ITMI20131927A1

ITMI20131927A1 - Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection. emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica

Info

Publication number: ITMI20131927A1
Application number: IT001927A
Authority: IT
Inventors: Enrico Frimonti; Luigi Maria Longo; Luigi Moro; Alessandro Repici
Original assignee: Cosmo Technologies Ltd
Priority date: 2013-11-20
Filing date: 2013-11-20
Publication date: 2015-05-21
Also published as: WO2015075015A1; ES2835256T3; AU2014352000A1; RU2676278C1; MX2016006582A; JP2016539123A; HK1223573A1; JP6483686B2; KR20160098228A; EP3071245B1; US20160296675A1; IL245119A0; CA2929910A1; US20200054797A1; CN105899241B; US11123460B2; MX369399B; CN105899241A; RU2016124104A; KR102412316B1

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale avente come titolo “Emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione endoscopica della mucosa e/o dissezione endoscopica della sottomucosa”

BACKGROUND DELL’INVENZIONE

L’endoscopia è una procedura diagnostica e medica che consente di esaminare l’interno di un organo cavo o cavità del corpo per mezzo di uno strumento chiamato endoscopio, senza intervenire con la chirurgia invasiva.

L’endoscopia è comunemente usata per scopi diagnostici, anche se interventi chirurgici e non chirurgici minori e non invasivi possono essere eseguiti durante una procedura endoscopica. Tipicamente, detti interventi minori comprendono la cauterizzazione di un vaso sanguinante, l’allargamento dell’esofago stretto, la rimozione di polipi, adenomi e piccoli tumori, l’esecuzione di biopsie o la rimozione di un corpo estraneo. L’endoscopia è utilizzata dagli specialisti per esaminare, per esempio, il tratto gastrointestinale, il tratto respiratorio, l’orecchio, il tratto urinario, l’apparato riproduttivo femminile e, attraverso piccole incisioni, cavità corporee normalmente chiuse come la cavità addominale o pelvica (laparoscopia), l’interno di un’articolazione (artroscopia) e gli organi del torace (toracoscopia e mediastinoscopia). L’endoscopio è uno strumento tubolare flessibile o rigido illuminato, solitamente a fibra ottica, per visualizzare l’interno di un organo cavo o parte (come la vescica o l’esofago) per scopi diagnostici o terapeutici, che ha tipicamente uno o più canali di lavoro per consentire il passaggio di strumenti (come le pinze o le forbici) o facilitare la rimozione di campioni bioptici. Esso comprende una lampada idonea ed un dispositivo per immagini nella sua porzione distale, e può essere inserito attraverso aperture naturali che sono presenti nel corpo, come la bocca, l’ano, l’orecchio, il naso, o attraverso piccole incisioni chirurgiche.

Data la grande varietà di organi o cavità che può essere esaminata per mezzo di procedure endoscopiche, esistono diversi tipi di endoscopi come per esempio, laringoscopio, toracoscopio, angiocopio, colonscopio, enteroscopio, sigmoidoscopio, rettoscopio, proctoscopio, anoscopio, artroscopia, rinoscopio, laparoscopio, isteroscopio, encefaloscopio, nefroscopio, esofagoscopio, broncoscopio, gastroscopio, amnioscopio, cistoscopio.

In particolare, le procedure endoscopiche sono ampiamente applicate nel tratto gastrointestinale, sia per scopi diagnostici che per piccoli interventi chirurgici. Con il progresso della tecnologia per immagini, le procedure endoscopiche possono essere utilizzate per esaminare accuratamente la mucosa che riveste le cavità gastrointestinali, e per rilevare lesioni patologiche piccole e grandi, come tessuto infiammatorio, polipi, pseudo-polipi, lesioni serrate, adenomi, ulcerazioni, displasie, formazioni pre-neoplatiche e neoplastiche, tumori e simili.

Inoltre, le procedure endoscopiche nel tratto gastrointestinale consentono al medico di effettuare interventi chirurgici o non chirurgici minori, che comprendono, per esempio, biopsie e rimozione di lesioni patologiche (polipi, adenomi, formazioni pre-neoplastiche e neoplastiche, tumori).

Due procedure di resezione endoscopia comunemente utilizzate in endoscopia gastrointestinale per rimuovere le lesioni patologiche sono la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD). Queste due tecniche hanno fornito nuove alternative per il trattamento minimamente invasivo di polipi gastrointestinali, adenomi e tumori in fase iniziale che comportano un rischio minimo di metastasi ai linfonodi. L’EMR è una tecnica endoscopica sviluppata per la rimozione di lesioni neoplastiche sessili o piatte confinate agli strati superficiali (mucosa e sottomucosa) del tratto G.I.

L’EMR è in genere utilizzata per la rimozione di lesioni di dimensioni inferiori a 2 cm o per la rimozione frammentaria di lesioni di maggiori dimensioni. L’EMR svolge anche un ruolo importante nella valutazione di campioni asportati per l’accurata stadiazione patologica. In contrasto con la polipectomia, l’EMR comporta il sollevamento di una lesione dallo strato muscolare iniettando un agente fluido, comunemente una soluzione salina normale (NS), nello strato della sottomucosa. L’EMR è utile anche per ottenere campioni per una precisa stadiazione istopatologica per determinare il rischio di metastasi ai linfonodi. L’EMR facilita la rimozione completa della mucosa malata attraverso la recisione della porzione centrale o più profonda della sottomucosa della parete intestinale. Varie tecniche di EMR sono state descritte e quattro metodi che coinvolgono la resezione mediante ansa sono comunemente utilizzati: (1) il metodo di iniezione e taglio; (2) il metodo di iniezione, sollevamento e taglio; (3) EMR con “cap” (EMRC); e (4) EMR con legatura (EMRL). La tecnica dell’iniezione e taglio, nota anche come polipectomia mediante iniezione sottomucosale, è diventata ampiamente utilizzata negli ultimi anni per la sua semplicità. La mucosa malata viene sollevata dallo strato muscolare, creando un cuscino fluido sottomucosale, viene catturata, strozzata con un laccio elettrochirurgico, e quindi asportata.

Tuttavia, l’iniezione nel sottile strato della sottomucosa è un processo delicato, la soluzione iniettata tende a dissiparsi rapidamente, le lesioni piatte e depresse sono difficili da prendere con il laccio rispetto alle lesioni protrudenti, e le lesioni grandi o malamente situate possono essere difficili da rimuovere ( Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). L’EMR mediante iniezione è utilizzata frequentemente per polipi piatti estesi del colon.

La dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD), una procedura relativamente nuova di resezione endoscopica, è stata sviluppata per la rimozione di lesioni di maggiori dimensioni. Le lesioni sono dissezionate direttamente lungo lo strato sottomucosale utilizzando un elettrobisturi, con il risultato di una resezione in blocco anche di grandi lesioni.

E’ stato previsto che l’ESD sostituirà la chirurgia tradizionale nel trattamento di alcune fasi cancerose, ma dal momento che ha un tasso più alto di perforazione e di complicazioni emorragiche rispetto all’EMR convenzionale, è necessario avere un maggior grado di competenza ed esperienza endoscopica rispetto all’EMR. Varie soluzioni di iniezioni sottomucosali erano state precedentemente sviluppate e dimostrate essere soddisfacenti per l’utilizzo durante l’EMR, ma l’introduzione della procedura più lunga ESD necessita di una soluzione più duratura per aiutare ad identificare la linea di taglio durante la dissezione dello strato sottomucosale (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2131–138).

L'uso dell’iniezione sottomucosale è essenziale per una EMR di successo, siccome l’iniezione di fluido nei cuscini sottomucosali facilita l’isolamento del tessuto da rimuovere appena prima di prendere la lesione bersaglio con un laccio, riducendo così il danno termico e il rischio di perforazione e emorragia facilitando anche una resezione in blocco. L’iniezione sottomucosale svolge un ruolo importante nella procedura EMR, e la soluzione iniettabile sottomucosale “ideale” dovrebbe essere sia di lunga durata che in grado di produrre una forma semisferica per facilitare la legatura. Inoltre, fornire un sufficiente sollevamento sottomucosale è importante per la sicurezza del taglio sottomucosale durante la procedura ESD (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2131–138).

La soluzione ideale per l’EMR mediante iniezione assistita dovrebbe essere sicura, poco costosa, non tossica, facilmente reperibile, facile da iniettare e dovrebbe essere in grado di fornire un cuscino sottomucosale alto e duraturo. Caratteristiche cicatrizzanti dovrebbero inoltre essere richieste per agevolare la chiusura della ferita creata dalla rimozione della mucosa resecata, nonché la presenza di un agente colorante (ad esempio un colorante) permetterà di distinguere più facilmente la profondità dello strato sottomucosale, evitando indebite perforazioni durante l’ESD. La soluzione salina normale (NS) è stata comunemente utilizzata per questo scopo, ma è difficile produrre il corretto sopraelevamento sottomucosale e mantenere l’altezza desiderata, in particolare per le lesioni piatte elevate, a causa della rapida dispersione della soluzione attraverso gli strati della mucosa e assorbimento della NS nel tessuto circostante (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131–138).

Per questo motivo, nelle procedure di lunga durata e nella rimozione di lesioni di grandi dimensioni, come per esempio polipi piatti estesi, sono necessarie ripetute iniezioni della soluzione nello strato della sottomucosa, con conseguente complicazione operativa per il personale dell’unità endoscopica.

Per evitare la rapida scomparsa del cuscino, che rappresenta un problema tipico con la NS, nell'ultimo decennio diversi tipi di soluzioni sono stati descritti e testati per l’uso in EMR mediante soluzione. Ogni tipo di soluzione ha i suoi vantaggi e svantaggi. Ad esempio, le soluzioni di acido ialuronico (HA) sono state segnalate come i migliori agenti per le iniezioni sottomucosali. Le soluzioni di HA forniscono cuscini fluidi di lunga durata e permettono una alta incidenza di resezioni in blocco di successo e bassi tassi di complicazioni per perforazione. Inoltre l’HA è sicuro e non tossico in quanto è un componente fisiologico della matrice extracellulare. Lo svantaggio principale dell’HA è il suo alto costo, che lo rende abbastanza inaccessibile per la maggior parte delle unità endoscopiche. Altre soluzioni sono state testate e descritte, come il destrosio ipertonico e l’idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), che tuttavia sono state segnalate causare danni ai tessuti ed infiammazione. Un’altra soluzione iniettabile studiata recentemente è la miscela di fibrinogeno (FM), che ha una elevata viscosità e produce un’elevazione sottomucosale di lunga durata, riducendo così il numero di iniezioni per lesione e accorciando i tempi della procedura; inoltre la FM è poco costosa. Lo svantaggio principale della FM è il possibile rischio di trasmissione di virus: visto che la FM è ottenuta dal frazionamento delle proteine della coagulazione nel siero umano, è possibile la contaminazione con epatite o altri virus. Come illustrato sopra, una soluzione ideale per EMR e ESD non è stata ancora sviluppata, e molte ricerche in questo campo sono ancora in corso.

