CN112353761A - 一种双嘧达莫的自纳米乳制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双嘧达莫的自纳米乳制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述自纳米乳制剂由双嘧达莫和空白自纳米乳制成，所述空白自纳米乳由油相、乳化剂和助乳化剂制成，油相的用量为空白自纳米乳重量的40‑50%，乳化剂和助乳化剂的重量比为2：1‑4：1。其制备方法是先将油相、乳化剂与助乳化剂在搅拌条件下制成空白自纳米乳后，加入双嘧达莫进行搅拌，即可得到载药自纳米乳。本发明的自纳米乳制剂能够在水中自发乳化形成粒径小于100 nm，且外观澄清均一、稳定性好的纳米乳溶液，该纳米乳口服后能够降低双嘧达莫在胃肠内的沉淀率，从而提高药物的口服吸收以及生物利用度。

Description

一种双嘧达莫的自纳米乳制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种双嘧达莫的自纳米乳制剂及其制备方法。
背景技术
双嘧达莫(dipyridamole，DIP)又名潘生丁，是一种黄色结晶性粉末，对光不稳定，因此需要避光、密封保存。双嘧达莫于1961年被西德贝林格公司开发作为冠脉扩张药用于治疗心绞痛；20世纪60年代时发现其具有抗血小板，抑制血小板粘附和聚集的作用，临床被用于防治血栓栓塞性疾病；其后又相继发现双嘧达莫具有广谱抗病毒作用和免疫调节作用，近期研究还发现，双嘧达莫可逆转肿瘤细胞的多药耐药性，与抗肿瘤药物合用有协同或增效作用。随着双嘧达莫新的药理作用和临床用途的不断被发现，其临床地位日显重要，对双嘧达莫新制剂的研制开发也越来越受重视。
双嘧达莫口服后迅速吸收，在肝内与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，在进入小肠后被再吸收入血，作用较持久。但该药物的溶解度具有较强的pH依赖性，即在酸性介质中易溶(pH 1.0中，溶解度为36.5mg/mL，37℃)，在弱碱性或近中性条件下难溶(pH 7.0中，溶解度为0.02mg/mL，37℃)，这导致了该药口服后在胃肠道内的溶出和吸收较差。此外，双嘧达莫还是p-糖蛋白的作用底物，这进一步影响了其口服吸收。有研究表明，双嘧达莫的口服生物利用度仅为11％-44％，且个体差异较大。
目前国内上市的双嘧达莫制剂为《中华人民共和国药典》2015年版第二部收录的双嘧达莫片、双嘧达莫注射液和双嘧达莫缓释胶囊。专利CN1698616A公开了一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物，该制剂选择环糊精或其衍生物作为包合材料，通过研磨法或溶剂法将双嘧达莫制成环糊精包合物；尽管该法能够提高双嘧达莫的溶解度和稳定性，但在制备过程中会引入对人体有毒副作用的有机溶媒，此外环糊精对酸不稳定，在体内分解后会转化为葡萄糖，对糖尿病患者不适用。专利CN104546752A公开了一种双嘧达莫组合物的冻干片剂，通过添加酸化剂将淀粉蔗糖溶液pH调至酸性后，再将药物溶解，得到的混合物放至真空冷冻干燥箱进行冻干得到产品；该片剂提高了双嘧达莫在酸性介质中的溶出度，但并未改善药物在肠道中的沉淀问题，对药物的口服吸收和生物利用度的改善并无显著作用。专利CN106692067A公开了一种含双嘧达莫的固体分散体以及口崩片，该制剂由双嘧达莫、载体和有机溶剂通过喷雾干燥的方法制备得到，其中载体为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的至少一种；该方法制备得到的固体分散体能够提高药物在胃肠液中的溶解度，但其抑制药物在肠液中的析晶程度有限，此外由于制备过程中引入有机溶剂因此需要特殊的喷雾干燥设备，生产投资费用较高。
