TW201704237A - 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物 - Google Patents

適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201704237A
TW201704237A TW105123433A TW105123433A TW201704237A TW 201704237 A TW201704237 A TW 201704237A TW 105123433 A TW105123433 A TW 105123433A TW 105123433 A TW105123433 A TW 105123433A TW 201704237 A TW201704237 A TW 201704237A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
alkyl
monocyclic
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW105123433A
Other languages
English (en)
Inventor
布賴恩 霍道什
道格拉斯 威爾遜
凱文 威爾遜
豫聯 張
Original Assignee
藍印藥品公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藍印藥品公司 filed Critical 藍印藥品公司
Publication of TW201704237A publication Critical patent/TW201704237A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本文描述適用於治療與KIT及PDGFR相關之病症的化合物及組合物。

Description

適用於治療與KIT及PDFGR相關之病症的組合物
本發明係關於適用於治療與KIT及PDGFR相關之病症的化合物及組合物。
酶KIT(亦稱為CD117)為在多種細胞類型上表現之受體酪胺酸激酶。KIT分子含有長細胞外域、跨膜區段及細胞內部分。KIT之配體為幹細胞因子(SCF)，其與KIT之細胞外域之結合誘導受體二聚化及下游信號傳導路徑之活化。KIT突變一般發生於編碼近膜域之DNA(外顯子11)中。它們亦以較低頻率發生於外顯子7、8、9、13、14、17及18中。突變使得KIT功能獨立於SCF之活化，從而導致高細胞***率及可能之基因組不穩定性。突變型KIT已牽涉於若干病症及病狀之發病機制中，該等病症及病狀包括全身性肥大細胞增多症、GIST(胃腸基質腫瘤)、AML(急性骨髓性白血病)、黑素瘤及精原細胞瘤。因此，對於抑制KIT之治療劑、及尤其抑制突變型KIT之藥劑存在需要。
血小板源性生長因子受體(PDGFR)為血小板源性生長因子(PDGF)家族成員之細胞表面酪胺酸激酶受體。PDGF亞單位A及B為調控細胞增殖、細胞分化、細胞生長、發育及包括癌症之許多疾病之重要因子。PDGFRA D842V突變已在GIST之不同子集中發現，通常來自胃。D842V突變已知與酪胺酸激酶抑制劑抗性相關。因此，對於靶向此突變之藥劑存在需要。
本發明之特徵為用於治療諸如肥大細胞增多症、GIST及AML之病狀之化合物及組合物，諸如式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W選自氫及，其中環A選自單環或雙環芳基、單環或雙 環雜芳基、環烷基及雜環基；Z選自C1-C6烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜芳基、單環或雙環雜環基及單環或雙環雜環基烷基；其中C1-C6烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜芳基、單環或雙環雜環基、單環及雙環雜環基烷基各自獨立地經0-5次出現之RC取代；L選自-N(R1)-C(O)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6伸烷基)-、N(R1)-(C1-C6伸烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6伸烷基)-、-N(R1)-S(O)2及-N(R1)-S(O)2-(C1-C6伸烷基)-；其中各伸烷基獨立地經0-5次出現之R2取代；各RA獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6雜烷基、-N(R1)(R1)、氰基及-OR1；各RB獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、羥基、鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R1)(R1)及氰基；各RC獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6炔基、鹵基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳氧基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜環基、單環或雙環雜環基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、-C(O)-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)R1、-(C1-C6伸烷基)-N(R1)-C(O)R1、-NR1S(O)2R1、-P(O)(R1)(R1)及-OR1；其中雜烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷 基、炔基、環烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基各自獨立地經0-5次出現之Ra取代；或2個RC與其所連接之碳原子一起形成經0-5次出現之Ra取代之環烷基或雜環基環；各RD獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、羥基、鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R2)(R2)及氰基；各R1獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6硫代烷基、-NR”R”、環烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中C1-C6烷基、環烷基及雜環基各自獨立地經0-5次出現之Rb取代；或2個R1與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各R2獨立地選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR’R’；或2個R2與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各Ra及Rb獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6羥烷基、-NR’R’及環烷基，其中環烷基經0-5次出現之R’取代；各R’獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、環烷基及氰基；或2個R’與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各R”為氫、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且各q及r獨立地為0、1、2、3或4。
本文揭示之任何化合物可單獨使用或與另一種治療劑組合使用以治療本文揭示之任何疾病。
定義
「脂族基團」意謂直鏈、分支鏈或環狀烴基團且包括飽和及不飽和基團，諸如烷基、烯基及炔基。
「伸烷基」係指烷基之二價基團，例如-CH2-、-CH2CH2-及CH2CH2CH2-。
「烯基」意謂含有至少一個雙鍵之脂族基團。
「烷氧基(alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」意謂具有與其連接之氧基團之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及類似基團。
「烷基」係指飽和直鏈或分支烴之單價基團，諸如具有1-12個、1-10個或1-6個碳原子之直鏈或分支基團，在本文分別稱為C1-C12烷基、C1-C10烷基及C1-C6烷基。示例性烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
「炔基」係指含有2-12個碳原子且特徵在於具有一或多個參鍵之直鏈或分支烴鏈。炔基之實例包括但不限於乙炔基、炔丙基及3-己炔基。一個參鍵碳可視情况為炔基取代基之連接點。
「羥基伸烷基」或「羥基烷基」係指伸烷基或烷基氫原子經羥基置換之伸烷基或烷基部分。羥基伸烷基或羥基烷基包括一個以上氫原子已經羥基置換之基團。
「芳族環系統」為此項技術公認且係指單環、雙環或多環烴環系統，其中至少一個環為芳族。
「芳基」係指芳族環系統之單價基團。代表性芳基包括完全芳族環系統諸如苯基、萘基及蒽基，及芳族碳環稠合至一或多個非芳族碳環之環系統，諸如茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基或四氫萘基及類似基團。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指烷基氫原子經芳基置換之烷基部分。芳烷基包括一個以上氫原子已經芳基置換之基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-茀基、二苯甲基及三苯甲基。
「芳氧基」係指-O-(芳基)，其中雜芳基部分係如本文所定 義。
「鹵基」係指任何鹵素之基團，例如-F、-Cl、-Br或-I。
「鹵烷基」及「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵基或其組合取代之烷基及烷氧基結構。例如，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵基為氟之鹵烷基及鹵烷氧基。
「雜烷基」係指視情况經取代之烷基，其具有一或多個選自不為碳之原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合。可給定例如C1-C6雜烷基之數值範圍，其係指鏈中之碳之數目，在該實例中其包括1至6個碳原子。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團稱為「C3」雜烷基。與分子之其餘部分之連接可經由雜烷基鏈中之雜原子或碳達成。
「碳環系統」係指單環、雙環或多環烴環系統，其中各環為完全飽和或包含一或多個不飽和單元，但其中無環為芳族。
「碳環基」係指碳環系統之單價基團。代表性碳環基包括環烷基(例如，環戊基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團)及環烯基(例如，環戊烯基、環己烯基、環戊二烯基及類似基團)。
「環烷基」係指具有3至12個碳之環狀、雙環、三環或多環非芳族烴基。任何可取代之環原子皆可經取代(例如經一或多個取代基取代)。環烷基可含有稠環或螺環。稠環為共亨共同碳原子之環。環烷基部分之實例包括但不限於環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基及降莰基。
「環烷基烷基」係指-(環烷基)-烷基基團，其中環烷基及烷基為如本文所揭示。「環烷基烷基」經由環烷基與母分子結構鍵結。
「雜芳族環系統」為此項技術所公認且係指單環、雙環或多環環系統，其中至少一個環為芳族且包含至少一個雜原子(例如，N、O或S)；且其中無其他環為雜環基(如以下所定義)。在某些實例中，為芳族且包含雜原子之環在此種環中含有1、2、3或4個環雜原子。
「雜芳基」係指雜芳族環系統之單價基團。代表性雜芳基包括環系統，其中(i)各環包含雜原子且為芳香族，例如，咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、***基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶 基；(ii)各環為芳族或碳環基，至少一個芳族環包含雜原子且至少一個其他環為烴環或例如，吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、叮啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氫喹啉基及5,6,7,8-四氫異喹啉基；及(iii)各環為芳族或碳環基，且至少一個芳族環與另一個芳族環共有橋頭雜原子，例如4H-喹嗪基。
「雜環環系統」係指單環、雙環及多環系統，其中至少一個環為飽和或部分飽和(但非芳族)且包含至少一個雜原子。雜環環系統可在任何雜原子或碳原子處連接於其側基以得到穩定結構且任一環原子均可視情况經取代。
「雜環基」係指雜環環系統之單價基團。代表性雜環基包括環系統，其中(i)各環為非芳族且至少一個環包含雜原子，例如四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及奎寧環基；(ii)至少一個環為非芳族且包含雜原子且至少一個其他環為芳族碳環，例如，1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基；及(iii)至少一個環為非芳族且包含雜原子且至少一個其他環為芳族且包含雜原子，例如3,4-二氫-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶及1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶。在一些實施例中，雜環基可包括：
「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2。
「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH。
「羥基伸烷基」係指二價烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-，其中一或多個氫原子經羥基置換，且包括所有氫已經羥基置換之烷基部分。
「經取代」無論是否前置有術語「視情况」皆意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情况經取代之」基團可在基團之各可取代位置具有適合取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群之取代基取代時，在各位置之取代基可相同或不同。在本發明下設想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學可行化合物之組合。如本文所用之術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於本文揭示之一或多種目的之條件時不會實質上改變。