Idealmente, le soluzioni viscose quali soluzioni a base di HA o soluzioni di HPMC potrebbero soddisfare i requisiti delle procedure di resezione endoscopica, in quanto queste potrebbero fornire un cuscino di lunga durata ed elevato a causa della bassa tendenza dell’acqua coordinata da questi polimeri a diffondersi e propagarsi nei tessuti circostanti la lesione.

Tuttavia, l’uso di soluzioni viscose, come soluzioni a di HA o soluzioni di HPMC, pone alcuni problemi nella procedura, a causa della difficoltà a far scorrere una soluzione viscosa attraverso i dispositivi di iniezione. Infatti, nelle procedure gastrointestinali EMR e ESD, le iniezioni delle soluzioni formanti il cuscino sono eseguite utilizzando aghi per iniezioni endoscopiche.

Come ben noto nella tecnica, gli aghi per le iniezioni endoscopiche sono dispositivi che possono essere lunghi fino a 230 cm e che includono un catetere relativamente lungo entro il quale è disposto, in modo scorrevole, un tubo di iniezione interno avente un ago per iniezione distale. Una maniglia di azionamento prossimale è accoppiata al catetere e al tubo di iniezione per muovere l’uno relativamente all’altro quando necessario. L’accesso del fluido al tubo di iniezione è generalmente assicurato da un connettore “luer” sul manico. I dispositivi ad ago da iniezione endoscopica sono generalmente fatti giungere al sito di iniezione attraverso il canale di lavoro dell'endoscopio. Al fine di proteggere il lume del canale di lavoro dell'endoscopio da danni, il manico del dispositivo ad ago da infusione viene manipolato per ritirare l'ago distale d’iniezione nel lume del catetere prima di inserire il dispositivo nell’ endoscopio. Questo è importante per evitare l'esposizione della punta aguzza dell'ago d’iniezione mentre il dispositivo viene spostato nel lume dell'endoscopio. Quando l'estremità distale del dispositivo ad ago per iniezione endoscopica si trova nel sito di iniezione, il suo manico viene nuovamente manipolato per spostare l'ago di iniezione distalmente dal lume del catetere. Quando avanzata alla posizione più distale, la porzione esposta dell'ago da iniezione è di circa 4-6 mm di lunghezza. Dopo che il sito di iniezione è stato forato, la soluzione, in genere contenuta in una siringa da 5 ml a 10 ml provvista di un raccordo “luerlock” collegato al manico dell'ago da iniezione, viene erogata attraverso il tubo di iniezione e l'ago nel sito di iniezione.

L'ago di iniezione e altri accessori comunemente usati durante le procedure endoscopiche, quali lacci per polipectomia, dispositivi di clippaggio, forcipi da biopsia e simili, sono passati attraverso uno o più specifici canali dell'endoscopio, di solito chiamati canali di lavoro o canali operativi. A seconda del tipo di endoscopio utilizzato in endoscopia GI (es gastroscopio, enteroscopio, colonscopio, duodenoscopio, sigmoidoscopio e simili), il diametro interno dei canali di lavoro può variare considerevolmente. Tuttavia, gli endoscopi più comuni utilizzati nella endoscopia GI hanno canali di lavoro con diametro interno nell’intervallo da circa 2 mm a circa 5 mm. In generale, i produttori di accessori endoscopici producono accessori con diametri esterni che consentono loro di adattarsi a tutti i canali di lavoro. In particolare, per quanto riguarda gli aghi da iniezione endoscopica, il diametro esterno del catetere varia da 1.9 mm a 2.3 mm; quindi, visto che il tubo da iniezione interno è contenuto nel catetere esterno, il suo diametro interno è di solito 1 mm o meno. Un tale piccolo diametro del tubo da iniezione determina una elevata resistenza dinamica allo scorrimento della soluzione; questo diventa più valido e importante quando viene usata una soluzione viscosa. Per questo motivo, le soluzioni viscose usate per le procedure EMR e ESD spesso devono essere diluite prima dell’uso per rendere le soluzioni in grado di fluire attraverso l’ago da iniezione, con una perdita delle loro caratteristiche di fornire un cuscino elevato e di lunga durata. Per ovviare a questo problema, WO2011/103245 A1 descrive un kit ed un metodo per erogare una soluzione iniettabile nel sito di trattamento del tessuto, per uso nell’ ESD. Detto kit include un alloggiamento avente una camera, una porzione prossimale ed una porzione distale. Una soluzione iniettabile avente una viscosità maggiore di circa 10000 cP è fornita nella camera. Il kit comprende anche uno stantuffo mobile posizionabile entro la porzione prossimale della camera, lo stantuffo fornisce un sigillo alla porzione di estremità prossimale. Il kit è anche fornito di un manometro. Un manico è collegato all’alloggiamento e un membro che avanza lo stantuffo avente una maniglia dello stantuffo è collegata ad esso. Il membro di avanzamento dello stantuffo è fornito separatamente dall’alloggiamento e comprende una porzione distale configurata per collegarsi operativamente alla porzione prossimale dell'alloggiamento. Il kit comprende anche un pistone interno fornito separatamente dall’alloggiamento ed avente una porzione di estremità prossimale configurata per collegarsi operativamente con la porzione distale dell'alloggiamento per ricevere la soluzione iniettabile lì e una estremità distale configurata per l'inserimento nel sito di trattamento del tessuto. Come un tecnico del ramo riconoscerebbe, un tale dispositivo consente al medico di applicare una pressione molto superiore che usando una siringa normale, permettendo così che la soluzione ad alta viscosità, avente una viscosità di 10000 cP o superiore, fluisca nel tubo di iniezione. Inoltre, WO2011/103245 A1 descrive che i materiali adatti per l'inclusione nella soluzione iniettabile includono metilcellulose, come carbossimetilcellulosa (CMC) e idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), proteine della matrice extracellulare, elastina, collagene, gelatina, fibrina, agarosio, e alginato o loro miscele. Tuttavia, l'uso di un dispositivo generante una tale “alta pressione" durante l'esame endoscopico è noto per essere non favorevolmente accettato dagli esperti del settore, in quanto è ingombrante, è richiesto lavoro aggiuntivo per metterlo in posizione, è difficile farlo funzionare, quindi costituisce una complicazione delle procedure EMR e ESD.

Un altro tentativo di superare questi problemi è descritto nel WO2009/070793 A1 che descrive l'uso di polimeri termosensibili purificati inversi in EMR. Come ben noto nella tecnica, i polimeri termosensibili inversi sono polimeri che, dopo dissoluzione in solventi (come acqua) ad una concentrazione superiore alla concentrazione critica micellare (CMC), forniscono soluzioni che mostrano caratteristiche inverse di viscosità, il che significa che dette soluzioni manifestano un aumento di viscosità con la temperatura. In particolare, le soluzioni di detti polimeri gelificano sopra la CGC (concentrazione critica di gelificazione), quando la temperatura viene aumentata oltre la CGT (temperatura critica di gelificazione). La gelificazione è dovuta a un riarrangiamento fisico e all'impacchettamento delle strutture micellari, ed è reversibile, quindi il gel torna in forma liquida quando la temperatura è abbassata sotto la temperatura critica di gelificazione. Polimeri di questo tipo sono ben noti nella tecnica e comprendono, per esempio, polossameri (commercializzati da BASF con il marchio di Kolliphor<TM>) e polossamine (commercializzate da BASF con il marchio di Tetronic<TM>). Le soluzioni acquose di tali polimeri a concentrazioni superiori alla CGC possono essere liquide a temperatura ambiente e possono formare un gel una volta riscaldate a temperatura corporea (cioè circa 37°C). WO2009/070793 A1 descrive l'uso di una composizione comprendente un polimero termosensibile inverso purificato in una procedura endoscopica di resezione della mucosa gastrointestinale. Detta composizione, chiamata LeGoo-endo<TM>, è una soluzione acquosa di polossamero 237 purificato; si descrive che la rapida transizione reversibile da liquido a gel, ottenuta come risultato della sua natura purificata, permette che LeGoo-endo<TM>sia allo stato liquido a temperatura ambiente e diventi un gel solo quando emerge dal catetere al sito EMR, una volta riscaldato a temperatura corporea. WO2009/070793 A1 insegna che, per ottenere detta rapida transizione da liquido a gel, è stato necessario l’uso di un polossamero purificato, e che detto polossamero purificato è stato ottenuto con un processo di purificazione finalizzato all’ottenimento di un polimero purificato caratterizzato da una bassa polidispersione di peso molecolare. Inoltre, WO2009/070793 A1 descrive che è stato necessario sviluppare un metodo per iniettare, attraverso un catetere nell’intestino o nello stomaco, una soluzione di polimero termosensibile inverso purificato che si trasforma in gel a temperatura corporea. Tra le sfide superate c’era il fatto che, poiché il catetere raggiunge rapidamente la temperatura corporea mentre risiede all’interno del corpo, il polimero termosensibile inverso purificato sarebbe potuto gelificare all’interno del catetere prima di raggiungere il sito desiderato per l’EMR. WO2009/070793 A1 descrive che i problemi di somministrazione sono stati risolti con un sistema comprendente un catetere con ago ad alta pressione collegato ad una siringa riempita con soluzione di polimero termosensibile inverso purificato, in cui detto catetere con ago ad alta pressione era contenuto all’interno di un dispositivo di somministrazione (ad esempio una pompa per siringa) che generava pressione sul pistone della siringa attraverso un meccanismo manuale (ad esempio una vite), elettrico o a gas pressurizzato. Infatti, nell’esempio in vivo, WO2009/070793 A1 descrive che cinque EMR sono state eseguite nel colon di 2 maiali con LeGoo-endo<TM>utilizzando un ago da scleroterapia da 23 gauge con una siringa da 5 ml e una pistola dilatatrice a palloncino; LeGooendo<TM>è stato conservato nel ghiaccio durante l’intervento. Anche delle siringhe con soluzione salina sono state conservate nel ghiaccio per raffreddare il catetere immediatamente prima delle iniezioni di polossamero. Come un tecnico del ramo riconoscerà, la procedura operativa divulgata da WO2009/070793 A1 è abbastanza complessa per i seguenti motivi: richiede l’uso di un particolare catetere con ago ad alta pressione; richiede un dispositivo di somministrazione (ad esempio una pompa per siringa) che genera una pressione sullo stantuffo della siringa per la somministrazione della soluzione di polimero termosensibile inverso purificato.

