CN108938607A - 一种维生素k组合物及其制备方法、制剂和用途 - Google Patents

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Abstract

一种维生素K组合物及其制备方法、制剂和用途，其特征在于，所述维生素K组合物含有载体材料和载体材料以外的固体辅料，所述载体材料吸附有维生素K、胆酸类化合物、磷脂、助表面活性剂、以及任选存在的油。所述维生素K组合物在pH1.0‑8.0的范围内的水溶液中可自乳化形成稳定的纳米乳液，可以显著的增加维生素K的体外溶出和体内生物利用度；所述维生素K组合物呈固态，可以克服液体制剂在稳定性和服用方便性等方面的缺陷；所述维生素K组合物适用于胆道阻塞患者。

Description

一种维生素K组合物及其制备方法、制剂和用途
技术领域
本发明涉及一种维生素K组合物及其制备方法、制剂和用途。
背景技术
维生素K是一组脂溶性维生素，主要包括维生素K1、维生素K2、维生素K3和维生素K4等，其中维生素K1和维生素K2存在于自然界，维生素K3和维生素K4为合成物。维生素K在机体多种重要的生理功能中发挥着重要作用。维生素K作为羧化酶的辅酶参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，临床上常用于治疗维生素K缺乏或凝血酶原缺乏导致的出血以及新生儿出血等，也可用于抗凝剂(如抗凝血类杀鼠药)中毒的解救。维生素K还参与了人体骨代谢，可以用于治疗骨质疏松。此外维生素在抗肿瘤、镇痛、抑菌等方面也有应用。
但天然维生素K1和K2均为脂溶性，在水中溶解度极低。目前临床应以维生素K注射液为主。然而国内维生素K注射液临床应用中不良反应发生率较高。即使FDA批准的植物甲萘醌可注射的乳状液由于含有聚氧乙烯蓖麻油，也存在导致严重超敏反应的风险。维生素K口服制剂较安全，不良反应较少。但维生素K的脂溶性使得药物的溶解成为吸收的限速步骤，导致普通维生素K片生物利用度低。而且维生素K的吸收依赖于正常的胰腺和胆道功能，胆道阻塞者不宜口服使用。美国FDA批准的维生素K1口服混合胶束 MM在胃部低pH环境下胶束会发生聚集，影响维生素K1的吸收(Van Hasselt PM.Vitamin Kprophylaxis revisited:focus on risk factors.2009)。另一方面液体制剂还存在稳定性和患者服用便利性等问题。
发明内容
本发明提供一种维生素K组合物，一方面所述维生素K组合物在不同pH值的水溶液中可自乳化形成稳定的纳米乳液，可以显著的增加维生素K的体外溶出和体内生物利用度；另一方面所述维生素K组合物采用液固压缩技术以载体材料吸附液体乳液使其呈固态，可以克服液体制剂在稳定性和服用方便性等方面的缺陷；所述维生素K组合物适用于胆道阻塞患者。
为了实现以上目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种维生素K组合物，其特征在于，所述维生素K组合物含有载体材料和载体材料以外的固体辅料，所述载体材料吸附有维生素K、胆酸类化合物、磷脂、助表面活性剂、以及任选存在的油。
优选地，上述的维生素K组合物，其特征在于：所述的维生素K选自维生素K1和维生素K2。
优选地，所述的维生素K为维生素K1。
优选地，上述的维生素K组合物，其特征在于：
所述的胆酸类化合物为选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸中的一种或一种以上的混合物；
所述的磷脂为选自选自大豆卵磷脂(SPC)、氢化大豆磷脂(HSPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DOPE-mPEG)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DPPE-mPEG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DMPE-mPEG)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DLPE-mPEG)和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)中的一种或一种以上的混合物；优选地，所述的磷脂为选自大豆卵磷脂(SPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG)中的一种或一种以上的混合物；
所述的助表面活性剂为选自聚乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚和聚甘油油酸酯中的一种或一种以上的混合物；
所述的载体材料为选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、硅酸铝镁、高岭土、介孔硅酸盐、二氧化硅、无水磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上的混合物；
