KR100321489B1 - 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 포함하고 있는 서방성 제제와 목적하는 서방 기간에 걸쳐 NSAID를 방출할 수 있는 유효량의 서방성 담체(carrier)로 이루어진 서방성 제제와 불용성 서방성 NSID 제제를 제조하는 데에 적당한 서방성 부형제에 관한 것으로, 이는 생체내에서 이용가능할 뿐만 아니라 복용제제로부터 NSAID가 대략 12∼24시간의 서방성 기간에 걸쳐 적절한 서방성 형상을 나타내도록 할 수 있다.

Description

고용량의 불용성 약물용 서방성 매트릭스{Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs}
약제학 분야에서 서방성 제제가 갖는 장점은 일반적으로 잘 알려져 있다. 이러한 장점 중에는 비교적 장기간동안 약물의 혈중농도를 바람직한 수준으로 유지할 수 있어 종래 동일 목적을 얻기 위해서 필요한 투약횟수를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 결과적으로 환자들에 대한 약물적응성을 높힐 수 있다는 것도 있다. 이러한 장점들은 다양한 방법으로 얻을 수 있다.
경구를 통한 서방성 전달체계는 그 방출속도 및 방출형상이 생리적 필요성 및 시간치료(chronotherapeutic)의 필요성에 상호 조화를 이룰 수 있도록 매우 이상적으로 적응할 수 있어야 한다. 비록 경구성 서방제형이 다수 공지되어 있다 하더라도, 물에 상대적으로 불용성이고 또한 상대적으로 고용량(중량기준)을 필요로 하는 약물의 경우는 이들을 내포물로 하여 서방성 제형으로 만들기는 어렵다. 특히, 목적하는 기간에 걸쳐 치료효과를 유지할 수 있도록 전달되어야 할 불용성 약물투여량이 가령 500㎎ 또는 그 이상으로서 상대적으로 많은 경우, 이들 불용성 약물에 대해 적절한 서방성 제형을 마련하기란 매우 어렵다.
고용량이면서 불용성인 약물의 예로는 비스테로이드성 항소염제(이하, "NSAID"이라 함)인 이부프로펜(ibuprofen)이 있다. 이들 이부프로펜(ibuprofen)의 경우, 몇몇의 속효성 제제(immediate release forms)가 상업화되어 있는데, 예를 들면, 모트린(Motrin™; 업죤(Upjohn)에 의해 상품화) 및 브루펜(Brufen™; 부츠 컴파니(Boots Company) PLC에서 상품화)이 있으며, 또한 이들의 서방성 제형의 경우로는 부츠 컴파니 PLC에서 상업화한 브루펜 리타드(Brufen Retard™)가 있다. 또다른 고용량 불용성의 NSAID로는 인도메싸신(Indomethacin)이 있으며, 이는 머크사(Merck & Co.,Inc.)에서 인도신(Indocin) SR™이라는 서방성 제제의 형태로 이미 상업화되어 있다.
그러나, 생체내에서 이용가능할 뿐만 아니라 복용제제로부터 NSAID가 대략 12∼24시간의 서방성 기간에 걸쳐 적절한 서방성 형상을 나타내도록 하는 불용성 NSAID에 대한 서방성 제제 기술은 여전히 필요한 실정이다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 4, 5 및 6에서 제조한 서방성 이부프로펜 정제와 브루휀 리타드(Brufen Retard™; The Boots Company PLC사 제품) 800㎎ 정제, 그리고 유럽특허 제234,670 A2호의 실시예 1에 개시된 이부프로펜 제제에 대한 용출형상을 나타낸 그래프이고,
도 2는 본 발명에 따른 실시예 7, 8 및 9에서 제조한 서방성 이부프로펜 정제와 유럽특허 제234,670 A2호의 실시예 1에 개시된 이부프로펜 제제에 대한 용출형상을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 목적은 NSAID의 조기 발현 및 서방성 발현이 가능한 불용성의 NSAID에 대한 서방성 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체이용가능한(bioavailable) 서방성 NSAID 제제를 제조하는 방법을 제공하는 데에 있다.
그리고, 본 발명의 또 다른 목적은 불용성의 서방성 NSAID 제제를 제조하는 데에 적당한 서방성 부형제(sustained release excipient)를 제공하는 데에도 있다.
상기와 같은 목적은 다음과 같은 본 발명 즉, 부분적으로는 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 포함하고 있는 서방성 제제와 목적하는 서방 기간에 걸쳐 NSAID를 방출할 수 있는 유효량의 서방성 담체(carrier)를 이용하여 해결할 수 있다. 이때, 유효량의 서방성 담체는 상기 제제가 의사 위-장관액(simulated gastro-intestinal fluid)에 노출된 후, 약 2시간 경과시 적어도 6 중량%의 NSAID가 방출될 수 있고 또한 약 12∼16시간 경과시에는 약 50 중량%의 NSAID가 방출(t50)될 수 있어야 한다.
또한, 본 발명은 유효성분으로 이부프로펜을 함유하는 서방성 경구제제에 관한 것으로서, 이러한 제제는 조기에 약효가 발현된다. 가령, 이들 제제가 의사 위-장관액 내의 조건(실험실내(in-vitro)의 용출시험법을 통해)에 노출되는 경우, 대략 2시간 경과후에는 적어도 약 6 중량%의 이부푸로펜이 방출되며, 약 4시간후에는 20 중량%, 그리고 약 12∼16시간 경과후에는 t50, 즉 50 중량%의 이부프로펜이 방출된다.
본 발명은 또한 불용성 NSAID 약 500∼1,000㎎과 서방성 담체를 포함하는 서방성 경구제제에 관한 것이다. 이때, 이들 담체는 이들 제제가 의사 위액(simulated gastric fluid)에 노출된 후 4시간 경과시 적어도 20 중량%의 NSAID가 방출되어야 하며, 또한 약 12∼16시간 경과후에는 t50, 즉 50 중량%가 방출될 수 있어야 한다.
본 발명에 따른 NSAID의 서방성 제제는 불용성 NSAID의 속효성 약효발현 및투여간격, 예를 들어 24시간에 걸쳐 이부프로펜의 혈중농도를 유효량 이상으로 유지할 수 있도록 NSAID의 서방화가 가능한 장점을 가지고 있다.
이러한 서방성의 경구 이부프로펜 제제에 대하여 USP 용출기구(Paddle Type Ⅱ)를 이용하여 실험실 내(in-vitro)에서의 용출속도를 측정한 결과, 2시간 경과후에는 적어도 6 중량%의 이부프로펜이 방출되었고, 및/또는 4시간 경과시엔 적어도 약 20 중량%의 이부프로펜이 방출되었으며, 또한 12∼16시간 경과후에는 t50, 즉 50 중량%의 이부프로펜이 방출되었다.
본 발명의 바람직한 하나의 구현예에 있어서, 불용성 NSAID는 이부프로펜이며, 이는 제제내 약 500∼1,000㎎ 만큼 포함되어 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 또다른 NSAID의 예들로는 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen; 칼슘염의 형태), 나프록센(naproxen), 메페나믹산(mefenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 톨메틴(tolmetin) 및 이들의 유사체를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예로는 서방성 담체로 잔탄 검(xanthan gum) 및 갈락토만난(galacto-mannan)과 같은 가교제(crosslinking agent)를 사용한다. 보다 바람직한 구현예로는, 서방성 담체로 잔탄 검과 로커스트 빈 검(locust bean gum)을 중량비 1:20∼20:1로 혼합사용하는 것이다. 또한, 잔탄 검을 서방성 담체 중 약 5∼95 중량% 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 또다른 구현예에 따르면, 로커스트 빈 검(locust bean gum)이 서방성 담체 중 약 50∼95 중량%를 차지하기도 한다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 제제는 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 포함하고 있으며, 이들 제제를 일일 2회 투여하는 것이 적당하다. 또한, 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 포함하고 있는 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 제제는 일일 1회 투여하는 것이 적당하다. 환자에게 일일 1회 투여하는 경우, 일회 투여량으로는 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 함유한 정제를 하나 이상 투여하는 것이 바람직하다.
상기에서 설명한 각각의 구현예에서 제제의 형태로는 정제가 바람직하다.
본 발명은 또한 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 불활성 희석제 및 불용성 NSAID로 이루어진 혼합물을 습식으로 과립화시키는 단계 및 상기에서 결과된 과립을 타정하여 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 함유한 정제로 만드는 단계로 이루어진 고용량의 불용성 NSAID 정제의 서방성 경구제제의 제조방법에 관한 것이다. 이때, 잔탄 검 및 로커스트 빈 검의 혼합중량 대비 정제내의 불용성 NSAID의 총중량의 비는 약 1:0.06∼1:0.4이다.
본 발명은 또한 불용성 NSAID의 서방성 경구 고체제제용 서방성 의약 부형제에 관한 것이다. 이러한 의약 부형제로는 잔탄 검, 가교제, 그리고 덱스트로스와 같은 불활성 희석제 약 20∼35 중량%를 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 잔탄 검과 가교제의 총 결합중량은 부형제의 약 65∼80 중량%를 차지한다. 특히, 가교제로서 로커스트 빈 검을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예로는 이부프로펜 약 500∼1,000㎎과 수액환경내에 노출되는 경우 잔탄 검 및 이들과 가교를 형성할 수 있는 가교제를 함유하는 친수성 검 매트릭스 약 7∼40 중량%로 이루어진 서방성 이부프로펜 정제를 제공하는 것이다. 이때, 보다 바람직한 구현예로는 가교제로서 로커스트 빈 검과 같은 호모다당류(homopolysaccharide), 이온화가 가능한 겔 강도 증진제(gel strength enhancing agent), 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 서방성 제제의 또다른 구현예로는 잔탄 검 및 가교제를 포함하는 서방성 매트릭스내에 불용성 NSAID를 약 500∼1000mg 함유하는 것이다. 여기서, 정제의 총중량은 불용성 NSAID의 110∼140 중량%인 것이 바람직하며, 잔탄 검 및 가교제가 정제의 약 7∼40 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 이부프로펜과 같은 정제내의 NSAID의 중량이 약 800㎎인 어떤 구현예의 경우는 결합 검의 중량이 불용성 NSAID의 약 119∼136 중량%인 것도 있다.
본 발명은 또한 서방성 이부프로펜 정제내 잔탄 검의 약 5∼95%가 동일 중량의 로커스트 빈 검과 같은 가교제로 교체함유되어, 이들 정제가 수액환경내에 노출되는 경우, 잔탄 검을 함유하는 서방성 이부프로펜 정제로부터 이부프로펜의 방출속도를 지연시키는 방법에 관한 것이다. 이때, 상기 로커스트 빈 검에 대한 잔탄 검 비율은 약 1:20∼20:1이다.
여기서 한정된 이온화 가능한 겔 강도 증진제를 가교제로 사용하는 구현예의 경우, 이들 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 서방성 담체, 즉 잔탄 검, 갈락토만난 검 및 이온화 가능한 겔 강도 증진제 총중량의 약 1∼20%만을 포함한다.
그러나, 또다른 측면의 본 발명은 불용성 NSAID 약 500∼1,000㎎; 잔탄 검;로커스트 빈 검; 그리고 불활성 희석제를 포함하는 서방성의 불용성 NSAID 정제에 관한 것이다. 이때, 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 결합중량은 최종 정제의 7∼40 중량%이며, 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 결합중량대비 불용성 NSAID의 비율은 약 1:0.08∼1:0.25이다. 바람직한 구현예에서 그러한 서방성 제형은 일일 2회 투여하는 것이며 이때, 이들 제제는 의사 위장관 액에 노출된 후 약 2시간 경과시 적어도 불용성 약물의 6 중량%을 방출하고, 그러한 노출 후 약 5∼8시간 경과시 적어도 불용성 약물의 50 중량%까지 방출한다. 다른 바람직한 구현예의 경우는 서방성 이부프로펜 정제가 의사 위장관액에 노출된 후 약 4시간 경과시 적어도 불용성 NSAID의 20 중량%을 방출하고 상기와 같은 노출 후 약 12∼16시간 경과시 불용성 NSAID의 50 중량%까지 방출한다.
본 발명에서 사용되는 "서방성(sustained release)"이란 의미는 치료유효성분(therapheutically active agent, 예를 들면, 이부프로펜과 같은 고용량의 불용성 약물)이 가령 12∼24시간의 연장된 기간에 걸쳐 치료적으로 유익한 약물혈중농도(그러나, 독성을 나타내는 농도이하로)를 유지할 수 있도록 조절된 속도로 방출되는 것을 뜻한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 "생체내이용가능성(bioavailable)"이라는 의미는 치료유효성분(예를 들면, 이부프로펜)이 서방성 제제로부터 체내로 흡수되어 목표지점에서 약효를 나타내게 된다는 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 "불용성(insoluble)"이란 의미는 치료학상 유효약물이 리터당 약 10g 이하의 물에 대한 용해도(g/ℓ)를 갖는 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 "환경액(environmental fluid)"이라는 의미는 가령, 실험실내(in-vitro)의 용출배지(dissolution media)나 위장관액과 같은 수용액을 포괄하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 "불용성 NSAID"라는 용어는 불용성 NSAID, 약제학적으로 수용가능한 이들의 염, 착화합물(complexes), 에스테르, 약제학적으로 수용가능한 이들의 이성질체, 그리고 이들의 결정체를 포함하며, 이는 본 발명에서 특정 형태의 불용성 NSAID가 불용성이라는 단서를 제공하는 것이다. 이상에서 언급한 모든 내용은 참고사항으로 간주한다.
본 발명에서 사용되는 "고용량(high dose)"이란 용어는 불용성 NSAID에 사용되는 경우, NSAID의 총 일일 투여량을 말하며, 제제(dosage form) 또는 제형(formulation)에 사용되는 경우에는 이들 제제 또는 제형이 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 포함하고 있는 것을 의미한다.
비스테로이드성 항소염 약물은 진통, 항소염 및 항해열작용을 나타내어 일반적으로 류마티스성 관절염, 염증과 같은 다양한 질환 및 컨디션을 치료하는데 사용된다.
이부프로펜(α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzene acetic acid)은 종종 처방되는 NSAID로서, 전형적으로는 성인들에게 200∼800㎎씩의 이부프로펜을 일일 3∼4회, 즉 매일 600∼3200㎎의 이부프로펜을 투여한다. 또한, 장기적인 치료시에도 이부프로펜을 자주 사용하며, 그리고 이들 서방성 제제는 필요한 일일 투여횟수를 줄일수 있고 환자들에 대한 적응성을 증가시킬 수 있어 바람직하다. 특히 특정의NSAID에 대한 서방성 제제가 바람직한 경우, 이부프로펜은 당업자조차 상당한 어려움을 나타내는 특징인 물에 대해 불용성인 점과 상기에서 지적했던 바와 같이 고용량의 약물이다.
본 발명의 양수인에게 모두 양도된 미합중국 특허번호 제4,994,276; 5,128,143; 5,135,757; 5,554,387; 5,512,297; 5,478,574; 5,472,711; 5,399,362; 5,399,359; 5,399,358 및 5,169,639호에서는 서방성 의약제형과 헤테로- 및 호모다당류 둘 다의 겔제(gelling agent)를 함유하는 서방성 제제용으로 적합한 서방성 부형제에 대해 개시하고 있다. 이때, 겔제인 헤테로- 및 호모다당류에 있어서 둘 이상의 다당류 검들이 결합하면 검들을 단독으로 사용한 경우보다 더 높은 점도를 나타내게 되고 수화작용도 더 빨리 일어나는 상승작용을 나타내어 보다 빨리 그리고 보다 견고한 겔이 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 양수인에게 양도된 미합중국 특허 제5,455,046호에는 불용성 약물용 서방성 헤테로디스퍼스 하이드로겔 시스템(heterodisperse hydrogel system)에 대해 개시되어 있다. 상기 특허에 따른 적절한 제형으로는 겔제, 의약용 불활성 희석제, 양이온성 가교제(예를 들면, 칼슘 설페이트), 그리고 10g/ℓ이하인 보통 이하의 용해도를 나타내는 약물을 함유한다. 이상에서 언급한 모든 내용은 참고사항으로 간주한다.
종래에도, 약제학적으로 수용가능한 서방성 이부프로펜 제형을 얻기 위해 많은 시도를 하였다. 유럽특허출원 공보 제234,670 A2호와 이에 상응하는 미합중국 특허 제5,415,871호(이들 둘다 더 부츠 컴파니 PLC에게 양도되었음, Nottingham,England)는 이부프로펜과 같은 약제학적 유효성분과 대부분 잔탄 검을 함유하는 서방성 담체를 7.5∼28 중량% 함유하는 고체 서방형 약제 제형에 대하여 개시하고 있다. 이러한 제형은 일반적으로 종래 제시된 방법보다 더 낮은 농도의 서방성 담체를 필요로 하는 것으로 알려져 있으나, 여전히 장기간에 걸쳐 유효성분을 체내로 방출한다. 여기서 제시된 제형들은 환자에게 일일 1회 또는 2회 투여하는 것이 적절한 것으로 알려져 있다.
유럽 특허공보 234,670 A2 및 미합중국 특허 제5,415,871호에 있어서 실시예들로부터 서방성 담체내에 단지 검으로써 잔탄 검을 함유시키는 것이 적절한 서방성 이부프로펜 제형을 얻기 위해서는 바람직하다는 사실을 알 수 있다. 이들 명세서내의 실시예들은 또한, 일정량의 잔탄 검을 소듐 알지네이트(sodium alginate)와 같은 또다른 검으로 교체하면 제제로부터의 이부프로펜 방출속도가 증가함을 보여주고 있다[가령, 실시예 7(15% 잔탄 검)과 실시예 11(10% 잔탄 검 및 5% 소듐 알지네이트) 비교]. 서방성 이부프로펜 제형에서 얻은 용출자료로부터 예시된 서방성 이부프로펜 제형의 경우 3.5∼9.5 시간 후 t50값을 나타내며, 0.6∼2.7 시간에서도 t50값을 나타내는 것을 알 수 있다.
이와는 대조적으로, 본 발명에 따른 바람직한 서방성의 불용성 NSAID(예를 들면, 이부프로펜) 제제는 의사 위-장관액에 노출된 후, 약 2시간 경과시에 적어도 6중량%의 불용성 NSAID를 방출하며, 약 12∼16시간에서 t50값을 나타내는 것에서도 알수 있듯이 이부프로펜이 제제로부터 서방성의 특징을 나타낸다. 또한, 독특한 용출형태를 나타내어 불용성 NSAID가 제제로부터 서서히 방출됨은 물론 약효의 속효성 발현 특징을 나타낸다. 바람직하게는 일일 1회 또는 2회 투여하는 것이며, 일일 일회 투여하는 경우 둘 또는 그 이상의 제형, 가령 정제를 1회용으로 투여하는 것이 바람직하다.
실험실내에서 단 2시간만에 이부프로펜의 초기방출이 나타나는 것과 같은 독특한 용출형태와 잔여 이부프로펜이 휠씬 늦은 속도로 방출되는 이유는 잔탄 검과 가교제가 환경액에 노출될 때 "팽윤(swelling)" 및 "겔화(gelling)"되는 특성 때문이다. 구체적으로는 이들이 환경액과 접촉시, 본 발명에 따라 제조된 서방성의 불용성 NSAID 제형은 부풀어 오르고 겔화되어 약물이 방출되는 친수성 겔 매트릭스를 형성하기 때문이다. 따라서, 이들 제제가 환경액에 노출된 후 초기 2시간 동안에 상대적으로 보다 빠른 방출속도를 나타낸다. 즉, 이때 환경액에 노출되는 초기시간 동안, 잔탄 검은 수화되어 유효성분의 방출을 유발하는 매트릭스를 형성하는 것이다. 수화반응이 계속됨에 따라, 잔탄 검은 가교제와 상호 반응하여 가교현상을 일으키며, 따라서 겔 강도(gel strength)를 증가시키고 제제로부터 약물의 방출속도를 감소시킨다. 이러한 설명이 단지 토의용이기는 하나, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
바람직한 헤테로다당류인 잔탄 검은 미생물, 가령 잔토모나스 콤페스트리스(Xanthomonas compestris)를 이용한 발효공정을 이용하여 생산된다. 가장 바람직한 것은 고분자량의 헤테로다당류(＞106)인 잔탄 검이다. 이러한 잔탄검은 D-글루코스, D-만노스, D-글루쿠로네이트가 몰비 2.8 : 2.0 : 2.0로 혼합된 것을 포함하며, 4.7% 아세틸로 부분적으로 아세틸화된 것이다. 또한, 잔탄 검은 약 3%의 피루베이트(pyruvate)를 포함하며, 이는 금속으로써 단일 단위인 D-글루코피로모실(D-glucopyromosyl) 곁사슬에 연결되어 있다. 이 잔탄 검은 온수 또는 냉수에서도 용해되며, 잔탄검 수용액의 점도는 용액의 pH가 1∼11 사이에서 변화하더라도 단지 미미한 영향만을 받을 뿐이다.
본 발명에서 사용된 "헤테로다당류"라는 용어는 두 종류 이상의 당 단위를 함유한 수용성 다당류로 정의되며, 이들 헤테로다당류는 사슬 또는 나선 배열을 갖고, 우수한 수분흡수 특성 및 농조화제 특성(immense thickening properties)을 지니고 있다. 이들이 위액과 같은 수용액에 노출시 친수성 매트릭스의 겔 강도를 강화시킬 수 있는 적절한 이온화 가능한 겔 강도 증진제와 혼합되는 경우, 그 검(gum)은 서로 가까이 충진되며, 또한 분자간의 많은 부착현상이 일어나 구조를 더욱 강하게 하고 높은 겔 강도를 갖는 친수성 검 매트릭스를 형성한다. 따라서, 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 헤테로다당류가 수액환경에 노출되어 형성된 겔의 강도를 강화할 수 있는 약물이며, 결국 유효약물의 방출속도에 영향을 미친다.
본 발명에서 사용된 잔탄 검과 가교를 형성할 수 있는 갈락토만난은 갈락토스와 만노스만으로 이루어진 다당류이다. 갈락토만난은 높은 비율의 비치환 만노스 지역을 지니고 있으며 헤테로다당류와 더 많은 상호작용을 하는 것으로 알려져 왔다. 로커스트 빈 검은 갈락토스에 비해 더 높은 비율의 만노스를 지니고 있는 것으로 구아(guar) 및 히드록시프로필 구아와 같은 다른 갈락토만난과 비교할 때 특히바람직하다.
가교제로는 로커스트 빈 검 또는 이온화 가능한 겔 강도 증진제와 같은 갈락토만난을 사용할 수도 있다. 또한, 이온화 가능한 겔 강도 증진제로는 1가, 2가 또는 다가의 이온화 가능 염을 사용할 수도 있다.
이때, 염으로는 다양한 알카리 금속 및/또는 알카리 토금속 설페이트, 클로라이드, 보레이트, 브로마이드 등을 포함한 무기염이 바람직하다. 또한, 본 발명에서는 시트레이트, 아세테이트, 락테이트 등과 같은 이온화 가능한 알카리 토유기염(alkaline earth organic salts)을 사용할 수도 있다.
이온화 가능한 겔 강도 증진제의 특정한 예로는 칼슘 설페이트, 소듐클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 카보네이트, 리튬 클로라이드, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 보레이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 플루오라이드, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 시트레이드, 소듐 아세테이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 설페이트, 알칼리 금속 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 말레인산 또는 글루타르산, 락트산 등과 같은 유기산 및 이들의 유사체, 소듐 설페이트와 같은 알칼리 메탈 설페이트, 소듐 메틸설페이트 또는 소듐 라우릴 설페이트 등과 같은 탄소원자수 1∼14의 알킬기를 갖는 알카리 메탈 알킬 설페이트 및 이들의 유사체, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 디하이드로겐 소듐 포스페이트, 모노하이드로겐 소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 풀루오라이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다가의 금속 양이온을 이용할 수도 있다. 그러나, 바람직한 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 2가인 것이며, 특히 바람직한 염은 칼슘 설페이트와 소듐 클로라이드이다.
이온화 가능한 화합물은 바람직한 방출특성을 나타내는 단독 또는 둘 이상의 혼합물이어야 한다. 헤테로다당류가 수액환경에 노출되어 형성된 겔을 목적하는 강도로 증가시키기 위해 본 발명에 따른 이온화가능 겔 강화제를 유효량 첨가한다.
본 발명에 따른 다른 구현예에서, 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 약제학적으로 수용가능한 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성(Amphipathic/Amphophilic) 계면활성제, 그리고 비이온성 계면활성제와 같은 계면활성제 또는 습윤제를 함유할 수도 있다. 적절한 계면활성제 또는 습윤제의 예로는 알카리금속 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 말레인산, 글루타르산 또는 락트산과 같은 유기산 및 이들의 유사체, 소듐 설페이트와 같은 알카리금속 설페이트, 탄소원자수 1∼14인 알킬기를 갖는 소듐 메틸 설페이트 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 알카리금속 알킬 설페이트 및 그 유사체 뿐만 아니라 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 디하이드로겐 소듐 포스페이트, 모노하이드로겐 소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 소듐 플루오라이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이온화 가능한 화합물은 바람직한 방출특성을 나타내는 단독 또는 둘 이상의 혼합물이다. 본 발명의 양수인에게 양도된 미합중국 특허 제5,478,574호에는 또 다른 적절한 계면활성제 및/또는 습윤제가 개시되어 있다.
본 발명에 따른 서방성 제형의 서방특성은 잔탄 검이 서방성 담체의 약1∼99 중량%를 함유하는 경우에 최적화된다. 본 발명에서 서방성 담체내에 함유되는 가교제는 서방성 담체의 약 1∼99 중량%를 차지하는 것이 바람직하다. 가교제가 갈락토만난(예, 로커스트 빈 검)인 구현예에서, 잔탄 검은 서방성 담체의 약 5∼95중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 가교제가 이온화 가능한 겔 강도 증진제(예, 칼슘 설페이트)인 다른 구현예에서, 이온화 가능한 겔 강도 증진제가 서방성 담체 중 약 1∼20 중량%를 함유되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 갈락토만난과 이온화 가능한 겔 강도 증진제와 같은 가교제를 결합하여 서방성 담체내에 포함시킬 수도 있다. 이때, 용출매개변수(dissolution parameter)가 바람직한 수준으로 유지되는 한, 상기 비율은 가교제의 종류나 제형내의 가교제결합에 따라 매우 다양할 것이다.
본 발명의 서방성 제형내에 함유될 수 있는 또 다른 적합한 겔제로는 공지의 겔제를 선택적으로 포함시킬 수도 있다. 이러한 겔제의 예로는 알지네이트, 카라기난(carrageenan), 펙틴, 구아 검, 잔탄 검, 변성 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스와 같은 야채 검과 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 다른 셀룰로스 물질이 있다. 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 제형은 또한 불활성 희석제를 포함한다.
여기서는, 일반적으로 수용가능한 수용성 또는 불용성의 불활성 희석제라면 모두 사용가능하다. 바람직한 불활성 희석제의 예로는 단당류, 이당류, 다가 알콜, 셀룰로스(예, 미세결정 셀룰로스), 전분, 및/또는 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 적절한 불활성의 약제 충진제의 예로는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 자일리톨, 프럭토스, 솔비톨, 이들의 혼합물 및 그 유사체를 포함한다. 그러나, 바람직하게는 덱스트로스, 수크로스, 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성의 약제 충진제를 사용하는 것이다.
이러한 예비 제조(pre-manufactured)로 직접압출된 부형제의 예로는 에드워드 멘델(Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York)사에서 상업화한 Emcocel™(미세결정 셀룰로오스, N.F.), Emdex™(덱스트레이트, N.F.), Tab-Fine™(수크로오스, 프럭토오스 및 덱스트로스를 포함한 여러개의 직접-압축 당(direct-compression sugars)을 포함한다. 다른 직접압출된 희석제로는 쉐필드 케미칼사(Sheffield Chemical, Union, N.J. 07083)의 무수 락토오스(락토오스 N.F., 무수 직접 정제), 데구사(Degussa, D-600, Frankfurt(main) Germany)의 Elcems™ G-250(분말화된 셀룰로오스, N.F.), 포어모스트(Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913)의 Fast-Flo Lactose™(락토오스, N.F., 스프레이 건조), 그레인 프로세싱(Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761)의 Maltrin™(덩어리진 말트로덱스트린), 로케테(Roquette Corp., 645 5th Ave., New York, Ny 10022)의 Neosorb™(소르비톨, N.F., 직접-압축), 인그레이디언트 테크놀로지(Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, NJ 08110)의 Nu-Tab™(압축가능한 당, N.F.), 지에이에프(GAF Corp., New York, NY 10020)의 폴리플라스돈 XL™(크로스프로비돈, N.F., 가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 제너리켐(Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424)의 Primojel™(소듐 전분 글리코레이트, N.F., 카르복시메틸 전분), 에드워드 멘델(Edward Mendell Co., Carmel, NY 10512)의 Solka Floc™(셀룰로오스 플록), 포어모스트(Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913) 및 디엠브이(DMV Corp., Vehgel, Holland)의 스프레이 건조된 lactose™(락토오스 N.F., 스프레이 건조) 및 콜로콘(Colorcon, Inc., West Point, PA 19487)의 Sta-Rx 1500™(전분 1500)(전호화분 전분, N.F., 압축가능)을 포함한다. 또한, 이들 예비 제조로 직접압축된 부형제는 불활성 희석제의 일부 또는 전부를 함유할 수도 있다.
본 발명의 추가적인 구현예에 있어서, 바람직하다면 치료유효성분은 모든 성분의 서방성 부형제와도 결합(혼합, 과립화 등) 될 수 있다. 이러한 잔여 제형공정은, 종래 당업자가 알고 있는 방법과 동일한 공정을 필수적으로 남겨 놓고 있는 것이다.
추가적으로 본 발명에 따른 구현예에 따르면, 본 발명의 서방성 약제부형제와 관련하여 사용하는 불활성 희석제로는 미합중국 특허출원 제5,585,115호의 "개선된 압축성을 갖는 약제학적 부형제"에 개시되어 있는 보강 미세결정 셀룰로스를 사용한다[B. Sherwood, J. Staniforht and E. Hunter].
본 발명에 따른 어떤 구현예에 따르면, 서방성 담체는 역시 이들 제형이 환경내의 유동액에 노출되는 경우, 헤테로다당류에 의해 형성된 친수성 매트릭스를 파괴하지 않는 채 검의 수화를 지연시킬 수 있을 정도의 유효량의 소수성 물질을 포함하고 있다. 이러한 구현예는 서방성 담체를 소수성 물질의 용액 또는 분산액을 이용하여 먼저 과립화시킨 다음, 이들을 약물과 결합시킴으로써 가능해진다. 이때, 사용되는 소수성 물질로는 종래 기술에서 당업자에게 알려진 약제학적으로 수용가능한 소수성 물질은 물론 알킬셀룰로스, 아크릴산 및/또는 메타크릴릭산 중합체 또는 공중합체, 경화야채유(hydrogenated vegetable oils), 제인(zein) 중에서 선택한 것이다. 바람직한 소수성 셀룰로스 물질은 에틸셀룰로스이다. 그리고, 서방성 매트릭스내에 결합된 소수성 물질의 양은 위액과 같은 환경액에 노출시 형성된 친수성 매트릭스를 파괴시키지 않은 채, 검의 수화를 지연시킬 수 있을 정도이면 된다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 서방성 담체는 소수성 물질을 1∼20 중량% 함유하고 있으며, 더욱 바람직하기로는 약 3∼12 중량%, 그리고 가장 바람직하기로는 최종 제형이 약 5∼10 중량%의 소수성 물질을 함유하고 있는 것이다. 이러한 소수성 물질은 유기용매에 용해시키거나 수용액에 분산시켜 담체와 결합시킨 후 제형화한다.
가교제 및 불활성 희석제를 잔탄 검과 결합시킨 다음, 그 혼합물에 서방성 부형제와 함께 바람직한 유효약물을 블랜드시켜(이때, 윤활제를 선택적으로 사용하기도 한다) 경구용 고형제제를 만든다. 이와같이, 서방성 부형제는 가교제 및 불활성 희석제와 잔탄 검의 물리적 혼합물을 함유한다.
본 발명에 따라 제조된 서방성 약제 부형제 제조시 우선 습식으로 과립화한 다음 약물을 첨가하는 것이 더 바람직하다. 이러한 기술에서, 잔탄 검 가교제의 바람직한 양과 불활성 희석제를 함께 섞은 다음, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알콜 또는 그 유사체와 같은 습식과립보조제(wet granulating aid)를 첨가하여 습윤체(moistened mass)를 얻는다. 이렇게 얻은 습윤체를 건조시킨 다음, 통상적인 장비를 이용하여 밀링처리하여 과립을 제조한다. 그러면, 실제 사용할 수 있는 서방성 부형제가 얻어진다. 서방성 부형제는 자유로운 유동성, 우수한 점성과 같은 장점을 지니고 있으며, 또한 불용성 NSAID와도 직접적으로 습식과립화 공정을 통해 혼합될 수 있어 정제와 같은 바람직한 제제를 얻을 수 있는 장점을 지니고 있다. 한편, 과립을 캡슐형태로 만들 수도 있으며, 과립형태로 사용될 수도 있고, 또한 유효약물을 가지고 압출 및/또는 구형화 과정을 거쳐 펠렛 등을 형성시킬 수도 있다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 서방성 부형제의 개별성분은 불용성 NSAID의 일부 또는 전부와 함께 습식으로 과립화된다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에 있어, 서방성 이부프로펜 정제는 물 또는 에틸알콜과 같은 습식과립보조제 존재 하에 필요량의 이부프로펜, 가교제(예, 로커스트 빈 검)와 불활성 희석제를 함께 습식 과립화 공정을 통해 얻어진다. 그런 다음, 결과되는 혼합물을 유동층 건조기를 통해 건조시킨 후, 압출하여 정제를 만든다.
또한, 선택적으로 상기에서 언급한 것들과 같은 윤활제를 과립화 공정시 함께 혼합한 다음 타정할 수도 있다. 이때, 필요한만큼의 다른 타정 또는 가공보조제를 첨가할 수도 있다.
본 발명에 따른 제제는 정제형태가 바람직하다. 그러나, 상기에서 지적했듯이, 각 성분들을 캡슐로 만들 수 있으며, 유효약물을 압출 및 구형화시켜 펠렛 등을 만들 수도 있다.
예를 들면, 균일한 배치의 정제를 만들기에 충분한 양인 완전혼합물을 통상적인 생산스케일인 약 2,000∼1,600 lbs/sq in의 정상 압출압력을 갖는 타정기계를이용하여 타정하기에 용이하다. 그러나, 이들 혼합물이 위액에 노출되는 경우 수화과정에 일련의 곤란성이 있을 정도로 압출하여서는 아니된다. 또한, 일반적으로 수용가능한 유효량의 의약용 윤활제(칼슘 또는 마그네슘 비누)를 상기에서 언급한 부형제 성분에 첨가하는데, 이들의 첨가는 약물을 투여할 때, 또는 압출하여 상기 제제로 만들기 전 어느때나 가능하다. 한 가지 바람직한 윤활제로는 고형제제의 약 3.0% 양을 차지하는 프루브(Pruv™)가 있다.
본 발명은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 착색제 및 그 유사체와 같은 오버코트(overcoat)를 이용하여 정제를 선택적으로 코팅처리하기도 한다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에 있어서, NSAID는 이부프로펜이며, 가교제는 로커스트 빈 검인 바, 이때 잔탄 검 및 로커스트 빈 검의 결합된 검의 중량대비 이부프로펜의 중량비는 약 1:0.06∼1:0.4이며, 더욱 바람직하기로는 약 1:0.08∼1:0.25인 것이다. 이때, 이부프로펜:검의 비율을 볼 때, 종래 선행기술상의 서방성 이부프로펜 제형과 비교하여 필요한 검의 양이 감소되었음을 알 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 적절한 제제를 제조하는 데 있어 보다 적은 양의 검을 필요로 하기 때문에 경제적인 장점과 정제크기를 줄일 수 있고 또한 일일 투여횟수를 1∼2회로 줄일 수 있는 장점을 가지고 있다.
본 발명에 따른 부형제를 이용하여 제조된 정제의 방출속도와 압축조건에 영향을 미치는 변수들로는 검 대비 약물의 비율; 부형제의 병합방법(과립화방법); 이온화 가능한 겔 강도 증진제 대비 검의 상대적인 양; 그리고 서방성 부형제 대비 유효약물의 비율 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 이부프로펜의 생체이용성을 증가시킬 목적으로 제형내에 유효량의 습윤제를 포함시킬 수도 있다. 이때, 과립을 혼합하는 동안에 스프레이 처리하는 방법으로 포함시킨다.
본 발명과 관련한 적절한 습윤제로는 에스테르로서 폴리에틸렌글리콜 또는 에테르를 포함하고 있다. 또한, 이러한 예로서 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일(castor oil), 폴리에톡실레이티드 하이드로게네이티드 캐스터 오일, 캐스터 오일로부터 얻은 폴리에톡실레이티드 지방산, 또는 하이드로게네이티드 캐스터 오일부터 얻은 폴리에톡실레이티드 지방산을 포함한다. 현재 사용될 수 있는 상업화된 습윤제로는 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 및 PEG 3350라는 상표명으로 알려진 것들이 있다. 이중에서 특히 바람직한 습윤제로는 분자량 3,350인 폴리에틸렌글리콜(예를들어, PEG 3350)이다.
이러한 습윤제를 제형내에 포함시키는 경우, 물과 같은 적절한 용매를 사용하여 습윤제를 용해시킨 후 서방성 부형제 및 약물의 혼합물에 첨가한다. 이렇게 함으로써, 습윤제는 부형제 입자를 적셔서 침전물이 적은 약물입자를 용매가 증발시키는 경우 응집이 일어나지 않도록 한다. 그 결과, 정교하고 부형제내에서 균질하게 분산된 약물과립 및 습윤제를 얻을 수 있다.
본 발명에서 습윤제는 수용가능한 생체이용성을 갖는 최종 서방성 산물을 얻는데 필요한 유효량만큼만을 포함하도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 약물이 이부프로펜인 본 발명에 따른 어떤 구현예에 있어서, 습윤제를 최종 산물의 약 5∼10 중량%를 포함하는 경우도 있다.
본 발명에 따른 어떤 구현예에 있어서, 상기에서 언급된 것들과 같은 소수성 고분자를 습윤제 및 이부프로펜의 혼합물에 첨가시킬 수도 있다.
소수성 물질을 유기용매에 용해시키거나 또는 수용액에 현탁시킨다. 그런 다음, 소수성 물질을 이용하여 이부프로펜/습윤제/서방성 부형제의 과립을 코팅처리한다. 그 결과, 소수성 물질로 코팅처리된 과립은 약 1∼20%, 바람직하게는 5∼10%의 중량이 증분된다. 그런 다음, 과립을 건조시키는 것이 바람직하다. 다음으로, 과립을 추가적으로 제형화하여 적절한 경구제제 형태나 당업자에게 알려진 다른 형태의 경구제제를 얻는다. 여기서, 추가적인 공정으로는 결과된 과립을 적절한 크기의 정제로 압축, 적절한 양의 과립으로 젤라틴 캡슐을 충진(과립의 압축이 있거나 또는 없는 상태로)하는 것 등이 있다. 이러한 구현예로 인해 특히 이들 제형이 실험실내 용출 또는 위장관과 같은 환경내의 유동액에 노출되는 경우, 초기 용출시의 방출되는 이부프로펜의 양을 용이하게 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 어떤 구현예에서, 정제코어(tablet core)는 불용성 NSAID 총투여량 또는 불용성 NSAID 추가량의 일정 비율을 포함하며, 이들 정제코어는 소수성 또는 장용성 피막으로 코팅처리되어 있거나, 또는 정제코어의 바깥표면에 소수성 또는 장용성(enteric) 피막물질로 기초코팅의 표면상에 2차 코팅으로서 추가적인 오버코팅처리를 한다. 이러한 추가적인 코팅처리는 이부프로펜의 충진용량이 이들 제제가 처음으로 위액에 노출되었을 때 유효한 혈중농도를 얻기 위해 필요로 할 때 바람직하다. 코팅층에 충진된 약물의 용량은 제형내에 포함된 총량의 약 10∼ 40%이다. 보다 바람직하게는 서방성 담체가 약 40∼100 중량%의 잔탄 검, 또는 약45∼99 중량%의 잔탄 검을 함유할 때 정제코어 주위를 코팅처리하여 불용성 NSAID의 일부분 또는 전부를 포함하는 것이다. 그러한 구현예에서, 제제 및/또는 정제코어의 경우 소수성 고분자를 함유한 장용성 피막을 이용하여 서방성 코팅처리하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 3
실시예 1 ∼ 3의 경우, 다음 표 1과 같이 서방성 부형제를 제조하였다.
[표 1] 서방성 부형제의 제조
공정 : 1.5 ㎏ 배치(batch)
1. 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 덱스트로스를 칭량하였다.
2. 차단혼합기(high shear mixer)/과립기에 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 덱스트로스를 장입시킨 뒤 3분동안 블랜드를 건조시켰다.
3. 물을 첨가하고 목적으로 하는 과립이 형성될 때까지 과립화시켰다.
4. LOD값이 5%이하 될 때까지 70℃의 유동층 건조기에서 상기 과립제를 건조시켰다.
5. 해머를 전면으로 하여 3,500rpm의 핏쯔밀(Fitzmill)에 과립을 통과시켰다.
실시예 4 ∼6 : 정제의 제조
상기 실시예 1∼3에서 제조된 서방성 부형제를 이부프로펜 약물과 섞어 다음 표 2에서와 같이 서방성 이부프로펜 정제를 제조하였다.
[표 2] 실시예 4∼6의 정제
공정 : 1.5 ㎏ 배치(batch)
1. 약물을 25메쉬(mesh)에 통과시켜 분별하였다.
2. 서방성 부형제와 약물을 칭량하였다.
3. 차단혼합기/과립기에 서방성 부형제 및 약물을 장입시킨 뒤 3분동안 블랜드를 건조시켰다.
4. 혼합하는 동안 물을 첨가시키고 목적하는 과립을 형성할 때까지 과립화시켰다.
5. 면도기를 전면으로 하여 2,500rpm의 핏쯔밀(Fitzmill)에 과립을 통과시켰다.
6. LOD값이 3%이하 될 때까지 55℃의 유동층 건조기에서 상기 과립을 건조시켰다.
7. 과립을 진동과립기(oscillating granulator) 상의 16메쉬 스크린에 통과시켰다.
8. V-블랜더를 이용하여 블렌드 과립과 마그네슘 스테아레이트를 5분간 혼합시켰다.
9. 0.3750 × 0.8300 인치의 캡슐모양 펀치로 정제를 압축시켜 약 15kP의 경도를 얻었다.
* : 물은 공정중에 제거되었다.
상기 실시예 4∼6에서 제조된 정제의 최종 조성은 다음 표 3∼5에 나타낸 바와 같다.
[표 3] 실시예 4의 정제 조성
[표 4] 실시예 5의 정제 조성
[표 5] 실시예 6의 정제 조성
실시예 7∼9
정제 내 부형제의 총량을 280㎎에서 140㎎으로 감소시킨 점을 제외하고는 상기 실시예 1∼3의 부형제를 이용하여 상기 실시예 4∼6에서 제시된 공정에 따라 서방성 이부프로펜 정제를 제조하였다.
실시예 7∼9에 따른 정제 조성물을 다음 표 6∼8에 나타내었다.
[표 6] 실시예 7의 정제 조성
[표 7] 실시예 8의 정제 조성
[표 8] 실시예 9의 정제 조성
실시예 10 : 용출 시험
시험관내 용출과 관련하여 상기 실시예 4∼6에 따라 제조된 정제를 가지고 시험하였다. 이러한 용출시험은 자동화된 USP 용출기구(Paddle Type Ⅱ)를 이용하여 수행하였고, 그리고 방출된 약물의 양을 UV분석을 통해 분석하였다. 비교예 A로서 부츠사에서 상업화한 서방성 이부프루펜 정제인 브루펜 리타드(Brufen Retard™)를 이용하여 상기와 동일한 방법으로 시험을 수행하였다. 비교예 B는 유럽특허제234670 A2호에 개시된 실시예 1의 서방성 이부프로펜 정제를 이용하여 용출시험을 수행하였다. 유럽특허 제234670호에 개시된 실시예 1은 이부프로펜 800㎎, 잔탄 검(Keltrol F) 196.9㎎, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(Aerosil 200) 3.1㎎, 폴리비닐피롤리돈(Plasdone K2932) 25.9㎎ 및 스테아린산 10.4㎎을 함유한 서방성 이부프로펜 정제이다. 유럽특허 제234670 A2호에 개시된 실시예 1의 서방성 이부프로펜 정제를 이용한 용출시험은 여기에 개시된 일반적인 과정에 따라 수행하였으며, 그 용출결과는 그 공개된 결과로부터 얻어진다.
[표 9] 용출 방법
[표 10] 용출 결과
이상의 용출결과를 도 1에 그래프로도 나타내었다. 그 용출결과, 실시예 4∼6에 따라 얻어진 정제는 이부프로펜이 제제로부터 서방성 특성을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 11 : 용출시험
상기 실시예 7, 8 및 9에서 제조한 정제를 이용하여 상기 실시예 10에서 설명한 방법에 따라 용출시험을 수행하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 11에 나타내었다.
[표 11] 용출 결과
그리고, 용출결과를 도 2에 그래프로 역시 나타내었다.
여기서는 상기 실시예 7∼9에서 얻어진 정제가 상기 실시예 4∼6에 따라 얻어진 정제에 비하여 50%까지 적은 양의 서방성 부형제를 포함하고 있으면서도 이부프로펜 서방성을 적절한 정도로 여전히 얻을 수 있다는 사실을 보여주고 있다.
이상에서 제시된 실시예로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 따라서, 당업자들에 의한 본 발명의 많은 또다른 변경사용도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것은 명백한 것이다.

Claims (33)

  1. 불용성 NSAID 500∼1000mg과; 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제로 구성된 유효량의 서방성 담체로 이루어지되, 여기서 상기 정제의 전체 무게는 상기 불용성 NSAID 무게의 110∼140%이고, 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검은 정제 무게의 7∼40%를 구성하고, 상기 로커스트 빈 검은 서방성 담체의 50∼95%를 구성하며,
    상기 제형은 USP 타입 Ⅱ(Paddle) 방법을 이용하여 실험실 내에서의 용출속도를 측정한 결과, 약 2시간 경과 후 적어도 6 중량%의 NSAID가 방출될 수 있고 또한 약 12∼16시간에서 약 50 중량%의 NSAID가 방출(t50)될 수 있는 것임을 특징으로 서방성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 NSAID는 이부프로펜, 칼슘 페노프로펜, 나프록센, 에토돌락, 메페나믹산, 톨메틴, 그리고 이들의 혼합물중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 NSAID는 이부프로펜인 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 정제인 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  5. 불용성 NSAID 500∼1000mg과; 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제로 구성된 유효량의 서방성 담체로 이루어지되, 여기서 상기 정체의 전체 무게는 상기 불용성 NSAID 무게의 110∼140%이고, 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검은 정제 무게의 7∼40%를 구성하고, 상기 로커스트 빈 검은 서방성 담체의 50∼95%를 구성하며,
    USP 타입 Ⅱ(Paddle) 방법을 이용하여 실험실 내에서의 용출속도를 측정한 결과, 약 4시간 경과후 적어도 20 중량%의 NSAID가 방출될 수 있고, 또한 약 12∼16시간에서 약 50 중량%의 NSAID가 방출(t50)될 수 있는 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 NSAID는 이부프로펜, 칼슘 페노프로펜, 나프록센, 에토돌락, 메페나믹산, 톨메틴, 그리고 이들의 혼합물중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 NSAID는 이부프로펜인 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  8. 이부프로펜 500∼1000㎎으로 이루어진 매트릭스와
    적어도 5%의 잔탄검과, 로커스트 빈 검과 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제로 이루어진 가교제 50∼95%로 이루어진 서방성 담체로 이루어지되,
    상기 잔탄검과 상기 로커스트 빈 검의 조합중량에 대한 상기 이부프로펜의 중량비는 1:0.06∼1:0.4이고, 상기 제형은 USP 타입 II(Paddle) 방법에 의해 측정하였을 때 생체내 상기 이부프로펜의 용출은 이부프로펜 방출 2시간후 6중량%이고 12∼16시간에서 t50을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 잔탄 검과 로커스트 빈 검 조합의 결합중량 대비 이부프로펜이 중량비가 약 1:0.08∼1:0.25인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 서방성 경구제제는 이부프로펜 약 800∼1,000㎎을 함유하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  11. 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제을 함유하는 서방성 매트릭스 내에 불용성 NSAID를 약 500∼1,000㎎ 함유한 것으로, 이때 정제의 총중량은 불용성 NSAID의 110∼140 중량%이며, 또한 잔탄 검 및 로커스트 빈 검을 정제의 약 7∼40 중량% 되도록 함유하고, 상기 로커스트 빈 검은 서방성 매트릭스의 50∼95%를 구성하며,
    상기 정제는 USP 타입II(Paddle) 방법에 의해 측정하였을 때 생체내 NSAID의 용출은 NSAID 방출 2시간 후 약 6중량%고, 4시간 후 20중량%이며, 12∼16시간에서 t50을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 NSAID는 이부프로펜이며, 상기 정제의 전체 중량은 이부프로펜 중량의 119∼136%인 것임을 특징으로 하는 서방성 정제.
  13. 잔탄 검; 로커스트 빈 검; 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제로 이루어진 서방성 담체 내에 균일하게 분산된 이부프로펜 500∼1,000㎎을 포함하되,
    여기서 상기 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 전체 중량은 최종 정체 중량의 7∼40T이고, 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검의 전체 중량에 대한 이부프로펜의 비는 1:0.06∼1:0.04이고, 상기 로커스트 빈 검은 상기 서방성 담체의 50∼95%이고,
    상기 정제는 USP 타입 II(Paddle)방법에 의해 측정하였을 때 이부프로펜의 용출이 이부프로펜 방출 2시간 후 6중량%이고 12∼16시간에서 t50을 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 전체중량 대비 이부프로펜의 비율은 약 1:0.08∼1:0.25인 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
  15. 이부프로펜 500∼1000mg과; 적어도 5%의 잔탄 검, 로커스트 빈 검과 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제로 이루어진 가교제 50∼95%로 이루어진 서방성 담체로 이루어진 매트릭스를 포함하는 것으로서; 여기서 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검의 조합 중량에 대한 상기 이부프로펜의 중량비는 1:0.06∼1:0.4이고, USP 타입 II(Paddle)에 의해 측정하였을 때 상기 이부프로펜의 생체내 용출이 이부프로펜 방출 4시간 후 20중량%이고 12∼16시간에서 t50을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검의 조합중량에 대한 상기 이부프로펜의 중량비는 1:0.08∼1:0.25인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  17. 제 15 항에 있어서, 이부프로펜은 800∼1000mg 되도록 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  18. 제 5 항에 있어서, 상기 NSAID는 이부프로펜이고, 정제의 전체 중량은 이부프로펜 중량의 119∼136%인 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  19. 잔탄검; 로커스트 빈 검; 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제로 이루어진 서방성 담체 내에 균일하게 분산된 이부프로펜 500∼1,000mg을 포함하되,
    여기서 상기 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 전체 중량은 최종 정체 중량의 7∼40T이고, 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검의 전체 중량에 대한 이부프로펜의 비는 1:0.06∼1:0.4이고, 상기 로커스트 빈 검은 상기 서방성 담체의 50∼95%이고,
    상기 정제는 USP 타입 II(Paddle)방법에 의해 측정하였을 때 이부프로펜의 용출이 이부프로펜 방출 4시간간 후 20중량%이고 12∼16시간에서 t50을 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 잔탄 검과 상기 로커스트 빈 검의 전체 중량에 대한 상기 이부프로펜의 비는 1:0.08∼1:0.25인 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
  21. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 NSAID가 상기 서방성 담체와 함께 매트릭스 내에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
  22. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제의 습식 과립화 입자를 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  23. 제 11 항에 있어서, 상기 서방성 매트릭스는 잔탄 검, 로커스트 빈 검과 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제의 습식 과립화 입자를 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 정제.
  24. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제는 단당류, 이당류, 폴리하이드릭 알콜, 셀룰로오즈, 전분, 예비제조로 직접 압출 부형제(pre-manufactured direct compression excipients) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  25. 제 11 항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용가능한 희석제는 당류, 이당류, 폴리하이드릭 알콜, 셀룰로오즈, 전분, 예비제조로 직접 압출 부형제(pre-manufactured direct compression excipients) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 정제.
  26. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 잔탄 검에 대한 로커스트 빈 검의 비는 1:0.08인 것임을 특징으로 하는 서방성 제제.
  27. 제 11 항에 있어서, 상기 잔탄 검에 대한 로커스트 빈 검의 비는 1:0.08인것임을 특징으로 하는 서방성 정제.
  28. 제 8 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 잔탄 검, 로커스트 빔 검 및 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제의 습식 과립화 입자를 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  29. 제 13 항 또는 제 19 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 잔탄 검, 로커스트 빈 검과 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제의 습식 과립화 입자를 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
  30. 제 8 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용가능한 불활성 희석제는 단당류, 이당류, 폴리하이드릭 알콜, 셀룰로오즈, 전분, 예비제조로 직접 압출 부형제(pre-manufactured direct compression excipients) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것음을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  31. 제 13 항 또는 제 19 항에 있어서, 상기 약제학적으로 수용가능한 희석제는 당류, 이당류, 폴리하이드릭 알콜, 셀룰로오즈, 전분, 예비제조로 직접 압출 부형제(pre-manufactured direct compression excipients) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
  32. 제 8 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 잔탄 검에 대한 로커스트 빈 검의 비는 1:0.08인 것임을 특징으로 하는 서방성 경구제제.
  33. 제 13 항 또는 제 19 항에 있어서, 상기 잔탄 검에 대한 로커스트 빈 검의 비는 1:0.08인 것임을 특징으로 하는 서방성 이부프로펜 정제.
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