如本文所用，當例如烷基、m、n等之各表述在任何結構中出現一次以上時，其定義意欲獨立於其在相同結構中之其他地方之定義。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋所有此類化合物，包括順式異構體及反式異構體、R鏡像異構體及S-鏡像異構體、非鏡像異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物、及其屬本發明範疇內之其他混合物。額外不對稱碳原子可存在於取代基諸如烷基中。所有此類異構體及其混合物意欲包括於本發明中。
若例如需要本發明化合物之特定鏡像異構體，則它可經由不對稱合成或經由用對掌性輔助劑衍生來製備，其中分離所得非鏡像異構混合物，且裂解輔助基團以提供純所需鏡像異構體。或者，在分子包含鹼性官能基諸如胺基或酸性官能基諸如羧基時，非鏡像異構鹽用適當光學活性酸或鹼形成，接著拆分非鏡像異構體，從而經由此項技術中熟知之分步結晶或層析手段形成，且隨後回收純鏡像異構體。
除非另外指示，否則當揭示之化合物由未規定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應瞭解其表示該化合物之所有可能之立體異構體及其鏡像異構混合物。
可使用以下所示之等式計算組合物之「鏡像異構過量」或「鏡像異構過量%」。在以下所示之實例中，組合物含有90%之一種鏡像異構體(例如S鏡像異構體)及10%之另一鏡像異構體(亦即R鏡像異構體)。
ee=(90-10)/100=80%。
因此，含有90%之一種鏡像異構體及10%之另一鏡像異構體之組合物稱為具有80%之鏡像異構過量。
本文所述之化合物或組合物可含有至少50%、75%、90%、95%或99%之鏡像異構過量之一種形式的化合物，例如S鏡像異構體。換言之，該等化合物或組合物含有相比R鏡像異構體而言鏡像異構過量之S鏡像異構體。
本文所述之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素(諸如氘(2H)、氚(3H)、碳-13(13C)或碳-14(14C))進行放射性標記。本文揭示之化合物之所有同位素變化形式，無論是否具有放射性，皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。此外，本文所述之化合物之所有互變異構形式意欲在本發明之範疇內。
该化合物可适用作游离鹼或盐。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物。(參見例如Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19。)
本文揭示之某些化合物可以未溶合形式及溶合形式，包括水合形式存在。如本文所用之術語「水合物」或「水合」係指藉由水與母體化合物之聯合形成之化合物。
一般而言，溶合形式等效於未溶合形式且涵蓋在本發明之範疇內。本文揭示之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有實物形式皆等效用於由本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
如本文所用，術語「患者」、「受試者」、「個體」及「宿主」 係指患有或疑似患有與異常KIT表現(亦即藉由經由KIT信號傳導引起之KIT活性增加)或生物活性相關之疾病或病症之人類或非人類動物。此類生物體較佳包括但不限於哺乳動物(例如，鼠科動物、猿、馬科動物、牛科動物、猪科動物、犬科動物、猫科動物及類似動物)，且最佳包括人類。
「治療(treat)」及「治療(treating)」此種疾病或病症係指改善該疾病或病症之至少一種症狀。此等術語當與病狀諸如癌症結合使用時係指以下中之一或多種：阻礙癌症之生長、引起癌症重量或體積萎縮、延長患者之預期存活時間、抑制腫瘤生長、减少腫瘤質量、减少轉移性病變之大小或數目、抑制新轉移性病變之發展、延長存活時間、延長無進展存活時間、延長進展時間及/或提高生活品質。
術語「預防」當與病狀或疾病諸如癌症相關使用時係指該病狀或疾病之症狀之頻率降低或發作延遲。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療對照群體减少接受預防性治療之患者群體中之可偵測癌性生長之數目，及/或延遲經治療群體對比未經治療對照群體中之可偵測癌性生長之顯現，例如經由統計上及/或臨床上顯著量。
術語「治療作用」係指藉由投與本發明之化合物或組合物引起之動物、特定言之哺乳動物且更特定言之人類中之有益局部或全身作用。片語「治療有效量」意謂以合理益處/風險比有效於治療由KIT之過度表現或異常KIT生物活性引起之疾病或病狀之本發明的化合物或組合物的量。此物質之治療有效量將視正治療之受試者及疾病病狀、該受試者之體重及年齡、該疾病病狀之嚴重性、投與方式及其類似情况而不同，其可由一般熟習此項技術者容易地確定。
如本文所用，「產生抗性」意謂當藥物首次投與至患者時，該患者之症狀改善，無論由腫瘤體積之减小、新病變數目之减少抑或醫師用於判斷疾病進展之一些其他手段所衡量；然而，彼等症狀在某一時刻停止改善或甚至惡化。在彼時，患者據稱已對藥物產生之抗性。
化合物
本發明之特徵為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W選自氫及，其中環A選自單環或雙環芳基、單環或雙 環雜芳基、環烷基及雜環基；Z選自C1-C6烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜芳基、單環或雙環雜環基及單環或雙環雜環基烷基；其中C1-C6烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜芳基、單環或雙環雜環基、單環及雙環雜環基烷基各自獨立地經0-5次出現之RC取代；L選自-N(R1)-C(O)-*、-N(R1)C(O)N(R1)-*、-N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6伸烷基)-*、-N(R1)-(C1-C6伸烷基)-*、-N(R1)-C(O)-(C1-C6伸烷基)-*、-N(R1)-S(O)2-*及-N(R1)-S(O)2-(C1-C6伸烷基)-*；其中各伸烷基獨立地經0-5次出現之R2取代，且「*」表示結合至W之L之一部分；各RA獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6雜烷基、-N(R1)(R1)、氰基及-OR1；各RB獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、羥基、鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R1)(R1)及氰基；各RC獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6炔基、鹵基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳氧基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜環基、單環或雙環雜環基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、-C(O)-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)R1、-(C1-C6伸烷基)-N(R1)-C(O)R1、 -NR1S(O)2R1、-P(O)(R1)(R1)及-OR1；其中雜烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、環烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基各自獨立地經0-5次出現之Ra取代；或2個RC與其所連接之碳原子一起形成經0-5次出現之Ra取代之環烷基或雜環基環；各RD獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、羥基、鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R2)(R2)及氰基；各R1獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6硫代烷基、-NR”R”、環烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中C1-C6烷基、環烷基及雜環基各自獨立地經0-5次出現之Rb取代；或2個R1與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各R2獨立地選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR’R’；或2個R2與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各Ra及Rb獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6羥烷基、-NR’R’及環烷基，其中環烷基經0-5次出現之R’取代；各R’獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、環烷基及氰基；或2個R’與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各R”為氫、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且各q及r獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明之特徵為式II或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，L另外選自-NH-C(O)-(C3-C6環烷二基)-。
在一些實施例中，L為鍵。在其他實施例中，L為-N(R1)-C(O)-(C1-C6伸烷基)-，其中L之伸烷基部分經0-5次出現之R2取代。在其他實施例中，L選自-NHS(O)2CH2-*、-NHS(O)2CH(CH3)CH2-*、-NHC(O)CH2-*、-NHC(O)NHCH2-*、-NHC(O)CH(OH)-*、-NHC(O)-*、-NHS(O)2-*、-NHC(O)CH(OCH3)-*、-NHC(O)NH-*、-NHC(O)CH(CH3)-*、-NHC(O)-CH(NH2)-*、-NHC(O)C(CH3)2-*、-NHC(O)CH(CH2CH3)-*、-NHC(O)C(CH3)(NH2)-*、-NHC(O)C(OH)(CH3)-*、-NHC(O)CH(CH(CH3)2)-*、-NHC(O)CH(N(CH3)2)-* 及。在一更具體實施例中，L選自-NHS(O)2CH2-*、-NHC(O) CH(OH)-*、-NHS(O)2-*、-NHC(O)CH(OCH3)-*、-NHC(O)CH(CH3)-*、-NHC(O)-CH(NH2)-*、-NHC(O)C(CH3)2-*、-NHC(O)CH(CH2CH3)-*、-NHC(O)C(CH3)(NH2)-*及-NHC(O)C(OH)(CH3)-*。
在一些實施例中，W為氫。在其他實施例中，W為環A。在一些實施例中，環A為單環或雙環芳基或雜芳基。在一些實施例中，環A為單環或雙環芳基。在一些實施例中，環A為單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，環A選自苯基、吡啶基及1H-吡唑基。在一些實施例中，環A選自苯基、吡啶-3-基、吡啶-2-基及1H-吡唑-4-基。在一更具體實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，Z為單環或雙環芳基，各自獨立地經0-5次出現之RC取代。在其他實施例中，Z為單環或雙環雜芳基，各自獨立地經0-5次出現之RC取代。在一些實施例中，Z選自吡唑基、苯基、吲哚基、二噁烷基、四氫吡啶基，各自獨立地經0-5次出現之RC取代。例如，在一些實施例中，Z為經0-5次出現之RC取代之吡唑基。在一些實施例中，Z選自4-氟苯基、4-第三丁氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-(二甲基胺基羰基)苯基、4-甲基磺醯基苯基、4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基、1H-吲哚-3-基、1,4-二噁烷-2-基、1-丙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基及1-乙基羧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基。在一更具體實施例中，Z選自1-甲基-1H-吡唑-4-基及1-乙基羧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基。在一甚至更具體實施例中，Z為1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在一些實施例中，各RA獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、-N(R1)(R1)及氰基。在一些實施例中，各RA獨立地選自氰基、氟、氯及-OCH3。在一甚至更具體實施例中，各RA為氯或氰基。
在一些實施例中，q為0、1或2。在一更具體實施例中，q為1或2。在一甚至更具體實施例中，環A及(RA)q一起選自4-氯苯基、4-氰基苯基及2,4-二氯苯基。
在一些實施例中，RD為鹵基。在一些實施例中，RD為氟基。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。
在一些實施例中，各RC獨立地選自C1-C6烷基、鹵基、C1-C6羥烷基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、-C(O)-N(R1)(R1)、-NR1S(O)2R1及-OR1，其中C1-C6烷基各自獨立地經0-5次出現之Ra取代；或2個RC與其所連接之碳原子一起形成經0-5次出現之Ra取代之環烷基或雜環基環。
在一些實施例中，各R1獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、-NR”R”，其中C1-C6烷基各自獨立地經0-5次出現之Rb取代；或2個R1與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環。
本發明之特徵亦為合有醫藥學上可接受之載劑及式I-III任 何化合物之醫藥組合物。
下表示出本文所述之化合物之結構。
此等化合物之醫藥學上可接受之鹽亦考慮用於本文所述之用途。
