KR20150141971A - 이브루티닙 병용 요법 - Google Patents

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브렛 홀
에이. 케이트 새서
마이클 샤퍼
쿡 데이비스
티네크 카스누프
마티아스 베르셀레
윌렘 리그텐베르그
베티 창
스리람 발라서브라마니안
리차드 크로울리
수-핑 쿠오
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파마싸이클릭스 엘엘씨
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Abstract

브루톤 티로신 키나제(Btk) 억제제, 예를 들면, 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온과 제2 항암제의 조합물을 제공한다. 브루톤 티로신 키나제(Btk) 억제제, 예를 들면, 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온과 제2 항암제의 조합물을 투여함으로써 암 및 자가면역 장애를 치료하는 방법도 제공한다.

Description

이브루티닙 병용 요법{IBRUTINIB COMBINATION THERAPY}
관련 출원
본원은 2013년 4월 8일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/809,810호(발명의 명칭: "이브루티닙 병용 요법")(전체로서 본원에 참고로 도입됨)의 이익을 주장한다.
비-수용체 티로신 키나제(kinase)의 Tec 과의 한 구성원인 브루톤(Bruton) 티로신 키나제(Btk)는 T 림프구 및 천연 살해 세포를 제외한 모든 조혈 세포에서 발현되는 핵심 신호전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B-세포 수용체(BCR) 자극을 다운스트림(downstream) 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 수행한다.
Btk는 B-세포 발달, 활성화, 신호전달 및 생존의 핵심 조절제이다. 또한, Btk는 다수의 다른 조혈 세포 신호전달 경로, 예를 들면, 대식세포에서의 톨(Toll) 유사 수용체(TLR) 및 사이토카인 수용체-매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서의 IgE 수용체 신호전달, B-세포 계통의 림프 세포에서의 Fas/APO-1 아폽토시스 신호전달의 억제, 및 콜라겐에 의해 자극된 혈소판 응집에서 일정한 역할을 수행한다.
1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은 1-{(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온 또는 2-프로펜-1-온, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐-이라는 그의 IUPAC 명칭에 의해서도 공지되어 있고, 이브루티닙이라는 USAN 명칭도 부여받았다. 이브루티닙에 대해 부여된 다양한 명칭들은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 이브루티닙 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 항암제가 Bcl-2; 자누스(Janus) 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질(Hsp90)을 억제하고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 치료 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 항암제는 17-DMAG이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 다발성 골수종, 변연부(marginal zone) 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 조합된 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 별개의 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 대 항암제의 비는 약 9:1, 약 4:1, 약 7:3, 약 3:2, 약 1:1, 약 2:3, 약 3:7, 약 1:4 또는 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 항암제가 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드(lenalidomide), 리툭시맙(rituximab) 또는 PKC 퍼투르바겐(perturbagen)이고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 치료 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 덱사메타손(dexamethasone) 및 프레드니솔론(prednisolone)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 빈크리스틴(vincristine)이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 겜시타빈(gemcitabine)이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴(carboplatin) 및 클로람부실(chlorambucil)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린(enzastarin) 및 GF109203X로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 조합된 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 별개의 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 대 항암제의 비는 약 9:1, 약 4:1, 약 7:3, 약 3:2, 약 1:1, 약 2:3, 약 3:7, 약 1:4 또는 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 항암제가 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 치료 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 조합된 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 별개의 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 대 항암제의 비는 약 9:1, 약 4:1, 약 7:3, 약 3:2, 약 1:1, 약 2:3, 약 3:7, 약 1:4 또는 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 항암제가 20s 프로테아좀(proteasome), IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제(topoisomerase) II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제(methyltransferase), Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 치료 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 카필조밉(carfilzomib)이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 독소루비신(doxorubicin) 및 에토포사이드(etoposide)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 아자시티딘(azacitidine)이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 소라페닙(sorafenib) 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-13이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 조합된 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 별개의 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 대 항암제의 비는 약 9:1, 약 4:1, 약 7:3, 약 3:2, 약 1:1, 약 2:3, 약 3:7, 약 1:4 또는 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 항암제가 AZD0503, 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib) 및 JNJ-20으로부터 선택되고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 치료 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-20이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 조합된 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 별개의 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 항암제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 대 항암제의 비는 약 9:1, 약 4:1, 약 7:3, 약 3:2, 약 1:1, 약 2:3, 약 3:7, 약 1:4 또는 약 1:9이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및 b. 항암제를 포함하는 약학 조성물로서, 이때 상기 항암제가 Bcl-2, 자누스 키나제 2(JAK2), 역형성 림프종 키나제(ALK) 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하거나; 상기 항암제가 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이거나; 상기 항암제가 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하거나; 상기 항암제가 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하거나; 상기 항암제가 AZD0503, 다사티닙, 닐로티닙 및 JNJ-20으로부터 선택되고; 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 약학 조성물을 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Bcl-2; 자누스 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 항암제는 17-DMAG이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 덱사메타손 및 프레드니솔론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴 및 클로람부실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린 및 GF109203X로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 독소루비신 및 에토포사이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 아자시티딘이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 소라페닙 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-13이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 치료 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 JNJ-20이다.
도 1은 단독으로, 또는 IRF-4 억제제 레날리도마이드(Len) 또는 IRAK4 억제제 ND2158과 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 WT 또는 TMD8 이브루티닙 내성 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) TMD8 WT 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) TMD8 WT 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) TMD8 R 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) TMD8 R 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 2는 단독으로, 또는 IRF-4 억제제 레날리도마이드(Len) 또는 IRAK4 억제제 ND2158과 함께 사용된 이브루티닙이 HBL1 또는 Ly10 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) HBL1 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) HBL1 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) Ly10 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) Ly10 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 3은 단독으로, 또는 IRF-4 억제제 레날리도마이드(Len) 또는 IRAK4 억제제 ND2158과 함께 사용된 이브루티닙이 Ly3 또는 DHL2 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) Ly3 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) Ly3 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) DHL2 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) DHL2 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 4는 단독으로, 또는 IRF-4 억제제 레날리도마이드(Len) 또는 IRAK4 억제제 ND2158과 함께 사용된 이브루티닙이 U2932 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) U2932 세포에서 레날리도마이드의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) Ly3 세포에서 ND2158의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 5는 단독으로, 또는 SYK 억제제 R406과 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 WT, TMD8 이브루티닙 내성, HBL1 또는 Ly10 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) TMD8 WT 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) TMD8-R 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) HBL1 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) Ly10 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 6은 단독으로, 또는 SYK 억제제 R406과 함께 사용된 이브루티닙이 Ly3, DHL2 또는 U2932 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) Ly3 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) DHL2 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) HBL1 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) U2932 세포에서 R406의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 7은 단독으로, 또는 BCL-2 억제제 ABT-199와 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 WT 또는 TMD8 이브루티닙 내성 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) TMD8 WT 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) TMD8-R 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 8은 단독으로, 또는 BCL-2 억제제 ABT-199와 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 WT, TMD8 이브루티닙(ib) 내성 또는 HBL1 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) TMD8 WT 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) TMD8-R 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) HBL1 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 9는 단독으로, 또는 BCL-2 억제제 ABT-199와 함께 사용된 이브루티닙(ib)이 Ly3, Ly10, DHL2 또는 U2932 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) Ly3 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) Ly10 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) DHL2 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) U2932 세포에서 ABT-199의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 10은 단독으로, 또는 EZH2 억제제 EI1, GSK343 또는 EPZ005687과 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 WT 또는 TMD8 이브루티닙 내성 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) TMD8 WT 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) TMD8-R 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 11은 단독으로, 또는 EZH2 억제제 EI1, GSK343 또는 EPZ005687과 함께 사용된 이브루티닙이 DHL4, DHL5, HBL1, Ly3 또는 Ly10 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) DHL4 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) DHL5 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) HBL1 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) Ly3 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (E) Ly10 세포에서 EI1, GSK343 또는 EPZ005687의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 12는 단독으로, 또는 CXCR4 억제제 AMD3100과 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 WT 또는 TMD8 이브루티닙 내성 세포(TMD8-ibR)에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) TMD8 WT 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) TMD8-ibR 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 13은 단독으로, 또는 CXCR4 억제제 AMD3100과 함께 사용된 이브루티닙이 Ly10, HBL1, Ly3, SUDHL2 또는 U2932 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) Ly10 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (B) HBL1 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (C) Ly3 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (D) SUDHL2 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙; (E) U2932 세포에서 AMD3100의 존재 또는 부재 하의 이브루티닙.
도 14는 IgG 항체(대조군) 또는 PD-1에 대한 항체(J110, J-116 또는 EH12.1)와 함께 사용된 이브루티닙이 DB, RCK8, Ly3, DHL2, U2932, TMD8 이브루티닙 내성, DHL4, DHL5, HBL1 또는 TMD8 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) DB 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (B) RCK8 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (C) Ly3 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (D) DHL2 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (E) U2932 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (F) TMD8-R 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (G) DHL4 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (H) DHL5 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (I) HBL1 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙; (J) TMD8 WT 세포에서 IgG, J110, J116 또는 EH12.1의 존재 하의 이브루티닙.
도 15는 IgG 항체(대조군), 또는 PD-L1 또는 PD-L2에 대한 항체와 함께 사용된 이브루티닙(Ib)이 DB, RCK8, Ly3, DHL2, U2932, TMD8 이브루티닙 내성, DHL4, DHL5, HBL1 또는 TMD8 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) DB 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (B) RCK8 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (C) Ly3 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (D) DHL2 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (E) U2932 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (F) TMD8-R 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (G) DHL4 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (H) DHL5 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (I) HBL1 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙; (J) TMD8 WT 세포에서 IgG, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2의 존재 하의 이브루티닙.
도 16은 IgG 항체(대조군) 또는 CXCR5에 대한 항체와 함께 사용된 이브루티닙(Ib)이 DB, RCK8, Ly3, DHL2, U2932, TMD8 이브루티닙 내성, DHL4, DHL5, HBL1 또는 TMD8 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 효과를 예시한다. (A) DB 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (B) RCK8 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (C) Ly3 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (D) DHL2 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (E) U2932 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (F) TMD8-R 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (G) DHL4 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (H) DHL5 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (I) HBL1 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙; (J) TMD8 WT 세포에서 IgG 또는 항-CXCR5의 존재 하의 이브루티닙.
도 17은 카필조밉과 함께 사용된 이브루티닙이 TMD8 이브루티닙 민감성 세포 및 TMD8 이브루티닙 내성 ABC-DLBCL 세포에서 세포 생장 억제에 미치는 영향을 예시한다.
도 18은 이브루티닙과 함께 사용된 21종의 항암제들의 상승작용을 예시한다. JNJ-02는 이브루티닙이다. JNJ-03은 PCI-45292이다. JNJ-05는 아벡시노스타트(abexinostat)이다. 17종의 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주가 시험되었다.
도 19는 글루코코르티코이드와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 19A는 상승작용 점수 열지도(heat map)를 보여준다. 덱사메타손 및 프레드니솔론이 DOHH-2(도 19B), HBL-2(도. 19C) 및 TMD8(도 19D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다. 덱사메타손 및 프레드니솔론은 강한 상승작용 및 우수한 활성 폭을 나타낸다.
