JP2021119150A - イブルチニブ併用療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤と、第2の抗癌剤との組み合わせ製剤を提供する。【解決手段】B細胞増殖性障害を処置する方法であって、該方法は、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2;未分化リンパ腫キナーゼ;又は熱ショックタンパク質90を阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供することを特徴とする方法である。【選択図】図11
Description
<関連出願>
本出願は、2013年4月8日出願の米国仮特許出願第61/809,810号、表題「IBRUTINIB COMBINATION THERAPY」の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
本出願は、2013年4月8日出願の米国仮特許出願第61/809,810号、表題「IBRUTINIB COMBINATION THERAPY」の利益を請求するものであり、該米国仮特許出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)(非受容体チロシンキナーゼのTecファミリーのメンバー)は、Tリンパ球とナチュラルキラー細胞を除く全ての造血性細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素(signaling enzyme)である。Btkは、細胞表面B細胞受容体(BCR)刺激を下流の細胞内反応に繋げる、B細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。
Btkは、B細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要なレギュレータである。加えて、Btkは、例えば、マクロファージ中のトール様受容体(TLR)及びサイトカイン受容体により媒介されるTNF−α産生、肥満細胞中のIgE受容体のシグナル伝達、B系統リンパ球様細胞(B−lineage lymphoid cell)中のFas/APO−1のアポトーシス性シグナル伝達の阻害、及び、コラーゲンで刺激された血小板凝集など、多くの他の造血細胞シグナル経路において役割を果たす。
1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンはまた、1−{(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}プロプ−2−エン−1−オン又は2−プロペン−1−オン、1−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジニル−のようなIUPAC名で知られ、且つ、USAN名(イブルチニブ)が与えられていた。イブルチニブに与えられた様々な名称は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.イブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する抗癌剤は17−DMAGである。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫(non−Burkitt high grade B cell lymphoma)、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約5mgから約1000mgの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約9:1、約4:1、約7:3、約3:2、約1:1、約2:3、約3:7、約1:4、又は約1:9である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.イブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子(perturbagen)であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン(enzastarin)及びGF109203Xから選択される。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約5mgから約1000mgの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約9:1、約4:1、約7:3、約3:2、約1:1、約2:3、約3:7、約1:4、又は約1:9である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.イブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はR406を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約5mgから約1000mgの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約9:1、約4:1、約7:3、約3:2、約1:1、約2:3、約3:7、約1:4、又は約1:9である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.イブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、RAS/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−13である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約5mgから約1000mgの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約9:1、約4:1、約7:3、約3:2、約1:1、約2:3、約3:7、約1:4、又は約1:9である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.イブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記抗癌剤は、AZD0503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択されるものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−20である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約5mgから約1000mgの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約9:1、約4:1、約7:3、約3:2、約1:1、約2:3、約3:7、約1:4、又は約1:9である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、a.治療上有効な量のイブルチニブ;及びb.抗癌剤を含む、医薬組成物が開示され、ここで、前記抗癌剤は、Bcl−2、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、又は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し;又は、前記抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり;又は、前記抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害し;又は、前記抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害し;又は、前記抗癌剤は、AZD0503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択され;ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な担体又はアジュバントを更に含む。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、約5mgから約1000mgの間の量で投与される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する抗癌剤は17−DMAGである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン(enzastarin)及びGF109203Xから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はR406を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−13である。幾つかの実施形態において、イブルチニブは治療上有効な量である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、抗癌剤はJNJ−20である。
イブルチニブなどの小分子Btk阻害剤は、造血リネージ(hematopoetic lineage)の多くの細胞型により影響を受けるか、又はそれに影響を及ぼす、様々な疾患(例えば、自己免疫疾患、異種免疫疾病又は疾患、炎症性疾患、癌(例えばB細胞増殖性障害)、及び血栓塞栓症の障害)のリスクを減少させること、又はそれらを処置することに役立つ。
<特定の専門用語>
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な記述及び次の詳細な記述は、典型的且つ例示的なものだけであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数の使用は、特に別記しない限り複数を含んでいる。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意されたい。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な記述及び次の詳細な記述は、典型的且つ例示的なものだけであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数の使用は、特に別記しない限り複数を含んでいる。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意されたい。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
本明細書に使用されるセクションの見出しは、構成的な目的だけのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含む、全ての文書、又は文書の一部は、任意の目的のためにその全体を参照することで本明細書に明らかに組み込まれる。
本明細書に使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」又は「薬学的に許容可能な」は、処置される被験体の全般的な健康に対し、持続的で有害な効果を及ぼさないこと、又は、化合物の生物活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物又はヒトの全身循環に送達される、投与されるイブルチニブのパーセンテージを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露(AUC(0−∞))は、100%生物にとって利用できる(F%)ものとして通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で得られる場合の、イブルチニブが全身循環に吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、イブルチニブの濃度を指す。代謝及び/又は他の治療剤との可能な相互作用に関する変異性のため、イブルチニブの血漿濃度は、被験体間で著しく変わり得ることが、理解される。本明細書に開示される1つの実施形態に従って、イブルチニブの血液又は血漿濃度は、被験体ごとに変わり得る。同様に、最大の血漿濃度(Cmax)又は最大の血漿濃度に達する時間(Tmax)、或いは血漿濃度時間曲線の下の合計領域(AUC(0−∞))などの値は、被験体ごとに変わり得る。この変異性のため、イブルチニブの「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変わり得る。
用語「共同投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に対する、選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び/又は軽減し、或いは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じずに、疾患症状を臨床的に十分に減らすのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個体において適切で「有効な量」は、用量増加試験などの技術を使用して決定され得る。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じることなく、望ましい薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」又は「治療上有効な量」は、イブルチニブの代謝における変動、被験体の年齢、体重、全身状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、及び主治医の判断により、被験体ごとに変わり得ることが理解される。ほんの一例として、治療上有効な量は、限定されないが用量増加臨床試験を含む定期的な試験によって、決定され得る。
用語「増強する(enhannce)」又は「増強すること(enhancing)」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、又は疾病の処置を行なっている間、治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、又は疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。
用語「被験体」、「患者」、及び「個体」は、互換的に使用される。本明細書で使用されるように、それらは動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。この用語は、医療専門家の監督(連続的でも断続的であっても)を要求しない。