US 7'909'809 insegna un metodo per eseguire una procedura endoscopica interventistica nel tratto gastrointestinale come la polipectomia, la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD), detto metodo comprendente la somministrazione ad un essere umano di un materiale di ingrossamento o di imbottitura che ha caratteristiche di transizione di fase da uno stato a bassa viscosità (ad esempio fase liquida) ad uno stato ad alta viscosità (ad esempio fase gel) in risposta ad una temperatura predeterminata (ad esempio, la temperatura corporea).

Come delineato sopra, non è stato ancora sviluppata una composizione ideale per la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD). L’HA (acido ialuronico) fornisce soluzioni viscose in grado di fornire cuscini sottomucosali duraturi, ed è sicuro e non tossico, ma è noto per essere molto costoso.

I derivati della cellulosa, come HPMC e CMC, sono economici e le loro soluzioni sono in grado di fornire cuscini sottomucosali di lunga durata; tuttavia, a causa della loro viscosità, un particolare dispositivo, come una pompa per siringa, è necessario per farle fluire nell' ago da iniezione, quindi esse sono note per essere difficili e scomode da iniettare.

Polimeri termosensibili inversi, come polossameri e polossamini, sono economici e le loro soluzioni, grazie alla loro capacità di gelificazione a temperatura corporea, sono in grado di fornire cuscini sottomucosali duraturi, è comunque noto nella tecnica che, per ottenere l'effetto desiderato, tali polimeri devono essere contenuti nella soluzione in concentrazione pari o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), cioè sopra la concentrazione alla quale si verifica la transizione di fase da soluzione al gel. Di conseguenza, tali polimeri sono solitamente contenuti nelle soluzioni note in quantità pari o superiore al 15% in peso, rispetto al peso della composizione (ovvero, sopra la CGC); pertanto, la viscosità di dette soluzioni è troppo alta da permetter loro di essere iniettate manualmente, ed è necessario l’uso di una pompa per siringa, con evidente svantaggio per l’endoscopista. Perciò, vi è il bisogno di una composizione per uso in procedure di resezione endoscopica che sia efficace nel fornire un cuscino sottomucosale alto e duraturo, e sia allo stesso tempo iniettabile manualmente tramite l’ago da iniezione endoscopica, senza la necessità di usare un dispositivo di somministrazione generante alte pressioni, come una pompa per siringa.

BREVE DESCRIZIONE DELLA FIGURA

Figura 1 Carico massimo (espresso in Newton) delle composizioni secondo gli esempi 1 e 2 in confronto alla soluzione di riferimento.

RIASSUNTO DELL’INVENZIONE

L'invenzione qui descritta fornisce una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione comprende almeno un polimero termosensibile inverso e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Detta procedura endoscopica è preferibilmente una resezione endoscopica della mucosa eseguita durante un’endoscopia gastrointestinale, più preferibilmente una polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).

L'invenzione qui descritta fornisce un metodo per eseguire una procedura endoscopica, detto metodo comprendente la somministrazione di una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione ad un essere umano, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione comprende almeno un polimero termosensibile inverso e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile. Secondo l'invenzione, detta procedura endoscopica è preferibilmente una resezione endoscopica della mucosa eseguita durante un’endoscopia gastrointestinale, più preferibilmente una polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).

Inoltre, l’invenzione qui descritta fornisce un kit per l'uso in una procedura endoscopica, detto kit comprendente una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione, un ago da iniezione endoscopica, una siringa e istruzioni per il loro utilizzo, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione comprende almeno un polimero termosensibile inverso e in cui detta procedura endoscopica è preferibilmente una resezione endoscopica della mucosa eseguita durante una endoscopia gastrointestinale, più preferibilmente una polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).

Tutte le pubblicazioni, brevetti e domande di brevetto citati nel presente documento, sia supra che infra sono incorporate per riferimento nella loro interezza.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Gli inventori hanno lavorato per scoprire composizioni farmaceutiche innovative per uso nelle procedure endoscopiche, preferibilmente la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD), incorporanti le caratteristiche richieste dai medici endoscopisti, essendo dette caratteristiche preferibilmente sicurezza, economicità, assenza di effetti tossici, facilità d’iniezione e capacità di fornire un cuscino sottomucosale elevato e di lunga durata. In particolare, sono stati fatti molti sforzi per trovare una composizione efficace nel fornire un cuscino sottomucosale elevato e duraturo e caratterizzata da una scorrevolezza migliorata, e quindi da una ridotta resistenza all’iniezione attraverso gli aghi da iniezione endoscopica comunemente utilizzati nelle procedure endoscopiche rispetto alle composizioni note nella tecnica.

È stato sorprendentemente scoperto che composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni comprendenti almeno un polimero termosensibile inverso ed opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile hanno una scorrevolezza migliorata rispetto alle composizioni analoghe formulate come semplici soluzioni acquose. Di conseguenza, si è scoperto che la resistenza all'iniezione ottenuta con le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l'invenzione qui descritta, comprendenti almeno un polimero termosensibile inverso ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile, è inferiore rispetto alla resistenza all'iniezione di composizioni analoghe formulate come semplici soluzioni acquose. I test di scorrevolezza e di resistenza alla iniezione sono stati eseguiti in laboratorio nelle stesse condizioni di test e utilizzando gli stessi aghi da iniezione endoscopica. Infatti, analoghe composizioni contenenti almeno un polimero termosensibile inverso e gli stessi componenti ausiliari sono state formulati in entrambe le forme, cioè come le semplici soluzioni acquose note nella tecnica e secondo le emulsioni o microemulsioni dell'invenzione. È stato sorprendentemente scoperto che formulare dette composizioni in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l'invenzione porta all'ottenimento di composizioni finali che hanno una scorrevolezza migliore attraverso il sistema da iniezione endoscopica, (preferibilmente, costituito da un catetere e un ago retrattile) rispetto alle corrispondenti composizioni formulate in forma di semplici soluzioni acquose. Pertanto, si è scoperto che le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l'invenzione qui descritta, comprendenti almeno un polimero termosensibile inverso ed opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile, hanno il notevole vantaggio di essere facilmente iniettabili, il che significa che l'endoscopista può iniettarle con uno sforzo minore rispetto alle composizioni corrispondenti formulate in forma di semplice soluzione acquosa. Pertanto, la somministrazione delle composizioni farmaceutiche in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui descritta non richiede l'uso di un dispositivo di somministrazione speciale (ad esempio, una pompa per siringa) che genera un’alta pressione sullo stantuffo della siringa, poiché l'iniezione attraverso l'ago da iniezione endoscopica può essere eseguita manualmente e più facilmente.

Inoltre, si è scoperto che formulare le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni piuttosto che semplici soluzioni acquose non pregiudica la loro capacità di gelificazione in seguito a riscaldamento, caratteristica che potrebbe essere particolarmente utile a causa della differenza di temperatura tra la tipica temperatura ambiente (ad esempio circa 20-25°C) e la temperatura corporea (ad esempio circa 37°C). Come ben noto nella tecnica, i polimeri termosensibili inversi sono polimeri che, dopo dissoluzione in acqua in opportuni intervalli di concentrazione, cioè sopra la concentrazione critica di gelificazione (CGC), forniscono soluzioni che mostrano caratteristiche inverse di viscosità, il che significa che dette soluzioni mostrano un aumento della loro viscosità con la temperatura. In particolare, le soluzioni acquose di detti polimeri formano idrogel al di sopra della concentrazione critica di gelificazione (CGC), quando la temperatura è aumentata oltre la temperatura critica di gelificazione (CGT). La gelificazione è dovuta al riarrangiamento fisico e all'impacchettamento delle strutture micellari, ed è reversibile, quindi il gel torna in forma liquida quando la temperatura viene abbassata sotto la temperatura critica di gelificazione. È stato qui scoperto che composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l'invenzione qui descritta, comprendenti almeno un polimero termosensibile inverso, hanno le stesse proprietà gelificanti di composizioni simili formulate come semplici soluzioni acquose. Di conseguenza, si è scoperto che le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l'invenzione qui descritta, comprendenti almeno un polimero termosensibile inverso, hanno lo stesso comportamento termosensibile di composizioni simili formulate come semplici soluzioni acquose, il che significa che entrambe dette composizioni in forma di emulsioni o microemulsioni dell'invenzione e dette composizioni formulate come semplici soluzioni acquose note sono liquidi a temperatura ambiente (cioè circa 20°C- 25°C) e diventano gel dopo riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C) se detto almeno un polimero termosensibile inverso contenuto nella emulsione o microemulsione dell'invenzione è compreso nell' adeguato intervallo di concentrazione.

L'invenzione qui descritta fornisce una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione comprende almeno un polimero termosensibile inverso e opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Preferibilmente, detta procedura endoscopica comprende la somministrazione di detta composizione farmaceutica ad un essere umano per migliorare la facilità di rimozione della lesione o la dissezione di polipi e/o di adenoma e/o di cancro dalla superficie mucosale creando un cuscino sollevato nella superficie mucosale interessata dalla rimozione della lesione.

L' invenzione qui descritta fornisce anche un metodo per eseguire una procedura endoscopica, detto metodo preferibilmente comprendente la somministrazione di una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione ad un essere umano, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione comprende almeno un polimero termosensibile inverso.

In un altro aspetto, l'invenzione qui descritta fornisce un kit per uso in una procedura endoscopica, detto kit comprendente una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione, un ago da iniezione endoscopica, una siringa e le istruzioni per il loro utilizzo.

Secondo una realizzazione preferita, detta procedura endoscopica è una procedura di resezione endoscopica eseguita durante un’endoscopia gastrointestinale. Secondo una realizzazione, detta procedura di resezione endoscopica è la polipectomia. Secondo un'altra realizzazione, detta procedura di resezione endoscopica è la resezione endoscopica della mucosa (EMR). Ancora secondo un'altra realizzazione, detta procedura di resezione endoscopica è la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD). Come ben noto nella tecnica, detta resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o detta dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD) vengono utilizzate per la rimozione di polipi, pseudo-polipi, polipi piatti, adenomi, formazioni pre-neoplastiche e neoplastiche, tumori durante l’endoscopia gastrointestinale.

Secondo una realizzazione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione viene somministrata ad un essere umano attraverso l’iniezione per migliorare la facilità di rimozione delle lesioni, come polipi e/o adenomi e/o tumori, dalla superficie mucosale creando un cuscino rialzato nella superficie mucosale affetta dalla lesione patologica.

Secondo l'invenzione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione può essere una emulsione “acqua-in-olio” o una emulsione “olio-inacqua”. Secondo una realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è un'emulsione “olio-in-acqua”.