도 20은 빈카 알칼로이드와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 20은 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 빈크리스틴 설페이트가 HBL-1(도 20B), SU-DHL-8(도 20C) 및 OCI-Ly3(도 20D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 21은 TOPO II 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 21A는 독소루비신 HCl 또는 에토포사이드와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 독소루비신 HCl이 HBL-1(도 21B), 파이퍼(Pfeiffer)(도 21C) 및 TMD8(도 21D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 22는 항-대사물질과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 22A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 겜시타빈이 HBL-1(도 22B), OCI-Ly7(도 22C) 및 SU-DHL-5(도 22D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 23은 DNA 알킬화제/손상제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 23A는 클로람부실 또는 카보플라틴과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 클로람부실이 TMD8(도 23B) 및 HBL-1(도 23C) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 24는 레날리도마이드와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 24A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 레날리도마이드가 DOHH-2(도 24B-도 24C), OCI-Ly18(도 24D-도 24E) 및 TMD8(도 24F-도 24G) 세포주에서 시험되었다. 레날리도마이드는 DOHH-2 및 OCI-Ly18 세포주에서 단일 약제로서 활성을 나타내지 않으나 JNJ-02와의 상승작용을 보이지 않는다. 그러나, 레날리도마이드는 TMD8 세포주에서 단일 약제로서 활성을 나타내지 않으나 JNJ-02와 상승작용한다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 25는 리툭시맙과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 25A는 리툭시맙 및 JNJ-0001(실툭시맙(siltuximab))과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 리툭시맙이 OCI-Ly1(도 25B), SU-DHL-6(도 25C) 및 DOHH-2(도 25D) 세포주에서 시험되었다. 상승작용은 리툭시맙을 사용하였을 때 관찰되나, JNJ-0001(실툭시맙)을 사용하였을 때에는 관찰되지 않는다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 27은 SYK 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 26A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. R406이 HBL-1(도 26B-도 26C), SU-DHL-6(도 26D-도 26E) 및 TMD8(도 26F-도 26G) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 27은 PI3K 경로 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 27A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. CAL-101 및 A66이 HT(도 27B), SU-DHL-6(도 27C) 및 TMD8(도 27D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 28은 NF-κB 경로 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 28A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. IKK 억제제 VII 및 JNJ-20이 TMD8(도 28B), OCI-Ly1(도 28C) 및 SU-DHL-8(도 28D) 세포주에서 시험되었다. IKK 억제제 VII은 강한 상승작용 및 우수한 활성 폭을 보여준다. JNJ-20은 SU-DHL-8 세포주에서 상승작용한다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 29는 PKC 퍼투르바겐과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 29A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 엔자스타우린(Enzastaurin) 및 GF 109203X가 OCI-Ly18(도 29B), SU-DHL-6(도 29C) 및 TMD8(도 29D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 30은 JAK 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 30A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. TG-101348이 HBL-1(도 30B-도 30C), OCI-Ly1(도 30D-도 30E) 및 TMD8(도 30F-도 30G) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 31은 사이클린 의존적 키나제 4 및 6(Cdk4/6) 억제제 JNJ-08과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 31A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. JNJ-08(Cdk4/6 억제제)이 HBL-1(도 31B-도 31C), SU-DHL-6(도 31D-도 31E) 및 TMD8(도 31F-도 31G) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 32는 BCL2 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 32A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. ABT-737 및 HA14-1이 HBL-1(도 32B), OCI-Ly10(도 32C) 및 TMD8(도 32D) 세포주에서 시험되었다. ABT-737은 강한 상승작용 및 우수한 활성 폭을 보여준다. HA14-1은 선택된 세포주들에서 적당한 상승작용을 보여준다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 33은 PLK1 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 33A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. BI 2536 및 GSK461364가 DOHH-2(도 33B), HBL-1(도 33C) 및 TMD8(도 33D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 34는 GLS 억제제 JNJ-16 및 아트로바스타틴(atrovastatin)과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 34A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. GLS 억제제 JNJ-16 및 아트로바스타틴이 OCI-Ly1(도 34B), SU-DHL-6(도 34C) 및 TMD8(도 34D) 세포주에서 시험되었다. GLS 억제제 JNJ-16은 강한 상승작용 및 우수한 활성 폭을 보여준다. 아트로바스타틴은 JNJ-02와 상승작용한다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 35는 DNA 메틸트랜스퍼라제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 35A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 아자시티딘이 TMD8(도 35B-도 35C), HBL-1(도 35D-도 35E) 및 OCI-Ly18(도 35F-도 35G) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 36은 Ras/MAPK 경로 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 36A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. 소라페닙 및 PLX-4032가 OCI-Ly1(도 36B), SU-DHL-8(도 36C) 및 SU-DHL-6(도 36D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 37은 AKT/mTOR 경로 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 37A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. JNJ-18 및 시롤리무스(sirolimus)가 TMD8(도 37B), SU-DHL-6(도 37C) 및 OCI-Ly10(도 37D) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 38은 티로신 키나제 수용체 억제제와 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 38A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. AZD0530, 다사티닙, 및 닐로티닙이 TMD8(도 38B) 및 OCI-Ly1(도 38C) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
도 39는 FGFR1 티로신 키나제 억제제 JNJ-13과 함께 사용된 JNJ-02의 상승작용을 예시한다. 도 39A는 상승작용 점수 열지도를 보여준다. JNJ-13이 TMD8(도 39B-도 39C), DOHH-2(도 39D-도 39E) 및 OCI-Ly1(도 39F-도 39G) 세포주에서 시험되었다. JNJ-02는 이브루티닙이다.
소분자 Btk 억제제, 예컨대, 이브루티닙은 많은 유형의 조혈 계통 세포들에 의해 영향을 받거나 이러한 세포들에 영향을 미치는 다양한 질환들(예를 들면, 자가면역 질환, 이종면역 질병 또는 질환, 염증성 질환, 암(예를 들면, B-세포 증식 장애) 및 혈전색전성 장애를 포함함)의 위험을 감소시키거나 이러한 질환들을 치료하는 데에 유용하다.
일부 용어
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 보호대상이 속하는 분야에서 숙련된 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 예시 및 설명을 위한 것일 뿐이고 청구된 임의의 보호대상을 한정하지 않다는 것을 이해해야 한다. 본원에서, 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, 단수형의 사용은 복수형을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하고 있지 않은 한, 단수형 "하나", "한" 및 "상기 하나"는 복수형 지시대상을 포함한다는 것을 인지해야 한다. 본원에서, 달리 언급되어 있지 않은 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 나아가, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대, "포함한다", "포함하고" 및 "포함된다"의 사용은 한정하기 위한 것이 아니다.
본원에서 사용된 단락 표제는 체계화 목적만을 위한 것이고 기재된 보호대상을 한정하기 위한 것으로서 해석되어서는 안 된다. 특허, 특허출원, 학술지, 책, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 본원에서 인용된 모든 문헌들 또는 문헌들의 일부는 임의의 목적으로 전체로서 본원에 명확히 참고로 도입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용가능한" 또는 "약학적으로 허용가능한"은 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 대한 지속적인 유해 효과를 나타내지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 없애지 않고 상대적으로 무독성을 나타낸다는 것을 의미한다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 일반 순환계 내로 전달되는, 투약된 이브루티닙의 백분율을 지칭한다. 정맥내로 투여될 때 약물의 총 노출(AUC(0-∞))은 통상적으로 100% 생체이용률(F%)로서 정의된다. "경구 생체이용률"은 약학 조성물이 정맥내 주사에 비해 경구 섭취될 때 이브루티닙이 일반 순환계 내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈액 혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분에서 이브루티닙의 농도를 지칭한다. 이브루티닙의 혈장 농도는 대사 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 대한 변화가능성 때문에 대상체마다 유의하게 상이할 수 있다는 것이 이해된다. 본원에 개시된 한 실시양태에 따라, 이브루티닙의 혈액 또는 혈장 농도는 대상체마다 상이할 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 데에 소요되는 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 하의 총 면적(AUC(0-∞))과 같은 값도 대상체마다 상이할 수 있다. 이 변화가능성 때문에, 이브루티닙의 "치료 유효량"을 구성하는 데에 필요한 양은 대상체마다 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공-투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하기 위한 것이고, 상기 치료제들이 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해, 또는 동일한 또는 상이한 시간에서 투여되는 치료 섭생법을 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬, 투여되는 물질 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 경감 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "유효량"은 과도한 불리한 부작용 없이 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데에 요구되는, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효량"은 용량 상승 연구와 같은 기법을 이용함으로써 결정될 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 예를 들면, 예방 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 불리한 부작용 없이 원하는 약리 효과 또는 치료 개선을 달성하기에 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 이브루티닙의 대사에서의 변이, 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 중증도, 및 처방 의사의 판단 때문에 대상체마다 상이할 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, 치료 유효량은 용량 상승 임상시험을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 관용적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과를 효능 또는 지속기간에서 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 치료제의 효과를 "향상시키는"은 질환, 장애 또는 질병의 치료 동안 치료제의 효과를 효능 또는 지속기간에서 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "향상 유효량"은 질환, 장애 또는 질병의 치료에서 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다. 환자에서 사용될 때, 이 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 질병의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이들은 동물을 지칭한다. 예를 들면, 대상체는 인간을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 포유동물일 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 상기 용어들은 의학 전문가의 (연속적인 또는 간헐적인) 감독을 요구하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병 증상의 완화, 경감 또는 호전; 추가 증상의 예방; 증상의 근원적인 대사적 원인의 호전 또는 예방; 질환 또는 질병의 억제, 예를 들면, 질환 또는 질병의 발생의 정지; 질환 또는 질병의 경감; 질환 또는 질병의 퇴행 야기; 질환 또는 질병에 의해 야기된 질병의 경감; 또는 질환 또는 질병의 증상의 정지를 포함한다. 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방 및/또는 치유 치료를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 최대 반응을 측정하는 분석에서 이러한 최대 반응의 50% 억제, 예컨대, Btk의 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도된, 유발된 또는 증강된 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량 의존적 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
이브루티닙을 포함하는 Btk 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 Btk 억제제는 Btk, 및 Btk의 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 상응하는 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 키나제에 대한 선택성을 갖는다. Btk 억제제 화합물은 (예를 들면, 마이클(Michael) 반응을 통해) Btk의 Cys 481과 공유결합을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, Btk 억제제는 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(즉, PCI-32765/이브루티닙)이다
Figure pct00001
일부 실시양태에서, Btk 억제제는 AVL-263(아빌라 쎄라퓨틱스(Avila Therapeutics)/셀진 코포레이션(Celgene Corporation)), AVL-292(아빌라 쎄라퓨틱스/셀진 코포레이션), AVL-291(아빌라 쎄라퓨틱스/셀진 코포레이션), BMS-488516(브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)), BMS-509744(브리스톨-마이어스 스퀴브), CGI-1746(씨지아이 파마(CGI Pharma)/길리드 사이언시스(Gilead Sciences)), CTA-056, GDC-0834(제넨테크(Genentech)), GDC-0853(제넨테크), HY-11066(또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059(오노 파마슈티칼 컴파니 리미티드(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)), ONO-WG37(오노 파마슈티칼 컴파니 리미티드), PLS-123(페킹 유니버시티(Peking University)), RN486(호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)), 또는 HM71224(한미 파마슈티칼 컴파니 리미티드(Hanmi Pharmaceutical Company Limited))이다.
일부 실시양태에서, Btk 억제제는 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드(CGI-1746); 7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온(CTA-056); (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-카복스아미드(GDC-0834); 6-사이클로프로필-8-플루오로-2-(2-하이드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온(RN-486); N-[5-[5-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐]설파닐-1,3-티아졸-2-일]-4-[(3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸]벤즈아미드(BMS-509744, HY-11092); 또는 N-(5-((5-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)티오)티아졸-2-일)-4-(((3-메틸부탄-2-일)아미노)메틸)벤즈아미드(HY11066)이다.
일부 실시양태에서, Btk 억제제는 하기 화합물들이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
일부 실시양태에서, Btk 억제제는 이브루티닙이다. "이브루티닙", "1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온", "1-{(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온", "2-프로펜-1-온, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐-", 이브루티닙 또는 임의의 다른 적합한 명칭은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00005
이브루티닙의 대사물질인 PCI-45227은 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-2,3-디하이드록시프로판-1-온을 지칭한다.