所述的固体辅料为选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物；
所述的固体辅料还可为选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸及它们的钠盐中的一种或一种以上的混合物；
所述的油为选自大豆油、玉米油、橄榄油、中链脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯、油酸中的一种或一种以上的混合物。
优选地，上述的维生素K组合物，其特征在于，以维生素K组合物的总重量计：
所述的维生素K质量百分比范围为0.5％～8％，优选为1.5％～4％；
所述的油质量百分比范围为0％～10％，优选为0％～3％；
所述载体材料吸附的胆酸类化合物的质量百分比范围为0.1％～5％，优选为1％～3％；
所述的磷脂质量百分比范围为0.5％～10％，优选为1.5％～5％；
所述的助表面活性剂质量百分比范围为0.5％～15％，优选为2％～6％；
所述的载体材料质量百分比(未吸附其它材料)范围为8％～30％，优选为13％～20％；
所述的固体辅料质量百分比范围为50％～90％，优选为60％～80％。
优选地，上述的维生素K组合物，其特征在于：所述维生素K组合物含有载体材料和载体材料以外的固体辅料，所述载体材料吸附有维生素K1、胆酸类化合物、磷脂、助表面活性剂，以维生素K1、胆酸类化合物、磷脂和助表面活性剂的总重量计，维生素K1质量百分比范围为20％～25％，磷脂和胆酸类化合物的总质量和助表面活性剂的质量的比值范围为(1.6～2.5):1，所述磷脂为选自大豆卵磷脂(SPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG)中的一种或一种以上的混合物。
优选地，上述的维生素K组合物，其特征在于，当将400mg所述维生素K组合物在25ml水中，于37℃恒温条件下，以50rpm的转速搅拌5min，静置30min，取上层液体过滤后进行乳滴粒径测定时，乳滴平均粒径<100nm。
本发明还提供制备上述的维生素K组合物的方法，包括以下步骤：任选地向维生素K中加入油，加入磷脂、助表面活性剂、胆酸类化合物、载体材料，制得液固压缩粉末，加入固体辅料混合，制得所述维生素K组合物。
优选地，上述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)维生素K直接用作油相，或使维生素K溶解于油中；
b)加入磷脂和助表面活性剂，搅拌使之溶解；
c)加入胆酸类化合物，搅拌至均一体系；
d)将载体材料加入至步骤(c)所得溶液中，研磨混合获得液固压缩粉末；
e)将步骤(d)所得粉末与固体辅料混合，制得所述维生素K组合物。
本发明还提供一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含上述的维生素K组合物以及任选的药学可接受的载体。
优选地，所述药物制剂为片剂、硬胶囊剂或干混悬剂。
优选地，所述硬胶囊剂中胶囊壳内含上述的维生素K组合物以及任选的药学可接受的载体。
本发明还提供上述的维生素K组合物在制备治疗维生素K缺乏或凝血酶原缺乏导致的出血以及新生儿出血、抗凝剂中毒的解救、治疗骨质疏松、抗肿瘤、镇痛、抑菌的药物中的用途。
本发明还提供上述的药物制剂在制备治疗维生素K缺乏或凝血酶原缺乏导致的出血以及新生儿出血、抗凝剂中毒的解救、治疗骨质疏松、抗肿瘤、镇痛、抑菌的药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明的维生素K组合物，以磷脂和胆酸类化合物作为表面活性剂，在水中可自乳化形成粒径小于100nm的稳定的纳米乳液，在胃肠道内可以自发形成o/w微乳或纳米乳，一方面通过提高比表面积和药物溶解度，使药物在胃肠道均匀快速分布，提高渗透率和吸收效率，增加维生素K的溶解度和溶出度，提高维生素K的生物利用度；另一方面可减少药物本身或由于局部药物浓度过高导致的胃肠道副作用。所述维生素K组合物呈固态，可提高药物的稳定性和服用的方便性，克服液体制剂在稳定性和服用便利性等方面的不足。所述维生素K组合物还适用于胆道阻塞患者。
以维生素K1、胆酸类化合物、磷脂和助表面活性剂的总重量计，维生素K1质量百分比范围为20％～25％，磷脂和胆酸类化合物的总质量和助表面活性剂的质量的比值范围为(1.6～2.5):1，所述磷脂为选自大豆卵磷脂(SPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG)中的一种或一种以上的混合物时，所述维生素K组合物在pH值1.0-8.0范围内的水溶液中所形成的纳米乳液都具有更好的稳定性，而且维生素K的体外溶出度和体内生物利用度更高。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般意义。提及的术语和短语如有和公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本发明所述的，术语“油”是指可作为药用辅料使用的，或者是药学上可接受的油。其示例如本发明上文所述。