「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物特性並且無毒或在其它方面對於醫藥用途合乎需要的本發明化合物之任何鹽。醫藥學上可接受之鹽可衍生自此項技術中熟知之多種有機及無機抗衡離子。該等鹽包括：(1)與有機酸或無機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸或無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺基磺酸、奎寧酸、黏康酸及類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子(a)經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇)、氨置換或(b)與有機鹼配位時形成之鹽，該等有機鹼諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲苯乙胺、N-甲基葡萄胺哌嗪、叁(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨及類似鹼。醫藥學上可接受之鹽進一步包括，僅舉例說明，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等；且當化合物含有鹼性官能度時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
適應症
本文所述之化合物可適用於治療人類或非人類中與異常KIT活性相關之病狀。KIT之活化突變在多種適應症中發現，該等適應症包括全身性肥大細胞增多症、GIST(胃腸基質腫瘤)、AML(急性骨髓性白血病)、黑素瘤、精原細胞瘤、顱內生殖細胞瘤及縱隔B細胞淋巴瘤。
肥大細胞增多症係指特徵在於一種組織或多種組織中之過度肥大細胞積聚之一組病症。肥大細胞增多症細分為兩組病症：(1)皮膚肥大細胞增多症(CM)描述侷限於皮膚之形式；及(2)全身性肥大細胞增多症(SM)描述肥大細胞浸潤皮膚外器官、有或無皮膚涉及之形式。SM進一步細分為物種形式：惰性(ISM)、鬱積型(SSM)、侵襲性(ASM)、伴有血液學非肥大細胞譜系疾病之SM(SM-AHNMD)及肥大細胞白血病(MCL)。
全身性肥大細胞增多症之診斷係部分基於顯示由具有頻繁非典型形態之肥大細胞浸潤之骨髓之組織學及細胞學研究，該等肥大細胞頻繁異常表現非肥大細胞標志物(CD25及/或CD2)。當骨髓肥大細胞浸潤在以下之一之背景下發生時證實SM之診斷：(1)異常肥大細胞形態(紡錘狀細胞)；(2)血清類胰蛋白酶含量升高至20ng/mL之上；或(3)活化KIT D816V突變之存在。
在D816位置處之活化突變在絕大多數肥大細胞增多症情况(90-98%)下發現，其中最常見突變為D816V及D816H，以及D816Y。該 D816V突變在激酶域之活化環中發現，且導致KIT激酶之組成型活化。
本文所述之化合物亦可適用於治療GIST。完全手術切除仍然為患有原發性GIST之患者之主要治療選擇。手術在大約50%之GIST患者中有效；在其餘患者中腫瘤復發頻繁。用KIT抑制劑諸如伊馬替尼(imatinib)之初級治療亦證明足以用於初步治療。然而，對伊馬替尼之抗性經由體細胞突變在數月內發生。此等第二次伊馬替尼抗性突變最常位於外顯子11、13、14、17或18。舒尼替尼(Sunitinib)為用於大多數伊馬替尼抗性腫瘤之護理二綫治療之標準品且有效用於含有外顯子11、13及14之突變之彼等腫瘤。然而，外顯子17及18中之第二次KIT基因突變對舒尼替尼治療具有抗性，且此外含有外顯子17及18中之第三次抗性突變之腫瘤在舒尼替尼治療後數月出現。瑞格拉非尼(regorafenib)已在伊馬替尼之3期臨床試驗中顯示有希望結果，舒尼替尼抗性GIST具有針對若干但並非所有外顯子17及18突變之活性，D816為其中之一。因此，對於治療瑞格拉非尼無法解决之具有外顯子17突變之GIST患者的治療劑存在需要。
除了使用本文所述之化合物作為難治性GIST背景中之單一藥劑，使用伊馬替尼、舒尼替尼及/或瑞格拉非尼與本文揭示之化合物的組合可允許預防對外顯子17突變之抗性的出現。
存在具有PDGFRα中之D842V突變之GIST患者的子集；GIST患者之這一亞組可藉由鑑別此突變進行分層。此患者子集係為當前可用之所有酪胺酸激酶抑制劑難治的。本文所述之化合物由於其針對PDGFRα D842V之活性而可適用於治療此等患者。
本文所述之化合物亦可適用於治療AML。AML患者亦具有KIT突變，大多數此等突變在D816位置處。
此外，KIT之突變已與尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、DLBCL(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、無性細胞瘤、MDS(骨髓發育不良症候群)、NKTCL(鼻NK/T細胞淋巴瘤)、CMML(慢性骨髓單核細胞性白血病)及腦部癌症。
本文揭示之化合物可用於治療與外顯子9、外顯子11、外顯子13、外顯子14、外顯子17及/或外顯子18中之KIT突變相關之病狀。 它們亦可用於治療與野生型KIT相關之病狀。本文所述之化合物可用作單一藥劑以治療本文所述之病狀，或它們可與其他治療劑(包括但不限於伊馬替尼、舒尼替尼及瑞格拉非尼)組合使用。其他藥劑包括在WO 2014/039714及WO 2014/100620中描述之化合物。
本文所述之化合物可為針對外顯子17(例如，D816V、D816Y、D816F、D816K、D816H、D816A、D816G、D820A、D820E、D820G、N822K、N822H、Y823D及A829P)中之一或多種KIT突變活性的，且針對野生型KIT活性較低。此等化合物可與(a)針對KIT之其他活化突變諸如外顯子9及11突變具活性、但(b)針對外顯子17突變不具活性之藥劑組合投與。此類藥劑包括伊馬替尼、舒尼替尼及瑞格拉非尼。該化合物與該藥劑之組合因此將抑制外顯子17突變型KIT，以及抑制外顯子9/11突變型KIT。該化合物及藥劑可共同投與，或以交替方案投與。亦即，外顯子17突變型KIT抑制劑可單獨投與一段時間；然後外顯子9/11突變型KIT抑制劑可單獨投與之後一段時間。然後可重複此循環。鹹信此種方案可减慢對外顯子17突變型KIT抑制劑及/或外顯子9/11突變型KIT抑制劑之抗性之發展。
此外，針對外顯子17 KIT突變可具有選擇性之本文所述之化合物可與針對外顯子9/11突變為活性之藥劑一起與覆蓋該雙向組合錯過之突變之第三藥劑組合投與。該三種藥劑之組合可抑制一系列KIT突變，以及在一些情况下抑制野生型KIT。該等藥劑可同時投與，或以交替方案投與。它們可一次一種投與，或兩種藥劑可一起投與持續一段時間；然後第三藥劑可單獨投與持續之後一段時間。鹹信此種方案可减慢對突變型KIT抑制劑之抗性之發展。
醫藥組合物
儘管本文揭示之化合物有可能單獨投與，但較佳的是以醫藥調配物形式投與化合物，其中化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑組合。可調配本文揭示之化合物以達成以便於在人類醫學或獸醫學中使用之任何方式投與。在某些實施例中，醫藥製劑中包括之化合物可自身具有活性，或可為例如能夠在生理環境中轉化成活性化合物之前藥。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範 疇內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/風險比之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
醫藥學上可接受之載劑之實例包括(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)環糊精，諸如Captisol®；及(22)用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
固體劑型(例如膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、散劑、顆粒劑及其類似物)可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，舉例而言諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或***膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，舉例而言諸如十六醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。
液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有業內常用惰性稀釋劑，舉例而言諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇以及脫水山梨醇之脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
除活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑及凝膠劑亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
調配物可宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥模式而變化。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將通常為化合物之產生治療效應之彼量。
用於表面或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑，且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
當本文揭示之化合物以藥物形式向人類及動物投與時，其可單獨或呈含有與醫藥學上可接受之載劑組合之例如0.1至99.5%(更佳0.5至90%)之活性成分的醫藥組合物形式給與。
調配物可以表面方式、經口、經皮、經直腸、經***、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、皮內、 腹膜內、皮下、表皮下或藉由吸入投與。
劑量
本發明之醫藥組合物中之活性成分的實際劑量可變化以便獲得活性成分之有效達成針對特定患者、組合物及投藥模式之所要治療反應而對患者無毒的量。
所選劑量水準及治療方案將取決於多種因素，包括所用本文揭示之特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性；投藥途徑；投藥時間；所用特定化合物之***速率；治療之持續時間；與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質；所治療患者之年齡、性別、重量、病狀、一般健康狀況及先前醫學史；治療醫師之判斷；所治療特定疾病之嚴重程度及醫學領域中熟知之類似因素。
具有此項技術中之一般技能之醫師或獸醫可易於確定且指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可在低於為達成所要治療效應所需之劑量之水準下開始用於醫藥組合物中之本發明化合物之劑量且逐漸增加劑量直至達成所要效應。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量將為化合物之為有效產生治療效應之最低劑量的彼量。該種有效劑量將通常取決於上述因素。
合成
本發明化合物(包括其鹽及N-氧化物)可使用已知有機合成技術製備且可根據眾多可能之合成途徑(諸如以下流程中之合成途徑)中之任一者來合成。用於製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，該等適合溶劑可由熟習有機合成技術者輕易選擇。適合溶劑可與起始材料(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度(例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之範圍內的溫度)下大體上不反應。既定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適於特定反應步驟之溶劑可由熟練技術人員選擇。
製備本發明化合物可涉及各種化學基團之保護及脫除保護。保護及脫除保護之需要，及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者輕易確定。保護基之化學可見於例如Wuts及Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons：New Jersey,(2006)中，其以全文引用的方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知之任何適合方法來監測。舉例而言，產物形成可藉由以下監測：光譜手段，諸如核磁共振(NMR)光譜法(例如，1H或13C)、紅外(IR)光譜法、分光光度測定法(例如，UV-可見光)、質譜法(MS)，或層析方法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。
LC-MS：除非另外指示，否則所有液相層析-質譜(LC-MS)資料(分析樣品之純度及身份)皆用Agilent 1260型LC系統獲得，該系統使用利用ES-API電離之Agilent 6120型質譜儀，配備有在攝氏22.4度下之Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7um粒度，3.0×50mm尺寸)逆相管柱。移動相由含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈的溶劑混合物組成。利用用時4分鐘自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流速恆定在1mL/分鐘下。
製備型LC-MS：在配備有在攝氏22.4度下之Luna 5u C18(2)100A，AXIA壓緊之250×21.2mm逆相管柱之Shimadzu Discovery VP®製備型系統上進行製備型HPLC。移動相由含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈的溶劑混合物組成。利用用時25分鐘自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流速恆定在20mL/分鐘下。在Biotage Initiator微波裝置中進行如此在微波中進行之反應。
對掌性HPLC：用於解析對掌性混合物之製備型HPLC在配備有Chiralpak AS-H管柱(5mm，3.0cm直徑×25cm長)之Thar SFC Pre-80儀器上進行。移動相由SFC CO2(A)及MeOH/0.1% NH4OH(B)組成。在65g/分鐘之流速下維持67%至33%(B)之恆定梯度，系統背壓為100巴。藉由在220nm之波長下UV偵測來監測分離進展。
矽膠層析：在Teledyne Isco CombiFlash® Rf單元或Biotage® Isolera Four單元上進行矽膠層析。
質子NMR：除非另外指示，否則所有1H NMR光譜皆用Varian 400MHz Unity Inova 400MHz NMR儀器(擷取時間=3.5秒，伴有1秒延遲；16至64次掃描)獲得。當表徵時，所有質子皆於DMSO-d6溶劑中以 關於殘餘DMSO(2.50ppm)之百萬分率(ppm)加以報告。
實例
下列實例意欲為說明性，且不欲以任何方式限制。
以下流程意欲提供關於製備本發明化合物之一般性指導。熟習此項技術者將瞭解可使用製備各種本發明化合物之有機化學之一般知識對該等流程中所示之製備例進行修改或優化。
