KR20160137646A - 스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀의 서브마이크론 에멀젼 - Google Patents

스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀의 서브마이크론 에멀젼 Download PDF

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Abstract

파클리탁셀의 서브마이크론 에멀젼, 제조 방법 및 이의 용도가 개시된다. 상기 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼은 파클리탁셀/스테로이드 복합체, 주사용 오일, 주사용수, 유화제, 보조 유화제 및 등장성제를 포함하고, 여기서 복합체 내에서 파클리탁셀 대(對) 스테로이드의 몰 비율은 1:0.2~4; 바람직하게는 1:0.25~2이다. 상기 서브마이크론 에멀젼은 악성 종양의 치료에 유용하다. 서브마이크론 에멀젼의 평균 입자 직경은 400 nm 이하이고, 그리고 pH 값은 3.5-6이다.

Description

스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀의 서브마이크론 에멀젼{SUBMICRO EMULSION OF PACLITAXEL USING STEROID COMPLEX AS INTERMEDIATE CARRIER}
본 발명의 기술 분야
본 발명은 스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼 및 이의 제조 방법에 관계하고, 또한 이러한 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼의 적용에 관계하는데, 이것은 제약학적 제조 기술의 분야에 속한다.
본 발명의 배경기술
파클리탁셀 (paditaxel, Taxol)은 중요한 항-종양 활성을 갖고, 따라서 임상적 실시에서 난소암과 유방암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 두경부 암종의 치료에 폭넓게 이용되고 있다. 이것이 물에서 거의 불용성(0.006 ㎍/㎖)이기 때문에, 임상적 실시에서 현재 통상적으로 이용되는 파클리탁셀 주사 Taxol®은 Cremopher EL (ethoxylate castor oil)/ 알코올 (50:50, V/V)의 5 ml 혼합물 내로 30 mg 파클리탁셀을 용해시킴으로써 제조된다. 제제 내에서 다량의 Cremopher EL로 인하여, 이것은 생체내에서 히스타민의 방출을 자극하여 심각한 알레르기 반응을 유발하는 성향이 있다. 이와 관련하여, 임상적 이용에 앞서 하기의 탈민감화(desensitization)가 수행된다: 10 mg 경구 덱사메타손이 치료 12시간 전에 제공되고, 그리고 10 mg 경구 덱사메타손의 두 번째 투약이 치료 6시간 전에 이용되고, 그리고 치료 30 내지 60분 전에, 디페닐히드라민, 20 mg, i.m., 시메티딘, 300 mg, i.v. 또는 라니티딘, 50 mg, i.v.가 제공된다. 하지만, 5% 내지 30%의 환자가 임상적 실시에서 상이한 단계에서 알레르기를 경험할 수 있다. 더 나아가, Cremopher EL/알코올에 의해 용해화된 농축된 파클리탁셀 용액이 희석되면 물리적 안정성 문제가 발생할 수 있다, 가령, 상기 약물은 낮은 온도, 또는 긴 주입 시간으로 인하여 침전될 수 있고, 따라서 환자의 안전성이 위험해질 수 있다.
파클리탁셀 주사의 원치 않는 효과에 대비하여, 중국을 비롯한 전세계 제약업계에서는 파클리탁셀이 20여년 전에 출시된 이후로 새로운 방출 시스템에 대한 연구를 수행해왔고, 그리고 기술적 전략은 시클로덱스트린 포접 복합체, 리포좀, 중합성 미셀, 나노입자 등을 포함한다.
덱스트린 포접 복합체가 파클리탁셀의 용해도를 증가시킬 수 있긴 하지만, 너무 많이 이용된 시클로덱스트린은 심각한 신독성을 유발할 수 있고, 또한 상기 약물은 물을 통한 희석이 수행되면 침전될 수 있고, 이런 이유로 현재까지 이것은 임상적 실시에서 실행되지 않고 있다
리포좀은 낮은 포획 효율(entrapment efficiency), 장기간 보관되면 누출의 경향 및 물을 통한 희석후 침전을 비롯한 단점을 안고 있고, 따라서 상업화가 어렵고, 그리고 이러한 부류의 어떤 산물도 해외에서 20년간의 지속적인 투자에도 불구하고 가용하지 않다. 주사를 위한 파클리탁셀 리포좀 (lipusu) 냉동-건조된 분말은 상기 약물을 각각 30 mg 포함하고, 임상적 이용을 위한 이의 명세와 용량이 가용한 통상의 주사와 동일하고, 그리고 효능에서 별다른 차이가 없긴 하지만, 제조 절차가 도입되고 탈민감화를 위한 전처리가 요구되고, 이런 이유로, 이것은 기술적으로 우월하지 않다.
국내 및 해외에서 파클리탁셀 중합성 미셀에 관한 다수의 연구가 진행되고 있긴 하지만, 이의 산업화는 낮은 약물 적하(drug loading), 보관후 불안정한 품질 및 보관 동안 동결건조(lyophilization)의 요구에 의해 제한된다. 과거 몇 년동안, 중합성 미셀에 대한 연구 방법이 새로운 중합체 물질의 싹틈으로 인하여 매우 빠르게 발달하고 있긴 하지만, 완전하게 새로운 구조를 갖는 다량의 중합성 물질을 도입할 때의 의학적 안전성은 추가적인 평가가 요구된다.
2005년에 FDA에 의해 승인된 단백질-결합된 파클리탁셀 나노입자 주사 (Bioscience, inc.에 의해 제조됨)는 현재까지, 전세계에서 가장 중요한 신규한 특허 파클리탁셀 제제이고, 그리고 인간 혈장 알부민을 담체로서 이용하고 파클리탁셀을 단백질-결합된 나노입자로서 제조하도록 설계되는데, 이것은 무균 여과, 냉동 및 건조 이후에 주사를 위한 동결-건조된 분말로 만들어진다. 통상의 주사와 비교하여, 주사를 위한 알부민-결합된 파클리탁셀 나노입자는 아래 측면에서 우수하다: 1) 이러한 제제는 Cremopher EL가 없고, 따라서 알레르기 반응이 완전히 회피되고, 이로 인하여 상기 제제는 전세계적으로 탈민감화 처리를 필요로 하지 않는 유일한 신규한 파클리탁셀 제제이다; 2) 낮은 독성과 높은 내성으로 인하여, 환자에 대한 임상적 용량이 135~175 mg/m2에서 260 mg/m2으로 증가하고, 따라서 통상의 파클리탁셀 주사보다 훨씬 우수한 임상적 효능을 유발한다. 하지만, 극히 비싼 다량의 담체 알부민(각 주사마다 최대 6200 Yuan), 그리고 고도로 복잡하고 엄격한 제조 절차로 인하여, 알부민-결합된 파클리탁셀 나노입자의 임상적 이용은 매우 제한된다.
수중유 서브마이크론 에멀젼은 약물을 오일 상 내로 용해시킨 후 천연 인지질을 유화제로서 이용하여 고압 하에 동종성 유화를 통해 획득되고 기초가 상기 약물의 친지방성(lipotropy)인 600 nm 이하의 평균 직경을 갖는 입자의 에멀젼이다. 약물이 내부 오일 상 내에 존재하고, 따라서 물과 공기 사이에 직접적인 접촉을 피하기 때문에, 약한 용해성 약물이 낮은 용해도 및 안정성으로 인하여 액상 제제로 제조되기 어려운 단점을 극복한다. 리포좀 기술과 비교하여, 서브마이크론 에멀젼은 산업화가 더욱 편의한다; 그리고 알부민 결합된 나노입자와 비교하여, 리포좀 서브마이크론 에멀젼은 제조 비용이 더욱 적고, 종점에서 멸균될 수 있고, 임상적 실시에서 직접적으로 주사되고, 침전의 성향이 없고, 그리고 투여가 안전하고 편의하다. 이런 이유로, 서브마이크론 에멀젼을 담체로서 이용하는 새로운 파클리탁셀 제제를 개발하는 것은 유망하다. 비록 국내와 해외 학자들이 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼에 대한 수많은 실험을 해왔음에도 불구하고, 통상의 절차를 통해 제조된 서브마이크론 에멀젼에서 약물 적하는 물 내에서 파클리탁셀의 약한 용해도 및 오일에서 극히 낮은 용해도로 인하여 0.02 ㎎/㎖ 미만이고, 게다가, 상기 약물은 소독과 보관 동안 오일 상에서 수상으로 전환되어 해유화(demulsification), 층화(stratifying) 및 농축이 발생할 수 있다. 물에서 낮은 용해도에 의해 제한됨으로 인하여, 높은 약물 적하, 가열과 압박 하에 멸균 견딤 및 장기 보관 내내 안정된 품질을 갖는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼은 현재, 전세계적으로 개발된 바가 없다.
오일 상에서 파클리탁셀의 용해도를 개선하고, 그리고 서브마이크론 에멀젼의 개발에 대한 이의 물리화학적 성질로부터 제한을 완화시키기 위하여, "파클리탁셀 리포좀 복합체" 및 "리포좀을 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼"에 대한 예비 연구가 수행되었고, 그리고 2가지 특허 출원: 출원 No. 200810168213.X, "파클리탁셀 리포좀 복합체" 및 출원 No. 200810168212.5, "리포좀을 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼"이 제출되었다.
특허 출원 200810168213.X에서 개시된 파클리탁셀 리포좀 복합체의 경우에, 천연 난황 레시틴, 그라눌레스텐(granulesten) 및 콜레스테롤이 리포좀 물질로서 조심스럽게 선택되었고, 그리고 파클리탁셀과 리포좀 물질의 비율은 중량으로 1:1~19이다, 다시 말하면, 리포좀의 양은 파클리탁셀의 양의 최대 1~19배이다(더욱 구체적으로, 인지질의 경우에, 파클리탁셀과 리포좀 사이에 몰 비율은 1:1~20이다; 콜레스테롤의 경우에, 1:2.2~20이다; 담즙산의 경우에, 1:2.1~40이다). 반면, 특허 출원 200810168212.5에서 개시된 서브마이크론 에멀젼 제제가 특허 출원 200810168213.X에서 파클리탁셀 리포좀 복합체를 중간 담체로서 채택한다.
상기 파클리탁셀 리포좀 복합체는 오일에서 파클리탁셀의 용해도를 개선하고 서브마이크론 에멀젼의 결과적 제조를 위한 적임의 중간 담체를 제공하도록 설계된다. 하지만, 추가의 조사를 통하여, 특허 출원 200810168213.X와 200810168212.5에서 언급된 기술적 프로토콜에서 하기 단점이 확인된다.
1. 비록 오일에서 약물 용해도가 복합체를 제조하기 위하여 인지질을 이용함으로써 현저하게 개선될 수 있긴 하지만, 최대 2 ㎎/㎖로 제한되고, 그리고 오일에서 용해도가 더 많은 인지질을 첨가하여도 더 이상 증가하지 않는다; 오일에서 낮은 용해도에 의해 제한됨으로 인하여, 최대 약물 적하는 서브마이크론 에멀젼이 리포좀 복합체를 중간 담체로서 이용함으로써 제조되면 0.5 ㎎/㎖로 제한되고, 그리고 포획 효율이 80% 미만이고, 최대 6개월 동안 보관후 명백한 층화(stratification)가 나타나고, 따라서 의학적 치료의 요구조건을 충족시킬 수 없다; 1.0 ㎎/㎖까지의 약물 적하로, 균등한 에멀젼을 형성할 수 없다.