Secondo una realizzazione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica comprende: (a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Secondo un'altra realizzazione, detta composizione farmaceutica in

forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica comprende:

(a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Secondo un'altra realizzazione, detta composizione farmaceutica in

(a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) almeno un colorante;

(g) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Secondo un'altra realizzazione, detta composizione farmaceutica in

(a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) almeno un colorante;

(g) opzionalmente almeno un agente caratterizzato da un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale;

(h) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Secondo un'altra realizzazione, detta composizione farmaceutica in

(a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) almeno un colorante;

(h) opzionalmente almeno un agente terapeutico;

(i) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Secondo l’invenzione qui descritta, il componente principale della fase acquosa di detta composizione farmaceutica è acqua per preparazioni iniettabili. Come ben noto nella tecnica, l’acqua per preparazioni iniettabili è un’acqua altamente purificata, distillata, priva di sali e di contaminanti carboniosi, e priva di microrganismi e di endotossine batteriche. L’acqua per preparazioni iniettabili è acqua purificata attraverso la distillazione o un processo di purificazione che è equivalente o superiore alla distillazione nella rimozione dei prodotti chimici e dei microrganismi. In alcune realizzazioni dell'invenzione qui descritta, detta fase acquosa può comprendere, in forma disciolta, uno o più sali inorganici selezionati dal gruppo comprendente, ma non limitato a: cloruri, bromuri, ioduri, fosfati, carbonati, bicarbonati, solfati, nitrati e simili. In alcune realizzazioni, detta fase acquosa può comprendere, in forma disciolta, uno o più sali organici selezionati dal gruppo comprendente, ma non limitato a: citrati, maleati, fumarati, acetati, lattati e simili. Qualsiasi miscela dei sali inorganici e organici di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata, generalmente per tamponare il pH della composizione in appropriati intervalli biocompatibili o per raggiungere la pressione osmotica richiesta dall’ambiente biologico dove viene iniettata. In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta può comprendere una quantità di uno o più sali inorganici e/o organici o loro miscele tali da avere una composizione farmaceutica finale che è ipotonica. In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta può comprendere una quantità di uno o più sali inorganici e/o organici o loro miscele tali da avere una composizione farmaceutica finale che è isotonica. In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta può comprendere una quantità di uno o più sali inorganici e/o organici o loro miscele tali da avere una composizione farmaceutica finale che è ipertonica. Secondo l’invenzione qui descritta, detti sali inorganici e/o organici o loro miscele possono essere presenti in una quantità variabile da 0% a 5% in peso rispetto al peso della fase acquosa, più preferibilmente da 0.1% a 4% in peso rispetto al peso della fase acquosa, molto più preferibilmente da 0.5% a 3% in peso rispetto al fase acquosa. In una realizzazione preferita, la fase acquosa di detta composizione farmaceutica contiene sodio cloruro disciolto. Secondo quest’ultima realizzazione, detto sodio cloruro è presente in una quantità variabile da 0% a 5% in peso rispetto al peso della fase acquosa, più preferibilmente da 0.1% a 3% in peso rispetto al peso della fase acquosa, molto più preferibilmente da 0.5% a 2% in peso rispetto al peso della fase acquosa.

In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta comprende un tampone. In alcune realizzazioni, detto tampone è un tampone fosfato. In alcune realizzazioni, detto tampone è un tampone citrato. In alcune realizzazioni, detto tampone è un tampone bicarbonato. In una realizzazione preferita, detto tampone è un tampone fosfato addizionato di uno o più sali inorganici incapaci di tamponare il pH. Secondo quest'ultima realizzazione, la concentrazione di detto tampone fosfato e di detti sali inorganici incapaci di tamponare il pH è tale da avere una fase acquosa che è tampone fosfato salino (PBS). Come ben noto nella tecnica, il PBS è una soluzione salina a base acquosa contenente cloruro di sodio, fosfato di sodio, e, opzionalmente, cloruro di potassio e fosfato di potassio; il PBS per applicazioni mediche è una soluzione isotonica, cioè la sua osmolarità e il suo pH coincidono con quelli del corpo umano. Diverse composizioni e metodi di preparazione del PBS sono ben noti nella tecnica.

Secondo l’invenzione qui descritta, il valore di pH della composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione varia da circa 4.0 a circa 9.0, più preferibilmente da circa 5.0 a circa 8.0, molto più preferibilmente da circa 5.5 a circa 7.5. Secondo l'invenzione, il pH di detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione può essere regolato all'interno dell'intervallo desiderato mediante tecniche comuni ben note nella tecnica, come, ad esempio, l'aggiunta di basi e/o acidi fisiologicamente accettabili.

Secondo l’invenzione qui descritta, detta fase oleosa comprende almeno un composto lipofilo. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli oli naturali, comprendente, ma non limitato a: olio di mandorle, olio di canola, olio di ricino, olio di mais, olio di cotone, olio di oliva, olio di cartamo, olio di sesamo, olio di soia e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli esteri di acidi grassi, comprendente, ma non limitato a: isopropil palmitato, isopropil miristato, etil oleato e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli alcoli grassi, comprendente, ma non limitato a: alcol miristico, alcol oleico e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli acidi grassi, comprendente, ma non limitato a: acido miristico, acido oleico, acido palmitico e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere selezionato nel gruppo dei trigliceridi, quali trigliceridi a lunga e/o media catena e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo dei digliceridi. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo dei monogliceridi. Qualsiasi miscela dei composti lipofili di cui sopra può essere utilizzata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, il composto lipofilo di detta fase oleosa è l’olio di sesamo. In un'altra realizzazione, il composto lipofilo di detta fase oleosa è l’olio di mandorle. In un'altra realizzazione, i composti lipofili di detta fase oleosa sono i trigliceridi a catena media. In una forma di realizzazione preferita, il composto lipofilo di detta fase oleosa è l’olio di soia.

Secondo l’invenzione qui descritta, la fase oleosa di detta composizione farmaceutica varia da circa 0.001% a circa il 20% in peso rispetto al peso della composizione, preferibilmente da circa 0.01% a circa il 2% in peso rispetto al peso della composizione, più preferibilmente da circa 0.02% a circa 1% in peso rispetto al peso della composizione. Molto più preferibilmente, la fase oleosa è contenuta nella composizione dell’invenzione in una quantità di circa 0.08% in peso o circa 0.16% in peso, rispetto al peso della composizione.

Secondo l'invenzione qui descritta, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione contiene almeno un polimero termosensibile inverso. Secondo una realizzazione, detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso ad una concentrazione uguale o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC). Secondo questa realizzazione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è caratterizzata da una temperatura critica di gelificazione (CGT), cioè una temperatura alla quale si verifica la transizione da uno stato liquido ad uno stato di gel.

Secondo un'altra realizzazione, detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso ad una concentrazione inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC).

La capacità gelificante di soluzioni di polimeri termosensibili inversi richiede che la concentrazione di detti polimeri in dette soluzioni sia uguale o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC): soluzioni di detti polimeri formano gel sopra la concentrazione critica di gelificazione (CGC), quando la temperatura è aumentata oltre la temperatura critica di gelificazione (CGT).

La temperatura critica di gelificazione (CGT) può essere modulata variando la concentrazione del polimero termosensibile inverso, il che significa che maggiore è la concentrazione di detto polimero, più bassa sarà la temperatura critica di gelificazione (CGT). Il tipo di polimero termosensibile inverso utilizzato nella preparazione di detta composizione così come la sua concentrazione hanno un impatto sulla CGT. Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui descritta, la scelta degli opportuni polimeri termosensibili inversi e della loro concentrazione può essere fatta per ottenere una composizione finale che sia allo stato liquido al di sotto della temperatura corporea (cioè sotto circa 37°C) e che diventi un gel una volta riscaldata a o sopra la temperatura corporea (cioè a o sopra circa 37°C). Grazie alle buone proprietà di scorrevolezza della composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui descritta, detta composizione può essere manualmente e facilmente iniettata attraverso l'ago da iniezione endoscopica nello strato sottomucosale del tratto gastrointestinale. Una volta che la composizione viene iniettata nel sito sottomucosale all'interno del corpo, essa viene automaticamente riscaldata alla temperatura corporea (cioè circa 37°C), passando quindi da una forma liquida ad una forma gel con un enorme aumento della sua viscosità. La rapida formazione del gel all'interno dello strato sottomucosale produce un cuscino di lunga durata, che dura per un tempo sufficiente affinché la procedura di resezione endoscopica sia completata: così, l'endoscopista può facilmente eseguire la resezione della lesione della mucosa trovata durante l'esame endoscopico anche se la lesione è piatta e non sporgente nel lume intestinale o gastrico. Secondo l'invenzione qui descritta, detto almeno un polimero termosensibile inverso può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: copolimeri a blocchi di poliossietilene-poliossipropilene, come polossamero 124, polossamero 188, polossamero 237, polossamero 338, polossamero 407 e simili. Qualsiasi miscela dei polimeri termosensibili inversi di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione preferita, detto almeno un polimero termosensibile inverso di detta composizione farmaceutica è polossamero 188. In un’altra realizzazione preferita, il polimero termosensibile inverso di detta composizione farmaceutica è polossamero 407. Ancora in un'altra realizzazione preferita, detto almeno un polimero termosensibile inverso comprende una miscela di polossamero 188 e polossamero 407.

Secondo l’invenzione qui descritta, la quantità di detto polimero inverso varia tra circa 2% e circa 30% in perso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente tra circa 5% e circa 25% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, molto più preferibilmente tra circa 8% e circa 20% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica.

Secondo una realizzazione, detto almeno un polimero termosensibile inverso è contenuto in una quantità uguale o superiore alla CGC (concentrazione critica di gelificazione). Secondo questa realizzazione, la concentrazione di detto almeno un polimero termosensibile inverso è selezionato per avere la temperatura critica di gelificazione (CGT) più alta della temperatura ambiente (cioè più alta di circa 20°-25°C) preferibilmente vicina alla temperatura corporea (cioè c ir ca 37°C). Secondo la realizzazione di cui sopra, una preferita temperatura critica di gelificazione (CGT) di detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è inferiore a 45°C, preferibilmente tra 10°C e 43°C, più preferibilmente tra 20°C e 40°C.

Secondo un'altra realizzazione, detto almeno un polimero termosensibile inverso è contenuto in una quantità al di sotto della CGC (concentrazione critica di gelificazione). Secondo tale realizzazione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio, preferibilmente sia a temperatura ambiente (cioè circa 20-25°C) che alla temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di test di laboratorio. Secondo la realizzazione di cui sopra, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione non è in grado di passare da una fase liquida ad una fase gel in risposta all’aumento della temperatura fino a 40°C, come da temperatura ambiente (cioè circa 20-25°C) alla temperatura corporea (cioè circa 37°C).