吡咯并三嗪酮可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供具有在隨後離去基團形成(經由POCl3或其他類似試劑)之後形成之新碳-碳鍵的中間物。所得吡咯并三嗪可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)以類似方式偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供具有新碳-碳鍵之中間物。此所得二取代之吡咯并三嗪可包含可與諸如羧酸/醯氯、磺醯氯及異氰酸酯之基團進一步反應之反應性基團(例如胺/苯胺)以經由已確立之反應方案分別形成醯胺、磺醯胺及脲。如以下所示，使用合成方案1製備化合物9及41。
實例1：2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(化合物41)之合成
步驟1：2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯氯之合成
向2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸(200mg，0.94mmol)於甲苯(2mL)中之溶液緩慢添加SOCl2(0.15mL，2.1mmol)。然後在80℃下攪拌溶液2小時，且然後濃縮以得到呈淺黃色固體狀之2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯氯(260mg，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺之合成
將2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯氯(128mg，0.55mmol)、TEA(84mg，0.83mmol)及4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(80mg，0.28mmol)於DCM(5mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。在反應完成之後，濃縮溶液且藉由製備型HPLC進行純化以得到呈黃色固體狀之2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(42mg，31%)。(MS(ES+)C26H23ClN6O需要值：470，實驗值：471[M+H]+。
實例2. 1-苯甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)脲(化合物9)之合成
在室溫下向4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(100mg，0.14mmol)及TEA(103mg，1.02mmol)於THF(10mL)中之溶液添加(異氰酸酯基甲基)苯(90mg，0.68mmol)。在50℃下攪拌所得混合物12小時，在其之後LCMS顯示反應完成。藉由製備型HPLC純化混合物以得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)脲(39.6mg，28%)。MS(ES+)C24H21N7O需要值：423，實驗值：424[M+H]+。
吡咯并三嗪酮可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供特徵為在隨後安裝離去基團(經由POCl3或其他類似試劑)之後形成之新碳-碳鍵的中間物。所得吡咯并三嗪可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)經由類似方法偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供具有新碳-碳鍵之產物。第二硼、錫或鋅試劑可經由與諸如羧酸/醯氯、磺醯氯及異氰酸酯之 基團反應藉由簡單試劑之精製形成以經由已確立之反應方案分別形成醯胺、磺醯胺及脲；及最終Pd介導之偶合以將離去基團改性為硼、錫或鋅基團。如以下所示，使用合成方案2製備化合物62。
實例3. 4-氯-N-(4-(6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)苯磺醯胺(化合物62)之合成
步驟1：6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇之合成
向6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(1.0g，4.69mmol)於1,4-二噁烷/H2O(40mL/8mL)中之溶液添加Na2CO3(994mg，9.39mmol)、2-(4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(970mg，5.63mmol)及Pd(dppf)Cl2(100mg)。在110℃下在N2下隔夜攪拌反應，在其之後LCMS顯示反應完成。過濾反應混合物且蒸發溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1/1)進行純化以得到呈黃色固體狀之6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(250mg，產率：19.8%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(d,1H,J=2.0Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.38(d,1H,J=2.0Hz),7.22(d,1H,J=1.6Hz),7.02(s,1H),6.87(d,2H,J=8.8Hz),4.54-4.48(m,1H),1.29(d,6H,J=6.0Hz)。
步驟2：4-氯-6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪之合成
將6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(250mg，7.44mmol)於POCl3(10mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。之後LCMS顯示反應完成，蒸發反應混合物以除去POCl3，接著添加0℃下之EtOAc(100mL)及水。用EtOAc(30mL*3)萃取水層，然後用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到粗4-氯-6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg，產率：74.6%)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：N-(4-溴苯基)-4-氯苯磺醯胺之合成
在0℃下向4-氯-6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(6.00g，35.1mmol)於吡啶(50mL)中之溶液添加4-氯苯-1-磺醯氯(8.84g，42.1mmol)。在添加之後，在27℃下攪拌溶液隔夜。當如由TLC(PE：EtOAc=5：1)及LCMS所指示反應完成時，在真空中濃縮溶劑以得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析純化以得到N-(4-溴苯基)-4-氯苯磺醯胺(10.5g，產率：86.8%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.41(d,2H,J=8.4Hz),7.36(d,2H,J=8.8Hz),6.94(d,2H,J=8.4Hz),6.74(s,1H)。
步驟4：4-氯-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺之合成
向N-(4-溴苯基)-4-氯苯磺醯胺(10.5g，30.4mmol)於二噁烷中之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷(7.73g，30.4mmol)、KOAc(7.45g，76.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.5g)。在110℃下在N2下攪拌混合物隔夜。一旦反應如由LCMS所指示完成，過濾混合物且藉由EtOAC(10mL*3)洗滌濾餅。在真空中濃縮經合併之濾液以得到粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到呈橙色固體狀之4-氯-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(9.50g，產率：79.2%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.63(t,4H,J=9.2Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),6.99(d,2H,J=8.4Hz),6.78(s,1H),1.25(s,12H)。
步驟5：4-氯-N-(4-(6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)苯磺醯胺之合成
向4-氯-6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(70mg，0.242mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液添加CsF(74mg，0.484mmol)、4-氯-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(95mg，0.242mmol)及Pd(dppf)Cl2(10mg)。在110℃下在N2下攪拌反應隔夜。在LCMS顯示反應完成之後，過濾反應混合物且蒸發溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC進行純化以得到呈黃色固體狀之4-氯-N-(4-(6-(4-異丙氧基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)苯磺醯胺(2.8mg，產率：2.2%)。
LC-MS(流動相：75%[水+0.375% v/v TFA]及25%[CH3CN+0.188%v/v TFA]持續0.4分鐘，然後在3.0分鐘內改變成100%[CH3CN+0.188%v/v TFA]，在此條件下持續0.45分鐘，且改變成75%[水+0.375%v/v TFA]及25%[CH3CN+0.188%v/v TFA]持續0.64分鐘。流速=0.8mL/分鐘)98.953%純度，滯留時間=3.375分鐘，MS計算值：519.0，MS實驗值：519.2([M+1]+)。
合成方案3
吡咯并三嗪酮(連接兩個離去基團)可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)選擇性偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供具有新碳-碳鍵之中間物。硼、錫或鋅試劑可經由與諸如羧酸/醯氯、磺醯氯及異氰酸酯之基團反應藉由簡單試劑之精製形成以經由已確立之反應方案分別形成醯胺、磺醯胺及脲，接著Pd介導之偶合以將離去基團改性為硼、錫或鋅基團。所得吡咯并三嗪可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供特徵為新碳-碳鍵之產物。如以下所示，使用合成方案3製備化合物64。
實例4. 4-(4-(4-((4-氯苯基)磺醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸乙酯(化合物64)之合成
步驟1：N-(4-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-4-氯苯磺醯胺之合成
向4-氯-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(1.50g，6.49mmol)於二噁烷(80mL)中之溶液添加6-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.55g，6.49mmol)、CsF(1.97g，2.98mmol)及Pd(dppf)Cl2(200mg)。在100℃下在N2下攪拌反應混合物隔夜。在LCMS顯示反應完成之後，濃縮混合物且將殘餘物首先藉由二氧化矽上管柱層析進行純化，然後藉由酸性製備型HPLC及中性製備型HPLC進行純化以得到呈黃色固體狀之N-(4-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-4-氯苯磺醯胺(80.0mg，產率：2.7%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.44(s,1H),8.05(d,1H,J=1.6Hz),8.00(d,2H,J=8.8Hz),7.84(d,2H,J=8.8Hz),7.53(d,2H,J=8.4Hz),7.34(d,2H,J=8.8Hz),7.19(s,1H)。
步驟2：4-(4-(4-((4-氯苯基)磺醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
向N-(4-(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-4-氯苯磺醯胺(60.0mg，0.130mmol)於二噁烷/H2O(5：1，10mL)中之溶液添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(48.2mg，0.156mmol)、CsF(69.2mg，0.260mmol)及Pd(dppf)Cl2(20mg)。在90℃下在N2下攪拌反應混合物隔夜。一旦LCMS指示反應完成，濃縮混合物且藉由製備型TLC(PE：EtOAc=2：1)純化殘餘物以得到呈黃色油狀之4-(4-(4-((4-氯苯基)磺醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(100mg粗)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.34-8.31(m,1H),7.99-7.97(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.42-6.05(m,2H),4.10-4.06(m,2H),3.70-3.62(m,2H),2.51-2.40(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟3：4-氯-N-(4-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)苯磺醯胺之合成