用語「処置する(treat)」、「処置している(treating)」、及び「処置(treatment)」は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。用語「処置する」、「処置している」、又は「処置」は、予防的及び/又は治療上の処置を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、IC50は、最大の反応を測定するアッセイにおいて、Btkの阻害などの、最大の反応の50%阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
本明細書で使用されるように、EC50は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は強められる、特定の反応の最大50%発現で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度、又は量を指す。
<イブルチニブを含むBtk阻害剤化合物、及びその薬学的に許容可能な塩>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるBtk阻害剤化合物は、Btkにおけるシステイン481のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するBtk及びキナーゼに対して選択的である。Btk阻害剤化合物は、(例えば、ミカエル反応を介して)Btkのシステイン481との共有結合を形成することができる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるBtk阻害剤化合物は、Btkにおけるシステイン481のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置において、システイン残基を有するBtk及びキナーゼに対して選択的である。Btk阻害剤化合物は、(例えば、ミカエル反応を介して)Btkのシステイン481との共有結合を形成することができる。
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、GDC−0853(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤は、4−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−3−(4−メチル−6−((4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)アミノ)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(CGI−1746);7−ベンジル−1−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−g]キノキサリン−6(5H)−オン(CTA−056);(R)−N−(3−(6−(4−(1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル)フェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−2−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834);6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(RN−486);N−[5−[5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−2−メチルフェニル]スルファニル−1,3−チアゾール−2−イル]−4−[(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)メチル]ベンズアミド(BMS−509744、HY−11092);又はN−(5−((5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−2−メチルフェニル)チオ)チアゾール−2−イル)−4−(((3−メチルブタン−2−イル)アミノ)メチル)ベンズアミド(HY11066)である。
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤は、以下の式である:
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤はイブルチニブである。「イブルチニブ」又は「1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン」或いは「1−{(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}プロプ−2−エン−1−オン」又は「2−プロペン−1−オン、1−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジニル−」又は「イブルチニブ」、或いは他の任意の適切な名称は、以下の構造
PCI−45227、イブルチニブの代謝物質は、1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オンを指す。
種々様々な薬学的に許容可能な塩は、イブルチニブから形成され、次のものを含む:イブルチニブを有機酸(脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカンジオール(alkanedioic)酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含む)と反応させることによって形成され、且つ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、酸付加塩;イブルチニブを無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む)と反応させることによって形成される、酸付加塩。
イブルチニブに関連して、用語「薬学的に許容可能な塩」は、イブルチニブの塩を指し、それは、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性をほとんど抑止しない。
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態(溶媒和物)を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒和物の化学量論又は非化学量論の何れかの量を含み、薬学的に許容可能な溶媒(水、エタノール、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど)による、生成物の形成又は分離のプロセス中に形成される。1つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス3の溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリは、例えば、医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) (ICH) 、“Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)において定義されている。水和物は溶媒が水である時に形成され、又は、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。幾つかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるプロセス中で好都合に調製又は形成される。幾つかの実施形態において、イブルチニブの溶媒和物は無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在する。幾つかの実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和されていない形態で存在し、且つ無水である。
また他の実施形態において、イブルチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、非晶相、結晶形態、粉砕された形態、及びナノ微粒子形態を含む様々な形態で調製される。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は非晶質であり、且つ無水である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩は結晶であり、且つ無水である。
幾つかの実施形態において、イブルチニブは、米国特許第7,514,444号に概説されるように調製される。
<第2の抗癌剤との組み合わせ>
本明細書には、特定の実施形態において、Btk阻害化合物と第2の抗癌剤を含む医薬の組み合わせが開示され、該組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。
本明細書には、特定の実施形態において、Btk阻害化合物と第2の抗癌剤を含む医薬の組み合わせが開示され、該組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する第2の抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する第2の抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する第2の抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する第2の抗癌剤は17−DMAGである。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン及びGF109203Xから選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されるB細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はR406である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する第2の抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−13である。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、AZD503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−20である。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、同時に(例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で)、又は連続して共同投与される。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、別個の剤形で共同投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、組み合わせた剤形で共同投与される。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、イブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、イブルチニブのAUCを増加させる。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍乃至約40倍にまで、イブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約25倍乃至約35倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約20倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約21倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約22倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約23倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約24倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約25倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約26倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約27倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約28倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約29倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約30倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約31倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約32倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約33倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約34倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約35倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約36倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約37倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約38倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約39倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約40倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約15倍乃至約35倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約20倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約20倍乃至約35倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約20倍乃至約30倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