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un tensioattivo può essere scelto nel gruppo dei tensioattivi non ionici, comprendente , ma non limitato a: tensioattivi monoesteri di acidi grassi con PEG, come PEG-15 idrossistearato, PEG-30 stearato, PEG-40 laurato, PEG-40 oleato e simili; tensioattivi diesteri di acidi grassi con PEG, come PEG-32 dioleato, PEG-400 dioleato e simili; esteri di acidi grassi con poliossietilene-sorbitano, come polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80 e simili; poliossietilene alchil eteri, come PEG-20 cetosteariletere, poliossil-25 cetostearil, cetomacrogol 1000 e simili; tensioattivi esteri di acidi grassi con sorbitano, come sorbitano monolaurato, sorbitano monopalmitato, sorbitano monooleato, e simili; esteri di acidi grassi con glicole propilenico; esteri di acidi grassi con poliglicerolo; derivati di olio di ricino con poliossietilene, come poliossil 5 olio di ricino, poliossil 15 olio di ricino, poliossil 35 olio di ricino, poliossil 40 olio di ricino idrogenato e simili; caprilocapril poliossil-8 gliceridi; poliossigliceridi come caprilocaproil poliossilgliceridi, lauroil poliossilgliceridi, oleoil poliossilgliceridi e simili; ceteareth 16, ceteareth 20, stearaeth 10, steareth 20, ceteth 20 e simili. Qualsiasi miscela dei tensioattivi non ionici di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, il tensioattivo non ionico è il polisorbato 80. In una realizzazione preferita, il tensioattivo non ionico è PEG-15 idrossistearato.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un tensioattivo può essere scelto nel gruppo dei tensioattivi ionici, comprendente, ma non limitato a: lecitina d’uovo, fosfatidil colina idrogenata da lecitina d’uovo, lecitina di soia, lecitina di soia idrogenata, glicerofosfocolina, soia lisolecitina, fosfolipidi, fosfolipidi idrogenati, sodio lauril solfato e simili. Qualsiasi miscela dei tensioattivi ionici di cui sopra può essere utilizzata per formare la composizione farmaceutica appropriata. I tensioattivi ionici sopra citati sono commercializzati da Lipoid<®>, sotto il marchio di Lipoid<®>. In una realizzazione, il tensioattivo ionico è la lecitina d’uovo. In un’altra realizzazione, il tensioattivo ionico è fosfatidil colina idrogenata da lecitina d'uovo. In un’altra realizzazione, il tensioattivo ionico è lecitina di soia. In un’ulteriore realizzazione, il tensioattivo ionico è lecitina di soia idrogenata.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un tensioattivo è contenuto in una quantità che varia da circa 0.001 % a circa 10% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.005 % a circa 5% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.01 % a circa 2% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica.

La composizione farmaceutica dell’invenzione qui descritta può comprendere almeno un co-surfattante. L'aggiunta di almeno un co–surfattante alla miscela fase oleosa-tensioattivo-fase acquosa è vantaggiosa in quanto il co–surfattante agisce in sinergia con il tensioattivo nel ridurre la tensione superficiale delle goccioline della fase dispersa dell’emulsione o microemulsione, con un effetto stabilizzante sul sistema. Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un co–surfattante può essere selezionato nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: alcoli a corta e media catena, come etanolo, propanolo, isopropanolo e simili; glicoli, come glicole propilenico e simili; polietilenglicoli, come PEG 200, PEG 300, PEG 400 e simili; DMSO; alcoli a catena lunga, come alcol cetilico, alcol miristico, alcol oleico e simili; glicerolo; esteri a catena corta, come acetato di etile, lattato di etile e simili; esteri di acidi grassi, come etil oleato, isopropil miristato, isopropil palmitato e simili; acidi grassi, come acido oleico, acido miristico e simili; sali di acidi grassi, come sodio oleato, sodio palmitato, sodio stearato e simili. Qualsiasi miscela dei cosurfattanti di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, il co-surfattante è il glicole propilenico. In un’altra realizzazione, il co-surfattante è il glicerolo. In un’altra realizzazione, il cosurfattante è sodio oleato. In una realizzazione preferita, il co-surfattante è una miscela di glicerolo e sodio oleato.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un co-surfattante è contenuto in una quantità che varia da circa 0.00001% a circa 1% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.00005% a circa 0.05% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.0001% a circa 0.01% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica. La composizione farmaceutica dell'invenzione qui descritta può comprendere almeno un colorante. I coloranti sono ampiamente utilizzati nelle composizioni per procedure endoscopiche. In particolare, nelle composizioni per procedure EMR e ESD, i coloranti sono utili per caratterizzare i margini della lesione da resecare e le strutture fisiologiche sottostanti la mucosa; quindi, l’endoscopista può facilmente visualizzare la lesione che deve rimuovere e può eseguire la procedura con minori rischi di danneggiare lo strato sottomucosale o il tessuto muscolare. Il colorante ha la funzione di rendere immediatamente visibile all’endoscopista lo strato sottomucosale, in modo che la procedura chirurgica sia più sicura e vi sia un minor rischio di danneggiare le strutture sottostanti la mucosa, come lo strato sottomucosale stesso e la muscolaris mucosa.

Nella preparazione della composizione farmaceutica secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un colorante può essere scelto tra coloranti vitali (o coloranti assorbitivi), coloranti non vitali (o coloranti di contrasto) e coloranti reattivi. I coloranti vitali (o assorbitivi), come la soluzione di Lugol e il blu di metilene, identificano specifici tipi di cellule epiteliali mediante assorbimento o diffusione preferenziali attraverso la membrana cellulare; i coloranti non vitali (o di contrasto) come l’indaco carminio, filtrano attraverso le fessure della mucosa ed evidenziano la topografia superficiale e le irregolarità mucosali; i coloranti reattivi, come rosso congo e rosso fenolo, subiscono reazioni chimiche con specifici costituenti cellulari, con conseguente cambiamento di colore simile a un indicatore di pH. Secondo l’invenzione qui descritta, detto colorante vitale (o assorbitivo) può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: soluzione di Lugol, blu di metilene, blu di toluidina, cristal violetto e simili. Secondo l’invenzione qui descritta, detto colorante non vitale (o di contrasto) può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: indaco carminio e simili. Secondo l’invenzione qui descritta, detto colorante reattivo può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: rosso Congo, rosso fenolo e simili. Qualsiasi miscela dei coloranti di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. Secondo una realizzazione preferita, detto almeno un colorante è il blu di metilene. Secondo un’altra realizzazione preferita, detto almeno un colorante è l’indaco carminio.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un colorante è contenuto in una quantità che varia da circa 0.0001% a circa 0.2% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.0002% a circa 0.05% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.0005% a circa 0.01% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica. Molto più preferibilmente, detto almeno un colorante è contenuto nella composizione dell'invenzione in una quantità di circa 0.001% in peso o 0.002% in peso, rispetto al peso della composizione.

La composizione farmaceutica dell'invenzione qui descritta può comprendere almeno un agente caratterizzato dall’avere un'attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale. Agenti trofici sono sostanze in grado di promuovere la crescita cellulare, il differenziamento, e la sopravvivenza. In endoscopia gastrointestinale, le procedure di resezioni quali polipectomia, EMR e ESD non sono generalmente seguite da sutura. In altre parole, una volta che la lesione è stata rimossa per mezzo di una di dette procedure, la mucosa non viene suturata e la ferita viene lasciata aperta; pertanto la guarigione della ferita deve avvenire naturalmente.

In questo senso, l’incorporazione nelle composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione di almeno un agente provato possedere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale potrebbe essere vantaggiosa, in quanto dette composizioni farmaceutiche potrebbero esercitare un effetto benefico, positivo sulla guarigione della ferita, promuovendo la crescita cellulare e la differenziazione per una più rapida rimarginazione e guarigione della ferita chirurgica.

Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale può essere selezionato nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: aminoacidi e loro sali, come arginina, glutammina, acido glutammico, citrullina, prolina, cisteina e simili; acidi grassi a catena corta (SCFA) e loro sali, come l'acido acetico e suoi sali, l’acido propionico e suoi sali, l’acido butirrico e suoi sali , e simili; carboidrati, come glucosio, fruttosio, galattosio, saccarosio, maltosio, lattosio e simili; poliammine e loro sali, come putresceina, spermidina, spermina e simili; acidi grassi e loro sali, come l’acido oleico e suoi sali, l’acido linoleico e suoi sali, l’acido miristico e suoi sali, l’acido stearico e suoi sali, e simili; vitamine, come vitamina A, la vitamina B2, vitamina C, vitamina D, e simili. Qualsiasi miscela degli agenti caratterizzati dal fatto di avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, detto almeno un agente caratterizzato dall’avere un'attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è sodio butirrato. In un’altra realizzazione, detto almeno un agente caratterizzato dall'avere un'attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è la vitamina B2sodica. In una realizzazione preferita, detto almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è l’acido glutammico.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è contenuto in una quantità che varia da circa 0.01% a circa 5% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.05% a circa il 3% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.1% a circa 2% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica.

La composizione farmaceutica dell’invenzione qui descritta può comprendere almeno un agente terapeutico. Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un agente terapeutico può essere selezionato nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: antibiotici, come penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi, rifamicine, metronidazolo e simili; farmaci anti-infiammatori non-steroidei, come ketorolac e suoi sali, indometacina, piroxicam, ketoprofene e suoi sali, e metamizol e suoi sali, e simili; farmaci anti-infiammatori steroidei, come cortisolo, prednisolone e suoi esteri, metilprednisolone e suoi esteri, triamcinolone acetonide, betametasone e suoi esteri, e simili; anestetici locali, come lidocaina e suoi sali , mepivacaina e suoi sali, bupivacaina e sali, e simili; farmaci vasocostrittori, come epinefrina e suoi sali, norepinefrina e suoi sali, e simili. Qualsiasi miscela degli agenti terapeutici di cui sopra può essere utilizzata per formare la composizione farmaceutica appropriata e per ottenere specifici effetti terapeutici. In una realizzazione, detto almeno un agente terapeutico è un anestetico locale, come lidocaina cloridrato. In un'altra realizzazione, detto almeno un agente terapeutico è un farmaco vasocostrittore, come epinefrina cloridrato. Ancora in un’altra realizzazione, la composizione farmaceutica secondo l’invenzione qui descritta comprende almeno un anestetico locale e almeno un farmaco vasocostrittore, come lidocaina cloridrato e epinefrina cloridrato.

