CN102451176B - 多西紫杉烷/类固醇复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多西紫杉烷/类固醇复合物。本发明的复合物由多西紫杉烷和类固醇脂质材料复合而成，多西紫杉烷与类固醇的摩尔比为1∶0.25～40。本发明还公开了多西紫杉烷/类固醇复合物的制备方法及其在制备亚微乳、干乳剂、自微乳及固体口服制剂中的应用。多西紫杉烷与类固醇通过分子间非化学键结合形成复合物，提高了油中溶解度和灭菌稳定性，为制备稳定的新型乳剂及高生物利用度口服制剂提供了良好的中间载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种多西紫杉烷/类固醇复合物及其制备方法，本发明还涉及紫杉烷/类固醇复合物的用途，属医药制剂技术领域。
背景技术
多西紫杉烷类化合物，代表性药物为多西紫杉醇(又称多烯紫杉醇，多西他赛，Docetaxel，商品名泰素帝)，具有重要的抗肿瘤活性，临床上广泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌等的治疗。由于其几乎不溶于水，目前用于临床的多西紫杉醇普通注射剂系采用吐温80和无水乙醇为溶剂制备无菌过滤的浓溶液。由于吐温80易引发严重过敏反应，除有禁忌症外，所有人在接受泰索帝治疗前均必须预口服糖皮质激素类，如***，在泰索帝滴注一天前服用，每天16mg(例如：每日2次，每次8mg)，持续3天。
针对多西紫杉醇注射剂存在的问题，自多西紫杉醇上市后的二十余年来，国内外药剂学工作者开展了广泛的新型释药***研究，涉及的技术方案包括环糊精包合物、脂质体、聚合物胶束、纳米粒等，但至今未能取得突破，市售制剂仍为吐温80增溶的普通注射剂。
水包油亚微乳是利用药物的亲脂性，将药物溶于油相，以天然磷脂为乳化剂，经高压均质乳化制备而得到的平均粒径在600nm以下的乳液。由于药物存在于内油相，避免与水及空气接触，能够克服难溶性药物因溶解度低和稳定性差而不利于制成液体制剂的缺陷。与脂质体、纳米粒或聚合物胶束等技术相比，亚微乳更具产业化发展优势，可采用终端灭菌，临床上可直接滴注，不会在静滴过程中析出药物，使用方便安全。以亚微乳作为载体发展多西紫杉醇新制剂具有良好的前景。
多西紫杉醇在油中(尤其是中链油)溶解度较高，有利于水包油亚微乳的制备，但进一步研究发现，多西紫杉醇的油溶液或多西紫杉醇的水包油亚微乳液均不能耐热压灭菌，灭菌后杂质明显升高，限制了亚微乳输液的终端灭菌处理。有人曾偿试采取无菌过滤方式制备亚微乳输液或冻干乳剂，但对于大容量输液，无菌过滤存在安全隐患，无法用于临床治疗。
为提高药物在油相中溶解度和油溶液的灭菌稳定性、突破限制多西紫杉醇亚微乳剂研究的关键技术，本申请对多西紫杉醇/脂质复合物进行了研究，以期通过脂质复合物的制备，使药物与脂质材料通过分子间相互作用而形成复合体，提高药物在油中的溶解度或油溶液的灭菌稳定性，为亚微乳制剂的研究提供良好的中间载体。
本申请的发明人开展了以下探索性研究：以胆固醇、大豆卵磷酯(S75)、蛋黄卵磷脂(E80)、DMPC、DMPG、SPC-3、DSPG为脂质材料，采用旋转蒸发法制备多西紫杉醇脂质复合物，以复合物在混合油(大豆油与中链油按1∶1等体积混合)中的溶解度为指标，考察脂质复合物的形成对多西紫杉醇油溶性及油溶液稳定性改善效果。探索性研究结果表明，不论是天然磷脂还是合成磷脂，制备的磷脂复合物均使药物在油中的溶解度发生了不同程度的降低，而且还使得药物油溶液的灭菌后的杂质水平明显升高，稳定性下降；而以胆固醇为脂质材料形成的复合物，对药物油溶性有一定的增加作用，更有意义的是，使多西紫杉醇在油溶液中的灭菌稳定性明显提高，灭菌后的杂质明显低于多西紫杉醇的油溶液。
因此，通过多西紫杉烷/类固醇脂质复合物的制备，有望为多西紫杉醇终端灭菌亚微乳剂的研究提供良好的中间载体。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种多西紫杉烷/类固醇复合物，其由多西紫杉烷与类固醇复合而成。多西紫杉烷与类固醇的摩尔比为1∶0.25～40，优选1∶0.5～20，更优选1∶1～10。
本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物，其特征在于，所述的多西紫杉烷为多西紫杉醇或多西紫杉醇衍生物中的任何一种，优选多西紫杉醇；所述的类固醇脂质材料为游离类固醇、类固醇衍生物或类固醇酯中的至少一种。
