ES2569925T3 - Métodos y composiciones de disuasión del abuso - Google Patents

Métodos y composiciones de disuasión del abuso Download PDF

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Abstract

Una composición terapéutica que comprende: un fármaco susceptible de abuso, que se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(óxido de etileno) y un disgregante seleccionado de entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica; en la que la relación entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(óxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.

Description

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DESCRIPCION
Metodos y composiciones de disuasion del abuso Antecedentes
Los consumidores de drogas y/o drogadictos normalmente toman una forma farmaceutica solida destinada a administracion oral que contiene uno o mas principios activos y aplastan, cortan, trituran, mastican, disuelven y/o calientan, extraen o de otra manera alteran o danan la forma farmaceutica de manera que una porcion significativa o incluso todo el principio activo queda disponible para la administracion.
Existen varias vias de administracion que puede emplear habitualmente el abusador para abusar de una formulacion que contiene un farmaco. Los metodos mas comunes incluyen 1) parenteral (por ejemplo, inyeccion intravenosa), 2) intranasal (por ejemplo, inhalacion) y 3) ingestion oral repetida de cantidades excesivas, por ejemplo, de comprimidos o capsulas de administracion oral. Un modo de abuso de farmacos solidos orales implica la extraccion del componente activo de la forma farmaceutica mezclando primero la forma farmaceutica con un disolvente adecuado (por ejemplo, agua) y, posteriormente, la extraccion del componente activo de la mezcla para su uso en una solucion adecuada para la inyeccion intravenosa del farmaco para conseguir un "subidon".
Alternativamente, un abusador puede convertir un compuesto precursor que se encuentra en una forma farmaceutica, tal como pseudoefedrina o efedrina en metanfetamina, mediante procesos quimicos ilicitos. Ejemplos de tales metodos incluyen el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitacion y horneado.
Existe una creciente necesidad de metodos y composiciones novedosas y eficaces para disuadir del abuso de productos farmaceuticos (por ejemplo, productos farmaceuticos administrados por via oral), incluyendo pero sin limitarse a formulaciones de liberacion inmediata, liberation sostenida o prolongada y liberation retardada de farmacos objeto de abuso.
El documento US 2008/152595 A1 se refiere a un compuesto farmaceutico terapeutico que tiene al menos dos subunidades secuestradas de liberacion inmediata, que comprende: (a) una primera subunidad secuestrada de liberacion inmediata que comprende una mezcla de un polimero formador de gel; un irritante del tejido nasal y un disgregante y (b) una segunda subunidad secuestrada de liberacion inmediata que comprende un analgesico opioide.
El documento US 2009/175937 A1 describe una formulacion de liberacion controlada, que comprende: (a) un nucleo que comprende un material superabsorbente; (b) una capa de liberacion controlada que rodea el nucleo y (c) una pluralidad de microparticulas de liberacion controlada que tiene un agente farmaceuticamente activo dispuesto en el mismo, en el que las microparticulas estan dispuestas dentro del nucleo, en la capa, o en el nucleo y en la capa y en el que la formulacion (i) cuando esta intacta y expuesta a un medio acuoso, el agente farmaceuticamente activo se libera de la formulacion durante un periodo de tiempo prolongado y (ii) cuando se aplasta para romper la capa de liberacion controlada y exponer el nucleo y se expone a un ambiente acuoso, el material superabsorbente se hincha para crear un gel duro que atrapa las microparticulas y las microparticulas proporcionan una liberacion controlada del agente farmaceuticamente activo.
El documento US 2009/208572 A1 se refiere a un metodo para reducir el riesgo de absorcion rapida de la dosis inducida por alcohol de un principio terapeuticamente activo que comprende administrar a sujetos humanos que han ingerido alcohol un comprimido oral de liberacion controlada, comprendiendo dicho comprimido: un nucleo que comprende una capa comprimida superior que comprende un agente de hinchamiento y una capa comprimida inferior que comprende al menos un principio terapeuticamente activo y un excipiente farmaceuticamente aceptable, en el que al menos un excipiente es un excipiente que controla la velocidad de liberacion y en el que el porcentaje en peso de los excipientes que son solubles en alcohol no excede el 35 % en peso de la capa y un recubrimiento que rodea el dicho nucleo, comprendiendo el recubrimiento un polimero insoluble en un medio acuoso que comprende de 0 % v/v a 40 % v/v de alcohol, de modo que al entrar en contacto con los fluidos gastrointestinales acuosos, la capa comprimida superior se hincha provocando la elimination del recubrimiento de la superficie superior de la capa superior comprimida y a continuation dicha capa superior se disgrega permitiendo la liberacion del principio activo del area de la superficie definida de la superficie superior de dicha capa comprimida inferior con el recubrimiento que cubre sus superficies inferiores y laterales.
Sumario de la invencion
En ciertas realizaciones, una composition terapeutica incluye: un farmaco susceptible de abuso, que se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(oxido de etileno) y un disgregante seleccionado entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica; en el que la relation entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica es una formulacion de liberacion inmediata.
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En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 3.000 mPas al 1 %. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000.
En algunas realizaciones, el poli(oxido de etileno) esta presente en una cantidad de aproximadamente 3 % en peso a 7 % en peso. En algunas realizaciones, el poli(oxido de etileno) esta presente en una cantidad de aproximadamente 5,10 % en peso. En algunas realizaciones, la crospovidona esta presente en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 20,41 % en peso.
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye etilcelulosa. En algunas realizaciones, la etilcelulosa tiene un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 %; aproximadamente 45 % a aproximadamente 51 %, o aproximadamente 47 % a aproximadamente 51 %. De acuerdo con algunas realizaciones, la etilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 70 mPas o menos. En ciertas realizaciones, la etilcelulosa tiene un contenido estandar de etoxilo, un alto contenido de etoxilo o un contenido medio de etoxilo.
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye un agente de deslizamiento tal como, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye un lubricante tal como, por ejemplo, estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica es un supositorio, capsula, comprimido oblongo, pildora, gel, capsula de gelatina blanda o es un comprimido. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica esta en forma de dosis unitaria.
En ciertas realizaciones, una composicion adecuada para la reduccion de la conversion quimica de compuestos precursores incluidos en la composicion a un farmaco susceptible de abuso incluye: un compuesto precursor que puede ser utilizado en una sintesis quimica de un farmaco que es susceptible de abuso, en el que el compuesto precursor es pseudoefedrina o una sal terapeuticamente aceptable de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(oxido de etileno); etilcelulosa y un disgregante seleccionado entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica; en el que la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10. En algunas realizaciones, la composicion es una composicion de liberacion inmediata.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados la jeringabilidad de una composicion de la presente invencion en agua. Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion incluye una formulacion para disuasion del abuso, como se define en las reivindicaciones, para reducir la posibilidad de uno o mas de a) abuso parenteral), b) inhalacion (por ejemplo, por la via nasal o respiratoria oral), c) abuso oral de una farmaco para la satisfaction de una dependencia fisica o psicologica y/o d) extraction de farmacos precursores o sustancias quimicas que se pueden procesar adicionalmente en los farmacos de abuso antes mencionados.
En una realization, la presente invencion disuade del abuso parenteral proporcionando una composicion farmaceutica que incluye un producto farmaceutico terapeuticamente activo y, en particular, una o mas sustancias farmaceuticas terapeuticamente activas que son susceptibles de abuso, tal como se define adicionalmente en las reivindicaciones, con uno o mas agentes formadores de gel, de tal manera que al entrar en contacto con un disolvente, los agentes se hinchan al absorber el disolvente de tal manera que 1) atrapan el farmaco en una matriz de gel; 2) reducen o previenen la extraccion directamente en la jeringa de una cantidad significativa del farmaco y/o 3) reducen o previenen la extraccion de los farmacos de abuso o de sus precursores relacionados de ser convertidos en farmacos de abuso.
En algunas realizaciones, la presente invencion disuade del abuso como se ha expuesto anteriormente y tambien inhibe la capacidad de un abusador para llevar a cabo una conversion a traves de procesos quimicos ilicitos, incluyendo pero sin limitarse al metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitation y horneado.
1. Componentes de una formulacion de disuasion del abuso
A. Farmacos adecuados para su uso con la presente invencion
El farmaco para su uso en la presente invencion se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma. En algunas realizaciones, la presente invencion puede incluir cualquiera de los isomeros resueltos de los farmacos descritos en la presente memoria y/o sales de los mismos.
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En algunas realizaciones, el farmaco para su uso en la presente invencion es pseudoefedrina, HCl de pseudoefedrina y/o sulfato de pseudoefedrina. Adicionalmente pueden incluirse norpseudoefedrina, compuestos similares a la anfetamina, precursores de la anfetamina y la metanfetamina, incluyendo efedrina y fenilpropanolamina y fenidato de metilo o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, un farmaco puede estar presente en una composicion terapeutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a 20 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a 18 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 14 % en peso; aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a
aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a
aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 7 % en peso, o
aproximadamente 6 % en peso a aproximadamente 7 % en peso. En algunas realizaciones, un farmaco puede estar presente en una composicion terapeutica en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 1,5 % en peso; aproximadamente 2 % en peso; aproximadamente 2,5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 3,5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso; aproximadamente 4,5 % en peso;
aproximadamente 5 % en peso; aproximadamente 5,5 % en peso; aproximadamente 6 % en peso;
aproximadamente 6,5 % en peso; aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 7,5 % en peso;
aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 8,5 % en peso; aproximadamente 9 % en peso;
aproximadamente 9,5 % en peso; aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 10,5 % en peso; sobre 11 % en peso; aproximadamente 11,5 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 12,5 % en peso; aproximadamente 13 % en peso; aproximadamente 13,5 % en peso; aproximadamente 14 % en peso;
aproximadamente 14,5 % en peso; aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 15,5 % en peso;
aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 16,5 % en peso; aproximadamente 17 % en peso;
aproximadamente 17,5 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 18,5 % en peso;
aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 19,5 % en peso o aproximadamente 20 % en peso. En algunas realizaciones, un farmaco puede estar presente en una composicion terapeutica en una cantidad de
aproximadamente 6,12 % en peso.