Inoltre, almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile può essere aggiunto alla composizione farmaceutica secondo l’invenzione qui descritta per ottenere una composizione finale per uso nelle procedure endoscopiche provvista di adeguate caratteristiche e stabilità. A titolo di esempio, detto almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile può essere scelto tra antiossidanti, agenti chelanti, conservanti, agenti antimicrobici, polimeri dotati di proprietà bio-adesive e simili. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta può essere confezionata in configurazioni di confezionamento primario ben note nella tecnica. Tipi di confezionamento primario adatti possono essere selezionati nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: fiale, flaconi, bottiglie, siringhe pre-riempite e simili. In una forma di realizzazione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta è confezionata in siringhe pre-riempite da 5 ml o 10 ml. In una forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta viene confezionata in flaconi da 10 ml, 20 ml o 50 ml. In un’altra realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta viene confezionata in fiale da 10 ml, 20 ml o 50 ml. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell'invenzione qui descritta viene somministrata mediante aghi da iniezione endoscopica atti ad essere inseriti nel canale di lavoro di un endoscopio o di un gastroscopio. In una realizzazione, la soluzione viene somministrata ad una temperatura inferiore alla temperatura ambiente, ad esempio sotto i 10°C. In una realizzazione preferita, la soluzione viene somministrata ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Un altro aspetto dell'invenzione qui divulgato fornisce un kit per l'uso in una procedura endoscopica, detto kit comprendente:

a) composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui descritta;

b) un ago da iniezione endoscopica;

c) istruzioni per l'uso.

Nella preparazione di detto kit, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui indicato può essere confezionata in configurazioni di confezionamento primario ben noti nella tecnica. I tipi di confezionamento primario adatti possono essere selezionati in gruppi comprendenti, ma non limitati a: fiale, flaconi, bottiglie, siringhe pre-riempite e simili. In una realizzazione, nella preparazione di detto kit, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell'invenzione qui descritta viene confezionata in siringhe pre-riempite da 5 ml o 10 ml. In una realizzazione preferita, nella preparazione di detto kit, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell'invenzione qui descritta viene confezionata in flaconi da 10 ml, 20 ml o 50 ml. In un'altra realizzazione preferita, nella preparazione di detto kit, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell'invenzione qui descritta viene confezionata in fiale da 10 ml, 20 ml o 50 ml. Nella preparazione di detto kit secondo l'invenzione qui descritta, aghi da iniezione endoscopica adatti possono avere il diametro dell'ago che varia da 12 gauge a 35 gauge, preferibilmente da 15 gauge a 30 gauge, più preferibilmente da 17 gauge a 28 gauge. Nella preparazione di detto kit secondo l'invenzione qui descritta, aghi da iniezione endoscopica adatti possono avere una lunghezza variabile da 100 cm a 300 cm, preferibilmente da 120 cm a 260 centimetri, più preferibilmente da 140 cm a 250 centimetri. Nella preparazione di detto kit secondo l'invenzione qui descritta, aghi da iniezione endoscopica adatti possono avere un diametro esterno che varia da 1.0 mm a 4.0 mm, preferibilmente da 1.5 mm a 3.0 mm, più preferibilmente da 1.8 mm a 2.5 mm. Nella preparazione di detto kit secondo l'invenzione qui descritta, aghi da iniezione endoscopica adatti possono essere costituiti da materiali scelti nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: polimeri o copolimeri, come polietilene (PE), polipropilene (PP), polivinilcloruro (PVC), policarbonato (PC), politetrafluoroetilene (PTFE), polietilene tereftalato (PET), polistirene (PS), poliammide (PA), resine epossidiche, poliuretano, poliestere, polimetilmetacrilato e simili; gomme, come gomma siliconica, gomma naturale e simili; metalli e leghe di metalli come alluminio, titanio, ferro, cromo, nichel, molibdeno, acciaio inossidabile, e simili. Qualsiasi combinazione dei suddetti materiali può essere utilizzata per formare l'appropriato ago per iniezione endoscopica. Gli aghi da iniezione endoscopica adatti alla preparazione del kit secondo l'invenzione qui descritta possono essere trovati facilmente sul mercato; a titolo di esempio, un ago da iniezione adatto può essere scelto tra gli aghi da iniezione commercializzati comprendenti, in modo non limitativo: aghi variabili da iniezione Cook<®>AcuJect<®>, aghi variabili da iniezione Cook<®>Injectaflow<®>, cateteri con ago per terapia iniettiva Boston Scientific<®>Interject<®>, aghi da iniezione G-Flex<®>, aghi per scleroterapia Endo-Flex<®>, aghi per iniezione ConMed<TM>Click-Tip<TM>, ago per iniezione Medi-Globe<®>Injectra<®>, Olympus<®>InjectorForce Max<TM>, ago per iniezione US Endoscopy™ Articulator ™, ago per iniezione US Endoscopy™ Vari-safe™, cateteri da iniezione con ago Kimberly-Clarck™, e simili.

In un'applicazione preferita dell'invenzione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui descritta viene utilizzata in una procedura di resezione endoscopica mediante:

a) aspirazione di un volume di emulsione dal suo contenitore primario per mezzo di una siringa,

b) iniezione di un volume adeguato di detta emulsione per mezzo di un ago da iniezione endoscopica inserito nel canale di lavoro dell'endoscopio immediatamente sotto lo strato superficiale della mucosa,

c) deposizione di un volume di liquido di alcuni ml, che diventa un cuscino di gel avente uno spessore da pochi ad alcuni millimetri quando in situ, all’interno della sottomucosa.

L'elevazione della superficie mucosale prodotta dalla composizione iniettata permette all' endoscopista di effettuare una facile asportazione di una lesione della mucosa trovata durante l'esecuzione della procedura endoscopica anche se la lesione è piatta e non protrudente all’interno del lume intestinale o gastrico. La presenza del colorante nel cuscino di gel aiuta l’endoscopista a visualizzare le strutture sotto la mucosa (ad esempio lo strato sottomucosale e la muscolaris mucosa), riducendo così il rischio che l’endoscopista, eseguendo la procedura di resezione, possa causare danni a dette strutture: infatti, il colorante gli permette di distinguere tra la cavità del cuscino e la base mucosale. La rimozione della lesione dalla superficie mucosale genera un buco nella base che deve essere rimarginato e la presenza, nelle composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione qui descritta, di un agente caratterizzato da attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale ha lo scopo di accelerare la guarigione della ferita della mucosa. La persistenza del cuscino generato dal volume iniettato della composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l'invenzione qui descritta è durevole abbastanza da permettere all’endoscopista di eseguire la procedura di resezione endoscopica senza la necessità di ri-iniettare detta composizione ogni paio di minuti, come avviene generalmente quando si utilizza una soluzione salina normale.

DEFINIZIONI

Nella specifica, i riferimenti a “una realizzazione”, “la realizzazione” e simili indicano che la realizzazione descritta può includere un particolare aspetto, fattezza, struttura o caratteristica. Inoltre, tali frasi possono, ma non necessariamente, fare riferimento alla stessa forma di realizzazione a cui ci si riferisce in altre porzioni della specifica. Inoltre, quando un particolare aspetto, funzione, struttura o caratteristica è descritta in connessione con una realizzazione, rientra nelle conoscenze di un tecnico del ramo modificare o collegare detto aspetto, fattezza, struttura o caratteristica con altre forme di realizzazione, sia esplicitamente descritte che non.

Le forme singolari “un”, “uno” e “il” includono riferimenti plurali a meno che il contesto non imponga chiaramente il contrario. Così, per esempio, un riferimento a “un composto” comprende una pluralità di tali composti. Va notato inoltre che le rivendicazioni possono essere redatte per escludere qualsiasi elemento opzionale. Come tale, questa affermazione è destinata a fornire la base antecedente per l’uso di terminologia esclusiva, come “solamente”, “solo”, e simili, in connessione con la recita di elementi delle rivendicazioni o l’utilizzo di una limitazione “negativa”. Il termine “e/o” significa uno qualsiasi degli elementi, qualsiasi combinazione degli elementi o tutti gli elementi con cui questo termine è associato.

I termini “comprendente”, “avente”, “includente” e “contenente” sono da intendersi come termini aperti (cioè il significato “comprendente, ma non limitato a”) e sono da considerarsi come un supporto anche per termini come “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di”, “consistere di” o “consistente di”. I termini “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di” sono da intendersi come termini semi-chiusi, il che significa che non è incluso nessun altro ingrediente che incide sulle caratteristiche di base e di novità dell’invenzione (ed opzionalmente eccipienti e/o coadiuvanti fisiologicamente accettabili).

I termini “consiste di”, “consistente di” sono da intendersi come termini chiusi. Salvo diversamente indicato nel presente documento, il termine “circa” è inteso come includere valori, ad esempio percentuali di peso, in prossimità dell’intervallo elencato che sono equivalenti in termini di funzionalità del singolo componente, della composizione, o della realizzazione.

Un tecnico del ramo riconoscerà che, per uno qualsiasi e tutti gli scopi, in particolare in termini di fornire una descrizione scritta, tutti gli intervalli menzionati nel presente comprendono anche uno qualsiasi e tutti i possibili sotto-intervalli e combinazioni dei loro sotto-intervalli, così come i singoli valori che compongono l’intervallo, in particolare valori interi. Un intervallo elencato comprende ogni valore specifico, intero, decimale, o identità all'interno dell’intervallo.

Un tecnico del ramo riconoscerà che dove i membri sono raggruppati insieme in modo comune, come ad esempio in un gruppo Markush, l’invenzione comprende non solo l’intero gruppo elencato nel suo insieme, ma ogni membro del gruppo in modo individuale e tutti i possibili sottogruppi del gruppo principale. Inoltre, per tutti gli scopi, l’invenzione comprende non solo il gruppo principale, ma anche il gruppo principale in assenza di uno o più dei membri del gruppo. L’invenzione prevede quindi l’esplicita esclusione di uno o più membri di un gruppo elencato. Pertanto, condizioni possono applicarsi a una o più delle categorie descritte o realizzazioni in cui uno o più degli elementi elencati, le specie, o le realizzazioni, possono essere escluse da tali categorie o realizzazioni, ad esempio, come usato in una limitazione negativa esplicita.