所述的游离类固醇选自胆固醇、7-氢化胆固醇(又称7-脱氢胆固醇)、羊毛固醇、谷甾醇、菜籽固醇、真菌固醇、牡蛎固醇、豆甾醇、麦固醇和麦角固醇，优选胆固醇、7-氢化胆固醇和麦角固醇，更优选胆固醇；所述的类固醇衍生物选自胆酸、脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸；所述的类固醇酯选自类固醇的中链饱和或不饱和脂肪酸酯(碳链中碳原子6～12个)或类固醇的长链饱和或不饱和脂肪酸酯(碳链中碳原子12～26个)，优选中链不饱和的脂肪酸酯和长链不饱和的脂肪酸酯，更优选长链不饱和脂肪酸酯。
优选的长链不饱和脂肪酸酯为胆固醇亚油酸脂、胆固醇亚麻酸脂、胆固醇棕榈酸脂、胆固醇油酸酯、胆固醇硬脂酸酯和胆固醇肉豆蔻酸酯，更优选胆固醇油酸酯和胆固醇棕榈酸酯。
本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物还可以含有抗氧化稳定剂。
所述抗氧化稳定剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐、维生素E及其衍生物中的至少一种。
本发明的另一个目的在于提供本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物的制备方法，所述多西紫杉烷/类固醇复合物可以是按照如下方法1或2制备的。
方法1包括如下步骤：
a.将多西紫杉烷与类固醇按比例混合，加入适量有机溶剂溶解，任选地加入抗氧化稳定剂；
b.在合适的温度条件下搅拌，去除有机溶剂，真空干燥即得。
方法2包括如下步骤：
a.将多西紫杉烷与类固醇，分别加入适量的不同的有机溶剂溶解，将其混合，任选地加入抗氧化稳定剂；
b.在合适的温度条件下搅拌，通过旋转蒸发或喷雾干燥去除有机溶剂，真空干燥即得。
在本发明的制备方法中，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁醇中的一种或多种；优选地，可选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。当选用多种有机溶剂时，其是指所选有机溶剂的混合物。
在本发明的制备方法中，有机溶剂的去除是通过旋转蒸发或喷雾干燥实现的。
在本发明的制备方法中，“按比例混合”是指按照本申请上述给出的多西紫杉烷与类固醇的比例混合，即多西紫杉烷与类固醇的摩尔比为1∶0.25～40，优选1∶0.5～20，更优选1∶1～10；“适量的有机溶剂”中的“适量”是指本领域技术人员按照常规技术可确定用于溶解多西紫杉烷与类固醇的混合物的量，比如，多西紫杉烷与类固醇复合物在溶液中的浓度以多西紫杉醇计算，可以为0.5～16mg/ml或更高，优选1.0～8.0mg/ml；“合适的温度条件”系指温度可以在25℃-70℃，优选35-55℃，例如25℃、35℃、45℃、55℃或70℃。
在本发明的制备方法中，搅拌反应的时间和真空干燥的时间都可以由本领域技术人员按照常规技术确定，比如搅拌反应的时间可以是0.5-3.0小时，例如0.5小时、1.0小时、1.5小时或2.0小时，真空干燥的时间可以是8小时至48小时，例如8小时、12小时、16小时或24小时。
在本发明的制备方法中，可以考虑加入适量的抗氧化稳定剂，抗氧化稳定剂用量是本领域在制备脂质复合物中通常采用的用量，一般不超过多西紫杉醇与胆固醇两者重量之和的1％(重量)。
本发明还提供本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物在制备水包油型亚微乳剂、干乳剂、自微乳***或口服制剂中的应用。其中水包油亚微乳制剂或干乳剂是通过将本发明所述的多西紫杉烷/类固醇复合物溶于油相制备得到的，其可通过注射给药用于肿瘤的临床治疗，该制剂载药量高、稳定性好，并且处方中不含吐温80，安全性优于市售注射剂。自微乳***是通过将本发明所述的多西紫杉烷/类固醇复合物溶于油相，加入适量表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)制备得到的，其可通过注射、粘膜或口服给药，用于肿瘤的临床治疗。口服制剂，特别是固体制剂比如胶囊或片剂等，是通过将本发明所述的多西紫杉烷/类固醇复合物，加入药剂学上允许的药用赋形剂制备得到的，其可通过口服给药用于的肿瘤的临床治疗，具有更高的生物利用度。
本发明还提供本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物在制备抗癌药物中的应用，所述的癌选自卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌。