約20倍乃至約25倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約20倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約15倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約10倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約5倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約4倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約15倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約2倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約3倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約4倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約5倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約6倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約7倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約8倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約9倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約10倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約11倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約12倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約13倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約14倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約15倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約16倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約17倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約18倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約19倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約20倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約21倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約22倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約23倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約24倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約25倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約26倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約27倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約28倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約29倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約31倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約32倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約33倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約34倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、約35倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤の共同投与は、第2の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に著しく影響を及ぼさない。
幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第2の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約10mg乃至約140mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第2の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約10mg未満である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第2の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約140mgより多い。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第2の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第2の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約40mg乃至約70mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの毎日の投与量は、第2の抗癌剤と組み合わせて投与された場合、約40mgである。
第2の抗癌剤の任意の適切な毎日の用量は、本明細書に開示された組成物、剤形、及び方法と共に使用することを考慮される。第2の抗癌剤の毎日の用量は、複数の因子に依存し、その決定は、当業者の理解の範囲内にある。例えば、第2の抗癌剤の毎日の用量は、第2の抗癌剤の強度に依存する。弱い第2の抗癌剤は、中程度の第2の抗癌剤よりも多くの毎日の用量を必要し、中程度の第2の抗癌剤は、強い第2の抗癌剤よりも多くの毎日の用量を必要とする。
<典型的な第2の抗癌剤>
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する第2の抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する第2の抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する第2の抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する第2の抗癌剤は17−DMAGである。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する第2の抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する第2の抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する第2の抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する第2の抗癌剤は17−DMAGである。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン及びGF109203Xから選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されるB細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はR406である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する第2の抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−13である。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、AZD503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−20である。
任意の適切な第2の抗癌剤は、本明細書に開示された組成物、剤形、及び方法の用途に関して考慮される。第2の抗癌剤の選択は、複数の因子に依存し、且つ、第2の抗癌剤の選択は、当業者の理解の範囲内にある。例えば、考慮される因子は、イブルチニブの毎日の用量の所望の減少、第2の抗癌剤の任意の付加的な薬理相互作用、及び、第2の抗癌剤が得られ得る長さを含む。特定の例において、第2の抗癌剤は、例えば慢性的に長期間係る場合がある、第2の抗癌剤である。
本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブのCmaxを増加させる方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを共同投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、イブルチニブのCmaxは、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍乃至約40倍、又は約25倍乃至約35倍にまで増加される。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約15倍乃至約35倍、又は約20倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約35倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約25倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約20倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約15倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約10倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約5倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約4倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に著しく影響を及ぼさない。
本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブのAUCを増加させる方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約15倍乃至約35倍、又は約20倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約35倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約25倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約20倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約15倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約10倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約5倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約4倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブのCmaxは、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍乃至約40倍、又は約25倍乃至約35倍にまで増加される。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に著しく影響を及ぼさない。
<使用方法>
幾つかの実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法であって、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、癌は腫瘍を含む。幾つかの実施形態において、腫瘍は、肉腫、癌腫、神経線維腫(neurofibromatoma)、又はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、リンパ腫は、拡大したリンパ節又は節外性リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は、脳、***、膀胱、骨、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、或いは、近位又は末梢胆管の癌腫を患う。幾つかの実施形態において、被験体は血液癌を患う。幾つかの実施形態において、癌はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は非ホジキンリンパ腫を患う。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、外套細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のB細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体はT細胞悪性腫瘍を患う。幾つかの実施形態において、T細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢T細胞リンパ腫(peripheral T−cell lymphoma not otherwise specified)(PTCL−NOS)、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、分芽型NK細胞リンパ腫、腸疾患型T細胞リンパ腫、血液脾臓(hematosplenic)ガンマ−デルタT細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のNK/T細胞リンパ腫、又は処置に関連したT細胞リンパ腫である。
