TWI711616B - 結晶型式 - Google Patents

結晶型式 Download PDF

Info

Publication number
TWI711616B
TWI711616B TW105129954A TW105129954A TWI711616B TW I711616 B TWI711616 B TW I711616B TW 105129954 A TW105129954 A TW 105129954A TW 105129954 A TW105129954 A TW 105129954A TW I711616 B TWI711616 B TW I711616B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
powder diffraction
diffraction pattern
ray powder
relative humidity
temperature
Prior art date
Application number
TW105129954A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201718578A (zh
Inventor
漢姆德 艾賽奧
克里斯多夫 博斯
派屈克 鮑伊斯
朱利安 海茲曼
霍曼 希吉斯特
奧莫 馬庫斯 凡
Original Assignee
瑞士商愛杜西亞製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 filed Critical 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司
Publication of TW201718578A publication Critical patent/TW201718578A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI711616B publication Critical patent/TWI711616B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明係關於一種(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式、其製備方法、包含該結晶型式之醫藥組合物、自此結晶型式製備之醫藥組合物及其等作為藥物，尤其是作為CRTH2 受體調節劑之用途。

Description

結晶型式
本發明係關於一種(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(後文亦稱為「化合物」)之新穎結晶型式、其製備方法、包括該結晶型式之醫藥組合物、自此結晶型式製備之醫藥組合物及其等在多種***素介導之疾病及病症之治療中作為***素D2 受體(「DP受體」)調節劑，最特定言之作為CRTH2 受體(「DP2受體」)調節劑之用途。特定言之，呈結晶型式之該化合物可單獨使用或在醫藥組合物中使用以用於治療慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，諸如哮喘、過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、嚴重型哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性細胞肥大病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病、風濕性關節炎及鼻息肉病；嗜酸性粒細胞相關之疾病，其包括小血管炎如徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎(及後者之器官特異性子集)、嗜酸性粒細胞增多症候群如嗜酸性粒細胞性肺炎、嗜酸性粒細胞性食道炎、逆流性食道炎、嗜酸性粒細胞性心內膜炎(呂佛勒氏(Loeffler’s)心內膜炎)、嗜酸性粒細胞增多-肌痛症候群、嗜酸粒細胞性筋膜炎、嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎(太藤氏(Ofuji's)疾病)、嗜酸性粒細胞性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多症(ALHE)、嗜酸性粒細胞性蜂窩性組織炎(韋爾斯(Wells)症候群)、慢性嗜酸性粒細胞性白血病、DRESS症候群(藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身症狀)及斯蒂爾病(Still’s disease)(幼年特發性關節炎)；嗜鹼性粒細胞相關之疾病，其包括嗜鹼性粒細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多；及囊腫性纖維化。
作為於過敏病狀中對過敏原暴露之回應，肥大細胞將被活化且釋放如組織胺、血栓素A2(TxA2)、半胱胺醯基白三烯素(CysLT)及***素D2 (PGD2 )之介體。此等介體與其等各自之受體相互作用且造成生理效應諸如血管滲透性增強、水腫、瘙癢、鼻及肺充血、支氣管收縮及黏液分泌。以血管滲透性增強為例，其允許嗜酸性粒細胞及嗜鹼性粒細胞白血球過量滲入至組織且因此放大過敏性反應。 目前對過敏性疾病的治療包括可阻斷或以其他方式中斷此相互作用之藥劑，例如抗組織胺(組織胺H1受體拮抗劑)、白三烯素受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體促效劑及皮質類固醇。一般而言，運用抗組織胺及白三烯素拮抗劑之治療係療效有限，且長期使用皮質類固醇係經常與非所欲之副作用相關聯。 PGD2 係已知作用於兩種G蛋白偶聯之受體，PGD2 之受體DP1及新近識別之CRTH2 (在Th2細胞中表現之化學引誘劑受體同源分子)受體(亦稱為「DP2受體」)之促效劑。 如於過敏性疾病諸如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎及類似疾病中所觀察到，認為PGD2 水平升高將造成發炎。因此，認為阻斷PGD2 與其受體之相互作用係用於治療此等疾病之有用治療策略。 GB 2388540揭示雷馬曲班(ramatroban)((3R )-3-(4-氟苯-磺醯胺基)-1,2,3,4-四氫咔唑-9-丙酸)(一種具有對CRTH2之附加拮抗活性之TxA2受體(亦稱為「TP受體」)拮抗劑)之用途，其等用於預防及治療過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。T. Ishizuka等人在Cardiovascular Drug Rev. 2004 ,22(2) , 71-90中描述雷馬曲班在發炎晚期階段之效應。另外，雷馬曲班之口服生物可利用性及其抑制***素D2 引發之嗜酸性粒細胞在活體外遷移之能力已經報告(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1) , 第347至352頁(2003))。 在WO 2010/054113、WO 2010/054114及B.A. Stearns等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4647-4651中已揭示具有CRTH2拮抗活性之氮雜吲哚乙酸衍生物。 WO 2011/117798及WO 2012/140612各自揭示(3-雜芳基胺基-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)乙酸及(7-雜芳基胺基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸衍生物，其衍生物具有CRTH2拮抗活性。 已出乎意料地發現，化合物在對原代培養之大鼠肝細胞之活體外細胞毒性分析中具有顯著改良之性質。因此吾人預期化合物具有改良之活體內毒性特性。 現已發現，在特定條件下可發現化合物之特定結晶型式。鑑於化合物作為活性醫藥成分之潛在用途，化合物之該結晶型式係新穎且可具有有利性質。此等優點可包括更佳流動性質；更低吸濕性；更佳製造再現性(例如更佳過濾參數、更佳形成再現性及/或更佳沉降)；及/或限定之形態。化合物之此等結晶型式可特別適用於製造某些醫藥組合物之方法。
1)本發明之第一實施例係關於一種(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(化合物)之結晶型式；其特徵在於在X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下、在約20%相對濕度下、在約50%相對濕度下或在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 應瞭解，如實施例1)之該結晶型式包括呈游離酸(即，非呈鹽形式)之結晶型式之化合物。另外，該結晶型式可包括非配位及/或配位溶劑(特別是非配位及/或配位水)。配位溶劑(特別是配位水)係作為結晶溶劑化物(特別是結晶水合物)之術語用於本文中。為明確起見，在本申請案中術語「結晶水合物」包括非化學計量水合物。同樣地，非配位溶劑係作為經物理吸附或物理截留之溶劑(根據Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), 第8章: U.J. Griesser: The Importance of Solvates之定義)之術語用於本文中。應進一步瞭解，該結晶型式可根據相對濕度含有不同量之配位水且X射線粉末繞射圖可因此隨相對濕度而變化。為明確起見，本發明包括根據相對濕度可彼此可逆地轉化之該結晶型式之所有亞結晶型式且其等之特徵在於在具體給定之相對濕度下且在約25℃下之X射線粉末繞射圖中存在具體給定之峰。應瞭解，提及在給定相對濕度下且在給定溫度下之測量意指該測量係在該結晶型式已適應具體相對濕度及溫度後(即在平衡時間後)進行；通常平衡時間為約0.5 h至約24 h，尤其1 h至12 h且特別1 h至6 h。 2)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其特徵在於： a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及26.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及26.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 3)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其特徵在於： a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、15.6°、19.8°、20.0°、21.1°、23.7°、26.4°、27.5°及28.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及28.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及27.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、16.2°、18.9°、19.5°、21.1°、21.5°、22.9°、26.0°及27.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 4)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及26.4°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 5)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及26.4°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 6)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及26.1°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 7)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及26.0°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 8)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式， a.