在本发明中，如果没有特别地指出，本文所用的科学和技术术语以及名称都具有与本发明所属领域普通技术人员常规理解相同的意思；并且，如果没有特别地指出，其中所采用的物质及其含量或比例、装置、仪器、制备条件等都是本领域技术人员所熟知的或者其根据本发明的描述可得知的。
下面将参照附图说明和实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
附图说明
附图1(1-A，1-B)：试验例1的多西紫杉醇油溶液灭菌前后HPLC图谱(1-A为灭菌前，1-B为灭菌后；其中，2.5分钟以前为油溶剂峰，8.7～8.8分钟为多西紫杉醇峰，3.4、6.7、14.3和16.9分钟均为杂质峰)
附图1(2-A，2-B)：试验例1的多西紫杉醇油溶液灭菌前后HPLC图谱(2-A为灭菌前，2-B为灭菌后，其中，2.5分钟以前为油溶剂峰，8.1～8.2分钟为多西紫杉醇峰，3.4、6.7和16.9分钟均为杂质峰)
具体实施方式
制备实施例
实施例1多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，胆固醇0.60g置于旋转蒸发仪中，加入丙酮600ml将其溶解，在40℃的温度下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经40℃减压真空干燥12小时即得。
实施例2多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，胆固醇1.20g置于旋转蒸发仪中，加入四氢呋喃2000ml将其溶解，在25℃的温度下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经25℃减压真空干燥12小时即得。
实施例3多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，胆固醇2.40g置于三角瓶中，加入四氢呋喃3000ml将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1.5小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经45℃减压真空干燥16小时即得。
实施例4多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，胆固醇11.98置于三角瓶中，维生素E0.05g，加入丙酮1000ml将其溶解，在35℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经35℃减压真空干燥10小时即得。
实施例5多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，胆固醇23.95g置于三角瓶中，维生素E0.05g，加入丙酮3000ml将其溶解，在50℃温度条件下搅拌2小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经50℃减压真空干燥15小时即得。
实施例6多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，胆固醇47.91g置于三角瓶中，加入5000ml的乙酸乙酯将其溶解，在55℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经40℃减压真空干燥15小时即得。
实施例7多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.1g，胆固醇97.71g，置于旋转蒸发仪中，加入3000ml的二氯甲烷将其溶解，在60℃温度条件下搅拌2.5小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经55℃减压真空干燥15小时即得。
实施例8多西紫杉醇/7-氢化胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.2g，7-氢化胆固醇0.25g，维生素E0.05g，置于旋转蒸发仪中，加入4000ml的四氢呋喃将其溶解，在40℃温度条件下搅拌1小时，喷雾干燥15小时去除溶剂，经55℃减压真空干燥15小时即得。
实施例9多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.1g，7-氢化胆固醇0.49g，置于旋转蒸发仪中，加入3000ml的乙醇和叔丁醇的混合物将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例10多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，7-氢化胆固醇0.95g，置于旋转蒸发仪中，加入4200ml的乙醇和叔丁醇的混合物将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例11多西紫杉醇胆固醇复合物