2. 콜레스테롤이 복합체에 대한 리포좀 물질로서 이용될 때 인지질보다 오일에서 약물 용해도를 더욱 현저하게 개선시킬 수 있긴 하지만, 콜레스테롤은 스테로이드이고, 이것은 그 양이 파클리탁셀의 양의 1~19배이기 때문에 다양한 단점을 유발할 수 있다: (1) 과량: 건강한 성인은 매일 대략 300 mg ~ 500 mg 콜레스테롤(1~2개 알에서 콜레스테롤에 동등함)을 섭취하고, 그리고 파클리탁셀의 1회 의약 용량(의학적 dose)이 300 mg인데, 그 이유는 특허 출원 200810168213.X에 관련된 콜레스테롤 복합체와 이의 제제의 경우에, 콜레스테롤 섭취가 대략 300 mg ~ 5700 mg이고, 최대 용량이 19개 난황에 동등하고, 이것은 매우 과도하고 안전성 위험에 관계할 수 있기 때문이다; (2) 장기 보관 내내 제조된 서브마이크론 에멀젼의 발안정성: 콜레스테롤 복합체가 서브마이크론 에멀젼 제조 동안 중간 담체로서 이용되면, 의학적 제제 및 특정한 파클리탁셀 농도에 기초하여, 더욱 많은 리포좀 물질이 복합체에 이용될수록, 더욱 많은 복합체가 서브마이크론 에멀젼에서 내부 오일 상 내에 포함될 것이다. 포함된 복합체의 양이 오일 상 및 오일과 물 사이에 계면의 함량을 초과할 때, 오일 상 내부에 오일 드롭(oil drop)의 부피 및 오일과 물 사이에 계면에 의해 제한됨으로 인하여, 약물의 일부가 외부 수상으로 끌려나와 제조된 서브마이크론 에멀젼의 낮은 포획 효율 및 불안정성이 유발될 수 있다. 특허 출원 200810168212.5에서 기술된 서브마이크론 에멀젼에 대한 조사를 통하여, 포획 효율은 65% 내지 85%이고, 그리고 품질은 4℃에서 6개월 동안 보관될 때 본질적으로 안정하지만, 최대 12개월 동안 보관될 때 명백한 층화가 나타나고, 공언된 함량이 하락하고, 그리고 파클리탁셀 불순도가 현저하게 증가한다; (3) 높은 제조 비용: 이용된 다량의 리포좀, 제조 동안 다량으로 이용된 용매 및 용매를 휘발시키는데 소요되는 긴 지속 기간을 비롯한 인자는 높은 제조 비용을 유발하고, 이것은 약리학적 경제(pharmacological economy)의 원리를 위반한다.
적은 리포좀 물질, 높은 포획 효율 및 우수한 안전성을 갖는 서브마이크론 에멀젼을 제공하기 위하여, 다양한 실험후, 적은 리포좀 물질을 갖는 스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용하는 서브마이크론 에멀젼의 제조가 제안된다. 이러한 스테로이드 복합체에서, 파클리탁셀/콜레스테롤의 몰 비율은 1:0.2~4, 바람직하게는 1:0.25~2, 가장 바람직하게는 1:0.33~1이다; 상응하게, 중량으로 파클리탁셀과 콜레스테롤 사이에 비율은 1:0.09~1:1.94, 바람직하게는 1:0.11~1:0.97, 그리고 가장 바람직하게는 1:0.15~1:0.49이다. 특허 출원 200810168212.5와 비교하여, 본 출원의 복합체는 스테로이드의 이용을 현저하게 감소시켜 오일 내에서 약물의 용해도를 가능한 증가시키면서 완전한 파클리탁셀 결합을 관리한다. 용해도는 안정하게 유지되는 반면, 스테로이드가 더욱 증가되는데, 이것은 추가의 증가 효과가 없음을 지시한다. 스테로이드 복합체가 오일에서 약물의 용해도를 개선시킬 수 있기 때문에, 상기 복합체는 오일 상 내로 용해되고, 따라서 높은 포획 효율, 장기 보관 내내 안정된 품질 및 적은 콜레스테롤을 갖는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼이 유화제 및 보조 유화제를 이용하여 획득되고, 따라서 본 발명이 완결된다.
본 발명의 내용
본 발명의 목적은 파클리탁셀/스테로이드 복합체, 주사용 오일, 유화제, 보조 유화제 및 등장성제로 구성되는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼을 제공하는 것이다; 앞서 기술된 파클리탁셀/스테로이드 복합체 내에서 스테로이드는 천연 스테로이드 또는 이의 유도체중 한 가지이다; 앞서 기술된 천연 스테로이드는 콜레스테롤, 7-히드로콜레스테롤 (일명, 7-디히드로콜레스테롤), 라노스테롤, 시토스테롤, 브라시가스테롤, 미코스테롤, 오스트레아스테롤, 스티그마스테롤, 시토스테롤룸 및 에르고스테롤, 바람직하게는 콜레스테롤, 7-히드로콜레스테롤 및 에르고스테롤, 가장 바람직하게는 콜레스테롤로 구성된 군에서 선택된다; 앞서 기술된 천연 스테로이드 유도체는 콜산, 디옥시콜산 및 안트로포데스옥시콜산에서 선택된다.
본 발명에서 서브마이크론 에멀젼 비말의 평균 직경은 400 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만이다; 오일 상의 비율은 앞서 기술된 서브마이크론 에멀젼의 총량의 5%~35% (㎖/㎖), 바람직하게는 10%~30% (㎖/㎖)이다; 파클리탁셀에 의해 측정될 때, 약물 하중은 0.25 ㎎/㎖~5㎎/㎖, 바람직하게는 0.5 ㎎/㎖~2㎎/㎖이다.
본 발명에서, 앞서 기술된 파클리탁셀/스테로이드 복합체는 하기 절차 1 또는 2를 통해 제조되는데, 절차 1은 하기 단계를 포함하고:
a. 파클리탁셀과 스테로이드를 특정 비율에서 혼합하고, 적절한 부피의 유기 용매를 첨가하고, 임의의 항산화성 안정제를 선택하고 첨가하는 단계;
b. 적절한 온도 하에 교반하고, 회전 증발(rotating evaporation) 또는 흡수 건조(sponging drying)를 통해 유기 용매를 제거하고, 그리고 진공 건조후, 복합체가 획득되는 단계;
절차 2는 하기 단계를 포함한다:
a. 파클리탁셀과 스테로이드를 특정 비율에서 준비하고, 적절한 부피의 상이한 유기 용매를 각각 첨가하고, 이후 이들을 혼합하고, 임의의 항산화성 안정제를 선택하고 첨가하는 단계;
b. 적절한 온도 하에 교반하고, 회전 증발(rotating evaporation) 또는 흡수 건조(sponging drying)를 통해 유기 용매를 제거하고, 그리고 진공 건조후, 복합체가 획득되는 단계.
앞서 기술된 파클리탁셀/스테로이드 복합체 및 이의 제조 절차에서, 파클리탁셀과 스테로이드 사이에 몰 비율은 1:0.2~4, 바람직하게는 1:0.25~2, 가장 바람직하게는 1:0.33~1이다; 상응하게, 중량으로 파클리탁셀과 스테로이드 사이에 비율은 1:0.09~1:1.94, 바람직하게는 1:0.11~1:0.97, 그리고 가장 바람직하게는 1:0.15~1:0.49이다.
앞서 기술된 파클리탁셀/스테로이드의 제조 절차에서, 앞서 기술된 유기 용매는 이염화메틸렌, 알코올, 메탄올, 페닐카르비놀, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 3차 부틸 알코올로 구성된 군에서 선택된다; 바람직하게는, 하나 또는 그 이상은 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택된다. "적절한 부피의 유기 용매"에서, "적절한 부피"는 당업자가 파클리탁셀과 스테로이드의 혼합물을 용해시키기 위한 공통의 명세에 기초하여 결정할 수 있는 부피를 의미한다, 구체적으로, 파클리탁셀에 의해 계산된 용액 내에서 파클리탁셀과 스테로이드 복합체의 농도는 0.5~16 ㎎/㎖ 또는 그 이상으로 제어되어야 하고, 바람직하게는 1.0~8.0 ㎎/㎖이다; "적절한 온도"는 10℃-70℃, 바람직하게는 35-55℃, 예를 들면, 5℃, 35℃, 45℃, 55℃ 또는 70℃를 지칭한다. 교반 반응과 진공 건조의 지속 기간 둘 모두 통상의 명세에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다, 가령, 교반 반응의 시간은 0.5-3.0시간, 예를 들면, 0.5, 1.0, 1.5 또는 2.0시간일 수 있고, 그리고 진공 건조의 시간은 8-48시간, 예를 들면, 8, 12, 16 또는 24시간일 수 있다. 앞서 기술된 항산화성 안정제는 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 비타민 C, EDTA와 이의 염, 비타민 E와 이의 유도체로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 항산화성 안정제의 양은 당분야에서 리포좀 복합체의 제조 동안 이용된 통상의 양이고, 그리고 이것은 일반적으로, 복합체의 총량의 1% (중량으로)를 초과하지 않는다.
본 발명에서, 앞서 기술된 주사용 오일은 긴 사슬 또는 중간 사슬 오일로부터 한 가지 또는 혼합물이다. 앞서 기술된 긴 사슬 오일은 긴 사슬 지방산, 긴 사슬 지방 에스테르 또는 긴 사슬 지방 알코올로 구성된 군에서 선택된다, 구체적으로, 대두 오일, 피마자 오일, 리놀레산, 옥수수 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리세롤 모노올리에이트(글리세롤 monooleate), 세탄올(cetanol)로 구성된 군에서 선택된다; 중간 사슬 오일은 중간 사슬 지방산 및 중간 사슬 지방 에스테르로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 긴 사슬 오일은 긴 사슬 지방 에스테르, 구체적으로 주사용 대두 오일이다; 중간 사슬 오일에 대한 최적 선택은 긴 사슬 지방산 글리세리드이다.
본 발명에서, 앞서 기술된 유화제는 비이온성 계면활성제 또는 천연 계면활성제이다. 비이온성 계면활성제는 지방산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 일산 에스테르, 소르비톨과 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르, 비타민 E 유도체 및 폴리옥시올레핀 공중합체로 구성된 군에서 선택된다; 천연 계면활성제는 난황 레시틴, 콩과 레시틴, 오르니트롤과 콜산, 알긴산나트륨 및 키토산으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 유화제는 천연 계면활성제이고, 그리고 가장 바람직하게는, 유화제는 천연 난황 레시틴과 대두 레시틴이다. 본 발명의 서브마이크론 에멀젼 내에서 유화제의 함량은 서브마이크론 에멀젼 복합체의 총량의 0.5%-5% (g/㎖), 바람직하게는 1.0%-4.0% (g/㎖), 그리고 가장 바람직하게는 1.0%-2.0% (g/㎖)이다.
본 발명에서, 앞서 기술된 보조 유화제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 폴록사머로 구성된 군에서 선택된다. 보조 유화제의 함량은 본 발명의 서브마이크론 에멀젼의 총량의 0%-5% (g/㎖), 바람직하게는 0.5%-3% (g/㎖), 가장 바람직하게는 1.0%-2.0% (g/㎖)이다.