其基本上顯示如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.其基本上顯示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 c.其基本上顯示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 d.其基本上顯示如圖4中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 9)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 10)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 11)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 12)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖4中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 13)另一實施例係關於化合物(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，諸如基本上純之結晶型式，其可藉由以下步驟獲得： a)製備25 mg/mL之化合物於THF中之溶液； b)將0.2 mL該溶液分配至4 mL玻璃小瓶中； c)藉由使用設定為30℃及100 mbar之儀器蒸發THF 30分鐘，該儀器允許藉由組合使用紅外輻射、旋搖及真空蒸發(例如購自Hettich AG，瑞士之Combidancer)； d)添加0.02 mL選自乙酸乙酯、乙腈、丙酮或異丙醇(尤其丙酮)之溶劑至固體殘餘物並允許其在環境溫度下於該密閉小瓶中培養3天；及 e)分離所得之固體殘餘物。 14)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下、在約20%相對濕度下、在約50%相對濕度下或在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 15)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於： a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及26.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及26.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 16)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於： a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、15.6°、19.8°、20.0°、21.1°、23.7°、26.4°、27.5°及28.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及28.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及27.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°、16.2°、18.9°、19.5°、21.1°、21.5°、22.9°、26.0°及27.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 17)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及26.4°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 18)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及26.4°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 19)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及26.1°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 20)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其特徵在於在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處存在峰：12.6°、14.0°及21.1° (且尤其12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及26.0°)，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 21)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式， a.其基本上顯示如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.其基本上顯示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 c.其基本上顯示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 d.其基本上顯示如圖4中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 22)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 23)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 24)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 25)另一實施例係關於如實施例13)之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖4中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。 26)另一實施例係關於如實施例1)至實施例25)中任一項之化合物之結晶型式，其使用如本文所述之方法藉由示差掃描熱量法測定顯示在約260℃至276℃之範圍內之吸熱事件。 27)另一實施例係關於如實施例1)至實施例26)中任一項之化合物之結晶型式，其基本上顯示如圖5所描繪之重量水分吸附曲線，其中該重量水分吸附曲線係在25℃下測定。 28)另一實施例係關於如實施例1)至實施例12)中任一項之化合物之結晶型式，其可藉由如實施例13)之方法獲得。 基於如上文所揭示之不同實施例1)至28)的相依性，下列實施例係因此可行及預期的且在此以個性化形式具體揭示： 1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13、14+13、15+13、16+13、17+13、18+13、19+13、20+13、21+13、22+13、23+13、24+13、25+13、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5+1、26+6+1、26+7+1、26+8+1、26+9+1、26+10+1、26+11+1、26+12+1、26+13、26+14+13、26+15+13、26+16+13、26+17+13、26+18+13、26+19+13、26+20+13、26+21+13、26+22+13、26+23+13、26+24+13、26+25+13、27+1、27+2+1、27+3+1、27+4+1、27+5+1、27+6+1、27+7+1、27+8+1、27+9+1、27+10+1、27+11+1、27+12+1、27+13、27+14+13、27+15+13、27+16+13、27+17+13、27+18+13、27+19+13、27+20+13、27+21+13、27+22+13、27+23+13、27+24+13、27+25+13、27+26+1、27+26+2、27+26+3、28+1、28+2+1、28+3+1、28+4+1、28+5+1、28+6+1、28+7+1、28+8+1、28+9+1、28+10+1、28+11+1、28+12+1； 在上文清單中，數字係指根據上文提供之編號之實施例，而「+」指示來自另一實施例之相依性。用頓號隔開不同之個別實施例。換言之，例如「26+2+1」係指附屬於實施例2)之實施例26)，該實施例2)附屬於實施例1)，即實施例「26+2+1」相當於藉由實施例2)及26)之特徵進一步表徵之實施例1)。 為明確起見，每當一個上述實施例提及「在X射線粉末繞射圖中於以下折射角2q處之峰」時，該X射線粉末繞射圖係藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2射線獲得，而無需剝除Kα2；且應瞭解，本文所提供之2q值之精確度係在+/-0.1至0.2°之範圍內。特別地，當在本發明實施例及申請專利範圍中指定峰之繞射角2θ(2q)時，給定2q值應理解為自該值減0.2°至該值加0.2°(2q +/- 0.2°)之區間，且較佳自該值減0.1°至該值加0.1°(2q +/- 0.1°)之區間。 在針對化合物、固體、醫藥組合物、疾病及類似使用複數形式的情況下，此亦旨在意指單個化合物、固體、醫藥組合物、疾病或類似。 除非另外明確規定之定義提供更廣泛或更狹隘之定義，否則在整個說明及申請專利範圍中，本文所提供之任何定義旨在一致地應用於在實施例1)至28)中任一項所定義之標的及加上必要修正。應熟知，術語或表述之定義或較佳定義界定且可替代獨立於本文所定義之任何或所有其他術語或表述之任何定義或較佳定義之外(及與其組合)的各自術語或表述。 術語「對映體上強化」在本發明語境中應理解為特別意指至少90，較佳至少95，且最佳至少99重量百分比之化合物係以一種該化合物之對映體形式存在。應瞭解，該化合物係以對映體強化之絕對(S)構型存在。 術語「基本上純」在本發明語境中應理解為尤其意指至少90，較佳至少95，且最佳至少99重量百分比之該化合物係以本發明結晶型式存在。 當定義例如在X射線粉末繞射圖中之峰的存在時，常用方法為根據S/N比(S=信號，N=噪音)進行此定義。根據此定義，當闡述一個峰必須存在於X射線粉末繞射圖中時，應理解在X射線粉末繞射圖中之該峰係藉由具有大於x(x為大於1的數值)，通常大於2，特別大於3的S/N比(S=信號，N=噪音)而定義。 在闡述結晶型式基本上顯示如圖1、圖2、圖3或圖4各自所描繪之X射線粉末繞射圖的語境中，術語「基本上」意指至少在該等圖中所描繪之圖的主峰(即相比圖中之最強峰具有多於20%，特別是多於10%之相對強度的彼等)必須存在。然而，熟習X射線粉末繞射之技術者應認識到X射線粉末繞射圖中之相對強度可因較佳定向效應而經受強烈的強度變化。 除非有關相對濕度及溫度使用，否則本申請案中置於數值「X」前之術語「約」係指自X減X之10%擴展至X加X之10%之區間，且較佳係指自X減X之5%擴展至X加X之5%之區間。