CN113336774B - 作为trk抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物，属于。本发明手性二芳基大环化合物的结构如通式(I)所示，具有良好且专一的TRK家族蛋白酪氨酸激酶抑制活性。

Description

作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物
技术领域
本发明属于化学医药领域，本发明涉及作为TRK抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)家族的三个成员TRKA(NTRK1编码)、TRKB(NTRK2编码)和TRKC(NTRK3编码)属于受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase，RTKs)，是跨膜蛋白。这些激酶主要在神经元组织中表达，并由神经营养因子激活，在调节细胞的生存、增殖、神经前体的命运、轴突和树突的生长和模式形成中发挥重要作用；神经营养因子是特异性配体，分别是TRKA的神经生长因子(NGF)配体、TRKB的脑源性生长因子(BDGF)配体和NT-4/5配体、TRKC的NT3配体。(Annual Review ofBiochemistry,2003.72:609-642)。
TRK受体家族在神经元的生长发育中起着重要作用，重新排列的状态却可能驱动恶性肿瘤。基因融合产生的嵌合TRK蛋白，或导致激酶结构域的过表达，或具有激酶功能的组成活性。这种重新排列状态，无论是通过点突变、染色体重排和基因融合，还是基因缺失，都会导致自发的配体独立二聚体化和随后的信号转导激活(Cancer Cell,2004.6(4):347-360)。NTRK重排和融合在多种类型的肿瘤中都有不同的但是整体较低的比例的病例被发现。在TRK激活的多种分子机制中，NTRK基因染色体易位是研究最多的(Esmo Open,2016.1(2)；Cancer Discovery,2015.5(1):25-34)。通常，由于染色体重排，NTRK基因的3’区域与伴侣基因的5’区域连接在一起(Pharmacology&Therapeutics,2017.173:58-66)。NTRK基因融合、点突变和框内缺失突变产生一种不依赖配体的组成性激活的蛋白，具有致癌潜力(Molecular and cellular biology,1990.10(8):4202-4210；Journal of ThoracicOncology,2015.10(12):1670-1674)。由于细胞外结构域的结构或功能性缺失，这些基因异常难以通过抗体治疗等手段进行调控(Annual Review of Neuroscience,2003.26:299-330)，而小分子抑制剂已成为一种有前景的方法(Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America,1987.84(19):6707-6711；Oncogene,1998.16(6):809-816)。
拉罗替尼(Larotrectinib)由Loxo Oncology与Bayer AG合作开发，用于治疗具有NTRK基因融合的成人和儿童癌症患者；其是一种高选择性、强效的TRKA、TRKB和TRKC抑制剂(体外50％抑制常数5～11nmol/L)，对其他激酶和非激酶靶点的活性几乎无活性，属于具有ATP竞争性，并与ATP结合位点结合的第一代I型TRK抑制剂(Journal of MedicinalChemistry,2019.62(4):1731-1760；Drugs,2019.79(2):201-206)。该化合物可诱导细胞G1期的细胞周期阻滞和KM-12细胞的凋亡(Nature Medicine,2013.19(11):1469-+)。2018年11月26日，拉罗替尼获得全球首次批准，在美国成人和儿科患者中进行1期和2期临床试验；这些患者的筛选条件包括：患有没有获得性耐药突变的NTRK基因融合的固体肿瘤，转移或手术切除可能导致严重的发病率，没有令人满意的替代疗法或在治疗后有进展(Journalof Medicinal Chemistry,2019.62(4):1731-1760)。
恩曲替尼(Entrectinib)是一种强效的ALK、ROS1和TRKs多靶点抑制剂，在相应的靶标致癌驱动细胞系上具有纳摩尔级的活性；最初被开发为ALK抑制剂，随后发现亦具有ROS1和TRK抑制活性(Molecular Cancer Therapeutics,2016.15(4):628-639；Journal ofMedicinal Chemistry,2019.62(17):8364-8364)。其在啮齿类和非啮齿类动物中均表现出良好的药代动力学特征(Journal of Medicinal Chemistry,2019.62(17):8364-8364)。基于其允许的安全性和耐受性，恩曲替尼被选择用于开发，在I/II期临床试验中，用于治疗ALK-、ROS1-和TRKs-依赖性肿瘤患者，且显示出显疗效(British Journal of Cancer,2015.113(12):1730-1734；Jnci-Journal of the National Cancer Institute,2016.108(1))。
已有研究表明，TRK溶剂前沿的继发性耐药突变，如TRKA的G595R和G667C突变、TRKC的G623R突变，可通过干扰拉罗替尼或恩曲替尼与ATP口袋的结合，在患者和临床前模型中产生获得性耐药(Cancer Discovery,2016.6(1):36-44；Cancer Discovery,2017.7(9):934-936；Cancer Discovery,2017.7(9):963-972)。在其他激酶融合范例中有类似的继发突变，如ALK融合阳性肺癌和FGFR2融合阳性胆管癌，已被证实会导致获得性耐药，但可以开发下一代激酶抑制剂来克服这些改变(Clinical Cancer Research,2011.17(8):2081-2086；Cancer Discovery,2017.7(3):252-263)。
塞利替尼(Selitrectinib)是一种新颖的、选择性的TRK TKI，旨在克服由激酶域(溶剂前沿和xDFG)突变介导的获得性耐药。对这些获得性突变的活性在酶和细胞基础分析和体内肿瘤模型中得到证实。已有两例TRK融合阳性癌症患者在应用拉罗替尼治疗时产生了获得性耐药突变，研究人员使用药物动力学评估指导下的快速剂量确定，率先在人体基础上使用塞利替尼进行治疗。在这两例患者中，这种方法导致了快速的肿瘤反应，并延长了通过TRK抑制实现的疾病控制的总持续时间。无论是在临床前还是在患者中都确定了，下一代TRK激酶抑制剂塞利替尼对所有三种TRK激酶、它们的融合和获得性耐药突变具有强效和选择性的活性(Cancer Discovery,2017.7(9):963-972)。