본 발명에서, 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼의 osmo-조절제(등장성제)는 글리세린, 자일리톨, 소르비에리트 및 만니톨, 바람직하게는 글리세린 및 글루코오스, 가장 바람직하게는 글리세린으로 구성된 군에서 선택된다. 글리세린의 함량은 본 발명의 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼의 총량의 1.0-3.0% (g/㎖), 바람직하게는 1.5-2.5% (g/㎖)이다.
본 발명에서, 앞서 기술된 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼은 안정제가 포함가될 수 있는데, 이것은 올레산, 에우나트롤 및 PEG, 바람직하게는 올레산 및 PEG, 가장 바람직하게는 올레산으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 올레산의 함량은 본 발명의 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼의 총량의 0.05-0.5% (g/㎖), 바람직하게는 0.1-0.2% (g/㎖)이다.
본 발명의 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼은 또한, 항산화제가 포함될 수 있는데, 이것은 비타민 E 또는 비타민 E 에스테르 유도체, 바람직하게는 비타민 E일 수 있다.
본 발명에서, "한 가지 또는 혼합물" 또는 "최소한 한 가지"는 이것이 선택된 한 가지, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 혼합물일 수 있음을 의미한다.
본 발명의 다른 목적은 앞서 기술된 본 발명의 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼에 대한 한 가지 제조 절차를 제공하는 것인데, 상기 절차는 하기 단계를 포함한다:
- 주사용수를 준비하고, 유화제, 보조 유화제 및 등장성제를 첨가하고, 조직 파쇄기(tissue disintegrator)에서 분산 또는 전단, 40-80℃까지 가열에 의해 균등한 수상(even water phase)을 획득하고, 그리고 격리하는 단계;
- 파클리탁셀/스테로이드 복합체를 획득하고, 임의의 안정제를 선택하고, 40-80℃까지 미리 가열된 주사용 오일 내로 이들 둘 모두를 용해시키고, 조직 파쇄기에서 분산 또는 전단에 의해 균등한 오일 상을 획득하는 단계;
- 교반 하에, 오일 상을 수상 내로 천천히 첨가하고, 10000-20000 r/min에서 5-10분 동안 붕괴시켜 예비 에멀젼을 획득하고, 그리고 이를 고압 균질화기 내로 신속하게 이전하여 400 nm 미만, 바람직하게는 300 nm 미만의 직경을 갖는 입자가 동종성 유화(homogeneous emulsification)를 통해 획득되고, 모든 에멀젼을 회수하고, 염화수소산으로 이의 pH를 3.5-6.0, 바람직하게는 4.0-5.0으로 조정하고, 적절한 양의 물을 첨가(전체 부피까지)하여 산물이 획득되는 단계.
본 발명에서는 또한, 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼에 대한 다른 제조 절차를 제시하는데, 상기 절차는 하기 단계를 포함한다:
- 주사용수를 준비하고, 보조 유화제 및 등장성제를 첨가하고, 교반, 40-80℃까지 가열에 의해 수상(water phase)을 획득하고, 그리고 격리하는 단계;
- 파클리탁셀/스테로이드 복합체, 유화제 및 안정화제를 획득하고, 이들을 주사용 오일 내로 용해시키고, 조직 파쇄기에서 분산 또는 전단에 의해 균등한 오일 상을 획득하는 단계;
- 교반 하에, 수상을 오일 상 내로 천천히 첨가하고, 10000-20000 r/min에서 5-10분 동안 붕괴시켜 예비 에멀젼을 획득하고, 그리고 이를 고압 균질화기 내로 신속하게 이전하여 400 nm 미만, 바람직하게는 100-300 nm의 직경을 갖는 입자가 동종성 유화(homogeneous emulsification)를 통해 획득되고, 모든 에멀젼을 회수하고, 염화수소산으로 이의 pH를 3.5-6.0, 바람직하게는 4.0-5.0으로 조정하고, 적절한 양의 물을 첨가(전체 부피까지)하여 산물이 획득되는 단계.
본 발명의 제조 절차에서, 고압 균질화기에서 유화는 균등한 유화가 달성되고 앞서 기술된 입자 직경이 실현되는 한, 다른 유화 수단으로 대체될 수 있다; 온도는 40-80℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃ 또는 80℃일 수 있다.
본 발명의 제조 절차에서, pH를 조정하는데 이용되는 염화수소산의 농도는 당분야에서 통상적으로 이용되는 농도, 예를 들면, 0.1 mol/L 또는 0.01 mol/L일 수 있다; 물과 주사용 오일의 양은 본 발명에 의해 제공된 오일상의 비율에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있고, 그리고 당업자는 본 발명에 의해 제공된 약물 적하에 따라 물의 양을 얻기 위하여 통상의 명세에 따라 물을 첨가할 수 있다.
본 발명에서는 또한, 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼을 포함하는 제제를 제시하는데, 이것은 주입 용액 또는 건성 에멀젼을 비롯하여, 임상적으로 이용될 수 있는 임의의 제조물로 만들어질 수 있다. 여기서 주입 용액은 하기 절차에 의해 제조되고: 본 발명에서 기술된 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼을 채운 이후에, 무균 과정이 순환 증기 멸균(circulating steam sterilization) 또는 증기 멸균을 통해 수행되고, 그리고 상기 목표 제조가 달성되고; 여기서 건성 에멀젼은 하기 절차에 의해 제조되고: 본 발명에서 기술된 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼 내로 적절한 양의 서포트 작용제(support agent)를 첨가하고, 무균 과정후, 건성 에멀젼이 냉동-건조 과정 과정에 의해 획득된다. 바람직한 서포트 작용제는 만니톨, 예를 들면, 5% (w/v) 만니톨이다.
본 발명에서는 또한, 항암 약물의 제조에서 본 발명의 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼의 적용을 제시하고, 그리고 앞서 기술된 암은 난소종, 유방암, 자궁경부 암종, 비-소세포 암종, 두경부암, 식도암, 신장 암종, 간암 및 위암을 비롯한 고형 종양이다.
달리 명시되지 않으면, 본 발명에서 이용된 모든 과학 용어와 기술 용어와 명칭은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자가 이해하는 바와 동일한 것을 의미한다; 게다가, 명시되지 않으면, 물질 및 이의 함량 또는 비율, 장비, 기구, 제조 조건은 당업자가 익숙하거나, 또는 본 발명의 상세한 설명에 기초하여 이해할 수 있는 것들이다.
본 발명에 의해 제공된 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼은 아래의 특수한 이점을 갖는다:
1) 적은 제조 비용 및 스테로이드 섭취: 본 발명의 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼은 적은 리포좀 물질을 갖는 스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용하는데, 그 이유는 복합체 내에 스테로이드의 양이 중량으로 단지 0.09~1.94의 파클리탁셀(바람직하게는 0.11~0.97)이고, 따라서 본 특허 출원은 특허 출원 200810168212.5에서 개시된 "리포좀을 중간 담체로서 이용하는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼"과 비교하여, 이용되는 리포좀 물질, 제조 비용 및 고용량의 스테로이드에 의해 유발되는 위험을 현저하게 감소시킨다,
2) 우수한 포획 효율과 안전성: 임상적으로 이용되는 파클리탁셀의 단일 용량은 135~175 mg/m2, 다시 말하면, 1명 투약당 240~300 mg이다. 게다가, 인체가 한 번에 받아들일 수 있는 서브마이크론 에멀젼 부피에 기초하여, 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼의 단일 용량의 부피는 100-500 ml 범위 이내여야 한다. 이들에 따라 계산하면, 서브마이크론 에멀젼 내에서 파클리탁셀의 농도는 0.48 ㎎/㎖-3.0 ㎎/㎖ 범위 이내여야 한다. 인지질 복합체를 중간 담체로서 이용하여 제조된 서브마이크론 에멀젼 제제인 200810168212.5에서 개시된 "리포좀을 중간 담체로서 이용하는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼"에서, 약물 하중은 기껏해야 0.5 ㎎/㎖이고, 그리고 보관 동안 불안정하다; 이에 비하여, 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용하여 제조된 서브마이크론 에멀젼 제제는 더욱 높은 약물 하중을 갖지만, 콜레스테롤의 양은 파클리탁셀의 1~19배이고, 따라서 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼 내에 포함되는 복합체의 총량이 최대 1.2 ㎎/㎖-60 ㎎/㎖이다. 스테로이드 복합체를 중간 담체로서 이용한 본 특허 출원의 서브마이크론 에멀젼 제제의 경우에, 이용되는 스테로이드의 양이 파클리탁셀의 양의 단지 0.09~1.94(바람직하게는 0.11~0.97)이기 때문에, 에멀젼 내에 포함되는 복합체의 총량은 단지 1.14 ㎎/㎖-3.60 ㎎/㎖ (바람직하게는 1.39 ㎎/㎖-1.80 ㎎/㎖)이고, 따라서 본 발명의 제제는 우수한 안정성을 갖고 인체에 상당히 안전하다.
수중유 서브마이크론 에멀젼 제제의 경우에, 액체 용해성 약물은 오일 상 및/또는 오일과 물 사이에 계면 내에 존재하고, 오일 상 내부에 오일 비말의 부피 및 계면의 부피가 제한되고, 에멀젼의 포획이 이용되는 복합체의 총량이 증가함에 따라서 하락하고, 따라서 더욱 많은 약물이 외부 수상으로 들어가고, 그리고 장기 보관후 서브마이크론 에멀젼의 안정성이 감소할 것이다. 200810168212.5에서 개시된 기술과 비교하여, 본 특허 출원에서 오일 상 내에 포함되는 복합체의 총량이 적은 리포좀 물질 함량을 갖는 스테로이드 복합체의 중간 담체로서 이용으로 인하여 현저하게 감소하고, 이러한 방식으로 서브마이크론 에멀젼의 포획 효율이 증가하고, 수상 내에 유리 약물이 감소하고, 그리고 제제의 안정성이 개선된다.
