바이너리 펌프 앤드 디개서 (Binary Pump & Degasser) [정지상: 페노메넥스 시너지 (phenomenex Synergi) 2μ 하이드로-RP 20 × 4.0mm 칼럼, 이동상: A = 물 중의 0.1% 포름산 (FA), B = 아세토니트릴 중의 0.1% FA] 상에서 수행된다. CTC 분석용 PAL 시스템에 의한 주입 용적은 5 ㎕ 이다. 유속은 1 mL/분이다. 구배는 3 분 이내에 10% B에서 90% B까지이며, 2 분 이내에 90% B에서 100% B까지이다. 보조 검출기는 다음과 같다: 휴렛 패카드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 세데레 세덱스 (Sedere SEDEX) 75 증발 광산란 (Evaporative Light Scattering: ELS) 검출기 온도 = 46℃, 질소 압력 = 4 바아.

300MHz ¹H 핵자기공명 스펙트럼 (NMR)은 ASW 5 mm 프로브를 갖는 배리안 머큐리 (Varian Mercury) (300 MHz) 분광계를 사용하여 주위온도에서 기록한다. NMR에서 화학적 이동 (δ)은 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)에 관하여 ppm (parts per million)으로 나타낸다.

이하의 실시예 및 제조예뿐만 아니라 출원의 나머지 부분에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음에 나타낸 의미를 갖는다: "kg"는 킬로그램을 나타내고, "g"는 그램을 나타내며, "mg"는 밀리그램을 나타내고, "㎍"는 마이크로그램을 나타내며, "mol"은 몰 (moles)을 나타내고, "mmol"은 밀리몰 (millimoles)을 나타내며, "M"은 몰라 (molar)를 나타내고, "mM"은 밀리몰라 (millimolar)를 나타내며, "μM"는 마이크로몰라 (micromolar)를 나타내고, "nM"은 나노몰라 (nanomolar)를 나타내며, "L"은 리터를 나타내고, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 나타내며, "㎕"은 마이크로리터를 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내며, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 나타내고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 나타내며, "mmHg"는 수은의 밀리미터로 나타낸 압력을 의미하고, "cm"은 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."는 무수물인 것을 의미하며, "conc."는 농 축된 것을 나타내고, "c"는 g/mL로 나타내는 농도를 의미하며, "rt"는 실온을 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "i.p."는 복강내를 의미하며, "i.v."는 정맥내를 의미하고, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "dd"는 이중선의 이중, "br"은 브로드를 나타내며, "LC"는 액체 크로마토그래프이고, "MS"는 질량 스펙트로그래프이며, "ESI/MS"는 전자스프레이 이온화/질량 스펙트로그래프이고, "R_T"는 체류시간이며, "M"은 분자 이온이고, "PSI"는 평방 인치당 파운드이며, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드이고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이며, "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸이고, "DCM" 또는 "CH₂Cl₂"는 디클로로메탄이며, "HCl"은 염산이고, "SPA"는 섬광근접측정법 (Scintillation Proximity Assay)이며, "ATCC"는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection)이고, "FBS"는 태아소혈청이며, "MEM"는 최소필수배지이고, "CPM"은 분당 계수 (Counts Per Minute)이며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고, "PBS"는 포스페이트 완충된 식염수이며, "TMD"는 막관통 영역 (transmembrane domain)이고, "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴이며, "cAMP"는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트이고, "IUPAC"는 국제순수 및 응용화학 연합 (International Union of Pure and Applied Chemistry)이며, "MHz"는 메가헤르츠이며, "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜이고, "MeOH"는 메탄올이며, "N"는 노르말 농도 (normality)이고, "THF"는 테트라하이드로푸란이며, "h"는 시간이고, "min"는 분이며, "MeNH₂"는 메틸 아민이고, "N₂"는 질소 가소이며, "iPrOH"는 이소프로필 알콜이고, "O.D. "는 외부 직경이며, "MeCN" 또는 "CH₃CN"은 아세토니트릴이고, "Et₂O"는 에틸 에테르이며, "TFA"는 TFA이고, "Prep LC"는 정제용 "플래쉬 (flash)" 액체 크로마토그래피이고, "SPE"는 고체상 추출이며, "LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드이고, "pmol"은 피코몰이며, "헵탄"은 n-헵탄이고, "HMBA-AM" 수지는 4-하이드록시메틸벤조산 아미노 메틸 수지이며, "PdCl₂(dppf)₂"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 DCM 착물이고, "HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민이며, "CsF"는 불화세슘이고, "LiOH"는 수산화리튬이며, "~"는 대략을 나타내고, "IC₅₀"은 사람 LS174 T 세포에서의 SPA cAMP 시험에서 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도이다.

실시예 1:

(a) {2-[4- 클로로 -3-(2,4- 디클로로 - 벤질설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산

단계 1: 발연 질산 (1.5 L)을 얼음/염 욕에서 약 -5℃로 냉각시킨다. 30 분의 기간에 걸쳐서, 4-(4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산 (150 g, 0.706 mol)을 기 계적으로 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 -7℃의 온도에서 3.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/물 (3 L)에 붓고, 실온에서 밤새 교반한다. 고체 물질을 여과하고, 세척액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 공기 건조시키고, 최종적으로 약 85_-℃의 진공 오븐에서 건조시켜 고체로서 4-(4- 클로로 -3-니트로- 페닐 )-4-옥소-부티르산을 수득한다 (159.1 g).

단계 2: 물 (900 mL) 및 진한 HCl (12 mL) 중의 4-(4-클로로-3-니트로-페닐)-4-옥소-부티르산 (150 g, 0.582 mol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 100-105℃에서 40 분의 기간에 걸쳐서 아황산나트륨 용액 (800 mL의 물 중의 393 g, 2.07 mol)을 첨가한다. 첨가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨다. 4 N HCl (100 mL)을 첨가함으로써 pH를 ~2로 조정한다. 혼합물을 추가로 30 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체로서 4-(3-아미노-4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득한다 (79.3 g). LCMS: R_T = 2.39 분, MS: 228 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.51 (t, J=6 Hz, 2H) 3.11 (t, J=6 Hz, 2H) 5.58 (s, 2H), 7.1 (dd, J=6.2 Hz, J=2 Hz, 1H) 7.29 (d, J=8 Hz, 1H) 7.36 (d, J=2 Hz, 1H) 12.08 (브로드 s, 1 H).

단계 3: DMF (20 mL) 중의 4-(3-아미노-4-클로로-페닐)-4-옥소-부티르산 (16.2 g, 71.16 mmol)을 진한 HCl (35 mL) 및 얼음 (150 g)의 혼합물에 첨가한다. 물 (18 mL) 중의 아질산나트륨 (5.25 g, 76.1 mmol)의 용액을 -5℃ 내지 -10℃의 온도에서 5 분에 걸쳐서 용액의 표면 아래에서 피펫을 통해서 첨가한다. 반응 혼 합물을 0℃로 가온하고, 15 분 동안 교반한다. 이 용액을 이산화황 가스로 포화된 빙초산 (175 mL) 중의 염화구리 2수화물 (5.58 g, 32.7 mmol)의 혼합물에 실온에서 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 물 (500 mL)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반한다. 플라스크를 10℃ 로 냉각시키고, 고체를 여과하고 물로 세척하여 고체로서 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산을 수득한다 (12.94 g,). LCMS: R_T = 2.68 분, MS: 310 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ ppm 2.56 (t, J=6 Hz, 2H) 3.19 (t, J=6 Hz, 2H) 7.51 (d, J=8 Hz, 1H) 7.87 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8.39 (d, J=2 Hz, 1H) 12.66 (브로드 s, 1 H).

단계 4: 4-(4-클로로-3-클로로설포닐-페닐)-4-옥소-부티르산 (2 g, 6.43 mmol)을 0℃에서 DCM:MeOH 혼합물 (1:1, 50 mL) 중의 2,4-디클로로벤질아민 (2.82 g, 16 mmol)의 교반된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl (pH ~ 2)로 산성화시키고, DCM으로 2 회 추출한다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 반-고체로서 4-[4-클로로-3-(2,4- 디클로로 - 벤질설파모일 )- 페닐 ]-4-옥소-부티르산을 수득한다 (2.1 g). LCMS: R_T = 2.38 분, MS: 448 (M-H).

단계 5: 마이크로웨이브 용기 중에서 빙초산 (15 mL) 중의 4-[4-클로로-3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산 (800 mg, 1.78 mmol), p-톨루 엔설폰산 1수화물 (520 mg, 2.7 mmol), 및 염화아연 (370 mg, 2.7 mmol)의 혼합물에 페닐하이드라진 (300 mg, 2.78 mmol)을 첨가한다. 마개를 한 용기를 마이크로웨이브 하에서 180℃로 40 분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 원뿔 플라스크에 옮기고, 수성 2 N HCl (~ 50 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 정제용 HPLC 분리 (이동상: 아세토니트릴-0.1% TFA를 함유하는 물; 구배 10 분에 걸쳐서 10-100%)에 의해서 정제하여 고체로서 {2-[4- 클로로 -3-(2,4- 디클로로 - 벤질설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 수득한다 (145 mg). LCMS: R_T = 2.78 분, MS: 523 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO- D₆) δ 3.74 (s, 2H) 4.23 (d, J=6 Hz, 2H) 7.06 (t, J=7 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7 Hz, 1H) 7.3-7.48 (m, 4H), 7.56 (d, J=8 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8 Hz, 1H) 8.22 (d, J=2 Hz, 1H) 8.64 (t, J=6.9 Hz, 1H) 11.52 (s, 1H), 12.4 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 4 nM

(b) {2-[4- 클로로 -3-(2,6- 디클로로 - 벤질설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산

단계 1: 2,4-디클로로벤질아민을 2,6-디클로로벤질아민 (2.82 g)으로 대체 시키는 것 외에는 실시예 1(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 분말로서 4-[4- 클로로 -3-(2,6- 디클로로 - 벤질설파모일 )- 페닐 ]-4-옥소-부티르산을 제조한다 (2.12 g). LCMS: R_T = 2.1 분, MS: 448 (M-H).