在相對濕度之特定情況下，本申請案中置於相對濕度「Y」前之術語「約」係指自相對濕度Y減3擴展至Y加3之區間，且較佳係指自Y減1擴展至Y加1之區間；例如術語「約5%相對濕度」係指相對濕度在2%與8%之間，且較佳係指相對濕度在4%與6%之間。在溫度之特定情況下，本申請案中置於溫度「Y」前之術語「約」係指自溫度Y減5℃擴展至Y加5℃之區間，較佳係指自Y減3℃擴展至Y加3℃之區間。室溫意指約25℃之溫度。 每當使用詞語「在...之間」或「至」來描述數值範圍，應瞭解所指示範圍之端點係明確地包含於該範圍內。例如：若所描述之溫度範圍為在40℃與80℃之間(或40℃至80℃)，則此描述意指端點40℃及80℃係包含於該範圍內；或若所定義之變量為在1與4之間(或1至4)之整數，此定義意指該變量為整數1、2、3或4。 表述重量%係指與所考慮之組合物之總重量相比的重量百分比。同樣地，表述v/v係指所考慮之兩種組分之體積的比。 如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式，特別是其基本上純之結晶型式可用作藥物，例如呈用於經腸(此等特別是口服的)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物之形式。 29)另一實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其用作藥物。 如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶固體，特別是其基本上純之結晶固體可呈單一組分或呈與化合物之其他結晶型式或非晶型式之混合物使用。 該等醫藥組合物可以任何熟習此項技術者已知的方式如下製造(例如，參見Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [Lippincott Williams & Wilkins出版])：藉由將本發明結晶型式(視需要與其他具有治療價值之物質組合)連同合適之非毒性惰性醫藥上可接受之固體或液體載體材料，及若需要，連同常用藥物佐劑變成蓋倫投藥形式。 30)本發明之另一實施例係關於包含作為活性成分之如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式及至少一種醫藥上可接受之載體材料的醫藥組合物。 31)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式，其用於製造醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含作為活性成分之該化合物及至少一種醫藥上可接受之載體材料。 32)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，其包括哮喘、過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、嚴重型哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性細胞肥大病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病、風濕性關節炎及鼻息肉病；嗜酸性粒細胞相關之疾病，其包括小血管炎如徹奇-斯全司症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎(及後者之器官特異性子集)、嗜酸性粒細胞增多症候群如嗜酸性粒細胞性肺炎、嗜酸性粒細胞性食道炎、逆流性食道炎、嗜酸性粒細胞性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜酸性粒細胞增多-肌痛症候群、嗜酸粒細胞性筋膜炎、嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎(太藤氏疾病)、嗜酸性粒細胞性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多症(ALHE)、嗜酸性粒細胞性蜂窩性組織炎(韋爾斯症候群)、慢性嗜酸性粒細胞性白血病、DRESS症候群(藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身症狀)及斯蒂爾病(幼年特發性關節炎)；嗜鹼性粒細胞相關之疾病，其包括嗜鹼性粒細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多；及囊腫性纖維化。 33)本發明之一較佳實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、鼻息肉病、食物過敏(尤其是IgE所介導之食物過敏)、蕁麻疹(尤其是慢性蕁麻疹)、嗜酸性粒細胞性食道炎、徹奇-斯全司症候群、嗜酸性粒細胞增多症候群、嗜酸性粒細胞性肺炎(尤其是慢性嗜酸性粒細胞性肺炎)、DRESS症候群、斯蒂爾病、COPD及囊腫性纖維化(且尤其是哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、IgE介導之食物過敏、慢性蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食道炎及徹奇-斯全司症候群)。 34)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式，其用於製造用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病的醫藥組合物：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，其包括哮喘、過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、嚴重型哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性細胞肥大病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病、風濕性關節炎及鼻息肉病；嗜酸性粒細胞相關之疾病，其包括小血管炎如徹奇-斯全司症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎(及後者之器官特異性子集)、嗜酸性粒細胞增多症候群如嗜酸性粒細胞性肺炎、嗜酸性粒細胞性食道炎、逆流性食道炎、嗜酸性粒細胞性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜酸性粒細胞增多-肌痛症候群、嗜酸粒細胞性筋膜炎、嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎(太藤氏疾病)、嗜酸性粒細胞性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多症(ALHE)、嗜酸性粒細胞性蜂窩性組織炎(韋爾斯症候群)、慢性嗜酸性粒細胞性白血病、DRESS症候群(藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身症狀)及斯蒂爾病(幼年特發性關節炎)；嗜鹼性粒細胞相關之疾病，其包括嗜鹼性粒細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多；及囊腫性纖維化。 35)本發明之一較佳實施例係關於如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式，其用於製造用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病的醫藥組合物：哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、鼻息肉病、食物過敏(尤其是IgE介導之食物過敏)、蕁麻疹(尤其是慢性蕁麻疹)、嗜酸性粒細胞性食道炎、徹奇-斯全司症候群、嗜酸性粒細胞增多症候群、嗜酸性粒細胞性肺炎(尤其是慢性嗜酸性粒細胞性肺炎)、DRESS症候群、斯蒂爾病、COPD及囊腫性纖維化(且尤其是哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、IgE介導之食物過敏、慢性蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食道炎及徹奇-斯全司症候群)。 36)本發明之另一實施例係關於如實施例30)之醫藥組合物，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，其包括哮喘、過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、嚴重型哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、全身性細胞肥大病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病、風濕性關節炎及鼻息肉病；嗜酸性粒細胞相關之疾病，其包括小血管炎如徹奇-斯全司症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎(及後者之器官特異性子集)、嗜酸性粒細胞增多症候群如嗜酸性粒細胞性肺炎、嗜酸性粒細胞性食道炎、逆流性食道炎、嗜酸性粒細胞性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜酸性粒細胞增多-肌痛症候群、嗜酸粒細胞性筋膜炎、嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎(太藤氏疾病)、嗜酸性粒細胞性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多症(ALHE)、嗜酸性粒細胞性蜂窩性組織炎(韋爾斯症候群)、慢性嗜酸性粒細胞性白血病、DRESS症候群(藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身症狀)及斯蒂爾病(幼年特發性關節炎)；嗜鹼性粒細胞相關之疾病，其包括嗜鹼性粒細胞性白血病及嗜鹼性白細胞增多；及囊腫性纖維化。 37)本發明之一較佳實施例係關於如實施例30)之醫藥組合物，其用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、鼻息肉病、食物過敏(尤其是IgE介導之食物過敏)、蕁麻疹(尤其是慢性蕁麻疹)、嗜酸性粒細胞性食道炎、徹奇-斯全司症候群、嗜酸性粒細胞增多症候群、嗜酸性粒細胞性肺炎(尤其是慢性嗜酸性粒細胞性肺炎)、DRESS症候群、斯蒂爾病、COPD及囊腫性纖維化(且尤其是哮喘、嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、IgE介導之食物過敏、慢性蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食道炎及徹奇-斯全司症候群)。 本發明亦係關於一種用於預防或治療本文所提及之疾病或病症之方法，其包括投與給個體醫藥上活性量之如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式或如實施例30)之醫藥組合物。 本發明亦係關於一種製備呈對映體上強化形式之化合物之方法，及製備並表徵如實施例1)至28)中任一項之化合物之結晶型式的方法。該等方法係描述於實施例13)中，以及描述於以下實驗部分之程序中。實驗程序： 縮寫字(如上文或下文所使用) Ac              乙醯基(諸如OAc = 乙酸根、AcOH = 乙酸) aq.              水溶液 Boc             第三丁氧基羰基 BSA            牛血清白蛋白 Bu              丁基，諸如n-Bu = 正丁基 conc.           