幾つかの実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法であって、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、癌は腫瘍を含む。幾つかの実施形態において、腫瘍は、肉腫、癌腫、神経線維腫(neurofibromatoma)、又はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、リンパ腫は、拡大したリンパ節又は節外性リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は、脳、***、膀胱、骨、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、或いは、近位又は末梢胆管の癌腫を患う。幾つかの実施形態において、被験体は血液癌を患う。幾つかの実施形態において、癌はリンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は非ホジキンリンパ腫を患う。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、外套細胞リンパ腫(MCL)、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のB細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体はT細胞悪性腫瘍を患う。幾つかの実施形態において、T細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢T細胞リンパ腫(peripheral T−cell lymphoma not otherwise specified)(PTCL−NOS)、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、分芽型NK細胞リンパ腫、腸疾患型T細胞リンパ腫、血液脾臓(hematosplenic)ガンマ−デルタT細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のNK/T細胞リンパ腫、又は処置に関連したT細胞リンパ腫である。
幾つかの実施形態において、被験体は、膀胱、脳、***、膀胱、骨、頚部、結腸、食道、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、近位又は末梢胆管、前立腺、皮膚、胃、甲状腺、或いは子宮の癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は転移癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は癌を患い、癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺腫、副腎癌、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、癌腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上の(supratentorial)原始神経上皮腫瘍、視覚路又は視床下部膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルチノーマ、中枢神経系リンパ腫、子宮頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、悪性皮膚T細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、脳室上衣細胞腫、扁平上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外の胚細胞腫瘍、性腺外の胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌/眼球内黒色腫、眼癌/網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胆石腫瘍、胃(gastric)/胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍、巨細胞腫、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、毛様細胞腫瘍、頭頚部癌、心臓癌、肝細胞性/肝臓癌、ホジキンリンパ腫、過形成症、過形成性角膜神経腫瘍、インサイツカルチノーマ、下咽頭癌、腸管神経節腫、島細胞腫、カポジ肉腫、腎臓/腎細胞癌、喉頭癌、平滑筋腫腫瘍、***及び口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性カルチノイド、骨の悪性線維性組織球症、悪性高カルシウム血症、黒色腫、マルファン症候群様体質腫瘍、髄様癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性皮膚癌、転移性鱗状頚部癌、口腔癌、粘膜神経腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、頚部癌、神経組織癌、神経芽腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮性腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、膵癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、クロム親和細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、松果体芽腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞腫瘍、細網細胞肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セミノーマ、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、鱗状頸部癌、胃癌、テント上の原始神経上皮腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、甲状腺癌、局所皮膚病変、栄養膜腫瘍、尿道癌、子宮/子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、又はウィルム腫瘍である。
幾つかの実施形態において、被験体は固形腫瘍を患う。幾つかの実施形態において、被験体は、肉腫、癌腫、神経線維腫、又はリンパ腫を患う。幾つかの実施形態において、被験体は大腸癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は肺癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は卵嚢癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は膵臓癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は前立腺癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体は近位又は末梢胆管カルチノーマを患う。幾つかの実施形態において、被験体は乳癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体はHER2−陽性乳癌を患う。幾つかの実施形態において、被験体はHER2−陰性乳癌を患う。
幾つかの実施形態において、癌は血液癌である。幾つかの実施形態において、癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。幾つかの実施形態において、癌は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、癌はホジキンリンパ腫である。
幾つかの実施形態において、癌はT細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、T細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢T細胞リンパ腫(peripheral T−cell lymphoma not otherwise specified)(PTCL−NOS)、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、分芽型NK細胞リンパ腫、腸疾患型T細胞リンパ腫、肝脾(hematosplenic)ガンマ−デルタT細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のNK/T細胞リンパ腫、又は処置に関連したT細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は多発性骨髄腫を患う。
幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性癌を患う。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は膀胱癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は大腸癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は肺癌である。幾つかの実施形態にて、再発性又は難治性癌は卵嚢癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は膵臓癌である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態にて、再発性又は難治性癌は近位又は末梢胆管カルチノーマである。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌は乳癌である。
幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性血液癌を患う。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌はホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌はB細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)縦隔原発B細胞リンパ腫(PMBL)、バーキットリンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫(MCL)B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワンデルシュトローム・マクログロブリン血症、脾臓の辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、結節点の辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔の(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内の大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性血液癌はT細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、T細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢T細胞リンパ腫(peripheral T−cell lymphoma not otherwise specified)(PTCL−NOS)、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、悪性皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、分芽型NK細胞リンパ腫、腸疾患型T細胞リンパ腫、血液脾臓(hematosplenic)ガンマ−デルタT細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のNK/T細胞リンパ腫、又は処置に関連したT細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、被験体は再発性又は難治性の多発性骨髄腫を患う。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性癌の回帰は止まる。
<B細胞増殖性障害>
幾つかの実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法であって、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、癌は、B細胞増殖性傷害である。
幾つかの実施形態において、必要とする個体の癌を処置する方法であって、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、癌は、B細胞増殖性傷害である。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.治療上有効な量のイブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記第2の抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する第2の抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する第2の抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する第2の抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する第2の抗癌剤は17−DMAGである。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.治療上有効な量のイブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、前記第2の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン及びGF109203Xから選択される。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.イブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はR406である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する第2の抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.治療上有効な量のイブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、第2の抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、RAS/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害するものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−13である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。