Il termine “emulsione” si riferisce ad una preparazione eterogenea composta da due liquidi immiscibili (per convenzione, descritti come olio e acqua), uno dei quali è uniformemente disperso nell’altro come goccioline sottili. La fase presente come piccole goccioline si chiama fase dispersa, disperso, o fase interna e il liquido di supporto è noto come la fase continua o esterna. Le emulsioni sono convenientemente classificate come olio-in-acqua (o/w) o acqua-in-olio (w/o), a seconda che la fase continua sia acquosa od oleosa. Anche emulsioni multiple, che sono preparate da olio e acqua mediante riemulsificazione di una emulsione preesistente per formare due fasi disperse, sono di interesse farmaceutico. Emulsioni multiple del tipo “olio-in-acqua-in-olio” (o/w/o) sono emulsioni w/o in cui le stesse goccioline d’acqua contengono goccioline d’olio disperse; al contrario, le emulsioni “acqua-in-olio-in-acqua” (w/o/w) sono quelle dove le fasi interne ed esterne acquose sono separate dall’olio. Le “microemulsioni” sono dispersioni di olio e acqua termodinamicamente stabili, trasparenti (o traslucide) che vengono stabilizzate da un film interfacciale di molecole di tensioattivo. Il tensioattivo può essere puro, una miscela, o in combinazione con un co–surfattante come un alcool a catena media. Le microemulsioni sono facilmente distinguibili dalle normali emulsioni per la loro trasparenza, la loro bassa viscosità, e più fondamentalmente per la loro stabilità termodinamica e per la loro capacità di formarsi spontaneamente. La linea di demarcazione, tuttavia, tra le dimensioni di una micella rigonfiata (~ 10-140 nm) e una sottile gocciolina di emulsione (~ 100-600 nm) non è ben definita, sebbene le microemulsioni siano sistemi molto labili e una gocciolina di microemulsione può scomparire entro una frazione di secondo, mentre un’altra gocciolina si forma spontaneamente altrove nel sistema. Le definizioni di cui sopra di “emulsione” e “microemulsione” sono state prese da “Emulsion and Microemulsion”, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3<a>edizione, Informa Healtcare.

Il termine “resezione endoscopica della mucosa” (EMR) si riferisce ad una tecnica endoscopica sviluppata per la rimozione di neoplasie sessili o piatte confinate agli strati superficiali (mucosa e sottomucosa) del tratto GI.

Il termine “dissezione endoscopica della mucosa” (ESD) si riferisce ad una tecnica endoscopica sviluppata specificamente per la rimozione di lesioni più grandi.

Gli “aghi da iniezione endoscopica”, noti anche con il nome di “aghi da iniezione” o “cateteri da iniezione con ago” o “cateteri da iniezione endoscopica con ago”, sono dispositivi che possono essere lunghi fino a circa 230 cm, che includono un catetere relativamente lungo all'interno del quale un condotto di iniezione interno avente un ago per iniezione distale è disposto in modo scorrevole. Generalmente, un manico di azionamento prossimale è accoppiato al catetere e al tubo di iniezione per muovere l’uno rispetto all'altro quando necessario. L’ago è generalmente retraibile. L’accesso del fluido al tubo di iniezione è tipicamente garantito tramite un connettore luer sul manico. I dispositivi endoscopici da iniezione con ago sono tipicamente fatti giungere al sito di iniezione attraverso il canale di lavoro dell’endoscopio. Al fine di proteggere il lume del canale di lavoro dell'endoscopio da danni, il manico del dispositivo da infusione con ago viene manipolato per ritirare l’ago di iniezione distale nel lume del catetere prima di inserire il dispositivo nell’endoscopio. Questo è importante per evitare l’esposizione della punta aguzza dell'ago da iniezione quando il dispositivo viene mosso attraverso il lume dell'endoscopio. Quando l'estremità distale del dispositivo endoscopico da iniezione si trova nel sito di iniezione, il suo manico viene nuovamente manipolato per spostare l'ago da iniezione distalmente fuori del lume del catetere. Quando avanzata alla posizione più distale, la porzione esposta dell’ago da iniezione è di circa 4-6 mm di lunghezza. La “viscosità” definisce la resistenza di un liquido o semisolido allo scorrimento. Il flusso di liquidi o semisolidi è descritto dalla viscosità, o, più precisamente, dal viscosità di taglio η. La viscosità di taglio di un fluido esprime la sua resistenza ai flussi di taglio, in cui strati adiacenti si muovono parallelamente tra loro con velocità diverse. Comuni unità di misura della viscosità sono il pascal-secondo (Pa·s), il poise (P) ed il centipoise “cP”.

La “temperatura corporea” si riferisce al livello di calore prodotto e sostenuto dai processi del corpo. Il calore viene generato all'interno del corpo attraverso il metabolismo dei nutrienti e disperso dalla superficie del corpo per radiazione, convezione ed evaporazione del sudore. La produzione e la perdita di calore sono regolati e controllati nell’ipotalamo e nel tronco encefalico. La temperatura normale del corpo adulto, misurata per via orale, è 37°C, anche se piccole variazioni sono normalmente registrate durante il giorno.

La “temperatura ambiente” (RT) è generalmente definita come la temperatura dell’aria dell’ambiente in qualsiasi ambiente utilizzato per una data procedura. Più specificamente, è definita come 20-25°C, siccome alcune temperature ambiente, per natura, non rientrano in questo intervallo. In generale, i protocolli che richiedono passaggi da eseguire a RT richiedono che le temperature non scendano al di sotto 18°C, e non superino i 27°C.

“In (o sotto) condizioni di test di laboratorio” o “in condizioni di laboratorio” o “nei test di laboratorio”, come utilizzati qui, si riferiscono a condizioni in-vitro, quali i metodi, le attrezzature e gli strumenti comunemente utilizzati in test di laboratorio per eseguire una caratterizzazione fisico-chimica di una composizione. Il termine si riferisce ai metodi, alle attrezzature e agli strumenti utilizzati ed eseguiti in laboratorio.

La “Concentrazione Critica di Gelificazione” (CGC), per una composizione contenente un polimero termosensibile inverso, rappresenta la concentrazione di detto polimero sopra cui detta composizione è in grado di passare da una fase liquida ad una fase gel in risposta all’aumento della temperatura.

La “Temperatura Critica di Gelificazione” (CGT) rappresenta la temperatura sopra la quale una composizione contenente un polimero termosensibile inverso ad una concentrazione uguale o superiore concentrazione critica di gelificazione passa da una fase liquida ad una fase gel.

La “soluzione di Lugol”: è una soluzione di iodio elementare e ioduro di potassio in acqua.

“cP”: centipoise, unità di misura della viscosità.

I seguenti esempi sono inclusi a scopo di illustrazione di alcuni aspetti e realizzazioni dell’invenzione, e non intendono limitare l’invenzione.

PARTE SPERIMENTALE

Le composizioni farmaceutiche degli esempi 1 e 2 sono stati completamente studiati e caratterizzati in laboratorio per quanto riguarda:

- scorrevolezza;

- viscosità.

Per entrambe le prove, una soluzione al 15% di polossamero 407 in soluzione salina normale, avente la composizione dettagliata qui di seguito, è stata utilizzata come riferimento:

Componente g/100 g

Cloruro di sodio 0.9000

Polossamero 407 15.0000

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

Misurazione della scorrevolezza

Le misurazioni della scorrevolezza delle composizioni degli esempi 1 e 2 e del riferimento sono state eseguite utilizzando uno strumento di misura del carico di penetrazione dotato di computer Melab<®>Deka 8 composto da: una unità di test (s/n: DKA 0304-1), un’unità di trasferimento con controllo DC-drive e una guida lineare di scala lineare, una cella di carico ad alta precisione 0-200 N (s/n: K 2633563), un siringa di supporto e un supporto dello spingitore del pistone ed elettronica di misurazione. La misurazione è stata effettuata utilizzando siringhe da 10 mL con un connettore maschio Luer-Lok adatto connesso agli aghi da iniezione endoscopica Olympus<®>Injector Force Max<®>(codice: NM-400U-0523, lunghezza: 230 centimetri, diametro dell’ago: 23 gauge; lunghezza dell’ago: 5 mm). Prima della misurazione, le composizioni testate e il riferimento sono state mantenute a 5°C ± 3°C; le misurazioni di scorrevolezza sono state effettuate utilizzando le composizioni fredde. Per ciascuna composizione, sono state registrate tre misurazioni. La seguente tabella riporta il carico massimo di ogni composizione esaminata nonché di quella del riferimento, espresso in Newton (media di tre misurazioni).

Composizione Carico massimo (media di 3 misurazioni)

(N)

Riferimento (Polossamero 407 15% in 90

soluzione salina normale)

Composizione dell’Esempio 1 76

Composizione dell’Esempio 2 65

Le composizioni dell'esempio 1 e dell'esempio 2 in forma di emulsione hanno una resistenza inferiore all’iniezione e quindi una migliore scorrevolezza attraverso l'ago da iniezione endoscopica rispetto al riferimento, siccome il loro carico massimo, espresso in Newton (N), è inferiore a quello del riferimento. L'effetto è accentuato se il contenuto di fase oleosa dell'emulsione è aumentato, poiché la composizione dell'esempio 2 ha una resistenza inferiore all’iniezione e quindi una scorrevolezza migliore rispetto a quella della composizione dell'Esempio 1. I risultati sono mostrati nella Figura 1.

Misurazione della viscosità

Le viscosità delle composizioni farmaceutiche secondo gli esempi 1 e 2 sono state misurate in condizioni di laboratorio a tre diverse temperature: T=25°C, T=30°C e T=37°C. Le misurazioni sono state eseguite utilizzando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer<TM>dotato di un dispositivo Brookfield Small Sample Adapter<TM>.

Il Brookfield Small sample Adapter<TM>comprendeva una camera del campione che si inseriva in una camicia d’acqua in modo che fosse ottenuto un controllo preciso della temperatura mediante un bagno termostatico a circolazione d’acqua. Per le misurazioni, sono state usate due giranti differenti, a seconda del valore di viscosità: per valori di bassa viscosità (registrati a T=25°C e T=30°C), è stato utilizzato la girante Brookfield<TM>N. 31; per elevati valori di viscosità (registrati a T=37°C), è stato usato la girante Brookfield<TM>N. 25.

Le viscosità delle soluzioni sono riportate nella tabella seguente:

Composizione Viscosità (cP)

Viscosità a Viscosità a Viscosità a

25°C 30°C 37°C

Riferimento (Polossamero 407 15% 27.2 31.3 1220.3 in soluzione salina normale)

Composizione dell’Esempio 1 27.1 31.6 1236.7 Composizione dell’Esempio 2 27.3 31.5 1243.7

La soluzione di riferimento e le composizioni dell'Esempio 1 e dell'Esempio 2 hanno mostrato una capacità gelificante dopo riscaldamento a temperatura corporea (cioè 37°C) in condizioni di laboratorio, passando dallo stato liquido, avente una viscosità di circa 27 cP, allo stato di gel, avente una viscosità superiore a 1000 cP.