단계 2: 4-[4-클로로-3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(2,6-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산 (0.8 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 1(a)의 단계 5와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 {2-[4- 클로로 -3-(2,4- 디클로로 -벤질설파모일)- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조한다 (80 mg). LCMS: R_T = 2.72 분, MS: 523 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO- D₆) δ 3.75 (s, 2H) 4.36 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 7.06 (t, J=7 Hz, 1H) 7.1-7.45 (m, 5H) 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8Hz, 1H) 7.88 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2 Hz, 1H) 8.33 (t, J=5 Hz, 1H) 11.5 (s, 1H), 12.4 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 3 nM

(c) {2-[4- 클로로 -3-(3,5- 디클로로 - 벤질설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산

단계 1: 2,4-디클로로벤질아민을 3,5-디클로로벤질아민 (2.82 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 1(a)의 단계 4 와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 4- [4- 클로로 -3-(3,5- 디클로로 -벤질설파모일)- 페닐 ]-4-옥소-부티르산을 제조한다 (2.12g). LCMS: R_T = 2.42 분, MS: 450 (M+H).

단계 2: 4-[4-클로로-3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 4-[4-클로로-3-(3,5-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산 (0.8 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 1(a)의 단계 5 와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 {2-[4- 클로로 -3-(3,5- 디클로로 -벤 질설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조한다 (160 mg). LCMS: R_T = 2.78 분, MS: 523 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO- D₆) δ 3.72 (s, 2H) 4.19 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J=7 Hz, 1H) 7.1-7.45 (m, 5H) 7.57 (d, J=8 Hz, 1H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.85 (dd, J=6.2 Hz, J=2.2 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H) 8.65 (t, J=6.4 Hz, 1H) 11.5 (s, 1H), 12.4 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 12 nM

(d) (2-{4- 클로로 -3-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산

단계 1: 2,4-디클로로벤질아민을 2,4-디클로로펜에틸아민 (3.04 g)으로 대 체시키는 것 외에는 실시예 1(a)의 단계 4 와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 4-{4- 클로로 -3-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-4-옥소-부티르산을 제조한다 (2.3 g). LCMS: R_T = 2.52 분, MS: 464 (M+H).

단계 2: 4-[4-클로로-3-(2,4-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-4-옥소-부티르산을 4-{4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-4-옥소-부티르산 (0.83 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 1(a)의 단계 5 와 유사한 방식으로 진행시켜 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산을 제조한다 (150 mg). LCMS: R_T = 2.64 분, MS: 537 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO- D₆) δ 2.81 (t, J=7 Hz, 2H) 3.2 (m, 2H) 3.75 (s, 2H), 7.06 (t, J=7.2 Hz, 1H) 7.16(t, J=7.3 Hz, 1H) 7.29 (s, 2H) 7.43 (m, 2H) 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H) 7.74 (d, J= 8.2Hz, 1H) 7.9 (dd, J=6.3 Hz, J=2.2 Hz, 1H) 8.13 (t, J=5.7 Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H) 11.52 (s, 1H), 12.4 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 2 nM

실시예 2:

(a) (2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산

단계 1: 2-클로로니트로벤젠 (53 g, 0.34 mol), 철 (1.5 g) 및 브롬 (23 mL, 0.45 mol)의 혼합물을 N₂ 하에 환류시키면서 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 10% EtOAc-헵탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 적절한 분획을 농축시키고, 여과하여 에탄올로 세정하고, 건조시킨다. 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 5- 브로모 -2- 클로로니트로벤젠을 수득한다 (37.9 g). 모액을 0℃에서 밤새 저장한 후에, 생성물의 두 번째 수확물을 분리하고 건조시켜 추가의 5- 브로모 -2- 클로로니트로벤젠을 수득한다 (7 g). MS: 235 (M+H); m.p. 65-67℃.

단계 2: EtOAc (200 mL) 중의 5-브로모-2-클로로니트로벤젠 (10.3 g, 43.6 mmol)의 용액을 55 psi의 H₂ 하에 라니 니켈 (H₂O 중의 50%로 6 g) 상에서 5 시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트 (Celite)의 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세정한다. 여액을 N₂ 하에서 에테르성 HCl (60 mL, Et₂O 중의 1 M 용액)로 처리한다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, Et₂O (100-200 mL)를 첨가한다. 혼합물을 여과하여 고체로서 5- 브로모 -2- 클로로아닐린 하이드로클로라이드를 수득한다 (4.85 g). MS: 205 (M+H); m.p. 152-155℃.

단계 3: CH₃CN (380 mL) 중의 5-브로모-2-클로로아닐린 하이드로클로라이드 (41.4 g, 0.17 mol)의 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 진한 HCl (277 mL)을 10 분에 걸쳐서 첨가한다. 현탁액을 -5℃로 냉각시키고, H₂O (40 mL) 중의 NaNO₂ (14.2 g, 0.21 mol)의 용액을 10-15 분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반하고, HOAc (435 mL) 중의 30% (w/w) SO₂를 0℃에서 첨가하고, 이어서 H₂O (40 mL) 중의 염화구리(II) 2수화물 (15.3 g, 0.09 mol)의 용액을 첨가한다. 반응액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 5- 브로모 -2- 클로로벤젠설포닐 클로라이드를 수득한다 (18.4 g). 여액을 0℃에서 18 시간 동안 저장한다. 침전을 수집하고 건조시켜 추가로 5- 브로모 -2- 클로로벤젠설 포닐 클로라이드를 수득한다 (9.6 g). MS: 288 (M+H).

단계 4: 5-브로모-2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (2 g, 6.9 mmol)를 0℃에서 DCM: MeOH (1:1, 50 mL) 중의 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민 (1.6 g, 10.74 mmol) 및 DIEA (2.3 g, 17.8 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl (~25 mL)로 산성화시키고, DCM (~50 mL)으로 2 회 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 백색 분말로서 5- 브로모 -2- 클로로 -N-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (2.23g). LCMS: R_T = 2.78 분, MS: 403 (M+H).

단계 5: 디옥산-H₂O (100 mL, 9:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산 (2.2 g, 7.5 mmol), 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)- 에틸]-벤젠설폰아미드 (2 g, 5 mmol) 및 CsF (1.14 g, 7.5 mmol)의 용액에 N₂ 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (400 mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄중의 3% 내지 30% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (1.9 g). LCMS: R_T = 3.4 분, MS: 541 (M+H).

단계 6: 2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.2 g, 2.2 mmol) 및 TFA:DCM (1:1, 20mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (980 mg). LCMS: R_T = 3 분, MS: 441 (M+H).

단계 7: 옥살릴 클로라이드 (DCM 중의 2M, 2 mL)를 0℃에서 DCM (15 mL) 중의 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드 (600 mg, 1.36 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 3 시간 동안 교반한 후에, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 추가로 10 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (540 mg). LCMS: R_T = 2.72 분, MS: 527 (M+H).

단계 8: 트리에틸실란 (0.5 mL)을 실온에서 TFA (5 mL) 중의 (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg; 0.95 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 16 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 40% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (440 mg). LCMS: R_T = 2.88 분, MS: 513 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (q, J=12.6 Hz, J=6.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 5.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H).

단계 9: MeOH/H₂O (2:1, 20 mL) 중의 (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (400 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 1수화물 (200 mg, 4.8 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔류물을 2 N 수성 HCl (pH ~2)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 20% 내지 60% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산을 수득한다 (310 mg). LCMS: R_T = 2.57 분, MS: 497 (M-H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.67 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.02-7.2 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H), 12.42 (s, 1H). IC₅₀ = 3.8 nM

(b) (2-{4- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산

단계 1: 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민을 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민으로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 5- 브로모 -2- 클로로 -N-[2-(3-메톡시- 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (2.2 g). LCMS: R_T = 2.71 분, MS: 402 (M-H).

단계 2: 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 5-브로모-2-클로로-N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 5와 유사한 방식으로 진행시켜 오일로서 2-{4- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한다 (1.69 g). LCMS: R_T = 3.34 분, MS: 541 (M+H).

단계 3: 2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-{4-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 6과 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (960 mg). LCMS: R_T = 2.92 분, MS: 441 (M+H).

단계 4: 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드 로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 7과 유사한 방식으로 진행시켜 반고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 -페닐)- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (551 mg). LCMS: R_T = 2.66 분, MS: 527 (M+H).

단계 5: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 (2-{4-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 8과 유사한 방식으로 진행시켜 (2-{4- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (450 mg). LCMS: R_T = 2.82 분, MS: 513 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (q, J=13 Hz, J=6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 5.07 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.7 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

단계 6: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 (2-{4-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 9와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산을 제조한다 (320 mg). LCMS: R_T = 2.5 분, MS: 497 (M-H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)) δ 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.7 (t, J= 6.5Hz, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 6.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (broad t, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H), 12.45 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 3.3 nM

(c) (2-{4- 클로로 -3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산

단계 1: 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민을 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민으로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 반고체로서 5- 브로모 -2- 클로로 -N-[2-(4-메톡시- 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (2.3 g). LCMS: R_T = 2.71 분, MS: 402 (M-H).