取多西紫杉醇5.0g，7-氢化胆固醇4.76g，置于旋转蒸发仪中，加入3000ml丙酮将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例12多西紫杉醇/7-脱氢胆固醇复合物
取多西紫杉醇5g，分别加入7-脱氢胆固醇9.52g，置于旋转蒸发仪中，加入500ml的丙酮将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例13多西紫杉醇/7-脱氢胆固醇复合物
取多西紫杉醇5g，分别加入7-脱氢胆固醇19.01g，置于旋转蒸发仪中，加入500ml的丙酮将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例14多西紫杉醇/7-脱氢胆固醇复合物
取多西紫杉醇5g，分别加入7-脱氢胆固醇38.10g，置于旋转蒸发仪中，加入500ml的丙酮将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例15多西紫杉醇/胆固醇油酸酯复合物
取多西紫杉醇5g，胆固醇油酸酯0.4g，置于旋转蒸发仪中，加入500ml的丙酮将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例16多西紫杉醇/胆固醇油酸酯复合物
取多西紫杉醇5g，胆固醇油酸酯0.80g，置于旋转蒸发仪中，加入1000ml的二氯甲烷将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例17多西紫杉醇/胆固醇油酸酯复合物
取多西紫杉醇5g，胆固醇油酸酯1.61g，置于旋转蒸发仪中，加入1000ml的四氢呋喃将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例18多西紫杉醇/胆固醇油酸酯复合物
取多西紫杉醇5g，胆固醇油酸酯8.04g，置于旋转蒸发仪中，加入1000ml的丙酮将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例19多西紫杉醇/胆固醇油酸酯复合物
取多西紫杉醇5g，胆固醇油酸酯16.10g，置于旋转蒸发仪中，加入1000ml的乙醇乙酯将其溶解，在45℃温度条件下搅拌1小时，移至旋转蒸发仪中，旋转蒸发法去除溶剂，经65℃减压真空干燥15小时即得。
实施例20：以多西紫杉烷/类固醇复合物为中间载体的亚微乳剂
取甘油12.5g溶于约360ml注射用水中，加热至40-60℃，加入精制大豆卵磷脂7.5g和泊洛沙姆(188)10g，置组织捣碎机中处理，使成均匀水相，保持在该温度下；另分别取实施例1至实施例19中的多西紫杉烷/类固醇复合物适量(相当于多西紫杉醇250mg)，加入125ml大豆油中，加热到40～60℃，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0.1mol/L的盐酸调节pH至4.0-6.0，并加水至500ml，收集全部乳液，115℃灭菌30分钟，即得载药量为0.5mg/ml的亚微乳剂。激光粒度测定仪测定，平均粒径为125nm～150nm。
实施例21：以多西紫杉烷/类固醇复合物为中间载体的亚微乳剂
取甘油12.5g溶于约300ml注射用水中，加热至约50℃，加入精制蛋黄卵磷脂7.5g和泊洛沙姆(188)15g，置组织捣碎机中处理，使成均匀水相，保持在该温度下；另取实施例1至实施例19的多西紫杉烷/类固醇复合物适量(相当于多西紫杉醇250mg)，加入100ml中链油中，加热到约50℃，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0.1mol/L的盐酸调节pH至4.0-6.0，并加水至500ml，收集全部乳液，115℃灭菌30分钟，即得载药量为0.5mg/ml的亚微乳剂。激光粒度测定仪测定，平均粒径为230nm～250nm。
实施例22：以多西紫杉醇类固醇复合物为中间载体的亚微乳剂