自纳米乳是由油相、乳化剂以及助乳化剂组成的一种外观均一澄明、动力学和热力学都很稳定的***，在温和搅拌下用水稀释后能够自发形成粒径只有10-100nm的水包油型纳米乳剂。自纳米乳作为药物载体，具有增加难溶性药物溶解度、提高药物生物利用度、增加药物局部和***递送，以及靶向释药等特点。近年来有研究表明，自纳米乳口服后经由淋巴途径进入血液可避免药物在体内发生的生物转化。此外，自纳米乳粒径小且均匀，具有较低的表面张力，处方中的表面活性剂具有活化上皮细胞的能力，使药物能更容易地透过胃肠道黏膜以及皮肤，从而进一步促进药物的口服吸收。
基于此，本发明设计通过制备自纳米乳释药***，以增强双嘧达莫在胃肠道中的溶解度和溶出度，从而改善药物的口服生物利用度，为开发适用于临床需求的双嘧达莫制剂提供了新思路。
发明内容
本发明的目的是提供一种双嘧达莫的自纳米乳制剂，该制剂能够在水中自发乳化形成粒径小于100nm，且外观澄清均一，稳定性好的纳米乳溶液。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种双嘧达莫的自纳米乳制剂，由双嘧达莫和空白自纳米乳制成，双嘧达莫和空白自纳米乳的用量比为18mg：1g；
所述空白自纳米乳由油相、乳化剂和助乳化剂制成，油相的用量为空白自纳米乳重量的40-50％，乳化剂和助乳化剂的重量比为2：1-4：1。
进一步地，所述油相选自蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯或丙二醇单辛酸酯，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或月桂酸聚乙二醇甘油酯，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚或异丙醇。
进一步地，所述油相为丙二醇单辛酸酯，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚。
进一步地，所述自纳米乳制剂由双嘧达莫和空白自纳米乳制成，双嘧达莫和空白自纳米乳的用量比为18mg：1g；所述空白自纳米乳由丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和二乙二醇单乙基醚制成，丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的重量比为45：36.67：18.33。
上述自纳米乳制剂的制备方法，具体是将油相、乳化剂与助乳化剂在搅拌条件下制成空白自纳米乳后，加入双嘧达莫进行搅拌，即可得到载药自纳米乳。
有益效果：本发明的自纳米乳制剂能够在水中自发乳化形成粒径小于100nm，且外观澄清均一，稳定性好的纳米乳溶液。该纳米乳与口服固体制剂相比，具有生产成本低、工艺简单等优点，口服后能够降低双嘧达莫在胃肠内的沉淀率，从而提高药物的口服吸收以及生物利用度。
附图说明
图1为空白自纳米乳的伪三元相图。
图2为油相筛选的粒径和PDI结果。
图3为乳化剂与助乳化剂比例筛选的粒径和PDI结果。
图4为投药量筛选的粒径和PDI结果。
图5为空白自纳米乳与载药自纳米乳的外观结果。
图6为空白自纳米乳的粒径分布图。
图7为载药自纳米乳的粒径分布图。
图8为市售制剂和自纳米乳剂的体外溶出结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
1.油相、乳化剂和助乳化剂的初步筛选
分别称取过量双嘧达莫(DIP)于2g常用油相(油酸、油酸乙酯、蓖麻油、单油酸甘油酯、中链甘油三酯、单亚油酸甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯)、乳化剂(吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯)和助乳化剂(二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400、异丙醇、1,2-丙二醇)中，超声溶解，并涡旋混合均匀，置于恒温摇床37℃(月桂酸聚乙二醇甘油酯在50℃下测定)下以100rpm振摇平衡48h后，取出离心(8000rpm，20min)，然后取100μL上清液用乙醇稀释定容至一定倍数后于293nm测定吸光度，并计算出DIP在不同油性辅料中的平衡溶解度。
结果如下：
辅料 平衡溶解度(mg/g)
油酸 4.56