本明細書には、幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害を処置する方法が開示され、該方法は、a.治療上有効な量のイブルチニブ;及びb.第2の抗癌剤を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、ここで、第2の抗癌剤は、AZD0503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択されるものであり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−20である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害はDLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである。幾つかの実施形態において、DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである。
幾つかの実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、高リスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫である。幾つかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高度のB細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、癌は、急性又は慢性骨髄性(或いは脊髄性)の白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ性白血病である。幾つかの実施形態において、癌は、再発性又は難治性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、再発性又は難治性濾胞性リンパ腫、再発性又は難治性CLL;再発性又は難治性SLL;再発性又は難治性の多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、癌は、高リスクのCLL又は高リスクのSLLである。
幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約10mg乃至約100mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約40mgと約100mgの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約40mgと約70mgの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約40mgである。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、イブルチニブのCmaxは、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍乃至約40倍、又は約25倍乃至約35倍にまで増加される。幾つかの実施形態において、方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約15倍乃至約35倍、又は約20倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約35倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約25倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約20倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約15倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約10倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約5倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約4倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、方法は、第2の抗癌剤無しで投与されたイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に著しく影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、別個の剤形である。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は連続して投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。
B細胞リンパ増殖障害(BCPD)は、血液の腫瘍であり、とりわけ、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病を包含する。BCPDは、リンパ組織(リンパ腫の場合などにおいて)、又は骨髄(白血病と髄腫の場合などにおいて)の何れかに生じ得、それらはすべて、リンパ細胞又は白血球の未制御成長と関連する。BCPD(例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、及び非ホジキンリンパ腫(NHL))の多くのサブタイプが存在する。BCPDの疾患経過及び処置は、BCPDのサブタイプに依存する;しかし、各サブタイプ内でさえ、臨床症状、形態学的外観、及び治療に対する反応は、種々雑多である。
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に優勢的に存在する細胞の悪性形質転換である。悪性リンパ腫の2つの群は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫(NHL)である。両方の型のリンパ腫は、網内皮系の組織に侵入する。しかし、それらは、起源の新生細胞、疾患の部位、全身病徴の存在、及び処置に対する反応において、異なる(Freedman et al., “Non−Hodgkin’s Lymphomas” Chapter 134, Cancer Medicine, (American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003の承認された刊行物))。
<非ホジキンリンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、或いは再発性又は難治性濾胞性リンパ腫である。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の再発性又は難治の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性又は難治性外套細胞リンパ腫、或いは再発性又は難治性濾胞性リンパ腫である。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、優勢的にB細胞起源である悪性腫瘍の多様な群である。NHLは、脾臓、リンパ節、又は扁桃腺などのリンパ系に関連した任意の器官において進行し得、任意の年齢で生じ得る。NHLは大抵、拡大したリンパ節、熱、及び体重減少によって特徴づけられる。NHLは、B細胞又はT細胞のNHLとして分類される。骨髄又は幹細胞の移植後のリンパ増殖性障害に関係するリンパ腫は、通常はB細胞NHLである。ワーキング・フォーミュレーション分類体系において、NHLは、それらの自然歴によって、低度、中度、及び高度のカテゴリに分けられてきた(“The Non−Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project,” Cancer 49(1982):2112−2135を参照)。低度のリンパ腫は無痛性であり、5〜10年の生存期間中央値を有する(Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471−1475)。化学療法は、大多数の緩慢性リンパ腫の緩解を誘発することができるが、治癒は稀であり、ほとんどの患者は結局元の状態に戻り、更なる治療を必要とする。中度及び高度のリンパ腫は、より活動的な腫瘍であるが、それらは、化学療法による治療のための、より大きな機会を有する。しかし、かなりの割合のこれらの患者は、元の状態に戻り、更なる処置を必要とする。
B細胞NHLの制限のない一覧は、バーキットリンパ腫(例えば、風土病性のバーキットリンパ腫及び散在性バーキットリンパ腫)、皮膚のB細胞リンパ腫、皮膚の辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、びまん性小細胞型及び大細胞型リンパ腫(Diffuse Mixed Small and Large Cell Lympoma)、びまん性小正円形細胞、小リンパ球性リンパ腫、結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小正円形細胞(グレード1)、濾胞性混合小正円形細胞及び大正円形細胞(グレード2)、濾胞の大型細胞(グレード3)、血管内の大細胞型B細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫(LCL)、リンパ芽球性リンパ腫、MALTリンパ腫、外套細胞リンパ腫(MCL)、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔洞大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ節周辺帯B細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔原発B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、及び中枢神経系(CNS)原発リンパ腫を含む。更なる非ホジキンリンパ腫が、本発明の範囲内で考慮され、当業者に明白である。
<DLBCL>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のDLBCLを処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のDLBCLを処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のDLBCLを処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)」は、びまん性増殖パターン及び高度−中度の増殖指数を備えた胚中心Bリンパ球の新生物を指す。DLBCLは、全てのリンパ腫の約30%を表わし、胚中心細胞性、免疫芽細胞性、T細胞/組織球が豊富な、未分化及び形質芽球性の亜型を含む、様々な形態的変異と共に存在し得る。遺伝子検査は、DLBCLの異なる亜型が存在することを示してきた。これらの亜型は、異なる外観(予後)及び処置に対する反応を有するように思われる。DLBCLは、任意の年齢集団に影響を及ぼし得るが、大抵は、高齢者(平均年齢は60歳代中頃である)において生じる。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、活性化B細胞様亜型(ABC−DLBCL)を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを個体に投与する工程を含む。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)のABCの亜型は、血漿分化中に阻止される、ポスト胚中心(post germinal center)B細胞から生じると考えられる。DLBCLのABC亜型(ABC−DLBCL)は、約30%の合計のDLBCL診断を占める。DLBCL分子の亜型のあまり治療可能でないもの、及びABC−DLBCLと診断された患者などは典型的に、他の型のDLCBLを持つ個体と比較して、著しく減少した生存率を表示すると、考慮される。ABC−DLBCLは、胚中心主要制御因子BCL6を調節解除する染色体転座、及び、形質細胞分化に必要な転写抑制因子をコード化するPRDM1遺伝子を不活性化する変異に、最も共通して関連付けられる。
ABC−DLBCLの病因において特に関連するシグナル経路は、核因子(NF)−κB転写複合体によって媒介されるものである。NF−κBファミリーは、5員(p50、p52、p65、c−rel、及びRelB)を含み、それは、ホモダイマー又はヘテロダイマーを形成し、且つ、様々な増殖、アポトーシス、炎症性及び免疫応答を媒介する転写因子として機能し、且つ、標準のB細胞進行及び生存に重大である。NF−κBは、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。そのため、多くの異なる型のヒト腫瘍は、誤調節されたNF−κBを有し:即ち、NF−κBは本質的に活性である。活性なNF−κBは、細胞を増殖させ続け、アポトーシスを介して死滅させる疾病から細胞を保護する遺伝子の発現を活性化する(turns on)。