洛普替尼(Repotrectinib)是一种合理设计的低分子量大环激酶抑制剂，对野生型ROS1、TRKA-C和ALK具有选择性和强效性。更重要的是，洛普替尼在体内和体外对多种溶剂前沿突变的激酶表现出抑制活性，此外也对其它临床相关的非溶剂前突变强效的抑制。作为临床证据，在一项I/II期临床试验中，洛普替尼在对由于溶剂前沿替代介导的对先代TKIs发生耐药性而复发的ROS1或NTRK3融合阳性癌症患者中，获得了确定的应答(CancerDiscovery,2018.8(10):1227-1236)。
另外，已显示抑制神经营养因子/TRK途径可在临床前模式中有效治疗炎症性疾病。举例而言，抑制神经营养因子/Trk途径与下述疾病的临床前模式有关：包括哮喘在内的炎性肺病(Pharmacology&Therapeutics,2008,117(1):52-76)、间质性膀胱炎(TheJournal of Urology,2005,173(3):1016-1021)、包括溃疡性结肠炎及克罗恩病(Crohn'sdisease)在内的炎性肠病(Gut,2000,46(5):670-678)及炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Archives of Dermatological Research,2006,298(1):31-37)、湿疹及干癣(Journal ofInvestigative Dermatology,2004,122(3):812-819)。
神经营养因子/TRK途径，具体而言BDNF/TRKB途径亦与神经变性疾病的病源学有关，这些疾病包括多发性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)(Frontiers in Neuroendocrinology,2006,27(4):404-414)。调节神经营养因子/Trk途径可用于治疗这些疾病及相关疾病。
研究表明TRKA受体对于克氏锥虫(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagasdisease))在人类宿主中的寄生虫感染的感染中的疾病过程至关重要(Cell Host&Microbe,2007,1(4):251-261)。因此，抑制TRKA可用于治疗查加斯氏病及相关的原虫感染。
同时，TRK抑制剂亦可用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎及骨转移。骨转移是癌症的频发性并发症，晚期乳腺癌或***癌患者中高达70％及肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌患者中约15至30％可发生该并发症。溶骨性转移可造成重度疼痛、病理性骨折、危及生命的高血钙症、脊髓压迫症及其它神经压迫症候群。因此，可诱发增殖性成骨细胞凋亡的药物将极为有利。已在骨折小鼠模式的成骨区域中观察到TRKA受体及TRKC受体的表现(Bone,2000,26(6):625-633)。另外，在几乎所有的成骨细胞中均观察到NGF的分布。pan-TRK抑制剂可在人类hFOB成骨细胞中，抑制由神经营养因子与所有3个TRK受体结合后所激活的酪胺酸信号传导。这些数据支持使用TRK抑制剂治疗骨重建疾病(例如癌症患者中的骨转移)的理论。
洛普替尼作为多靶点抑制剂，除TRK外，洛普替尼对野生型的ALK和ROS1有强抑制作用。文献报道，ALK的生理功能尚未完全阐明，但一些证据已经证实了ALK在中枢和外周神经***正常发育和功能中的调节作用(Oncogene 1997,14:439-449)。也有证据表明，ROS1可能参与了哺乳动物的肾脏、肺、心脏、肠和睾丸的上皮间质转换(Biochim Biophys Acta,2009；1795:37–52；EMBOJ,1991,10:3693–3702；Development 1992,115:11–20)。且目前的强效TRK抑制剂选择性较差，不能有效实现对TRK的专一性抑制，对一些非激酶靶点也会产生显著的抑制作用，从而带来明显的副作用。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供一种具有通式(I)的化合物(包括其立体异构体和互变异构体)或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。本发明化合物专一性更好同时具有良好的药学性能和代谢稳定性。
本发明首先提供了一种具有通式(I)的化合物(包括其立体异构体和互变异构体)或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003134241090000041
/>
其中：
M1及M2独立地选自CH、CD或N；
X1及X2独立地选自S或O；
各R1、R2、R3及R4独立地选自H、氘、甲氧基或(1-3C)烷基；其中(1-3C)烷基中地各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、甲氧基或CN；
R5选自H、氘或(1-3C)烷基；其中(1-3C)烷基中地各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素或CN；
A为-R6CH-、或-R6CHR6’CH-、或-R6CHR6’CHR6”CH-、-R6CHR6’CHR6”CHR6”’CH-；R6、R6’、R6”及R6”’分别独立地选自H、氘、甲氧基、取代或者未取代(1-2C)烷基；取代是指(1-2C)烷基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、甲氧基或CN；
R7选自卤素、CN、甲氧基、取代或者未取代(1-2C)烷基；取代是指(1-2C)烷基中地各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、甲氧基或CN。
在本发明的一种实施方式中，R5选自H或氘。
在本发明的一种实施方式中，R7选自卤素(氟氯溴碘)或CN。
在本发明的一种实施方式中，A为-R6CHR6’CH-、或-R6CHR6’CHR6”CH-。
在本发明的一种实施方式中，R1、R2、R3及R4独立地选自H、氘或甲基；
优选的：
在本发明的某些实施方式中，M1及M2为CH。
在本发明的某些实施方式中，X1及X2为O。