비교 연구는 200810168212.5에서 개시된 서브마이크론 에멀젼의 포획 효율이 65%-85%이고, 12개월까지 냉동(4℃, 또는 그 미만) 하에 보관후 층화가 나타나고, 함량이 감소하고, 불순도가 예비 1%에서 3.5%~7.6%로 증가한다는 것을 증명한다; 본 특허 출원에서 서브마이크론 에멀젼의 경우에, 포획 효율은 90%를 초과하고, 12개월까지 냉동 하에 보관후 층화가 관찰되지 않고, 외관이 균등하게 유백색이고, 입자의 직경 또는 함량과 관련하여 명백한 변화가 나타나지 않고, 전체 불순도가 1.7% 이하이며, 바람직한 약물 하중의 범위 내에서, 포획 효율은 95%를 초과하고, 전체 불순도가 1% 미만이고, 그리고 품질이 안정하다.
3) 우수한 안전성 및 높은 내약 용량(tolerated dosage): 통상적으로 가능한 주사용 용액과 비교하여, 본 발명에 의해 제공된 서브마이크론 에멀젼은 알코올과 Cremopher EL이 없는데, 이것은 파클리탁셀 제제의 혈관 자극을 경감시키고, Cremopher EL에 의해 유발되는 잠재적인 알레르기 반응과 독성과 부작용을 예방하고, 따라서 안전성이 개선되고 내약 용량이 증가하여 용량을 증가시키고 효능을 개선하는 고형 기초(solid basis)를 제공한다. 누드 생쥐에 3일마다 한 번씩 3회 투약될 때, 통상의 가용한 주사에 대한 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)(동물 폐사 없음)은 20 mg/kg인 반면, 본 특허 출원에서 서브마이크론 에멀젼에 대한 최대 내약 용량은 45 mg/kg이고, 그리고 내약 용량은 2.25배 증가하고 기존 문헌에서 보고된 가용한 알부민-결합된 파클리탁셀 나노입자의 내약 용량(통상적인 주사의 내약 용량의 2.23배로 증가)과 동일하다. 내약 용량 하에 항암 활성을 비교함으로써, 획득된 결과는 본 특허 출원에서 서브마이크론 에멀젼이 통상의 주사 20 mg/kg 및 주사용 알부민-결합된 파클리탁셀 나노입자 45 mg/kg과 비교하여 45 mg/kg의 용량에서 유방암, 난소종 및 폐 암에서 최대 종양 저해율을 갖고, 그리고 종양 성장이 통상의 주사 및 주사용 알부민-결합된 파클리탁셀 나노입자보다 훨씬 느리다는 것을 증명한다.
하기 섹션에서, 본 발명은 도면과 실시예의 설명을 참조하여 더욱 설명되지만, 당업자는 본 발명이 이들 실시예 및 이용된 제조 절차에 제한되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 더 나아가, 당업자는 균등한 치환, 결합, 개선 또는 변형을 수행할 수 있지만, 이들 모두 본 발명의 특허청구범위 내에 포함된다.
도면의 간단한 설명
도 1: 실험 섹션 2에서 서브마이크론 에멀젼의 HPLC 검사 그래프(도 A는 파클리탁셀 대조이다; 도 B는 블랭크 에멀젼이다; 도 C는 서브마이크론 에멀젼 14 예비이다; 도 D는 12개월까지 12개월까지 4℃에서 보관된 서브마이크론 에멀젼 14이다; 도 E는 12개월까지 4℃에서 보관된 서브마이크론 에멀젼 31이다. 여기서 피크 1은 파클리탁셀이고, 피크 2~3은 불순물이다).
도 2: 실험 실시예 6, MDA-MB-231 종양에 대한 상이한 제제의 저해 효과
도 3: 실험 실시예 6, 상이한 제제를 제공한 이후에 MDA-MB-231 생쥐 모형에서 종양 보유 비율의 변화.
도 4: 실시예 6, MDA-MB-231 종양을 갖는 누드 생쥐의 체중에 대한 상이한 제제의 저해 효과.
실시예
실시예 1 파클리탁셀/ 스테로이드 복합체
검사 복합체 1~복합체 6: 본 발명의 기술적 요구, 2 파클리탁셀 /콜레스테롤 복합체 (몰 비율은 1:1 및 1:2이다), 2 파클리탁셀 /7-수소첨가된 콜레스테롤 복합체 (몰 비율은 1:1 및 1:4이다), 2 파클리탁셀 /에르고스테롤 복합체(몰 비율은 1:1 및 1:4이다)의 제조에 따라, 콜레스테롤, 7-수소첨가된 콜레스테롤 및 에르고스테롤을 리포좀 물질로서 선택한다. 제조 방법: 40℃에서 1시간 동안 지속적으로 부드럽게 휘저으면서 2000ml 아세톤을 첨가함으로써 파클리탁셀과 스테로이드를 플라스크에서 용해시키고, 세척액을 회전 증발기에 합치고, 용매로부터 이전하고, 압력을 줄이고, 그리고 진공에서 40℃에서 24시간 동안 건조시킨다.
참고 복합체 1~참고 복합체 4: 특허 200810168212.5의 복합체의 기술적 요구, 2 파클리탁셀 /인지질 복합체 (몰 비율은 1:6 및 1:10이다), 2 파클리탁셀 /콜레스테롤 복합체 (몰 비율은 1:10 및 1:20이다)의 제조에 따라, 인지질과 콜레스테롤을 리포좀 물질로서 이용. 이의 제조 방법은 검사 복합체 1~복합체 6에서와 동일하다.
6가지 복합체 및 4가지 참고 복합체의 조성과 제조 결과는 하기에 제시된다.
Figure pat00001
실시예 2: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로-에멀젼 1 서브마이크로-에멀젼 2 서브마이크로-에멀젼 3 서브마이크로-에멀젼 4
검사 복합체 1* 145mg 290mg 580mg 1160mg
난황 레시틴 2g 2.4g 3g 3g
폴록사머 (188) 1g 2g 4g 6g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
대두 오일 40ml 40ml 50ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
* 검사 복합체 1은 실시예 1에 의해 제조된 복합체이고, 파클리탁셀 /콜레스테롤의 중량 비율이 1:0.45이다.
[제조 방법]
- 배합기 내에서 측정된 난황 레시틴, 폴록사머(188) 및 글리세롤을 130-140ml 주사용수로 분산시키고, 교반하여 동종성 수상을 형성하고, 40℃로 가열하고, 따뜻하게 유지시킨다;
- 측정된 대두 오일을 40℃로 가열하고, 실시예 1에 의해 제조된 파클리탁셀 콜레스테롤 검사 복합체 1을 칭량하고, 대두 오일에 용해시키고, 교반하여 배합기 내에서 동종성 오일 상을 형성한다;
- 수상은 5분 동안 유화를 위하여 10000 /min의 회전 속도에서 교반 조건 하에 오일 상에 천천히 첨가되고, 그리고 고압 균질화기로 이전되고, 6회 균질화시키고, 에멀젼을 회수하고, 0.1mol/L HCl로 pH 값을 4.0±0.5로 조정하고, 그리고 물을 200ml로 첨가하고, 충분히 혼합하고, 별도의 적하후 115℃에서 30분 동안 멸균한다.
서브마이크로 에멀젼1-서브마이크로 에멀젼4의 함량, 유화제 (난황 레시틴)는 각각, 서브마이크로-에멀젼의 1.0%(g/㎖), 1.2%(g/㎖), 1.5%(g/㎖) 및 1.5%(g/㎖)이고, 그리고 보조-유화제 폴록사머(188)의 함량은 0.5%(g/㎖), 1.0%(g/㎖), 2.0%(g/㎖) 및 3.0%(g/㎖)이고, 그리고 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 각각, 0.5㎎/㎖, 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖, 4.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 225nm, 233nm, 245nm, 230nm이다.
실시예 3: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로-에멀젼 5 서브마이크로-에멀젼 6 서브마이크로-에멀젼 7 서브마이크로-에멀젼 8
*검사 복합체 2* 190mg 380mg 760mg 1520mg
난황 레시틴 2g 2.4g 3g 3g
폴록사머(188) 2.4g 4g 4g 6g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
비타민 E / / / 40mg
대두 오일 40ml 40ml 50ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
* 검사 복합체 2는 실시예 1에 의해 제조된 복합체이고, 파클리탁셀 /콜레스테롤의 중량 비율이 1:0.90이다.
[제조 방법]
- 난황 레시틴, 폴록사머(188) 및 글리세롤을 칭량하고, 130-140ml 주사용수에 용해시키고,
교반하여 배합기 내에서 동종성 수상을 형성하고, 그리고 40-80℃로 가열하고, 따뜻하게 유지한다;
- 측정된 대두 오일을 80℃로 가열하고, 복합체 2 난황 레시틴 및 비타민 E를 칭량하고, 대두 오일에 용해시키고, 교반하여 배합기 내에서 동종성 오일 상을 형성한다;
- 수상은 5분 동안 유화를 위하여 10000 /min의 회전 속도에서 교반 조건 하에 오일 상에 천천히 첨가되고, 그리고 고압 균질화기로 이전되고, 6회 균질화시키고, 에멀젼을 회수하고, 0.1mol/L HCl로 pH 값을 5.5±0.5로 조정하고, 그리고 물을 200ml로 첨가하고, 충분히 혼합하고, 별도의 적하후 115℃에서 30분 동안 멸균한다.
서브마이크로 에멀젼5-서브마이크로 에멀젼8의 함량, 유화제 (난황 레시틴)는 각각, 서브마이크로-에멀젼의 1.0%(g/㎖), 1.2%(g/㎖), 1.5%(g/㎖) 및 1.5%(g/㎖)이고, 그리고 보조-유화제 폴록사머(188)의 함량은 1.2%(g/㎖), 2.0%(g/㎖), 2.0%(g/㎖) 및 3.0%(g/㎖)이고, 그리고 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 각각, 0.5㎎/㎖, 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖, 4.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 246nm, 262nm, 231nm 및 242nm이다.
실시예 4: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로 에멀젼9 서브마이크로 에멀젼10 서브마이크로 에멀젼11 서브마이크로 에멀젼12
검사 복합체 1* 145mg 290mg 580mg 1450mg
대두 레시틴 2.4g 2.4g 2.4g 3.0g
폴록사머(188) 4g 4g 4g 4g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
비타민 E / / / 40mg
MCO 40ml 40ml 50ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
* 검사 복합체 1은 실시예 1에 의해 제조된 복합체이고, 파클리탁셀 /콜레스테롤의 중량 비율이 1:0.45이다.