油酸乙酯 1.71
蓖麻油 5.93
单油酸甘油酯 3.17
中链甘油三酯 0.21
单亚油酸甘油酯 4.72
辛酸癸酸单双甘油酯 14.34
丙二醇单辛酸酯 13.93
油酸聚乙二醇甘油酯 1.84
吐温80 7.62
聚氧乙烯氢化蓖麻油 9.10
聚氧乙烯蓖麻油 9.30
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 10.47
月桂酸聚乙二醇甘油酯 14.34
二乙二醇单乙基醚 38.09
聚乙二醇400 17.50
异丙醇 54.62
1,2-丙二醇 32.42
由上表可知，DIP在蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、异丙醇中溶解度较大。
2.辅料相容性实验
根据DIP在不同油相中的平衡溶解度测定结果，分别选择对DIP溶解较好的油相、乳化剂和助乳化剂进行辅料相容性实验。将所选的油相、乳化剂、助乳化剂按重量比2:2:1混合，涡旋、摇匀，形成透明、均一的空白自纳米乳。吸取200μL空白自纳米乳缓慢滴加到40mL去离子水中，于37℃下以100rpm温和搅拌，待其自乳化完全后，观察能否形成透明或半透明，并且带有淡蓝色乳光的微乳液。采用目测法考察自乳化效果，并测定自乳化时间，选出辅料相容性较好的油相、乳化剂和助乳化剂。
结果如下：
处方 乳化时间 性状 是否自乳化
蓖麻油：聚氧乙烯蓖麻油：二乙二醇单乙基醚 <1min C 否
蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：二乙二醇单乙基醚 >2min E 否
蓖麻油：月桂酸聚乙二醇甘油酯：二乙二醇单乙基醚 >2min E 否
蓖麻油：聚氧乙烯蓖麻油：异丙醇 <1min C 否
蓖麻油：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：异丙醇 >2min E 否
蓖麻油：月桂酸聚乙二醇甘油酯：异丙醇 >2min E 否
辛酸癸酸单双甘油酯：聚氧乙烯蓖麻油：二乙二醇单乙基醚 <2min B 是
辛酸癸酸单双甘油酯：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：二乙二醇单乙基醚 >2min D 否
辛酸癸酸单双甘油酯：月桂酸聚乙二醇甘油酯：二乙二醇单乙基醚 >2min C 否
辛酸癸酸单双甘油酯：聚氧乙烯蓖麻油：异丙醇 <1min B 是
辛酸癸酸单双甘油酯：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：异丙醇 >2min E 否
辛酸癸酸单双甘油酯：月桂酸聚乙二醇甘油酯：异丙醇 <1min C 否
丙二醇单辛酸酯：聚氧乙烯蓖麻油：二乙二醇单乙基醚 <1min A 是
丙二醇单辛酸酯：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：二乙二醇单乙基醚 >2min E 否
丙二醇单辛酸酯：月桂酸聚乙二醇甘油酯：二乙二醇单乙基醚 >2min C 否
丙二醇单辛酸酯：聚氧乙烯蓖麻油：异丙醇 <1min A 是
丙二醇单辛酸酯：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：异丙醇 >2min E 否
丙二醇单辛酸酯：月桂酸聚乙二醇甘油酯：异丙醇 >2min C 否
性状：
A：外观呈澄清带淡蓝色乳光
B：外观呈半透明带淡蓝色乳光
C：外观呈乳白色
D：外观呈乳白色，泛油
E：难以乳化，存在大量油滴
根据以上结果，选出四个处方：A：辛酸癸酸单双甘油酯：聚氧乙烯蓖麻油：二乙二醇单乙基醚；B：辛酸癸酸单双甘油酯：聚氧乙烯蓖麻油：异丙醇；C：丙二醇单辛酸酯：聚氧乙烯蓖麻油：二乙二醇单乙基醚；D：丙二醇单辛酸酯：聚氧乙烯蓖麻油：异丙醇。
3.伪三元相图的绘制