濃 DCM           二氯甲烷 DEA           二乙胺 DIEA          二異丙基乙胺 DMF           N,N-二甲基甲醯胺 DMSO         二甲基亞碸 dpm            每分鐘衰變 EDTA         乙二胺四乙酸 ELS(D)       蒸發光散射(偵測) eq               當量 Et               乙基 EtOAc         乙酸乙酯 EtOH           乙醇 FC              在矽膠上之急驟層析 Fig              圖 h                小時 HEPES        4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-乙磺酸1 H-NMR      質子核磁共振 HPLC          高效液相層析 LC-MS        液相層析–質譜法 M               莫耳濃度 M               準確質量(用於LC-MS) Me              甲基 MeCN         乙腈 MeOH         甲醇 MW            微波 mW             毫瓦 μl               微升 min             分鐘 MS             質譜法 N                當量濃度 PBS            磷酸鹽緩衝鹽水 Ph              苯基 PPh3 三苯基膦 prep.           製備型 RH              相對濕度 RT              室溫 sat.             飽和 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 tR 滯留時間 TRIS           參-(羥甲基)胺基甲烷緩衝液 UV             紫外線 除非另有指示，否則所有所用之溶劑及試劑皆可自商業來源得到。 用攝氏度(℃)指示溫度。除非另有指示，否則反應於室溫(RT)下進行。 除非另有指示，否則在混合物中，呈液體形式之溶劑或溶離劑或試劑混合物之份數的關係係以體積關係(v/v)給定。 藉由在矽膠上之急驟管柱層析法(FC)或藉由製備型HPLC純化化合物。藉由LC-MS表徵本發明所描述之化合物(滯留時間tR 係以分鐘給定；獲得自質譜之分子量係以g/mol給定，使用以下所列之條件)。分析 LC-MS 條件 係用於以下實例中： 在配有Dionex P580二元泵、Dionex PDA-100光電二極體陣列偵測器及Finnigan AQA質譜儀之Agilent 1100系統上進行LC-MS分析。 使用以下洗脫條件獲得LC滯留時間。 -在Zorbax® SB-AQ管柱(4.6 x 50 mm，3.5 μm，Agilent)上之分析型HPLC；線性梯度之水/0.04% TFA (A)及MeCN (B)，自5%至95% B歷時1.5分鐘；流速4.5 ml/min，在210 nm下偵測。製備型 HPLC/MS 純化 (鹼性條件)係在配有Gilson 215自動進樣器及溶離份收集器、Dionex UVD340U DAD偵測器、高分子實驗室PL-ELS 1000 ELS偵測器及Thermo MSQ Plus MS偵測器之Gilson 333/334二元高壓梯度泵系統上，使用Waters XBridge C18管柱(10 μm，30 × 75 mm)，以水/0.5% 25% NH4 OH (B)及MeCN (A)自80/20開始至5/95 (B)/(A)歷時5分鐘之線性梯度；流速75 ml/min進行。在對掌性固定相上之分析 型 HPLC 係在Daicel ChiralPak AD-H (4.6 X 250 mm，5 μm)管柱或Chiralpak AY-H (4.6 X 250 mm，5 μm)管柱上進行。對掌性HPLC之典型條件為50%庚烷 + 0.05% DEA與50% EtOH + 0.05% DEA之等濃度混合物，在0.8 mL/min.之流速下，在210 nm下偵測(對掌性HPLC-1)或40%庚烷與60% EtOH + 0.1% TFA之等濃度混合物，在1.0 mL/min.之流速下，在210 nm下偵測(對掌性HPLC-2)。在對掌性固定相上之製備型 HPLC 係在Daicel ChiralPak AD-H (20 X 250 mm, 5 μm)管柱上進行。對掌性HPLC之典型條件為50% EtOH + 0.05% DEA與50%庚烷之等濃度混合物，在34 mL/min之流速下，在210 nm下偵測。X 射線粉末繞射分析 (XRPD) 在配有用於設定及控制樣品上方之溫度及相對濕度之Anton-Paar CHCplus+腔室之Bruker D8高級X射線繞射儀上收集X射線粉末繞射圖。該繞射儀係配有Lynxeye偵測器、使用平行光束光學器件以CuKα輻射操作及以反射模式操作。通常，在40 kV/40mA下運行X射線管。應用在3至35° (2θ)之掃描範圍內之0.02° (2θ)之步長及95秒之步進時間。將粉末輕壓至標準Anton-Paar TTK樣品支撐架中。利用Cu Kα1 (l = 1.54060 Å)顯示繞射數據。如文中所提供之2q值的精確度在+/-0.1至0.2°之範圍內，該範圍一般為習知記錄之X射線粉末繞射圖的情形。重量蒸汽吸附 (GVS) 分析 在於25℃下以步進模式操作之多樣品儀器SPS-100n(Projekt Messtechnik，Ulm，德國)上進行測量。在開始預定義之濕度程式之前允許樣品在40%相對濕度下平衡(應用40-0-95-0-95-40% RH，步長為5%ΔRH及以24小時/步之最大平衡時間)。使用約20至30 mg之各樣品。根據歐洲藥典技術指導(European Pharmacopeia Technical Guide)(1999年，第86頁)完成吸濕性分類，例如，輕微吸濕性：質量增加小於2%且等於或大於0.2%質量/質量；吸濕性：質量增加小於15%且等於或大於2%質量/質量。考慮在第一吸附掃描中介於20%相對濕度與80%相對濕度之間的質量改變。示差掃描熱量法 (DSC) 在配有34位自動進樣器之Mettler Toledo STARe系統(DSC822e模組、具有陶瓷感測器之量測池及13.00版本STAR軟體)上收集DSC數據。使用經認證之銦校正該儀器之能量及溫度。除非另外指出，否則通常以10℃ min-1 自-20℃至320℃加熱在經自動穿孔之40 μL Mettler鋁盤中之2 mg的各樣品。對樣品維持20 ml min-1 之氮氣沖洗。I- 化學 (S)-2-(8-((5- 氯嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ) 乙酸之合成 1)4-((5- 氯嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己酮之合成
Figure 02_image003
(R表示5-氯-嘧啶-2-基) 在0℃下，將甲基胺(8M含於EtOH中，1 eq)及NaBH(OAc)3 (1.5 eq)連續添加至市售1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(1 eq)含於DCM (20 ml/10 mmol)中之溶液中。允許將反應混合物升溫至RT並攪拌2 h。將反應混合物倒入NaHCO3 之飽和溶液，用鹽水清洗有機層，在MgSO4 上乾燥並在真空中蒸發以獲得N -甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺，其無需進一步純化即可用於後續步驟。 將DIEA (2 eq)及2,5-二氯嘧啶(1.05 eq)添加至N- 甲基-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-胺(1 eq)含於DMF (10.5 ml/6 mmol)中之溶液中。將反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至RT後，添加乙酸異丙酯。用水及10%檸檬酸水溶液清洗混合物。乾燥(MgSO4 )有機層並在真空中濃縮。藉由FC(0至15% EtOAc/庚烷)純化粗產物，以提供呈固體之所需中間化合物。 在RT下攪拌此中間體(1 eq)含於2N HCl (2.7 ml/5 mmol)與MeOH (2.7 ml/5 mmol)之混合物中之溶液過夜。用DCM萃取水層。乾燥(MgSO4 )有機層並在真空中濃縮。藉由FC(0至17% EtOAc/庚烷)純化粗製殘餘物，以獲得呈固體之標題化合物。 LC-MS：tR = 0.78 min；[M+H]+ = 240.2。2.1)N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2- 氟 -N- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 胺之合成 ( 方法 A)
Figure 02_image005
(R表示5-氯-嘧啶-2-基) 在小瓶中合併3-胺基-2-溴-6-氟-吡啶(1 eq)、4-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)環己酮(1.2 eq)、(Ph3 P)4 Pd (0.05 eq)與吡啶(8.17 eq)之溶液。在160℃下用MW照射該小瓶1 h。再次添加(Ph3 P)4 Pd (0.025 eq)並在160℃下再次用MW照射該小瓶30分鐘。冷卻至RT後，將反應混合物與水合併並用DCM萃取兩次。乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮合併之有機萃取物。藉由製備型HPLC(鹼性條件)純化殘餘物以獲得所需產物。 LC-MS：tR = 0.87 min；[M+H]+ = 332.09。2.2)N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2- 氟 -N- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 胺之合成 ( 方法 B) a)1-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 肼 -1,2- 二甲酸二 - 第三丁酯之合成
Figure 02_image007
在N2 氛圍下，將在-40℃下之正丁基鋰(1.6M含於己烷中，1.1 eq)之溶液逐滴添加至5-溴-2-氟-吡啶(1 eq)含於***(14.5 eq)中之溶液中。在-40℃下攪拌反應混合物20分鐘並隨後逐滴添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(1.1 eq)含於THF (18.5 eq)中之溶液。在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘並允許其歷時30分鐘升溫至RT。添加水，接著添加DCM。分離有機相並在MgSO4 上乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由FC (EtOAc/正庚烷：2/8)純化殘餘物以獲得所需產物。 LC-MS：tR = 0.88 min；[M+H]+ = 328.12。b)N-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-2- 氟 -N- 甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -8- 胺之合成
Figure 02_image009