En algunas realizaciones,
un farmaco esta presente en una composicion terapeutica en una cantidad de
aproximadamente
1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg,
aproximadamente
5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg,
aproximadamente
9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12, mg,
aproximadamente
13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg,
aproximadamente
17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg,
aproximadamente
21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg,
aproximadamente
25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 28 mg,
aproximadamente
29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg,
aproximadamente
33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg,
aproximadamente
37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 40 mg,
aproximadamente
41 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 44 mg,
aproximadamente
45 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 48 mg,
aproximadamente
49 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg,
aproximadamente
65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg,
aproximadamente
85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg,
aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, o aproximadamente 200 mg.
En algunas realizaciones, la presente invencion incluye uno o mas componentes que pueden o no tener actividad farmacologica y que no son normalmente susceptibles al abuso, ademas de un farmaco que es susceptible de abuso, descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, el uno o mas componentes que no son normalmente susceptibles al abuso pueden tener un efecto disuasorio del abuso (como se describe en mas detalle a continuacion) cuando se administra en combination con un farmaco que es susceptible de abuso. En una realization de una forma farmaceutica de la presente invencion que incluye un farmaco que es susceptible de abuso, pueden incluirse el uno o mas farmacos adicionales que pueden inducir un efecto de disuasion del abuso en la forma farmaceutica en una cantidad sub-terapeutica o sub-clinica.
Como se usa en la presente memoria, "sub-terapeutica" o "sub-clinica" se refieren a una cantidad de una sustancia de referencia que si se consume o se administra de otra manera, es insuficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso (por ejemplo, nauseas) en un sujeto normal o es insuficiente para cumplir o exceder la dosis umbral necesaria para inducir un efecto disuasorio del abuso.
Por consiguiente, cuando una realizacion de una forma farmaceutica de la presente invencion se administra de acuerdo con la dosis y/o manera prescrita por un profesional sanitario, el uno o mas farmacos adicionales que pueden inducir un efecto de disuasion del abuso no se administraran en una cantidad suficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso. Sin embargo, cuando una cierta realizacion de la presente invencion se administra en una dosis y/o manera que es diferente a la dosis prescrita por un profesional sanitario (es decir, se hace abuso del
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farmaco o se manipula la forma farmaceutica) el contenido de una formulacion que puede causar un efecto disuasorio del abuso de acuerdo con la presente invencion sera suficiente para inducir un efecto disuasorio del abuso. Ejemplos adecuados de farmacos que se pueden administrar en cantidades sub-terapeuticas en la presente invencion incluyen niacina, sulfato de atropina, metilbromuro de homatropina, citrato de sildenafilo, nifedipina, sulfato de zinc, dioctil sulfosuccinato sodico y capsaicina.
B. Agentes para el ajuste de la viscosidad / formadores de gel
Como se describio anteriormente, la presente invencion puede incluir uno o mas agentes para el ajuste de la viscosidad o formadores de gel (en lo sucesivo, denominados agentes formadores de gel) que forman un gel al entrar en contacto con un disolvente.
Agentes formadores de gel adecuados incluyen compuestos que, al entrar en contacto con un disolvente, absorben el disolvente y se hinchan, formando de esta manera una sustancia viscosa o semi-viscosa que reduce de manera significativa y/o minimiza la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de farmaco solubilizado y que puede extraerse en jeringa. El material viscoso o gelificado tambien puede reducir la cantidad total del farmaco extraible con el disolvente atrapando el farmaco en una matriz de gel. En algunas realizaciones, agentes formadores de gel adecuados incluyen polimeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo polimeros hidrofilos, tales como hidrogeles, asi como polimeros que son solubles en disolventes organicos polares y no polares.
Como se senalo en la publication de los Estados Unidos n.° 2006/0177380 y otras referencias, los polimeros adecuados exhiben un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. La alta viscosidad puede mejorar la formation de geles de alta viscosidad cuando un abusador intenta triturar y disolver el contenido de una forma farmaceutica en un vehiculo acuoso para inyectarlo por via intravenosa.
Mas especificamente, en ciertas realizaciones, el material polimerico forma un material viscoso o gelificado durante la manipulation. En tales realizaciones, cuando un abusador tritura y anade disolvente a la forma farmaceutica pulverizada, se forma una matriz de gel. La matriz de gel actua como una barrera fisica que desalienta al abusador de inyectar el gel por via intravenosa o intramuscular evitando asi que el abusador transfiera cantidades suficientes de la solution a una jeringa para causar el efecto de "subidon" deseado una vez inyectado. En algunas realizaciones, el aumento de la viscosidad de la solucion desalienta el uso de farmacos de venta libre y/o de prescription legitimos que se incluyen en realizaciones de la presente invencion para la fabrication ilicita de otros farmacos de gran abuso. Especificamente, el gel restringe la solubilization del farmaco antes de la conversion del farmaco en otro farmaco, por ejemplo, el uso ilicito de pseudoefedrina en la fabricacion de metanfetamina o metcatinona, como se describe a continuation.
En ciertas realizaciones, los polimeros adecuados incluyen uno o mas polimeros farmaceuticamente aceptables seleccionados de cualquier polimero farmaceutico que sufre un aumento de la viscosidad tras el contacto con un disolvente, por ejemplo, como se describe en la patente US-4.070.494. Los polimeros adecuados pueden incluir acido alginico, acido poliacrilico, goma de karaya, tragacanto, poli(oxido de etileno), poli(alcohol vinilico), hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa incluyendo carboximetilcelulosa sodica, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carbomeros. En algunas realizaciones, la composition terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en disolventes acuosos. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en disolventes organicos polares y no polares. En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en disolventes acuosos y uno o mas componentes que gelifican en disolventes organicos polares y no polares. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una combination de: 1) poli(oxido de etileno) e 2) hidroxipropilcelulosa y/o etilcelulosa.
1. Componentes que gelifican en disolventes acuosos
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en un disolvente acuoso. Ejemplos de polimeros adecuados incluyen, pero no se limitan a copovidona, metilcelulosa, carbomero, carboximetilcelulosa sodica, ceratonia, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, poli(oxido de etileno), povidona, hialuronato sodico y goma de xantano asi como polimeros dependientes de pH adecuados que incluyen pero no se limitan a alginato sodico, hipromelosa acetato succinato, ftalato de hipromelosa, ftalato de acetato de celulosa, quitosano, polimetacrilatos tales como, pero sin limitarse a, poli(metacrilato de butilo), (2-dimetilaminoetil)metacrilato, metacrilato de metilo y poli(acido metacrilico, acrilato de etilo) y poli (metil vinil eter/acido maleico).
La composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno). En ciertas realizaciones, el poli(oxido de etileno) puede tener un peso molecular promedio que varia de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 600.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 800.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 3.000.000 a aproximadamente 5.000.000; aproximadamente 3.000.000 a aproximadamente 8.000.000 y preferiblemente al menos aproximadamente 5.000.000. En una realization, el poli(oxido de etileno) incluye un poli(oxido de etileno) de
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alto peso molecular.
En una realization, el tamano medio de particula del poli(oxido de etileno) varia de aproximadamente 840 a aproximadamente 2.000 |jm. En otra realizacion, la densidad del poli(oxido de etileno) puede variar de aproximadamente 1,15 a aproximadamente 1,26 g/ml. En otra realizacion, la viscosidad puede variar de aproximadamente 8.800 a aproximadamente 17.600 mPas.
Un poli(oxido de etileno) adecuado utilizado en una formulation directamente comprimible de la presente invention puede ser un homopolimero que tiene grupos de oxietileno repetitivos, es decir., --(--O--CH2-CH2--)n--, donde n puede variar de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 180.000. En algunas realizaciones, el poli(oxido de etileno) es un homopolimero disponible en el mercado y farmaceuticamente aceptable que tiene un contenido de humedad de no mas de aproximadamente 1 % en peso. Ejemplos de polimeros de poli(oxido de etileno) adecuados, disponibles comercialmente incluyen Polyox®, WSRN-1105 y/o WSR-coagulante, disponibles en Dow Chemicals Co. En otra realizacion, el polimero puede ser un copolimero, tal como un copolimero de bloque de POE y POP. En algunas realizaciones, los polimeros de poli(oxido de etileno) en polvo pueden contribuir a un tamano de particula uniforme en una formulacion directamente comprimible y eliminar los problemas de falta de uniformidad de contenido y la posible segregation.
En algunas realizaciones, una composition terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a 10 % en peso; aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 9 % en peso;
aproximadamente 1,5 % en peso a aproximadamente 8,5 % en peso; aproximadamente 2 % en peso a
aproximadamente 8 % en peso; aproximadamente 2,5 % en peso a aproximadamente 7,5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 7 % en peso; aproximadamente 3,5 % en peso a aproximadamente 6,5 % en peso; aproximadamente 4 % en peso a aproximadamente 6 % en peso;
aproximadamente 4,5 % en peso a aproximadamente 5,5 % en peso; o aproximadamente 5 % en peso a
aproximadamente 5,5 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
1 % en peso;
2.5 % en peso; 4 % en peso; 4,7 % en peso; 5,0 % en peso; 5,3 % en peso;
5.6 % en peso; 5,9 % en peso; 7 % en peso; 8,5 % en peso;
10 % en peso.