在25℃下向4-(4-(4-((4-氯苯基)磺醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(120mg，0.212 mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液添加HCl/EtOAc(10mL，4M)。在25℃下攪拌反應4小時。然後過濾且濃縮固體以得到呈棕色固體狀之粗4-氯-N-(4-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)苯磺醯胺(120mg粗)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.48(s,1H),8.45(s,1H),7.92(d,2H,J=8.8Hz),7.79(d,2H,J=8.8Hz),7.48-7.45(m,3H),7.35(d,2H,J=8.4Hz),6.40(br.s,1H),3.82-3.80(m,2H),3.41-3.39(m,2H),2.80-2.75(m,2H)。
步驟4：4-(4-(4-((4-氯苯基)磺醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸乙酯之合成
向4-氯-N-(4-(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)苯磺醯胺(60mg粗，0.120mmol)於無水DCM(15mL)中之溶液添加Et3N(36.4mg，0.360mmol)及氯甲酸乙酯(14.3mg，0.132mmol)。在16℃下攪拌反應混合物3小時。LCMS分析顯示消耗起始材料，此外形成副產物。為將副產物之形成驅動至所需產物，在真空中除去溶劑，接著添加THF/MeOH/H2O(2/1/1，10mL)及NaOH(10mg)之混合物，將其在16℃下攪拌隔夜。一旦LCMS及TLC指示副產物已完全轉化成產物，在真空中除去溶劑且藉由酸性製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之4-(4-(4-((4-氯苯基)磺醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸乙酯(40.0mg，產率：62.2%)。
LC-MS(流動相：90%[水+0.375% v/v TFA]及10%[CH3CN+0.188%v/v TFA]持續0.4分鐘，然後在3.0分鐘內改變成100%[CH3CN+0.188%v/v TFA]，在此條件下持續0.45分鐘，然後改變成90%[水+0.375%v/v TFA]及10%[CH3CN+0.188%v/v TFA]持續0.64分鐘。流速為0.8 mL/分鐘)96.226%純度，滯留時間=2.253，MS計算值：538.0，MS實驗值：538.1([M+1]+)。
吡咯并三嗪酮可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供特徵為在隨後安裝離去基團(經由POCl3或其他類似試劑)之後形成之新碳-碳鍵的中間物。所得吡咯并三嗪可經由鈀介導之偶合反應(例如鈴木、斯蒂爾或根岸偶合)經由類似方法偶合(LG2可為例如Cl、Br或I)至硼、錫或鋅芳基、雜芳基、烯基或烷基試劑以提供具有新碳-碳鍵之中間物。此所得二取代之吡咯并三嗪可經由醯胺鍵形成工序進一步官能化。所得酮基-醯胺可精製以形成醇(經由還原及加成反應)及胺(經由活化醇之置換，還原且加成為亞胺)以產生產物。如以下所示，使用合成方案4製備化合物31-34、45-47、49、50及59。
實例5. 2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺化合物32、33、34之合成
步驟1：2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯之合成
在0℃下向氯苯(10mL，100.0mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(17mL，146.0mmol)於DCM(250mL)中之攪拌溶液緩慢添加三氯化鋁(25.5g，192.0mmol)。在添加完成之後，使反應升溫至室溫且攪拌另外12小時。將反應用EtOAc(500mL)稀釋且用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=10：1至5：1)純化殘餘物以得到呈明亮油狀之標題化合物(14g，67%)。MS(ES+)C10H9ClO3需要值：212,214，實驗值：213,215[M+H]+。
步驟2：2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸之合成
將2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.0g，18.9mmol)及氫氧化鋰(1.98g，47.1mmol)於THF：MeOH：H2O(76mL，v/v/v=10：6：3)中之混合物在25℃下攪拌3小時。用濃HCl將混合物中和至pH=2-3。經由過濾收集所形成之白色沈澱，用水洗滌三次且在真空下乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(3.0g，86%)。MS(ES+)C8H5ClO3需要值：184,186，實驗值： 185,187[M+H]+。
步驟3：2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙醯氯之合成
將2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸(1.0g，5.44mmol)及亞硫醯氯(1.4g，12.0mmol)於甲苯(10mL)中之混合物在80℃下加熱3小時。在反應完成之後，在减壓下濃縮混合物以得到呈黃色油狀之標題化合物(粗，1.11g，100%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺之合成
向2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙醯氯(1.11g，5.44mmol)及4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(1.58mL，5.44mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.65g，16.3mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，將反應混合物用DCM(200mL)稀釋且用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM：EtOAc=10：1)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(800mg，32%)。MS(ES+)C24H17ClN6O2需要值：456,458，實驗值：457,459[M+H]+。
步驟5：2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
將22-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺(140mg，0.31mmol)及硼氫化鈉(30mg，0.8mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。在反應完成之後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=20：1)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(外消旋物，150mg，75%)。MS(ES+)C24H19ClN6O2需要值：458,460，實驗值：459,461[M+H]+。藉由對掌性HPLC純化以上外消旋產物以得到呈黃色固體狀之單一異構體(單一鏡像異構體，第一峰，50mg，83%)。MS(ES+)C24H19ClN6O2需要值：458，實驗值：459,461[M+H]+。
實例6. 2-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺化合物59之合成
步驟1：2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
將2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺(140mg，0.31mmol)及硼氫化鈉(30mg，0.8mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。在反應完成之後，濃縮溶液且藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=20：1)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，75%)。MS(ES+)C24H19ClN6O2需要值：458,460，實驗值：459,461[M+H]+。
步驟2：甲磺酸1-(4-氯苯基)-2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基胺基)-2-側氧基乙酯之合成
在室溫下向2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(80mg，0.17mmol)及三乙胺(52mg，0.51mmol)於DCM(30mL)中之溶液添加MsCl(40mg，0.34mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。在反應完成之後，用水及鹽水洗滌混合物且將有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈無色油狀之粗產物(94mg，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：2-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
將甲磺酸1-(4-氯苯基)-2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基胺基)-2-側氧基乙酯(94mg，0.17mmol)、二甲胺 (2N於THF中，0.27mL，0.54mmol)及三乙胺(85mg，0.85mmol)於丙酮(10mL)中之溶液在60℃下攪拌12小時。一旦LCMS顯示反應完成，在减壓下除去溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之2-(4-氯苯基)-2-(二甲基胺基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(49mg，59%)，MS(ES+)C26H24ClN7O需要值：485,487，實驗值：486,488[M+H]+。
實例7. 2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(化合物49及化合物50)之合成
步驟1：2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯之合成
在0℃下向氯苯(10mL，100.0mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(17mL，146.0mmol)於DCM(250mL)中之攪拌溶液緩慢添加三氯化鋁(25.5g，192.0mmol)。在添加之後，使反應升溫至室溫且攪拌另外12小時。在其之後，將溶液用EtOAc(500mL)稀釋且用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=10：1至5：1)純化殘餘物以得到呈明亮油狀之2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(14g，67%)。MS(ES+)C10H9ClO3需要值：212,214，實驗值：213,215[M+H]+。
步驟2：2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸之合成
將2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.0g，18.9mmol)及氫氧化鋰(1.98g，47.1mmol)於THF：MeOH：H2O(76mL，v/v/v=10：6：3)中之混合物在25℃下攪拌3小時。用濃HCl將混合物中和至pH=2-3，且經由過濾收集白色沈澱，用水洗滌三次且在真空下乾燥以得到呈白色固體狀之2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸(3.0g，86%)。MS(ES+)C8H5ClO3需要值：184,186，實驗值：185,187[M+H]+。
步驟3：2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙醯氯之合成
將2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙酸(1.0g，5.44mmol)及亞硫醯氯(1.4g，12.0mmol)於甲苯(10mL)中之混合物在80℃下加熱3小時。在反應完成之後，在减壓下濃縮溶液以得到呈黃色油狀之2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙醯氯(1.11g，粗)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟4：2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下向2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙醯氯(1.11g，5.44mmol)及4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(1.58mL，5.44mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(1.65g，16.3mmol)。 在25℃下攪拌溶液2小時，接著用DCM(200mL)稀釋混合物且用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌。然後將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM：EtOAc=10：1)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺(800mg，32%)。MS(ES+)C24H17ClN6O2需要值：456,458，實驗值：457,459[M+H]+。
步驟5：2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺之合成