단계 2: 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 5-브로모-2-클로로-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 5와 유사한 방식으로 진행시켜 오일로서 2-{4- 클로로 -3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한다 (1.87 g). LCMS: R_T = 3.33 분, MS: 541 (M+H).

단계 3: 2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-{4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 6과 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (950 mg). LCMS: R_T = 2.91 분, MS: 441 (M+H).

단계 4: 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 7과 유사한 방식으로 진행시켜 반고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(4- 메톡시 -페닐)- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (552 mg). LCMS: R_T = 2.66 분, MS: 527 (M+H).

단계 5: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 (2-{4- 클로로 -3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 8과 유사한 방식으로 진행시켜 (2-{4- 클로로 -3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (445 mg). LCMS: R_T = 2.81 분, MS: 513 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 5 (t, J = 6.1Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 6.6 Hz, 2 Hz, 2H,), 7.26 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.0Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).

단계 6: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 (2-{4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 9와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산을 제조한다 (295 mg). LCMS: R_T = 2.51 분, MS: 497 (M-H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.75 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.9 (dd, J = 6.3 Hz, 2 Hz, 1H), 8.01 (브로드 s, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H), 12.42 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 3 nM

(d) (2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산

단계 1: 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민을 2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 (2.2 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 5- 브로모 -2- 클로로 -N-[2-(2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (2.4 g). LCMS: R_T = 2.96 분, MS: 455.9 (M-H).

단계 2: 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드 (2.3 g)로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 5와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한다 (2.05 g). LCMS: R_T = 3.49 분, MS: 595 (M+H).

단계 3: 2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-{4-클로로-3-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 6과 유사한 방식으로 진행시켜 분말로서 2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (985 mg). LCMS: R_T = 3.1 분, MS: 493 (M-H).

단계 4: 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 7과 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2-트 리플루오로 메톡시- 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (575 mg). LCMS: R_T = 2.84 분, MS: 581 (M+H).

단계 5: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 (2-{4-클로로-3-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 8과 유사한 방식으로 진행시켜 분말로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2- 트리플루오로메톡시 -페닐)- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (470 mg). LCMS: R_T = 3 분, MS: 567 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.27 (q, J=13.4 Hz, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 5.07 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

단계 6: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌- 3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 (2-{4-클로로-3-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 9와 유사한 방식으로 진행시켜 분말로서 (2-{4- 클로로 -3-[2-(2-트 리플루오로 메톡시- 페닐 )- 에틸설파모일 ]- 페닐 }-1H-인돌-3-일)-아세트산을 제조한다 (340 mg). LCMS: R_T = 2.69 분, MS: 551 (M-H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 2.8 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.17 (q, J=13.4 Hz, J=6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.06 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.17 -7.35 (m, 5H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd J=6.2Hz, 2.1Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 11.57 (s, 1H), 12.42 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 20 nM

(e) [2-(4- 클로로 -3- 펜에틸설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산

단계 1: 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민을 펜에틸아민 (1.3 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 5- 브로모 -2- 클로로 -N- 펜에틸 - 벤젠설폰아미드를 제조한다 (2.1 g). LCMS: R_T = 2.71 분, MS: 402 (M-H).

단계 2: 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 5-브로모-2-클로로-N-펜에틸-벤젠설폰아미드 (1.9 g)로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 5와 유사한 방식으로 진행시켜 2-(4- 클로로 -3- 펜에틸설파모일 - 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한다 (1.69 g). LCMS: R_T = 3.38 분, MS: 511(M+H).

단계 3: 2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(4-클로로-3-펜에틸설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 6과 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)-N- 펜에틸 - 벤젠설폰아미드를 제조한다 (900 mg). LCMS: R_T = 2.96 분, MS: 411 (M+H).

단계 4: 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-펜에틸-벤젠설폰아미드로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 7과 유사한 방식으로 진행시켜 반고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 펜에틸설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (542 mg). LCMS: R_T = 2.68 분, MS: 497 (M+H).

단계 5: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(4-클로로-3-펜에틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 8과 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 펜에틸설파모일 - 페닐 )- 1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (410 mg). LCMS: R_T = 2.84 분, MS: 483 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)δ 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 (q, J=13.4 Hz, J=6.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.18 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.2 Hz, 2 Hz, 1H), 8.08 (t, 5.5 Hz, 1H), 8.2 (d, J = 2 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).

단계 6: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 [2-(4-클로로-3-펜에틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 9와 유사한 방식으로 진행시켜 [2-(4- 클로로 -3- 펜에틸설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산을 제조한다 (280 mg). LCMS: R_T = 2.53 분, MS: 467 (M-H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)δ 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.15 (m, 7H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.3 Hz, 2 Hz, 1H), 8.06 (t, 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 11.55 (s, 1H), 12.45 (브로드 s, 1H).

(f) {2-[4- 클로로 -3-(3- 페닐 - 프로필설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산

단계 1: 2-(2-메톡시-페닐)-에틸아민을 3-페닐-프로필아민 (1.4 g)으로 대체시키는 것 외에는 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 진행시켜 반고체로서 5- 브로모 -2- 클로로 -N-(3- 페닐 -프로필)- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (2 g). LCMS: R_T = 2.86 분, MS: 386 (M-H).

단계 2: 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 브로모-2-클로로-N-(3-페닐-프로필)-벤젠설폰아미드 (1.9 g)로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 5와 유사한 방식으로 진행시켜 고체로서 2-[4- 클로로 -3-(3- 페닐 - 프로필설파모일 )- 페닐 ]-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한다 (1.73 g). LCMS: R_T = 3.43 분, MS: 525 (M+H).

단계 3: 2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-[4-클로로-3-(3-페닐-프로필설파모일)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 6과 유사한 방식으로 진행시켜 분말로서 2-클 로 로-5-(1H-인돌-2-일)-N-(3- 페닐 -프로필)- 벤젠설폰아미드를 제조한다 (950 mg). LCMS: R_T = 3.03 분, MS: 425 (M+H).

단계 4: 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드를 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-(3-페닐-프로필)-벤젠설폰아미드로 대체시 키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 7과 유사한 방식으로 진행시켜 반고체로서 {2-[4- 클로로 -3-(3- 페닐 - 프로필설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (540 mg). LCMS: R_T = 2.76 분, MS: 511 (M+H).

단계 5: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 {2-[4-클로로-3-(3-페닐-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 8과 유사한 방식으로 진행시켜 {2-[4- 클로로 -3-(3- 페닐 - 프로필설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 제조한다 (430 mg). LCMS: R_T = 2.92 분, MS: 497 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 1.82 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 5.13 (t, J=6 Hz, 1H), 7.07 - 7.28 (m, 7H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (t, 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H).

단계 6: (2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르를 {2-[4-클로로-3-(3-페닐-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로 대체시키는 것 외에는 실시예 2(a)의 단계 9와 유사한 방식으로 진행시켜 분말로서 {2-[4- 클로로 -3-(3- 페닐 - 프로필설파모일 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 제조한다 (300 mg). LCMS: R_T = 2.61 분, MS: 481 (M-H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆)δ 1.67 (m, 2H), 2.5 (m, 2H, DMSO 피크 아래에 묻힘), 2.93 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 7 - 7.3 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.04 (겉보기 s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 12.45 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 7 nM

실시예 3:

2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-N- 메틸 - 아세트아미드

단계 1: 5-브로모-2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (4 g, 13.8 mmol)를 0℃에서 DCM: MeOH (1:1, 100 mL) 중의 사이클로헥실아민 (3.5 g, 35 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl (~100 mL)로 산성화시키고, DCM (~150 mL)으로 2 회 추출한다. 유기층을 물 (~100 mL), 염수 (~50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 5-브로모-2- 클로로 -N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아 미드를 수득한다 (4.2 g). LCMS: R_T = 3 분, MS: 351 (M-H).

단계 2: 1,4-디옥산-H₂O (60 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-1H-인돌-2-일보론산 (2.2 g), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (1.8 g) 및 CsF (1.4 g)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (375mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (1.9 g). LCMS: R_T = 3.31 분, MS: 489 (M+H).

단계 3: 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)의 혼합물을 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.9 g)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-(5- 메톡시 -1H-인돌-2-일)- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (1.4 g). LCMS: R_T = 3.17 분, MS: 389 (M+H).

단계 4: 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중의 2 M 용액 1.7 mL)를 0℃에서 DCM (6 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드 (300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하 고, 3 시간 동안 교반한다. THF 중의 메틸아민 (2 M 용액 7 mL)을 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 30-70 % EtOAc/헵탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 분말로서 2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-N- 메틸 -2-옥소- 아세트아미드를 수득한다 (285 mg). LCMS: R_T = 2.22 분, MS: 474 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO- D₆) δ 0.9 - 1.7 (일련의 m, 10 H), 2.36 (d, J=4.7 Hz, 3H), 3.02 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 12.65 (s, 1H).