매우 다양한 약학적으로 허용가능한 염들이 이브루티닙으로부터 형성되고 하기 염들을 포함한다:
- 이브루티닙을 모노카복실산, 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록실 알카노산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족산, 방향족 설폰산, 아미노산 등을 포함하고 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 유기산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염; 및 - 이브루티닙을 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등을 포함하는 무기산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염.
이브루티닙의 언급에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이것이 투여된 포유동물에게 유의한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 실질적으로 제거하지 않는 이브루티닙의 염을 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 염의 언급은 용매 부가 형태(용매화물)을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 디이소프로필 에테르(DIPE), 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등을 사용한 생성물 형성 또는 단리 과정 동안 형성된다. 한 양태에서, 클래스 3 용매(들)를 포함하나 이들로 한정되지 않는 용매를 사용하여 용매화물을 형성한다. 용매의 카테고리는 예를 들면, 인간 사용을 위한 약품의 등록을 위한 기술 요건들의 일치에 대한 국제 회의(ICH)("Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005))에서 정의되어 있다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되고, 알코올화물은 용매가 알코올인 경우 형성된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 과정 동안 제조되거나 형성된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용매화물은 무수물이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비용매화된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비용매화된 형태로 존재하고 무수물이다.
다른 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비결정상, 결정 형태, 제분된 형태 및 나노-미립자 형태를 포함하는 다양한 형태들로 제조된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비결정 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비결정 및 무수물 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 결정 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 결정 및 무수물 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙은 미국 특허 제7,514,444호 요약된 바와 같이 제조된다.
제2 항암제와의 조합
일부 실시양태에서, 본원은 Btk 억제제 화합물 및 제2 항암제를 포함하는 약학 조합물을 개시하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2; 자누스 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 제2 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 제2 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 제2 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 제2 항암제는 17-DMAG이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 덱사메타손 및 프레드니솔론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴 및 클로람부실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린 및 GF109203X로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 제2 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 독소루비신 및 에토포사이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 아자시티딘이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 소라페닙 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-13이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503, 다사티닙, 닐로티닙 및 JNJ-20으로부터 선택되고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-20이다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 함께(예를 들면, 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 공-투여된다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 별개의 제형으로 공-투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 조합된 제형으로 공-투여된다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 경구 생체이용률을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Cmax의 약 20배 내지 약 40배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 25배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 21배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 22배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 23배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 24배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 26배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 27배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 28배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 29배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 31배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 32배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 33배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 34배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 36배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 37배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 38배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 39배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 Cmax를 약 40배까지 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 15배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 20배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 20배 내지 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 10배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 5배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 4배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 2배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 3배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 4배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 5배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 6배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 7배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 8배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 9배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 10배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 11배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 12배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 13배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 14배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 16배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 17배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 18배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 19배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 21배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 22배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 23배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 24배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 26배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 27배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 28배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 29배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 31배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 32배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 33배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 34배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 이브루티닙의 AUC를 약 35배까지 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제의 공-투여는 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Tmax 및 T1/2에 비해 이브루티닙의 Tmax 또는 T1/2에 유의한 영향을 미치지 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여될 때 이브루티닙의 1일 용량은 약 10 mg 내지 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여될 때 이브루티닙의 1일 용량은 약 10 mg보다 더 낮다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여될 때 이브루티닙의 1일 용량은 140 mg보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여될 때 이브루티닙의 1일 용량은 약 10, mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg 또는 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여될 때 이브루티닙의 1일 용량은 약 40 mg 내지 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여될 때 이브루티닙의 1일 용량은 약 40 mg이다.
제2 항암제의 임의의 적합한 1일 용량이 본원에 개시된 조성물, 제형 및 방법과 함께 사용될 것으로 예상된다. 제2 항암제의 1일 용량은 다수의 인자들에 의존하고, 이의 결정은 당업자의 기술 내에 있다. 예를 들면, 제2 항암제의 1일 용량은 제2 항암제의 강도에 의존한다. 약한 제2 항암제는 중간 제2 항암제보다 더 높은 1일 용량을 요구할 것이고, 중간 제2 항암제는 강한 제2 항암제보다 더 높은 1일 용량을 요구할 것이다.
예시적인 제2 항암제
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2; 자누스 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 제2 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 제2 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 제2 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 제2 항암제는 17-DMAG이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 덱사메타손 및 프레드니솔론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴 및 클로람부실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린 및 GF109203X로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 제2 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 독소루비신 및 에토포사이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 아자시티딘이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 소라페닙 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-13이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503, 다사티닙, 닐로티닙 및 JNJ-20으로부터 선택되고, 이때 상기 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-20이다.
임의의 적합한 제2 항암제가 본원에 개시된 조성물, 제형 및 방법과 함께 사용될 것으로 예상된다. 제2 항암제의 선택된 다양한 인자들에 의존하고, 제2 항암제의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 예를 들면, 고려되는 인자는 이브루티닙의 1일 용량의 원하는 감소, 제2 항암제의 임의의 추가 약물 상호작용, 및 제2 항암제가 복용될 수 있는 기간을 포함한다. 일부 경우, 제2 항암제는 장기간, 예를 들면, 만성적으로 복용될 수 있는 제2 항암제이다.
일부 실시양태에서, 본원은 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 공-투여하는 단계를 포함하는, 이브루티닙의 Cmax를 증가시키는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 Cmax는 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Cmax의 약 20배 내지 약 40배, 또는 약 25배 내지 약 35배까지 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 15배 내지 약 35배, 또는 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 10배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 5배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 4배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Tmax 및 T1/2에 비해 이브루티닙의 Tmax 또는 T1/2에 유의한 영향을 미치지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원은 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이브루티닙의 AUC를 증가시키는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 15배 내지 약 35배, 또는 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 10배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 5배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 4배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 Cmax를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 Cmax는 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Cmax의 약 20배 내지 약 40배, 또는 약 25배 내지 약 35배까지 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Tmax 및 T1/2에 비해 이브루티닙의 Tmax 또는 T1/2에 유의한 영향을 미치지 않는다.
사용 방법
일부 실시양태에서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양은 육종, 암종, 신경섬유종 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 확장된 림프절 또는 림프절외 림프종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 뇌, 유방, 방광, 골, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 또는 근위 또는 원위 담관 암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-호지킨 림프종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 소포 림프종(FL), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 재발된 또는 불응성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 T-세포 악성종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, T-세포 악성종양은 달리 특정되지 않은 말초 T-세포 림프종(PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 모세포성 NK-세포 림프종, 장병증-유형 T-세포 림프종, 혈액비장 감마-델타 T-세포 림프종, 림프모세포성 림프종, 코 NK/T-세포 림프종, 또는 치료 관련 T-세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 방광암, 뇌암, 유방암, 방광암, 골암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 근위 또는 원위 담관암, 전립선암, 피부암, 위암, 갑상선암 또는 자궁암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 전이성 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전구골수세포성 백혈병, 선암종, 선종, 부신암, 부신피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 충수암, 별아교세포종, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 골육종/악성 섬유 조직구종, 뇌간 신경아교종, 뇌암, 암종, 소뇌 별아교세포종, 뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 또는 시상하부 신경아교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 암종, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수발생성 백혈병, 만성 골수증식 장애, 결장암, 피부 T-세포 림프종, 섬유조직형성 환형 소세포 종양, 자궁내막암, 뇌실막종. 표피모양 암종, 식도암, 에윙 육종, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 안암/안내 흑색종, 안암/망막모세포종, 담낭암, 담석 종양, 위/복부암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양, 거대세포 종양, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 모발 세포 종양, 두경부암, 심장암, 간세포/간암, 호지킨 림프종, 과다형성증, 과다형성 각막 신경 종양, 상피내 암종, 하인두암, 장 신경절신경종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장/신세포암, 후두암, 평활근종 종양, 입술 및 구강 암, 지질육종, 간암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 카르시노이드, 골의 악성 섬유 조직구종, 악성 고칼슘혈증, 악성 흑색종, 마파노이드(marfanoid) 체질 종양, 수질 암종, 흑색종, 메르켈(merkel) 세포 암종, 중피종, 전이성 피부 암종, 전이성 편평 경부암, 입암, 점막 신경종, 다발성 골수종, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수종, 골수증식 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두 암종, 경부암, 신경 조직 암, 신경모세포종, 구강암, 입인두암, 골육종, 난소암, 난소 상피 종양, 난소 배세포 종양, 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과선 별아교세포종, 송과선 배아종, 송과체모세포종, 뇌하수체 선종, 흉막폐 모세포종, 진성적혈구증가증, 원발성 뇌 종양, 전립선암, 직장암, 신장 세포 종양, 그물 세포 육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 고환종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부 암종, 위암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 정소암, 인후암, 흉선종, 갑상선암, 국소 피부 병변, 영양막 종양, 요도암, 자궁/자궁내막암, 자궁 육종, 질암, 음문암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 윌름 종양인 암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 고형 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 육종, 암종, 신경섬유종 또는 림프종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 결장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폐암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 난소암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 췌장암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 전립선암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 근위 또는 원위 담관 암종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HER2 양성 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 HER2 음성 유방암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종이다.
일부 실시양태에서, 암은 T-세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, T-세포 악성종양은 달리 특정되지 않은 말초 T-세포 림프종(PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), 모세포성 NK-세포 림프종, 장병증-유형 T-세포 림프종, 혈액비장 감마-델타 T-세포 림프종, 림프모세포성 림프종, 코 NK/T-세포 림프종, 또는 치료 관련 T-세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 다발성 골수종을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 재발된 또는 불응성 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 근위 또는 원위 담관 암종이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암은 유방암이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 재발된 또는 불응성 혈액암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 골수종이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 혈액암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 혈액암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 혈액암은 B-세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, B-세포 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 소포 림프종(FL), 활성화된 B-세포 미만성 큰 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 미만성 큰 B-세포 림프종(GCB DLBCL), 원발성 종격 B-세포 림프종(PMBL), 버킷 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), B-세포 전구림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 종격(흉선) 큰 B-세포 림프종, 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 혈액암은 T-세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, T-세포 악성종양은 달리 특정되지 않은 말초 T-세포 림프종(PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포성 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 모세포성 NK-세포 림프종, 장병증-유형 T-세포 림프종, 혈액비장 감마-델타 T-세포 림프종, 림프모세포성 림프종, 코 NK/T-세포 림프종, 또는 치료 관련 T-세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 재발된 또는 불응성 다발성 골수종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 재발된 또는 불응성 암의 퇴행이 중단된다.
B-세포 증식 장애
일부 실시양태에서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 B-세포 증식 장애이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 제2 항암제가 Bcl-2; 자누스 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 제2 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 제2 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 제2 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 제2 항암제는 17-DMAG이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 제2 항암제가 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 덱사메타손 및 프레드니솔론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴 및 클로람부실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린 및 GF109203X로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 제2 항암제가 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 제2 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 제2 항암제가 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 독소루비신 및 에토포사이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 아자시티딘이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 소라페닙 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-13이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 본원은 a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및 b. 제2 항암제를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 제2 항암제가 AZD0503, 다사티닙, 닐로티닙 및 JNJ-20으로부터 선택되고, 상기 조합물이 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-20이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, B-세포 증식 장애는 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL이다.
일부 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 소포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발된 또는 불응성 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 재발된 또는 불응성 맨틀 세포 림프종, 재발된 또는 불응성 소포 림프종, 재발된 또는 불응성 CLL, 재발된 또는 불응성 SLL, 또는 재발된 또는 불응성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 고위험 CLL 또는 고위험 SLL이다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 40 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 40 mg 내지 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg 또는 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 Cmax를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 Cmax는 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Cmax의 약 20배 내지 약 40배, 또는 약 25배 내지 약 35배까지 증가된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 15배 내지 약 35배, 또는 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 10배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 5배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 4배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Tmax 및 T1/2에 비해 이브루티닙의 Tmax 또는 T1/2에 유의한 영향을 미치지 않는다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 조합된 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 별개의 제형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 비결정 또는 결정 형태이다.