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
aproximadamente
1,5 % en peso; aproximadamente 3 % en peso; aproximadamente 4,5 % en peso; aproximadamente 4,8 % en peso; aproximadamente 5,1 % en peso; aproximadamente
5.4 % en peso; aproximadamente 5,7 % en peso; aproximadamente 6 % en peso; aproximadamente
7.5 % en peso; aproximadamente
9 % en peso; aproximadamente 9
una cantidad de 2 % en peso;
3.5 % en peso;
4.6 % en peso; 4,9 % en peso; 5,2 % en peso;
5.5 % en peso; 5,8 % en peso;
6.5 % en peso; 8 % en peso;
5 % en peso; o
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 55 mg; aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg; aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg; aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg; aproximadamente 15 mg a aproximadamente 35 mg; o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5 mg; aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg; aproximadamente 30 mg; aproximadamente 40 mg; aproximadamente 45 mg; aproximadamente 50 mg; o aproximadamente 55 mg.
2. Componentes que gelifican en disolventes organicos polares y no polares
En algunas realizaciones, la composicion terapeutica incluye uno o mas componentes que gelifican en uno o mas disolventes organicos polares y/o no polares.
a. Hidroxipropilcelulosa
La composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa. Aunque la hidroxipropilcelulosa puede formar un gel al entrar en contacto con el agua, tambien forma un gel cuando entra en contacto con disolventes organicos polares, en particular con ciertos disolventes organicos secos, por ej., alcohol etilico.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 1.300.000; aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente 1.300.000; aproximadamente 1.100.000 a aproximadamente 1.200.000 o aproximadamente 1.150.000.
Como se senalo anteriormente, la elevada viscosidad puede mejorar la formation de geles de alta viscosidad cuando un abusador intenta triturar y disolver el contenido de una forma farmaceutica en un vehiculo acuoso y su inyeccion por via intravenosa. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que en el contexto de la
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disuasion del abuso, es adecuada una hidroxipropilcelulosa de viscosidad mas baja.

Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una viscosidad de aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 2.000 mPas. a
aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 2.500 mPas a aproximadamente 6.500 mPas;

aproximadamente 3.000 mPas a aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 3.500 mPas a
aproximadamente 6.500 mPas; aproximadamente 4.000 mPas a aproximadamente 6.500 mPas;

aproximadamente 4.500 mPas a aproximadamente 6.000 mPas; aproximadamente 5.000 mPas a
aproximadamente 5.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 3.000 mPas;

aproximadamente 2.000 mPas a aproximadamente 2.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a
aproximadamente 3.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 4.000 mPas;

aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 4.500 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a
aproximadamente 5.000 mPas; aproximadamente 1.500 mPas a aproximadamente 5.500 mPas o aproximadamente 1.500 a aproximadamente 6.000 mPas. En algunas realizaciones, hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una viscosidad de aproximadamente 1.500 mPas; aproximadamente 1.750 mPas, aproximadamente 2.000 mPa s; aproximadamente 2.250 mPa s; aproximadamente 2.500 mPa s; aproximadamente 2.750 mPa s; aproximadamente 3.000 mPas; aproximadamente 3.500 mPas; aproximadamente 4.000 mPas; aproximadamente 4.500 mPas; aproximadamente 5.000 mPas; aproximadamente 5.500 mPas; aproximadamente 6.000 mPas; o aproximadamente 6.500 mPas. La viscosidad se puede medir mediante un viscosimetro Brookfield.
En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un tamano de particulas D50 de aproximadamente 400 |jm a aproximadamente 1.000 |jm, aproximadamente 800 |jm a aproximadamente 1.000 |jm; aproximadamente 850 jm a aproximadamente 950 jm; aproximadamente 900 jm a aproximadamente 950 jm; aproximadamente 900 jm a aproximadamente 930 jm; aproximadamente 910 jm a aproximadamente 920 jm; aproximadamente 400 jm a aproximadamente 650 jm; aproximadamente 450 jm a aproximadamente 600 jm; aproximadamente 500 jm a aproximadamente 550 jm o aproximadamente 510 jm a aproximadamente 530 jm. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un tamano de particulas D50 de aproximadamente 400 jm; aproximadamente 425 jm; aproximadamente 450 jm; aproximadamente 475 jm; aproximadamente 500 jm; aproximadamente 501 jm; aproximadamente 502 jm; aproximadamente 503 jm; aproximadamente 504 jm; aproximadamente 505 jm;
aproximadamente 506 jm; aproximadamente 510 jm; aproximadamente 514 jm; aproximadamente 518 jm; aproximadamente 522 jm; aproximadamente 526 jm; aproximadamente 530 jm; aproximadamente 534 jm; aproximadamente 538 jm, aproximadamente 575 jm; aproximadamente 675 jm; aproximadamente 775 jm; aproximadamente 875 jm;
aproximadamente 507 jm; aproximadamente 511 jm; aproximadamente 515 jm; aproximadamente 519 jm; aproximadamente 523 jm; aproximadamente 527 jm; aproximadamente 531 jm; aproximadamente 535 jm; aproximadamente 539 jm; aproximadamente 600 jm; aproximadamente 700 jm; aproximadamente 800 jm; aproximadamente 900 jm;
aproximadamente 508 jm; aproximadamente 512 jm; aproximadamente 516 jm; aproximadamente 520 jm; aproximadamente 524 jm; aproximadamente 528 jm; aproximadamente 532 jm; aproximadamente 536 jm; aproximadamente 540 jm; aproximadamente 625 jm; aproximadamente 725 jm; aproximadamente 825 jm; aproximadamente 925 jm;
aproximadamente 509 jm; aproximadamente 513 jm; aproximadamente 517 jm; aproximadamente 521 jm; aproximadamente 525 jm; aproximadamente 529 jm; aproximadamente 533 jm; aproximadamente 537 jm; aproximadamente 550 jm; aproximadamente 650 jm; aproximadamente 750 jm; aproximadamente 850 jm; aproximadamente 950 jm;
aproximadamente 975 jm o aproximadamente 1.000 jm.
En ciertas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,493 g/cm3 a aproximadamente 0,552 g/cm3; aproximadamente 0,498 g/cm3 a aproximadamente 0,547 g/cm3; aproximadamente 0,503 g/cm3 a aproximadamente 0,542 g/cm3; aproximadamente 0,508 g/cm3 a aproximadamente 0,537 g/cm3; aproximadamente 0,493 g/cm3 a aproximadamente 0,523 g/cm3; aproximadamente 0,498 g/cm3 a aproximadamente 0,518 g/cm3; aproximadamente 0,503 g/cm3 a aproximadamente 0,513 g/cm3; o aproximadamente 0,506 g/cm3 a aproximadamente 0,51 g/cm3. En algunas realizaciones, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,493 g/cm3; aproximadamente 0,498 g/cm3; aproximadamente 0,503 g/cm3; aproximadamente 0,504 g/cm3; aproximadamente 0,505 g/cm3; aproximadamente 0,506 g/cm3; aproximadamente 0,507 g/cm3; aproximadamente 0,508 g/cm3; aproximadamente 0,509 g/cm3; aproximadamente 0,510 g/cm3; aproximadamente 0,511 g/cm3; aproximadamente 0,512 g/cm3; aproximadamente 0,517 g/cm3; aproximadamente 0,522 g/cm3; aproximadamente 0,527 g/cm3; aproximadamente 0,532 g/cm3; aproximadamente 0,537 g/cm3; aproximadamente 0,542 g/cm3; aproximadamente 0,547 g/cm3; aproximadamente 552 g/cm3.
Un ejemplo de hidroxipropilcelulosa adecuada, disponible en el mercado incluye Klucel® Hidroxipropilcelulosa de Ashland Aqualon Functional Ingredients.
La hidroxipropilcelulosa es conocida en la industria (al igual que el poli(oxido de etileno)) como un polimero que se utiliza en matrices de farmacos para la creacion de un perfil de liberacion sostenida. En las formas de liberacion sostenida, las concentraciones tipicas varian de aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 % de hidroxipropilcelulosa. En ciertas realizaciones, la presente invencion puede incluir aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % de hidroxipropilcelulosa, sin comprometer las caracteristicas de liberacion inmediata. Se entiende que las caracteristicas de liberacion inmediata incluyen la liberacion de un principio activo rapidamente
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despues de la administracion.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso o aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso; aproximadamente 11 % en peso; aproximadamente 12 % en peso; aproximadamente 13 % en peso;
aproximadamente
14 % en peso; aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso;
aproximadamente
17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso;
aproximadamente
20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso;
aproximadamente
23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; aproximadamente 25 % en peso,
aproximadamente el 30 %, aproximadamente 33 % en peso; aproximadamente 37 % en peso o aproximadamente 40 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de al menos aproximadamente 20 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica que incluye hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; o aproximadamente 125 mg.