단계 5: 트리에틸실란 (1 mL)을 실온에서 TFA (4 mL) 중의 2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-N-메틸-2-옥소-아세트아미드 (150 mg; 0.32 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. ~72 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO₃, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 정제용 HPLC 분리 (이동상: 아세토니트릴-0.1% TFA를 함유하는 물; 구배 10 분에 걸쳐서 10-100%)에 의해서 정제하여 반고체로서 2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-N- 메틸 - 아세트아미드를 수득한다 (110 mg). LCMS: R_T = 2.6 분, MS: 460 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO- D₆) δ 0.9-1.7 (m, 10 H), 2.6 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8 Hz, 1H), 7.6 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=6 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H). IC₅₀ = 509 nM

실시예 4:

[4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산

방법 A:

단계 1: 디-3급-부틸 디카보네이트 (39.6 g)를 DCM (800 mL) 중의 4-클로로인돌 (25 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2 g)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl (150 mL) 및 1 N NaHCO₃ (150 mL)로 세척한다. 유기층을 분리시켜 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 헵탄/에테르로부터 재결정화하여 4- 클로로 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (41.9 g). LCMS: R_T = 3.34 분, MS: 251 (M+H).

단계 2: 무수 THF (50 mL) 중의 4-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (10 g)의 용액에 N₂ 하에서 트리이소프로필 보레이트 (13.7 mL)를 첨가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아민 (33.8 mL, 2 M)을 0℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가한다. 반응액을 0℃에서 30 분 동안 교반한다. 2 N HCl (80 mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴/H₂O 중에서 재결정화하여 고체로서 1-(3급- 부톡시카보닐 )-4- 클로로 -1H-인돌-2- 일보론산을 수득한다 (4.5 g).

단계 3: 디옥산-H₂O (85 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-클로로-1H-인돌-2-일보론산 (4.27g, 14.45 mmol), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (3 g, 8.5 mmol) 및 CsF (2.58g, 17 mmol)의 용액에 N₂ 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (694 mg, 0.85mmol)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모 일- 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (3.42 g). LCMS: R_T = 3.5 분, MS: 523 (M+H).

단계 4: TFA (20 mL)를 DCM (40 mL) 중의 4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실-설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3.42g, 6.53 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분 리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(4- 클로로 -1H-인돌-2-일)-N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아미드를 수득한다 (2.8 g). LCMS: R_T = 3.04 분, MS: 423 (M+H).

단계 5: 에틸 옥살릴 클로라이드 (2.42 g, 17.8 mmol)를 디클로로에탄 (150 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드 (1.5 g, 3.54 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하고, 이어서 0℃에서 AlCl₃ (2.36 g, 17.8 mmol)를 첨가한다. 생성된 암갈색 용액을 실온까지 가온하고, 16 시간 동안 교반한다. MeOH (5 mL)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, DCM으로 희석한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 고체로서 [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 수득한다 (1.8g). LCMS: R_T = 2.87 분, MS: 523 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 0.8 -1.7 (일련의 m, 13H), 3.04 (m, 1H), 4.07 (q, J=14.3 Hz, J= 7.2Hz, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.54 (dd, J=4.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2 Hz, 1H), 12.95 (s, 1H).

단계 6: [4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 에틸 에스테르 (1.8 g, 3.45 mmol)를 실온에서 트리에틸실란 (6 mL) 및 TFA (24 mL)와 함께 교반한다. ~72 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 DCM (~150 mL)에 용해시키고, 물 (~100 mL)로 2 회, 및 염수 (~50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 수득한다 (1.45 g). LCMS: R_T = 3.14 분, MS: 509 (M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 0.8 -1.7 (일련의 m, 13H) 3.03 (m, 1H) 3.96 (s, 2H), 4.14 (q, J=14.2 Hz, J= 7.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.4 (d, J=8 Hz, 1H) 7.8 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2 Hz, 1H) 11.95 (s, 1H).

단계 7: MeOH/H₂O (2:1, 100 mL) 중의 [4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (1.45 g, 2.85 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (600 mg, 14.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한다. KOH (800 mg; 14.3 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 16 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 2 N 수성 HCl (pH ~ 2)로 산성화시킨다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, Et₂O, 헵탄으로 세척하고, 진공 중에서 ~72 시간 동안 건조시켜 결정성 고체로서 [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (1.1 g). LCMS: R_T = 2.64 분, MS: 481 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 0.9 - 1.7 (일련의 m, 10H), 3.05 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 11.92 (s, 1H), 12.45 (브로드 s, 1H). IC₅₀ = 0.2 nM.

방법 B:

단계 1: 디-3급-부틸 디카보네이트 (39.6 g)를 DCM (800 mL) 중의 4-클로로인돌 (25 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2 g)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl (150 mL) 및 1 N NaHCO₃ (150 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 헵탄/에테르로부터 재결정화하여 4- 클로로 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (41.9 g).

단계 3: 디옥산-H₂O (29 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-클로로-1H-인돌-2-일보론산 (1.04 g), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (1 g) 및 CsF (864 mg)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (232 mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3-사 이클로헥실설파모 일- 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (1.04 g).

단계 4: 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 DCM (10 mL) 중의 4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.04 g)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(4- 클로로 -1H-인돌-2-일)-N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아미드를 수득한다 (860 mg). LCMS: R_T = 3.06 분, MS: 423 (M+H).

단계 5: 옥살릴 클로라이드 (0.26 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 중의 2-클로로-5-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (860 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 2 시간 동안 교반한 후에, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (140 mg).

단계 6: 트리에틸실란 (0.086 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.4 mL) 중의 [4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (140 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 [4- 클로로 -2-(4-클로로-3- 사이클로헥실설파모 일- 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (93 mg).

단계 7: MeOH/H₂O (1:1, 3.6 mL) 중의 [4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (92 mg)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (16 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 용액을 1 N HCl (5 mL)로 세척한다. 유기층을 분리시켜 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (67 mg). LCMS: R_T = 2.52 분, MS: 481 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.09-1.35 (m, 5H), 1.51-1.74 (m, 5H), 3.11 (m, 1H), 3.81 (brs, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 11.17 (brs, 1H).

실시예 5:

칼륨, [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세테이트

[4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 (537 mg, 1.115 mmol) 및 200 mL의 에탄올의 혼합물을 ~40℃에서 10 분 동안 교반한다. 생성된 용액을 실온으로 냉각하도록 하고, 수산화칼륨 (62 mg, 1.1 mmol)을 첨가한다. KOH가 용해될 때까지 실온에서 교반을 계속한다. 용액을 진공 하에 ~40℃에서 농축시킨다. 생성된 백색 고체를 진공 중에서 ~20 시간 동안 건조시켜 결정성 고체로서 칼륨, [4- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세테이트를 수득한다 (575 mg). LCMS: R_T = 2.64 분, MS: 481 (모 산의 M+H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 0.9 - 1.7 (일련의 m, 10H), 3.06 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 1H), 8.1 (dd, J=6.4 Hz, 2 Hz, 2H), 8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 11.75 (s, 1H).

실시예 6:

[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-4- 플루오로 -1H-인돌-3-일]-아세트산

단계 1: 디-3급-부틸 디카보네이트 (8.88 g)를 디클로로메탄 (185 mL) 중의 4-플루오로인돌 (5 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.45 g)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl (100 mL) 및 1 N NHCO₃ (100 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 4- 플루오로 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (8.32 g). LCMS: R_T = 3.34 분, MS: 236.09 (M+H).

단계 2: 무수 THF (16 mL) 중의 4-플루오로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3 g)의 용액에 질소 하에서 트리이소프로필 보레이트 (3.6 mL)를 첨가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아민 (12.8 mL, 2 M)을 0℃에서 1 시간에 걸쳐서 첨가한다. 반응액을 0℃에서 30 분 동안 교반한다. 2 N HCl (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한 다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 1-(3급- 부톡시카보닐 )-4- 플루오로 -1H-인돌-2- 일보론산을 수득한다 (1.65 g).

단계 3: 디옥산-H₂O (27.5 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-플루오로-1H-인돌-2-일보론산 (1.19 g), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (1 g) 및 CsF (863 mg)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (231 mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 2 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 5% 내지 30% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 클로로 -5-(4- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아미드를 수득한다 (516 mg). LCMS: R_T = 4.46 분, MS: 407 (M+H).

단계 4: 옥살릴 클로라이드 (0.16 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (12 mL) 중의 2- 클로로 -5-(4- 플루오로 -1H-인돌-2-일)-N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아미드 (496 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 3 시간 동안 교반한 후에, MeOH (4 mL)를 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [4- 플루오로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (470 mg).

단계 5: 트리에틸실란 (0.3 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중의 [4-플루오로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (570 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 고체로서 [4- 플루오로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (350 mg). LCMS: R_T = 3.18 분, MS: 479.1 (M+H).

단계 6: MeOH/H₂O (1:1, 7 mL) 중의 [4-플루오로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (250 mg)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (44 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 용액을 1 N HCl (10 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-4-플 루오 로-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (219 mg). LCMS: R_T = 2.83 분, MS: 465 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.09-1.24 (m, 5H), 1.49-1.61 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 11.86 (brs, 1H). IC₅₀ = 0.7 nM

실시예 7:

[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-4- 메틸 -1H-인돌-3-일]-아세트산

단계 1: 디-3급-부틸 디카보네이트 (9.15 g)를 디클로로메탄 (190 mL) 중의 4-메틸인돌 (5 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.46 g)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl (100 mL) 및 1 N NHCO₃ (100 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 4- 메틸 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (8.75 g).