MCO：중간 사슬 오일
[제조 방법]
이것은 실시예 3에서와 동일하다. 서브마이크로 에멀젼의 pH 값은 5.0±0.5로 조정된다.
에멀젼9-서브마이크로 에멀젼12의 함량, 유화제(대두 레시틴)는 각각, 서브마이크로-에멀젼의 1.2%(g/㎖), 1.2%(g/㎖), 1.2%(g/㎖) 및 1.5%(g/㎖)이고, 그리고 보조-유화제 폴록사머(188)의 함량은 서브마이크로-에멀젼의 2.0%(g/㎖)이고, 그리고 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 각각, 0.5㎎/㎖, 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖, 5.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 165nm, 153nm, 127nm, 138nm이다.
실시예 5: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로 에멀젼13 서브마이크로 에멀젼14 서브마이크로 에멀젼15 서브마이크로 에멀젼16
검사 복합체 1* 290mg 435mg 580mg 1450mg
대두 레시틴 2.4g 2.4g 2.4g 4.0g
폴록사머(188) 3g 3g 4g 4g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
오일 혼합물** 40ml 40ml 40ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
* 검사 복합체 1은 실시예 1에 의해 제조된 복합체이고, 파클리탁셀 /콜레스테롤의 중량 비율이 1:0.45이다.
**오일 혼합물은 대두 오일 /MCO(부피 비율 1:1)의 혼합물이다.
[제조 방법]
이것은 실시예 3에서와 동일하다. 서브마이크로 에멀젼의 pH 값은 4.5±0.5로 조정된다.
서브마이크로 에멀젼13-서브마이크로 에멀젼16의 순도, 유화제 (대두 레시틴)는 각각, 서브마이크로-에멀젼의 1.2%(g/㎖), 1.2%(g/㎖), 1.2%(g/㎖) 및 2.0%(g/㎖)이고, 그리고 보조-유화제 폴록사머(188)의 함량은 1.5%(g/㎖), 1.5%(g/㎖), 2.0%(g/㎖) 및 2.0%(g/㎖)이고, 그리고 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 각각, 1.0㎎/㎖, 1.5㎎/㎖, 2.0㎎/㎖ 및 5.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 145nm, 138nm, 133nm, 146nm이다.
실시예 6: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로 에멀젼17 서브마이크로 에멀젼18 서브마이크로 에멀젼19 서브마이크로 에멀젼20
검사 복합체 2* 190mg 380mg 760mg 1520mg
난황 레시틴 3.0g 3.0g 4.0g 6.0g
폴록사머(188) 4g 4g 6g 6g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
오일 혼합물** 30ml 40ml 50ml 60ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
*검사 복합체 2는 실시예 1에 의해 제조된 복합체이고, 파클리탁셀 /콜레스테롤의 중량 비율이 1:0.90이다.
**오일 혼합물은 대두 오일 /MCO(부피 비율 1:1)의 혼합물이다.
[제조 방법]
이것은 실시예 2에서와 동일하다. 서브마이크로 에멀젼의 pH 값은 5.5±0.5로 조정된다.
서브마이크로 에멀젼17-서브마이크로 에멀젼20의 순도, 유화제 (난황 레시틴)는 각각, 서브마이크로-에멀젼의 1.5%(g/㎖), 1.5%(g/㎖), 2.0%(g/㎖) 및 3.0%(g/㎖)이고, 그리고 보조-유화제 폴록사머(188)의 함량은 2.0%(g/㎖), 2.0%(g/㎖), 3.0%(g/㎖) 및 3.0%(g/㎖)이고, 그리고 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 각각, 0.5㎎/㎖, 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖ 및 5.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 255nm, 263nm, 285nm, 232nm이다.
실시예 7: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로 에멀젼21 서브마이크로 에멀젼22 서브마이크로 에멀젼23 서브마이크로 에멀젼24
검사 복합체 1* 145mg 290mg 580mg 1160mg
지방 글리세리드 3.0g 4.0g / /
폴리옥시에틸렌- / / 4.0g 6.0g
소르비탄 지방산 에스테르
폴록사머(188) 3g 4g 4g 6g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
올레산 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g
오일 혼합물** 30ml 40ml 50ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
*검사 복합체 1은 실시예 1에 의해 제조된 복합체이고, 파클리탁셀 /콜레스테롤의 중량 비율이 1:0.45이다.
**오일 혼합물은 대두 오일 /MCO(부피 비율 1:1)의 혼합물이다.
[제조 방법]
이것은 실시예 3에서와 동일하다.
서브마이크로 에멀젼21과 22에서, 지방 글리세리드 유화제의 함량은 서브마이크로-에멀젼의 각각, 1.5%(g/㎖)와 2.0%(g/㎖)이고, 그리고 서브마이크로 에멀젼23과 24에서, 서브마이크로-에멀젼 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 함량은 각각, 2.0%(g/㎖)와 3.0%(g/㎖)이다. 보조-유화제 폴록사머(188)의 함량은 각각, 1.5%(g/㎖), 2.0%(g/㎖), 2.0%(g/㎖) 및 3.0%(g/㎖)이고, 그리고 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 각각, 0.5㎎/㎖, 1.0㎎/㎖, 2.0㎎/㎖ 및 4.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 145nm, 133nm, 126nm, 158nm이다.
실시예 8: 7-수소첨가된 콜레스테롤 또는 에르고스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 서브마이크로 에멀젼
[조성]
성분 서브마이크로 에멀젼25 서브마이크로 에멀젼26 서브마이크로 에멀젼27 서브마이크로 에멀젼28
복합체 3* 290mg / / /
복합체 4* / 5604mg / /
복합체 5* / / 292mg /
복합체 6* / / / 5720mg
대두 레시틴 2.4g 2.4g 2.4g 4.0g
폴록사머(188) 3g 3g 4g 4g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
오일 혼합물** 40ml 40ml 40ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
*복합체 3~복합체 6은 실시예 1에 의해 제조된 파클리탁셀 /7-수소첨가된 콜레스테롤 복합체 및 파클리탁셀 /에르고스테롤 복합체이다
**오일 혼합물은 대두 오일 /MCO (부피 비율 1:1)의 혼합물이다.
[제조 방법]
실시예 5에서와 동일
서브마이크로 에멀젼25-서브마이크로 에멀젼28에서, 파클리탁셀의 약물 적하 속도는 1.0㎎/㎖이다. 4가지 그룹의 에멀젼의 평균 입자 직경은 레이저 입자 치수측정기에 의해 측정될 때, 각각 143nm, 138nm, 141nm, 132nm이다.
실시예 9: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체를 중간 담체로서 이용한 건성 에멀젼
실시예 2-실시예 8에 의해 제조된 각각 50 ml의 서브마이크로 에멀젼의 28가지 그룹을 지속적으로 교반하면서 3%(w/v) 만니톨에 용해시키고, 그리고 0.2㎛ millipore 필터로 여과하고, 그리고 낮은 온도에서 건조시킨다.
검사 실시예
검사 실시예 1: 서브마이크로-에멀젼의 포획 효율에 대한 스테로이드-절감 효과
- 포획 효율의 결정 방법
서브마이크로-에멀젼의 총 약물 함량의 결정: 10mL의 에멀젼을 정확하게 측정하고, 탈유화후 250mL 부피 플라스크에서 무수성 알코올을 첨가함으로써 부피 희석되고, 그리고 검사 용액으로서 충분히 혼합한다; 탈수된 알코올을 첨가함으로써 플라스크에서 일부 참고 파클리탁셀을 정확하게 측정하고, 그리고 검사 용액으로서 40㎍/㎖로 희석한다. 20㎕의 검사 용액과 참고 용액을 각각 정확하게 칭량하고, 그리고 착색판(chromatograph)에 주입하고, 칼럼 Kromasil-C18(300mmx4.6mm, 5㎛)로 HPLC 방법을 이용하고, 여기서 이동상은 아세토니트릴-물 (54:46)로 구성되고(유속: 1.0mL/min, 검출 파장: 230nm, 칼럼 온도: 실온, 샘플 부피 :10㎕), 착색판 차트를 기록하고, 파클리탁셀의 피크 면적과 농도를 계산하고, 그리고 외부 표준 방법에 의한 에멀젼 내에 전체 약물 함량을 W 전체로서 기록한다.
수상 내에 전체 약물 함량의 결정: 오일 층, 유화제 층 및 수용액 층으로 연속적으로 층을 이루도록 16℃에서 4.0h 동안 40,000r/min로 10 mL 에멀젼을 원심분리한다. 수용액 층의 부피를 기록하고, 오일 층 및 유화제 층을 조심스럽게 제거하고, 바닥에서 맑아진 수성 용액을 적용하고, 그리고 0.22㎛ millipore 필터로 여과하고, 차후 여과액이 직접적으로 샘플링되고, 농도가 앞서 언급된 바와 같은 HPLC 방법에 의해 결정되고, 그리고 수상의 부피에 따른 약물 함량을 계산하고 W 수상으로서 기록한다.
W 오일 상 및 유수 표면(oil-water surface)의 전체 약물 함량:
W 오일 상 + 유수 표면 = W 전체 - W 수상,
포획 효율의 계산: 포획 효율 =
Figure pat00002
x100 =
Figure pat00003
x100
- 서브마이크로-에멀젼 1~서브마이크로-에멀젼 28에서 포획 효율의 결정 결과
실시예 2-실시예 7에 의해 제조되고 앞서 언급된 바와 같은 HPLC 방법에 의해 결정된 서브마이크로-에멀젼의 28가지 그룹을 적용하고 포획 효율을 계산하고, 그 결과는 표 2에 도시된다. 이들 결과는 중간 담체의 스테로이드의 함량이 0.09~1.86의 파클리탁셀(콜레스테롤을 리포좀 물질로서 사용한다, 함량은 0.45~0.90의 파클리탁셀이다)이고, 서브마이크로-에멀젼 (상이한 약물 적하 속도를 가짐)의 포획 효율은 90%를 초과하고, 약물 적하 속도가 2㎎/㎖보다 낮을 때, 포획 효율은 95% 이상에 도달할 수 있고, 그리고 더욱 적은 약물이 수상 내에서 해리된다는 것을 지시하였다.