b. Etilcelulosa
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa. En algunas realizaciones, la etilcelulosa
adecuada incluye aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente 49,5 %; aproximadamente 47,2 %. aproximadamente 45,0 % aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente
un contenido de etoxilo, o una
53 %; 52 %; 51 %;
49 %; 47 %; 51 %;
50 %; 51,0 %;
45.4 %
45.8 %
46.2 %
46.6 %
47.0 %
47.4 %
47.8 %
48.2 %;
48.6 %;
49.0 %
49.4 %
49.8 %
50.2 %
50.6 %
51.0 %
51.4 %
51.8 %
52.2 %
52.6 %;
aproximadamente 45 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 % a aproximadamente 49 % a aproximadamente 45 % a aproximadamente 49,6 % a
sustitucion de etioxilo, de aproximadamente 52,5 %; aproximadamente 51,5 %; aproximadamente 50 % aproximadamente 48 % aproximadamente 51 % aproximadamente 51 % aproximadamente 47 %; aproximadamente 52,5 %;
aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente 48,0 %
aproximadamente 45,0 % a aproximadamente 46,5 %; o aproximadamente 45,0 %
la etilcelulosa adecuada incluye
En algunas realizaciones, aproximadamente 45,1 % aproximadamente 45,5 % aproximadamente 45,9 % aproximadamente 46,3 % aproximadamente 46,7 % aproximadamente 47,1 % aproximadamente 47,5 % aproximadamente 47,9 % aproximadamente el 48,3 %;
aproximadamente 45,2 % aproximadamente 45,6 % aproximadamente 46,0 % aproximadamente 46,4 % aproximadamente 46,8 % aproximadamente 47,2 % aproximadamente 47,6 % aproximadamente 48,0 % aproximadamente
aproximadamente 48,7 %; aproximadamente 49,1 % aproximadamente 49,5 % aproximadamente 49,9 % aproximadamente 50,3 % aproximadamente 50,7 % aproximadamente 51,1 % aproximadamente 51,5 % aproximadamente 51,9 % aproximadamente 52,3 % aproximadamente 52,7 %;
48,4 %;
aproximadamente el 48,8 %; aproximadamente 49,2 % aproximadamente 49,6 % aproximadamente 50,0 % aproximadamente 50,4 % aproximadamente 50,8 % aproximadamente 51,2 % aproximadamente 51,6 % aproximadamente 52,0 % aproximadamente 52,4 % aproximadamente 52,8 %;
45 % a 45 % a 45 % a 45 % a 45 % a 48 % a 48 % a 49,6 % a a a
un contenido de etoxilo de aproximadamente 45,3 % aproximadamente 45,7 % aproximadamente 46,1 % aproximadamente 46,5 % aproximadamente 46,9 % aproximadamente 47,3 % aproximadamente 47,7 % aproximadamente 48,1 % aproximadamente 48,5 % aproximadamente 48,9 % aproximadamente 49,3 % aproximadamente 49,7 % aproximadamente 50,1 % aproximadamente 50,5 % aproximadamente 50,9 % aproximadamente 51,3 % aproximadamente 51,7 % aproximadamente 52,1 % aproximadamente 52,5 %
aproximadamente 52,9 % o
aproximadamente 53,0 %.
En algunas realizaciones, la etilcelulosa que tiene un alto contenido de etoxilo incluye etoxilo en una cantidad de aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 51,0 %, o aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 52,5 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa que tiene un contenido de etoxilo estandar incluye etoxilo en una cantidad de aproximadamente 48,0 % a aproximadamente 49,5 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa que tiene un
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contenido de etoxilo medio incluye etoxilo en una cantidad de aproximadamente 45,0 % a aproximadamente 47,2 %, o aproximadamente 45,0 % a aproximadamente 47,9 %. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un alto contenido de etoxilo. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un contenido de etoxilo estandar. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un contenido de etoxilo medio. Tal como se usa en la presente memoria, el contenido de etoxilo es intercambiable con "sustitucion de etoxilo" y a veces se refiere como el grado de la etilcelulosa (por ejemplo., grado medio, estandar o alto).
Un valor de la viscosidad de la etilcelulosa puede ser determinado por la medicion de la viscosidad (mPas) de 5 % en peso de etilcelulosa en una solucion de 80/20 de tolueno/etanol. Los valores de viscosidad de la etilcelulosa pueden estar relacionados con el peso molecular de la etilcelulosa. En algunas realizaciones, una etilcelulosa de peso molecular superior se asocia con una mayor viscosidad. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un valor de viscosidad de aproximadamente 75 mPas o menos; aproximadamente 70 mPas o menos; aproximadamente 65 mPas o menos; aproximadamente 60 mPas o menos; aproximadamente 55 mPas o menos; aproximadamente 50 mPas o menos; aproximadamente 45 mPas o menos; aproximadamente 40 mPas o menos; aproximadamente 35 mPas o menos; aproximadamente 30 mPas o menos; aproximadamente 25 mPas o menos; aproximadamente 20 mPas o menos; aproximadamente 19 mPas o menos; aproximadamente 18 mPas o menos; aproximadamente 17 mPas o menos; aproximadamente 16 mPas o menos; aproximadamente 15 mPas o menos; aproximadamente 14 mPas o menos; aproximadamente 13 mPas o menos; aproximadamente 12 mPas o menos; aproximadamente 11 mPas o menos; aproximadamente 10 mPas o menos; aproximadamente 9 mPas o menos; aproximadamente 8 mPas o menos; aproximadamente 7 mPas o menos; aproximadamente 6 mPas o menos; aproximadamente 5 mPas o menos; aproximadamente 4 mPas o menos; aproximadamente 3 mPas o menos; aproximadamente 2 mPas o menos; o aproximadamente 1 mPas o menos. En algunas realizaciones, la etilcelulosa adecuada tiene un valor de viscosidad de aproximadamente 1 mPa s a aproximadamente 75 mPa s; aproximadamente 1 mPa s a aproximadamente 70 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 70 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 65 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 60 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 55 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a
aproximadamente 50 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 45 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 40 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 35 mPa s; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 30 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 25 mPas; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 20 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 15 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 14 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 13 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 12 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 11 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a aproximadamente 10 mPa s; aproximadamente 4 mPa s a
aproximadamente 9 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 8 mPas; aproximadamente 4 mPas a aproximadamente 7 mPas; aproximadamente 5 mPas a aproximadamente 9 mPas; o aproximadamente 6 mPas a aproximadamente 8 mPas.
Ejemplos de etilcelulosa adecuada disponible en el mercado incluyen Ethocel Medium 70 de Dow Chemical Co y etilcelulosa de grado N7 y T10 de Ashland Aqualon Functional Ingredients.
El grado N7 de la etilcelulosa de Ashland Aqualon Functional Ingredients utilizada en ciertas formulaciones tiene un peso molecular bajo y una viscosidad baja en la clase de sustitucion de etoxilo estandar. El grado N7 de la etilcelulosa tiene una viscosidad de 7 mPa s. El grado T10 de la etilcelulosa de Ashland Aqualon Functional Ingredients utilizada en ciertas formulaciones tiene un peso molecular bajo y una viscosidad baja y esta en la clase de sustitucion alta de etoxilo. El grado T10 de la etilcelulosa tiene una viscosidad de 10 mPas. De acuerdo con los conocimientos convencionales, los polimeros que tienen un mayor peso molecular y una mayor viscosidad deben maximizar la disuasion del abuso debido a las mejores caracteristicas de formacion de gel en disolventes organicos acuosos y polares. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que la etilcelulosa con un peso molecular mas bajo y viscosidad mas baja proporciona resultados mejorados en cuanto a la disuasion del abuso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a 21 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica que incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso;
aproximadamente 18 % en peso; aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso;
aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso;
aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion
terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg o aproximadamente 125 mg.
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c. Otros agentes formadores de gel
Siguiendo las ensenanzas establecidas en la presente memoria, otros agentes formadores de gel adecuados pueden incluir uno o mas de los polimeros siguientes: poli(alcohol vimlico), hidroxipropilmetilcelulosa, carbomeros, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa y triacetato de celulosa , eter de celulosa, ester de celulosa, eter ester de celulosa y celulosa, resinas acrilicas que comprenden copolimeros sintetizados a partir de esteres del acido acrilico y metacrilico, el poKmero acrilico se puede seleccionar del grupo que consiste en copolimeros del acido acrilico y metacrilico, copolimeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo , metacrilato de cianoetilo, poli(acido acrilico), poli (acido metacrilico), copolimero de acido metacrilico y alquilamida, poli (metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolimero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolimero de metacrilato de aminoalquilo, poli (anhidrido de acido metacrilico) y copolimeros de glicidil metacrilato.
Cualquiera de los polimeros descritos anteriormente pueden combinarse entre si o combinarse con otros polimeros adecuados y tales combinaciones estan dentro del alcance de la presente invencion.
Los agentes formadores de gel descritos anteriormente se pueden optimizar a la vista de las ensenanzas expuestas en la presente memoria, segun sea necesario o se desee en terminos de viscosidad, peso molecular, etc. La presente invencion se puede utilizar para fabricar formulaciones de liberacion inmediata y controlada de farmacos. Las formulaciones de liberacion controlada pueden incluir preparaciones de liberacion retardada, liberacion bi-modal y multi-modal, extendida y preparaciones solidas orales de liberacion sostenida. En algunas realizaciones, las composiciones terapeuticas de liberacion inmediata de la presente invencion incluyen polimeros asociados con formulaciones de liberacion controlada. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica de liberacion inmediata de la presente invencion incluye polimeros asociados con formulaciones de liberacion controlada en una cantidad de al menos aproximadamente 75 % en peso; al menos aproximadamente 70 % en peso; al menos aproximadamente 65 % en peso; al menos aproximadamente 60 % en peso; al menos aproximadamente 55 % en peso; al menos aproximadamente 50 % en peso; al menos aproximadamente 45 % en peso; al menos
aproximadamente 40 % en peso; al menos aproximadamente 35 % en peso; al menos aproximadamente 30 % en peso; al menos aproximadamente 25 % en peso; al menos aproximadamente 20 % en peso; al menos
aproximadamente 15 % en peso; al menos aproximadamente 10 % en peso; o al menos aproximadamente 5 % en peso.