B-세포 증식 장애(BCPD)는 혈액의 신생물이고, 특히 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포괄한다. BCPD는 (림프종의 경우에서와 같이) 림프 조직 또는 (백혈병 및 골수종의 경우에서와 같이) 골수에서 유래할 수 있고, 모두 림프구 또는 백혈 세포의 비조절된 생장과 관련되어 있다. BCPD의 많은 아류형들, 예를 들면, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 비-호지킨 림프종(NHL)이 존재한다. BCPD의 질환 경과 및 치료는 BCPD 아류형에 의존하나, 각각의 아류형 내에서조차도 임상 발현증상, 형태학적 외관 및 치료에 대한 반응이 불균질하다.
악성 림프종은 림프 조직 내에 우세하게 존재하는 세포의 신생물성 형질전환이다. 악성 림프종의 2개 군은 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종(NHL)이다. 이들 두 유형의 림프종들은 망상내피 조직을 침윤한다. 그러나, 이들은 기원 신생물성 세포, 질환 부위, 전신 증상의 존재, 및 치료에 대한 반응에서 상이하다(Freedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (an approved publication of the American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).
비-호지킨 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 본원은 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 재발된 또는 불응성 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 재발된 또는 불응성 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 재발된 또는 불응성 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 재발된 또는 불응성 맨틀 세포 림프종, 또는 재발된 또는 불응성 소포 림프종이다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 재발된 또는 불응성 비-호지킨 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 재발된 또는 불응성 비-호지킨 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 재발된 또는 불응성 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 재발된 또는 불응성 맨틀 세포 림프종, 또는 재발된 또는 불응성 소포 림프종이다.
비-호지킨 림프종(NHL)은 주로 B-세포로부터 유래하는 다양한 악성종양의 군이다. NHL은 림프 시스템과 관련된 임의의 장기, 예컨대, 비장, 림프절 또는 편도선에서 발생할 수 있고, 임의의 연령에서 발생할 수 있다. NHL은 종종 확장된 림프절, 발열 및 체중 손실에 의해 표시된다. NHL은 B-세포 또는 T-세포 NHL로서 분류된다. 골수 또는 줄기 세포 이식 후 림프증식 장애와 관련된 림프종은 통상적으로 B-세포 NHL이다. 작업 제제 분류 체계(Working Formulation classification scheme)에서, NHL은 그들의 자연사에 의해 저등급 카테고리, 중등급 카테고리 및 고등급 카테고리로 나누어진다(문헌("The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49(1982):2112-2135) 참조). 저등급 림프종은 5년 내지 10년의 평균 생존과 함께 무통성을 갖는다(Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). 화학요법이 대다수의 무통성 림프종들에서 관해(remission)를 유도할 수 있지만, 치유는 드물고 대다수의 환자들은 결과적으로 재발하고 추가 치료를 요구한다. 중등급 림프종 및 고등급 림프종은 더 공격적인 종양지만, 이들은 화학요법에 의해 치유될 더 높은 가능성을 갖는다. 그러나, 이 환자들 중 상당한 비율의 환자들이 재발할 것이고 추가 치료를 요구할 것이다.
B-세포 NHL의 비-한정적인 목록은 버킷 림프종(예를 들면, 풍토병성 버킷 림프종 및 산발성 버킷 림프종), 피부 B-세포 림프종, 피부 변연부 림프종(MZL), 미만성 대세포 림프종(DLBCL), 미만성 혼합 소세포 및 대세포 림프종, 미만성 작은 분할 세포, 미만성 소림프구성 림프종, 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 소포 림프종, 소포 작은 분할 세포(등급 1), 소포 혼합 작은 분할 세포 및 대세포(등급 2), 소포 대세포(등급 3), 혈관내 큰 B-세포 림프종, 혈관내 림프종증, 대세포 림프모세포성 림프종, 대세포 림프종(LCL), 림프모세포성 림프종, MALT 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 림프절외 변연부 B-세포 림프종-점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 종격 큰 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 림프형질세포성 림프종, 모발 세포 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종을 포함한다. 추가 비-호지킨 림프종은 본 발명의 범위 내에서 고려되고 당업자에게 자명하다.
DLBCL
일부 실시양태에서, 본원은 DLCBL의 치료를 필요로 하는 개체에서 DLCBL을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 DLCBL의 치료를 필요로 하는 개체에서 DLCBL을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL)"은 미만성 생장 패턴 및 고-중간 증식 지수를 갖는 배중심 B 림프구의 신생물을 지칭한다. DLBCL은 모든 림프종들의 대략 30%를 차지하고, 중심모세포 아류형, 면역모세포 아류형, T-세포/조직구 풍부 아류형, 역형성 아류형 및 형질모세포 아류형을 포함하는 여러 형태학적 변이체로 존재할 수 있다. 유전 검사는 DLBCL의 상이한 아류형들이 존재한다는 것을 밝혔다. 이 아류형들은 상이한 예측(예후) 및 치료에 대한 반응을 갖는 듯하다. DLBCL은 임의의 연령 군에 영향을 미칠 수 있으나 주로 노인들(평균 연령은 60대 중반임)에서 발생한다.
일부 실시양태에서, 본원은 미만성 큰 B-세포 림프종의 활성화된 B-세포 유사 아류형(ABC-DLBCL)의 치료를 필요로 하는 개체에서 ABC-DLBCL을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 미만성 큰 B-세포 림프종의 ABC 아류형(ABC-DLBCL)은 형질 분화 동안 정지된 후-배중심 B-세포로부터 발생하는 것으로 생각된다. DLBCL의 ABC 아류형(ABC-DLBCL)은 총 DLBCL 진단의 대략 30%를 차지한다. 이 질환은 가장 잘 치유되지 않는 DLBCL 분자 아류형인 것으로 간주되므로, ABC-DLBCL을 갖는 것으로 진단받은 환자는 전형적으로 다른 유형의 DLBCL을 갖는 개체에 비해 유의하게 감소된 생존률을 나타낸다. ABC-DLBCL은 가장 흔하게는 배중심 마스터 조절제 BCL6을 탈조절하는 염색체 전위, 및 형질세포 분화 동안 요구된 전사 억제제를 코딩하는 PRDM1 유전자를 불활성화시키는 돌연변이와 관련되어 있다.
ABC-DLBCL의 발병에서 특히 관련된 신호전달 경로는 핵 인자(NF)-κB 전사 복합체에 의해 매개된 신호전달 경로이다. NF-κB 패밀리는 동종이량체 및 이종이량체를 형성하고 다양한 증식, 아폽토시스, 염증 및 면역 반응을 매개하는 전사 인자로서 작용하고 정상적인 B-세포 발생 및 생존에 매우 중요한 5개의 구성원들(p50, p52, p65, c-rel 및 RelB)을 포함한다. NF-κB는 세포 증식 및 세포 생존을 조절하는 유전자들의 조절제로서 진핵 세포에 의해 널리 사용된다. 따라서, 많은 상이한 유형의 인간 종양들이 잘못 조절된 NF-κB를 갖는다: 즉, NF-κB가 항시적으로 활성을 나타낸다. 활성 NF-κB는 세포 증식을 유지하고 아폽토시스를 통해 세포의 사멸을 야기할 조건으로부터 세포를 보호하는 유전자들이 발현되게 한다.
NF-κB에 대한 ABC-DLBCL의 의존성은 CARD11, BCL10 및 MALT1로 구성된 IkB 키나제(CBM 복합체)의 업스트림에 있는 신호전달 경로에 의존한다. CBM 경로의 방해는 ABC-DLBCL 세포에서 NF-κB 신호전달을 없애고 아폽토시스를 유도한다. NF-κB 경로의 항시적 활성에 대한 분자 기초는 현재 조사되는 대상이지만, ABC-DLBCL의 게놈에 대한 일부 체세포 변경은 분명히 이 경로를 불러일으킨다. 예를 들면, DLBCL에서 CARD11의 코일드-코일(coiled-coil) 도메인의 체세포 돌연변이는 이 신호전달 스카폴드(scaffold) 단백질이 자발적으로 MALT1 및 BCL10과 단백질-단백질 상호작용의 핵을 형성할 수 있게 하여 IKK 활성 및 NF-κB 활성화를 야기한다. B-세포 수용체 신호전달 경로의 항시적 활성은 야생형 CARD11을 갖는 ABC-DLBCL에서 NF-κB의 활성화에 연루되어 있고, 이것은 B-세포 수용체 서브유닛 CD79A 및 CD79B의 세포질 꼬리 내의 돌연변이와 관련되어 있다. 신호전달 어댑터 MYD88 내의 종양발생 활성화 돌연변이는 NF-κB를 활성화시키고 ABC-DLBCL 세포의 생존을 유지하는 데에 있어서 B-세포 수용체 신호전달과 상승작용한다. 추가로, NF-κB 경로의 음성 조절제인 A20 내의 불활성화 돌연변이는 거의 주로 ABC-DLBCL에서 발생한다.
실제로, NF-κB 신호전달 경로의 다수의 성분들에 영향을 미치는 유전적 변경은 50% 초과의 ABC-DLBCL 환자들에서 최근에 확인되었는데, 이때 이 병변들은 항시적 NF-κB 활성화를 촉진하여 림프종 성장에 기여한다. 이들은 MALT1 및 BCL10과 함께 BCR 시그날로좀(signalosome)(신호를 항원 수용체로부터 NF-κB 활성화의 다운스트림 매개자에게 전달함)을 형성하는 림프구 특이적 세포질 스카폴딩 단백질인 CARD11의 돌연변이(사례의 약 10%)를 포함한다. 훨씬 더 큰 분율의 사례들(약 30%)이 음성 NF-κB 조절제 A20을 불활성화시키는 이대립형질(biallelic) 유전적 병변을 보유한다. 추가로, NF-κB 표적의 높은 발현 수준이 ABC-DLBCL 종양 샘플에서 관찰되었다. 예를 들면, 문헌(U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23); 문헌(R.E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874); 문헌(G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679); 문헌(M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721); 및 문헌(L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586)을 참조한다.
ABC 아류형의 DLBCL 세포, 예컨대, OCI-Ly10은 만성 활성 BCR 신호전달을 갖고 본원에 기재된 Btk 억제제에 매우 민감하다. 본원에 기재된 비가역적 Btk 억제제는 OCI-Ly10의 생장을 강력하게 비가역적으로 억제한다(EC50 연속 노출 = 10 nM, EC50 1시간 펄스 = 50 nM). 추가로, 캐스파제(capsase) 활성화, 아넥신(Annexin)-V 유동 세포측정 및 서브-G0 분율의 증가에 의해 입증된 바와 같이 아폽토시스의 유도가 OCI-Ly10에서 관찰된다. 민감성 세포 및 내성 세포 둘다가 유사한 수준으로 Btk를 발현하고, Btk의 활성 부위는 형광 표지된 친화성 프로브를 사용함으로써 입증된 바와 같이 상기 세포들 둘다에서 상기 억제제에 의해 완전히 점유된다. OCI-Ly10 세포는 본원에 기재된 Btk 억제제에 의해 용량 의존적으로 억제되는 NF-κB에 대한 만성적 활성 BCR 신호전달을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본원에서 연구된 세포주들에서의 Btk 억제제의 활성은 BCR 자극을 사용한 경우와 BCR 자극을 사용하지 않은 경우 신호 전달도입 프로파일(Btk, PLCγ, ERK, NF-κB, AKT), 사이토카인 분비 프로파일 및 mRNA 발현 프로파일을 비교하고 Btk 억제제 치료에 가장 민감한 환자 집단을 확인하는 임상 생체마커로 이어지는 유의한 차이를 이 프로파일들에서 관찰함으로써 특징규명된다. 미국 특허 제7,711,492호 및 문헌(Staudt et al., Nature, Vol. 463, Jan. 7, 2010, pp. 88-92)(이들의 내용은 전체로서 참고로 도입됨)을 참조한다.