La presenza della fase oleosa nelle composizioni dell'Esempio 1 e dell'Esempio 2 non altera la caratteristica proprietà gelificazione reversibile delle soluzioni di polimero termosensibile inverso.

ESEMPI

Esempio 1

Componente g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 407 15.0000

Olio di soia 0.0800

Glicerolo 0.0025

Lecitina d’uovo 0.0120

Sodio oleato 0.0003

Acqua per iniezioni iniettabili q.b. a 100.0 g

Il prodotto della composizione è descritto qui di seguito (per 10.00 Kg della composizione):

a. In un adatto solutore dotato di agitatore, vengono caricati circa 8000 ml di acqua per preparazioni iniettabili; poi si aggiungono 90.00 g di sodio cloruro. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione. La soluzione ottenuta viene raffreddata ad una temperatura compresa tra 5°C e 10°C; poi vengono aggiunti 1500.00 g di polossamero 407 sotto agitazione. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione. b. In un adatto solutore dotato di agitatore, vengono caricati circa 181 ml di acqua per preparazioni iniettabili; la temperatura viene aumentata a 80°C. Vengono aggiunti sotto agitazione 1.20 g di lecitina d’uovo, 0.25 g di glicerolo, 0.03 g di oleato di sodio. L'agitatore è azionato fino a completa omogeneizzazione; poi sono aggiunti 8.00 g di olio di soia. La miscela viene mantenuta a T=80°C sotto agitazione fino ad ottenere una emulsione omogenea. L'emulsione viene quindi raffreddata ad una temperatura inferiore a 30°C.

c. L'emulsione ottenuta nella fase b) è aggiunta alla miscela ottenuta nella fase a) sotto agitazione. Poi vengono aggiunti 0.10 g di blu di metilene sotto agitazione. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad omogeneità.

d. Il pH della miscela della fase c) viene misurato ed è portato, se necessario, all’interno dell’intervallo 5.0 - 7.0.

e. La miscela è portata ad un peso finale di 10.00 Kg aggiungendo acqua per preparazioni iniettabili.

f. La composizione finale viene filtrata attraverso un filtro da 0.45 µm ed è confezionata in flaconi da 20 ml tappati con tappo in gomma e anelli in alluminio. I flaconi vengono sterilizzati a 121°C per 20 minuti.

Esempio 2

Componente g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 407 15.0000

Olio di soia 0.1600

Glicerolo 0.0050

Lecita d’uovo 0.0240

Sodio oleato 0.0006

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

La composizione è stata ottenuta con un processo simile a quello descritto nell’Esempio 1.

Esempio 3

Componente g/100 g

Blu di Metilene 0.0010 g

Sodio cloruro 0.9000 g

Acido L-glutammico 1.0000 g

Polossamero 188 18.000 g

Olio di soia 0.1600 g

Glicerolo 0.0050 g

Lecitina d’uovo 0.0240 g

Sodio oleato 0.0006 g

Sodio idrossido q.b. a portare il pH nell’intervallo da 5.0 a 7.0

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

Il prodotto della composizione è descritto qui di seguito (per 10,00 Kg di composizione finale):

a) In un adatto solutore dotato di agitatore, vengono caricati circa 6000 ml di acqua per preparazioni iniettabili; poi, si aggiungono 90.00 g di sodio cloruro. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione. La soluzione ottenuta viene raffreddata ad una temperatura compresa tra 5°C e 10°C; poi vengono aggiunti sotto agitazione 1800.00 g di polossamero 188. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione. b) In un adatto solutore dotato di agitatore, vengono caricati circa 181 ml di acqua per preparazioni iniettabili; la temperatura viene innalzata a 80°C. Vengono aggiunti sotto agitazione 2.40 g di lecitina d’uovo, 0.50 g di glicerolo, 0.06 g di sodio oleato. L'agitatore è azionato fino a completa omogeneizzazione; poi vengono aggiunti 16.00 g di olio di soia. La miscela viene mantenuta a T=80°C sotto agitazione fino ad ottenere una emulsione omogenea. L'emulsione viene quindi raffreddata ad una temperatura inferiore a 30°C.

c) L'emulsione ottenuta nella fase b) è aggiunta alla miscela ottenuta nella fase a) sotto agitazione. Poi vengono aggiunti sotto agitazione 0.10 g di blu di metilene e 100.00 g di acido L-glutammico. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad omogeneità.

d) Il pH della miscela della fase c) viene misurato e viene portato all’interno dell’intervallo 5.0 - 7.0 aggiungendo NaOH al 10% in acqua per preparazioni iniettabili.

e) La miscela viene portata ad un peso finale di 10.00 Kg aggiungendo acqua per preparazioni iniettabili.

f) La composizione finale viene filtrata attraverso un filtro da 0.45 µm e viene confezionata in flaconi 20 ml tappati con tappi in gomma e anelli in alluminio. I flaconi sono sterilizzati a 121°C per 20 minuti.

Esempio 4

Componente g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 188 10.0000

Olio di soia 0.1600

Glicerolo 0.0050

Lecitina d’ovo 0.0240

Sodio oleato 0.0006

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

La composizione è stata ottenuta con un processo simile a quello descritto nell'Esempio 3.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica, detta composizione farmaceutica comprendente: a) una fase acquosa; b) una fase oleosa; c) almeno un tensioattivo; d) almeno un polimero termosensibile inverso; e) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
2. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione è una emulsione olio-in-acqua.
3. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è contenuto in una quantità tra circa 2% e circa 30% rispetto al peso della composizione, preferibilmente tra circa 5% e circa 25% in peso, più preferibilmente tra circa 8% e circa 20% in peso, rispetto al peso della composizione.
4. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è un copolimero a blocchi di poliossietilenepoliossipropilene, preferibilmente un polossamero.
5. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 4, in cui detto polossamero è scelto tra polossamero 124, polossamero 188, polossamero 237, polossamero 338, e polossamero 407, preferibilmente polossamero 188, polossamero 407 o una miscela di polossamero 188 e polossamero 407.
6. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase oleosa comprende almeno un composto lipofilo.
7. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 6, in cui detto almeno uno composto lipofilo è scelto tra oli naturali, come olio di mandorle, olio di canola, olio di ricino, olio di mais, olio di cotone, olio di oliva, olio di cartamo, olio di sesamo, olio di soia e simili; esteri di acidi grassi, come isopropil palmitato, isopropil miristato, etil oleato e simili; alcoli grassi, come alcol miristico, alcol oleico e simili; acidi grassi, come acido miristico, acido oleico, acido palmitico e simili .
8. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 7, in cui detto almeno un composto lipofilo è olio di soia.
9. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un tensioattivo è un tensioattivo non ionico, un tensioattivo ionico o una loro miscela.
10. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 9, in cui detto tensioattivo non ionico è scelto tra polisorbato 80 e PEG-15 idrossistearato
11. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 9, in cui detto tensioattivo ionico è scelto tra lecitina d’uovo, fosfatidil colina idrogenata da lecitina d’uovo, lecitina di soia e lecitina di soia idrogenata.
12. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, ulteriormente comprendente almeno un co-surfattante.
13. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 12, in cui detto co-surfattante è scelto fra glicole propilenico, glicerolo e sodio oleato.
14. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 12, in cui detto co-surfattante è una miscela di glicerolo e sodio oleato.
15. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, ulteriormente comprendente almeno un colorante.
16. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 15, in cui detto almeno un colorante è un colorante vitale, un colorante non vitale, un colorante reattivo o una loro miscela.
17. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 15, in cui detto colorante è scelto tra soluzione di Lugol, blu di metilene, blu di toluidina, cristal violetto, indaco carminio, rosso congo e rosso fenolo.
18. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 17, in cui detto colorante è blu di metilene o indaco carminio.
19. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta procedura endoscopica è una procedura di resezione endoscopica eseguita durante una endoscopia gastrointestinale, preferibilmente un polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).
20. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta procedura endoscopica comprende la somministrazione di detta composizione ad un essere umano.
21. Un kit per uso in una procedura endoscopica, detto kit comprendente: a) una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 20; b) un ago da iniezione endoscopica; c) istruzioni per ‘uso.
22. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è confezionata in fiale, flaconi, bottiglie, siringhe pre-riempite.
23. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è confezionata in siringhe pre-riempite da 5 ml o 10 ml.
24. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è confezionata in flaconi da 10 ml, 20 ml o 50 ml o in fiale da 10 ml, 20 ml o 50 ml.
25. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detto ago da iniezione endoscopica ha un diametro dell'ago che varia da 12 gauge a 35 gauge, preferibilmente da 15 gauge a 30 gauge, più preferibilmente da 17 gauge a 28 gauge.
26. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detto ago da iniezione endoscopica ha una lunghezza che varia da 100 cm a 300 cm, preferibilmente da 120 centimetri a 260 centimetri, più preferibilmente da 140 cm a 250 centimetri.
27. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detto ago da iniezione endoscopica ha un diametro esterno che varia da 1.0 mm a 4.0 mm, preferibilmente da 1.5 mm a 3.0 mm, più preferibilmente da 1.8 mm a 2.5 mm.
28. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detto ago da iniezione endoscopica è composto da materiali selezionati nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: polimeri o copolimeri, come polietilene (PE), polipropilene (PP), polivinilcloruro (PVC), policarbonato (PC), politetrafluoroetilene (PTFE), polietilene tereftalato (PET), polistirene (PS), poliammide (PA), resine epossidiche, poliuretano, poliestere, polimetilmetacrilato e simili; gomme, come gomma siliconica, gomma naturale e simili; metalli e leghe di metalli come alluminio, titanio, ferro, cromo, nichel, molibdeno, acciaio inossidabile, e simili.
29. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 21-29, in cui detta procedura endoscopica è una procedura di resezione endoscopica eseguita durante una endoscopia gastrointestinale, preferibilmente un polipectomia, resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).
30. Il kit per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 21-29, in cui detta procedura endoscopica comprende la somministrazione di detta composizione ad un essere umano.
31. Composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in qualsiasi procedura endoscopica con l'obiettivo di migliorare e facilitare la rimozione di lesioni sollevando la zona dove si trova la lesione, detta composizione farmaceutica costituita essenzialmente da: a) una fase acquosa b) una fase oleosa; c) almeno un tensioattivo; d) almeno un polimero termosensibile inverso; e) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
32. Un kit contenente: a) una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 20, confezionato in fiale e/o flaconi e/o sacche per infusione e/o siringhe pre-riempite; b) un catetere di plastica con una connessione luer lock al corpo di una siringa per iniezione; c) un ago retraibile per uso in procedura endoscopica con l'obiettivo di migliorare e facilitare la rimozione delle lesioni sollevando la zona dove si trova la lesione.