단계 2: 무수 THF (16 mL) 중의 4-메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3 g)의 용액에 질소 하에서 트리이소프로필 보레이트 (4.45 mL)를 첨가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아민 (11.6 mL, 2 M)을 0℃에서 1 시간에 걸쳐서 첨가한다. 반응액을 0℃에서 30 분 동안 교반한다. 2 N HCl (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 잔류물을 CH₃CN/H₂O 중에서 재결정화하여 고체로서 1-(3급- 부톡시카보닐 )-4- 메틸 -1H-인돌-2- 일보론산을 수득한다 (1.53 g).

단계 3: 디옥산-H₂O (27.5 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸- 1H-인돌-2-일보론산 (1.41 g), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (1 g) 및 CsF (863 mg)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (232 mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-4- 메틸 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (845 mg).

단계 4: 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (845 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(4- 메틸 -1H-인돌-2-일)-N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아미드를 수득한다 (652 mg). LCMS: R_T = 3.11 분, MS: 403 (M+H).

단계 5: 옥살릴 클로라이드 (0.21 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (16 mL) 중의 2-클로로-5-(4-메틸-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (650 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용출 시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 황색 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실 - 설파모일 - 페닐 )-4- 메틸 -1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (588 mg). LCMS: R_T = 2.8 분, MS: 489 (M+H).

단계 6: 트리에틸실란 (0.38 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (588 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4- 클로로 -3-사 이클로헥실설파모 일- 페닐 )-4- 메틸 -1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (338 mg). LCMS: R_T = 2.95 분, MS: 475 (M+H).

단계 7: MeOH/H₂O (1:1, 7 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (330 mg)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (58 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한다. EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 용액을 1 N HCl (10 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-4- 메틸 -1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (210 mg). LCMS: Rt = 2.60 분, MS: 461.12 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.02-1.28 (m, 5H), 1.46-1.64 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 12.54 (brs, 1H). IC₅₀ = 1.5 nM

실시예 8:

[7- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산

단계 1: 디-3급-부틸 디카보네이트 (7.92 g)를 DCM (165 mL) 중의 7-클로로인돌 (5 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.4 g)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl (100 mL) 및 1 N NHCO₃ (100 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 7- 클로로 -인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (8.22 g).

단계 2: 무수 THF (15 mL) 중의 7-클로로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3 g)의 용액에 질소 하에서 트리이소프로필 보레이트 (4.11 mL)를 첨가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아민 (8.94 mL, 2 M) 을 0℃에서 1 시간에 걸쳐서 첨가한다. 반응액을 0℃에서 30 분 동안 교반한다. 2 N HCl (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 1-(3급- 부톡시카보닐 )-7- 클로로 -1H-인돌-2-일 보론산을 수득한다 (0.86 g).

단계 3: 디옥산-H₂O (22 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-7-클로로-1H-인돌-2-일보론산 (860 mg), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (733 mg) 및 CsF (632 mg)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (163 mg)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 7- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (630 mg).

단계 4: 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (7 mL) 중의 7-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (630 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 생성물 을 헵탄 중의 10% 내지 40% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2- 클로로 -5-(7-클로로-1H-인돌-2-일)-N- 사이 클로헥실- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (386 mg).

단계 5: 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (9 mL) 중의 2-클로로-5-(7-클로로-1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (386 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 18 시간 동안 교반한 후에, MeOH (3 mL)를 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 45% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [7- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (239 mg).

단계 6. 트리에틸실란 (0.15 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.4 mL) 중의 [7-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (239 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [7- 클로로 -2-(4-클로로-3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (93 mg). LCMS: R_T = 4.5 분, MS: 495 (M+H).

단계 7: MeOH/H₂O (1:1, 4 mL) 중의 [7-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (93 mg)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (16 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 용액을 1 N HCl (5 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [7- 클로로 -2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실 - 설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (85 mg). LCMS: R_T = 2.6 분, MS: 481 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.09-1.35 (m, 5H), 1.59-1.73 (m, 5H), 3.19 (m, 1H), 3.84 (brs, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.40 (brs, 1H), 11.9 (brs, 1H). IC₅₀ = 3.7 nM

실시예 9:

2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-[3-(2- 메탄설포닐아미노 -2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드

단계 1: 디옥산-H₂O (220 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-1H-인돌-2- 일보론산 (10 g), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (6.8 g) 및 CsF (5.8 g)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (1.57 g)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(4- 클로로 -3- 사이클 로헥실설파모일- 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (8.2 g).

단계 2: 트리플루오로아세트산 (65 mL)을 디클로로메탄 (150 mL) 중의 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (13 g)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)-N- 사이클로헥실 - 벤젠설폰아미드를 수득한다 (9.7 g). LCMS: R_T = 3.17 분, MS: 389 (M+H).

단계 3: 옥살릴 클로라이드 (0.33 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (25 mL) 중의 2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (1 g)의 용액에 서서히 첨가한다. 18 시간 동안 교반한 후에, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 45% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실 - 설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (1.2 g).

단계 4: 트리에틸실란 (0.59 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (12 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (1.2 g)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (818 mg).

단계 5: MeOH/H₂O (1:1, 18 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (818 mg)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (149 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한다. EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 용액을 1 N HCl (10 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파 모일- 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (740 mg).

단계 6: 디클로로메탄 (4 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 (185 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (82 mg) 및 디메틸아미노피리딘 (50 mg)의 용액에 0℃ 에서 메탄설폰아미드 (41 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄과 함께 연마하고, 여과하여 고체로서 2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-[3-(2- 메탄설포닐아미노 -2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (115 mg). LCMS: R_T = 2.39 분, MS: 524 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.10-1.28 (m, 5H), 1.61-1.64 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). IC₅₀ = 2 nM

실시예 10:

2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-[3-(2- 에탄설포닐아미노 -2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드

단계 1: 디클로로메탄 (4.5 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 (200 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보 디이미드 하이드로클로라이드 (90 mg) 및 디메틸아미노피리딘 (55 mg)의 용액에 0℃에서 에탄설폰아미드 (51 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄과 함께 연마하고, 여과하여 고체로서 2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-[3-(2- 에탄설포닐아미노 -2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (174 mg). LCMS: R_T = 2.44 분, MS: 538 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.07-1.33 (m, 8H), 1.51-1.69 (m, 5H), 3.13 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 11.70 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). IC₅₀ = 2.7 nM

실시예 11:

2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-[3-(2-옥소-2- 트리플루오로메탄설포닐아미노 -에틸)-1H-인돌-2-일]- 벤젠설폰아미드

단계 1: 디클로로메탄 (4 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 (150 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (68 mg) 및 디메틸아미노 피리딘 (40 mg)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰아미드 (52 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 고체로서 2- 클로로 -N- 사이클로헥실 -5-[3-(2- 트리플루오로메탄설포닐 -아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (206 mg). LCMS: R_T = 2.58 분, MS: 576 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.17-1.27 (m, 5H), 1.55-1.75 (m, 5H), 3.12 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.3 (m, 1H). IC₅₀ = 14 nM

실시예 12:

2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-N-(1H- 테트라졸 -5-일)- 아세트아미드

단계 1: 디클로로메탄 (4.5 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 (200 mg), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (90 mg) 및 디메틸아미노피리딘 (55 mg)의 용액에 0℃에서 1H-테트라졸-5-일아민 (48 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 일 동안 교반한다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N HCl로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄과 함께 연마하고, 여과하여 고체로서 2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-N-(1H- 테트라졸 -5-일)- 아세트아미드를 수득한다 (50 mg). LCMS: R_T = 2.26 분, MS: 514 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.14-1.3 (m, 5H), 1.51-1.65 (m, 5H), 3.1 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 11.69 (brs, 1H), 12.46 (brs, 1H). IC₅₀ = 15 nM

실시예 13:

[2-(3- 사이클로헥실설파모일 -4-에틸- 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산

단계 1: 1-브로모-4-에틸-벤젠 (3 g)을 30 mL의 DCM에 용해시키고, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시킨다. 클로로설폰산 (11.3 g)을 20 분의 기간에 걸쳐서 적가하고, 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주의해서 얼음 상에 붓고, 실온으로 가온한다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮켜 층을 분리시킨다. 수성층을 추가의 DCM으로 세척한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 단계 2에서 더 정제하지 않고 사용되는 오일로서 5- 브로모 -2-에틸- 벤젠설포 닐 클로라이드를 수득한다 (1.78 g).

단계 2: 사이클로헥실아민 (0.9 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.5 g)을 20 mL의 DCM에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 여기에 5-브로모-2-에틸-벤젠설포닐 클로라이드 (20 mL의 DCM 중의 1.7 g)를 5 분에 걸쳐서 조금씩 나누어 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안, 및 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 10% 수성 HCl 및 DCM을 첨가한다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 DCM으로 세척한다. DCM 층을 합하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시킨다. 생성된 고체를 DCM/헵탄으로부터 재결정화하여 5- 브로모 -N- 사이클로헥실 -2-에틸- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (1.36 g). LCMS: R_T = 2.96 분, MS: 346 (M+H).

단계 3: 5-브로모-N-사이클로헥실-2-에틸-벤젠설폰아미드 (1.3 g), 1-Boc-인돌-2-보론산 (1.48 g), 및 불화세슘 (0.86 g)을 10:1 디옥산:H₂O (44 mL)과 혼합시킨다. 용액을 질소에 의해서 탈기시키고, PdCl₂(dppf)₂ (0.31 g)를 첨가한다. 혼합물을 2.5 시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 H₂O에 붓는다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리시킨다. EtOAc 층을 농축시킨다. 헵탄을 첨가하여 침전을 수득하고, 이것을 여과에 의해 분리시킨다. EtOAc 여액을 실리카의 플러그를 통해서 통과시키고, 실리카 상에서 증발시키고, ISCO 컴패니온 (Companion) 정제 시스템 (EtOAC/헵탄 구배)을 사용하여 80 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 2-(3- 사이클로헥실설파모일 -4-에틸- 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (1.19 g). LCMS: R_T = 3.54 분, MS: 483 (M+H).

