JP6833852B2 - 結晶形 - Google Patents
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Description
1) 本発明の第1の態様は、粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°及び21.1°におけるピークの存在により特徴づけられる、(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸(「化合物」)の結晶形に関し、粉末X線回折ダイアグラムは、約5%、約20%、約50%又は約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される。
8:U.J.Griesser:The Importance of Solvatesによる定義)。さらに、結晶形は、相対湿度に応じて異なる量の配位水を含み得、従って、粉末X線回折ダイアグラムは相対湿度とともに変化し得ることが理解されるべきである。疑義を避けるために、本発明は、相対湿度によって可逆的に互いに変換し、そして、具体的に記載された相対湿度及び約25℃にて、粉末X線回折ダイアグラムにおいて具体的に記載されたピークの存在により特徴づけられる、結晶形のすべての結晶サブフォーム(sub−forms)を包含する。記載された相対湿度における及び記載された温度における測定とは、結晶形が特定の相対湿度及び温度に順応した後(すなわち、平衡化時間の後)に測定が行われることを意味するものと理解され;通常、平衡化時間は約0.5h〜約24hであり、特に1h〜12hであり、とりわけ1h〜6hである。
a 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及び26.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及び26.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及び26.1°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及び26.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される;
態様1)に従う「化合物」の結晶形に関する。
a 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.6°、19.8°、20.0°、21.1°、23.7°、26.4°、27.5°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグ
ラムは、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、16.2°、18.9°、19.5°、21.1°、21.5°、22.9°、26.0°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される;
態様1)に従う「化合物」の結晶形に関する。
a 図1に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 図2に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 図3に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 図4に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される:
態様1)に従う「化合物」の結晶形に関する。
a) 「化合物」をTHF中に25mg/mLにて溶解した溶液を調製し;
b) 0.2mLの上記溶液を4mLのガラスバイアル中に入れ;
c) 赤外線照射、ボルテックス及び減圧(vacuum)を組み合わせて、30℃及び100mbarにて30分間に設定して使用することにより蒸発させることができる装置(例えば、Hettich AG、スイスのCombidancer)を用いてTHFを蒸発させ;
d) 酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン又はイソプロパノール(特にアセトン)から選択される溶媒0.02mLを固体残渣に添加し、封止したバイアル中で周囲温度にて3日間インキュベートし;
e) 得られた固体残渣を単離する;.
ことにより得ることができる、化合物、(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
a 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及び26.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及び26.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及び26.1°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及び26.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される;
態様13)に従う「化合物」の結晶形に関する。
a 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.6°、19.8°、20.0°、21.1°、23.7°、26.4°、27.5°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、16.2°、18.9°、19.5°、21.1°、21.5°、22.9°、26.0°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される;
態様13)に従う「化合物」の結晶形に関する。
a 図1に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 図2に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 図3に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 図4に示す粉末X線回折パターンを本質的に示し、上記粉末X線回折ダイアグラムは、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される:
態様13)に従う「化合物」の結晶形に関する。
1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13、14+13、15+13、16+13、17+13、18+13、19+13、20+13、21+13、22+13、23+13、24+13、25+13、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5+1、26+6+1、26+7+1、26+8+1、26+9+1、26+10+1、26+11+1、26+12+1、26+13、26+14+13、26+15+13、26+16+13、26+17+13、26+18+13、26+19+13、26+20+13、26+21+13、26+22+13、26+23+13、26+24+13、26+25+13、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+1、27+5+1、27+6+1、27+7+1、27+8+1、27+9+1、27+10+1、27+11+1、27+12+1、27+13、27+14+13、27+15+13、27+16+1