(R表示5-氯-嘧啶-2-基) 在100℃下攪拌1-(6-氟吡啶-3-基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁酯(1eq)、4-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)環己酮(1 eq)含於4% H2 SO4 水溶液(10 mL/0.04 mol)中之溶液150分鐘。冷卻至RT後，將反應混合物與飽和NaHCO3 合併並用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )、過濾並在真空中濃縮合併之有機萃取物。藉由製備型HPLC (鹼性條件)純化殘餘物以獲得所需產物。 LC-MS：tR = 0.87 min；[M+H]+ = 332.03。3)(S)-2-(8-((5- 氯嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ) 乙酸乙酯及 (R)-2-(8-((5- 氯嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ) 乙酸乙酯之合成
Figure 02_image011
將NaH (95%，56.1 mg，2.22 mmol，1.2 eq)小心地添加至N-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氟-N-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(614 mg，1.85 mmol，1 eq)含於DMF (6.36 mL)中之***液(0℃)中。攪拌反應混合物20分鐘。緩慢添加溴乙酸乙酯(0.23 mL，2.04 mmol，1.1 eq)並允許反應混合物升溫至RT並攪拌2 h。將反應混合物溶於EtOAc中，並用飽和NaHCO3 溶液清洗。在MgSO4 上乾燥、過濾並在真空中濃縮有機萃取物。藉由FC (正庚烷對正庚烷/EtOAc：7/3)純化殘餘物以獲得呈外消旋物之所需產物。 LC-MS：tR ：0.96 min./[M+H]+ ：418.01。 藉由在對掌性固定相上之製備型HPLC分離所得產物之兩種對映體： (S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯 (271 mg，35%)：HPLC (對掌性HPLC-1)：tR ：6.22 min； (R)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯 (273 mg，35%)：HPLC (對掌性HPLC-1)：tR ：7.66 min。4)(S)-2-(8-((5- 氯嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -6,7,8,9- 四氫 -5H- 吡啶并 [3,2-b] 吲哚 -5- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image013
在RT下將NaOH (1N，10 mL，10 mmol，15.4 eq)添加至(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(271 mg，0.649 mmol，1 eq)含於THF(10 mL)中之溶液中。在RT下攪拌反應混合物1 h。在真空中濃縮反應混合物以僅移除THF。隨後用濃HCl將其酸化至pH約5至6並在RT下攪拌。用EtOAc (4x)萃取懸浮液。在MgSO4 上乾燥、過濾並在真空中濃縮合併之有機層以獲得呈米色固體之標題化合物(255 mg，100%)。 LC-MS：tR ：0.82 min./[M+H]+ ：390.12 HPLC (對掌性HPLC-2)：tR ：4.96 min。II. 化合物之結晶型式之製備 實例 1 ：呈結晶型式 1 之化合物之製備及表徵 將0.1g化合物溶於4 mL THF中並將0.2 mL溶液移至4 mL棕色玻璃小瓶中。藉由使用設定在30℃及100 mbar之Combidancer(Hettich AG，瑞士)自小瓶中蒸發THF 30分鐘。留在玻璃小瓶中之固體殘餘物係非晶體。將0.02 mL丙酮添加至固體殘餘物中，將該小瓶氣密式密封並允許混合物在環境溫度下於該密閉小瓶中培養3天。固體殘餘物為呈結晶型式1之化合物。除丙酮外，該程序可使用乙酸乙酯、乙腈或異丙醇完成。表 1 ：呈結晶型式 1 之化合物之表徵數據
Figure 105129954-A0304-0001
 III. 生物分析 hCRTH2 受體膜之製備及放射性配位體置換分析 ： 首先，使用橡膠澱帚將重組HEK293-hCRTH2 細胞自培養板卸離至於5 ml緩衝液A/板(緩衝液A：5 mM Tris，1 mM MgCl2 -6H2 O，pH=7.4)中。隨後將細胞轉移至離心管中並以400 g離心5分鐘。將細胞小球再懸浮於相同緩衝液中並在–80℃下冷凍管子。融解細胞並藉由使用polytron均質機均質化(30秒)來產生膜片段。隨後將膜片段以3000 g離心20分鐘並再懸浮於緩衝液C(緩衝液C：75 mM Tris，25 mM MgCl2 ，250 mM蔗糖，pH 7.4)中。在–20℃下儲存膜片段之等分試樣。 以250 μl之最終分析體積進行結合分析。首先，將預先在結合緩衝液(結合緩衝液：50 mM Tris-鹼，100 mM NaCl，1 mM EDTA，0.1% BSA (無蛋白酶)，0.01% NaN3 ，10mM MnCl2 ，pH 7.0)中稀釋之25 μl測試化合物置於各孔中。添加75 μl結合緩衝液後，將50 μl放射性配位體3 H-PGD2 (以2.5 nM (220.000 dpm/孔)之量，來自ANAWA ART0662)添加至各孔中。藉由添加100 μl CRTH2 膜片段以達成20 μg/孔之最終濃度，開始結合分析。為了非特異性結合，將PGD2 添加至反應混合物中至10 mM最終濃度。在室溫下培養此分析混合物90分鐘並隨後濾過在0.5%聚乙亞胺(PEI)中預浸泡3小時之GF/C過濾器96-孔板。用冰冷的結合緩衝液清洗過濾器-孔3次。接著，將40 μl Microscint-40 (Packard)添加至各孔中並在Topcount (Packard)中量化留存放射性。 化合物之拮抗活性：IC50 = 5.6 nM。放射性配位體置換分析 - 人類血清白蛋白 (HSA) ： 如上所述，經以下修改進行在人類血清白蛋白(HSA)存在下之放射性配位體置換分析。結合緩衝液-HSA：結合緩衝液 + 0.5%來自人類血清A1887之σ-白蛋白(取代0.1% BSA)。將預先在結合緩衝液–HSA中稀釋之25 μl體積之測試化合物置於各孔中。添加75 μl結合緩衝液-HSA後，將50 μl3 H-PGD2 (以2.5 nM (220.000 dpm/孔)之量，來自ANAWA ART0662)添加至各孔中。剩餘方案係與如上所述相同。 化合物之拮抗活性：IC50 = 5.0 nM。利用人類血漿之嗜酸性粒細胞形狀改變分析 獲得知情同意書後，根據由瑞士巴塞爾(Basel)的人體試驗委員會(ethics committee)批准之方案，藉由靜脈穿刺汲取血液樣本。使用PolymorphprepTM 方法(Axis-Shield)分離多形核白血球(含有嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞及嗜中性粒細胞)。簡而言之，將經抗凝之全血在Polymorphprep梯度(密度1.113 g/ml)上分層並以500 g離心30分鐘。收取多形核細胞部分並藉由低滲鹽水溶胞耗盡紅血球。 將多形核細胞以5 x 106 個細胞/ml再懸浮於分析緩衝液(具有Ca2+ /Mg2+ 之1xPBS，補充有0.1 % BSA、10 mM HEPES及10 mM葡萄糖，pH 7.4)中並用抗-CD49d-APC (APC=別藻藍蛋白)在RT下染色1小時。在人類血漿(經凝血酶抑制劑抗凝)中預培育不同濃度之測試化合物10分鐘。隨後，將人類血漿添加至多形核細胞至50%之最終分析體積，其中多形核細胞為4 x 106 個細胞/ml。在37℃下培育10分鐘後，在37℃下藉由添加100 nM最終濃度之PGD2 來活化多形核細胞5分鐘。藉由添加0.5 ml多聚甲醛(1%)停止活化。 在經多聚甲醛固定不久後，藉由FACSCanto流式細胞儀(BD Biosciences)分析樣品並藉由目標細胞之前向散射(FSC)及側向散射(SSC)特徵識別靶細胞。藉由抗-CD49d-APC信號及其特徵性側向散射(SSC)分析圖識別嗜酸性粒細胞。將指示嗜酸性粒細胞活化的形狀改變反應量化為具有增強前向散射之細胞的百分比。 化合物之拮抗活性：IC50 = 3.1 nM。在 原代培養之大鼠肝細胞 中的 體外細胞毒性 1. 方法 1.1 大鼠肝細胞之分離及培養 用戊巴比妥鈉麻醉成年雄性維斯塔(Wistar)大鼠並根據標準程序(即藉由使用膠原酶溶液之原位肝臟灌注)分離肝細胞。藉由錐藍染色排除法檢查之純化肝細胞之存活率為大於85%。將所分離之肝細胞再懸浮於標準威廉姆斯(Williams)培養基E中，不含酚紅，補充(WME補充)有運鐵蛋白(100 μg/ml)、三碘甲腺原胺酸(10 μg/ml)、慶大黴素(50 μg/ml)、氫化可體松半琥珀酸酯(13.36 μg/ml)、胰高血糖素(5 μg/ml)、HEPES (10 mM)、纖維核苷(10 μg/ml)、胰島素(10 μg/ml)、鏈黴素(100 μg/ml)及青黴素(100 U/ml)及10%胎牛血清(FBS)。將細胞以2 x 105 個細胞/孔之起始密度置於經膠原蛋白塗覆之24孔板中。在附著至培養板4 h後，將培養基吸出並由不含FBS含測試化合物之新製WME補充更新並在37℃下在95% O2 及5% CO2 之氛圍下培養24 h。對於各實驗(即，各批肝細胞)而言，以測試化合物之處理係以一式四份進行。一式四份對照(僅以媒劑之處理)係亦存在於各培養板上1.2 活體外曝露於測試化合物 在處理開始前數小時，於DMSO中製備測試化合物之儲備溶液。在剛處理前，將此等儲備液之適當稀釋液添加至培養基中，以獲得0、3、10、30、100及300 μM之最終濃度。媒劑DMSO之最終濃度為1% (v/v)。1.3 細胞培養物之存活率 1.3.1單層形態之監測 在曝露於測試化合物24小時後，藉由光學顯微鏡監測單層肝細胞之形態。如下列分級描述與處理相關之效應： 0           當與對照培養物比較時，處理後未觀測到形態改變 1至3      處理造成任何形態之改變，例如細胞內肉芽發生、空泡形成或細胞死亡。此等改變根據嚴重程度被視為輕微(1)、中等(2)或強烈(3)。 K          處理造成細胞100%死亡及/或單層之完全脫離，從而獲得清晰的無細胞盤。 1.3.2乳酸脫氫酶之漏出 在處理肝細胞培養物24 h後，小心收集培養基之等分試樣並將其用於藉由分光光度計使用購自Clontech之LDH細胞毒性偵測套組(目錄號630117，Mountain View, CA, USA)的乳酸脫氫酶(LDH)活性之分析。對於各實驗而言，附加培養物係用於在處理開始時之總細胞內LDH活性之測定。出於此目的，使用冷鹽水在處理之前清洗4孔細胞培養物/實驗、在新製培養基中超音波處理並分析均質物之總LDH活性。評估培養基中之酶活性並表示成在開始處理時存在於所培養之肝細胞中之總活性的百分比。2. 數據分析 基於在24 h處理後之細胞形態及LDH漏出，給定各化合物之最低細胞毒性濃度(LCC)及無效濃度(NoEC)。將LCC定義為測試化合物導致在所培養之大鼠肝細胞上明顯效應的最低濃度(形態分級≥ 2或LDH漏出≥ 2倍增加)。＞300 μM之LCC值指示在以300 μM之最高測試濃度之兩個端點上無效應。將NoEC定義為化合物在所培養之大鼠肝細胞上無效應的最高測試濃度。3. 結果： LCC 值及 NoEC 值
Figure 105129954-A0304-0002
 活 體內肝臟毒性 可藉由使用三種不同劑量之該化合物長達4週之口服處理大鼠及非嚙齒類物種來分析式(I)化合物之肝臟毒性。可在後續無處理期間(恢復期間)研究可能毒性之可逆性。基於各自物種之劑量範圍發現研究選擇劑量水平。預期高劑量識別接近最大耐受劑量之器官毒性。基於估計的治療人類曝露量選擇中劑量及低劑量。在每個劑量水平下測量該化合物之曝露量。 在處理結束及恢復結束時，測量在血液中之肝臟生物標誌(諸如例如肝臟酶、蛋白質、三酸甘油酯或膽固醇)。此外，在顯微鏡下檢查經蘇木色素-曙紅(Hematoxilin-Eosin)染色之肝臟切片以直接評估可能的器官損害。可需要肝臟切片之專用染色以進一步表徵可能的肝臟發現結果。