단계 4: 2-(3-사이클로헥실설파모일-4-에틸-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (1.18 g)를 실온에서 30 분 동안 10 mL의 TFA로 처리한다. TFA를 감압 하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc와 10% 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 유기층을 추가의 10% 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 실리카 상에서 증발시키고, ISCO 컴패니온 정제 시스템 (EtOAC/헵탄 구배)을 사용하여 40 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 N- 사이클로헥실 -2-에틸-5-(1H-인돌-2-일)- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (0.65 g). LCMS: R_T = 3.07 분, MS: 383 (M+H).

단계 5: N-사이클로헥실-2-에틸-5-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드 (0.64 g)를 30 mL의 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 옥살릴 클로라이드 (0.32 g)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반한다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 조물질을 ISCO 컴패니온 정제 시스템 (EtOAc/헵탄 구배)을 사용하여 80 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 [2-(3- 사이클로헥실설파모일 -4-에틸- 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (0.66 g). LCMS: R_T = 2.75 분, MS: 469 (M+H).

단계 6: [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-에틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (0.63 g)를 10 mL의 TFA에 용해시킨다. 트리에틸실란 (0.31 g)을 실온에서 적가하고, 용액을 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물에 EtOAc 및 포화된 NaHCO₃를 첨가하고, 층을 분리시킨다. EtOAc 층을 실리카겔 상에서 증발시키고, ISCO 컴패니온 정제 시스템 (EtOAc/헵탄 구배)을 사용하여 40 g 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 [2-(3- 사이클로헥실설파모일 -4-에틸- 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (0.53 g). LCMS: R_T = 2.95 분, MS: 455 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.05-1.29 (m, 5H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.50-1.79 (m, 5H), 3.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).

단계 7: [2-(3-사이클로헥실설파모일-4-에틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.33 g)를 6 mL의 3:3:1 MeOH:THF:H₂O에 용해시킨다. LiOH 1수화물 (2 당량.)을 첨가하고, 용액을 밤새 80℃로 가열한다. 용매를 감압 하에서 증발시킨다. EtOAc 및 10% 수성 HCl을 첨가하고, 층을 분리시킨다. EtOAc 층을 추가의 10% 수성 HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여 증발시키고, 잔류물을 DCM/헵탄으로부터 재결정화하여 고체로서 [2-(3- 사이클로헥실설파모일 -4-에틸- 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산을 수득한다 (193 mg). LCMS: R_T = 2.6 분, MS: 441 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.0-1.24 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45-1.62 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 12.37 (s, 1H). IC₅₀ = 0.5 nM

실시예 14:

2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-프로피온산

단계 1: 디옥산-H₂O (143 mL, 10:1) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)-인돌-2-일 보론산 (5.5 g), 5-브로모-2-클로로-N-사이클로헥실-벤젠설폰아미드 (5 g) 및 CsF (4.3 g)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (1.16 g)를 첨가한다. 반응액을 80℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 짧은 실리카 칼럼을 통해서 여과한다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 헵탄 중의 5% 내지 30% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 2-(4- 클로로 -3- 사이클로 헥실설파모일- 페닐 )-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (6.2 g). LCMS: R_T = 5.03 분, MS: 511 (M+Na).

단계 2: 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 디클로로메탄 (20 mL) 중의 2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (6.2 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2- 클로로 -N- 사이클로헥 실-5-(1H-인돌-2-일)- 벤젠설폰아미드를 수득한다 (5.3 g).

단계 3: 옥살릴 클로라이드 (1.59 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (120 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-(1H-인돌-2-일)-벤젠설폰아미드 (4.8 mg)의 용액에 서서히 첨가한다. 3 시간 동안 교반한 후에, MeOH (10 mL)를 첨가하고, 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2- (4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (2.5 g).

단계 4: 트리에틸실란 (1.7 mL)을 실온에서 트리플루오로아세트산 (25 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (2.5 g)의 용액에 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 고체로서 [2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (1.84 g). LCMS: R_T = 4.14 분, MS: 461 (M+H).

단계 5: 디-3급-부틸 디카보네이트 (807 mg)를 DCM (17 mL) 중의 [2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (775 mg), 트리에틸아민 (0.52 mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (42 mg)의 용액에 첨가한다. 반응액을 실온에서 2 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl (10 mL) 및 1 N NHCO₃ (10 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-[4- 클로로 -3-(N-3급- 부틸옥시카보닐 )- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 ]-3- 메톡 시카보닐메틸-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (1.03 g).

단계 6: DMF (13 mL) 중의 2-[4-클로로-3-(N-3급-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실-설파모일-페닐]-3-메톡시카보닐메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (864 mg)의 용액에 0℃에서 NaH (157 mg)를 조금씩 나누어 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, MeI (0.82 mL)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반한다. 포화된 NH₄Cl (10 mL)을 첨가함으로써 반응을 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출한다. 유기층을 물 (10 mL)로 3 회 세척하고, 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 45% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 고체로서 2-[4- 클로로 -3-(N-3급- 부틸옥시카보닐 )- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 ]-3-(1- 메톡시카보닐 -에틸)-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (400 mg). LCMS: R_T = 4.3 분, MS: 675 (M+H).

단계 7: 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (4 mL) 중의 2-[4-클로로-3-(N-3급-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실설파모일-페닐]-3-(1-메톡시카보닐-에틸)-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (165 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1 N NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 헵탄 중의 10% 내지 50% EtOAc로 용출시키는 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 고체로서 2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 수득한다 (94 mg). LCMS: R_T = 3.2 분, MS: 475 (M+H).

단계 8: MeOH/H₂O (1:1, 2 mL) 중의 2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (94 mg)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (17 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한다. EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 용액을 1 N HCl (5 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체로서 2-[2-(4- 클로로 -3- 사이클로헥실설파모일 - 페닐 )-1H-인돌-3-일]-프로피온산을 수득한다 (90 mg). LCMS: R_T = 2.88 분, MS: 461 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.15-1.37 (m, 5H), 1.51-1.71 (m, 8H), 3.13 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). IC₅₀ = 5.3 nM

실시예 15:

{2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산

단계 1: 아황산나트륨 (1.7 g) 및 제2인산나트륨 (0.98 g)을 20 mL의 물에 용해시키고, 모든 것이 용액 상태가 될 때까지 30℃로 가열한다. 5-브로모-2-클로 로-벤젠설포닐 클로라이드 (2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1-브로모메틸-3-클로로벤젠 (1.4 g)을 20 mL의 아세톤 중의 용액으로 적가한다. 혼합물을 2 시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리시킨다. 수성층을 추가의 EtOAc로 세척한다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여 증발시킨다. 조물질을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 4- 브로모 -1- 클로로 -2-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐 )-벤젠을 수득한다 (1.47 g). LCMS: R_T = 2.8 분, MS: 379 (M+Na), ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.37 (s, 2H), 6.70 (brs, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.73 (d, J = 2 Hz, 1H).

단계 2: 22 mL의 10:1 디옥산:물 중의 4-브로모-1-클로로-2-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-벤젠 (1 g), 1-(3급-부톡시카보닐)-인돌-2-일보론산 (1 g), 및 불화세슘 (0.6 g)의 용액에 질소 하에 실온에서 PdCl₂(dppf)₂ (0.216 g)를 첨가한다. 반응액을 밤새 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축시키고, 헵탄을 첨가하여 침전을 수득하고, 이것을 여과한다. 여액을 실리카의 플러그를 통해서 통과시킨 다음에, 실리카겔 상에서 증발시킨다. 조물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐 )- 페닐 ]-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (0.84 g). LCMS: R_T = 3.42 분, MS: 516 (M+Na).

단계 3: 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (0.79 g)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 35 분 동안 혼합시킨다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10% NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 2-[4- 클로로 -3-(3-클로로- 페닐메탄설포닐 )- 페닐 ]-1H-인돌을 수득한다 (0.49 g). LCMS: R_T = 3 분, MS: 416 (M+Na).

단계 4: 25 mL의 Et₂O 중의 2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-페닐]-1H-인돌 (0.48 g)의 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.22 g)를 적가한다. 7 시간 후에, 추가의 옥살릴 클로라이드 (0.22 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 메탄올 (2 mL)을 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여 실리카겔 상에서 증발시킨다. 조물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 {2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (0.43 g). LCMS: R_T = 2.73 분, MS: 502 (M+Na).

단계 5: 트리에틸실란 (0.23 g)을 10 mL의 트리플루오로아세트산 중의 {2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (0.5 g)의 용액에 적가한다. 5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배시킨다. 유기층을 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 {2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (0.34 g). LCMS: R_T = 2.86 분, MS: 488 (M+Na).