3. Relaciones entre polimeros
En algunas realizaciones, un primer polimero gelificante esta presente en combinacion con uno o mas polimeros formadores de gel diferentes. En ciertas realizaciones, el primer polimero formador de gel es hidroxipropil celulosa y un segundo polimero es un oxido de etileno tales como poli(oxido de etileno). En ciertas realizaciones, el primer polimero formador de gel es la etilcelulosa y un segundo polimero es un oxido de etileno tal como poli(oxido de etileno). En ciertas realizaciones, el primer polimero formador de gel es hidroxipropilcelulosa y un segundo polimero es etilcelulosa.
En una realizacion, la relacion entre un primer polimero formador de gel y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1,4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En algunas realizaciones, pueden utilizarse dos polimeros formadores de gel diferentes. Tal como se usa en la presente memoria, "diferente" puede entenderse en el sentido de quimicamente diferente y/o fisicamente distinto, tales como las diferencias en la viscosidad, tamano de particula, forma, densidad, etc.
En una realizacion, la relacion entre hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1, 4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1,4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10.
En una realizacion, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre la etilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En una realizacion, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y la etilcelulosa, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la
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hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre el poli(oxido de etileno) y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre la etilcelulosa y otro polimero formador de gel, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En ciertas realizaciones, un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso esta presente en combinacion con un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar. En algunas realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente no polar, en peso, es o es aproximadamente una de las siguientes relaciones: 10:1, 9:1, 7:1,6:1, 5:1,4:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2. 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, y 1:10.
En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 5:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 4:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 6:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 7:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 8:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 9:1 y 1:10. En otras realizaciones, la relacion entre un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente acuoso y un polimero formador de gel que forma un gel en un disolvente organico polar y/o no polar, en peso, es o esta entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
En algunas realizaciones, una composicion incluye tres o mas polimeros formadores de gel, en la que, la relacion entre cualquiera de los dos polimeros formadores de gel esta de acuerdo con las relaciones anteriores.
C. Componentes adicionales
La presente invencion tambien puede incluir opcionalmente otros ingredientes para mejorar la fabricacion de la forma farmaceutica de una composicion farmaceutica de la presente invencion y/o alterar el perfil de liberacion de una forma farmaceutica que incluye una composicion farmaceutica de la presente invencion, incluyendo materiales de carga, agentes disgregantes, sustancia de deslizamiento, y lubricantes.
1. Cargas
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen una o mas cargas/diluyentes farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye cualquier aglutinante o carga adecuado.
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En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina adecuada puede tener un tamano medio de particula que varia de 20 a aproximadamente 200 jm, preferiblemente aproximadamente 100 |jm. En algunas realizaciones, la densidad vana de 1,512 a 1,668 g/cm3. En ciertas realizaciones, la celulosa microcristalina adecuada debe tener un peso molecular de aproximadamente 36.000. Otros componentes pueden incluir azucares y/o polioles.
Un ejemplo de celulosa microcristalina adecuada disponible en el mercado adecuado incluye Avicel PH102 de FMC Corporation.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 35 % en peso; aproximadamente 22 % en peso a aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 24 % en peso a aproximadamente 30 % en peso; o aproximadamente 26 % en peso a aproximadamente 28 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso;
aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 26 % en peso; aproximadamente 27 % en peso;
aproximadamente 28 % en peso; aproximadamente 29 % en peso; aproximadamente 30 % en peso;
aproximadamente 31 % en peso; aproximadamente 32 % en peso; aproximadamente 33 % en peso;
aproximadamente 34 % en peso; o aproximadamente 35 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye aproximadamente 26,94 % en peso.
En ciertas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 160 mg; aproximadamente 105 mg a aproximadamente 155 mg; aproximadamente 110 mg a aproximadamente 150 mg; aproximadamente 115 mg a aproximadamente 145 mg; aproximadamente 120 mg a aproximadamente 140 mg; aproximadamente 125 mg a aproximadamente 135 mg; o aproximadamente 120 mg a aproximadamente 135 mg. En ciertas realizaciones, una composicion terapeutica incluye celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; aproximadamente 125 mg; aproximadamente 130 mg; aproximadamente 135 mg; aproximadamente 140 mg; aproximadamente 145 mg; aproximadamente 150 mg; o 1,55 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye aproximadamente 132 mg de celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones de la invencion, las cargas que pueden estar presentes en aproximadamente 10 a 65 por ciento en peso seco, tambien funcionan como aglutinantes en el sentido de que no solo imparten propiedades cohesivas al material dentro de la formulacion, sino que tambien pueden aumentar el peso a granel de una formulacion directamente comprimible (como se describe a continuation) para lograr un peso de la formulacion aceptable para la compresion directa. En algunas realizaciones, las cargas adicionales no necesitan proporcionar el mismo nivel de propiedades de cohesion como los aglutinantes seleccionados, pero pueden ser capaces de contribuir a la homogeneidad de la formulacion y resistir la segregation de la formulacion una vez mezclada. Ademas, las cargas preferidas no tienen un efecto perjudicial sobre la capacidad de flujo de la composicion o el perfil de disolucion de los comprimidos formados.
2. Disgregantes
La presente invencion incluye uno o mas disgregantes farmaceuticamente aceptables, como se define en las reivindicaciones. Tales disgregantes son conocidos para un experto en la materia. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona (tal como, Polyplasdone® XL) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 400 jm y una densidad de aproximadamente 1,22 g/ml. En algunas realizaciones, los disgregantes pueden incluir, pero no se limitan a, glicolato sodico de almidon (Explotab®) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 104 jm y una densidad de aproximadamente 0,756 g/ml, almidon (por ejemplo, almidon 21) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 2 a aproximadamente 32 jm y una densidad de aproximadamente 0,462 g/ml y croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol) que tiene un tamano de particula de aproximadamente 37 a aproximadamente 73,7 jm y una densidad de aproximadamente 0,529 g/ml. El disgregante seleccionado debe contribuir a la compresibilidad, fluidez y homogeneidad de la formulacion. Ademas, el disgregante puede minimizar la segregacion y proporcionar un perfil de liberation inmediata a la formulacion. Por farmaco de liberation inmediata se entiende en la tecnica los farmacos que se disuelven sin intention de retardar o prolongar la disolucion o absorcion del farmaco despues de la administration, en comparacion con productos que se formulan para que el farmaco este disponible durante un periodo prolongado despues de la administracion. En algunas realizaciones, el disgregante(s) esta presente en una cantidad de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 25 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 25 % en peso; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso; o aproximadamente 19 % en peso a aproximadamente 21 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; aproximadamente 16 % en peso; aproximadamente 17 % en peso; aproximadamente 18 % en peso;
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aproximadamente 19 % en peso; aproximadamente 20 % en peso; aproximadamente 21 % en peso; aproximadamente 22 % en peso; aproximadamente 23 % en peso; aproximadamente 24 % en peso; o aproximadamente 25 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg; aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg; aproximadamente 85 mg a aproximadamente 115 mg; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg; o aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye crospovidona en una cantidad de aproximadamente 75 mg; aproximadamente 80 mg; aproximadamente 85 mg; aproximadamente 90 mg; aproximadamente 95 mg; aproximadamente 100 mg; aproximadamente 105 mg; aproximadamente 110 mg; aproximadamente 115 mg; aproximadamente 120 mg; o aproximadamente 125 mg.
3. Sustancia de deslizamiento
En una realizacion, la presente invention puede incluir uno o mas sustancia de deslizamiento farmaceuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitarse a, dioxido de silicio coloidal. En una realizacion, el dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil®) que tiene una densidad de aproximadamente 0,029 a aproximadamente 0,040 g/ml se puede utilizar para mejorar las caracteristicas de flujo de la formulation. Tales agentes de deslizamiento se pueden proporcionar en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 1 % en peso; aproximadamente 0,2 % en peso a aproximadamente 0,8 % en peso; o aproximadamente 0,2 a aproximadamente 6 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso; aproximadamente 0,2 % en peso; aproximadamente 0,3 % en peso;
aproximadamente 0,4 % en peso; aproximadamente 0,5 % en peso; aproximadamente 0,6 % en peso;
aproximadamente 0,7 % en peso; aproximadamente 0,8 % en peso; aproximadamente 0,9 % en peso; o
aproximadamente 1 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de
deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 0,41 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg; aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg; o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye una sustancia de deslizamiento en una cantidad de aproximadamente 1 mg; aproximadamente 2 mg; aproximadamente 3 mg; aproximadamente 4 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 6 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 8 mg; sobre 9 mg; o aproximadamente 10 mg.
Se entendera, sobre la base de esta invencion, sin embargo, que aunque el dioxido de silicio coloidal es una sustancia de deslizamiento en particular, se sabe que otros agentes de deslizamiento que tienen propiedades similares o que estan en desarrollo, podrian utilizarse siempre que sean compatibles con otros excipientes y el principio activo en la formulacion y que no afecten significativamente a la capacidad de flujo, homogeneidad y capacidad de compresion de la formulacion.