3、27+17+13、27+18+13、27+19+13、27+20+13、27+21+13、27+22+13、27+23+13、27+24+13、27+25+13、27+26+1、27+26+2、27+26+3、28+1、28+2+1、28+3+1、28+4+1、28+5+1、28+6+1、28+7+1、28+8+1、28+9+1、28+10+1、28+11+1、28+12+1;
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「26+2+1」は、態様26)であって、態様2)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「26+2+1」は、態様2)及び26)の特徴によりさらに限定された態様1)に相当する。
れるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、20%を超える、特に10%を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末X線回折の当業者は、粉末X線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
(前記の部分及びこの項において使用される)略語:
Ac アセチル(例えばOAc=アセテート、AcOH=酢酸)
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル、例えばn−Bu=n−ブチル
conc. 濃縮した
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
dpm 分当たりの壊変数
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ELS(D) 蒸発光散乱(検出)
eq 当量
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
Fig 図
h 時間
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸1H−NMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル濃度
M (LC−MSに対して使用するような)精密質量
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MW マイクロ波
mW ミリワット
μl マイクロリットル
min 分
MS 質量分析
N 規定度
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
RH 相対湿度
RT 室温
sat. 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
トリス トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液
UV 紫外線
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
LC−MS分析は、Dionex P580バイナリポンプ、Dionex PDA−100 Photodiode Array Detector及びFinnigan AQA質量分析計を備えたAgilent 1100システム上で行う。
− Zorbax(登録商標) SB−AQカラム(4.6×50mm、3.5μm、Agilent)上の分析HPLC;水/0.04%TFA(A)及びMeCN(B)の5%から95%Bの1.5minに渡る直線勾配;流速4.5mL/min、210nmで検出。
粉末X線回折パターンは、試料に関して温度及び相対湿度を設定し、制御するためのAnton−Paar CHCplus+チャンバーを備えたBruker D8 AdvanceX線回折計上で収集した。回折計には、Lynxeye検出器が装備され、平行ビーム光学系(parallel beam optics)を用いたCu Kα−照射で作動し、反射モードで作動する。典型的には、X−線チューブを40kV/40mAで走査させた。2θにおいて3〜35°の走査範囲に渡って、0.02°(2θ)のステップサイズ及び95秒のステップタイムを適用した。粉末を、標準Anton−Paar TTKサンプルホルダー内にわずかにプレスした。回折データは、Cu Kα1(l=1.54060Å)を用いて表示される。これまでに測定された粉末X線回折パターンが一般
的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/−0.1〜0.2°の範囲内である。
測定は、25℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置SPS−100n(Projekt Messtechnik、ウルム、ドイツ)上で行った。予め既定された湿度プログラム(40−0−95−0−95−40%RH、5%のDRHステップを適用し、各ステップ毎に最大24時間の平衡化時間を設けた。)を開始する前に、試料を40%RHで平衡化した。各試料を約20〜30mg使用した。吸湿性の分類は、the European Pharmacopea Technical Guide(1999、86頁)、例えば、わずかに吸湿性:2%未満の質量増加及びmass/massが0.2%か、それ以上;吸湿性:15%未満の質量増加及びmass/massが2%か、それ以上)に従って行った。最初の吸着スキャンにおける20%相対湿度と80%相対湿度との間の質量変化を考慮した。
DSCデータは、34サンプルのオートサンプラーを備えたMettler Toledo STARe System(DSC822eモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びSTAR ソフトウェア version 13.00)上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、2mgの各サンプルを、自動的に削孔される40μLのMettlerアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−20℃から320℃に、10℃ min−1で加熱した。サンプル上で窒素パージを20ml min−1で維持した。
(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の合成
1) 4−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)シクロヘキサノンの合成
F(10.5ml/6mmol)中に溶解したものに、DIEA(2eq)及び2,5−ジクロロピリミジン(1.05eq)を添加した。反応混合物を90℃にて一晩撹拌した。RTに冷却した後、酢酸イソプロピルを添加した。混合物を水及び10%クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。粗生成物をFC(ヘプタン中の0〜15%EtOAc)により精製して、所望の中間体化合物を固体として得た。
a) ジ−tert−ブチル 1−(6−フルオロピリジン−3−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシレートの合成
(S)−エチル 2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)アセテート(271mg、35%):HPLC(キラルHPLC−1):tR:6.22min;
(R)−エチル 2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)アセテート(273mg、35%):HPLC(キラルHPLC−1):tR:7.66min。