소포 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 소포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 소포 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 소포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 소포 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소포 림프종"은 림프종성 세포가 결절 또는 소포로 밀집되어 있는 비-호지킨 림프종의 여러 유형들 중 임의의 유형을 지칭한다. 용어 소포는 세포가 림프절에서 환형 또는 결절형 패턴으로 생장하는 경향을 갖기 때문에 사용된다. 이 림프종을 갖는 사람들의 평균 연령은 약 60세이다.
CLL/SLL
일부 실시양태에서, 본원은 CLL 또는 SLL의 치료를 필요로 하는 개체에서 CLL 또는 SLL을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 CLL 또는 SLL의 치료를 필요로 하는 개체에서 CLL 또는 SLL을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종(CLL/SLL)은 통상적으로 약간 상이한 발현증상을 갖는 동일한 질환으로서 생각된다. 암세포가 모이는 장소는 이 암세포가 CLL로서 지칭될지 아니면 SLL로서 지칭될지를 결정한다. 암세포가 림프 시스템(체내에서 발견된 주로 소혈관으로 구성된 시스템)의 리마콩 형태의 구조물인 림프절에서 일차적으로 발견될 때, 상기 암세포는 SLL로서 지칭된다. SLL은 모든 림프종들의 약 5% 내지 10%를 차지한다. 대다수의 암세포들이 혈류 및 골수에 존재할 때, 이 암세포는 CLL로서 지칭된다.
CLL 및 SLL 둘다가 느리게 성장하는 질환이지만, 훨씬 더 흔한 CLL이 더 느리게 성장하는 경향을 갖는다. CLL 및 SLL은 동일한 방식으로 치료된다. 이들은 통상적으로 표준 치료에 의해 치유될 수 있는 것으로 간주되지 않지만, 질환의 병기 및 성장 속도에 따라 대다수의 환자들은 10년보다 더 오래 생존한다. 이 느리게 성장하는 림프종들은 종종 시간의 경과에 따라 더 공격적인 유형의 림프종으로 형질전환할 수 있다.
만성 림프 백혈병(CLL)은 가장 흔한 유형의 백혈병이다. 미국에서 100,760명의 사람들이 CLL을 갖고 생활하고 있거나 CLL로부터 관해되고 있는 것으로 추정된다. CLL을 갖는 것으로 새로 진단받은 대다수의(>75%) 사람들은 50세 이상의 연령을 갖는다. 현재 CLL 치료는 완전한 치유보다는 질환 및 이의 증상의 조절에 초점을 맞춘다. CLL은 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법 또는 골수 이식에 의해 치료된다. 증상은 종종 수술(확장된 비장의 비장절제 제거) 또는 방사선요법(팽창된 림프절의 "용적축소")에 의해 치료된다. CLL은 대다수의 사례에서 느리게 진행하지만, 일반적으로 치유불가능한 것으로 간주된다. 일부 CLL들은 고위험으로서 분류된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "고위험 CLL"은 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 하는 CLL을 의미한다: 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) ZAP-70+ 및/또는 CD38+과 함께 돌연변이되지 않은 IgVH; 또는 4) 삼염색체성(trisomy) 12.
CLL 치료는 전형적으로 질환이 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 정도까지 진행되었다는 것이 환자의 임상 증상 또는 혈액 카운트에 의해 표시될 때 투여된다.
소림프구성 백혈병(SLL)은 전술된 CLL과 매우 유사하고, 마찬가지로 B-세포의 암이다. SLL에서 비정상적인 림프구는 주로 림프절에 영향을 미친다. 그러나, CLL에서 비정상적인 세포는 주로 혈액 및 골수에 영향을 미친다. 비장은 두 질병들에서 영향을 받을 수 있다. SLL은 비-호지킨 림프종의 모든 사례들의 약 25분의 1을 차지한다. 이 질환은 젊은 성년부터 노년까지 임의의 시점에서 발생할 수 있으나, 50세 미만의 연령에서 드물다. SLL은 무통성 림프종인 것으로 간주된다. 이것은 상기 질환이 매우 느리게 진행한다는 것을 의미하고, 환자는 진단 후 수년 동안 생존하는 경향을 갖는다. 그러나, 대다수의 환자들은 진행된 질환을 갖는 것으로 진단받고, SLL은 다양한 화학요법 약물들에 잘 반응하지만 일반적으로 치유불가능한 것으로 간주된다. 일부 암들은 한 성별 또는 다른 성별에서 더 자주 발생하는 경향을 갖지만, SLL로 인한 사례 및 사망은 남성과 여성 사이에 균일하게 분할된다. 진단 시 평균 연령은 60세이다.
SLL은 무통성 질환이지만 지속적으로 진행한다. 이 질환의 통상적인 패턴은 질환 관해의 기간과 함께 방사선요법 및/또는 화학요법에의 높은 반응률 중 하나이다. 이로부터 수개월 또는 수년 후 불가피한 재발이 일어난다. 재치료가 다시 반응을 유발하지만, 다시 질환이 재발할 것이다. 이것은 SLL의 단기간 예후가 꽤 좋을지라도 많은 환자들이 시간의 경과에 따라 재발 질환의 치명적인 합병증을 발생시킨다는 것을 의미한다. 전형적으로 CLL 및 SLL을 갖는 것으로 진단받은 개체의 연령을 고려할 때, 환자의 삶의 질을 방해하지 않는 최소한의 부작용을 갖는 단순한 효과적인 질환 치료에 대한 필요성이 당분야에 존재한다. 본 발명은 당분야에서의 이 오랫동안 지속된 필요성을 충족시킨다.
맨틀 세포 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 맨틀 세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 맨틀 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 본원은 맨틀 세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 맨틀 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "맨틀 세포 림프종"은 정상적인 배중심 소포를 둘러싸는 맨틀 대역 내의 CD5 양성 항원-무자극(naive) 전구배중심 B-세포로 인해 B-세포 림프종의 아류형을 지칭한다. MCL 세포는 일반적으로 DNA에서의 t(11:14) 염색체 전위로 인해 사이클린 D1을 과다발현한다. 보다 구체적으로, 전위는 t(11;14)(q13;q32)에서의 전위이다. 약 5%의 림프종만이 이 유형의 림프종이다. 세포는 작은 크기 내지 중간 크기를 갖는다. 남성이 가장 흔히 영향을 받는다. 환자의 평균 연령은 60대 초반이다. 상기 림프종은 진단될 때 통상적으로 림프절, 골수 및 매우 흔히 비장에 영향을 미치면서 널게 퍼져있다. 맨틀 세포 림프종은 매우 빠르게 성장하는 림프종이 아니지만 치료하기 어렵다.
변연부 B-세포 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 변연부 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 변연부 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 변연부 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 변연부 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "변연부 B-세포 림프종"은 소포 맨틀 대역 외부의 패치(patchy) 영역인 변연부 내의 림프 조직에 영향을 미치는 관련된 B-세포 신생물의 군을 지칭한다. 변연부 림프종은 림프종의 약 5% 내지 10%를 차지한다. 이 림프종의 세포는 현미경 하에서 작게 보인다. 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종 및 비장 변연부 림프종을 포함하는 3종의 주요 유형의 변연부 림프종들이 존재한다.
MALT
일부 실시양태에서, 본원은 MALT의 치료를 필요로 하는 개체에서 MALT를 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 MALT의 치료를 필요로 하는 개체에서 MALT를 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종"은 림프절외에서 나타나는 변연부 림프종을 지칭한다. 소수의 MALT 림프종이 초기에 중등급 비-호지킨 림프종(NHL)으로서 나타나거나 저등급 형태로부터 진화하지만, 대다수의 MALT 림프종은 저등급이다. 대다수의 MALT 림프종이 위에서 발생하고, 대략 70%의 위 MALT 림프종이 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염과 관련되어 있다. 여러 세포유전학적 기형이 확인되었고, 삼염색체성 3 또는 t(11;18)이 가장 흔하다. 이들 다른 MALT 림프종들 중 다수가 세균 또는 바이러스에 의한 감염과도 연관되어 있다. MALT 림프종을 갖는 환자의 평균 연령은 약 60세이다.
림프절 변연부 B-세포 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 림프절 변연부 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 림프절 변연부 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 림프절 변연부 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 림프절 변연부 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
용어 "림프절 변연부 B-세포 림프종"은 주로 림프절에서 발견되는 무통성 B-세포 림프종을 지칭한다. 이 질환은 드물고 모든 비-호지킨 림프종(NHL)의 약 1%만을 차지한다. 상기 질환은 노인 환자에서 가장 흔히 진단되고, 여성이 남성보다 더 걸리기 쉽다. 상기 질환은 돌연변이가 B-세포의 변연부에서 일어나기 때문에 변연부 림프종으로서 분류된다. 이 질환은 림프절에만 국한되어 있기 때문에 림프절 림프종으로서도 분류된다.
비장 변연부 B-세포 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 비장 변연부 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 비장 변연부 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 비장 변연부 B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 비장 변연부 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
용어 "비장 변연부 B-세포 림프종"은 세계보건기구 분류에 도입된 특이적 저등급 작은 B-세포 림프종을 지칭한다. 특징적인 특징은 비장비대, 융모 형태를 갖는 중등도 림프구증가증, 다양한 장기, 특히 골수에 영향을 미치는 정맥동내(intrasinusoidal) 패턴 및 상대적인 무통성 경과이다. 모세포 형태의 증가를 갖는 종양 진행 및 공격적인 행동이 소수의 환자들에서 관찰된다. 분자적 및 세포유전학적 연구는 아마도 표준화된 진단 기준의 결여 때문에 불균질한 결과를 보여주었다.
버킷 림프종
일부 실시양태에서, 본원은 버킷 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 버킷 림프종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 버킷 림프종의 치료를 필요로 하는 개체에서 버킷 림프종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
용어 "버킷 림프종"은 통상적으로 소아에게 영향을 미치는 비-호지킨 림프종(NHL)의 한 유형을 지칭한다. 이 림프종은 종종 시작되어 림프절 이외의 신체 부분에 영향을 미치는 B-세포 림프종의 고도로 공격적인 유형이다. 버킷 림프종은 그의 빠르게 성장하는 성질에도 불구하고 현대의 집중적인 치료에 의해 종종 치유될 수 있다. 버킷 림프종의 2종의 넓은 유형, 즉 산발성 변종 및 풍토병성 변종이 존재한다.
풍토병성 버킷 림프종: 이 질환은 성인보다 훨씬 더 많이 소아에 영향을 미치고, 95% 사례에서 엡스테인 바 바이러스(EBV)와 관련되어 있다. 이 질환은 주로 적도 아프리카에서 발생하는데, 이 지역에서 모든 소아암의 약 절반이 버킷 림프종이다. 상기 질환은 특징적으로 턱뼈에 영향을 미칠 높은 가능성(산발성 버킷에서 드문 다소 구별되는 특징)을 갖는다. 상기 질환은 통상적으로 복부에도 영향을 미친다.