4. Lubricantes
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas lubricantes farmaceuticamente aceptables, incluyendo pero, sin limitarse a, estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el estearato de magnesio tiene un tamano de particula de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 |jm y una densidad de aproximadamente
1,00 a aproximadamente 1,80 g/ml. En algunas realizaciones de la presente invencion, una composicion terapeutica incluye estearato de magnesio que tiene un tamano de particula de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 jm y una densidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,1 g/ml. En ciertas realizaciones, el estearato de magnesio puede contribuir a reducir la friction entre una pared de la matriz y una composicion farmaceutica de la presente invencion durante la compresion y puede facilitar la expulsion de los comprimidos, lo que facilita el procesamiento. En algunas realizaciones, el lubricante resiste la adherencia a los punzones y matrices y/o ayuda en el flujo del polvo en una tolva y/o en un troquel. En algunas realizaciones, los lubricantes adecuados son estables y no se polimerizan dentro de la formulacion una vez combinada. Otros lubricantes que presentan propiedades aceptables o comparables incluyen acido estearico, aceites hidrogenados, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles y Lubritab®.
En ciertas realizaciones, una composicion terapeutica que incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a 5 % en peso; aproximadamente 0,1 % en peso a 3 % en peso; aproximadamente 0,1 % en peso a 1 % en peso; o aproximadamente 0,1 % en peso a 0,5 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso; aproximadamente 0,2 % en peso; aproximadamente 0,3 % en peso; aproximadamente 0,4 % en peso; aproximadamente 0,5 % en peso; aproximadamente 0,6 % en peso; aproximadamente 0,7 % en peso; aproximadamente 0,8 % en peso; aproximadamente 0,9 % en peso; o aproximadamente 1 % en peso. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg; aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3 mg; o 0,5 mg a aproximadamente 1,5 mg. En algunas realizaciones, una composicion terapeutica incluye lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg; aproximadamente 1
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mg; aproximadamente 1,5 mg; aproximadamente 2 mg; aproximadamente 2,5 mg; aproximadamente 3 mg; aproximadamente 4 mg; aproximadamente 5 mg; aproximadamente 6 mg; aproximadamente 7 mg; aproximadamente 8 mg; aproximadamente 9 mg; o aproximadamente 10 mg.
En ciertas realizaciones, los criterios mas importantes para la selection de los excipientes son que los excipientes deben lograr una buena uniformidad de contenido y liberar el principio activo como se desee. Los excipientes, al tener excelentes propiedades de union, y la homogeneidad, asi como buena compresibilidad, cohesividad y capacidad de flujo en forma mezclada, minimizan la segregation de los polvos en la tolva durante la compresion directa.
II. Metodos de fabrication
En algunas realizaciones, cualquiera de los componentes puede o puede no estar secuestrado por los otros componentes durante la fabricacion o en la forma farmaceutica final (por ejemplo, comprimido o capsula). En algunas realizaciones, uno o mas de los componentes (por ejemplo, polimeros formadores de gel, incluyendo poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, disgregante, cargas y/o farmacos susceptibles al abuso) pueden estar secuestrados. En algunas realizaciones, uno o mas de los componentes (por ejemplo, polimeros formadores de gel, incluyendo poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa, disgregante, cargas y/o farmacos susceptibles al abuso) se combinan y/o mezclan de tal manera que la totalidad o una parte de los componentes estan en contacto con otros componentes y/o no estan secuestrados.
Una composition farmaceutica de la presente invention que incluye uno o mas farmacos, uno o mas de los agentes formadores de gel y opcionalmente otros componentes, puede ser adecuadamente modificada y procesada para formar una forma farmaceutica de la presente invencion. De esta manera, una composicion de disuasion del abuso comprende agentes formadores de gel, emeticos y cualquier otro componente opcional que se pueden superponer sobre, revestir sobre, aplicar a, mezclar con, formar en una matriz con y/o combinar con un farmaco y opcionalmente otros componentes, proporcionando de este modo una composicion terapeutica de la presente invencion.
Las formulaciones adecuadas y formas farmaceuticas de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, polvos, capsulas, pildoras, supositorios, geles, capsulas de gelatina blanda, capsulas y comprimidos fabricados a partir de una composicion farmaceutica de la presente invencion. Las formas farmaceuticas pueden tener cualquier forma, incluyendo la forma regular o irregular, dependiendo de las necesidades del experto.
Los comprimidos que incluyen las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser comprimidos de compresion directa o comprimidos de compresion no directa. En algunas realizaciones, una forma farmaceutica de la presente invencion puede fabricarse por granulation en humedo y granulation en seco y (por ej., la compresion doble o compactacion con rodillo). El metodo de preparation y el tipo de excipientes se seleccionan para obtener las caracteristicas fisicas deseadas de la formulation del comprimido que permitan la rapida compresion de los comprimidos. Despues de la compresion, los comprimidos deben tener un numero de atributos adicionales tales como aspecto, dureza, capacidad de disgregacion y un perfil de disolucion aceptable.
La election de los materiales de carga y otros excipientes normalmente dependen de las propiedades quimicas y fisicas del farmaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y las propiedades de los comprimidos finales. El ajuste de estos parametros se entiende que esta dentro del conocimiento general de un experto en la tecnica relevante. Las cargas y excipientes adecuados se han descrito anteriormente con mayor detalle.
La fabricacion de una forma farmaceutica de la presente invencion puede implicar la compresion directa y los metodos de granulacion humeda y seca, incluyendo la compresion doble y la compactacion por rodillo. En algunas realizaciones, se prefiere el uso de tecnicas de compresion directa debido al tiempo de procesamiento mas bajo y a las ventajas en cuanto a costes. En algunas realizaciones, los procesos adecuados pueden incluir pero no se limitan a recubrimiento por pulverization, secado por pulverization, deposition electrostatica, coprecipitacion y extrusion de fusion en caliente.
En consecuencia, y como se describe mas adelante, una composicion farmaceutica directamente comprimible de la presente invencion puede ser disenada siguiendo las ensenanzas expuestas en la presente memoria que pueden disuadir a uno o mas de a) abuso parenteral de un farmaco, b) abuso por inhalation de un farmaco, c) abuso oral de un farmaco y d) conversion de un farmaco utilizando procesos ilicitos.
Las etapas para la fabricacion de las composiciones o formas farmaceuticas incluyen la etapa de proporcionar uno o mas farmacos descritos anteriormente y una cantidad de polimero formador de gel que tiene un peso molecular deseado o viscosidad como se describe anteriormente y/o proporcionar un disgregante y otros componentes en las cantidades como se ha descrito anteriormente.
Mediante el control del peso molecular y/o la viscosidad del polimero formador de gel, se puede formar una composicion terapeutica adecuada para su uso para disuasion del abuso de farmacos. En algunas realizaciones, ademas de las vias de abuso indicadas anteriormente, una composicion de acuerdo con la presente invencion inhibe
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la conversion de un farmaco o compuesto precursor en un farmaco susceptible de abuso.
III. Disuasion del abuso
En una realizacion, menos de o igual a aproximadamente 95 %, 94 %, 70 %, 60 %, 54 %, 50 %, 45 %, 40 %, 36 %, 32 %, 30 %, 27 %, 20 %, 10 %, 9 %, 6 %, 5 %, 3 %, 2 % o 1 % de la cantidad total de un farmaco susceptible de abuso se recupera de un disolvente, en contacto con una forma farmaceutica de la presente invention. En una realizacion, nada o sustancialmente nada de la cantidad total de un farmaco susceptible de abuso es recuperable a partir de un disolvente en contacto con una forma farmaceutica de la presente invencion.
A. Disuasion del abuso por via parenteral o intranasal y del exceso de consumo
Los metodos comunes de abuso de una formulation que contiene un farmaco incluyen el abuso 1) parenteral, 2) intranasal y 3) la ingestion oral repetida de cantidades excesivas de la formulacion. Con el fin de disuadir de tal abuso, las composiciones terapeuticas de la presente invencion pueden incluir polimeros que exhiben un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. El aumento de la viscosidad puede desalentar al abusador de inyectar el gel por via intravenosa o por via intramuscular evitando que el abusador transfiera cantidades suficientes de la solution a una jeringa. Del mismo modo, el aumento de la viscosidad desalienta el abusador de la inhalation.
Como se senalo anteriormente, se ha encontrado que en ciertas realizaciones, un polimero de viscosidad mas baja proporcionara mejores resultados.
Calidad
Peso molecular (Da) Viscosidad (mPas) Forma de la particula Tamano de las particulas D50 |jm Densidad aparente (g/cm3) Densidad compactada (g/cm3)
MF
850.000 4.000-6.500 al 2 % Estructura esponjosa 916 0,433 0,537
HF
1.150.000 1.500-3.000 al 1% Redondeada con defectos 520 0,404 0,508
Basado en la compresion convencional, la hidroxipropilcelulosa de grado MF, que tiene una viscosidad mas alta, deberia maximizar las caracteristicas de disuasion del abuso de las realizaciones de la presente invencion. Sin embargo, en ciertas realizaciones, se ha encontrado que el grado HF, que tiene una viscosidad reducida, proporciona mejores resultados de disuasion del abuso.
Por otra parte, como se muestra en la Fig. 1, los resultados de jeringabilidad en agua mejoran significativamente. Por jeringabilidad se entiende una medida cualitativa o cuantitativa para describir la inyectabilidad de una solucion. En la Figura 1, un valor mas alto de jeringabilidad se correlaciona con una mayor resistencia al abuso. Los resultados muestran que solo la hidroxipropilcelulosa proporciona una resistencia al abuso superior en comparacion con el control cuando se expone a un volumen de agua.
B. Disuasion de la conversion a traves de metodos ilicitos
Los abusadores tambien pueden intentar utilizar los farmacos licitos, de venta libre y/o de prescription o cualquier tipo de compuestos precursores para la fabrication ilicita de otros farmacos. Tal como se usa en la presente memoria, un compuesto precursor es cualquier compuesto que puede ser utilizado como parte de una sintesis quimica para la fabricacion de un farmaco que es susceptible de abuso. Tales compuestos precursores normalmente se pueden extraer con un alto rendimiento, y por lo tanto, utilizarse en una sintesis quimica.