在0℃下向2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺(200mg，0.44mmol)於THF(20mL)中之溶液逐滴添加MeMgBr(3M於***中，0.19mL，0.57mmol)。將反應混合物升溫至室溫下且攪拌1小時。在其之後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應且用EtOAc萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=20：1)純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(120mg，產率56%)。MS(ES+)C25H21ClN6O2需要值：472，實驗值：473[M+H]+。藉由對掌性HPLC純化以上外消旋產物2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺以得到呈黃色固體狀之異構體(單一鏡像異構體，第一峰，50mg，43%)。MS(ES+)C25H21ClN6O2需要值：472，實驗值：473[M+H]+。
實例8. 2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(化合物31)之合成
步驟1：2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
將2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺(300mg，0.6mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(88mg，0.72mmol)、鈦酸四異丙酯(IV)(860mg，3.0mmol)於THF(20mL)中之混合物在80℃下在N2下攪拌20小時。然後濃縮混合物且用MeOH/DCM(200mL，v/v=1：3)稀釋殘餘物，然後經由矽藻土過濾。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=10：1)純化濾液以得到呈黃色固體狀之標題化合物2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(280mg，83%)。MS(ES+)C28H26ClN7O2S需要值：559，實驗值：560,562[M+H]+。
步驟2：2-(4-氯苯基)-2-亞胺基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
在0℃下向2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)-2-(4-氯苯 基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(280mg，0.5mmol)於15mL MeOH中之溶液添加硼氫化鈉(60mg，1.6mmol)，且使溶液在室溫下攪拌3小時。藉由飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應溶液，用EtOAc(20mL×3)萃取，且在真空下濃縮經合併之有機相以得到呈黃色泡沫狀之標題產物2-(4-氯苯基)-2-亞胺基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(290mg，粗)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ES+)C28H28ClN7O2S需要值：561，實驗值：562,564[M+H]+。
步驟3：2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
向2-(4-氯苯基)-2-亞胺基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(290mg，0.5mmol)於MeOH(6mL)中之溶液逐滴添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。在25℃下攪拌反應12小時。然後在真空下濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體狀之2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(6.6mg，3%)。MS(ES+)C24H20ClN7O需要值：457，實驗值：458[M+H]+。
實例9. (S)-2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(化合物45-47)之合成
步驟1：2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺之合成
將2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)-2-側氧基乙醯胺(350mg，0.78mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(120mg，1.0mmol)及鈦酸四乙酯(IV)(910mg，4.0mmol)於THF(30mL)中之混合物在80℃下在N2下攪拌2天。然後濃縮混合物，且用MeOH：DCM(200mL，v/v=1：3)稀釋殘餘物，且經由矽藻土過濾。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=10：1)純化濾液以得到呈黃色固體狀之所需產物2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(349mg，80%)。MS(ES+)C28H26ClN7O2S需要值：559，實驗值：560,562[M+H]+。
步驟2：2-(4-氯苯基)-2-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺之合成
在-78℃下在N2下向2-(第三丁基亞磺醯基亞胺基)-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙醯胺(349mg，0.62mmol)於THF(25mL)中之溶液逐滴添加MeMgBr(3M於Et2O中，1mL)。在-78℃下攪拌反應混合物20分鐘，然後升溫至20℃且使其在N2下攪拌12小時。在其之後，藉由NH4Cl水溶液(50mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(30mL * 3)萃取，且在真空中濃縮經合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=40：1)純化殘餘物以得到呈黃色泡沫狀之所需產物2-(4-氯苯基)-2-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(100mg，22%)。MS(ES+)C29H30ClN7O2S需要值：575，實驗值：576,578[M+H]+；
步驟3：2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺之合成
向2-(4-氯苯基)-2-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(100mg，0.17mmol)於MeOH(6mL)中之溶液逐滴添加HCl二噁烷(4M，1mL)。在25℃下攪拌反應溶液12小時，然後在真空下濃縮溶液且用製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體狀之2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(60mg，75%)。MS(ES+)C25H22ClN7O需要值：471，實驗值：472,474[M+H]+
步驟4：(S)-2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺之合成
將外消旋2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(60mg)之混合物藉由對掌性HPLC分離以得到(R)-2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(16mg，>99% ee)及(S)-2-胺基-2-(4-氯苯基)-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)丙醯胺(18mg，98.3% ee)。
常見中間物之製備
實例10. 4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺鹽酸鹽之合成
步驟1：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇之合成
將6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(50.00g，233.62mmol，1.00當量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(145.00g，696.91mmol，2.98當量)及Pd(PPh3)4[化學家，哪一個？(dppf)Cl2或PPh3？](3.00g，2.60mmol，0.01當量)於飽和K2CO3水溶液(1000mL)及DMF(1.00L)中之懸浮液在100℃下在N2下加熱12小時。在TLC指示反應完成之後，冷却且過濾混合物，且用6N HCl酸化濾液直到pH=8。過濾固體，且收集濾餅，用水洗滌，且乾燥以得到呈白色固體狀之6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(35.0g，162.6mmol，產率69.6%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：11.66(s,1 H),7.99(s,1 H),7.82(s,1 H),7.80(s,1 H),7.76(s,1 H),7.059-7.063(d,J=8.8Hz,1 H),3.83(s,1 H)。
步驟2：4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪之合成
在20℃-25℃下經15分鐘之時程向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(50.00g，232.33mmol，1.00當量)於POCl3(298.45g，1.95mol，8.38當量)中之混合物逐滴添加DIPEA(70.00g，541.63mmol，2.33當量)。在110℃下攪拌混合物12小時，在其之後TLC指示反應完成。藉由蒸發除去過量POCl3且將粗產物傾入冰水(1L)中。用EtOAc(800mL*2)萃取混合物，然後用鹽水(500mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(41.0g，175.5mmol，產率75.5%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.53(s,1 H),8.36(s,1 H),8.19(s,1 H),7.94(s,1 H),7.25(s,1 H),3.87(s,3 H)。
步驟3：4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺之合成
將4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(56.00g，239.66mmol，1.00當量)、(4-胺基苯基)硼酸(47.79g，275.61mmol，1.15當量)、K2CO3(66.25g，479.32mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.60g，6.86mmol，0.03當量)於H2O(300.00mL)及2-甲基四氫呋喃(900.00mL)中之懸浮液在70℃-75℃下在N2下攪拌3小時。在TLC指示反應完成之後，過濾混合物，且用EtOAc(800mL*2)萃取濾液。用鹽水(400mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(36.0g，124.0mmol，產率51.7%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.38(s,1 H),8.28(s,1 H),8.16(s,1 H),8.02-8.04(d,J=8.4Hz,2 H),7.92(s,1 H),7.39(s,1 H),6.72-6.74(d,J=8.4Hz,2 H),5.99(s,2 H),3.87(s,3 H)。
步驟4：4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺鹽酸鹽之合成
在20℃-25℃下持續15分鐘向4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺(26.00g，89.56mmol，1.00當量)於MeOH(50.00mL)中之混合物逐滴添加HCl/EtOAc(199.72mmol，2.23當量)。沈澱形成且過濾，且用EtOAc(50mL)洗滌濾餅且再次過濾。收集濾餅以得到呈紅色固體狀之4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯胺鹽酸鹽(28.0g，85.7mmol，產率95.7%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.74(s,1 H),8.54(s,1 H),8.28(s,1 H),8.10-8.12(d,J=12Hz,2 H),8.02 (s,1 H),7.86(s,1 H),7.00-7.03(d,J=12Hz,2 H),5.03(s,24 H),3.88(s,3 H)。
實例11. (4-氰基苯基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺之合成
步驟1：2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇之合成
在25℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.94g，10mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(1.08g，15mmol)於DMF(17mL)中之混合物添加Cs2CO3(6.52g，20mmol)。在120℃下在微波反應器中加熱反應持續0.5小時。在LCMS指示反應完成之後，過濾混合物，且濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化粗產物以得到呈白色固體之2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1.82g，產率：68.4%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.83(s,1H),7.71(s,1H),4.08(s,2H),1.25(s,6H),1.16(s,12H)。
步驟2：(4-氰基苯基)甲磺酸鈉之合成