서브마이크로-에멀젼의 28가지 그룹에서 포획 효율의 결정 결과
샘플 번호 약물 적하 속도(㎎/㎖) 포획 효율
서브마이크로 에멀젼1 0.5 96.2%
서브마이크로 에멀젼2 1.0 95.1%
서브마이크로 에멀젼3 2.0 95.7%
서브마이크로 에멀젼4 3.0 93.5%
서브마이크로 에멀젼5 0.5 97.7%
서브마이크로 에멀젼6 1.0 96.8%
서브마이크로 에멀젼7 2.0 96.7%
서브마이크로 에멀젼8 4.0 92.6%
서브마이크로 에멀젼9 0.5 98.2%
서브마이크로 에멀젼10 1.0 98.9%
서브마이크로 에멀젼11 2.0 97.6%
서브마이크로 에멀젼12 5.0 91.3%
서브마이크로 에멀젼13 1.0 98.8%
서브마이크로 에멀젼14 1.5 98.1%
서브마이크로 에멀젼15 2.0 97.5%
서브마이크로 에멀젼16 5.0 90.8%
서브마이크로 에멀젼17 0.5 96.5%
서브마이크로 에멀젼18 1.0 96.8%
서브마이크로 에멀젼19 2.0 97.2%
서브마이크로 에멀젼20 5.0 90.5%
서브마이크로 에멀젼21 0.5 98.6%
서브마이크로 에멀젼22 1.0 97.1%
서브마이크로 에멀젼23 2.0 97.2%
서브마이크로 에멀젼24 4.0 93.3%
서브마이크로 에멀젼25 1.0 98.9%
서브마이크로 에멀젼26 1.0 97.1%
서브마이크로 에멀젼27 1.0 98.4%
서브마이크로 에멀젼28 1.0 98.2%
- 참고 서브마이크로-에멀젼의 제조 & 포획 효율의 결정 결과
실시예 1에 의해 제조된 참고 복합체 1-참고 복합체 4를 적용하고, 아래와 같이 서브마이크로-에멀젼 29~서브마이크로-에멀젼 32를 제조하고, 그리고 약물 적하 속도는 비교 조사를 위하여 각각, 0.5,1.0,1.0 및 2.0㎎/㎖이다.
용법, 제조 방법 및 측정된 포획 효율은 아래와 같다:
[조성]
성분 서브마이크로 에멀젼29 서브마이크로 에멀젼30 서브마이크로 에멀젼31 서브마이크로 에멀젼32
참고 복합체 1* 655mg / / /
참고 복합체 2* / 1023mg / /
참고 복합체 3* / / 1100mg /
참고 복합체 4* / / / 4024mg
난황 레시틴 3g 3g 3g 3g
폴록사머188 3g 3g 3g 3g
글리세롤 5g 5g 5g 5g
대두 오일 40ml 40ml 50ml 50ml
첨가된 주사용수 200ml 200ml 200ml 200ml
부피 용량 200ml 200ml 200ml 200ml
*참고 복합체 1,2는 실시예 1에 의해 제조된 참고 복합체의 두 그룹이고, 파클리탁셀 /인지질의 중량 비율이 각각, 1:5.55 및 1:9.23이다.
*참고 복합체 3,4는 실시예 1에 의해 제조된 참고 복합체의 두 그룹이고, 콜레스테롤 파클리탁셀 /인지질의 중량 비율이 각각, 1:4.50 및 1:9.06이다.
[제조 방법]
측정된 대두 오일, 실시예 1에 의해 제조된 파클리탁셀 콜레스테롤 검사 복합체 1, 대두 오일을 40℃로 가열하고, 교반하여 배합기 내에서 동종성 오일 상을 형성한다;
난황 레시틴, 폴록사머(188) 및 글리세롤을 칭량하고, 130-140ml 주사용수에서 용해시키고, 교반하여 배합기 내에서 동종성 수상을 형성하고, 그리고 40-80℃로 가열하고, 따뜻하게 유지한다;
측정된 대두 오일을 40-80℃로 가열하고, 실시예 1에 의해 제조된 파클리탁셀 콜레스테롤 검사 복합체 1을 칭량하고, 대두 오일에 용해시키고, 교반하여 배합기 내에서 동종성 오일 상을 형성한다;
수상은 5-10분의 유화를 위하여 10000-20000 /min의 회전 속도에서 교반 조건 하에 오일 상에 천천히 첨가되고, 그리고 고압 균질화기로 이전되고, 6회 균질화시키고, 에멀젼을 회수하고, 0.1mol/L HCl로 pH 값을 4.5±0.5로 조정하고, 그리고 물을 200ml로 첨가하고, 충분히 혼합하고, 별도의 적하후 115℃에서 30분 동안 멸균한다.
[포획 효율의 결정]
서브마이크로-에멀젼 29 내지 서브마이크로-에멀젼 32를 적용하고, 앞서 언급된 방법에 의해 포획 효율을 결정하고, 포획 효율은 65.7%~84.5%이다. 하기 표 3을 참조한다.
참고 서브마이크로-에멀젼 (서브마이크로 에멀젼29~서브마이크로 에멀젼32)에서 포획 효율의 결졍 결과
참고 서브마이크로 에멀젼의 샘플 포획 효율의 결과
서브마이크로 에멀젼29 75.1%
서브마이크로 에멀젼30 65.7%
서브마이크로 에멀젼31 84.5%
서브마이크로 에멀젼32 83.2%
검사 실시예 2: 서브마이크로-에멀젼의 안정성 연구
실시예 2-실시예 8에 의해 제조된 서브마이크로-에멀젼의 28가지 그룹(하기 표에서 에멀젼1~28로 표시됨) 및 검사 실시예 1에 의해 제조된 참고 서브마이크로-에멀젼의 4가지 그룹(하기 표에서 에멀젼29~에멀젼32로 기록됨)을 적용하고, 각각 12개월 동안 4℃에서 보관하고, 샘플이 0, 6과 12개월 시점에 측정되고, 하기 방법으로 외관의 차이, 입자 직경, 순도 및 불순물을 조사한다.
*특성: 시각적 방법, 서브마이크로-에멀젼의 색깔을 기술하고, 표면 상에서 오일 비말 또는 분열이 존재하는 지를 기록한다.
입자 직경: MASTER SIZER 2000 레이저 입자 치수측정기 (MALVERN)로 서브마이크로-에멀젼의 입자 직경을 결정한다.
순도 및 관련된 요점:
적절한 농도를 갖는 검사 용액을 제조하기 위하여, 정의된 양의 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼을 정확하게 측정하고 해유화 방법으로 무수성 알코올을 첨가한다. 20㎕의 검사 용액을 정확하게 칭량하고, 착색판(chromatograph)에 주입하고, 칼럼 Kromasil-C18(300mmx4.6mm, 5㎛)로 HPLC 방법을 이용하고, 여기서 이동상은 아세토니트릴-물 (54:46)로 구성되고(유속: 1.0mL/min, 검출 파장: 230nm, 칼럼 온도: 실온), 착색판 차트를 기록하고, 외부 표준 방법으로 피크 면적에 따라 에멀젼의 전체 약물 함량을 계산하고, 표준화 방법을 이용함으로써 불순물 함량을 계산한다.
결과: 하기 표를 참조한다.
Figure pat00004
본 발명의 중간 담체로서 스테로이드 복합체에 의해 제조된 서브마이크로 에멀젼1~서브마이크로 에멀젼28을 냉동(4℃)에서 12개월 동안 유지하고, 그리고 원물과 비교한다, 1) 약물 적하 속도 5.0㎎/㎖를 갖는 에멀젼의 평균 입자 직경이 상향 추세를 갖지만, 층이 없고, 그리고 외관과 순도에서 명확한 변화가 관찰되지 않고, 불순도가 2.0% 증가한다; 2) 약물 적하 속도 4.0㎎/㎖를 갖는 에멀젼의 평균 입자 직경은 상향 추세를 갖지만, 층이 없고, 그리고 외관과 순도에서 명확한 변화가 관찰되지 않고, 불순도가 1.3% 증가한다; 3) 약물 적하 속도 3.0㎎/㎖를 갖는 에멀젼의 평균 입자 직경, 층이 없고, 그리고 외관과 순도에서 명확한 변화가 관찰되지 않고, 불순도가 1.0%까지 증가하지 않는다; 4) 약물 적하 속도 2.0㎎/㎖ 또는 그 미만을 갖는 에멀젼의 평균 입자 직경, 층이 없고, 그리고 외관과 순도에서 명확한 변화가 관찰되지 않고, 불순도가 0.7%까지 증가하지 않는다.
1) 중간 담체로서 참고 파클리탁셀 /인지질 복합체에 의해 제조된 에멀젼을 6개월 동안 유지하여 약물 적하 속도 0.5㎎/㎖을 갖는 균일 에멀젼 (서브마이크로-에멀젼 29)을 형성, 층이 없고, 그리고 외관과 순도에서 명확한 변화가 관찰되지 않고, 불순도가 3.0% 증가하지만, 12개월 동안 유지하면, 입자 직경이 눈에 띄게 증가하고 불순도가 7%를 초과하여 증가하고, 순도가 감소하고, 그리고 층이 이루어지고 오일이 부유한다; 2) 약물 적하가 1.0㎎/㎖로 상승할 때, 균일 에멀젼 (서브마이크로-에멀젼 30)이 형성되지 않고, 결정화 비말과 오일 비말이 초기에 관찰되었다. 중간 담체로서 참고 파클리탁셀 /콜레스테롤 복합체에 의해 제조된 에멀젼을 1) 6개월 동안 유지하는 경우에, 약물 적하 속도 1.0㎎/㎖ 및 2.0㎎/㎖을 갖는 균일 에멀젼 (서브마이크로-에멀젼 31~32)을 형성, 층이 없고, 그리고 상이한 약물 적하 속도를 갖는 2가지 그룹에서 외관과 순도에서 명확한 변화가 관찰되지 않고, 불순도가 1.5% 증가한다; 2) 12개월 동안 유지하는 경우에, 에멀젼의 2가지 그룹의 입자 직경은 증가하고, 순도가 감소하고, 그리고 불순도가 각각, 3.58% 및 4.64%로 상승하고, 약물 적하 속도가 2.0㎎/㎖으로 상승할 때, 에멀젼은 약하게 층을 이룬다.
검사 실시예 3: 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼에서 민감화 검사
검사 약물:
검사 약물 용액: 실시예 5에 의해 제조된 서브마이크로-에멀젼 14;
참고 정제(tablet) 용액: 사용에 앞서, 통상의 염수로 파클리탁셀 2㎎/㎖의 농도를 갖는 용액으로 희석된 상업적 파클리탁셀 주사 "Rhodoxanthin" (5ml: 30mg);
양성 약물 용액: 1.0% 난백알부민;
블랭크 에멀젼 용액: 파클리탁셀 콜레스테롤 복합체 없이, 실시예 5에서 서브마이크로-에멀젼 14의 조성에 의해 제조됨;
블랭크 용매: Cremophor EL 및 탈수된 알코올을 1:1(v/v)(상업적 파클리탁셀 주사의 모의된 조성, 그리고 파클리탁셀 없음)로 혼합하고, 사용에 앞서 통상의 염수로 3회 희석한다;
실험 동물:
기니-피그 (300g±20g, 각 성별로 절반씩)
방법:
30마리 기니-피그 (300g±20g)는 5가지 군(각 군에서 6마리, 각 성별로 절반씩)으로 무작위로 분할되었다. 이들 기니-피그는 그들의 활동을 관찰하기 위하여 시험에 앞서 1주 동안 유지되었다. 기니-피그의 각 군은 격일로 3회 각각 0.3ml의 용량에서 검사 약물 용액 (서브마이크로-에멀젼 군), 참고 정제 용액 (참고 정제 군), 양성 대조 용액 (양성 대조 군), 블랭크 에멀젼 (블랭크 에멀젼 군) 및 블랭크 용매 (블랭크 용매 군)의 복막내 주사가 제공되고 민감화되었고, 검사 용액 군은 2mg/kg에서 파클리탁셀이 투약되었다; 각 군은 주사후 12d 시점에 각각 1.0ml의 용량에서 검사 약물 용액, 참고 정제 용액, 양성 약물 용액, 블랭크 에멀젼 및 블랭크 용매의 정맥내 주사가 제공되고 민감화되었고, 검사 용액 군은 6mg/kg에서 파클리탁셀이 투약되었다. 기니-피그의 각 군의 증상은 정맥내 주사후 관찰되었고, 그 결과는 하기 표에 제시된다.