De acuerdo con ello, las composiciones de algunas realizaciones de la presente invencion pueden restringir, reducir o disminuir la capacidad de extraction del farmaco antes de la conversion del farmaco en otro farmaco, tal como la pseudoefedrina a partir de formas farmaceuticas de pseudoefedrina para su uso eventual en la fabricacion de metanfetamina o metcatinona. En algunas realizaciones, las composiciones terapeuticas de la presente invencion pueden inhibir la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formation de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua y metanol.
La conversion de ciertos compuestos precursores, incluyendo, pseudoefedrina en metanfetamina puede ser intentada por varios metodos, incluyendo el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitation y horneado. En algunas realizaciones, las composiciones terapeuticas de la presente invencion inhiben la extraccion de un compuesto precursor de la formulacion original.
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Ejemplo 1
En una realization, una composition terapeutica incluye pseudoefedrina HCl, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir pseudoefedrina HCl en una cantidad de aproximadamente 6,12 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,10 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 26,94 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,41 % en peso; dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,41 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,20 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulation puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 132 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000 y una viscosidad de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 3.000 mPas. La etilcelulosa adecuada puede tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 %. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de liberation inmediata.
Una realizacion de la presente invention incluye:
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Pseudoefedrina HCl
30 6,12
Poli (oxido de etileno) (Polyox WSR coagulante)
25 5,10
Hidroxipropilcelulosa Klucel HF
100 20,41
Etilcelulosa (Ethocel, contenido de etoxilo medio (70 mPas)
100 20,41
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
132 26,94
Crospovidona (Polyplasdone XL)
100 20,41
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,41
Estearato de magnesio
1 0,20
Total
490 100,00
La formulacion demuestra un producto de liberacion inmediata que puede inhibir la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formation de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares, y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a agua, alcohol isopropilico, acetona y eter dietilico.
La conversion de pseudoefedrina en metanfetamina se evaluo utilizando tres metodos conocidos - el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitation y horneado. Se intento un metodo de conversion adicional basado en la extraction en agua a pH 1. Cada experimento se llevo a cabo utilizando 100 comprimidos de pseudoefedrina de la formulacion indicada anteriormente en este Ejemplo. Cada intento demostraba la capacidad inhibida para recuperar o convertir la pseudoefedrina en metanfetamina. Los metodos y la conversion resultante se describen con mas detalle a continuation.
Simulation del metodo nazi
El Metodo nazi se basa en la extraccion con disolvente acuoso (agua) y se sabe que es empleado en la production a gran, mediana y pequena escala de metanfetamina.
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se agitaron con 500 a 750 ml de agua desionizada con una barra de agitacion magnetica durante una hora en un vaso de precipitados. La mezcla se filtro a traves de un filtro de papel acanalado o de un filtro de cafe. La siguiente etapa en el metodo nazi es eliminar el disolvente del filtrado por destilacion para recuperar la pseudoefedrina solida. En este caso, sin embargo, no se recupero pseudoefedrina en esta etapa y se termino el proceso. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando este metodo de extraccion en agua.
Simulacion del metodo del fosforo rojo
El metodo del fosforo rojo se basa en la extraccion con disolventes organicos polares (metanol) y se sabe que es empleado en la produccion a gran, mediana y pequena escala de metanfetamina.
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Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se agitaron con 500 a 750 ml de metanol con una barra de agitacion magnetica durante una hora en un vaso de precipitados. La mezcla se filtro a traves de un filtro de papel acanalado o de un filtro de cafe. La siguiente etapa en el metodo del fosforo rojo es eliminar el disolvente del filtrado por destilacion para recuperar la pseudoefedrina solida. En este caso, sin embargo, no se recupero pseudoefedrina en esta etapa y se termino el proceso. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando este metodo de extraccion en metanol.
Simulation del metodo de agitacion y horneado
El metodo de agitacion y horneado se conoce generalmente por ser empleado para la production a pequena escala (cantidades de gramos) de metanfetamina usando eter dietilico como disolvente organico no polar.
Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se mezclaron con % de tazas (o aproximadamente 180 ml) de nitrato de amonio. El polvo se transfirio a una botella de 1 l y se combino con 450 ml de eter dietilico, ^ tapon de botella de hidroxido sodico triturado (se anoto la cantidad de gramos) y 1 tapon de botella de agua (se anoto la cantidad de ml). La botella se cerro y la mezcla se agito con una barra de agitacion magnetica durante 5 minutos antes de liberar la presion. Cada 20 minutos se anadieron agitando ^ tapon de hidroxido sodico triturado (se anoto la cantidad de gramos) hasta que se hubo anadido un total de 30 g de hidroxido sodico durante 2 horas. A continuation, la mezcla se filtro a traves de papel de filtro acanalado en un matraz de 1 l. Se burbujeo gas cloruro de hidrogeno a traves del filtrado durante aproximadamente 1 minuto. El hidrocloruro de pseudoefedrina precipitado se recogio por decantation del liquido o filtration.
El rendimiento tipico a partir del producto comercial es de aproximadamente 85 %. Al analizar el solido seco, en diferentes iteraciones se constato que a lo sumo se habia recuperado solo aproximadamente el 53 % de la pseudoefedrina.
Simulacion de un metodo propio
El intento de conversion adicional se baso en la extraccion con agua a un pH de 1. Se molieron 100 comprimidos de pseudoefedrina con un molinillo de cafe. Las pastillas en polvo se agitaron a continuacion con 250 ml de agua desionizada con una barra de agitacion de plastico en un vaso de precipitados de 1 l. Se anadieron 100 ml de HCl concentrado y la mezcla se agito con una barra de agitacion magnetica durante 1 hora. La mezcla se filtro a continuacion a traves de un filtro de papel acanalado o de un filtro de cafe. La siguiente etapa en el metodo fue eliminar el disolvente del filtrado por destilacion para recuperar la pseudoefedrina HCl. En este caso, sin embargo, no se recupero pseudoefedrina en esta etapa y se termino el proceso. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando este metodo de extraccion.
Ejemplo 2
En una realization, una composition terapeutica incluye pseudoefedrina HCl, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir pseudoefedrina HCl en una cantidad de aproximadamente
6,1 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 26,94 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulacion puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 132 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000 y una viscosidad de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 3.000 mPas. La etilcelulosa adecuada pueden tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 48 % a aproximadamente 49,5 %. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de liberation inmediata.
Una realizacion de la presente invention incluye:
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Pseudoefedrina HCl
30 6,1
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR coagulante)
25 5,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
100 20,4
Etilcelulosa (7 mPas) (Aqualon grado N7, contenido de etoxilo estandar
100 20,4
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
132 26,9
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Crospovidona (Polyplasdone XL)
100 20,4
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,4
Estearato de magnesio
1 0,2
Total
490 100,0
La formulacion demuestra un producto de liberacion inmediata que puede inhibir la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formacion de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, acetona y eter dietilico.
La recuperacion y la conversion de la pseudoefedrina en metanfetamina se evaluo utilizando el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitacion y horneado, como se ha descrito anteriormente. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando ninguno de los tres metodos para convertir en metanfetamina.
Ejemplo 3
En una realization, una composition terapeutica incluye pseudoefedrina HCl, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir pseudoefedrina HCL en una cantidad de aproximadamente
6,1 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 26,94 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulacion puede incluir 30 mg de pseudoefedrina HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 132 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000 y una viscosidad de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 3.000 mPas. La etilcelulosa adecuada puede tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 51 %. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de liberacion inmediata.
Una realizacion de la presente invention incluye:
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Pseudoefedrina HCl
30 6,1
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR coagulante)
25 5,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
100 20,4
Etilcelulosa (10 mPas) (Aqualon grado T10, contenido de etoxilo alto)
100 20,4
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
132 26,9
Crospovidona (Polyplasdone XL)
100 20,4
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,4
Estearato de magnesio
1 0,2
Total
490 100,0
La formulacion demuestra un producto de liberacion inmediata que puede inhibir la conversion de pseudoefedrina en metanfetamina o metcatinona mediante la formacion de una barrera de gel cuando los comprimidos se ponen en contacto con el espectro completo de disolventes, incluyendo disolventes organicos no polares, disolventes organicos polares y disolventes acuosos. Ejemplos de tales disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, alcohol isopropilico, acetona y eter dietilico.
La conversion de pseudoefedrina en metanfetamina se evaluo usando el metodo nazi, el metodo del fosforo rojo y el metodo de agitacion y horneado, como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. No se pudo recuperar pseudoefedrina de la formulacion utilizando ninguno de los tres metodos para convertir en metanfetamina.
Ejemplo 4
Se evaluo la conversion de pseudoefedrina en metanfetamina para varias formulaciones utilizando como referencia el metodo de agitacion y horneado como se describe anteriormente.
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ID Formulacion
% Recuperado
Sudafed
~ 76,7
Formulacion original
42,7 - 53
Formulacion de PE-EC G comprimidos [PE-EC 100 Aqualon T10 Comprimidos)
Nada
Formulacion de PE-EC H comprimidos [PE-EC 100 Aqualon N7 Comprimidos)
Nada
La formulacion original es la formulacion descrita en el Ejemplo 1. La formulacion G es la formulacion descrita en el Ejemplo 3 y la Formulacion H es la formulacion descrita en el Ejemplo 2.