在0℃下向4-(溴甲基)苯甲腈(1.96g，10mmol)於水(8mL)中之溶液添加Na2SO3(1.39g，11mmol)。在室溫下攪拌所得混合物12小時，然後濃縮以得到呈白色固體之標題化合物(4-氰基苯基)-甲磺酸鈉(2.19g，粗)。MS(ES+)NaC8H6NO3S需要值：219，實驗值：196[M-23]。
步驟3：(4-氰基苯基)甲磺醯氯之合成
在室溫下向(4-氰基苯基)甲磺酸鈉(440mg，2mmol)於DCM(15ml)中之溶液添加PCl5(1.14g，5.5mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時，在其之後用水(10mL)淬滅混合物且用DCM(10ml * 3)萃取。合併有機層且濃縮以得到呈黃色油狀之(4-氰基苯基)甲磺醯氯(440mg，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：(4-氰基苯基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺之合成
將(4-氰基苯基)甲磺醯氯(216mg，1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(219mg，1mmol)及DIPEA(400mg，3mmol)於DCM(15ml)中之混合物在室溫下攪拌12小時，在其之後用DCM(50mL)稀釋混合物且用鹽水(50mL)洗滌。合併有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈棕色油狀之(4-氰基苯基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺(170mg，57%)。該材料不經進一步純化即使用。MS(ES+)C20H23BN2O4S需要值：398，實驗值：399[M+H]+。
可用於製備本文所揭示化合物之合成方案在以下指示。以下亦示出針對本文所揭示化合物獲得之NMR及LC MS資料。
化合物之生物化學活性
為了評估化學化合物針對所關注相關激酶之活性，使用Caliper LifeSciences電泳遷移率變動技術平臺。將螢光標記之受質肽在激酶及ATP存在下孵育以使得反映性比例之肽經磷酸化。在該反應結束時，經磷酸化(產物)與未經磷酸化(受質)肽之混合物在所施加電位差下通過Caliper EZ讀取器2之微流體系統。產物肽上之磷酸基團之存在提供彼等受質肽之間之質量及電荷差異，從而導致樣品中受質匯集物與產物匯集物之分離。在該等匯集物通過儀器內之LEDS時，偵測到此等匯集物且解析為單獨的峰。此等峰之間之比率因此反映在彼等條件下在該孔中在該濃度下 化學物質之活性。
Kit D816V檢定(Km)：在384孔板之各孔中，將0.04ng/ul(0.5nM)之D816V Kit(Carna Bioscience 08-156)在總計12.5ul緩衝液(100mM HEPES pH 7.5，0.015% Brij 35，10mM MgCl2，1mM DTT)中與1uM Srctide(5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)及15uM ATP一起在25 C下在劑量濃度系列之化合物(1% DMSO最終濃度)存在或不存在下孵育90分鐘。藉由添加70ul之終止緩衝液(100mM HEPES pH 7.5，0.015% Brij 35，35mM EDTA及0.2%之塗覆試劑3(Caliper Lifesciences))終止反應。然後在Caliper EZ讀取器2(方案設定：-1.9psi，上游電壓-700，下游電壓-3000，取樣後35s)上讀取板。將資料標準化至0%及100%抑制對照且使用4-參數擬合使用GraphPad Prism計算IC50或EC50。
化合物之細胞活性
HMC1.2自磷酸化檢定：將10,000個HMC1.2細胞在384孔板之各孔中在22ul培養基(無酚紅IMDM，無血清)中孵育，且在組織培養孵育箱(5% CO2，37℃)中血清饑餓隔夜。然後將10點劑量濃度系列之化合物(25uM-95.4pM)以3.1ul之體積添加至各孔(0.25% DMSO最終濃度)。在90分鐘之後，將補充有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物(Cell Signaling Technologies)之6ul之5X AlphaLISA溶解緩衝液(Perkin Elmer)添加至各孔且在450rpm下在4℃下振蕩15分鐘。將10ul之磷酸化Y719 c-Kit及總c-Kit抗體(15nM最終濃度，Cell Signaling Technologies)及50ug/ml AlphaLISA兔受體珠粒(Perkin Elmer)添加至各孔且在300rpm下在室溫下振蕩2小時。將10ul之100ug/ml抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(Perkin Elmer)添加至各孔，用鋁黏著劑阻擋光且在300rpm下在室溫下振蕩2小時。在Envision(Perkin Elmer)上藉由AlphaScreen 384孔HTS方案獲得螢光信號。將資料標準化至0%及100%抑制對照且使用四參數邏輯IC50曲綫擬合計算IC50。
下表示出化合物在肥大細胞白血病細胞系HMC 1.2中之活性。此細胞系包含在位置V560G及D816V處突變之Kit，從而產生激酶之組成型活化。在檢定中測試以下化合物以藉由檢定在Kit蛋白質上之酪胺酸719處之Kit自磷酸化來量測Kit D816V激酶活性之直接抑制。
在以下表中，對於KIT D816V活性，使用以下指定：<1.00nM=A；1.01-10.0nM=B；10.01-100.0nM=C；>100nM=D；及ND=未測定。對於細胞活性，使用以下指定：<10nM=A；10.01-100nM=B；100.01-1000nM=C；1000-10000nM=D，>10000.01nM=E；及ND=未測定。
以引用之方式併入
本文中提及之所有申請案及專利皆據此以全文引用之方式併入本文中，該引用的程度就如同已明確且個別地指示將各個別申請案或專利以引用之方式併入本文中一般。
等效物
熟習此項技術者將僅使用常規實驗即會認識到或能够確定本文所述之本發明之特定實施例的許多等效物。此等等效物意欲由以下申 請專利範圍涵蓋。

Claims (24)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W選自氫及，其中環A選自單環或雙環芳基、單環或雙 環雜芳基、環烷基及雜環基；Z選自C1-C6烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜芳基、單環或雙環雜環基及單環或雙環雜環基烷基；其中C1-C6烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜芳基、單環或雙環雜環基、單環及雙環雜環基烷基各自獨立地經0-5次出現之RC取代；L選自-N(R1)-C(O)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6伸烷基)-、N(R1)-(C1-C6伸烷基)-、-N(R1)-C(O)-(C1-C6伸烷基)-、-N(R1)-S(O)2及-N(R1)-S(O)2-(C1-C6伸烷基)-；其中各伸烷基獨立地經0-5次出現之R2取代；各RA獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6雜烷基、-N(R1)(R1)、氰基及-OR1；各RB獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、羥基、鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R1)(R1)及氰基；各RC獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6炔基、鹵基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥烷基、環烷基、單環或雙環芳基、單環或雙環芳氧基、單環或雙環芳烷基、單環或雙環雜環基、單環或雙環雜環基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、 -C(O)-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)-C(O)R1、-(C1-C6伸烷基)-N(R1)-C(O)R1、-NR1S(O)2R1、-P(O)(R1)(R1)及-OR1；其中雜烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、環烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基各自獨立地經0-5次出現之Ra取代；或2個RC與其所連接之碳原子一起形成經0-5次出現之Ra取代之環烷基或雜環基環；各RD獨立地選自鹵基、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、羥基、鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-N(R2)(R2)及氰基；各R1獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6硫代烷基、-NR”R”、環烷基、環烷基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中C1-C6烷基、環烷基及雜環基各自獨立地經0-5次出現之Rb取代；或2個R1與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各R2獨立地選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR’R’；或2個R2與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各Ra及Rb獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-C(O)R’、C(O)OR’、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6羥烷基、-NR’R’及環烷基，其中環烷基經0-5次出現之R’取代；各R’獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、環烷基及氰基；或2個R’與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環；各R”為氫、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-NR’R’；或-C(S)-NR’R’；且各q及r獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式II之化合物：
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式III之化合物：
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中L為鍵。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中L為-N(R1)-C(O)-(C1-C6伸烷基)-。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中A為單環或雙環芳基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Z為單環或雙環芳基，各自獨立地經0-5次出現之RC取代。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Z為單環或雙環雜芳基，各自獨立地經0-5次出現之RC取代。
  9. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中Z為經0-5次出現之RC取代之吡唑基。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其中各RA獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、-N(R1)(R1)及氰基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中各RC獨立地選自C1-C6烷基、鹵基、C1-C6羥烷基、-C(O)R1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、 -SR1、-S(O)2R1、-S(O)2-N(R1)(R1)、-N(R1)(R1)、-C(O)-N(R1)(R1)、-NR1S(O)2R1及-OR1，其中C1-C6烷基各自獨立地經0-5次出現之Ra取代；或2個RC與其所連接之碳原子一起形成經0-5次出現之Ra取代之環烷基或雜環基環。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中各R1獨立地選自氫、羥基、鹵基、氫硫基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、-NR”R”，其中C1-C6烷基各自獨立地經0-5次出現之Rb取代；或2個R1與其所連接之原子一起形成環烷基或雜環基環。
  13. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物。
  14. 一種治療肥大細胞增多症之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種治療胃腸基質腫瘤之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種治療急性骨髓性白血病之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種治療由突變型KIT介導之病狀的方法，其中該KIT具有外顯子17中之突變，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種治療由突變型KIT介導之病狀的方法，其中該KIT在殘基816處突變，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種治療由突變型PDGFRα介導之病狀的方法，其中該PDGFRα具有外顯子18中之突變，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種治療由KIT介導之病狀的方法，該方法包括向患者投與治療有效 量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種治療由KIT介導之病狀的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之第二藥劑的組合，其中該第二藥劑為針對具有外顯子9或外顯子11中之突變之突變型KIT活性的。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該化合物與該藥劑在同一時間段期間投與。