圖1顯示在5% RH下且在25℃下所測得之呈結晶型式1之化合物的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係針對Cu Kα輻射顯示。該X射線粉末繞射圖顯示在指定折射角2θ下具有以下百分比(括號中給出相對峰強度)之與該圖之最強峰相比之相對強度的峰(選擇記錄位於8至30° 2θ範圍內具有大於10%之相對強度的峰)：12.6° (27%)、14.0° (28%)、15.6° (11%)、19.8° (14%)、20.0° (11%)、21.1° (100%)及26.4° (27%)。 圖2顯示在20% RH下且在25℃下所測得之呈結晶型式1之化合物的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係針對Cu Kα輻射顯示。該X射線粉末繞射圖顯示在指定折射角2θ下具有以下百分比(括號中給出相對峰強度)之與該圖之最強峰相比之相對強度的峰(選擇記錄位於8至30° 2θ範圍內具有大於10%之相對強度的峰)：12.6° (34%)、14.0° (23%)、19.7° (14%)、21.1° (100%)及26.4° (19%)。 圖3顯示在50% RH下且在25℃下所測得之呈結晶型式1之化合物的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係針對Cu Kα輻射顯示。該X射線粉末繞射圖顯示在指定折射角2θ下具有以下百分比(括號中給出相對峰強度)之與該圖之最強峰相比之相對強度的峰(選擇記錄位於8至30° 2θ範圍內具有大於10%之相對強度的峰)：12.6° (54%)、14.0° (27%)、19.5° (30%)、21.1° (100%)、21.4° (12%)、23.0° (11%)及26.1° (43%)。 圖4顯示在95% RH下且在25℃下所測得之呈結晶型式1之化合物的X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係針對Cu Kα輻射顯示。該X射線粉末繞射圖顯示在指定折射角2θ下具有以下百分比(括號中給出相對峰強度)之與該圖之最強峰相比之相對強度的峰(選擇記錄位於8至30° 2θ範圍內具有大於10%之相對強度的峰)：12.6° (62%)、14.0° (24%)、16.2° (13%)、18.9° (11%)、19.5° (32%)、21.1° (100%)、21.5° (17%)、22.9° (18%)及26.0° (47%)。 在圖1至圖4之X射線粉末繞射圖中，折射角2θ(2q)係描繪於水平軸上且計數係描繪於縱軸上。 為明確起見，以上所列之峰描述顯示於圖1至圖4之X射線粉末繞射之實驗結果。應瞭解，相對於以上峰列表而言，僅需要選擇特徵峰來充分且明白地表徵本發明之呈各自結晶型式之化合物。 圖5顯示如自實例1獲得之呈結晶型式1之化合物的重量蒸汽吸附圖。 在圖5之重量蒸汽吸附圖中，相對濕度(% RH)係描繪於水平軸上且質量變化(% dm)係描繪於縱軸上。 圖6顯示呈結晶型式1之化合物之DSC跡線。 在圖6之DSC圖中，溫度(℃)係描繪於水平軸上且功率(mW)係描繪於縱軸上。
Figure 02_image015

Claims (16)

  1. 一種(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°及21.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下、在約20%相對濕度下、在約50%相對濕度下或在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。
  2. 如請求項1之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其中：a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及26.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及26.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。
  3. 如請求項1之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其中：a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、15.6°、19.8°、20.0°、21.1°、23.7°、26.4°、27.5°及28.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、15.6°、19.7°、21.1°、23.3°、23.6°、26.4°、27.4°及28.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、15.2°、16.1°、19.5°、21.1°、21.4°、23.0°、26.1°及27.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、16.2°、18.9°、19.5°、21.1°、21.5°、22.9°、26.0°及27.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。
  4. 如請求項1之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，a.其基本上顯示如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或 b.其基本上顯示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或c.其基本上顯示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或d.其基本上顯示如圖4中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。
  5. 一種(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其可藉由以下步驟獲得：a)製備25mg/mL之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸於THF中之溶液；b)將0.2mL該溶液分配至4mL玻璃小瓶中；c)藉由使用設定為30℃及100mbar之儀器蒸發THF 30分鐘，該儀器允許藉由組合使用紅外輻射、旋搖及真空蒸發；d)添加0.02mL選自乙酸乙酯、乙腈、丙酮或異丙醇之溶劑至固體殘餘物中並允許其在環境溫度下於密閉小瓶中培養3天；及e)分離所得之固體殘餘物。
  6. 如請求項5之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其中在X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°及21.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下、在約20%相對濕度下、在約50%相對濕度下或在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。
  7. 如請求項5之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其中：a.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.8°、20.0°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約5%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或b.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.7°、21.1°及26.4°，其中該X射線粉末繞射圖係在約20%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或c.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.4°及26.1°，其中該X射線粉末繞射圖係在約50%相對濕度下且在約25℃溫度下測量；或d.在該X射線粉末繞射圖中於以下折射角2θ處存在峰：12.6°、14.0°、19.5°、21.1°、21.5°及26.0°，其中該X射線粉末繞射圖係在約95%相對濕度下且在約25℃溫度下測量。
  8. 如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其藉由示差掃描熱量法測定顯示在約260℃至276℃之範圍內之吸熱事件。
  9. 如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其基本上顯示如圖5所描繪之重量水分吸附曲線，其中該重量水分吸附曲線係在25℃ 下測定。
  10. 如請求項1至4中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其可藉由如請求項5之方法獲得。
  11. 如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其作為藥物使用。
  12. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項1至10中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，及至少一種醫藥上可接受之載體。
  13. 如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式，其用於製備醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含作為活性成分之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸，及至少一種醫藥上可接受之載體。
  14. 一種如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式之用途，其用於製備用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病之藥物：哮喘、鼻 炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、食物過敏、全身性細胞肥大病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、慢性阻塞性肺病、發炎性腸病、風濕性關節炎、鼻息肉病、小血管炎、韋格納氏肉芽腫病、顯微鏡下多血管炎、嗜酸性粒細胞性肺炎、嗜酸性粒細胞性食道炎、逆流性食道炎、嗜酸性粒細胞性心內膜炎、嗜酸性粒細胞增多-肌痛症候群、嗜酸粒細胞性筋膜炎、嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎、嗜酸性粒細胞性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細胞增多症、嗜酸性粒細胞性蜂窩性組織炎、慢性嗜酸性粒細胞性白血病、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身症狀、斯蒂爾病、嗜鹼性粒細胞性白血病、嗜鹼性白細胞增多及囊腫性纖維化。
  15. 一種如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式之用途，其用於製備用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病之藥物：嗜酸性粒細胞性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、鼻息肉病、食物過敏、蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食道炎、徹奇-斯全司症候群、嗜酸性粒細胞增多症候群、嗜酸性粒細胞性肺炎、DRESS症候群、斯蒂爾病、慢性阻塞性肺病及囊腫性纖維化。