取甘油12.5g溶于约300ml注射用水中，加热至55℃，加入精制大豆卵磷脂7.5g和泊洛沙姆(188)15g，置组织捣碎机处理，使成均匀水相，保持在该温度下；另取实施例1至实施例19中的多西紫杉烷/类固醇复合物适量(相当于多西紫杉醇600mg)，维生素E60mg，加入120ml大豆油/中链油的混合油中(等体积混合)，加热到55℃，制成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入至油相，高速搅拌使形成均匀初乳。将初乳迅速转移至高压均质机中均质数次，用0.1mol/L的盐酸调节pH至4.0-6.0，并加水至600ml，收集全部乳液，115℃灭菌30分钟，即得载药量为1.0mg/ml的亚微乳剂。激光粒度测定仪测定，平均粒径为125nm～132nm。
实施例23：以多西紫杉醇类固醇复合物为中间载体的干乳剂
取实施例20～22制备的未灭菌的亚微乳剂100ml，加入3％(W/V)甘露醇溶解，经微孔滤膜过滤，进行冷冻干燥，即得干乳剂。
实施例24：以多西紫杉醇类固醇复合物为中间载体的自微乳剂
分别取实施例1～19的多西紫杉烷/类固醇复合物适量(相当于多西紫杉醇100mg)，加入中链油5ml，搅拌使溶解，加入1.6mlPEG400、0.5ml吐温80，搅拌均匀，即得均匀透明的自微乳***。
取上述自微乳***5ml，加入5％葡萄糖注射液至100ml，即刻形成微乳，粒径小于100nm。
实施例25：以多西紫杉醇类固醇复合物为中间载体的胶囊剂
分别取实施例1～19的多西紫杉烷/类固醇复合物适量(相当于多西紫杉醇100mg)，装入2号硬胶囊中，即得。
实施例26：以多西紫杉醇类固醇复合物为中间载体的片剂
分别取实施例1～19的多西紫杉烷/类固醇复合物适量，加入适量的微晶纤维素和乳糖，再加入少量硬脂酸镁，混合混匀，压片，即得。
试验例
试验例1：
类固醇及其用量对药物在油中溶解度的改善效果
按下表复合物组成投料，按实施例1的制备方法，制备7组胆固醇复合物，7组7-氢化胆固醇复合物，3组胆酸复合物和5组胆固醇油酸酯复合物。取各复合物适量，加入混合油(大豆油与中链油等体积混合)，在60℃条件下剪切30分钟制备过饱和溶液，过滤，取续滤液加无水乙醇定容至合适浓度，取20μL注入液相色谱仪，以Kromasil-C18(250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，乙腈-水(54∶46)为流动相，流速1.0mL/min，检测波长230nm，依法测定，计算多西紫杉醇在混合油中的溶解度，并与游离多西紫杉醇进行比较，考察不同的类固醇材料及不同用量对药物油溶性的改善效果。
表1类固醇种类及其用量对多西紫杉醇油中溶解度的影响结果
| 1∶10 | 1∶8.059 | 17.5mg/ml |
与多西紫杉醇相比，以胆固醇、7-氢化胆固醇、胆酸或胆固醇油酸酯为脂质材料制备复合物，均可使多西紫杉醇在油中溶解度略有增加。
类固醇复合物的油溶液灭菌前后稳定性考察
分别取本试验例表1中的油溶液适量，加入大豆油/中链油的混合油(等体积混合)，稀释成含多西紫杉醇浓度为6.6mg/mL的油溶液，在115℃条件下灭菌30min，HPLC法考察灭菌前后多西紫杉醇有关物质的含量变化，结果如下：
表2：油溶液灭菌前后的有关物质含量变化
表2结果显示，多西紫杉醇的油溶液经灭菌处理后有关物质由0.2％增加至3.1％，而复合物的油溶液灭菌后有关物质均未超过1.0％，且随着脂质材料用量的增加，稳定性有提高的趋势。
综合以上表1及表2结果，表明多西紫杉醇与类固醇脂质材料发生复合后，虽然对药物在油中溶解度的增加效果不明显，但可显著提高油溶液的灭菌稳定性。
试验例2：多西紫杉烷/类固醇复合物的稳定性考察
将试验例1项下制备的7组胆固醇复合物、7组7-氢化胆固醇复合物、3组胆酸复合物和5组胆固醇油酸酯复合物在25℃条件下贮存，定期取样，考察外观变化。加无水乙醇制成合适浓度的溶液，量取20μL注入HPLC仪，以Kromasil-C18(250mm×4.6mm，5μm)为色谱柱，乙腈—水(54∶46)为流动相，流速1.0mL/min，检测波长230nm，测定含量及杂质。结果表明，与初始相比，外观、含量及杂质均无明显变化，质量稳定。
表3多西紫杉烷/类固醇复合物长期贮存稳定性
Claims (20)
1.一种多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，由多西紫杉醇与类固醇脂质材料复合而成，多西紫杉醇与类固醇的摩尔比为1∶0.25～40。
2.根据权利要求1所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，多西紫杉醇与类固醇的摩尔比为1∶0.5～20。