파클리탁셀 서브마이크로 에멀젼의 민감화 연구
군 증상 결과
1)참고 정제 군 코 할큄, 진전, 털을 곤두세움, 빠른 호흡 , 보행 장애, 호흡곤란 , 경련, 회전, 사지의 무력증 강한 양성
2)서브마이크로-에멀젼 군 정상 음성
3) 블랭크 용매 군 보행 장애, 호흡곤란, 경련, 회전, 사지의 무력증 강한 양성
4)블랭크 에멀젼 군 정상 음성
5)양성 대조 군 코 할큄, 빠른 호흡, 배설, 보행 장애, 헐떡거림, 경련, 회전 강한 양성
이들 결과는 상업적 파클리탁셀 주사 군 및 블랭크 용매 군이 강한 알레르기 효과를 갖는 반면, 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군 및 블랭크 에멀젼 군이 명확한 알레르기 효과를 갖지 않는다는 것을 증명한다.
검사 실시예 4: 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼의 급성 독성 평가
검사 샘플: 서브마이크로 에멀젼 용액, 실시예 5에 의해 제조된 서브마이크로-에멀젼 14를 적용한다; 참고 정제 용액: 사용에 앞서 통상의 염수로 파클리탁셀 2㎎/㎖의 농도를 갖는 용액으로 희석된, Cremophor EL을 포함하는 상업적 파클리탁셀 주사(5ml: 30mg);
실험 동물: 70마리 Kunming 생쥐, 암컷, 20±2g(Institute of laboratory animal of Chinese academy medical sciences).
방법: 70마리 Kunming 생쥐는 그들의 체중에 따라 7가지 군(각 군에서 10마리)으로 무작위로 분할되고, 아래와 같은 주사가 투여되었다:
1 군: 참고 정제 용액이 25mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다;
2 군: 참고 정제 용액이 29mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다;
3 군: 참고 정제 용액이 4일마다 25mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다;
4 군: 서브마이크로 에멀젼 용액이 2일 연속으로 29mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다;
5 군: 서브마이크로 에멀젼 용액이 3일 연속으로 29mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다;
6 군: 서브마이크로 에멀젼 용액이 4일마다 25mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다;
7 군: 서브마이크로 에멀젼 용액이 44mg/kg에서 최초 용량으로 주사되었다.
급성 독성 경험의 결과는 하기 표에서 제시되고, 체중 변화 곡선에 대하여 스케치2를 참조한다.
급성 독성 경험의 결과
약물 증상 결과
1)참고 정제 (1 군 - 3 군) 수회 도약, 호흡곤란 또는 일시 호흡 정지, 피곤, 눈 폐쇄, 고정되게 다리를 벌리고 올라앉음, 틱과 진전(이들 중에서 일부).
이것은 5∼20분 내에 완화되지만, 못섬증과 보행 장애의 증상이 여전하였고 수시간 동안 지속되었다. 주사 며칠후 체중 감소 및 색깔이 더욱 어두워짐 		(1) 군：1마리 생쥐 페사.
(2) 군: 1마리 생쥐 폐사.
(3) 군: 2마리 생쥐 폐사.
2)서브마이크로-에멀젼
(4 군 - 7 군) 		명확한 즉가적인 증상 없음. 주사 며칠후 체중 감소, 용량과 유의하게 관련됨. 높은 용량이 제공된 생쥐의 색깔이 더욱 어두워짐
 각 군에서 폐사 없음.
1 군, 2 군 및 3 군의 결과는 급성 독성 반응이 참고 정제의 주사후에 나타나고, 1 군과 2 군에서 각각 1마리, 그리고 3 군에서 2마리의 생쥐가 폐사한다는 것을 보여준다. 군 4 - 군 7에서 명확한 즉각적인 증상과 폐사가 관찰되지 않음.
1 군과 7 군은 단일 용량이 주사되었지만, 7 군에서 용량은 1 군에서 용량의 1.765배이고, 그리고 7 군에서 발췌(extraction)의 독성이 1 군보다 낮은데, 이것은 파클리탁셀에 의해 제조된 서브마이크로 에멀젼이 참고 정제(상업적 주사)보다 더욱 낮은 독성 및 더욱 많은 내약 용량을 갖는다는 지시한다.
검사 실시예 5: 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼의 최대 내약 용량 (MTD) 검사
실험 동물: 누드 생쥐
검사 샘플:
각각, 20, 30과 45mg/kg의 용량에서 3가지 군으로 분할된, Cremophor EL을 포함하는 상업적 주사;
각각, 30, 45, 67.5 및 101.25 mg/kg의 용량에서 4가지 군으로 분할된, 실시예 5에 의해 제조된 서브마이크로-에멀젼 14;
방법: 4일마다 3회 최초 용량에서 정맥내 주사. 주사전부터 주사후 1주일까지 명확한 즉각적인 증상과 폐사를 관찰하고, 용량(폐사 없음)을 최대 내약 용량 (MTD) 결과로서 기록한다.
누드 생쥐의 MTD 결과
검사 용액 용량(mg/kg) 동물 수 폐사 MTD
통상의 주사 20 10 0
20 mg/kg
30 10 1
45 5 3
서브마이크로-에멀젼 30 10 0
45 mg/kg
45 10 0
67.5 8 1
101.25 8 2
통상의 주사의 MTD는 20mg/kg이고, 그리고 서브마이크로-에멀젼의 MTD는 45mg/kg이다. 대조적으로, 서브마이크로 에멀젼의 MTD는 2.25배 증가하는데, 이것은 기존 문헌에서 보고된 Abraxane (단백질-결합된 파클리탁셀)과 유사하다.
검사 실시예 6: 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼의 종양의 저해
목적: 최대 내약 용량에서 누드 생쥐에서 인간 유방 암종 MDA-MB-23 이종이식편(xenograft)에서 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼의 저해를 관찰하고, 이후 Abraxane (단백질-결합된 파클리탁셀) 및 상업적 주사 (파클리탁셀)와 비교한다.
검사 샘플:
1) 실시예 5에 의해 제조된 서브마이크로-에멀젼 14;
2) 상업적 파클리탁셀 주사 (파클리탁셀, Beijing Union pharmaceutical factory), 배치 번호 100102, 30mg/5ml;
3) Abraxane (단백질-결합된 파클리탁셀) (Display as Abraxane), American Pharmaceutical Partners의 제품, 배치 번호 205133, 100mg/1g;
군:
음성 대조 군, 파클리탁셀 주사 군, Abraxane 군, 그리고 파클리탁셀 서브마이크로 에멀젼 군
20mg/kg/1회의 용량에서 파클리탁셀 주사 군,
45mg/kg/1회 및 67.5mg/kg/1회의 용량에서 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군,
45mg/kg/1회의 용량에서 Abraxane 군.
종양 모형:
누드 생쥐에서 인간 유방 암종 MDA-MB-23 이종이식편,
종양-보유 생쥐는 crown Bioscience Inc.（Beijing)로부터 입수된다
실험 과정 및 관찰 방법:
MDA-MB-23 이종이식편을 갖는 건강한 누드 생쥐는 경추 탈구(cervical dislocation)에 의해 희생되었다. 종양의 조직은 무균 상태에서 추출되고, 일부 우수한 조직이 선택되고, 외과용 메스(scalpel)로 블록 dir.2-3mm으로 절단되고, 누드 생쥐의 피하 내로 접종되었다. 그리고 종양이 접종후 자연스럽게 성장하였다.
종양-보유 생쥐는 종양이 110~120 mm3로 성장할 때 종양 부피에 의해 분할되었다(각 군에서 7마리). 다른 생쥐 군은 음성 대조 군을 제외하고 4일마다 1회씩 꼬리 정맥 주사가 제공되었다(파클리탁셀 서브마이크로 에멀젼 (67.5mg/kg) 군은 정맥내 주사 절반의 부피 용량이 제공되고 다른 군은 1-2시간후 절반이 제공되었다). 각 생쥐 군은 간헐적 투여로 3회 주사되었다.
첫 번째 투약일을 (D0)로서 기록하고, 그리고 본 실험을 수행하면서 3일마다 종양의 변화 및 생쥐의 체중을 검출한다.
25일자(D25), 3회 주사후, 종양 성장은 저해되었고, 종양 부피의 검사 값이 출발 주사와 동등하거나 이보나 낮을 때, 더욱 큰 종양을 갖는 음성 대조 군에서 생쥐는 희생되고, 그리고 다른 군의 종양 성장은 여전히 관찰된다.
45일자(D45), 파클리탁셀 주사 20mg/kg이 제공된 생쥐 군은 평균 종양 부피가 1500mm3에 근접함으로 인하여 D45에 희생되었다.
53일자(D53), Abraxane 주사 45mg/kg이 제공된 생쥐 군은 평균 종양 부피가 1700mm3까지 증가함으로 인하여 D53에 희생되었다.
80일자(D80), 검사를 종결하는 시점에서, 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 주사 45mg/kg이 제공된 생쥐의 평균 종양 부피는 198mm3大小이고, 그리고 67.5mg/kg 군에서 종양이 소멸하였고, 그리고 재발이 발생하지 않았다.
결론: 결론적으로, MTD의 상태에서, 3가지 군(상업적 파클리탁셀 통상의 주사20mg/kg, 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 45mg/kg 및 Abraxane 45mg/kg)의 항-종양 비율은 98%를 초과하지만 이들 3가지 군의 저해 효과는 유의미한 차이를 보였다.
25일자에, 파클리탁셀 통상의 주사 군과 Abraxane 군의 상대적인 종양 부피는 각각, 1.41과 0.92이고, 그리고 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군에서 종양은 거의 소멸하고, 그리고 RTV가 단지 0.06이다.
45일자에, 통상의 주사 군에서 종양은 빠르게 성장하고, RTV는 14.3까지 상승하였다(희생됨); Abraxane 군에서 종양은 통상의 주사 군보다 느리게 성장하지만 RTV는 6.5까지 도달하였다; 그리고 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군에서 종양 부피는 거의 증가하지 않고 RTV가 0.11이다.
53일자에, Abraxane 군의 RTV는 12.5에 도달하고((희생됨), 반면 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군에서 RTV는 0.26이다.
80일자에, 파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군의 RTV는 1.83이다. 그리고, 상기 군에서 생쥐는 종양의 느린 성장 및 최종 검사를 위하여 희생되었다.
25일자(D25)에 종양 부피와 종양 상태