如本发明所述的，术语“载体材料”是指呈固体形式的、具有高比表面积、药学上可接受的辅料。其示例如本发明上文所述。
如本发明所述的，术语“固体辅料”是指呈固体形式的、药学上可接受的辅料。包括固体制剂中使用的粘合剂、崩解剂、阻滞剂和助流剂，例如但不限于微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物。如本发明所述的，固体辅料还可选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸，及其钠盐中的一种或一种以上的混合物
附图说明
图1为试验例1中维生素K组合物自乳化重建试验结果的自乳化纳米乳粒径图，其中横坐标粒径，纵坐标为相对强度。
图2为试验例1中维生素K组合物自乳化重建试验结果的自乳化纳米乳透射电镜图。
图3为试验例3中维生素K组合物在0.5％SDS溶液中的溶出度曲线，其中：■为本发明的维生素K组合物，●为维生素K普通片；纵坐标为溶出度，横坐标为时间。
图4为试验例3中维生素K组合物在pH1.0盐酸溶液中的溶出度曲线，其中：■为本发明的维生素K组合物，●为维生素K普通片；纵坐标为溶出度，横坐标为时间。
图5为试验例3中维生素K组合物在水中的溶出度曲线，其中：■为本发明实施例1的维生素K组合物，●为本发明实施例3的维生素K组合物，▲为本发明实施例4的维生素K组合物；纵坐标为溶出度，横坐标为时间。
图6为试验例4中比格犬口服维生素K组合物和市售维生素K1片后维生素K1血浆药物浓度-时间曲线。
图7为试验例5中胆管结扎大鼠灌胃维生素K组合物和 MM后维生素K1血浆药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例和实验例仅用于示例性地说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例和试验例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
(一)本发明维生素K组合物的制备
下述实施例中所述“固体辅料”为配方中维生素K、磷脂、胆酸类化合物、助表面活性剂、载体材料以外的辅料。
实施例1：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将蛋黄卵磷脂、丙二醇和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入脱氧胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的黄色溶液。滴加入微粉硅胶中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈干混悬剂的本发明药物制剂。
实施例2：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将DSPE-mPEG、蛋黄卵磷脂、二乙二醇单乙基醚和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入甘氨胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的黄色溶液。滴加入无水磷酸钙中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈干混悬剂的本发明药物制剂。
实施例3：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将大豆卵磷脂、二乙二醇单乙基醚和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入甘氨胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的黄色溶液。滴加入无水磷酸钙中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈干混悬剂的本发明药物制剂。
实施例4：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将DSPG、丙二醇单辛酸酯和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的黄色溶液。滴加入乳糖中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊。
实施例5：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将DSPE-mPEG、蛋黄卵磷脂、二乙二醇单乙基醚和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入甘氨胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的黄色溶液。滴加入无水磷酸钙中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈干混悬剂的本发明药物制剂。
实施例6：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将维生素K2、DSPE加入中链脂肪酸甘油三酯中搅拌溶解，混合均匀。加入牛磺脱氧胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的溶液。滴加入二氧化硅中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈干混悬剂的本发明药物制剂。
实施例7：维生素K组合物的制备
制备方法：在50℃恒温水浴条件下将维生素K2、HSPC加入油酸中搅拌溶解，混合均匀。加入甘氨鹅脱氧胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的溶液。滴加入硅酸铝镁中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。所得维生素K组合物可直接粉末压片或分装于硬胶囊，或直接分装于包装袋中呈干混悬剂的本发明药物制剂。
实施例8-16
维生素K1
磷脂(蛋黄卵磷脂)
胆酸类化合物(甘氨胆酸)
助表面活性剂(二乙二醇单乙基醚)
制备方法：固定维生素K1、磷脂、胆酸类化合物和助表面活性剂的总质量为40g，按下表1维生素K1质量百分比和磷脂+胆酸类化合物/助表面活性剂的质量比值计算原辅料用量。在50℃恒温水浴条件下将磷脂、助表面活性剂和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入胆酸类化合物继续搅拌直至完全溶解。滴加入无水磷酸氢钙中，研磨混合形成液固压缩粉末。加入固体辅料混合，即得维生素K组合物。
表1
对比例1：
制备方法：直接将维生素K1用载体材料无水磷酸钙吸附，再与固体辅料混合压片，制得维生素K普通片。
(二)本发明维生素K组合物的效果试验研究
试验例1：维生素K组合物自乳化重建试验
1、试验方法：取上述实施例2制备维生素K组合物400mg，置于25ml蒸馏水中，于37℃恒温条件下，以50rpm的转速搅拌5min，静置30min，用0.45μm滤膜过滤，取滤液于激光粒度仪测定粒径，以磷钨酸负染进行透射电镜观察。
试验结果：粒径测定结果见附图1；透射电镜见附图2。
由附图1和2可见维生素K组合物在水中崩解后可以自乳化形成纳米乳，乳滴平均粒径为47.74nm，分布均匀，多分散系数(PDI)为0.248。
2、取上述实施例8-16制备的维生素K组合物400mg，置于25ml蒸馏水中，于37℃恒温条件下，以50rpm的转速搅拌5min，静置30min，用0.45μm滤膜过滤，取滤液于激光粒度仪测定粒径，结果见表2。
由表2结果可见，维生素K组合物在水中崩解后可以自乳化形成纳米乳。实施例8的维生素K组合物形成的纳米乳乳滴粒径为50.16nm，实施例9-11和13-16的维生素K组合物形成的纳米乳乳滴粒径较大。
表2
试验例2：维生素K组合物在低pH条件下的稳定性试验
由于载体材料和固体辅料在水中分散时呈浑浊状态，影响观察，因此，本试验对未加入载体材料和固体辅料时的维生素K乳液进行稳定性研究。
试验方法：按上述实施例2方法，在50℃恒温水浴条件下将DSPE-mPEG、蛋黄卵磷脂、二乙二醇单乙基醚和维生素K1搅拌溶解，混合均匀。加入甘氨胆酸继续搅拌直至完全溶解，形成均一透明的黄色溶液。取适量(约含维生素K1 10mg)，分别置于10ml蒸馏水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸缓冲液中，轻轻振摇。静置10min，观察外观性状并测定粒径。另取 MM适量，分别以蒸馏水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸缓冲液稀释至维生素K1 1mg/ml，静置10min，观察外观性状并测定粒径。
试验结果：外观性状及粒径测定结果见表3。
由表3结果可见，维生素K组合物在蒸馏水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸缓冲液中自发形成纳米乳后外观性状及粒径均稳定；而 MM在低pH的0.1mol/L盐酸溶液中由于发生聚集，导致胶束粒径变大，溶液变混浊。
表3：低pH稳定性试验结果
试验例3：维生素K组合物溶出度测定试验
1、试验方法：按上述实施例2制备维生素K组合物，直接粉末压片，规格10mg。另取对比例1制备的维生素K普通片。按照《中华人民共和国药典》2015版二部附录ⅩC“溶出度测定法第二法”进行溶出度测定，用500ml的0.5％SDS溶液或pH1.0盐酸溶液作为溶出介质，于37℃下100rpm转速测定。于开始测定后的5min、10min、15min和30min取液5ml，用0.45μm滤膜过滤，弃除初滤液，取续滤液于紫外分光光度计上273nm测定吸光度，计算溶出度。
试验结果：溶出度试验结果见附图3和附图4。
由附图3可见，本发明的维生素K组合物在0.5％SDS溶液中迅速溶出，5min溶出度即达约90％，10min左右即可完全溶出。而维生素K普通片5min溶出度仅约20％，30min溶出度不到40％。
由附图4可见，本发明的维生素K组合物在pH1.0盐酸溶液中迅速溶出，10min溶出度可达约80％，15min左右即可完全溶出。而维生素K普通片在pH1.0盐酸溶液中基本不溶出，溶出度低于10％。
2、试验方法：按上述实施例1、实施例3和实施例4制备维生素K组合物，直接粉末压片，规格10mg。按照《中华人民共和国药典》2015版二部附录ⅩC“溶出度测定法第二法”进行溶出度测定，用500ml的水作为溶出介质，于37℃下100rpm转速测定。于开始测定后的5min、10min、15min和30min取液5ml，用0.45μm滤膜过滤，弃除初滤液，取续滤液于紫外分光光度计上273nm测定吸光度，计算溶出度。
试验结果：溶出度试验结果见附图5。
由附图5可见，实施例1、实施例3和实施例4的维生素K组合物溶出迅速，5min溶出度即可达85％以上，10min左右即可完全溶出。
3、试验方法：取实施例8-16制备的维生素K组合物直接粉末压片，另取对比例1制备的维生素K普通片，按照《中华人民共和国药典》2015版二部附录ⅩC“溶出度测定法第二法”进行溶出度测定，用500ml水作为溶出介质，于37℃下100rpm转速测定。于开始测定后的20min取液5ml，用0.45μm滤膜过滤，弃除初滤液，取续滤液于紫外分光光度计上273nm测定吸光度，计算溶出度。
试验结果：溶出度试验结果见表4。
由表4可知，与对比例1的维生素K普通片相比，本发明的维生素K组合物在水中溶出度大大提高，其中，实施例8的维生素K组合物在水中溶出速度最快，20min溶出度可达93.13％，
表4
以上结果表明本发明的维生素K组合物在含水介质中由于可以迅速自乳化形成纳米乳，因此增加了维生素K1的溶解度，大大提高了维生素K1的溶出度。
试验例4：维生素K组合物比格犬药动试验
试验方法：以上述实施例2制备维生素K组合物直接粉末压片获得的片剂(10mg)与市售维生素K1片(倍特，成都倍特药业有限公司)(10mg)进行比格犬药动学研究，给药剂量10mg/犬。健康比格犬6只，雌雄各半，随机分组，采用双周期交叉给药，清洗期7天。给药前禁食12h，自由饮水。分别于给药前和给药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、24h，使用肝素抗凝管于后肢隐静脉取血3ml。3000rpm离心10min分离血浆，以维生素A乙酸酯为内标，HPLC-MS/MS测定血浆维生素K1浓度。
试验结果：比格犬口服维生素K组合物和市售维生素K1片后维生素K1血浆药物浓度-时间曲线见附图6。
由附图6可见比格犬口服本发明维生素K组合物后药物峰浓度为65.31±6.78ng/ml，明显高于市售片剂组的38.22±5.85ng/ml。比格犬口服本发明维生素K组合物后的AUC0-24h为495.64ng·ml-1·h，为市售片剂组的1.81倍。
以上结果表明本发明的维生素K组合物提高了维生素K1的溶出度，促进了维生素K1在比格犬体内的吸收，提高了生物利用度。
试验例5：维生素K组合物胆管结扎大鼠药动试验
试验方法：Wistar大鼠，雄性，20只，随机分为4组。其中2组10只进行胆管结扎作为胆管结扎组；另10只同法手术但不结扎胆管作为对照组。4组大鼠均在距幽门10～15mm处埋植插管。以上述实施例5制备的维生素K组合物粉末悬浮液和 MM，经插管给药至十二指肠，给药剂量1mg。分别于给药前和给药后1、2、3、4、5、6、8、10h，于眼眶取血0.5ml。3000rpm离心10min分离血浆，以维生素A乙酸酯为内标，HPLC-MS/MS测定血浆维生素K1浓度。
试验结果：胆管结扎大鼠灌胃维生素K组合物和Konakion后维生素K1血浆药物浓度-时间曲线见附图7。
由附图7可见对照组大鼠经插管给予维生素K组合物或Konakion至十二指肠后，约2～3h达峰浓度，Cmax分别为2249.36和2768.44ng/ml，AUC0-10h分别为10712.50和10855.99ng·ml-1·h。胆管结扎组给予Konakion后维生素K1吸收显著降低，Cmax仅约2.81ng/ml；而给予维生素K组合物组的维生素K1吸收基本不受影响，Cmax和AUC0-10h分别为2044.85ng/ml和10159.37ng·ml-1·h。
以上结果表明，对于胆管结扎大鼠，本发明的维生素K1组合物中的维生素K1可以被顺利地吸收。
综上所述，本发明提供一种新的呈固体的维生素K组合物，与现有技术相比，一方面所述维生素K组合物在不同pH值的水溶液中都可自乳化形成稳定的纳米乳液，可以显著的增加维生素K的体外溶出和体内生物利用度；另一方面维生素K组合物呈固态，可以克服液体制剂在稳定性和服用方便性等方面的缺陷；同时对于胆道阻塞患者，本发明所述维生素K组合物中的维生素K也可以顺利地被吸收。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种维生素K组合物，其特征在于，所述维生素K组合物含有载体材料和载体材料以外的固体辅料，所述载体材料吸附有维生素K、胆酸类化合物、磷脂、助表面活性剂、以及任选存在的油。
2.根据权利要求1所述的维生素K组合物，其特征在于：所述的维生素K选自维生素K1和维生素K2；优选地，所述的维生素K为维生素K1。
3.根据权利要求1或2所述的维生素K组合物，其特征在于：
所述的胆酸类化合物为选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸中的一种或一种以上的混合物；
所述的磷脂为选自选自大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二月桂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱中的一种或一种以上的混合物；优选地，所述的磷脂为选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物；
所述的助表面活性剂为选自聚乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚和聚甘油油酸酯中的一种或一种以上的混合物；
所述的载体材料为选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、硅酸铝镁、高岭土、介孔硅酸盐、二氧化硅、无水磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上的混合物；
所述的固体辅料为选自微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物；
所述的固体辅料还可为选自胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸及它们的钠盐中的一种或一种以上的混合物；
所述的油为选自大豆油、玉米油、橄榄油、中链脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯、油酸中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的维生素K组合物，其特征在于，以维生素K组合物的总重量计：
所述的维生素K质量百分比范围为0.5％～8％，优选为1.5％～4％；
所述的油质量百分比范围为0％～10％，优选为0％～3％；
所述载体材料吸附的胆酸类化合物的质量百分比范围为0.1％～5％，优选为1％～3％；
所述的磷脂质量百分比范围为0.5％～10％，优选为1.5％～5％；
所述的助表面活性剂质量百分比范围为0.5％～15％，优选为2％～6％；
所述的载体材料质量百分比范围为8％～30％，优选为13％～20％；
所述的固体辅料质量百分比范围为50％～90％，优选为60％～80％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的维生素K组合物，其特征在于：所述维生素K组合物含有载体材料和载体材料以外的固体辅料，所述载体材料吸附有维生素K1、胆酸类化合物、磷脂、助表面活性剂，以维生素K1、胆酸类化合物、磷脂和助表面活性剂的总重量计，维生素K1质量百分比范围为20％～25％，磷脂和胆酸类化合物的总质量和助表面活性剂的质量的比值范围为(1.6～2.5):1，所述磷脂为选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的维生素K组合物，其特征在于，当将400mg所述维生素K组合物在25ml水中，于37℃恒温条件下，以50rpm的转速搅拌5min，静置30min，取上层液体过滤后进行乳滴粒径测定时，乳滴平均粒径<100nm。
7.制备权利要求1-6中任一项所述的维生素K组合物的方法，包括以下步骤：任选地向维生素K中加入油，加入磷脂、助表面活性剂、胆酸类化合物、载体材料，制得液固压缩粉末，加入固体辅料混合，制得所述维生素K组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)维生素K直接用作油相，或使维生素K溶解于油中；
b)加入磷脂和助表面活性剂，搅拌使之溶解；
c)加入胆酸类化合物，搅拌至均一体系；
d)将载体材料加入至步骤(c)所得溶液中，研磨混合获得液固压缩粉末；
e)将步骤(d)所得粉末与固体辅料混合，制得所述维生素K组合物。
9.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1-6中任一项所述的维生素K组合物以及任选的药学可接受的载体；可选地，所述药物制剂为片剂、硬胶囊剂或干混悬剂；可选地，所述硬胶囊剂中胶囊壳内含权利要求1-6中任一项所述的维生素K组合物以及任选的药学可接受的载体。
10.权利要求1-6中任一项所述的维生素K组合物或权利要求9所述的药物制剂在制备治疗维生素K缺乏或凝血酶原缺乏导致的出血以及新生儿出血、抗凝剂中毒的解救、治疗骨质疏松、抗肿瘤、镇痛、抑菌的药物中的用途。
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