在自乳化药物传递***处方中，油相和乳化剂一般占25～70％(w/w)，助乳化剂一般占0～25％(w/w)。基于辅料相容性实验结果，在上述质量比变化范围内，改变乳化剂、助乳化剂和油相的比例，称取不同比例的各组分，涡旋混合，形成均一、透明的空白自纳米乳。吸取150μL空白自纳米乳加入到30mL去离子水中，在37℃下以100rpm温和搅拌，自乳化完全后，观察溶液的外观，并将形成透明或半透明，且带有淡蓝色乳光的乳液的处方点放在伪三元相图中，选择区域面积较大的体系作为最优的自乳化给药***。
如图1所示，处方C(丙二醇单辛酸酯：聚氧乙烯蓖麻油：二乙二醇单乙基醚)的自纳米乳的乳化区域最大，因此处方中所使用的油相、乳化剂和助乳化剂分别确定为丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及二乙二醇单乙基醚。
4.油相占总体系比例的筛选
根据伪三元相图实验筛选的结果，确定自纳米乳处方中油相的比例。将乳化剂和助乳化剂按照2：1的比例(Km)混合均匀得到混合物，考察油相比例为25、30、35、40、45、50、55、60、65％时对纳米乳的粒径和PDI的影响。结果如下：
油相比例/％ 粒径/nm PDI
25 205.37±3.45 0.314±0.023
30 164.79±3.11 0.323±0.017
35 143.60±1.50 0.290±0.010
40 81.77±1.98 0.251±0.032
45 53.97±1.59 0.231±0.008
50 86.06±1.73 0.223±0.036
55 111.26±9.33 0.197±0.033
60 123.43±3.11 0.221±0.006
65 142.42±2.84 0.237±0.029
由上表和图2可知，当油相比例>35％时，PDI均小于0.3；当油相比例在40-50％，粒径均在100nm以下，说明自纳米乳粒径较小且均一。
5.乳化剂与助乳化剂的比例(Km)的筛选
根据油相、乳化剂和助乳化剂筛选的结果，考察乳化剂与助乳化剂的比例(Km)分别为1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、8:1时对纳米乳粒径和PDI的影响。结果如下：
K<sub>m</sub> 粒径/nm PDI
1:2 352.63±8.86 0.320±0.02
1:1 127.82±4.12 0.299±0.010
2:1 49.18±5.65 0.261±0.008
3:1 68.08±2.77 0.231±0.012
4:1 93.77±11.52 0.262±0.023
6:1 118.80±2.14 0.294±0.010
8:1 127.05±7.96 0.323±0.010
由上表和图3可知，当乳化剂与助乳化剂比例Km为1:1-6:1时，PDI在0.3以下，说明粒径比较均一；当Km为2:1、3:1、4:1时，粒径均小于100nm。
6.投药量的确定
准确称取最佳处方(丙二醇单辛酸酯45％，聚氧乙烯蓖麻油36.67％、二乙二醇单乙基醚18.33％，w/w)下空白自纳米乳1g于西林瓶中，分别向体系A中加入20、18、16、15mg的DIP，搅拌混匀，获得含药量不同的自纳米乳制剂。将自纳米乳制剂于室温下放置一周观察是否有药物析出沉淀。另吸取约150μL的自乳液加入到30mL去离子水中，于37℃下以100rpm温和搅拌，待其自乳化完全后，测定溶液的粒径和PDI，并将乳化后的自纳米乳进行离心(4000r/min，20min)观察有无分层。
Figure BDA0002795956920000071
由上表和图4可知，当加药量为20mg，药物放置一周后有析出，但当加药量为18mg及18mg以下时，药物并未发生析出。且加药量对载药自纳米乳的粒径、PDI均无太大影响，载药自纳米乳在离心后也未发生分层，说明离心稳定性较好。
7.制备工艺：取最优处方下的油性辅料(丙二醇单辛酸酯45％，聚氧乙烯蓖麻油36.67％，二乙二醇单乙基醚18.33％，w/w)，在磁力搅拌下形成均一、澄清、透明的空白自纳米乳后，加入处方量药物(18mg/g)进行搅拌得到亮黄色、均一、澄清的载药自纳米乳。在温和搅拌下(37℃，100rpm)将载药自纳米乳滴加到去离子水中，得到乳化后的双嘧达莫自纳米乳剂。
(1)表征：观察空白与载药自纳米乳的外观；测定自纳米乳的乳化时间；利用动态光散射原理测定空白与载药自纳米乳的粒径以及PDI。结果如下：