산발성 버킷 림프종: 유럽 및 아메리카를 포함하는 전세계의 나머지 지역에도 영향을 미치는 버킷 림프종의 유형은 산발성 유형이다. 여기서도 이 질환은 주로 소아 질환이다. 엡스테인 바 바이러스(EBV)와의 연관성은 풍토병성 변종의 경우만큼 강하지는 않지만, EBV 감염의 직접적인 증거가 5명의 환자들 중 1명의 환자에 존재한다. 림프절보다 더 많이 영향을 받는 장기는 90% 초과의 소아에서 현저히 영향을 받는 복부이다. 골수가 영향을 받는 것은 산발성 변종에서보다 더 흔하다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증
일부 실시양태에서, 본원은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 개체에서 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 개체에서 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
림프형질세포성 림프종으로서도 공지되어 있는 용어 "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"은 림프구로서 지칭되는 백혈 세포의 아류형에 영향을 미치는 암이다. 이 질환은 말기 분화된 B 림프구의 비조절된 클론성 증식을 특징으로 한다. 또한, 이 질환은 면역글로불린 M(IgM)으로서 지칭되는 항체를 만드는 림프종 세포를 특징으로 한다. IgM 항체는 대량으로 혈액에서 순환하고 혈액의 액체 부분이 시럽처럼 두터워지게 한다. 이것은 많은 장기로의 혈류를 감소시킬 수 있고, 이 감소된 혈류는 (눈의 후방에서 혈관 내의 약한 순환 때문에) 시력 문제, 및 뇌 내의 약한 혈류에 의해 야기된 신경학적 문제(예컨대, 두통, 현기증 및 착란)를 야기할 수 있다. 다른 증상은 피곤하고 쇠약한 느낌, 및 용이하게 출혈하는 경향을 포함할 수 있다. 근원적인 병인은 완전히 이해되어 있지 않으나, 6번 염색체 상의 좌위 6p21.3을 포함하는 다수의 위험 인자들이 확인되었다. 자가항체를 갖는 자가면역 질환의 개인 병력, 및 특히 간염, 인간 면역결핍 바이러스 및 리케차증과 관련된 상승된 위험을 갖는 사람들에서 WM을 발생시킬 2배 내지 3배 위험 증가가 존재한다.
다발성 골수종
일부 실시양태에서, 본원은 골수종의 치료를 필요로 하는 개체에서 골수종을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 골수종의 치료를 필요로 하는 개체에서 골수종을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
MM, 골수종, 형질세포 골수종 또는 칼러병(Kahler's disease)(오토 칼러의 이름을 따서 명명됨)으로서도 공지되어 있는 다발성 골수종은 형질세포로서도 공지되어 있는 백혈 세포의 암이다. B-세포의 한 유형인 형질세포는 인간 및 다른 척추동물에서 항체의 생성을 담당하는 면역 시스템의 중요한 부분이다. 이 세포는 골수에서 생성되고 림프 시스템을 통해 수송된다.
백혈병
일부 실시양태에서, 본원은 백혈병의 치료를 필요로 하는 개체에서 백혈병을 치료하는 방법으로서, Btk 억제제와 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 백혈병의 치료를 필요로 하는 개체에서 백혈병을 치료하는 방법으로서, 이브루티닙과 제2 항암제의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다.
백혈병은 혈액 세포, 통상적으로 백혈구(백혈 세포)의 비정상적인 증가를 특징으로 하는 혈액 또는 골수의 암이다. 백혈병은 광범위한 질환들을 포괄하는 넓은 용어이다. 제1 분류는 그의 급성 형태와 만성 형태 사이의 분류이다. (i) 급성 백혈병은 미성숙 혈액 세포의 급속한 증가를 특징으로 한다. 이 군집화(crowding)는 골수가 건강한 혈액 세포를 생성할 수 없게 만든다. 혈류 내로 흘러들어가 신체의 다른 장기로 퍼지는 악성 세포의 급속한 진행 및 축적으로 인해 급성 백혈병에서 즉각적인 치료가 요구된다. 급성 형태의 백혈병은 소아에서 가장 흔한 형태의 백혈병이다. (ii) 만성 백혈병은 상대적으로 성숙하나 여전히 비정상적인 백혈 세포의 과도한 축적에 의해 구별된다. 전형적으로, 진행되기까지 수개월 또는 수년이 소요되면서, 세포는 정상적인 세포보다 훨씬 더 높은 속도로 생성되어 혈액에서 많은 비정상적인 백혈 세포를 초래한다. 만성 백혈병은 주로 노인에서 발생하지만, 이론적으로 임의의 연령 군에서 발생할 수 있다. 추가로, 이 질환은 어떤 종류의 혈액 세포가 영향을 받는지에 따라 세분된다. 이 세분은 백혈병을 림프모세포성 또는 림프구성 백혈병과 골수성 또는 골수발생성 백혈병으로 나눈다: (i) 림프모세포성 또는 림프구성 백혈병에서 암성 변화는 정상적으로 성숙되어 감염과 싸우는 면역 시스템 세포인 림프구를 형성하는 골수 세포의 한 유형에서 일어나고; (ii) 골수성 또는 골수발생성 백혈병에서, 암성 변화는 정상적으로 성숙되어 적혈 세포, 일부 다른 유형의 백혈 세포 및 혈소판을 형성하는 골수 세포의 한 유형에서 일어난다.
이들 주요 카테고리들 내에는 급성 림프모세포성 백혈병(ALL), 급성 골수발생성 백혈병(AML), 만성 골수발생성 백혈병(CML) 및 모발 세포 백혈병(HCL)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 여러 하위카테고리들이 존재한다.
상기 언급된 질환들 각각에 대한 증상, 진단 검사 및 예후 검사는 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(Harrison's Principles of Internal Medicineⓒ" 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)) 및 문헌("Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system)을 참조한다(예를 들면, 국립 암연구소에 의해 유지되는 웹사이트 참조).
다수의 동물 모델들이 상기 질환들 중 임의의 질환을 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제 화합물, 예컨대, 이브루티닙의 치료 유효 용량의 범위를 확립하는 데에 유용하다.
상기 질환들 중 어느 한 질환에 대한 이브루티닙의 치료 효능은 치료 과정 동안 최적화될 수 있다. 예를 들면, 치료되는 대상체는 질환 증상 또는 병리의 경감을, 주어진 용량의 이브루티닙을 투여함으로써 달성된 생체내 Btk 활성의 억제와 상호관련시키기 위한 진단 평가를 받을 수 있다. 당분야에서 공지된 세포 분석을 이용하여 비가역적 Btk 억제제의 존재 또는 부재 하에서 Btk의 생체내 활성을 측정할 수 있다. 예를 들면, 활성화된 Btk가 티로신 223(Y223) 및 티로신 551(Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551 양성 세포의 인 특이적 면역세포화학적 염색을 이용하여 (예를 들면, 염색된 세포 대 염색되지 않은 세포의 FACS 분석으로) 세포의 집단에서 Btk의 활성화를 검출할 수 있거나 정량할 수 있다. 예를 들면, 문헌(Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226)을 참조한다. 따라서, 대상체에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 대상체 질환 상태를 치료하기 위한 최적 Btk 억제 수준을 유지하기 위해 필요에 따라 증가될 수 있거나 감소될 수 있다.
이브루티닙은 Btk를 비가역적으로 억제할 수 있고, 암, 자가면역 질환 및 다른 염증성 질환을 포함하나 이들로 한정되지 않는 브루톤 티로신 키나제 의존적 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 질병 또는 질환을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이브루티닙은 본원에 기재된 매우 다양한 질환들 및 질병들에서 효능을 보였다.
일부 실시양태에서, Btk 억제제 및 제2 항암제는 상기 질환들 중 임의의 질환(예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알러지 장애, B-세포 증식 장애 또는 혈전색전성 장애)을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 상기 질환들 중 임의의 질환(예를 들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알러지 장애, B-세포 증식성 장애 또는 혈전색전성 장애)을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다.
추가 병용 요법
일부 경우, 추가 치료제와 함께 Btk 억제제 및 제2 항암제를 투여하는 것이 적절하다. 일부 경우, 추가 치료제와 함께 이브루티닙 및 제2 항암제를 투여하는 것이 적절하다. 추가 치료제는 치료되는 질환에 특히 유용하도록 선택된다. 일반적으로, 추가 치료제는 이브루티닙 및/또는 제2 항암제와 동일한 약학 조성물로, 동일한 시간에, 또는 동일한 경로를 통해 투여될 필요는 없다. 한 실시양태에서, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 수행된 후, 관찰된 효과에 기초하여 용량, 투여 방식 및 투여 시간이 더 변경된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 질환의 성질, 환자의 상태 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 함께(예를 들면, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 반복 횟수의 결정은 치료되는 질환 및 환자의 상태의 평가에 기초한다.
추가 치료제의 용량은 추가 치료제, 치료되는 질환 또는 질병 등에 따라 상이하다.
약학 조성물/제제
일부 실시양태에서, 본원은 (a) Btk 억제제 및 제2 항암제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 (a) 이브루티닙 및 제2 항암제, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2; 자누스 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 제2 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 제2 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 제2 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 제2 항암제는 17-DMAG이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 덱사메타손 및 프레드니솔론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴 및 클로람부실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린 및 GF109203X로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 제2 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 독소루비신 및 에토포사이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 아자시티딘이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 소라페닙 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-13이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503, 다사티닙, 닐로티닙 및 JNJ-20으로부터 선택되고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-20이다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 40 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 40 mg 내지 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg 또는 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 비결정 또는 결정 형태이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 제분된 형태 또는 나노-입자이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 조합된 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 경구 생체이용률을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 Cmax를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 Cmax를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Cmax의 약 20배 내지 약 40배, 또는 약 25배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 15배 내지 약 35배, 또는 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 35배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 30배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 25배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 20배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 15배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 10배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 5배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 4배까지 증가시키기에 효과적인 양의 제2 항암제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Tmax 및 T1/2에 비해 이브루티닙의 Tmax 또는 T1/2에 유의한 영향을 미치지 않는다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 클로람부실, 이포스프아미드(ifosphamide), 독소루비신, 메살라진(mesalazine), 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드, 템시롤리무스(temsirolimus), 에버롤리무스(everolimus), 플루다라빈(fludarabine), 포스타마티닙(fostamatinib), 파클리탁셀(paclitaxel), 독세탁셀(docetaxel), 오파투무맙(ofatumumab), 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손(prednisone), CAL-101, 이브리투모맙(ibritumomab), 토시투모맙(tositumomab), 보르테조밉(bortezomib), 펜토스타틴(pentostatin), 엔도스타틴(endostatin), 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 빈크리스틴 및 프레드니손, 및 임의적으로 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 벤다무스틴(bendamustine) 및 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 플루다라빈, 사이클로포스프아미드 및 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 사이클로포스프아미드, 빈크리스틴 및 프레드니손, 및 임의적으로 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 에토포사이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 사이클로포스프아미드, 프레드니솔론, 및 임의적으로 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 덱사메타손 및 레날리도마이드를 추가로 포함한다.
약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체의 사용을 통해 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘 공지되어 있는 기법, 담체 및 부형제가 당분야에서 이해되어 있는 바와 같이 적절하게 사용될 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들면, 전체로서 본원에 참고로 도입되는 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)); 문헌(Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975); 문헌(Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980); 및 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999))에서 발견될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 이브루티닙, 제2 항암제 및/또는 추가 치료제와 다른 화학적 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어서, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물이 치료될 질환, 장애 또는 질병을 갖는 포유동물에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 화합물의 치료 유효량은 화합물, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 및 다른 인자들에 따라 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조합물"은 이브루티닙과 제2 항암제(및 임의의 추가 치료제)의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고 고정된 조합물 및 비-고정된 조합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 이브루티닙 및 제2 항암제 둘다가 단일 물질 또는 제형으로 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합물"은 이브루티닙 및 제2 항암제가 동시에, 함께, 또는 특정 개재 시간 제한 없이 순차적으로 별개의 물질 또는 제형으로서 투여된다는 것을 의미하는데, 이때 이러한 투여는 환자의 체내에서 상기 두 화합물들의 유효 수준을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들면, 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조될 수 있다.