De acuerdo con ello, las formulaciones descritas en la presente memoria incluyen una HPC de menor viscosidad que presentaba una mayor disuasion del abuso con respecto a la jeringabilidad. Tales formulaciones tambien exhiben una reduccion mejorada en la recuperabilidad de los compuestos que pueden utilizarse en la sintesis de un farmaco que es susceptible de abuso. Ademas, las formulaciones descritas en la presente memoria que incluyen una HPC de viscosidad mas baja y una EC de viscosidad mas baja presentan una mayor disuasion del abuso con respecto a la jeringabilidad, asi como una reduccion significativamente mayor en la recuperabilidad de los compuestos que pueden utilizarse en la sintesis de un farmaco que es susceptible de abuso.
Por ejemplo, mientras que la formulacion del Ejemplo 1 reduce suficientemente la recuperacion de pseudoefedrina, los Ejemplos 2 y 3 bloqueaban cualquier recuperacion de pseudoefedrina.
Algunas variaciones menores en los valores de recuperacion pueden estar basadas en la tecnica y en otros factores conocidos para un experto en la tecnica.
Ademas de los ejemplos 1-4 mencionados anteriormente que demuestran una recuperacion de la extraccion reducida mediante tecnicas de extraccion y conversion de uso comun para la pseudoefedrina, se muestran ejemplos adicionales de otros farmacos de abuso para formulaciones de liberacion controlada e inmediata.
Ejemplo 5 (Referenda)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye clorhidrato de metadona, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, acido citrico, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir metadona HCl en una cantidad de aproximadamente 2,0 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10,2 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 10,2 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 45,4 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; acido citrico en una cantidad de aproximadamente 6,1 % en peso, dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 490 mg de dicha formulacion puede incluir 10 mg de metadona HCl; 25 mg de poli(oxido de etileno); 50 mg de hidroxipropilcelulosa; 50 mg de etilcelulosa; 222 mg de celulosa microcristalina; 100 mg de crospovidona; 30 mg de acido citrico, 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 1 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, la hidroxipropilcelulosa adecuada tiene un peso molecular de aproximadamente 850.000. La etilcelulosa adecuada puede tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 47 % y una viscosidad de aproximadamente 50 mPas. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de liberacion inmediata para la metadona, asi como de otros farmacos de la clase de los analgesicos opioides.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Metadona HCl
10 2,0
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 301)
25 5,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel MF)
50 10,2
Etilcelulosa (Aqualon grado K50, contenido de etoxilo medio) (50 mPas)
50 10,2
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
222 45,4
Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
100 20,4
Acido citrico
30 6,1
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,4
Estearato de magnesio
1 0,2
Total
490 100
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35
Ejemplo 6 (Referenda)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye alprazolam, niacina, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, laurilsulfato sodico y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir alprazolam en una cantidad de aproximadamente 0,4 % en peso, niacina en una cantidad de aproximadamente 24,5 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente
3,1 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 29,6 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 20,4 % en peso; laurilsulfato sodico en una cantidad de aproximadamente 1,4 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,2 % en peso. Un comprimido de 245 mg de dicha formulacion puede incluir 1 mg de alprazolam; 60 mg de niacina, 7,5 mg de poli(oxido de etileno); 50 mg de hidroxipropilcelulosa; 72,5 mg de celulosa microcristalina; 50 mg de crospovidona; 3,5 mg de laurilsulfato sodico y 0,5 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, el poli(oxido de etileno) adecuado tiene un peso molecular de aproximadamente 7.000.000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de liberacion inmediata de alprazolam y de otros farmacos de abuso de la clase de las benzodiazepinas.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Alprazolam
1 0,4
Niacina
60 24,5
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR 303)
7,5 3,1
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
50 20,4
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
72,5 29,6
Crospovidona (Polyplasdone XL)
50 20,4
Laurilsulfato sodico
3,5 1,4
Estearato de magnesio
0,5 0,2
Total
245 100
Ejemplo 7 (Referencia)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye clorhidrato de metilfenidato, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, acido citrico, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir metilfenidato HCl en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 25 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 19 % en peso, crospovidona en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; acido citrico en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso, dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso. Un comprimido de 400 mg de dicha formulacion puede incluir 20 mg de metilfenidato HCl; 20 mg de poli(oxido de etileno); 80 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 76 mg de celulosa microcristalina; 60 mg de crospovidona; 40 mg de acido citrico, 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 2 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, el poli(oxido de etileno) adecuado tiene un peso molecular de 1.000.000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 850.000. La etilcelulosa adecuada pueden tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 48 % a aproximadamente 49,5 % y una viscosidad de aproximadamente 45 mPas. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de metilfenidato de liberacion inmediata, asi como de otros farmacos de abuso de la clase de los estimulantes.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Metilfenidato HCl
20 5,0
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR N-12K)
20 5,0
Hidroxipropilcelulosa (Klucel MF)
80 20,0
Etilcelulosa (45 mPas) Ethocel™ standard 45 premium
100 25,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
76 19,0
Crospovidona (Polyplasdone XL)
60 15,0
Acido citrico
40 10,0
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,5
Estearato de magnesio
2 0,5
Total
400 100
Ejemplo 8 (Referencia)
En una realizacion, una composicion terapeutica incluye clorhidrato de oximorfona, poli(oxido de etileno), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La composicion terapeutica puede incluir oximorfona HCl en una cantidad de aproximadamente 2,4 % en peso, poli(oxido de etileno) en una cantidad de aproximadamente 3,6 % en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 23,8 % en peso; etilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 23,8 % en peso; celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 27,6 % en peso; crospovidona en una cantidad de aproximadamente 17,8 % en peso, dioxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso y estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso. Un comprimido de 420 mg de dicha formulacion puede incluir 10 mg de oximorfona HCl; 15 mg de poli(oxido de etileno); 100 mg de hidroxipropilcelulosa; 100 mg de etilcelulosa; 166 mg de celulosa microcristalina; 75 mg de crospovidona; 2 mg de dioxido de silicio coloidal y 2 mg de estearato de magnesio. En dicha realizacion, el poli(oxido de etileno) adecuado tiene un peso molecular de 5.000.000 y la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000. La etilcelulosa adecuada pueden tener un contenido de etoxilo de aproximadamente 49,6 % a aproximadamente 52,5 % y una viscosidad de aproximadamente 22 mPas. Dicha composicion terapeutica puede proporcionar un producto de disuasion del abuso de liberacion prolongada.
Componente
mg por comprimido % (peso/peso)
Oximorfona HCl
10 2,4
Poli(oxido de etileno) (Polyox WSR Coagulante)
15 3,6
Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF)
100 23,8
Etilcelulosa (22 mPas) (Aqualon grado X22, contenido de etoxilo alto)
100 23,8
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
116 27,6
Crospovidona (Polyplasdone XL-10)
75 17,8
Dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil M-5P)
2 0,5
Estearato de magnesio
2 0,5
Total
420 100
20
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "aproximadamente" se entiende que significa +10 % del valor de referencia. Por ejemplo, "aproximadamente 45 %" se entiende que significa literalmente de 40,5 % a 49,5 %.
10
15

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition terapeutica que comprende:
    un farmaco susceptible de abuso, que se selecciona de pseudoefedrina y sales de la misma; al menos 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; poli(oxido de etileno) y
    un disgregante seleccionado de entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica;
    en la que la relation entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
  2. 2. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende una formulation de liberation inmediata.
  3. 3. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en la que la hidroxipropilcelulosa tiene un peso molecular de aproximadamente 1.150.000.
  4. 4. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, que comprende ademas etilcelulosa, en donde la etilcelulosa incluye preferiblemente un contenido de etoxilo de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 52 %.
  5. 5. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el poli(oxido de etileno) esta presente en una cantidad de aproximadamente el 3 % en peso a aproximadamente el 7 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 5,10 % en peso.
  6. 6. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en la que la crospovidona esta presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 18 % en peso a aproximadamente el 22 % en peso, mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 20,41 % en peso.
  7. 7. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, que comprende ademas una sustancia de deslizamiento, en donde la sustancia de deslizamiento comprende preferiblemente dioxido de silicio coloidal.
  8. 8. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, que comprende ademas un lubricante, en donde el lubricante comprende preferiblemente estearato de magnesio.
  9. 9. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion esta en forma de supositorio, capsula, comprimido oblongo, pildora, gel, capsula de gelatina blanda o comprimido.
  10. 10. La composicion terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion esta en forma de dosis unitaria.
  11. 11. Una composicion adecuada para la reduction de la conversion quimica de compuestos precursores incluidos en la composicion en un farmaco susceptible al abuso que comprende:
    un compuesto precursor que puede ser utilizado en una sintesis quimica de un farmaco que es susceptible de abuso, en donde el compuesto precursor es pseudoefedrina o una sal terapeuticamente aceptable de la misma; al menos el 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa; etilcelulosa; poli(oxido de etileno) y
    un disgregante seleccionado de entre el grupo que consiste en crospovidona, glicolato sodico de almidon y croscarmelosa sodica;
    en donde la relacion entre la hidroxipropilcelulosa y el poli(oxido de etileno), en peso, es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 11, en la que aproximadamente el 48,0 % a aproximadamente el 49,5 %.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 11, en la que aproximadamente el 49,6 % a aproximadamente el 52,5 %.
  14. 14. La composicion de la reivindicacion 11, en la que aproximadamente el 45,0 % a aproximadamente el 47,9 %.
  15. 15. La composicion de la reivindicacion 11, en donde la composicion comprende una formulacion de liberacion inmediata.

    la etilcelulosa incluye etoxilo en una cantidad de

    la etilcelulosa incluye etoxilo en una cantidad de

    la etilcelulosa incluye etoxilo en una cantidad de
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