  16. 一種如請求項1至7中任一項之(S)-2-(8-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-2-氟-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之結晶型式之用途，其用於製備用於預防或治療鼻息肉病之藥物。
TW105129954A 2015-09-15 2016-09-14 結晶型式 TWI711616B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2015071060 2015-09-15
WOPCT/EP2015/071060 2015-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201718578A TW201718578A (zh) 2017-06-01
TWI711616B true TWI711616B (zh) 2020-12-01

Family

ID=56979537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105129954A TWI711616B (zh) 2015-09-15 2016-09-14 結晶型式

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10351560B2 (zh)
EP (1) EP3350179B1 (zh)
JP (1) JP6833852B2 (zh)
KR (1) KR20180053345A (zh)
CN (1) CN108026093B (zh)
AU (1) AU2016323262B2 (zh)
CA (1) CA2993893A1 (zh)
CL (1) CL2018000665A1 (zh)
EA (1) EA035752B1 (zh)
ES (1) ES2867757T3 (zh)
HK (1) HK1255148A1 (zh)
IL (1) IL258039A (zh)
MX (1) MX2018003202A (zh)
PH (1) PH12018500505A1 (zh)
PL (1) PL3350179T3 (zh)
TW (1) TWI711616B (zh)
UA (1) UA123156C2 (zh)
WO (1) WO2017046125A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE039614T2 (hu) 2014-03-17 2019-01-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindol-ecetsav-származékok és prosztaglandin D2 receptor modulátorokként történõ alkalmazásuk
US20230159913A1 (en) 2020-04-28 2023-05-25 The Broad Institute, Inc. Targeted base editing of the ush2a gene

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054113A2 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2011117798A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
DE3631824A1 (de) 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
GB8924392D0 (en) 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
WO2001078697A2 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Merck Frosst Canada & Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
US20010047027A1 (en) 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
JP4279561B2 (ja) 2001-05-23 2009-06-17 メルク フロスト カナダ リミテツド プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬としてのジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドールおよびテトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール誘導体
TWI246423B (en) 2001-12-14 2006-01-01 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazole derivatives as ligands for g-protein-coupled receptors (GPCR)
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231513A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Pgd2 receptor antagonist
EP2423190A1 (en) 2002-05-16 2012-02-29 Shionogi&Co., Ltd. Compounds Exhibiting PGD 2 Receptor Antagonism
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR20050084890A (ko) 2002-10-30 2005-08-29 머크 프로스트 캐나다 앤드 캄파니 피리도피롤리진 및 피리도인돌리진 유도체
EP1600440A1 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
JP2006528938A (ja) 2003-05-20 2006-12-28 メルク フロスト カナダ リミテツド フルオロ−メタンスルホニル置換シクロアルカノインドール、およびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストとしてのこれらの使用
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004111047A2 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Merck Frosst Canada Ltd. Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2004283139A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB2407318A (en) 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7019022B2 (en) 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
JP4996257B2 (ja) 2004-01-31 2012-08-08 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル酢酸誘導体
RU2376286C2 (ru) 2004-03-11 2009-12-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные индол-1-илуксусной кислоты
US7714132B2 (en) 2004-03-11 2010-05-11 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Tetrahydropyridoindole derivatives
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
GB0412914D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Oxagen Ltd Compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
KR20070089908A (ko) 2004-09-21 2007-09-04 아더시스 인코포레이티드 Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항작용을 나타내는 인돌 아세트산 및이의 용도
KR20070115865A (ko) 2004-09-21 2007-12-06 아더시스 인코포레이티드 Ｃｒｔｈ2 수용체 길항작용을 나타내는 벤즈이미다졸아세트산 및 이의 용도
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
PT1833791E (pt) 2004-12-27 2011-10-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2,3,4,9-tetra-hidro-1h-carbazol como antgonistas do receptor crth2
DOP2006000016A (es) 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
GB2422830A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422829A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
ES2395929T3 (es) 2005-02-25 2013-02-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos de indol para tratar trastornos respiratorios
GB0504150D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0505048D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
ZA200709819B (en) 2005-05-24 2009-09-30 Serono Lab Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators
GB0512944D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
JP5072594B2 (ja) 2005-07-22 2012-11-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
US7842692B2 (en) 2005-07-22 2010-11-30 Shionogi & Co., Ltd. Azaindole derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