제형
일부 실시양태에서, 본원은 Btk 억제제 및 제2 항암제를 포함하는 제형을 개시한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 본원은 이브루티닙 및 제2 항암제를 포함하는 제형을 개시한다. 일부 실시양태에서, 제형은 조합된 제형이다. 일부 실시양태에서, 제형은 고체 경구 제형이다. 일부 실시양태에서, 제형은 정제, 환제 또는 캡슐제이다. 일부 실시양태에서, 제형은 조절 방출 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동 방출 제형, 다중미립자 제형, 또는 혼합된 즉석 방출 및 조절 방출 제제이다. 일부 실시양태에서, 제형은 조절 방출 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 방출을 조절하는 제1 조절 방출 코팅, 및 제2 항암제의 방출을 조절하는 제2 조절 방출 코팅을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2; 자누스 키나제 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Bcl-2를 억제한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2를 억제하는 제2 항암제는 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JAK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, JAK2를 억제하는 제2 항암제는 TG-101348이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ALK를 억제한다. 일부 실시양태에서, ALK를 억제하는 제2 항암제는 NVP-TAE684이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Hsp90을 억제한다. 일부 실시양태에서, Hsp90을 억제하는 제2 항암제는 17-DMAG이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐이고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 글루코코르티코이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 덱사메타손 및 프레드니솔론으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈카 알칼로이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-대사물질이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 손상제이다. 일부 실시양태에서, DNA 손상제는 카보플라틴 및 클로람부실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 레날리도마이드이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 리툭시맙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKC 퍼투르바겐이다. 일부 실시양태에서, PKC 퍼투르바겐은 엔자스타린 및 GF109203X로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Lyn/Fyn을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Syk를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 R406이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PKCβ를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IKK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PI3K를 억제한다. 일부 실시양태에서, PI3K를 억제하는 제2 항암제는 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 20s 프로테아좀을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 카필조밉이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRF-4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 LEN이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 IRAK4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 ND-2158이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EZH2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 EI1, GSK343 및 EPZ005687로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR4를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AMD3100이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CXCR5에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 GLS를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-16이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 CDK4/6을 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-08이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 토포이소머라제 II를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 독소루비신 및 에토포사이드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 PLK를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 BI-2536 및 GSK461364로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 아자시티딘이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 Ras/MAPK 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 소라페닙 및 PLX-4032로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 FGFR1 티로신 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-13이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503, 다사티닙, 닐로티닙 및 JNJ-20으로부터 선택되고, 이때 조합물은 이브루티닙 또는 제2 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 AZD0503이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 다사티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 JNJ-20이다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 5 mg 내지 약 840 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 치료 유효량은 약 40 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 40 mg 내지 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg 또는 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 40 mg이다. 다른 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 280 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 420 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 560 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 700 mg이다. 추가 실시양태에서, 이브루티닙의 용량은 약 840 mg이다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 비결정 또는 결정 형태이다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 경구 생체이용률을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 Cmax를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 Cmax를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Cmax의 약 20배 내지 약 40배, 또는 약 25배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 15배 내지 약 35배, 또는 약 20배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 35배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 30배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 25배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 20배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 15배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 10배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 5배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 이브루티닙의 AUC를 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 AUC의 약 2배 내지 약 4배까지 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 제형은 제2 항암제 없이 투여된 이브루티닙의 Tmax 및 T1/2에 비해 이브루티닙의 Tmax 또는 T1/2에 유의한 영향을 미치지 않는다. 일부 실시양태에서, 제형은 클로람부실, 이포스프아미드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 독세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 사이클로포스프아미드, 하이드록시다우노루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손, 및 임의적으로 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 벤다무스틴 및 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 플루다라빈, 사이클로포스프아미드 및 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 사이클로포스프아미드, 빈크리스틴 및 프레드니손, 및 임의적으로 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 에토포사이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 사이클로포스프아미드, 프레드니솔론, 및 임의적으로 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 덱사메타손 및 레날리도마이드를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 약학 조성물은 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하 또는 근육내), 협측, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 통상적인 수단을 통해 투여되도록 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 상호교환적으로 서용되고 인간 또는 비-인간을 포함하는 동물, 바람직하게는, 포유동물을 의미한다. 상기 용어들 중 어느 것도 의학 전문가의 (연속적인 또는 (다른 방식의) 감독을 요구하지 않는다.
본원에 기재된 약학 조성물은 고체 경구 제형, 조절 방출 제제, 급속 용융 제제, 발포성 제제, 정제, 산제, 환제, 캡슐제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉석 방출 및 조절 방출 제제를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 적합한 제형으로 제제화된다.
통상적인 약리학적 기법은 예를 들면, 하기 방법들 중 하나 또는 이들의 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접적인 압축, (3) 제분, (4) 건식 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들면, 문헌(Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986))을 참조한다. 다른 방법은 예를 들면, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동화된 층 분무 건조 또는 코팅(예를 들면, 워스터(wurster) 코팅), 접선(tangential) 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본원에 기재된 약학 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대, 상용가능한 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 표준 코팅 절차, 예컨대, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000))에 기재된 절차를 이용하여 필름 코팅을 약학 조성물의 주변에 제공한다.
투약 및 치료 섭생법
일부 실시양태에서, 제2 항암제와 함께 투여되는 이브루티닙의 양은 40 mg/일 내지 1000 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 40 mg/일 내지 70 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 하루 당 투여되는 이브루티닙의 양은 약 10, mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg 또는 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 40 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 50 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 60 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 이브루티닙의 양은 약 70 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제와 공-투여된 이브루티닙의 AUC0-24는 약 50 ng*h/㎖ 내지 10000 ng*h/㎖이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제와 공-투여된 이브루티닙의 Cmax는 약 5 ng/㎖ 내지 약 1000 ng/㎖이다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙은 하루 당 1회, 하루 당 2회 또는 하루 당 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙은 하루 당 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 하루 당 1회, 하루 당 2회 또는 하루 당 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 하루 당 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 (예를 들면, 단일 제형으로) 하루 당 1회 공-투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 유지 요법이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 예방, 치유 또는 유지 치료를 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 치료 적용을 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 치료 적용을 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 예를 들면, 관해되고 있는 환자를 위한 유지 요법으로서 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여가 연속적으로 제공될 수 있거나; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량이 일정한 시간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소될 수 있거나 일시적으로 중단될 수 있다. 휴약기의 길이는 예를 들면, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 포함하는 2일 내지 1년일 수 있다. 휴약기 동안의 용량 감소는 예를 들면, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함하는 10% 내지 100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 그 후, 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다는 개선된 질환, 장애 또는 질병이 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간 동안 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응할 주어진 약제의 양은 구체적인 화합물, 질환의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 특성(예를 들면, 체중) 등과 같은 인자에 따라 상이할 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들면, 투여되는 구체적인 약제, 투여 경로 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례 주변의 구체적인 환경에 따라 당분야에서 공지되어 있는 방식에 의해 관용적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용될 용량은 전형적으로 하루 당 0.02 mg 내지 5000 mg 또는 하루 당 약 1 mg 내지 1500 mg의 범위 내에 있을 것이다. 원하는 용량은 단회 용량으로 편리하게 제공될 수 있거나, 동시에 (또는 단시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 용량으로서, 예를 들면, 하루 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위용량으로서 편리하게 제공될 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 정확한 용량의 단회 투여에 적합한 유닛 제형으로 존재할 수 있다. 유닛 제형에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 유닛 용량으로 나누어진다. 유닛 용량은 분리된 양의 제제를 함유하는 포장물의 형태로 존재할 수 있다. 비-한정적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 산제이다. 수성 현탁 조성물은 단회 용량의 재밀폐불가능한 용기 내에 포장될 수 있다. 대안적으로, 다회 용량의 재밀폐가능한 용기가 사용될 수 있고, 이 경우 보존제를 상기 조성물에 포함시키는 것이 전형적이다. 예를 들면, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나 이것으로 한정되지 않는 유닛 제형으로 제공될 수 있거나, 첨가된 보존제를 갖는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다.
상기 범위들은 단지 권장되는 범위일 뿐이고, 개별 치료 섭생법에 대한 변수의 수가 크기 때문에, 이들 권장된 값들로부터 상당히 벗어나는 것은 드물지 않다. 이러한 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 질병, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 질병의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 섭생법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 측정을 포함하나 이것으로 한정되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, LD50과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용될 용량 범위를 결정하는 데에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소 독성을 나타내면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, Btk 억제제 및 제2 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, Btk 억제제 및 제2 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, Btk 억제제 및 제2 항암제는 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여된다. 일부 실시양태에서, 이브루티닙 및 제2 항암제는 순차적으로 투여된다.
키트 /제품
본원에 기재된 치료 방법 또는 용도에서 사용될 키트 및 제품도 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화되어 있는 담체, 포장물 또는 용기를 포함하고, 이때 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에서 사용될 별개의 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기 및 시험 튜브를 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 용기는 매우 다양한 재료, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.
본원에서 제공된 제품은 포장재를 함유한다. 약학 포장재의 예에는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 방식 및 치료에 적합한 임의의 포장재가 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
예를 들면, 용기(들)는 임의적으로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 제2 항암제와 함께 이브루티닙을 포함한다. 이러한 키트는 임의적으로 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용에 관한 확인 설명 또는 표지 또는 설명서를 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용에 대한 설명서를 나열하는 표지, 및 사용에 대한 설명서를 갖는 포장 삽입물을 포함한다. 설명서 세트도 전형적으로 포함될 것이다.
한 실시양태에서, 표지는 용기 상에 존재하거나 용기와 회합되어 있다. 한 실시양태에서, 표지는 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 부호가 용기 그 자체에 부착되어 있거나, 성형되어 있거나 식각되어 있는 경우 용기 상에 존재하고; 표지는 용기를 보유하는 그릇 또는 담체 내에, 예를 들면, 포장 삽입물로서 존재할 때 용기와 회합되어 있다. 한 실시양태에서, 표지는 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용되어야 한다는 것을 표시하는 데에 사용된다. 표지는 예컨대, 본원에 기재된 방법에서의 내용물의 사용에 대한 설명서도 표시한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 유닛 제형을 함유하는 팩 또는 분배기 장치 내에 제공된다. 상기 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일을 함유한다(예컨대, 블리스터 팩). 한 실시양태에서, 상기 팩 또는 분배기 장치는 투여에 대한 설명서를 동반한다. 한 실시양태에서, 상기 팩 또는 분배기는 약제의 제조, 사용 및 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 규정된 형태로 용기와 회합된 안내문도 동반하는데, 상기 안내문은 약물의 제형이 상기 관청에 의해 인간 또는 수의학적 투여용으로 승인받았다는 것을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들면, 처방 약물에 대한 미국 식품의약청에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 한 실시양태에서, 상용가능한 약학 담체 내에 제제화된, 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 조성물도 제조되어 적절한 용기 내에 배치되고 표시된 질병의 치료를 위해 표지된다.
실시예
본원에 개시된 방법을 실시하기 위한 하기 성분, 제제, 과정 및 절차는 전술된 것들에 상응한다.
실시예 1: DLBCL 세포에서 BTK 억제제 조합물의 시험관내 분석
다양한 DLBCL 세포주들(TMD8 WT, TMD8 이브루티닙 내성, Ly3, Ly10, DHL2, U2932, HBL1, DHL4, DHL5, SUDHL2, DB 또는 RCK8 세포)을 사용하여 BTK 억제제 이브루티닙과 추가 항암제의 조합물을 분석하였다. BTK 억제제를 2일 동안 다른 암 약물과 함께 항온처리하였다. 세포 억제를 알라마르 블루(Alamar blue) 분석으로 평가하였다.
시험된 조합물들은 다음과 같았다:
1. 이브루티닙과 IRF-4 억제제 레날리도마이드(Len)(도 1A, 1C, 2A, 3A 및 4A).
2. 이브루티닙과 IRAK4 억제제 ND2158(도 1B, 1E, 2B, 3B 및 4B).
3. 이브루티닙과 SYK 억제제 R406(도 5 및 6).
4. 이브루티닙과 BCL-2 억제제 ABT-199(도 7, 8 및 9).
5. 이브루티닙과 EZH2 억제제 EI1, GSK343 또는 EPZ005687(도 10, 11 및 12).
6. 이브루티닙과 CXCR4 억제제 AMD3100(도 13 및 14).
7. 이브루티닙과 PD-1 항체 J110, J-116 또는 EH12.1(도 15).
8. 이브루티닙과 PD-L1 또는 PD-L2 항체(도 16).