단계 6: 14 mL의 3:3:1 THF:MeOH:H₂O 중의 {2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (0.3 g)의 용액에 수산화리튬 (0.077 g)을 첨가한다. 용액을 80℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 10% 수성 HCl을 잔류물에 첨가한다. 수성층을 EtOAc로 2 회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 증발시켜 {2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 -페닐메탄설포닐)- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 수득한다 (210 mg). LCMS: R_T = 2.43 분, MS: 474.1 (M+Na). ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.61(s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 11.58 (s, 1H), 12.43 (s, 1H). IC₅₀ = 106 nM

실시예 16:

{2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐아미노 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산

단계 1: 20 mL의 DCM 중의 5-브로모-2-클로로-페닐아민 하이드로클로라이드 염 (0.81 g)에 Et₃N (0.85 g)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 3-클로로페닐메탄설포닐 클로라이드 (0.75 g)를 5 mL의 DCM 중의 용액으로서 조금씩 나누어 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시킨다. EtOAc 용액을 10% 수성 HCl, 포화된 Na₂CO₃, 및 염수로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 N-(5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-C-(3- 클로로 - 페닐 )- 메탄설폰아미드를 수득한다 (1.56 g). LCMS: R_T = 2.77 분, MS: 394 (M+Na).

단계 2: 10:1 디옥산:물 (11 mL) 중의 N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-C-(3-클로로-페닐)-메탄설폰아미드 (0.6 g), 1-(3급-부톡시카보닐)-인돌-2-일보론산 (0.6 g), 및 불화세슘 (0.35 g)의 용액에 질소 하에서 PdCl₂(dppf)₂ (0.125 g)를 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축시키고, 헵탄을 첨가하여 침전을 수득하고, 이것을 여과한다. 여액을 실리카의 플러그를 통해서 통과시킨 다음에, 실리카겔 상에서 증발시킨다. 조물질을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐아미노 )- 페닐 ]-인돌-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다 (0.73 g). LCMS: R_T = 3.36 분, MS: 531 (M+Na).

단계 3: 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐-아미노)-페닐]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (0.70 g)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10% NaHCO₃로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 N-[2- 클로로 -5-(1H-인돌-2-일)- 페닐 ]-C-(3- 클로로 - 페닐 )-메탄설폰아미드를 수득한다 (0.56 g). LCMS: R_T = 2.93 분, MS: 431 (M+Na).

단계 4: 30 mL의 DCM 중의 N-[2-클로로-5-(1H-인돌-2-일)-페닐]-C-(3-클로로-페닐)-메탄설폰아미드 (0.51 g)의 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.23 g)를 적가한다. 2 시간 동안 교반한 후에, 메탄올 (2 mL)을 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 {2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐아미노 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (0.46 g). LCMS: R_T = 2.67 분, MS: 517 (M+Na).

단계 5: 트리에틸실란 (0.19 g)을 10 mL의 트리플루오로아세트산 중의 {2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (0.42 g)의 용액에 적가한다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한다. 추가의 트리에틸실란 (0.1 g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 그 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배시킨다. 유기층을 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 {2-[4- 클로로 -3-(3-클로로- 페닐메탄설포닐아미노 )- 페닐 ]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다 (0.3 g). LCMS: R_T = 2.86 분, MS: 503 (M+Na).

단계 6: 3:3:1 THF:MeOH:H₂O (14 mL) 중의 {2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄-설포닐아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (0.24 g)의 용액에 수산화리튬 (0.041 g)을 첨가한다. 용액을 80℃에서 밤새 교반한다. 추가로 2 당량의 수산화리튬을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 6 시간 동안 가열을 계속한다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물에 10% 수성 HCl을 첨가한다. 혼합물을 EtOAc로 2 회 추출한다. 유기층을 합하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 실리카겔 상에서 증발시키고, 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 정제하여 {2-[4- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐메탄설포닐아미노 )-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 수득한다 (186 mg). LCMS: R_T = 2.53 분, MS: 489 (M+Na). ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.78 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.44 (s, 1H). IC50 = 12 nM

약리학적 시험

본 발명에 따르는 화합물의 억제효과는 사람 DP 기능성 분석에서 평가한다. cAMP 분석은 내인성 DP 수용체를 발현하는 사람 세포주 LS174T를 사용한다. 프로토콜은 선행기술의 방법 [Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol . 131(8):1537-45 (2000)]과 유사하다.

사람 LS174 T 세포에서의 SPA cAMP 분석용 프로토콜

재료

● PGD2 (Cayman Chemical Cat#12010)

● IBMX (Sigma Cat# 5879)

● cAMP SPA 직접 선별분석 시스템 (Amersham code RPA 559)

● 96-웰 셀 플레이트 (Wallac Cat# 1450-516)

● 월락 1450 마이크로플레이트 트릴룩스 (Wallac 1450 Microplate Trilux) 섬광계수기 (PerkinElmer)

● 플레이트 밀봉재

● 에펜도르프 튜브

● 둘베코 포스페이트-완충된 식염수 (PBS) (Invitrogen Cat#14040-133)

● 증류수

● 보텍스 (Vortex)

● 자기교반기 및 교반막대

시약 제조:

모든 시약은 재구성하기 전에 실온으로 평형화하도록 하여야 한다.

1X 분석 완충액

병의 내용물은 증류수로 반복해서 세척함으로써 500 mL의 눈금이 있는 실린더에 옮긴다. 증류수에 의해 최종 용적을 500 mL로 조정하고, 완전히 혼합시킨다.

용해시약 1 및 2

용해시약 1 및 2 각각을 200 mL 분석 완충액에 각각 용해시킨다. 실온에서 20 분 동안 방치하여 용해시킨다.

SPA 항-토끼 비드

30 mL의 용해 완충액 2를 병에 첨가한다. 병을 약하게 5 분 동안 진탕한다.

항혈청

각각의 바이알에 15 mL의 용해 완충액 2를 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 약하게 혼합시킨다.

트레이서 ( I ¹²⁵ - cAMP )

각각의 바이알에 14 mL의 용해 완충액 2를 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 약하게 혼합시킨다.

면역시약의 제조

1) 동등한 용적의 트레이서, 항혈청 및 SPA 항-토끼 시약을 병에 첨가하여, 이 혼합물이 원하는 수의 웰에 대해서 충분한 용적으로 제조되도록 한다 (150 ㎕/웰).

2) 완전히 혼합시킨다.

3) 이 면역시약 용액은 각각의 분석 전에 새롭게 제조되어야 하며, 재사용하지 않는다.

표준액

1) 1 mL 용해 완충액 1을 첨가하고, 내용물이 완전히 용해할 때까지 약하게 혼합시킨다.

2) 최종 용액은 512 pmol/mL의 농도로 cAMP를 함유한다.

3) 7 개의 폴리프로필렌 또는 폴리스티렌 튜브를 0.2 pmol, 0.4 pmol, 0.8 pmol, 1.6 pmol, 3.2 pmol, 6.4 pmol 및 12.8 pmol로 라벨을 붙인다.

4) 500 ㎕의 용해 완충액 1을 모든 튜브에 피펫으로 옮긴다.

5) 12.8 pmol 튜브에 500 ㎕의 저장 표준액 (512 pmol/mL)을 피펫으로 옮기고, 완전히 혼합시킨다. 500 ㎕를 12.8 pmol 튜브로부터 6.4 pmol 튜브로 옮기고, 완전히 혼합시킨다. 이러한 2배 희석을 나머지 튜브에 대해서 연속적으로 반복한다.

6) 각각의 계열 희석액 및 저장 표준액으로부터의 50 ㎕ 분취액 두 개로 0.2-25.6 pmol 표준액 범위의 cAMP의 8 가지 표준 수준을 생성시킨다.

화합물 희석 완충액

50 ㎕의 1 mM IBMX를 100 mL의 PBS에 첨가하여 100 μM의 최종 농도를 만들고, 30℃에서 20 분 동안 초음파처리한다.

PGD2 제조

1 mg의 PGD2 (FW, 352.5)를 284 ㎕의 DMSO에 용해시켜 10 mM 저장 용액을 제조하여 20℃에서 저장한다. 이것은 각각의 분석 전에 새롭게 제조한다. 3 ㎕의 10 mM 저장 용액을 20 mL DMSO에 첨가하고, 이것을 완전히 혼합시켜서 10 mL를 40 mL PBS에 옮긴다.

화합물 희석

화합물 희석은 방법 1_cAMP DP 11 포인트를 사용하여 바이오멕스 2000 (Biomex 2000; Beckman)에서 수행한다.

10 mM 저장 화합물 플레이트로부터의 5 ㎕의 각각의 화합물을 다음과 같이 각각 96-웰 플레이트의 웰에 옮긴다.

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
A	1
B	2
C	3
D	4
E	5
F	6
G	7
H	참조

칼럼 7을 28 ㎕ DMSO로 충진시키는 것을 제외하고는, 플레이트를 45 ㎕의 DMSO로 충진시킨다. 칼럼 1을 완전히 피펫팅하여 12 ㎕를 칼럼 7에 평행하게 옮긴다. 5 ㎕를 45 ㎕ DMSO에 옮김으로써 칼럼 1로부터 칼럼 6까지 및 칼럼 7로부터 칼럼 11까지의 1:10 연속 희석을 수행하여 다음의 농도를 만든다:

제1 플레이트	최종 농도
칼럼 12	0
칼럼 11	0.03 μM
칼럼 10	0.3 μM
칼럼 9	3 μM
칼럼 8	0.03 mM
칼럼 7	0.3 mM
칼럼 6	0.01 μM
칼럼 5	0.1 μM
칼럼 4	1 μM
칼럼 3	0.01 mM
칼럼 2	0.1 mM
칼럼 1	1 mM

새로운 96-웰 플레이트를 247.5 ㎕의 화합물 희석 완충액으로 충진시킨다. 상기 플레이트로부터 2.5 ㎕의 연속 희석된 화합물을 다음과 같이 새로운 플레이트 (1:100 희석)에 옮긴다:

제1 플레이트	제2 플레이트	최종 농도
칼럼 12	칼럼 1	0
칼럼 6	칼럼 2	0.1 nM
칼럼 11	칼럼 3	0.3 nM
칼럼 5	칼럼 4	1 nM
칼럼 10	칼럼 5	3 nM
칼럼 4	칼럼 6	0.01 μM
칼럼 9	칼럼 7	0.03 μM
칼럼 3	칼럼 8	0.1 μM
칼럼 8	칼럼 9	0.3 μM
칼럼 2	칼럼 10	1 μM
칼럼 7	칼럼 11	3 μM
칼럼 1	칼럼 12	10μM

세포 성장

1. LS174 T는 항상 37℃ 및 5% CO₂ 하에 MEM (ATCC Cat# 30-2003), 10% FBS (ATCC Cat# 30-2020) 및 추가의 2 mM L-글루타민 중에서 성장시킨다.

2. 0.05% 트립신 및 버사인 (Versine; Invitrogen Cat# 25300-054)을 37℃의 수욕 중에서 가온한다.