NF−kBに対するABC DLBCLの依存性は、CARD11、BCL10、及びMALT1(CBM複合体)で構成されたIkBキナーゼの上流にあるシグナル経路に依存する。CBM経路による干渉は、ABC DLBCL細胞におけるNF−kBシグナル伝達を消滅させ、アポトーシスを誘発する。NF−kB経路の恒常的活性の基礎の分子は、現在の研究の対象であるが、ABC DLBCLのゲノムへの幾つかの体細胞変異が、この経路を明白に呼び出す。例えば、DLBCLにおけるCARD11のコイルドコイルドメインの体細胞変異により、このシグナル伝達骨格タンパク質は、MALT1とBCL10とのタンパク質間相互作用から自発的に核を形成できるようになり、IKK活性及びNF−kB活性化を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型CARD11によるABC DLBCLにおけるNF−kBの活性化に結び付けられ、これは、B細胞受容体サブユニットCD79A及びCD79Bの細胞質の尾部の中の変異に関係している。シグナル伝達アダプターMYD88における、腫瘍形成性活性化変異は、NF−kBを活性化し、ABC DLBCL細胞の生存を持続する際にB細胞受容体シグナル伝達との相乗作用を示す。加えて、NF−kB経路の負のレギュレーター(A20)における不活性化変異が、ABC DLBCLにおいてほぼ排他的に生じる。
実際は、NF−κBシグナル経路の複合成分に影響する遺伝的改変は、これらの病変が構成性のNF−κB活性化を促進し、それによりリンパ腫増殖に寄与する、50%より多くのABC−DLBCL患者において、近年同定されてきた。これらは、CARD11(その場合、〜10%)、MALT1とBCL10と共にBCRシグナロソームを形成する、リンパ球に特異的な細胞質のスキャフォールドタンパク質の変異を含み、それは、抗原受容体からNF−κB活性化の下流の媒介物質までシグナルを中継する。症例のより大きな画分(An even larger fraction of cases)(〜30%)は、負のNF−κB制御因子A20を不活性化する、2対立遺伝子の遺伝子病変を運ぶ。更に、NF−κB標的遺伝子の高度の発現が、ABC−DLBCL腫瘍サンプルで観察された。例えば、U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22−23; R.E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861−1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676−1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712−721; 及びL. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573−586)を参照。
OCI−Ly10などの、ABC亜型のDLBCL細胞は、慢性的な活性のBCRシグナル伝達を有し、本明細書に記載されるBtk阻害剤に非常に敏感である。本明細書に記載される不可逆性Btk阻害剤は、OCI−Ly10の増殖を、強力且つ不可逆的に阻害する(EC50連続暴露=10nM、EC50 1時間のパルス=50nM)。加えて、カスパーゼ(capsase)活性化、Annexin−Vフローサイトメトリー、及びサブG0の画分の増加によって示されるようなアポトーシスの誘発が、OCILy10で観察される。感受性且つ抵抗性の細胞は、同様のレベルでBtkを発現し、Btkの活性部位は、蛍光的に標識化した親和性プローブを使用して示されるように、両方において阻害剤によって完全に占められる。OCI−Ly10細胞は、本明細書に記載されるBtk阻害剤によって従属的に阻害された用量である、NF−kBへの慢性的に活性なBCRシグナル伝達を有すると示される。本明細書で検討される、細胞株におけるBtk阻害剤の活性はまた、BCR刺激の有無にかかわらず、シグナル伝達特性(Btk、PLCγ、ERK、NF−kB、AKT)、サイトカイン分泌特性、及びmRNA発現特性を比較することにより特徴づけられ、且つ、Btk阻害剤処置に最も敏感な患者集団を同定する臨床的バイオマーカーに通じる、これらの特性における有意な違いが観察される。米国特許第7,711,492号、及び、Staudt et al., Nature, Vol. 463, Jan. 7, 2010, pp. 88−92を参照し、その内容はその全体を参照することにより組み込まれる。
<濾胞性リンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の濾胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「濾胞性リンパ腫」は、リンパ腫細胞が小結節又は濾胞にクラスター化される、様々な型の非ホジキンリンパ腫の何れかを指す。細胞は、リンパ節において環状又は節状のパターンで増殖する傾向があるので、用語「濾胞性」が使用される。このリンパ腫を患う人々の平均年齢は約60歳である。
<CLL/SLL>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のCLL又はSLLを処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のCLL又はSLLを処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のCLL又はSLLを処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)は、一般的に同じ疾患として考えられ、発症は僅かに異なる。癌細胞が集まる場所が、CLL又はSLLと呼ばれるかどうかを決定する。癌細胞がリンパ節(リンパ系(主として身体で見出される小さな血管の系)のアオイマメ形状の構造)において主に見出されると、SLLと呼ばれる。SLLは、全てのリンパ腫の約5%乃至10%を占める。ほとんどの癌細胞が血流と骨髄にある場合、それはCLLと呼ばれる。
CLLとSLLの両方は増殖の遅い疾患であるが、更に一般的なCLLは、増殖が遅い傾向がある。CLLとSLLは、同じ方法で処置される。それらは通常、標準処置により治癒可能であるとは考えられないが、疾患の段階及び増殖速度に依存して、ほとんどの患者は10年より長く生きている。時に経時的に、これらの増殖の遅いリンパ腫は、より活動的な型のリンパ腫に変形し得る。
慢性リンパ性白血病(CLL)は最も一般的な型の白血病である。アメリカ合衆国の100,760人が、CLLを患い生活しているか、又はCLLから緩解状態にあると、推測される。新しくCLLと診断されたほとんどの人々(>75%)は、50歳以上である。現在、CLL処置は、徹底的な治療ではなく、疾患及びその症状を制御することに焦点を当てている。CLLは、化学療法、放射線治療、生物学的治療、又は骨髄移植によって処置される。症状は時に、外科的に(拡張した脾腫の脾摘除術)、又は放射線治療(膨張したリンパ節を「減量させる」)によって処置される。CLLは、ほとんどの場合ゆっくりと進行するが、一般的に不治であると考慮される。特定のCLLは高リスクとして分類される。本明細書で使用されるように、「高リスクのCLL」は、以下の少なくとも1つを特徴とするCLLを意味する。1)17p13−;2)11q22−;3)ZAP−70+及び/又はCD38+と共に未変異のIgVH;又は、4)トリソミー12。
患者の臨床症状又は血算が、患者のクオリティオブライフに影響し得る時点にまで疾患が進行したことを示す場合、CLL処置が典型的に施される。
小リンパ性白血病(SLL)は上述のCLLに非常に類似し、B細胞の癌でもある。SLLにおいて、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響する。しかし、CLLにおいて、異常細胞は主として血液と骨髄に影響する。脾臓は、両方の疾病において影響され得る。SLLは、非ホジキンリンパ腫のすべての場合の25において、約1を占める。それは、青年期から老年までのいかなる時点で生じ得るが、50歳未満では稀である。SLLは緩慢性リンパ腫と考慮される。これは、疾患が非常にゆっくりと進行し、患者が診断後何年も生存する傾向があることを意味する。しかし、ほとんどの患者は、進行疾患と診断され、SLLは様々な化学療法剤に十分に反応するが、それは一般的に不治であると考慮される。癌の中には、どちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるものも存在するが、SLLを原因とする症例及び死は、男性と女性の間で平等に分かれる。診断時の平均年齢は60歳である。
SLLは緩慢性であるが、永続的に進行性である。この疾患の通常のパターンは、疾患緩解の期間で、放射線治療及び/又は化学療法に対する高い反応率を持つものである。これは、不可避の再発によって数か月又は数年後に追従する。再処置は再び反応に通じるが、再び疾患は元の状態に戻る。これは、SLLの短期の予後がかなり優れているが、経時的に、多くの患者が再発性疾患の致死的な合併症を進行させることを意味する。CLL及びSLLと典型的に診断された個体の年齢を考慮すると、患者のクオリティオブライフを妨げない、最小限の副作用を持つ、疾患の単純且つ効果的な処置についての、当該技術分野における必要性が存在する。本発明は、当該技術分野におけるこの長年の必要性を満たす。
<外套細胞リンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の外套細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の外套細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の外套細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「外套細胞リンパ腫」は、標準の胚中心濾胞を囲む外套帯内の、CD5の陽性の抗原未処理の前胚中心B細胞(antigen−naive pregerminal center B−cell)により、B細胞リンパ腫の亜型を指す。MCL細胞は一般的に、DNAにおけるt(11:14)染色体転座により、サイクリンD1を過剰発現する。より具体的に、転座はt(11;14)(q13;q32)である。リンパ腫のわずか約5%がこの型である。細胞は、小型乃至中型の大きさである。人が最も頻繁に影響を受ける。患者の平均年齢は、60歳代初期である。リンパ腫は、診断されると通常は広範囲であり、リンパ節、骨髄、及び、非常に頻繁には脾臓に関係する。外套細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫でないが、処置するのが難しい。
<辺縁帯B細胞リンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の辺縁帯B細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の辺縁帯B細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の辺縁帯B細胞リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書で使用されるように、用語「辺縁帯B細胞リンパ腫」は、辺縁帯(濾胞の外套帯の外側においてまだら状の領域)にリンパ組織を含む、関連するB細胞新生物の群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約5%乃至10%を占める。これらリンパ腫における細胞は、顕微鏡下では小さく見える。節外性周辺帯B細胞性リンパ腫、リンパ節周辺帯B細胞性リンパ腫、及び脾臓周辺帯リンパ腫を含む、3つの主な型の辺縁帯リンパ腫が存在する。
<MALT>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のMALTを処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のMALTを処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のMALTを処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書に使用されるように、用語「粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫」は、辺縁帯リンパ腫の結節外の発現を指す。大半のMALTリンパ腫は低悪性度であるが、少数は、中悪性度の非ホジキンリンパ腫(NHL)として初めに明白であるか、又は低悪性度形態から発達するかの何れかである。MALTリンパ腫の大半が胃に生じ、胃のMALTリンパ腫の約70%は、ヘリコバクターピロリ感染に関連する。様々な細胞遺伝学的異常が識別され、最も一般的なものはトリソミー3又はt(11;18)である。これら他のMALTリンパ腫の多くはまた、細菌又はウィルスによる感染に関連付けられてきた。MALTリンパ腫を患う患者の平均年齢は約60歳である。
<結節周辺帯B細胞性リンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の結節周辺帯B細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の結節周辺帯B細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の結節周辺帯B細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
用語「結節周辺帯B細胞性リンパ腫」は、大半がリンパ節において見出される、無痛性のB細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、全ての非ホジキンリンパ腫(NHL)の1%しか占めない。それは、年配の患者において最も共通して診断され、男性よりも女性が影響されやすい。突然変異がB細胞の辺縁帯で生じるため、疾患は、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその制限のため、この疾患は結節性としても分類される。
<脾臓周辺帯B細胞性リンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の脾臓周辺帯B細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の脾臓周辺帯B細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の脾臓周辺帯B細胞性リンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
用語「脾臓周辺帯B細胞性リンパ腫」は、世界保健機構の分類に組み込まれる、特異的な低悪性度の小B細胞リンパ腫を指す。特徴は、絨毛状の形態、様々な臓器が関与する洞様毛細血管内のパターン、特に骨髄、及び相対的な無痛期間を備える、脾腫の中程度のリンパ球増多症である。芽細胞の形態及び攻撃的行動が増加する腫瘍発達は、少数の患者において観察される。分子及び細胞遺伝学的研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如により、種々雑多な結果を示した。
<バーキットリンパ腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のバーキットリンパ腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