在本发明的某些实施方式中，R1、R2、R3及R4选自H或甲基。具体的实例，R1、R2、R3及R4中至少有一者为甲基，本发明人发现此类基团因更多的有利的疏水相互作用而产生更好的激酶抑制活性。
在本发明的某些实施方式中，R5选自H。
在本发明的某些实施方式中，A为-R6CHR6’CH-。此时R6及R6’分别独立地选自H或甲基。
在本发明的某些实施方式中，A为-R6CHR6’CHR6”CH-。此时R6、R6’及R6”皆为H。
在本发明的某些实施方式中，R7选自氟。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有如下结构和立体构型：
Figure BDA0003134241090000061
在本发明的某些实施方式中，为了获得更好的TRK抑制活性，在本发明的某些实施方式中，优选地，化合物具有如下结构和立体构型：
Figure BDA0003134241090000062
在本发明的一种实施方式中，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
本发明还提供一种药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。
在本发明的一种实施方式中，所述的癌症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤；其中所述的疼痛涉及癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛；其中所述的炎症包括哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
此外，本发明提供了本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。优选地，其中所述的癌症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤；其中所述的疼痛涉及癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛；其中所述的炎症包括哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
有益效果：
本发明提供的具有通式(I)所示结构化合物，在保证良好的TRK抑制活性和代谢稳定性的情况下，相较于洛普替尼(Repotrectinib)，对TRK的选择性更好，且结构较为新颖。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
在本发明中“(1-2C)烷基”是指分别为1至2个碳原子的饱和的支链或支链的单价烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基。“(1-3C)烷基”可类推定义，具体的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基。
在本发明中“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在本发明中“药学上可接受的盐”是指表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。术语“盐”是指由无机或有机酸或碱和内部形成的盐制备的根据本发明的化合物的任何盐。通常，这种盐具有生理上可接受的阴离子或阳离子。
在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
在整个本说明书中提到的“实施方式”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。
<化合物或其药学上可接受的盐>
进一步地，式(I)的化合物或它们的盐可以溶剂合物的形式分离，且因此任何这种溶剂合物都属于本发明的范围。
通式(I)的化合物还包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，本发明的化合物包括其中一个或多个氢原子由氘或氚取代或一个或多个碳原子由13C-或14C-富集的碳取代的化合物，其在本发明的范围内。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明通式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、***胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的药物组合物包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂、稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
<用途>
本发明还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。
通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通过抑制原肌球蛋白激酶(TRK)活性，用于治疗哺乳动物包括人的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物包括人施用治疗有效量的上述式I的化合物或其药学上可接受的盐。
“治疗有效量”为个体中有效产生生物或医学应答(例如降低或抑制酶活蛋白活性，或者改善症状、减轻病况、减缓或延迟疾病进展或者预防疾病)的本发明的化合物的量。
本发明所提及的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤。
本发明所提及的疼痛涉及癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛。
本发明所提及的炎症包括哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂、滴剂)或瘤内给药。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，与其他抗肿瘤药物组合。此联合治疗可通过同时、顺序或分开使用治疗的各个组分来实现。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等。抗肿瘤单抗，免疫抑制剂PD-1、PD-L1等，待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或者以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物的一种或其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物的两种或更多的其他活性剂的组合。