制剂组 自乳化时间/s 粒径/nm PDI
空白自纳米乳 17.41±1.02 45.59±1.55 0.231±0.004
载药自纳米乳 16.30±1.16 51.03±0.94 0.251±0.011
如图5所示，空白自纳米乳外观澄清、均一、透明。用去离子水乳化后形成均一、半透明、带淡蓝色乳光的自纳米乳溶液。载药自纳米乳外观澄清、均一、带有亮黄色荧光。去离子水乳化后形成均一、半透明、带乳光的自纳米乳溶液。
如图6和图7所示，载药自纳米乳粒径和PDI略大于空白自纳米乳，这可能是因为DIP被包封于纳米乳滴中。
(2)体外溶出：按照最佳处方(丙二醇单辛酸酯45％，聚氧乙烯蓖麻油36.67％，二乙二醇单乙基醚18.33％，w/w，载药量18mg/g)分别制备3批DIP自纳米乳剂，按照《中华人民共和国药典》(2010版)二部附录XC溶出度测定法测定，以75mL0.1M HCl溶液为介质，温度为(37±0.5)℃，转速为100rpm，分别于5、15、30、60、120min取样2mL，并补充相同体积，相同温度的介质。2h后，立即用25mL的0.2moL/L的磷酸钠溶液将介质的pH值调节至6.8，并于130、150、180、240、300min取样2mL，并补液。样品经0.45μm的滤膜过滤，取续滤液用乙醇破乳后，再用盐酸稀释至适宜倍数，于284nm处测定吸光度，计算DIP在各个时间点的溶出度。
DIP市售制剂和DIP自纳米乳剂在模拟胃肠液中的药物溶出情况如图8所示。由图可知，两种制剂在前2h内几乎完全溶出；但当介质转换成pH 6.8的模拟肠液后，市售制剂的溶出显著下降，只有约3％的药物处于溶解状态，而自乳化制剂仍能溶解大于90％的药物。这是由于DIP在酸性介质中的溶解度较好，药物可能会迅速从市售制剂中释放出来但是未析出沉淀，但当介质转换成模拟肠液后，由于DIP的溶解度迅速下降，在酸性介质中泄露出来的游离药物会析出沉淀，导致药物的溶出度下降。而自乳化制剂中的药物一方面在酸性介质中被包封于乳滴中减少了药物的泄露，另一方面部分泄露的药物在转移到模拟肠液时，被自纳米乳剂增溶，从而提高了DIP的溶出度。因此，制备的DIP自纳米乳能够提高药物在胃肠道中的溶出度，为进一步提高DIP的生物利用度奠定了基础。

Claims (5)

1.一种双嘧达莫的自纳米乳制剂，其特征在于：所述自纳米乳制剂由双嘧达莫和空白自纳米乳制成，双嘧达莫和空白自纳米乳的用量比为1-18 mg：1 g；
所述空白自纳米乳由油相、乳化剂和助乳化剂制成，油相的用量为空白自纳米乳重量的40-50%，乳化剂和助乳化剂的重量比为2：1-4：1。
2.根据权利要求1所述的自纳米乳制剂，其特征在于：所述油相选自蓖麻油、辛酸癸酸单双甘油酯或丙二醇单辛酸酯，所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或月桂酸聚乙二醇甘油酯，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚或异丙醇。
3.根据权利要求2所述的自纳米乳制剂，其特征在于：所述油相为丙二醇单辛酸酯，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚。
4.根据权利要求1所述的自纳米乳制剂，其特征在于：所述自纳米乳制剂由双嘧达莫和空白自纳米乳制成，双嘧达莫和空白自纳米乳的用量比为1-18mg：1g；
所述空白自纳米乳由丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和二乙二醇单乙基醚制成，丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的重量比为45：36.67：18.33。
5.权利要求1至4任一项所述的自纳米乳制剂的制备方法，其特征在于：将油相、乳化剂与助乳化剂在搅拌条件下制成空白自纳米乳后，加入双嘧达莫进行搅拌，即可得到载药自纳米乳。
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