9. 이브루티닙과 CXCR5 항체(도 17).
실시예 2: 99종의 항암제들을 사용한 BTK 억제제의 고속처리 스크린
17종의 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주들의 고속처리 스크린을 표준 치료, 및 신생 치료제들 및 표적화된 약제들로부터 선택된 99종의 항암제들과 함께 사용된 이브루티닙에 대한 그들의 반응에 대해 수행하였다. 프로젝트의 목적은 임상 반응에 기여하는 경로를 확인하기 위해 이브루티닙과의 특이적 상승작용을 확인하고 정량하는 것이었다. 시험된 치료제들의 예에는 일차 DLBCL 치료제인 RCHOP(리툭시맙, 사이클로포스프아미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손) 또는 EPOCH(+ 에토포사이드); 및 이차 치료제인 덱사메타손, 프레드니손, 에토포사이드, 빈크리스틴, 겜시타빈, 카보플라틴, 이포스프아미드, 벤다무스틴, 사이클로포스프아미드, 리툭시맙, 레날리도마이드 및 안쓰라사이클린이 포함된다.
시험된 17종의 DLBCL 세포주들은 DB, DOHH-2, HBL-1, HT, NU-DHL-1, OCI-Ly1, OCI-Ly10, OCI-Ly18, OCI-Ly19, OCI-Ly3, OCI-Ly7, 파이퍼, SU-DHL-5, SU-DHL-6, SU-DHL-8, TMD8 및 톨레도(Toledo)이었다. 상기 세포주들 중 8종의 세포주들을 인간 MSC-컨디셔닝된 배지(hMSC-CM)에서 스크리닝하였고, 상기 세포주들 중 9종의 세포주들을 hMSC-CM + 항-IgM 및 항-IgG 각각 1 ㎍/㎖로 스크리닝하였다. 플레이트내 복제물(intra-plate replicate)(이브루티닙 n=4; 인핸서 n=2; 조합물 n=1), 플레이트간 복제물(inter-plate replicate)(n=3) 및 20개의 자가-교차(self-cross)를 갖는 384-웰 포맷(6x6 HFDR 포맷)으로 분석을 수행하였다. 두 유형의 다중-표적 상호작용, 효능 변동 또는 효과 증강을 검출하기 위해 용량-반응 매트릭스 스크리닝을 디자인하였다.
투약 24시간 전에 세포를 시딩하였다. 도 18 내지 39에 도식화된 바와 같이 다양한 농도의 이브루티닙(JNJ-02) 및 시험 화합물을 세포에게 투약하였다. T0(투약 후 0시간) 및 T72(투약 후 72시간)에서 ATP-라이트(lite) 미가공(raw) 값을 수득하였다. 세포 배양물의 생장 억제를 다음과 같이 측정하였다:
0시간(V0)(약물이 첨가된 시간)에서 비처리된 세포, 처리된(T) 세포 및 (분석 종점(72시간)에서) 비처리된(V) 세포를 측정한다.
T > V0인 경우 - 100% * 1 - [(T - V0)/(V - V0)]
T < V0인 경우 - 100% * 1 - [(T - V0)/V0]
0%(생장 억제 부재) - 처리 생존력 신호와 72시간 비히클 생존력 신호는 일치한다(T = V).
100%(총 생장 억제) - 처리 생존력 신호와 0시간 비히클 생존력 신호는 일치한다(T = V0).
200%(완전한 사멸) - 처리 생존력 신호는 0이다(T = 0).
생장 억제 측정은 세포 배가(doubling) 시간에 민감하다(예를 들면, 분석 시간 동안 (순(net)) 생장 억제의 분율을 측정한다). 생장 억제는 추가 귀중한 정보를 제공하다. 예를 들면, 0% - 100%(생장 억제)는 약물 항온처리 시간 동안 비히클을 사용한 세포의 순 증가의 % 감소를 나타내고, 100%는 T72 및 T0에서 생존력 신호의 순 증가 부재(즉, 세포증식억제)를 나타내고, 100% - 200%(사멸 대역)는 세포독성 효과를 나타낸다.
이브루티닙과의 상승작용 효과를 포함하는 조합 효과는 표준 치료 및 신생 치료제 둘다를 사용하였을 때 관찰되었다.
이브루티닙과 글루코코르티코이드 덱사메타손 및 프레드니솔론의 조합 효과는 도 19에 나타나 있다.
이브루티닙과 빈카 알칼로이드 빈크리스틴 및 TOPO II 억제제, 독소루비신 및 에토포사이드의 조합 효과는 도 20 및 21에 나타나 있다.
이브루티닙과 항-대사물질 겜시타빈 및 DNA 알킬화제/손상제, 카보플라틴 및 클로람부실의 조합 효과는 도 22 및 23에 나타나 있다.
이브루티닙과 레날리도마이드의 조합 효과는 도 24에 나타나 있다. 레날리도마이드는 단일 약제로서 활성을 나타내지 않았으나 이브루티닙과 상승작용하였다.
이브루티닙과 항-CD20 항체 리툭시맙의 조합 효과는 도 25에 나타나 있다.
이브루티닙과 SYK 억제제 R406의 조합 효과는 도 26에 나타나 있다.
이브루티닙과 PI3K 경로 억제제 CAL-101 및 A66 R406의 조합 효과는 도 27에 나타나 있다.
이브루티닙과 NF-κB 경로 억제제, IKK 억제제 VII 및 JNJ-20의 조합 효과는 도 28에 나타나 있다.
이브루티닙과 PKC 퍼투르바겐, 엔자스타린 및 GF109203X의 조합 효과는 도 29에 나타나 있다.
이브루티닙과 JAK 억제제 TG-101348의 조합 효과는 도 30에 나타나 있다.
이브루티닙과 Cdk4/6 억제제 JNJ-08의 조합 효과는 도 31에 나타나 있다.
이브루티닙과 BCL2 억제제 ABT-737 및 HA14-1의 조합 효과는 도 32에 나타나 있다.
이브루티닙과 PLK1 억제제 BI-2536 및 GSK461364의 조합 효과는 도 33에 나타나 있다.
이브루티닙과 GLS 억제제 JNJ-16 및 아트로바스타틴의 조합 효과는 도 34에 나타나 있다.
이브루티닙과 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 아자시티딘의 조합 효과는 도 35에 나타나 있다.
이브루티닙과 Ras/MAPK 경로 억제제 소라피닙 및 PLX-4032의 조합 효과는 도 36에 나타나 있다.
이브루티닙과 AKT/mTOR 경로 억제제 JNJ-18 및 시롤리무스의 조합 효과는 도 37에 나타나 있다.
이브루티닙과 티로신 키나제 수용체 억제제 AZD0530, 다사티닙, 이마티닙 및 닐로티닙의 조합 효과는 도 38에 나타나 있다.
이브루티닙과 FGFR1 티로신 키나제 억제제 JNJ-13의 조합 효과는 도 39에 나타나 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시하기 위한 것이고, 당업자에게 암시된 다양한 변형들 또는 변화들은 본 개시내용에 포함된다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 상기 실시예에서 나열된 특정 성분들은 다른 기능적으로 균등한 성분들, 예를 들면, 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제 등으로 대체될 수 있다.

Claims (40)

  1. a. 이브루티닙(Ibrutinib); 및
    b. Bcl-2; 자누스 키나제(Janus kinase) 2(JAK2); 역형성 림프종 키나제(ALK); 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하는 항암제
    를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법.
  2. 제2항에 있어서, 항암제가 Bcl-2를 억제하는 것인 방법.
  3. 제3항에 있어서, Bcl-2를 억제하는 항암제가 ABT-737, ABT-199 및 HA14-1로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 항암제가 JAK2를 억제하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, JAK2를 억제하는 항암제가 TG-101348인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 항암제가 ALK를 억제하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, ALK를 억제하는 항암제가 NVP-TAE684인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 항암제가 Hsp90을 억제하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, Hsp90을 억제하는 항암제가 17-DMAG인 방법.
  10. a. 이브루티닙; 및
    b. 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드(lenalidomide), 리툭시맙(rituximab) 또는 PKC 퍼투르바겐(perturbagen)인 항암제
    를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항암제가 글루코코르티코이드인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 항암제가 빈카 알칼로이드인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 항암제가 항-대사물질인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 항암제가 DNA 손상제인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 항암제가 PKC 퍼투르바겐인 방법.
  16. 제15항에 있어서, PKC 퍼투르바겐이 엔자스타린(enzastarin) 및 GF109203X로부터 선택되는 것인 방법.
  17. a. 이브루티닙; 및
    b. Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하는 항암제
    를 포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 항암제가 Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 항암제가 Lyn/Fyn을 억제하는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 항암제가 Syk를 억제하는 것인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 항암제가 PKCβ를 억제하는 것인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 항암제가 IKK를 억제하는 것인 방법.
  23. 제18항에 있어서, 항암제가 PI3K를 억제하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, PI3K를 억제하는 항암제가 IPI-145, BKM120, BEZ235, GDC-0941, AMG319, CAL-101 및 A66으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및
    b. 20s 프로테아좀(proteasome), IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제(topoisomerase) II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제(methyltransferase), Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하는 항암제
    포함하는 치료 유효량의 조합물을 B-세포 증식 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B-세포 증식 장애를 치료하는 방법으로서, 이때 상기 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 방법.
  26. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, B-세포 증식 장애가 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL 또는 비-CLL/SLL 림프종, 소포 림프종, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 다발성 골수종, 변연부(marginal zone) 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 비-버킷 고등급 B-세포 림프종 또는 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 급성 또는 만성 골수발생성(또는 골수성) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 급성 림프모세포성 백혈병인 방법.
  27. 제26항에 있어서, B-세포 증식 장애가 DLBCL인 방법.
  28. 제27항에 있어서, DLBCL이 "활성화된 B-세포"(ABC) DLBCL인 방법.
  29. 제27항에 있어서, DLBCL이 "배중심 B-세포 유사"(GCB) DLBCL인 방법.
  30. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙이 치료 유효량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 이브루티닙의 치료 유효량이 약 10 mg 내지 약 100 mg, 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 840 mg인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 이브루티닙의 치료 유효량이 약 140 mg인 방법.
  33. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙 및 항암제가 조합된 제형으로 존재하는 것인 방법.
  34. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙 및 항암제가 별개의 제형으로 존재하는 것인 방법.
  35. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙 및 항암제가 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서 투여되는 것인 방법.
  36. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙 및 항암제가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  37. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제가 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  38. 제1항, 제10항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 이브루티닙 대 항암제의 비가 약 9:1, 약 4:1, 약 7:3, 약 3:2, 약 1:1, 약 2:3, 약 3:7, 약 1:4 또는 약 1:9인 방법.
  39. a. 치료 유효량의 이브루티닙; 및
    b. Bcl-2, 자누스 키나제 2(JAK2), 역형성 림프종 키나제(ALK) 또는 열충격 단백질 90(Hsp90)을 억제하는 항암제; 글루코코르티코이드, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, DNA 손상제, 레날리도마이드, 리툭시맙 또는 PKC 퍼투르바겐인 항암제; Lyn/Fyn, Syk, PI3K, PKCβ 및 IKK로부터 선택된 B-세포 수용체 경로 키나제를 억제하는 항암제; 20s 프로테아좀, IRF-4, IRAK4, EZH2, CXCR4, CXCR5, GLS, 사이클린 의존적 키나제 4/6(CDK4/6), 토포이소머라제 II, PLK, DNA 메틸트랜스퍼라제, Ras/MAPK 경로 또는 FGFR1 티로신 키나제를 억제하는 항암제; 또는 AZD0503, 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib) 및 JNJ-20으로부터 선택된 항암제
    를 포함하는 약학 조성물로서, 이때 조합물이 이브루티닙 또는 항암제 단독의 투여에 비해 상승작용적 치료 효과를 제공하는 것인 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
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