与其他相同或不同作用机制发挥作用的一种或多种其他药物组合使用。此联合治疗可通过同时、顺序或分开使用治疗的各个组分来实现。所述治疗剂包括但不限于：甾体类的***、可的松、氟替卡松；镇痛药，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和类阿片。
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。
温度均为摄氏度。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如光谱特征分析、MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写。
制备中间体A：
Figure BDA0003134241090000111
(5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(中间体A)的制备方法：
Figure BDA0003134241090000112
步骤a：(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(R)-1-氨基-2-丙醇(30g,0.4mol)溶于DCM(700mL)中，0℃下加入二碳酸二叔丁酯(96g,0.44mol)和TEA(40g，0.4mol)，室温搅拌20h。加水(400mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(600mL)，将pH调至8，用DCM(600mL)萃取三次，饱和食盐水溶液(400mL)洗涤一次，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、20℃减压浓缩，得到无色油状液体(68.9g，产率97.5％)。MS(ESI)m/z 176.1(M+1)+。
步骤b：(5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物的制备
将咪唑(104.6g，1.54mol)溶于DCM(1100mL)中，抽真空，氮气保护。冷至-60℃，搅拌下滴加入二氯亚砜(51.3g，0.43mol)，再滴加入(R)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(66.2g，0.38mol)的DCM(500mL)溶液。继续搅拌3h后移至室温下搅拌过夜。监测反应完成后，0℃下加入水，再用DCM(500mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤三次。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状粗产物(78.5g，产率93.4％)。MS(ESI)m/z 222.1(M+1)+。
步骤c：(5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(A)的制备
将(5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(70g，0.32mol)溶于乙腈(1300mL)中，加入三氯化钌(72mg，0.32mmol)，抽真空，氮气保护，冷至0℃。再滴加入高碘酸钠(135.9g，0.64mol)的水(1300mL)溶液。移至室温下搅拌过夜。反应完成后，0℃下加入水(700mL)，再用DCM(1500mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤三次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状粗产物，柱层析得到白色固体(5R)-5-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(A)(46g，0.194mol，产率60.6％)。MS(ESI)m/z238.1(M+1)+。
制备中间体B：
Figure BDA0003134241090000121
1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(B)的制备方法。
Figure BDA0003134241090000122
步骤d：2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将乙醇胺(12.2g,0.2mol)溶于DCM(300mL)中，0℃下加入二碳酸二叔丁酯(48g,0.22mol)和碳酸钾(55.2g，0.4mol)，室温搅拌过夜。加水(400mL)，用DCM(300mL)萃取三次，饱和食盐水溶液(200mL)洗涤一次，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、低温减压浓缩，得到无色油状液体(30.2g，产率93.8％)。MS(ESI)m/z 162.1(M+1)+。
步骤e：1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物的制备
将咪唑(51.7g，0.76mol)溶于DCM(500mL)中，抽真空，氮气保护。冷至-60℃，搅拌下滴加入二氯亚砜(26.3g，0.22mol)，再滴加入2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(30.2g，0.19mol)的DCM(250mL)溶液。继续搅拌3h后移至室温下搅拌过夜。监测反应完成后，0℃下加入水，再用DCM(250mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状粗产物(29.1g，产率73.4％)。MS(ESI)m/z207.1(M+1)+。
步骤f：1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(B)的制备
将1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(29.1g，0.14mol)溶于乙腈(500mL)中，加入三氯化钌(36mg，0.16mmol)，抽真空，氮气保护，冷至0℃。再滴加入高碘酸钠(68.1g，0.32mol)的水(500mL)溶液。移至室温下搅拌过夜。反应完成后，0℃下加入水(300mL)，再用DCM(500mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤两次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状粗产物，柱层析得到白色固体1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(B)(18.7g，0.08mol，产率57.1％)。MS(ESI)m/z 223.1(M+1)+。