3.根据权利要求1所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，多西紫杉醇与类固醇的摩尔比为1∶1～10。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，
所述的类固醇脂质材料为游离类固醇、类固醇酯、或类固醇衍生物中的至少一种；
所述的类固醇衍生物选自胆酸、脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸。
5.根据权利要求4所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，
所述的游离类固醇选自胆固醇、7-氢化胆固醇、羊毛固醇、谷甾醇、菜籽固醇、真菌固醇、牡蛎固醇、豆甾醇、麦固醇和麦角固醇；
所述的类固醇酯选自类固醇的中链饱和或不饱和脂肪酸酯或类固醇的长链饱和或不饱和脂肪酯，其中所述的中链脂肪酸中碳链中的碳原子为6-12个，所述的长链脂肪酸中碳链中的碳原子为12个以上。
6.根据权利要求5所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，
所述的游离类固醇选自胆固醇、7-氢化胆固醇和麦角固醇。
7.根据权利要求5所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，
所述的游离类固醇为胆固醇。
8.根据权利要求5所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，
所述的类固醇酯选自类固醇的中链不饱和脂肪酸酯和长链不饱和脂肪酸酯。
9.根据权利要求5所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，所述的类固醇酯为胆固醇亚油酸酯、胆固醇亚麻酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇肉豆蔻酸酯和胆固醇油酸酯。
10.根据权利要求9所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，所述的类固醇酯为胆固醇亚油酸酯和胆固醇棕榈酸酯。
11.根据权利要求1至3以及5-10中任一项所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，所述复合物还含有抗氧化稳定剂。
12.根据权利要求4所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，所述复合物还含有抗氧化稳定剂。
13.根据权利要求11所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，所述抗氧化稳定剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐、维生素E及其衍生物中的至少一种。
14.根据权利要求12所述的多西紫杉醇/类固醇复合物，其特征在于，所述抗氧化稳定剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、EDTA及其盐、维生素E及其衍生物中的至少一种。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的多西紫杉醇/类固醇复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.将多西紫杉醇与类固醇脂质材料按比例混合，加入适量有机溶剂溶解，任选地加入抗氧化稳定剂；
b.在合适的温度条件下搅拌，去除有机溶剂，真空干燥即得。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在步骤a.)中，将分别取多西紫杉醇与类固醇，采用不同的有机溶剂溶解，之后混合。
17.根据权利要求15-16中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁醇中的一种或多种。
18.根据权利要求16中所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
19.根据权利要求17中所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。
20.根据权利要求1-14中任一项所述的多西紫杉醇/类固醇复合物在制备水包油型亚微乳剂、干乳剂、自微乳***或口服制剂中的应用。
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