、THFのみを除いた。次いで、濃HClでpH〜5−6に酸性化し、RTにて撹拌した。懸濁液をEtOAc(4x)で抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物をベージュ色の固体(255mg、100%)として得た。LC−MS:tR:0.82min/[M+H]+:390.12。HPLC(キラルHPLC−2):tR:4.96min。
実施例1:結晶形1の「化合物」の製造及び定性分析
0.1gの「化合物」を4mLのTHF中に溶解し、0.2mLの溶液を4mLの茶色のガラスバイアル中に入れる。30℃及び100mbarにて30分間に設定したCombidancer(Hettich AG、スイス)を用いて、THFをバイアルから蒸発させる。固体残渣がガラスバイアル中に残り、これは非晶質である。0.02mLのアセトンを固体残渣に添加し、バイアルを密閉し、混合物を閉じたバイアル中で周囲温度にて3日間インキュベートする。この固体残渣は結晶形1の「化合物」である。アセトンの代わりに、この手順は酢酸エチル、アセトニトリル又はイソプロパノールを用いて行うことができる。
hCRTH2受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ:
まず、組み換えHEK293−hCRTH2細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、5mlバッファーA/プレート(バッファーA:5mM トリス、1mM
MgCl2−6H2O pH=7.4)中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、400gにて5分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−80℃で凍結した。細胞を融かし、そしてPolytronホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション(30秒)により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を3000gで20分間遠心し、そしてバッファーC中に再懸濁した(バッファーC:75mM トリス、25mM MgCl2、250mM サッカロース、pH7.4)。膜画分を小分けして−20℃にて保存した。
ヒト血清アルブミン(HSA)存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファー−HSA:結合バッファー+ヒト血清A1887からのSigma Albumin0.5%(0.1%BSAの代わりに)。前もって結合バッファー−HSAで希釈した25μlの試験化合物を、各ウェル内に入れた。75μlの結合バッファー−HSAを添加した後、50μlの3H−PGD2(ANAWA製ART0662、2.5nMにて(220.000dpm/ウェル))を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。(好酸球、好塩基球及び好中球を含む)多形核白血球をPolymorphprep(登録商標)法(Axis−Shield)を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をPolymorphprep勾配(密度、1.113g/ml)上に積層し、そして500gで30min遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
した。好酸球活性化の指標である形態変化反応を、増大した前方散乱を持つ細胞の百分率として定量した。
1. 方法
1.1 ラット肝細胞の単離及び培養
成体雄性ウィスター系ラットをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔し、標準的手順に従って、すなわちコラゲナーゼ溶液を用いた肝臓のin situ潅流により、肝細胞を単離した。トリパンブルーdye exclusion法で確かめた、精製肝細胞のバイアビリティー(viability)は85%を超えていた。単離した肝細胞を、フェノールレッドを含まず、トランスフェリン(100μg/ml)、トリヨードサイロニン(triiodothyronine)(10μg/ml)、ゲンタマイシン(50μg/ml)、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン(hydrocortison hemisuccinate)(13.36μg/ml)、グルカゴン(5μg/ml)、HEPES(10mM)、イノシン(10μg/ml)、インスリン(10μg/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びペニシリン(100U/ml)及び10%ウシ胎児血清(FBS)を添加した標準Williams Medium E(WME supp.)に再懸濁した。細胞を、コラーゲン被覆24−ウェルプレートに2x105細胞/ウェルの初期密度で播いた。培養プレートに接着させるために4h置いてから、培地を吸引し、FBSを含まず、試験化合物を含む新しいWME supp.で置き換え、95%O2及び5%CO2雰囲気中で37℃にて24hインキュベートした。各実験、すなわち肝細胞の各バッチを用いた実験について、試験化合物による処理を4重に行った。各培養プレート上には4重の対照群(ベヒクルのみによる処理)も設けた。
処理を開始する数時間前に、試験化合物の保存溶液をDMSO中に調製した。最終濃度が0、3、10、30、100及び300μMになるようにこれらの保存溶液を適宜に希釈して、処理の直前に培養培地に添加した。ベヒクルであるDMSOの最終濃度は1%(v/v)であった。
1.3.1 単層形態学(monolayer morphology)のモニター
肝細胞単層の形態を、試験化合物への暴露の24時間後に光学顕微鏡でモニターした。処理と関連する効果を下記の尺度に従って記述する:
0 対照培養と比較した場合、処理による形態学的変化が観察されない;
1−3 処理による何らかの形態学的変化、例えば、細胞内顆粒形成、空胞化(vacuolization)又は細胞死。変化の重篤度に応じて、これらの変化を弱(1)、中(2)又は強(3)とする。
肝細胞培養を24h処理した後、培養培地のアリコートを注意深く集め、Clontech製LDH細胞毒性検出キット(cat No.630117、Mountain View、CA、USA)を用いて、分光測色法(spectrophotometry)により、乳酸脱水素酵素(LDH)活性の分析に使用した。各実験について、さらなる培養
を、処理開始時の細胞内全LDH活性の測定のために使用した。この目的のために、処理を開始する前に、実験ごとに4ウェルの細胞培養を冷生理食塩水で洗浄し、新しい培地中で超音波処理し、ホモジネートの全LDH活性を分析した。培養培地中の酵素活性を測定し、処理開始時に培養肝細胞中に存在する全活性の百分率として表した。
24hの処理後に細胞形態及びLDH放出(LDH leakage)に基づいて、各化合物について最小細胞毒性濃度(LCC)及び無効果濃度(NoEC)を示す。LCCは、試験化合物が培養ラット肝細胞に対して透明効果(clear effect)(形態学的尺度≧2又はLDH放出の2倍以上の増加)を引き起こす最小濃度と定義される。>300μMのLCC値は、300μMの最大試験濃度の両末端点において効果がないことを示す。NoECは、化合物が培養ラット肝細胞に対して効果(形態学及びLDH放出)を示さない最大試験濃度と定義される。
式(I)の化合物の肝毒性は、3種の異なる化合物用量を用いて、ラット及び非げっ歯類種において4週までの経口処理により分析することができる。生じ得る毒性の回復性(Reversibility)は、その後の無処理期間(回復期間)において調べることができる。用量レベルは、それぞれの種における容量範囲設定試験に基づいて選択することができる。高用量は、最大耐量付近における臓器毒性を調べることを目的とする。中域及び低用量は、ヒトにおいて治療上見込まれる暴露に基づいて選択される。各用量レベルにおいて化合物の暴露が測定される。