制备中间体C：
Figure BDA0003134241090000131
4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(C)的制备方法。
Figure BDA0003134241090000132
步骤g：1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(17.8g,0.2mol)溶于DCM(300mL)中，0℃下加入二碳酸二叔丁酯(48g,0.22mol)和TEA(20.0g，0.2mol)，室温搅拌过夜。加水(400mL)，用DCM(300mL)萃取三次，饱和食盐水溶液(200mL)洗涤一次，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、低温减压浓缩，得到无色油状液体(34.4g，产率91.0％)。MS(ESI)m/z 190.1(M+1)+。
步骤h：4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物的制备
将咪唑(49.0g，0.72mol)溶于DCM(500mL)中，抽真空，氮气保护。冷至-60℃，搅拌下滴加入二氯亚砜(25.1g，0.21mol)，再滴加入1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(34.4g，0.18mol)的DCM(250mL)溶液。继续搅拌3h后移至室温下搅拌过夜。监测反应完成后，0℃下加入水，再用DCM(250mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(250mL)洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状粗产物(32.9g，产率77.6％)。MS(ESI)m/z 236.1(M+1)+。
步骤i：4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(C)的制备
将4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物(32.9g，0.14mol)溶于乙腈(500mL)中，加入三氯化钌(36mg，0.16mmol)，抽真空，氮气保护，冷至0℃。再滴加入高碘酸钠(68.1g，0.32mol)的水(500mL)溶液。移至室温下搅拌过夜。反应完成后，0℃下加入水(300mL)，再用DCM(500mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤两次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状粗产物，柱层析得到白色固体4,4-二甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(C)(22.7g，0.09mol，产率64.3％)。MS(ESI)m/z 252.1(M+1)+。
制备中间体D：
Figure BDA0003134241090000141
5-氯-6氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(D)的制备方法
Figure BDA0003134241090000142
步骤j：6氟-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的制备
向3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯(15.0g，74.3mmol)和2-氟丙二酸二乙酯(18.3g，117.9mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入乙醇钠(12.63g，187.8mmol)，于90℃下搅拌6小时。监测反应完成后，冷至室温，加入甲苯(180mL)稀释，减压浓缩。残余物继续加入甲苯(180mL)，再次减压浓缩得到粗产物6氟-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，不经纯化直接用于下一步。
步骤k：5,7-二氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的制备
将前述的6氟-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(74.3mmol)粗产物置于三颈烧瓶中，-10℃下将三氯氧磷(297g，180mL，1938mmol)加入到反应瓶中。抽真空，氮气保护。100摄氏度油浴下搅拌24小时。监测反应完成后，冷至室温，蒸出三氯氧磷。残余物在0℃下加入水(300mL)，调节PH至7～8，再用DCM(300mL)萃取三次。收集有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色固体粗产物，柱层析得到淡黄色固体5,7-二氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(15.5g，55.8mmol，两步合并产率75.1％)。MS(ESI)m/z 280.0(M+1)+。
步骤l：5-氯-6氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(D)的制备
取5,7-二氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(15.5g，55.8mmol)和氯化铵(16.2g，300mmol)溶于THF(195mL)、水(390mL)、乙醇(585mL)中，置于反应瓶中。0℃搅拌下将锌粉(16.02g，245.1mmol)加入到反应体系中。0℃下搅拌3h。监测反应完成后，过滤除去锌粉，DCM(300mL)洗涤滤饼。滤液用DCM(500mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体粗产物，柱层析得到白色固体5-氯-6氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(D)(9.66g，39.8mmol，产率71.3％)。MS(ESI)m/z 244.0(M+1)+。