군		 종양 부피 (mm3)
최초 D25		 RTV T/C
(%)		 종양 상태
종양/생쥐 종양 비율
음성 대조 군 110±62.4 3452±1080.8 37.90±17.32 7/7 100%
통상의 주사
(파클리탁셀)
20mg/kg		 119±55.7 165±192.2 1.41±1.170 3.72 7/7 100%
주사 45mg/kg
에 대한 BSANP
114±32.3 158±178.4
0.92±1.102
2.42
5/7
71.4%
파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 45mg/kg
67.5mg/kg

116±61.0 8±13.8
1122±60.1 6±4.8

0.06±0.074
0.08±0.063

0.15
0.21

5/7
4/7-3*

71.4%
100%
*주의: 투여 동안 상기 군에서 3마리 생쥐가 폐사하고 4마리만 남아있다. 나머지는 동일하다.
45일자(D45)에 종양 부피와 종양 상태

군		 종양 부피 (mm3)
최초 D45		 RTV 종양 상태
종양/생쥐 종양 비율
통상의 주사
(파클리탁셀)
20mg/kg		 119±55.7 1491±1305.3 14.34±12.26 7/7 100%
주사 45mg/kg에
대한 BSANP
114±32.3 917±873.4
6.53±5.730
5/7
71.4%
파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
45mg/kg
67.5mg/kg

116±61.0 12±14.2
1122±60.1 0

0.11±0.154
0

3/7
0/7-3*

42.9%
0
53일자(D53)에 종양 부피와 종양 상태

군 		종양 부피 (mm3)
최초 D45		 RTV
종양 상태
종양/생쥐-유래 종양 비율
주사 45mg/kg에
대한 BSANP
114±32.3 1706±1499.4
12.51±10.745
5/7
71.4%
파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼
45mg/kg
67.5mg/kg

116±61.0 23±43.6
1122±60.1 0

0.26±0.582
0

2/7
0/7-3*

28.6%
0
80일자(D80)에 종양 부피와 종양 상태

군 		종양 부피 (mm3)
일차 D80		 RTV 종양 상태
종양/생쥐-유래 종양 비율
파클리탁셀 서브마이크로-에멀젼 군
45mg/kg
67.5mg/kg


116±61.0 198±317.1
1122±60.1 0


1.83±3.624
0


2/7
0/7-3


28.6%
0

Claims (1)

  1. 파클리탁셀/스테로이드 복합체, 주사용 오일, 주사용수, 유화제, 보조 유화제 및 등장성제를 포함하는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼에 있어서, 상기 파클리탁셀/스테로이드 복합체 내에서, 파클리탁셀과 스테로이드 사이에 몰 비율은 1:0.2~4; 바람직하게는 1:0.2~2; 가장 바람직하게는 1:0.33~1인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀 서브마이크론 에멀젼.
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