  23. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該化合物與該藥劑不在同一時間段期間投與。
  24. 一種治療由KIT介導之病狀的方法，該方法包括向患者投與：(a)治療有效量之如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽；(b)治療有效量之針對突變型KIT A為活性之藥劑，其中此突變型KIT A具有外顯子9或外顯子11中之突變；及(c)治療有效量之針對突變型KIT B為活性之藥劑，其中此突變型KIT B具有不在外顯子9或11中之突變。
TW105123433A 2015-07-24 2016-07-23 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物 TW201704237A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562196445P 2015-07-24 2015-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201704237A true TW201704237A (zh) 2017-02-01

Family

ID=56555836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105123433A TW201704237A (zh) 2015-07-24 2016-07-23 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10000496B2 (zh)
EP (1) EP3325481B1 (zh)
JP (1) JP2018521076A (zh)
KR (1) KR20180048635A (zh)
CN (1) CN108026102A (zh)
AR (1) AR105459A1 (zh)
AU (1) AU2016297754A1 (zh)
BR (1) BR112018001190A2 (zh)
CA (1) CA2994819A1 (zh)
HK (1) HK1255103A1 (zh)
IL (1) IL256978A (zh)
MX (1) MX2018001032A (zh)
PH (1) PH12018500177A1 (zh)
RU (1) RU2018106483A (zh)
TW (1) TW201704237A (zh)
WO (1) WO2017019442A1 (zh)
ZA (1) ZA201801019B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
PL3057969T3 (pl) 2013-10-17 2018-11-30 Blueprint Medicines Corporation Kompozycje użyteczne do leczenia zaburzeń związanych z KIT
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
KR20180048635A (ko) * 2015-07-24 2018-05-10 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Kit 및 pdgfr에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물
CA2995997A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
US10030005B2 (en) 2015-11-02 2018-07-24 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
CN108431008A (zh) 2015-11-19 2018-08-21 蓝图药品公司 可用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
EP3442977B1 (en) 2016-04-15 2023-06-28 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of activin receptor-like kinase
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
CA3060564A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Eli Lilly And Company Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds
EP3697786B1 (en) 2017-10-18 2022-08-31 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
CN107868823A (zh) * 2017-10-31 2018-04-03 天津协和华美医学诊断技术有限公司 一种检测mds/mpn相关基因群的检测试剂盒
WO2019195471A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration
WO2020210669A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making
TW202104231A (zh) 2019-04-12 2021-02-01 美商藍印藥品公司 用於治療kit 及pdgfra 介導之疾病的組合物及方法
GB201915447D0 (en) * 2019-10-24 2019-12-11 Johnson Matthey Plc Polymorphs of avapritinib and methods of preparing the polymorphs

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
AU770377B2 (en) * 1999-05-21 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
BRPI0707312B1 (pt) 2006-01-27 2022-06-07 Shanghai Hengrui Pharmacetical Co., Ltd Inibidores de pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona 2-indolinona proteína cinase, seu uso e seu processo de fabricação, intermediário e seus processos de fabricação, composição farmacêutica e seu uso
PL2041138T3 (pl) * 2006-07-07 2014-11-28 Bristol Myers Squibb Co Pirolotriazyny jako inhibitory kinazy
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
US8404694B2 (en) 2008-03-20 2013-03-26 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR20120026610A (ko) 2009-06-08 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
ES2706185T3 (es) 2009-07-07 2019-03-27 Mei Pharma Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil bencimidazoles y sus usos en la terapia contra el cáncer
CA2789711C (en) 2010-02-17 2014-08-05 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PL3057969T3 (pl) 2013-10-17 2018-11-30 Blueprint Medicines Corporation Kompozycje użyteczne do leczenia zaburzeń związanych z KIT
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016022569A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
KR20180048635A (ko) * 2015-07-24 2018-05-10 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Kit 및 pdgfr에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물
CA2995997A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
US10030005B2 (en) 2015-11-02 2018-07-24 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
CN108431008A (zh) 2015-11-19 2018-08-21 蓝图药品公司 可用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
WO2017161269A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret receptor tyrosine kinases
EP3442977B1 (en) 2016-04-15 2023-06-28 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of activin receptor-like kinase

Also Published As

Publication number Publication date
HK1255103A1 (zh) 2019-08-02
AR105459A1 (es) 2017-10-04
PH12018500177A1 (en) 2018-07-30
KR20180048635A (ko) 2018-05-10
MX2018001032A (es) 2018-11-09
BR112018001190A2 (pt) 2018-09-11
CN108026102A (zh) 2018-05-11
WO2017019442A1 (en) 2017-02-02
IL256978A (en) 2018-03-29
EP3325481A1 (en) 2018-05-30
US20190119280A1 (en) 2019-04-25
AU2016297754A1 (en) 2018-02-15
JP2018521076A (ja) 2018-08-02
ZA201801019B (en) 2019-04-24
CA2994819A1 (en) 2017-02-02
US20170022206A1 (en) 2017-01-26
EP3325481B1 (en) 2019-06-12
RU2018106483A (ru) 2019-08-26
US10000496B2 (en) 2018-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201704237A (zh) 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物
JP7026196B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
TWI668221B (zh) 用作布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的化合物及其製備方法和用途
US10202365B2 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
TWI675028B (zh) 做為週期素依賴型激酶（ｃｄｋ）抑制劑之2-ｈ-吲唑衍生物及其醫療用途
JP2022505987A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11040979B2 (en) Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
TWI694078B (zh) 吡咯並三嗪類衍生物、其製備方法及其用途
KR101458007B1 (ko) 사이클로프로판 화합물
WO2018017983A1 (en) Compounds useful for treating disorders related to ret
JP2021526551A (ja) キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びそれらを使用する方法
TW201546062A (zh) 適用於治療與ｋｉｔ相關之病症的組合物
JP2021512161A (ja) Ｃｄｋ４およびｃｄｋ６阻害剤としての２ｈ−インダゾール誘導体およびその治療上の使用
CN114907341A (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
TW201625568A (zh) 作爲類香草素受體之配位體ｉｉ之經取代以噁唑及噻唑爲主之甲醯胺及脲衍生物
TW201422616A (zh) 作爲Ｓｙｋ抑制劑的取代吡啶並吡嗪類化合物
TW201348213A (zh) 喹唑啉二酮衍生物
WO2019120276A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其应用
WO2020215998A1 (zh) 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途
WO2020135210A1 (zh) 取代芳基化合物及其制备方法和用途
CN107602564B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TWI327140B (en) Pyrimidine derivatives
WO2023036252A1 (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
JP2024516194A (ja) Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１阻害剤としての化合物及びその方法
WO2021197467A1 (zh) 多靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用