实施例1
(13R,14aE,15aE,5S)-34-氟-13,5-二甲基-13,14-二氢-12H-4-氧杂-7-氮杂-1(4,6)-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-3(1,2)-苯并环辛烷-8-酮
结构式：
Figure BDA0003134241090000151
(13R,14aE,15aE,5S)-34-氟-13,5-二甲基-13,14-二氢-12H-4-氧杂-7-氮杂-1(4,6)-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-3(1,2)-苯并环辛烷-8-酮(实施例1)的制备方法：
Figure BDA0003134241090000161
步骤m：(S)-(2-(5-氟-2-甲酰苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向4-氟-2-羟基苯甲醛(2.8g，20mmol)和中间体A(5.52g，22mmol)的DMF(80mL)溶液中添加碳酸钾(6.9g，50mmol)，于45℃下搅拌15小时。监测反应完成后，冷至室温，加入DCM(60mL)，硅藻土过滤后收集滤液。滤液用DCM(80mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤三次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到黄色粘稠物(S)-(2-(5-氟-2-甲酰苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g，17.7mmol，产率88.5％)。MS(ESI)m/z298.1[M+1]+
步骤n：((S)2-(5-氟-2-((((R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(S)-(2-(5-氟-2-甲酰苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.45mmol)的干燥甲醇(10mL)溶液中，添加D-氨基丙醇(128mg，1.75mmol)，65℃下回流2h。冷至室温，加入硼氢化钠(165mg，4.34mmol)，室温下搅拌过夜。监测反应完成后，冷至0℃，加入水(15mL)淬灭，再用DCM(45mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤两次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体粗产物，柱层析得到米色固体((S)2-(5-氟-2-((((R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.68mmol，产率47.0％)。MS(ESI)m/z 357.2[M+1]+
步骤o：5-((2-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧)-4-氟苯基)((R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的制备
称取((S)2-(5-氟-2-((((R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)甲基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.676mmol)溶于正丁醇(9mL)中，再加入中间体D(165mg，0.679mmol)和DIPEA(440mg，3.41mmol)。抽真空，氮气保护。置于90摄氏度油浴下搅拌过夜。监测反应完成后，冷至室温，加入水(10mL)，再用EA(15mL)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状粗产物5-((2-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧)-4-氟苯基)((R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(377mg，0.653mmol，粗产率96.6％)。MS(ESI)m/z 564.3[M+1]+
步骤p：(R)-4-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-6-甲酸乙酯的制备
称取5-((2-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧)-4-氟苯基)((R)-1-羟基丙烷-2-基)氨基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(450mg，0.82mmol)溶于DMF(30mL)中，置于反应瓶中。搅拌下将Kot-Pent(310mg，2.46mmol)的甲苯(2mL)溶液加入到反应体系中。抽真空，氮气保护。室温(25℃)下搅拌2h。监测反应完成后，-20℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用二氯甲烷(100mL)萃取三次。收集有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状粗产物，柱层析得到淡黄色固体(R)-4-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-6-甲酸乙酯(220mg，0.41mmol，产率48.8％)。MS(ESI)m/z 544.3[M+1]+
步骤q：(13R,14aE,15aE,5S)-34-氟-13,5-二甲基-13,14-二氢-12H-4-氧杂-7-氮杂-1(4,6)-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-3(1,2)-苯并环辛烷-8-酮(实施例1)的制备
室温下，向(R)-4-(2-(((S)-1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-6-甲酸乙酯(220mg，0.41mmol)于甲醇(54mL)和四氢呋喃(18mL)中的溶液中添加氢氧化锂的水溶液(2.0M，18mL)。在60℃下搅拌混合物过夜。监测反应完成后，混合物冷却至-20℃，随后用稀盐酸(2.0M)调至酸性，用二氯甲烷(90mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩且减压干燥过夜。向残余物中添加二氯甲烷(72mL)，继而添加氯化氢的甲醇溶液(4.0M，54mL)。室温下搅拌过夜，减压浓缩且减压干燥过夜。向残余物中添加二氯甲烷(72mL)、DMF(36mL)及FDPP(616mg，1.6mmol)，继而添加DIPEA(3.28g，25.2mmol)。室温搅拌过夜。监测反应完成后，加入碳酸钠水溶液(2M，90mL)淬灭，用二氯甲烷(180mL)萃取四次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩且减压干燥过夜。得到黄色油状粗产物，柱层析得到白色固体(13R,14aE,15aE,5S)-34-氟-13,5-二甲基-13,14-二氢-12H-4-氧杂-7-氮杂-1(4,6)-吡唑并[1’,5’:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]恶嗪-3(1,2)-苯并环辛烷-8-酮(实施例1)(24mg，0.06mmol，产率14.6％)。)。MS(ESI)m/z 398.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.03(s,1H),7.20(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),6.67(q,J＝2.5Hz,1H),6.64(s,1H),5.57(d,J＝14.8Hz,1H),4.58–4.53(m,1H),4.30(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.26–4.22(m,1H),4.16–4.13(m,1H),3.98(d,J＝14.8Hz,1H),3.31(ddd,J＝13.7,8.5,2.5Hz,1H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.08,162.61,161.63,156.89,146.04,143.29,132.03,129.28,121.74,119.86,107.85,102.07,100.91,76.13,69.10,54.04,43.60,42.30,29.68,18.48,16.82.
按照与实施例1基本操作相似的操作合成实施例2-10(参见表1)，从而得到期望的产物。
表1实施例2-10的结构和图谱数据
Figure BDA0003134241090000181
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Figure BDA0003134241090000191
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Figure BDA0003134241090000201
实施例11生物活性测试
1、TRKA、TRKB、TRKC ELISA测定
在抑制剂存在下使用酶联免疫吸附测定(ELISA)评价TRKA、TRKB、TRKC激酶活性。以TRKA激酶活性测试为例：使用0.025mg/mL聚(Glu，Ala，Tyr；6:3:1；Sigma P3899)溶液涂布Immulon4HBX384-孔微量滴定板(Thermo)。在涂布的板中在环境温度下将各浓度的测试化合物，2.5nM TRKA(Invitrogen，组氨酸标记的重组人TRK，胞质结构域)和500μmol ATP孵育25分钟，同时震荡。测定缓冲液由15mM MOPS pH7.5,0.005％(v/v)Triton X-100与5mMMgCl2组成。通过用含0.1％(v/v)吐温(Tween)20的PBS洗涤，从板中去除反应混合物。使用偶合辣根过氧化物酶的0.2μg/mL磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(克隆PY20)结合TMB过氧化物酶物质***(KPL)检测磷酸化反产物。在添加1M磷酸后，经由450nm下的吸光率定量显色物质颜色强度。使用4或5-参数对数(logistic)曲线拟合计算IC50值。采用TRKA激酶活性测试基本操作相似的操作测定TRKB、TRKC激酶活性。
采用相同的激酶活性测试原理对上述化合物进行WT-ALK和WT-ROS1进行激酶抑制活性测试。表2提供本发明的化合物和商购化合物Repotrectinib在该测定中测试的具体IC50值。
在以上的活性测定中，本发明的化合物具有低于1000nM的平均IC50。某些化合物具有低于100nM的平均IC50，本发明的化合物结构比商购化合物Repotrectinib更为简单，本发明部分化合物可以达到或者低于商购化合物Repotrectinib的平均IC50。表2提供本发明的化合物和商购化合物Repotrectinib在该测定中测试的具体IC50值。
表2本发明的化合物和商购化合物的具体IC50值
Figure BDA0003134241090000211
分析上述结果可以得出：相较于Repotrectinib，本发明的化合物对泛-TRK具有更佳的选择性，对野生型ALK和ROS1不具备明显的抑制作用。据此可以推测，本发明化合物在应用时可能具有更宽的治疗窗口。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (6)

1.一种具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure QLYQS_1
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
3.一种药物组合物，包括权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，还含有如下一种或多种组分：药学上可接受载体、赋形剂、稀释剂。
5.权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，所述的癌症选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤；其中所述的疼痛选自由肿瘤转移引起的骨痛、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛；其中所述的炎症选自哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
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