US7696222B2 (en) 2005-08-12 2010-04-13 Merck Frosst Canada Ltd Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
US8143285B2 (en) 2005-09-06 2012-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Indolecarboxylic acid derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0521275D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525141D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
WO2007138282A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
GB0611695D0 (en) 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
PL2046740T3 (pl) 2006-07-22 2012-10-31 Oxagen Ltd Związki o aktywności antagonisty CRTH2
CA2659055A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Sanofi-Aventis 2-phenyl-indoles as prostaglandin d2 receptor antagonists
ES2374321T3 (es) 2006-08-07 2012-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados del ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol-9-il)-acético.
MX2009006762A (es) 2006-12-21 2009-08-20 Argenta Discovery Ltd Antagonistas crth2.
GB0625842D0 (en) 2006-12-22 2007-02-07 Argenta Discovery Ltd Indolizine derivatives
EP2136804A1 (en) 2007-03-21 2009-12-30 Argenta Oral Therapeutics Limited Indolizine acetic acid derivatives as crth2 antagonists
GB0719521D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
GB0719485D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
BRPI0815948A2 (pt) 2007-10-10 2019-09-24 Chemietek Llc "compostos heterocíclicos como antagonistas de receptorncrth2"
WO2009061676A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
GB0722203D0 (en) 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
GB0722216D0 (en) 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
DK2327693T3 (da) 2007-12-14 2012-08-13 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoler og terapeutisk anvendelse deraf
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
EP2245010A1 (en) 2008-01-18 2010-11-03 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indoles active on crth2 receptor
MY155133A (en) 2008-01-18 2015-09-15 Atopix Therapeutics Ltd Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011088826A (ja) 2008-01-31 2011-05-06 Astellas Pharma Inc 芳香族カルボン酸化合物
US20110112134A1 (en) 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
JP2011526281A (ja) 2008-06-24 2011-10-06 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のシクロアルカン［ｂ］インドールアンタゴニスト
US8124641B2 (en) 2008-07-15 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
EP2307383B1 (en) 2008-07-15 2012-05-16 F. Hoffmann-La Roche AG Aminotetrahydroindazoloacetic acids
JP2012502928A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストとしてのアザインドール誘導体
JP2012502927A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体
CA2737460C (en) 2008-09-22 2016-12-20 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
US20110312945A1 (en) 2008-10-01 2011-12-22 James Jia Crth2 modulators
WO2010085820A2 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
MY152062A (en) 2009-02-24 2014-08-15 Merck Sharp & Dohme Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
WO2010142934A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
AU2010272524A1 (en) 2009-07-15 2012-02-02 Merck Serono S.A. Tricyclic indole-derived spiro derivatives as CRTH2 modulators
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
US20110311483A1 (en) 2010-03-30 2011-12-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
KR101928595B1 (ko) 2011-04-14 2018-12-12 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도［1,2-ａ］인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절자로서의 이의 용도
CN103450218B (zh) 2012-05-29 2015-12-23 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物
HUE039614T2 (hu) 2014-03-17 2019-01-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindol-ecetsav-származékok és prosztaglandin D2 receptor modulátorokként történõ alkalmazásuk
CA2938107A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010054113A2 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]azaindole antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2011117798A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20190047996A1 (en) 2019-02-14
AU2016323262B2 (en) 2020-11-19
TW201718578A (zh) 2017-06-01
ES2867757T3 (es) 2021-10-20
HK1255148A1 (zh) 2019-08-09
UA123156C2 (uk) 2021-02-24
CN108026093B (zh) 2021-11-16
EA201890726A1 (ru) 2018-10-31
JP2018527411A (ja) 2018-09-20
EP3350179B1 (en) 2021-01-13
CA2993893A1 (en) 2017-03-23
MX2018003202A (es) 2018-06-08
EP3350179A1 (en) 2018-07-25
IL258039A (en) 2018-05-31
AU2016323262A1 (en) 2018-05-10
US10351560B2 (en) 2019-07-16
EA035752B1 (ru) 2020-08-05
WO2017046125A1 (en) 2017-03-23
JP6833852B2 (ja) 2021-02-24
KR20180053345A (ko) 2018-05-21
PH12018500505A1 (en) 2018-09-24
CN108026093A (zh) 2018-05-11
PL3350179T3 (pl) 2021-08-02
CL2018000665A1 (es) 2018-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101444572B1 (ko) 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9ｈ-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 용도
US10301309B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
TWI711616B (zh) 結晶型式
KR101928595B1 (ko) 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도［1,2-ａ］인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절자로서의 이의 용도
US9850241B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
NZ725150B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators