JP3462490B2 - 安定な経口用医薬組成物 - Google Patents
安定な経口用医薬組成物Info
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- JP3462490B2 JP3462490B2 JP2001514982A JP2001514982A JP3462490B2 JP 3462490 B2 JP3462490 B2 JP 3462490B2 JP 2001514982 A JP2001514982 A JP 2001514982A JP 2001514982 A JP2001514982 A JP 2001514982A JP 3462490 B2 JP3462490 B2 JP 3462490B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ポリエチレンオキサイドを含有してなるマ
トリックス型放出制御製剤において、薬物の放出特性の
変化を防止した安定な経口用固形医薬組成物に関する。
また、本発明は、ポリエチレンオキサイドを含有してな
るマトリックス型放出制御製剤において、薬物の放出特
性の変化を防止した安定な経口用固形医薬組成物の製造
法に関するものである。さらに、本発明は、ポリエチレ
ンオキサイドを含有してなるマトリックス型放出制御製
剤において、薬物の放出特性の変化を防止せしめる方法
に関するものである。
トリックス型放出制御製剤において、薬物の放出特性の
変化を防止した安定な経口用固形医薬組成物に関する。
また、本発明は、ポリエチレンオキサイドを含有してな
るマトリックス型放出制御製剤において、薬物の放出特
性の変化を防止した安定な経口用固形医薬組成物の製造
法に関するものである。さらに、本発明は、ポリエチレ
ンオキサイドを含有してなるマトリックス型放出制御製
剤において、薬物の放出特性の変化を防止せしめる方法
に関するものである。
背景技術
医薬品の分野において、放出制御製剤は種々開発され
ているが、患者が服用したときの薬物の生体内吸収を鑑
みれば、かかる製剤からの薬物の放出特性は、製剤設計
する際の重要な因子となる。医薬品製剤の製造に始ま
り、輸送、保存、患者が服用する迄の間、製剤からの薬
物の放出は、その放出量が一定で変動のない、安定な挙
動をとることが必要である。
ているが、患者が服用したときの薬物の生体内吸収を鑑
みれば、かかる製剤からの薬物の放出特性は、製剤設計
する際の重要な因子となる。医薬品製剤の製造に始ま
り、輸送、保存、患者が服用する迄の間、製剤からの薬
物の放出は、その放出量が一定で変動のない、安定な挙
動をとることが必要である。
ところで、本出願人会社の研究者によっても、種々の
放出制御製剤が創製されてきた。特にハイドロゲルを形
成する高分子物質を主たる基剤として用いる放出制御製
剤(国際公開パンフレット ＷＯ94/06414)において、ハ
イドロゲルを形成する高分子物質は、薬物の放出速度を
支配する上で、主剤と同様、安定でなくてはならないの
は言うに及ばない。
放出制御製剤が創製されてきた。特にハイドロゲルを形
成する高分子物質を主たる基剤として用いる放出制御製
剤(国際公開パンフレット ＷＯ94/06414)において、ハ
イドロゲルを形成する高分子物質は、薬物の放出速度を
支配する上で、主剤と同様、安定でなくてはならないの
は言うに及ばない。
ハイドロゲルを形成する高分子物質のひとつとして、
ポリエチレンオキサイドが挙げられる。該物質は、エチ
レンオキサイドを重合して得られる分子量が数十万から
数百万に達する白色粉末ないし顆粒状の水溶性熱可塑性
樹脂であり、湿潤により強い粘着性を有する。そのた
め、該物質を含有してなる放出制御製剤では、消化管内
において良好な薬物放出特性を示すことが知られてい
る。この薬物放出速度には、高分子物質あるいは該物質
からなるマトリックスの溶出速度が大きく影響すること
が知られている。しかし、放出制御製剤の基剤として用
いられるポリエチレンオキサイドの安定性に影響を及ぼ
す要因、特に薬物の放出特性に影響を及ぼす要因につい
ては、従来知られていない。
ポリエチレンオキサイドが挙げられる。該物質は、エチ
レンオキサイドを重合して得られる分子量が数十万から
数百万に達する白色粉末ないし顆粒状の水溶性熱可塑性
樹脂であり、湿潤により強い粘着性を有する。そのた
め、該物質を含有してなる放出制御製剤では、消化管内
において良好な薬物放出特性を示すことが知られてい
る。この薬物放出速度には、高分子物質あるいは該物質
からなるマトリックスの溶出速度が大きく影響すること
が知られている。しかし、放出制御製剤の基剤として用
いられるポリエチレンオキサイドの安定性に影響を及ぼ
す要因、特に薬物の放出特性に影響を及ぼす要因につい
ては、従来知られていない。
本発明者らは、ポリエチレンオキサイドを放出制御製
剤の基剤として研究を行ったところ、光照射下に保存す
るとポリエチレンオキサイドからなるマトリックスの溶
出速度が促進し、その結果として薬物の放出速度が経時
的に加速し、薬物の放出量が変動し、薬物放出特性が変
化することを知り、その防止が望まれていた。
剤の基剤として研究を行ったところ、光照射下に保存す
るとポリエチレンオキサイドからなるマトリックスの溶
出速度が促進し、その結果として薬物の放出速度が経時
的に加速し、薬物の放出量が変動し、薬物放出特性が変
化することを知り、その防止が望まれていた。
発明の開示
本発明の目的は、ポリエチレンオキサイドを含有して
なるマトリックス型放出制御製剤において、光照射下に
保存しても薬物の放出特性に変化のない、安定な製剤を
提供することにある。また、本発明の目的は、ポリエチ
レンオキサイドを含有してなるマトリックス型放出制御
製剤において、薬物の放出特性に変化のない、安定な製
剤の製造法を提供することにある。さらに、本発明の目
的は、薬物およびポリエチレンオキサイドを含有してな
るマトリックス型放出制御製剤において、光照射下に保
存しても薬物の放出特性の変化を低減させる方法を提供
することにある。
なるマトリックス型放出制御製剤において、光照射下に
保存しても薬物の放出特性に変化のない、安定な製剤を
提供することにある。また、本発明の目的は、ポリエチ
レンオキサイドを含有してなるマトリックス型放出制御
製剤において、薬物の放出特性に変化のない、安定な製
剤の製造法を提供することにある。さらに、本発明の目
的は、薬物およびポリエチレンオキサイドを含有してな
るマトリックス型放出制御製剤において、光照射下に保
存しても薬物の放出特性の変化を低減させる方法を提供
することにある。
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を行った結
果、ポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリック
ス型放出制御製剤において、薬物およびポリエチレンオ
キサイドに、医薬品添加物の着色剤として使用前例のあ
る黄色三二酸化鉄または赤色三二酸化鉄を、着色剤とし
ての使用量(微量：0.1％未満)を超える 10％物理混合し
錠剤を製すれば、光照射下に保存しても薬物の放出特性
の変化を防止できることを見出した。本発明者らは、さ
らに継続し検討した結果、物理混合に限らず、錠剤を被
覆することによっても、薬物の放出特性の変化を低減で
きることを知見し、本発明を完成させるに至った。黄色
三二酸化鉄および赤色三二酸化鉄による防止効果のメカ
ニズムは解明されていないが、ポリエチレンオキサイド
の単なる光分解の防止ではないと考えられる。すなわ
ち、波長 400nm 以下の光(ＵＶ)を吸収し波長 400nm以
上の光を反射する酸化チタン、あるいは全ての(広域)波
長の光を吸収する薬用炭では、ポリエチレンオキサイド
およびポリエチレングリコールからなるマトリックス型
錠剤に対し、それぞれ 10％を物理混合してもマトリッ
クス型錠剤の溶出特性の変化を低減できなかった。ま
た、ポリエチレンオキサイドの安定性に影響を及ぼす波
長(色)のみを遮断すれば、光に対し安定性を確保できる
との予想に反し、可視光を反射あるいは吸収することに
より完全に遮光しても、錠剤の溶出特性の変化を抑える
ことはできなかった。これは、ポリエチレンオキサイド
水溶液が無色澄明であり、可視部には光の吸収が見られ
ないので、可視光部分に安定性に影響を及ぼす特定波長
が存在するとは考えにくいこと、仮に可視光領域に安定
性に影響を及ぼす特定波長が存在するならば、可視光を
全て反射する賦形剤(白色)、もしくは可視光を全て吸収
する賦形剤(黒色)を選択すれば、薬物の放出特性に変化
のない、安定な製剤とすることができると予想されたか
らである。しかし、これに反し、予想外の結果であっ
た。したがって、この結果は、薬物の放出特性の変化に
ついて、光以外にも原因不明の要因はあるが、少なくと
もポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリックス
型放出制御製剤において、黄色三二酸化鉄、あるいは赤
色三二酸化鉄を、特定量物理混合あるいは製剤中にコー
ティング等により配合させれば、薬物の放出特性に変化
を及ぼす要因に対し有効であることを示すものである。
すなわち、本発明は、1) 薬物、親水性基剤、およびポ
リエチレンオキサイドを含有してなるマトリックス型放
出制御製剤において、かかる製剤の安定化に有効な量の
黄色三二酸化鉄および／または赤色三二酸化鉄を含有す
ることを特徴とする安定な経口用医薬組成物に関する。
また、本発明は、2) 黄色三二酸化鉄および／または赤
色三二酸化鉄の配合量が、錠剤重量に対し 0.3％以上で
ある前記1) 記載の安定な経口甲医薬組成物に関するも
のである。また、本発明は、3) 黄色三二酸化鉄の配合
量が、製剤重量に対し 1〜20重量％である前記1) また
は2) に記載の安定な経口用医薬組成物に関するもので
ある。また、本発明は、4) 赤色三二酸化鉄の配合量
が、製剤重量に対し 5〜20重量％である前記1) または
2) に記載の安定な経口用医薬組成物に関するものであ
る。また、本発明は、5) 薬物、親水性基剤およびポリ
エチレンオキサイドに、マトリックス型放出制御製剤の
安定化に有効な量の黄色三二酸化鉄および／または赤色
三二酸化鉄を配合する安定な経口用医薬組成物の製造法
に関する。また、本発明は、6) 黄色三二酸化鉄が、フ
ィルムコート、造粒および混合からなる群から選択され
る１種または２種以上の手段により配合される前記5)
記載の安定な経口用医薬組成物の製造法に関するもので
ある。また、本発明は、7) 黄色三二酸化鉄および／ま
たは赤色三二酸化鉄が、錠剤重量に対し 0.3％以上添加
される前記5) または6) 記載の安定な経口用医薬組成物
の製造法に関するものである。また、本発明は、8) 薬
物、親水性基剤、およびポリエチレンオキサイドを含有
してなるマトリックス型放出制御製剤において、かかる
製剤の安定化に有効な量の黄色三二酸化鉄および／また
は赤色三二酸化鉄を配合することにより、薬物の放出特
性の変化を防止せしめる方法に関する。また、本発明
は、9) 薬物、親水性基剤、およびポリエチレンオキサ
イドを含有してなるマトリックス型放出制御製剤におい
て、薬物の放出特性の変化を防止せしめるためかかる製
剤の安定化に有効な量の黄色三二酸化鉄および／または
赤色三二酸化鉄の使用に関する。
果、ポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリック
ス型放出制御製剤において、薬物およびポリエチレンオ
キサイドに、医薬品添加物の着色剤として使用前例のあ
る黄色三二酸化鉄または赤色三二酸化鉄を、着色剤とし
ての使用量(微量：0.1％未満)を超える 10％物理混合し
錠剤を製すれば、光照射下に保存しても薬物の放出特性
の変化を防止できることを見出した。本発明者らは、さ
らに継続し検討した結果、物理混合に限らず、錠剤を被
覆することによっても、薬物の放出特性の変化を低減で
きることを知見し、本発明を完成させるに至った。黄色
三二酸化鉄および赤色三二酸化鉄による防止効果のメカ
ニズムは解明されていないが、ポリエチレンオキサイド
の単なる光分解の防止ではないと考えられる。すなわ
ち、波長 400nm 以下の光(ＵＶ)を吸収し波長 400nm以
上の光を反射する酸化チタン、あるいは全ての(広域)波
長の光を吸収する薬用炭では、ポリエチレンオキサイド
およびポリエチレングリコールからなるマトリックス型
錠剤に対し、それぞれ 10％を物理混合してもマトリッ
クス型錠剤の溶出特性の変化を低減できなかった。ま
た、ポリエチレンオキサイドの安定性に影響を及ぼす波
長(色)のみを遮断すれば、光に対し安定性を確保できる
との予想に反し、可視光を反射あるいは吸収することに
より完全に遮光しても、錠剤の溶出特性の変化を抑える
ことはできなかった。これは、ポリエチレンオキサイド
水溶液が無色澄明であり、可視部には光の吸収が見られ
ないので、可視光部分に安定性に影響を及ぼす特定波長
が存在するとは考えにくいこと、仮に可視光領域に安定
性に影響を及ぼす特定波長が存在するならば、可視光を
全て反射する賦形剤(白色)、もしくは可視光を全て吸収
する賦形剤(黒色)を選択すれば、薬物の放出特性に変化
のない、安定な製剤とすることができると予想されたか
らである。しかし、これに反し、予想外の結果であっ
た。したがって、この結果は、薬物の放出特性の変化に
ついて、光以外にも原因不明の要因はあるが、少なくと
もポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリックス
型放出制御製剤において、黄色三二酸化鉄、あるいは赤
色三二酸化鉄を、特定量物理混合あるいは製剤中にコー
ティング等により配合させれば、薬物の放出特性に変化
を及ぼす要因に対し有効であることを示すものである。
すなわち、本発明は、1) 薬物、親水性基剤、およびポ
リエチレンオキサイドを含有してなるマトリックス型放
出制御製剤において、かかる製剤の安定化に有効な量の
黄色三二酸化鉄および／または赤色三二酸化鉄を含有す
ることを特徴とする安定な経口用医薬組成物に関する。
また、本発明は、2) 黄色三二酸化鉄および／または赤
色三二酸化鉄の配合量が、錠剤重量に対し 0.3％以上で
ある前記1) 記載の安定な経口甲医薬組成物に関するも
のである。また、本発明は、3) 黄色三二酸化鉄の配合
量が、製剤重量に対し 1〜20重量％である前記1) また
は2) に記載の安定な経口用医薬組成物に関するもので
ある。また、本発明は、4) 赤色三二酸化鉄の配合量
が、製剤重量に対し 5〜20重量％である前記1) または
2) に記載の安定な経口用医薬組成物に関するものであ
る。また、本発明は、5) 薬物、親水性基剤およびポリ
エチレンオキサイドに、マトリックス型放出制御製剤の
安定化に有効な量の黄色三二酸化鉄および／または赤色
三二酸化鉄を配合する安定な経口用医薬組成物の製造法
に関する。また、本発明は、6) 黄色三二酸化鉄が、フ
ィルムコート、造粒および混合からなる群から選択され
る１種または２種以上の手段により配合される前記5)
記載の安定な経口用医薬組成物の製造法に関するもので
ある。また、本発明は、7) 黄色三二酸化鉄および／ま
たは赤色三二酸化鉄が、錠剤重量に対し 0.3％以上添加
される前記5) または6) 記載の安定な経口用医薬組成物
の製造法に関するものである。また、本発明は、8) 薬
物、親水性基剤、およびポリエチレンオキサイドを含有
してなるマトリックス型放出制御製剤において、かかる
製剤の安定化に有効な量の黄色三二酸化鉄および／また
は赤色三二酸化鉄を配合することにより、薬物の放出特
性の変化を防止せしめる方法に関する。また、本発明
は、9) 薬物、親水性基剤、およびポリエチレンオキサ
イドを含有してなるマトリックス型放出制御製剤におい
て、薬物の放出特性の変化を防止せしめるためかかる製
剤の安定化に有効な量の黄色三二酸化鉄および／または
赤色三二酸化鉄の使用に関する。
本発明において、マトリックス製剤とは、放出制御製
剤の基剤としてポリエチレンオキサイドを含み、薬物と
親水性基剤がポリエチレンオキサイドに分散されてなる
製剤を意味する。
剤の基剤としてポリエチレンオキサイドを含み、薬物と
親水性基剤がポリエチレンオキサイドに分散されてなる
製剤を意味する。
本発明に用いられる薬物としては、ポリエチレンオキ
サイドを基剤成分のひとつとして含有する放出制御製剤
に適用される薬物であれば特に制限されない。かかる薬
物として、例えば、インドメタシン、ジクロフェナッ
ク、ジクロフェナックナトリウム、コデイン、イブプロ
フェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メ
ピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノ
フェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコ
ポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フ
ェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシ
ブ、バルデコキシブ、トラマドール等の消炎、解熱、鎮
けいまたは鎮痛薬、エトドラック等の抗リューマチ薬、
イソニアジド、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、硝酸
イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸
バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、ア
ムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メ
チルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グア
ネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプ
リル、メトプロロール、ピロカルピン、タルサルタン等
の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリ
プチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロ
ン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロル
ジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチ
ルフェニデート、ミルナシプラン、ペルオキセチン、リ
スペリドン、バルプロ酸ナトリウム等の抗精神薬、メト
クロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロ
ン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アゼセトロン等の制吐
剤、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒド
ラミン等の抗ヒスタミン薬、硝酸チアミン、酢酸トコフ
ェノール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバ
マミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド等のビタミ
ン薬、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド等の
痛風薬、レボドパ、セレギリン等のパーキンソン病薬、
アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、
抱水クロラール等の催眠鎮静薬、フルオロウラシル、カ
ルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミ
ド、チオテパ等の抗悪性腫瘍薬、プソイドエフェドリ
ン、テルフェナジン等の抗アレルギー薬、フェニルプロ
パノールアミン、エフェドリン類等の抗うつ血薬、アセ
トヘキサミド、インシュリン、トルブタミド、デスモプ
レッシン、グリピジド等の糖尿病薬、ヒドロクロロチア
ジド、ポリチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミ
ノフィリン、フマル薬フォルモテロール、テオフィリン
等の気管支拡張薬、リン酸コデイン、ノスカピン、リン
酸ジモルファン、テキストロメトルファン等の鎮咳薬、
硝酸キニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プ
ロカインアミド等の抗不整脈薬、アミノ安息香酸エチ
ル、リドカイン、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、フェ
ニトイン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん
薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノ
ロン、ベタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、フ
ァモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルフ
ァート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５
−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾー
ル、ランソプラゾール等の消化管用薬、インデロキサジ
ン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ピフェメラン、
ホパテン酸カルシウム等の中枢神経系用薬、プラバスタ
チンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アト
ルバスタチン等の高脂血症治療薬、塩酸アンピシリンフ
タリジル、セフォテタン、ジョサマイシン等の抗生物
質、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸テ
ラゾシン等の BPH 治療剤、プランルカスト、ザフィル
カスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニ
ド、レベルブテロール等の抗喘息剤、ベラプロストナト
リウム等プロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善
剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合
併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高
脂血症治療剤、抗喘息剤等が挙げられる。薬物は、フリ
ー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いる
ことができる。また、本発明の薬物は、１種または２種
以上組合せて用いることもできる。
サイドを基剤成分のひとつとして含有する放出制御製剤
に適用される薬物であれば特に制限されない。かかる薬
物として、例えば、インドメタシン、ジクロフェナッ
ク、ジクロフェナックナトリウム、コデイン、イブプロ
フェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メ
ピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノ
フェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコ
ポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フ
ェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシ
ブ、バルデコキシブ、トラマドール等の消炎、解熱、鎮
けいまたは鎮痛薬、エトドラック等の抗リューマチ薬、
イソニアジド、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、硝酸
イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸
バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、ア
ムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メ
チルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グア
ネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプ
リル、メトプロロール、ピロカルピン、タルサルタン等
の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリ
プチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロ
ン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロル
ジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチ
ルフェニデート、ミルナシプラン、ペルオキセチン、リ
スペリドン、バルプロ酸ナトリウム等の抗精神薬、メト
クロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロ
ン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アゼセトロン等の制吐
剤、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒド
ラミン等の抗ヒスタミン薬、硝酸チアミン、酢酸トコフ
ェノール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバ
マミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド等のビタミ
ン薬、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド等の
痛風薬、レボドパ、セレギリン等のパーキンソン病薬、
アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、
抱水クロラール等の催眠鎮静薬、フルオロウラシル、カ
ルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミ
ド、チオテパ等の抗悪性腫瘍薬、プソイドエフェドリ
ン、テルフェナジン等の抗アレルギー薬、フェニルプロ
パノールアミン、エフェドリン類等の抗うつ血薬、アセ
トヘキサミド、インシュリン、トルブタミド、デスモプ
レッシン、グリピジド等の糖尿病薬、ヒドロクロロチア
ジド、ポリチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミ
ノフィリン、フマル薬フォルモテロール、テオフィリン
等の気管支拡張薬、リン酸コデイン、ノスカピン、リン
酸ジモルファン、テキストロメトルファン等の鎮咳薬、
硝酸キニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プ
ロカインアミド等の抗不整脈薬、アミノ安息香酸エチ
ル、リドカイン、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、フェ
ニトイン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん
薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノ
ロン、ベタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、フ
ァモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルフ
ァート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５
−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾー
ル、ランソプラゾール等の消化管用薬、インデロキサジ
ン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ピフェメラン、
ホパテン酸カルシウム等の中枢神経系用薬、プラバスタ
チンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アト
ルバスタチン等の高脂血症治療薬、塩酸アンピシリンフ
タリジル、セフォテタン、ジョサマイシン等の抗生物
質、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸テ
ラゾシン等の BPH 治療剤、プランルカスト、ザフィル
カスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニ
ド、レベルブテロール等の抗喘息剤、ベラプロストナト
リウム等プロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善
剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合
併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高
脂血症治療剤、抗喘息剤等が挙げられる。薬物は、フリ
ー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いる
ことができる。また、本発明の薬物は、１種または２種
以上組合せて用いることもできる。
本発明に用いられる薬物の配合割合としては、薬理学
的に治療または予防に用いられる量であれば特に制限さ
れないが、好ましくは製剤全体の 85 重量％以下であ
り、さらに好ましくは 80 重量％以下である。
的に治療または予防に用いられる量であれば特に制限さ
れないが、好ましくは製剤全体の 85 重量％以下であ
り、さらに好ましくは 80 重量％以下である。
本発明に用いられるポリエチレンオキサイドとして
は、製剤からの薬物の放出を制御し得るものであれば特
に制限されない。かかるポリエチレンオキサイド(以
下、PEO と略記することもある)としては、例えばPOLYO
X WSR-303(粘度平均分子量:700万、粘度:7500−10000
cP(centipoise:1％水溶液 25℃)、POLYOX WSR Coagul
ant（粘度平均分子量：500 万、粘度：5500−7500cP(1
％水溶液 25℃))、POLYOX WSR-301(粘度平均分子量 4
00 万：粘度：1650−5500cP(1％水溶液 25℃))、POLYOX
WSR N-60K(粘度平均分子量：200 万、粘度：2000−4
000cP(2％水溶液 25℃)(いずれもユニオンカーバイド社
製)、ALKOX E-75(粘度平均分子量:200 万〜250 万、
粘度:40−70cP(0.5％水溶液 25℃))、ALKOX E-100(粘
度平均分子量：250 万〜300 万、粘度：90−110cP(0.5
％水溶液 25℃))、ALKOX E-130 (粘度平均分子量：30
0 万〜350 万、粘度：130−140cP(0.5％水溶液 25
℃))、ALKOX E-160(粘度平均分子量：360 万〜400
万、粘度：150−160cP(0.5％水溶液 25℃))、ALKOX E
-240(粘度平均分子量：400 万〜500 万、粘度：200−24
0cP(0.5％水溶液 25℃))(いずれも明成化学工業社製)、
PEO-8(粘度平均分子量：170 万〜220 万、粘度：20−70
cP(0.5％水溶液 25℃))、PEO-15(粘度平均分子量：330
万〜380 万、粘度：130−250cP(0.5％水溶液 25℃))、P
EO-18(粘度平均分子量：430 万〜480 万、粘度：250−4
80cP (0.5％水溶液 25℃))(いずれも製鉄化学工業社製)
等が挙げられる。また、本発明に用いられる PEO とし
ては、ゲル化時の粘度が高いもの、あるいは粘度平均分
子量が大きいものが好ましい。かかるPEO としては、例
えば 2％水溶液(25℃)で 2000cP 以上の粘度を示すも
の、あるいは粘度平均分子量が 200 万以上のものが好
ましい。本発明の PEO は、分子量、グレード等の異な
るものを１種または２種以上組合せて用いることもでき
る。
は、製剤からの薬物の放出を制御し得るものであれば特
に制限されない。かかるポリエチレンオキサイド(以
下、PEO と略記することもある)としては、例えばPOLYO
X WSR-303(粘度平均分子量:700万、粘度:7500−10000
cP(centipoise:1％水溶液 25℃)、POLYOX WSR Coagul
ant（粘度平均分子量：500 万、粘度：5500−7500cP(1
％水溶液 25℃))、POLYOX WSR-301(粘度平均分子量 4
00 万：粘度：1650−5500cP(1％水溶液 25℃))、POLYOX
WSR N-60K(粘度平均分子量：200 万、粘度：2000−4
000cP(2％水溶液 25℃)(いずれもユニオンカーバイド社
製)、ALKOX E-75(粘度平均分子量:200 万〜250 万、
粘度:40−70cP(0.5％水溶液 25℃))、ALKOX E-100(粘
度平均分子量：250 万〜300 万、粘度：90−110cP(0.5
％水溶液 25℃))、ALKOX E-130 (粘度平均分子量：30
0 万〜350 万、粘度：130−140cP(0.5％水溶液 25
℃))、ALKOX E-160(粘度平均分子量：360 万〜400
万、粘度：150−160cP(0.5％水溶液 25℃))、ALKOX E
-240(粘度平均分子量：400 万〜500 万、粘度：200−24
0cP(0.5％水溶液 25℃))(いずれも明成化学工業社製)、
PEO-8(粘度平均分子量：170 万〜220 万、粘度：20−70
cP(0.5％水溶液 25℃))、PEO-15(粘度平均分子量：330
万〜380 万、粘度：130−250cP(0.5％水溶液 25℃))、P
EO-18(粘度平均分子量：430 万〜480 万、粘度：250−4
80cP (0.5％水溶液 25℃))(いずれも製鉄化学工業社製)
等が挙げられる。また、本発明に用いられる PEO とし
ては、ゲル化時の粘度が高いもの、あるいは粘度平均分
子量が大きいものが好ましい。かかるPEO としては、例
えば 2％水溶液(25℃)で 2000cP 以上の粘度を示すも
の、あるいは粘度平均分子量が 200 万以上のものが好
ましい。本発明の PEO は、分子量、グレード等の異な
るものを１種または２種以上組合せて用いることもでき
る。
本発明に用いられるポリエチレンオキサイドの配合割
合は、製剤からの薬物の放出を制御し得る量であれば特
に制限されないが、好ましい製剤全体に対して 10〜95
重量％であり、さらに好ましくは製剤全体に対して 15
〜90 重量％である。また、PEO の配合量としては、好
ましくは製剤１単位あたり 70mg 以上であり、さらに好
ましくは 100mg 以上である。
合は、製剤からの薬物の放出を制御し得る量であれば特
に制限されないが、好ましい製剤全体に対して 10〜95
重量％であり、さらに好ましくは製剤全体に対して 15
〜90 重量％である。また、PEO の配合量としては、好
ましくは製剤１単位あたり 70mg 以上であり、さらに好
ましくは 100mg 以上である。
本発明の経口医薬組成物は、薬物、親水性基剤、およ
びポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリックス
型放出制御製剤において、黄色三二酸化鉄および／また
は赤色三二酸化鉄を添加するものである。かかる製剤の
機構については、国際公開パンフレット ＷＯ94/06414
に記載したとおりであるが、製剤が消化管上部滞留中に
水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化(70％以上、好ましく
は 80％以上)し、製剤表面が浸蝕を受けながら消化管下
部へ移行し、さらに浸蝕により薬物を放出し続けるた
め、水分の少ない結腸においても、良好かつ持続的な薬
物の放出・吸収が行われ、その結果徐放性を達成すると
いうものである。
びポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリックス
型放出制御製剤において、黄色三二酸化鉄および／また
は赤色三二酸化鉄を添加するものである。かかる製剤の
機構については、国際公開パンフレット ＷＯ94/06414
に記載したとおりであるが、製剤が消化管上部滞留中に
水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化(70％以上、好ましく
は 80％以上)し、製剤表面が浸蝕を受けながら消化管下
部へ移行し、さらに浸蝕により薬物を放出し続けるた
め、水分の少ない結腸においても、良好かつ持続的な薬
物の放出・吸収が行われ、その結果徐放性を達成すると
いうものである。
本発明に用いられる親水性基剤としては、本発明に用
いられるポリエチレンオキサイドがゲル化するより前に
溶解し得るものであれば特に制限されない。かかる親水
性基剤は、好ましくは該基剤 1g が溶解するために必要
な水の量が 5ml 以下(20±5℃)のものであり、さらに好
ましくは同 4ml 以下(同温度)のものである。かかる親
水性基剤として、例えばポリエチレングリコール(例え
ば、マクロゴール 400、マクロゴール 1500、マイクロ
ゴール 4000、マクロゴール 6000、マクロゴール20000
(いずれも日本油脂社製))、ポリビニルピロリドン（例
えば、PVP K30(BASF 社製)等の水溶性高分子、Ｄ−ソ
ルビトール、キシリトール等の糖アルコール、白糖、マ
ルトース、ラクチュロース、Ｄ−フルクトース、デキス
トラン(例えばデキストラン 40)、ブドウ糖等の糖類、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、Cremophor
RH40(BASF 社製)、HCO-40、HCO-60(日光ケミカルズ社
製)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール(例えばプルロニック F68(旭電化社製)等)または
ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル(例
えばTween80 (関東化学社製)等)等の界面活性剤、塩化
ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸、酒
石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン
等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ酸類等が挙げら
れる。好ましくは、ポリエチレングリコール、白糖、ポ
リビニルピロリドンであり、さらに好ましくは、ポリエ
チレングリコール(特にマクロゴール 6000)である。ま
た、本発明の親水性基剤は、１種または２種以上組合せ
て用いることもできる。
いられるポリエチレンオキサイドがゲル化するより前に
溶解し得るものであれば特に制限されない。かかる親水
性基剤は、好ましくは該基剤 1g が溶解するために必要
な水の量が 5ml 以下(20±5℃)のものであり、さらに好
ましくは同 4ml 以下(同温度)のものである。かかる親
水性基剤として、例えばポリエチレングリコール(例え
ば、マクロゴール 400、マクロゴール 1500、マイクロ
ゴール 4000、マクロゴール 6000、マクロゴール20000
(いずれも日本油脂社製))、ポリビニルピロリドン（例
えば、PVP K30(BASF 社製)等の水溶性高分子、Ｄ−ソ
ルビトール、キシリトール等の糖アルコール、白糖、マ
ルトース、ラクチュロース、Ｄ−フルクトース、デキス
トラン(例えばデキストラン 40)、ブドウ糖等の糖類、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(例えば、Cremophor
RH40(BASF 社製)、HCO-40、HCO-60(日光ケミカルズ社
製)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール(例えばプルロニック F68(旭電化社製)等)または
ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル(例
えばTween80 (関東化学社製)等)等の界面活性剤、塩化
ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸、酒
石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン
等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ酸類等が挙げら
れる。好ましくは、ポリエチレングリコール、白糖、ポ
リビニルピロリドンであり、さらに好ましくは、ポリエ
チレングリコール(特にマクロゴール 6000)である。ま
た、本発明の親水性基剤は、１種または２種以上組合せ
て用いることもできる。
本発明において、親水性基剤を添加する場合、その配
合割合としては、好ましくは製剤全体に対して 5〜80
重量％であり、さらに好ましくは製剤全体に対して 5〜
60 重量％である。
合割合としては、好ましくは製剤全体に対して 5〜80
重量％であり、さらに好ましくは製剤全体に対して 5〜
60 重量％である。
本発明に用いられる黄色三二酸化鉄または赤色三二酸
化鉄は、単独もしくは混合して用いることができる。
化鉄は、単独もしくは混合して用いることができる。
本発明に用いられる黄色三二酸化鉄および／または赤
色三二酸化鉄の配合割合としては、マトリックス型放出
制御製剤を安定化させ、薬物の放出特性を変化させない
量であれば特に制限されない。その配合割合は、種類あ
るいは添加方法によっても異なるが、マトリックス中で
の物理混合では、製剤全量に対し 1〜20 重量％が好ま
しく、 3〜15 重量％がさらに好ましい。例えば、赤色
三二酸化鉄では製剤全量に対し 5〜20 重量％が好まし
く、10〜15 重量％がさらに好ましい。黄色三二酸化鉄
では 1〜20 重量％が好ましく、 3〜10 重量％がさらに
好ましい。フィルムコートにより配合される場合、錠剤
重量に対し 0.3〜2％が好ましく、0.5〜1.5％がさらに
好ましい。またこのとき、黄色三二酸化鉄あるいは赤色
三二酸化鉄がフィルム中に存する濃度としては 5〜50％
が好ましく、10〜20％がさらに好ましい。ここでいう
「マトリックス中での物理混合」とは、例えば薬物、ポ
リエチレンオキサイドおよび前記三二酸化鉄を均一に分
散し、放出制御製剤の主たる基剤となる PEO 中に薬物
および前記三二酸化鉄が均一に分散される手段を意味す
る。また「フィルムコート」とは、例えば前記三二酸化
鉄をヒドロキシプロピルメチルセルロール等の水溶性高
分子溶液に溶解あるいは懸濁し、別途調製した錠剤に薄
膜で被覆することを意味する。本発明の黄色三二酸化鉄
および／または赤色三二酸化鉄は、通常製剤中どこに存
在してもよい。例えば、フィルムコート等のフィルム
中、造粒等の造粒物中、あるいはマトリックス中(例え
ば、ポリエチレンオキサイドの近傍)等が挙げられる。
色三二酸化鉄の配合割合としては、マトリックス型放出
制御製剤を安定化させ、薬物の放出特性を変化させない
量であれば特に制限されない。その配合割合は、種類あ
るいは添加方法によっても異なるが、マトリックス中で
の物理混合では、製剤全量に対し 1〜20 重量％が好ま
しく、 3〜15 重量％がさらに好ましい。例えば、赤色
三二酸化鉄では製剤全量に対し 5〜20 重量％が好まし
く、10〜15 重量％がさらに好ましい。黄色三二酸化鉄
では 1〜20 重量％が好ましく、 3〜10 重量％がさらに
好ましい。フィルムコートにより配合される場合、錠剤
重量に対し 0.3〜2％が好ましく、0.5〜1.5％がさらに
好ましい。またこのとき、黄色三二酸化鉄あるいは赤色
三二酸化鉄がフィルム中に存する濃度としては 5〜50％
が好ましく、10〜20％がさらに好ましい。ここでいう
「マトリックス中での物理混合」とは、例えば薬物、ポ
リエチレンオキサイドおよび前記三二酸化鉄を均一に分
散し、放出制御製剤の主たる基剤となる PEO 中に薬物
および前記三二酸化鉄が均一に分散される手段を意味す
る。また「フィルムコート」とは、例えば前記三二酸化
鉄をヒドロキシプロピルメチルセルロール等の水溶性高
分子溶液に溶解あるいは懸濁し、別途調製した錠剤に薄
膜で被覆することを意味する。本発明の黄色三二酸化鉄
および／または赤色三二酸化鉄は、通常製剤中どこに存
在してもよい。例えば、フィルムコート等のフィルム
中、造粒等の造粒物中、あるいはマトリックス中(例え
ば、ポリエチレンオキサイドの近傍)等が挙げられる。
本発明のポリエチレンオキサイドを含有してなる経口
用医薬組成物からの薬物の放出特性の変化を低減させる
方法としては、前記黄色三二酸化鉄および／または赤色
三二酸化鉄を配合する方法であれば特に制限されない。
例えば、フィルムコート、造粒、混合等の手段が挙げら
れる。これらの手段は、１種または２種以上組合せて用
いることもできる。
用医薬組成物からの薬物の放出特性の変化を低減させる
方法としては、前記黄色三二酸化鉄および／または赤色
三二酸化鉄を配合する方法であれば特に制限されない。
例えば、フィルムコート、造粒、混合等の手段が挙げら
れる。これらの手段は、１種または２種以上組合せて用
いることもできる。
本発明の医薬組成物には、必要に応じ、他の薬学的に
許容され得る添加剤、例えば、乳糖、マンニトール、バ
レイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ハイ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム等の
結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム等の膨潤剤、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リ
ン酸水素カルシウム等の滑沢剤、含水二酸化ケイ素、軽
質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の流動化
剤、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤、ラウリル
硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性
剤、ゼイン、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、
ハイドロキシプロピルセルロース等のコーティング剤、
１−メントール、ハッカ油、ウイキョウ油等の芳香料、
ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラ安息
香酸メチル、パラ安息香酸エチル等の保存剤、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸また
はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ア
スパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、
酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リ
ン酸、ホウ酸またはその塩類等の緩衝剤等を、必要に応
じ１種または２種以上適宜の量で配合することができ
る。
許容され得る添加剤、例えば、乳糖、マンニトール、バ
レイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ハイ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム等の
結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム等の膨潤剤、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リ
ン酸水素カルシウム等の滑沢剤、含水二酸化ケイ素、軽
質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の流動化
剤、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤、ラウリル
硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性
剤、ゼイン、ハイドロキシプロピルメチルセルロース、
ハイドロキシプロピルセルロース等のコーティング剤、
１−メントール、ハッカ油、ウイキョウ油等の芳香料、
ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラ安息
香酸メチル、パラ安息香酸エチル等の保存剤、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸また
はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ア
スパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、
酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リ
ン酸、ホウ酸またはその塩類等の緩衝剤等を、必要に応
じ１種または２種以上適宜の量で配合することができ
る。
本発明の医薬組成物からなる医薬品製剤を製造する方
法としては、通常のハイドロゲル製剤に適用し得る方法
であれば特に制限されない。例えば、薬物、PEO に黄色
三二酸化鉄および／または赤色三二酸化鉄、所望により
親水性基剤等の各種添加剤を配合し、圧縮成形および打
錠法、カプセル圧縮充填法、あるいは混合物を融解後固
化して成形する押し出し成形法、射出成形法等が挙げら
れる。また、成形後通常の糖衣、フィルムコート等のコ
ーティング処理を施すこともできる。あるいは成形後カ
プセルに充填してもよい。
法としては、通常のハイドロゲル製剤に適用し得る方法
であれば特に制限されない。例えば、薬物、PEO に黄色
三二酸化鉄および／または赤色三二酸化鉄、所望により
親水性基剤等の各種添加剤を配合し、圧縮成形および打
錠法、カプセル圧縮充填法、あるいは混合物を融解後固
化して成形する押し出し成形法、射出成形法等が挙げら
れる。また、成形後通常の糖衣、フィルムコート等のコ
ーティング処理を施すこともできる。あるいは成形後カ
プセルに充填してもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下、比較例、実施例および試験例を挙げて、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定
解釈されるものではない。
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定
解釈されるものではない。
［比較例］
ポリエチレンオキサイド(Polyox WSR303) １５０ (重量部)
マクロゴール 6000 30
ポリエチレンオキサイドとマクロゴール 6000 を乳鉢
中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton／杵
で打錠し、直径 8mm、一錠重量 180mg の裸錠を得た。
中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton／杵
で打錠し、直径 8mm、一錠重量 180mg の裸錠を得た。
［実施例１］
ポリエチレンオキサイド(Polyox WSR303) １５０ (重量部)
マクロゴール 6000 30
ポリエチレンオキサイドとマクロゴール 6000 を乳鉢
中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton／杵
で打錠し、直径 8mm、一錠重量 180mg の錠剤を得た。
中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧 1 ton／杵
で打錠し、直径 8mm、一錠重量 180mg の錠剤を得た。
精製水 88.5g にヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、黄色三二酸化鉄 2.0g を分散させコーティング液
とした。得られた裸錠に、フィルムコーティング機(HCT
−mini、フロイント産業社製)を用い、錠剤重量に対し
て 3％のコーティングを行い、本発明の錠剤を得た。
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、黄色三二酸化鉄 2.0g を分散させコーティング液
とした。得られた裸錠に、フィルムコーティング機(HCT
−mini、フロイント産業社製)を用い、錠剤重量に対し
て 3％のコーティングを行い、本発明の錠剤を得た。
［実施例２］
実施例１で得られた裸錠に下記コーティング液により
フィルムコートを行った。
フィルムコートを行った。
精製水 88.5g にヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、赤色三二酸化鉄 2.0g を分散させコーティング液
とした。実施例１で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機(HCT−mini、フロイント産業社製)を用い、錠剤
重量に対して 3％のコーティングを行い、本発明の錠剤
を得た。
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、赤色三二酸化鉄 2.0g を分散させコーティング液
とした。実施例１で得られた裸錠に、フィルムコーティ
ング機(HCT−mini、フロイント産業社製)を用い、錠剤
重量に対して 3％のコーティングを行い、本発明の錠剤
を得た。
［実施例３］
実施例１で得られた裸錠に下記コーティング液により
フィルムコートを行った。
フィルムコートを行った。
精製水 88.5g にヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、黄色三二酸化鉄 2.0g 、酸化チタン 0.5g を分散
させコーティング液とした。得られた裸錠に、フィルム
コーティング機(HCT−mini、フロイント産業社製)を用
い、錠剤重量に対して 3％のコーティングを行い、本発
明の錠剤を得た。
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、黄色三二酸化鉄 2.0g 、酸化チタン 0.5g を分散
させコーティング液とした。得られた裸錠に、フィルム
コーティング機(HCT−mini、フロイント産業社製)を用
い、錠剤重量に対して 3％のコーティングを行い、本発
明の錠剤を得た。
［実施例４］
実施例１で得られた裸錠に下記コーティング液により
フィルムコートを行った。
フィルムコートを行った。
精製水 88.5g にヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、赤色三二酸化鉄 2.0g 、酸化チタン 0.5g を分散
させコーティング液とした。得られた裸錠に、フィルム
コーティング機(HCT−mini、フロイント産業社製)を用
い、錠剤重量に対して 3％のコーティングを行い、本発
明の錠剤を得た。
ス 2910(TC−5R) 8.0g、マクロゴール 6000 1.5g を溶
解し、赤色三二酸化鉄 2.0g 、酸化チタン 0.5g を分散
させコーティング液とした。得られた裸錠に、フィルム
コーティング機(HCT−mini、フロイント産業社製)を用
い、錠剤重量に対して 3％のコーティングを行い、本発
明の錠剤を得た。
［実施例５］
ポリエチレンオキサイド(Polyox WSR303) １５０ (重量部)
マクロゴール 6000 30
赤色三二酸化鉄 20
ポリエチレンオキサイド、マクロゴール 6000 および
赤色三二酸化鉄を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧 1 ton／杵で打錠し、直径 8mm、一錠重量 2
00mg の本発明の錠剤を得た。
赤色三二酸化鉄を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧 1 ton／杵で打錠し、直径 8mm、一錠重量 2
00mg の本発明の錠剤を得た。
［実施例６］
ポリエチレンオキサイド(Polyox WSR303) １５０ (重量部)
マクロゴール 6000 30
黄色三二酸化鉄 20
ポリエチレンオキサイド、マクロゴール 6000 および
黄色三二酸化鉄を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧 1 ton／杵で打錠し、直径 8mm、一錠重量 2
00mg の本発明の錠剤を得た。
黄色三二酸化鉄を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧 1 ton／杵で打錠し、直径 8mm、一錠重量 2
00mg の本発明の錠剤を得た。
［実施例７］
ポリエチレンオキサイド(Polyox WSR303) １５０ (重量部)
マクロゴール 6000 30
黄色三二酸化鉄 9.5
ポリエチレンオキサイド、マクロゴール 6000 および
黄色三二酸化鉄を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧 1 ton／杵で打錠し、直径 8mm、一錠重量 1
89.5mg の本発明の錠剤を得た。
黄色三二酸化鉄を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧 1 ton／杵で打錠し、直径 8mm、一錠重量 1
89.5mg の本発明の錠剤を得た。
［試験例］（光照射下における保存安定性）
比較例および実施例１から７で得られた錠剤をプラス
ティックシャーレへ入れ、光照射を行った。光照射は、
ICH ガイドラインで提示されているオプション１(ISO10
977 で規定された屋外昼光の国際的標準とされている D
65)を用い、照度の総量が 120 万 Lux・h になるよう、
８週間の曝光を行った。これらの曝光された錠剤及び遮
光条件下で同一期間保存した錠剤を用い、以下の試験を
行った。
ティックシャーレへ入れ、光照射を行った。光照射は、
ICH ガイドラインで提示されているオプション１(ISO10
977 で規定された屋外昼光の国際的標準とされている D
65)を用い、照度の総量が 120 万 Lux・h になるよう、
８週間の曝光を行った。これらの曝光された錠剤及び遮
光条件下で同一期間保存した錠剤を用い、以下の試験を
行った。
マトリックス溶出試験
試験液として精製水 500ml を用い、日局溶出試験法
第２法（パドル法）により、パドル 200rpm で試験を行
った。試験開始６時間後に、フラスコ中から錠剤を取り
だし、40℃の乾燥器中で４日間乾燥を行いマトリックス
錠が含有している水分を蒸発させた。錠剤の初期重量と
乾燥重量の差から式（Ｉ）を用いてマトリックス溶出率
を算出した（表１）。
第２法（パドル法）により、パドル 200rpm で試験を行
った。試験開始６時間後に、フラスコ中から錠剤を取り
だし、40℃の乾燥器中で４日間乾燥を行いマトリックス
錠が含有している水分を蒸発させた。錠剤の初期重量と
乾燥重量の差から式（Ｉ）を用いてマトリックス溶出率
を算出した（表１）。
マトリックス溶出率＝（初期重量−乾燥重量）／初期重量×１００ 式（Ｉ）
＜結果および考察＞
表１に示されるように、黄色三二酸化鉄および／また
は赤色三二酸化鉄を含有しない比較例では、光照射によ
りマトリックス溶出率が上昇しており、薬物の溶出速度
が加速すると予想された。黄色三二酸化鉄あるいは赤色
三二酸化鉄を含有したフィルムコートを施すことによ
り、マトリックス溶出率は遮光条件下保存と同レベルの
値であった。また、黄色三二酸化鉄あるいは赤色三二酸
化鉄との物理混合によっても、マトリックス溶出率の促
進は防止されており、特に黄色三二酸化鉄の添加による
防止効果が大きいことが示された。したがって、黄色三
二酸化鉄あるいは赤色三二酸化鉄を配合した本発明の経
口用医薬組成物において、光照射下に保存しても薬物の
放出特性は変化せず、安定な製剤となることが示唆され
る。
は赤色三二酸化鉄を含有しない比較例では、光照射によ
りマトリックス溶出率が上昇しており、薬物の溶出速度
が加速すると予想された。黄色三二酸化鉄あるいは赤色
三二酸化鉄を含有したフィルムコートを施すことによ
り、マトリックス溶出率は遮光条件下保存と同レベルの
値であった。また、黄色三二酸化鉄あるいは赤色三二酸
化鉄との物理混合によっても、マトリックス溶出率の促
進は防止されており、特に黄色三二酸化鉄の添加による
防止効果が大きいことが示された。したがって、黄色三
二酸化鉄あるいは赤色三二酸化鉄を配合した本発明の経
口用医薬組成物において、光照射下に保存しても薬物の
放出特性は変化せず、安定な製剤となることが示唆され
る。
産業上の利用の可能性
本発明の経口用医薬組成物および該組成物の製造法
は、ポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリック
ス型放出制御製剤において、光照射下に保存しても薬物
の溶出特性に変化のない、安定な製剤あるいは製剤の製
造法を提供することを可能とするものである。
は、ポリエチレンオキサイドを含有してなるマトリック
ス型放出制御製剤において、光照射下に保存しても薬物
の溶出特性に変化のない、安定な製剤あるいは製剤の製
造法を提供することを可能とするものである。
本発明の経口用医薬組成物においては、黄色三二酸化
鉄および／または赤色三二酸化鉄がコーティングまたは
物理混合により配合されることにより、ポリエチレンオ
キサイドを含有してなるマトリックス型放出制御製剤に
おいて、薬物の放出特性の変化を防止した安定な経口用
医薬組成物およびその製造法の提供を可能とするもので
ある。なお、混合による安定化方法では、前記物質をポ
リエチレンオキサイドと賦形剤等を造粒する時に同時に
添加することができるため、製造工程をより簡略にする
ことができる。
鉄および／または赤色三二酸化鉄がコーティングまたは
物理混合により配合されることにより、ポリエチレンオ
キサイドを含有してなるマトリックス型放出制御製剤に
おいて、薬物の放出特性の変化を防止した安定な経口用
医薬組成物およびその製造法の提供を可能とするもので
ある。なお、混合による安定化方法では、前記物質をポ
リエチレンオキサイドと賦形剤等を造粒する時に同時に
添加することができるため、製造工程をより簡略にする
ことができる。
また、本発明の方法は、薬物、親水性基剤およびポリ
エチレンオキサイドを含有するマトリックス型放出制御
製剤において、薬物の放出特性の変化を防止せしめる方
法を提供することを可能とするものである。
エチレンオキサイドを含有するマトリックス型放出制御
製剤において、薬物の放出特性の変化を防止せしめる方
法を提供することを可能とするものである。
したがって、放出制御製剤の安定化により、製品の品
質保証期間をより長くし、製品価値を高めることが期待
される。
質保証期間をより長くし、製品価値を高めることが期待
される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 吉岡 竜伸
静岡県焼津市大住180 山之内製薬株式
会社内
(72)発明者 渡辺 俊典
静岡県焼津市大住180 山之内製薬株式
会社内
(56)参考文献 特開 平５−92918（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−346929（ＪＰ，Ａ)
欧州特許出願公開901787（ＥＰ，Ａ
１)
国際公開94／006414（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 47/02
A61K 9/22
A61K 9/32
A61K 47/34
Claims (9)
- 【請求項１】（ａ）薬物、（ｂ）５乃至８０重量％の、
基剤１ｇが溶解するために必要な水の量が５ｍｌ以下
（２０±５℃）である、（ｃ）のポリエチレンオキサイ
ドがゲル化するより前に溶解する親水性基剤、および
（ｃ）１０乃至９５重量％の、（ｉ）２％水溶液（２５
℃）で２０００ｃＰ以上の粘度を有するか、あるいは
（ｉｉ）粘度平均分子量が２００万以上であるポリエチ
レンオキサイドを含有してなるマトリックス型放出制御
製剤において、マトリックス中物理混合によって、黄色
三二酸化鉄を製剤重量当たり１乃至２０重量％配合もし
くは赤色三二酸化鉄を５乃至２０重量％配合するか、ま
たはフィルムコート中、黄色三二酸化鉄および／または
赤色三二酸化鉄を錠剤重量当たり０．３乃至２重量％配
合してなる薬物の放出特性の変化を防止した経口用ハイ
ドロゲル形成医薬組成物。 - 【請求項２】物理混合によって製剤重量当たりマトリッ
クス中に、黄色三二酸化鉄の配合量が３乃至１０重量％
であるか、または赤色三二酸化鉄の配合量が５乃至２０
重量％である請求項１記載の薬物の放出特性の変化を防
止した経口用ハイドロゲル形成医薬組成物。 - 【請求項３】錠剤重量当たりフィルム中に、黄色三二酸
化鉄および／または赤色三二酸化鉄の配合量が０．５乃
至１．５重量％である請求項１記載の薬物の放出特性の
変化を防止した経口用ハイドロゲル形成医薬組成物。 - 【請求項４】黄色三二酸化鉄および／または赤色三二酸
化鉄がフィルム中に存する濃度が５乃至５０％である請
求項１または請求項３記載の薬物の放出特性の変化を防
止した経口用ハイドロゲル形成医薬組成物。 - 【請求項５】薬物、親水性基剤、およびポリエチレンオ
キサイドを含有してなるマトリックス型放出制御製剤に
おいて、かかる製剤の安定化に有効な量の黄色三二酸化
鉄および／または赤色三二酸化鉄を配合することによ
り、薬物の放出特性の変化を防止せしめる方法。 - 【請求項６】黄色三二酸化鉄および／または赤色三二酸
化鉄が、フィルムコート、造粒および混合からなる群か
ら選択される１種または２種以上の手段により配合され
る請求項５記載の薬物の放出特性の変化を防止せしめる
方法。 - 【請求項７】物理混合によって製剤重量当たりマトリッ
クス中に、黄色三二酸化鉄を３乃至１０重量％配合する
か、または赤色三二酸化鉄５乃至２０重量％配合する請
求項５または請求項６記載の薬物の放出特性の変化を防
止せしめる方法。 - 【請求項８】錠剤重量当たりフィルム中に、黄色三二酸
化鉄および／または赤色三二酸化鉄を０．３乃至２重量
％配合する請求項５または請求項６記載の薬物の放出特
性の変化を防止せしめる方法。 - 【請求項９】黄色三二酸化鉄および／または赤色三二酸
化鉄がフィルム中に存する濃度が５乃至５０％である請
求項８記載の薬物の放出特性の変化を防止せしめる方
法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14722299P | 1999-08-04 | 1999-08-04 | |
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| PCT/JP2000/005075 WO2001010466A1 (fr) | 1999-08-04 | 2000-08-01 | Compositions medicinales stables pour administration orale |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| ZA200409537B (en) * | 2003-01-31 | 2006-10-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Stable solid medicinal composition for oral administration |
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