3. 세포로부터 성장배지를 제거한다. T165 플라스크 내에서 세포를 4 mL의 트립신으로 2 회 세척한 다음에, 37℃ 및 5% CO₂ 하에 3 분 동안 배양한다.

4. 10 mL의 배지를 첨가하고, 완전히 피펫팅하여 세포를 분리시키고, 세포를 계수한다.

5. 세포 밀도를 2.25 x 10⁵ 세포/ml로 만들고, 분석하기 1일 전에 96-웰 플레이트 내에 200 ㎕ 세포/웰 (45,000 세포/웰)이 되도록 접종한다.

분석방법

제1일

96-웰 플레이트에서 200 ㎕ 배지 중에 45,000 세포/웰이 되도록 접종한다. 셀 플레이트를 37℃, 5% CO₂ 및 95% 습도 하에 밤새 배양한다.

제2일

1. 화합물 희석을 수행한다.

2. 시험 완충액, 용해 완충액 1 및 2, PGD₂ 및 표준액을 제조한다.

3. 세포로부터 배지를 흡인제거하고, 지마크 사이클론 (Zymark Sciclone)-ALH/FD 프로토콜 cAMP DP를 사용하여 100 ㎕의 화합물 용액을 첨가한다.

4. 세포를 37℃, 5% CO₂ 및 95% 습도 하에서 15 분 동안 배양한다.

5. 지마크 프로토콜 cAMP DP PGD2를 사용하여 각각의 웰에 5 ㎕의 300 nM PGD2 (20× 15 nM 최종 농도)를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO₂ 및 95% 습도 하에서 추가로 15 분 동안 배양한다.

6. 세포로부터 배지를 흡인제거하고, 지마크 프로토콜 cAMP DP 용해를 사용하여 50 ㎕의 용해 완충액 1을 첨가하고, 실온에서 진탕하면서 30 분 동안 배양한다.

7. 모든 웰에 150 ㎕의 면역시약을 첨가한다 (총용적 200 ㎕/웰).

8. 플레이트를 밀봉하고, 2 분 동안 진탕한 다음에, 월락 (Wallac) 미세역가 플레이트 μ 섬광계수기의 챔버 내에 16 시간 동안 넣는다.

제3일

1450 트릴룩스 섬광계수기 내에서 [¹²⁵I] cAMP의 양을 2 분 동안 계수한다.

데이터 처리

cAMP 대 CPM 의 표준 곡선을 작성한다.

표준액에 대한 대표적인 시험 데이터

cAMP (pmol/mL)	CPM		평균 CPM
0.2	5725	5769	5530
0.4	5367	5259	6317
0.8	4695	4796	6507
1.6	4251	4178	6581
3.2	3434	3429	6601
6.4	2758	2716	6711
12.8	2094	2054	6680
25.6	1531	1573	6653

미지의 샘플의 cAMP 농도 (pmol/mL)는 cAMP 대비 CPM의 표준 곡선으로부터 계산한다. 억제율 %은 다음의 수학식을 사용하여 계산한다:

억제율 % = (대조군의 pmol - 샘플의 pmol ) × 100

대조군의 pmol (세포 + PGD2 단독)

본 발명은 본 발명의 취지 및 필수적인 특질을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다.

Claims

하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

화학식 A

상기 화학식 A에서,

R은 R¹CH₂SO₂-, R²CH₂SO₂NH- 또는 R³NHSO₂-이고,

R¹은 할로에 의해서 임의로 치환된 페닐이고,

R²는 할로에 의해서 치환된 페닐이고,

R³은 2,6-디클로로-벤질, 3,5-디클로로-벤질, 2,4-디클로로-페닐에틸, 2-메톡시-페닐에틸, 3-메톡시-페닐에틸, 4-메톡시-페닐에틸, 2-트리플루오로메틸-페닐에틸, 페닐에틸 또는 3-페닐-n-프로필이고,

R⁴는 수소이고,

R⁵는 클로로이고,

R⁶은 수소이고,

R⁸은 하이드록시이거나; 또는

R은 사이클로헥실아미노설포닐이고,

R⁴는 4-클로로, 4-플루오로, 4-메틸 또는 7-클로로이고,

R⁵는 클로로 또는 에틸이고,

R⁶은 수소 또는 메틸이고,

R⁸은 하이드록시이거나; 또는

R은 사이클로헥실아미노설포닐이고,

R⁴는 수소이고,

R⁵는 클로로이고,

R⁶은 수소이고,

R⁸은 -NHR⁷이고,

R⁷은 메틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 할로알킬설포닐 또는 테트라졸릴이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R은 R¹CH₂SO₂-, R²CH₂SO₂NH- 또는 R³NHSO₂-이고,

R¹은 할로에 의해서 임의로 치환된 페닐이고,

R²는 할로에 의해서 치환된 페닐이고,

R³은 2,6-디클로로-벤질, 3,5-디클로로-벤질, 2,4-디클로로-페닐에틸, 2-메톡시-페닐에틸, 3-메톡시-페닐에틸, 4-메톡시-페닐에틸, 2-트리플루오로메틸-페닐에틸, 페닐에틸 또는 3-페닐-n-프로필이다.
제2항에 있어서, R이 R³NHSO₂-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

화학식 II

상기 화학식 II에서,

R⁴는 4-클로로, 4-플루오로, 4-메틸 또는 7-클로로이고;

R⁵는 클로로 또는 에틸이고;

R⁶은 수소 또는 메틸이다.
제4항에 있어서, R⁵는 클로로이고, R⁶은 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또 는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.

화학식 III

상기 화학식 III에서,

R⁷은 메틸, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 할로알킬설포닐 또는 테트라졸릴이다.
제1항에 있어서,

{2-[4-클로로-3-(2,6-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

{2-[4-클로로-3-(3,5-디클로로-벤질설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아 세트산,

(2-{4-클로로-3-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸설파모일]-페닐}-1H-인돌-3-일)-아세트산,

[2-(4-클로로-3-펜에틸설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

{2-[4-클로로-3-(3-페닐-프로필설파모일)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

{2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

{2-[4-클로로-3-(3-클로로-페닐메탄설포닐아미노)-페닐]-1H-인돌-3-일}-아세트산,

[4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]-아세트산,

[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산,

[7-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

[2-(3-사이클로헥실설파모일-4-에틸-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세트산,

2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-프로피온산,

2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-N-메틸-아세트아미드,

2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-메탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드,

2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-에탄설포닐아미노-2-옥소-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드,

2-클로로-N-사이클로헥실-5-[3-(2-옥소-2-트리플루오로메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-2-일]-벤젠설폰아미드, 또는

2-[2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아미드

로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
제1항에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 칼륨, [4-클로로-2-(4-클로로-3-사이클로헥실설파모일-페닐)-1H-인돌-3-일]-아세테이트인 화합물.
약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
알레르기성 질병, 전신성 비만세포증, 전신성 비만세포 활성화를 동반하는 질환, 아나필락시스 쇼크, 기관지수축, 기관지염, 습진, 가려움증을 동반하는 질병, 가려움증을 동반하는 행동의 결과로 이차적으로 발생하는 질병, 만성 폐쇄성 폐질환, 허혈성 재관류 손상, 뇌혈관 발작, 만성 류마티스성 관절염, 늑막염 또는 궤양성 대장염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서,

약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 치료 방법.
제10항에 있어서, 가려움증을 동반하는 행동이 긁거나 두드리는 것인 치료 방법.
제10항에 있어서, 가려움증을 동반하는 행동의 결과로 이차적으로 발생하는 질병이 백내장, 망막 박리, 염증, 감염 또는 수면장애인 치료 방법.
제10항에 있어서, 알레르기성 질병이 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식 또는 식품 알레르기인 치료 방법.
제10항에 있어서, 가려움증을 동반하는 질병이 아토피성 피부염 및 담마진인 치료 방법.
약제학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 및 항히스타민제, 류코트리엔 길항제, 베타 효능제, PDE4 억제제, TP 길항제 및 CrTh2 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 항히스타민제가 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘 또는 세티리진이고, 류코트리엔 길항제가 몬테루카스트 또는 자피르루카스트이고, 베타 효능제가 알부테롤, 살부테롤 또는 터부탈린이고, PDE4 억제제가 로플루밀라스트 또는 실로밀라스트이고, TP 길항제가 라마트로반이고, CrTh2 길항제가 라마트로반인 약제학적 조성물.