Claims (15)
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°及び21.1°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約5%、約20%、約50%又は約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される、(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。
- a 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及び26.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及び26.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及び26.1°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及び26.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される;
請求項1に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。 - a 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、
15.6°、19.8°、20.0°、21.1°、23.7°、26.4°、27.5°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約5%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
b 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
c 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定され;又は、
d 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、16.2°、18.9°、19.5°、21.1°、21.5°、22.9°、26.0°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約95%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される;
請求項1に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。 - 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及び28.4°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約20%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される、請求項1に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及び27.0°におけるピークの存在により特徴づけられ、上記粉末X線回折ダイアグラムが、約50%の相対湿度及び約25℃の温度にて測定される、請求項1に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。
- 示差走査熱量測定により決定した約260℃〜276℃の範囲における吸熱を示す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形。
- 有効成分としての請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬組成物の製造において使用するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−
2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形であって、当該医薬組成物が、有効成分としての(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、結晶形。 - 有効成分として、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形を含む、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患、関節リウマチ及び鼻ポリープ等の慢性及び急性のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)及びスティル病(全身型若年性特発性関節炎)を含む好酸球関連疾患;好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患並びに嚢胞性線維症からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
- 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患、関節リウマチ及び鼻ポリープ等の慢性及び急性のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)及びスティル病(全身型若年性特発性関節炎)を含む好酸球関連疾患;好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患並びに嚢胞性線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形の使用。
- 有効成分として、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形を含む、喘息、好酸球性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、鼻ポリープ、食物アレルギー、じん麻疹、好酸球性食道炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増加症候群、好酸球性肺炎、ドレス症候群、スティル病、COPD及び嚢胞性線維症からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
- 喘息、好酸球性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、鼻ポリープ、食物アレルギー、じん麻疹、好酸球性食道炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増加症候群、好酸球性肺炎、ドレス症候群、スティル病、COPD及び嚢胞性線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形の使用。
- 有効成分として、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形を含む、鼻ポリープの予防用又は治療用の医薬。
- 鼻ポリープの予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の(S)−2−(8−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸の結晶形の使用。
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