用語「バーキットリンパ腫」は、子供に共通して影響する、一種の非ホジキンリンパ腫(NHL)を指す。それは、リンパ節以外の本体部分から頻繁に始まり且つそれに関係する、非常に活動的な型のB細胞リンパ腫である。速く増殖する性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は大抵、現代の集中治療で治療可能である。バーキットリンパ腫の2つの広範囲の型(散在性及び風土病性の変種)が存在する。
風土病性のバーキットリンパ腫:該疾患は、成人よりもはるかに子供に関係するものであり、95%の症例において、エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染に関係する。それは主に、赤道アフリカで生じ、そこでは、全ての小児癌の約半分がバーキットリンパ腫である。それは特徴的に、顎骨に関係する高い可能性、即ち、散在性のバーキットにおいて稀であるかなり示差的な特徴を有する。それはまた共通して腹部に関係する。
散在性のバーキットリンパ腫:ヨーロッパと南北アメリカを含む、世界の残りに影響するバーキットリンパ腫の型は、散在性の型である。ここでも、それは主として子供の疾患である。エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染の直接証拠は5人の患者のうちの1人に存在するが、EBV間のつながりは、風土病性の変種ほど強くない。リンパ節の関与以上に、子供の90%以上で顕著に影響を受けるのは腹部である。骨髄の関与は、散在性の変種におけるよりも一般的である。
<ワルデンシュトローム・マクログロブリン血症>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のワルデンシュトローム・マクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のワルデンシュトローム・マクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体のワルデンシュトローム・マクログロブリン血症を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる、用語「ワルデンシュトローム・マクログロブリン血症」は、リンパ球と呼ばれる白血球の亜型に関する癌である。それは、末端に分化されたBリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とする。それはまた、免疫グロブリンM(IgM)と呼ばれる抗体を作るリンパ腫細胞を特徴とする。IgM抗体は、大量に血液中で循環し、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これは、多くの臓器への血流の減少に通じ得、それは、視覚に関する問題(目の後部の血管における血行不良のため)、及び脳内の貧しい血流によって引き起こされる神経学的問題(頭痛、めまい、及び錯乱など)を引き起こし得る。他の症状は、疲れや弱りの間隔、及び容易に出血する傾向性を含み得る。根本的な病因論は完全には理解されないが、多くの危険因子が識別され、染色体6上の位置6p21.3を含む。肝炎、ヒト免疫不全ウィルス、及びリケッチア症に関連した、自己抗体及び特に高い危険性を備えた自己免疫疾患の個人歴を持つ人々において進行するWMの、2〜3倍の危険性の増加が存在する。
<多発性骨髄腫>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の骨髄腫を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
MM、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、又はカーレル病(Otto Kahlerの後)としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。B細胞の一種である、形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物における抗体の産生の原因である免疫系の、重要な部分である。それらは骨髄中で産生され、リンパ系を通って輸送される。
<白血病>
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、Btk阻害剤と第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
更に本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の白血病を処置する方法が開示され、該方法は、イブルチニブと第2の抗癌剤の組み合わせを投与する工程を含む。
白血病は、血液細胞、通常は白血球(leukocytes (white blood cells))の異常な増加を特徴とする、血液又は骨髄の癌である。白血病は、疾患の範囲をカバーする広義語である。第一***はその急性と慢性の形態の間にある:(i)急性白血病は、未熟な血液細胞の急速な増加を特徴とする。この密集により、骨髄は健康な血液細胞を産生できなくなる。緊急処置は、悪性細胞の急速進行及び蓄積により、急性白血病に必要とされ、それはその後、血流に波及し、身体の他の臓器に拡散する。白血病の急性の形態は、子供の白血病の最も一般的な形態である;(ii)慢性白血病は、比較的成熟しているが、未だに異常な白血球の、過度の蓄積によって区別される。典型的には進行するのに数か月又は数年を要するので、細胞は、正常細胞よりもはるかに速い速度で産生され、血液中の多くの異常な白血球を結果として生じる。慢性白血病は大抵、年配の人々に生じるが、理論上は任意の年齢集団において生じ得る。加えて、該疾患は、どの血液細胞の種類が影響を受けるかに従い、細分される。これは、リンパ芽球又はリンパ性白血病、及び骨髄性又は骨肉腫性白血病へと、分類される:(i)リンパ芽球又はリンパ性白血病、癌の変化は、感染を退ける免疫系細胞である、リンパ球を形成するために通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる;(ii)骨髄性又は骨肉腫性白血病、癌の変化は、赤血球、白血球の幾つかの他の型、及び血小板を形成するために通常進行する、一種の骨髄細胞において生じる。
これらの主な分類内に、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び有毛細胞白血病(HCL)を含むがこれらに限定されない、様々な細かい分類(subcategories)がある。
前述の疾病の各々に関する症状、診断試験、及び予診検査は、既知である。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine,” 16th ed., 2004, The McGraw−Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)、及びthe “Revised European American Lymphoma” (REAL) classification systemを参照(例えば、National Cancer Instituteにより管理されるウェブサイトを参照)。
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかの処置のための、イブルチニブなどの不可逆性Btk阻害剤化合物の一連の有効な量を確立するのに役立つ。
前述の疾患の何れか1つのためのイブルチニブの治療効果は、処置の経過中に最適化され得る。例えば、処置されている被験体は、イブルチニブの投与量の投与により達成された、インビボのBtk活性の阻害に対する疾患の症状又は病因の軽減を相関するために、診断の評価を受け得る。当該技術分野で既知の細胞のアッセイは、不可逆性Btk阻害剤の存在下、又は存在しない状態で、Btkのインビボの活性を決定するために使用され得る。例えば、活性化Btkがチロシン223(Y223)とチロシン551(Y551)でリン酸化されるので、P−Y223又はP Y551陽性細胞の、ホスホ特異性の免疫細胞科学的染色は、細胞の個体群におけるBtkの活性化を検知する、又は数量化する(例えば、染色した細胞vs未染色の細胞のFACS分析による)ために使用され得る。例えば、Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221−2226を参照。故に、被験体に投与される、Btk阻害剤化合物の量は、被験体疾患状態を処置するのに最適なBtk阻害のレベルを維持するため必要とされるように、増加又は減少され得る。
イブルチニブは、不可逆的にBtkを阻害し、且つ、ブルトン型チロシンキナーゼ依存性又はブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の疾病又は疾患(限定されないが、癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含む)に苦しむ哺乳動物を処置するために使用され得る。イブルチニブは、有効性が、本明細書に記載される種々様々な疾患及び疾病であることを示した。
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤及び第2の抗癌剤は、前述の疾病(例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、B細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害)の何れかを処置するための薬の製造に使用される。
幾つかの実施形態において、イブルチニブ及び第2の抗癌剤は、前述の疾病(例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、B細胞増殖性障害、又は血栓塞栓障害)の何れかを処置するための薬の製造に使用される。
<付加的な併用療法>
特定の例において、付加的な治療剤と組み合わせて、Btk阻害剤と第2の抗癌剤を投与することが、適切である。特定の例において、付加的な治療剤と組み合わせて、イブルチニブと第2の抗癌剤を投与することが、適切である。付加的な治療剤は、処置されている疾病に対するそれらの特定の有用性のために選択される。一般的に、付加的な治療剤は、同じ医薬組成物において、同時に又は同じ経路を介して、及びイブルチニブ及び/又は第2の抗癌剤において投与される必要はない。1つの実施形態において、初期の投与は確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態、及び投与の回数が更に変更される。
特定の例において、付加的な治療剤と組み合わせて、Btk阻害剤と第2の抗癌剤を投与することが、適切である。特定の例において、付加的な治療剤と組み合わせて、イブルチニブと第2の抗癌剤を投与することが、適切である。付加的な治療剤は、処置されている疾病に対するそれらの特定の有用性のために選択される。一般的に、付加的な治療剤は、同じ医薬組成物において、同時に又は同じ経路を介して、及びイブルチニブ及び/又は第2の抗癌剤において投与される必要はない。1つの実施形態において、初期の投与は確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与形態、及び投与の回数が更に変更される。
幾つかの実施形態において、付加的な治療剤は、疾患の性質、患者の疾病、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に(例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で)、又は連続して、投与される。特定の実施形態において、処置プロトコルの間の各治療剤の投与の順番、及び投与の繰り返し回数の決定は、処置されている疾患の評価及び患者の状態の評価に基づく。
付加的な治療剤の用量は、付加的な治療剤、処置される疾患又は疾病などに依存して異なる。
<医薬組成物/製剤>
本明細書には、特定の実施形態において、(a)Btk阻害剤と第2の抗癌剤を含む医薬組成物が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、(a)イブルチニブと第2の抗癌剤、及び(b)薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、(a)Btk阻害剤と第2の抗癌剤を含む医薬組成物が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、(a)イブルチニブと第2の抗癌剤、及び(b)薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が開示される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する第2の抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する第2の抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する第2の抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する第2の抗癌剤は17−DMAGである。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン及びGF109203Xから選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されるB細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はR406である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する第2の抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−13である。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、AZD503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−20である。
幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約10mg乃至約100mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約40mgと約100mgの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約40mgと約70mgの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約40mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。幾つかの実施形態において、イブルチニブは粉砕されるか、又はナノ粒子である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、組成物は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、イブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍乃至約40倍、又は約25倍乃至約35倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約15倍乃至約35倍、又は約20倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約35倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約30倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約25倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約20倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約15倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約10倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約5倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約4倍にまで、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のイブルチニブと第2の抗癌剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に著しく影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、ベンダムスチン及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。
医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、処方され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤の何れかは、適切な、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)に見出され得る。
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分を含む、イブルチニブ、第2の抗癌剤、及び/又は付加的な治療剤の混合物を指す。
本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物は、処置される疾患、障害、疾病を患うものへと投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量の化合物は、化合物、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、及び他の因子に依存して異なってもよい。
用語「組み合わせ」は、本明細書に使用されるように、イブルチニブと第2の抗癌剤(及び、任意の付加的な治療剤)の混合又は結合に起因し、且つ、固定及び非固定の両方の組み合わせを含む、生成物を意味する。用語「固定の組み合わせ」は、イブルチニブと第2の抗癌剤が両方とも単一の実体又は剤形で投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、イブルチニブ及び第2の抗癌剤が、特定の時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別個の実体又は剤形として投与されることを意味し、このような投与は患者の体に2つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば3つ以上の活性部分の投与に適応する。
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
<剤形>
本明細書には、特定の実施形態において、Btk阻害剤と第2の抗癌剤を含む剤形が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤を含む剤形が開示される。幾つかの実施形態において、剤形は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、剤形は、固形経口投薬形態である。幾つかの実施形態において、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。幾つかの実施形態において、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、拡張放出剤形、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、又は混合した即時放出及び制御放出の製剤である。幾つかの実施形態において、剤形は制御放出コーティングを含む。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第1の制御放出コーティングと、第2の抗癌剤の放出を制御する第2の制御放出コーティングを含む。
本明細書には、特定の実施形態において、Btk阻害剤と第2の抗癌剤を含む剤形が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤を含む剤形が開示される。幾つかの実施形態において、剤形は、組み合わせた剤形である。幾つかの実施形態において、剤形は、固形経口投薬形態である。幾つかの実施形態において、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。幾つかの実施形態において、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、拡張放出剤形、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、又は混合した即時放出及び制御放出の製剤である。幾つかの実施形態において、剤形は制御放出コーティングを含む。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第1の制御放出コーティングと、第2の抗癌剤の放出を制御する第2の制御放出コーティングを含む。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し、ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はBcl−2を阻害する。幾つかの実施形態において、Bcl−2を阻害する第2の抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJAK2を阻害する。幾つかの実施形態において、JAK2を阻害する第2の抗癌剤はTG−101348である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はALKを阻害する。幾つかの実施形態において、ALKを阻害する第2の抗癌剤はNVP−TAE684である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はHsp90を阻害する。幾つかの実施形態において、Hsp90を阻害する第2の抗癌剤は17−DMAGである。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はグルココルチコイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンカアルカロイドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はビンクリスチンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は抗代謝物質である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はゲムシタビンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNA傷害剤である。幾つかの実施形態において、DNA傷害剤は、カルボプラチン及びクロラムブシルから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はレナリドミドである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はリツキシマブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKC撹乱因子である。幾つかの実施形態において、PKC撹乱因子は、エンザスタウリン及びGF109203Xから選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されるB細胞受容体経路キナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLyn/Fynを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はSykを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はR406である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPKCβを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIKKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPI3Kを阻害する。幾つかの実施形態において、PI3Kを阻害する第2の抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害し、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は20sプロテアソームを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はカーフィルゾミブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRF−4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はLENである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はIRAK4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はND−2158である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はEZH2を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、EI1、GSK343、及びEPZ005687から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR4を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAMD3100である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCXCR5に対する抗体である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はGLSを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−16である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はCDK4/6を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−08である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ドキソルビシン及びエトポシドから選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はPLKを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、BI−2536及びGSK461364から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はアザシチジンである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はRas/MAPK経路を阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、ソラフェニブ及びPLX−4032から選択される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はFGFR1チロシンキナーゼを阻害する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−13である。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、AZD503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択され、前記組み合わせは、イブルチニブ又は第2の抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はAZD0503である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はダサチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はニロチニブである。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤はJNJ−20である。
幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約5mg乃至約840mgの間である。別の実施形態において、イブルチニブの用量は約10mgと約100mgの間である。幾つかの実施形態において、治療上有効な量のイブルチニブは約40mgと約100mgの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約40mgと約70mgの間である。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブの用量は約40mgである。他の実施形態において、イブルチニブの用量は約280mgである。別の実施形態において、イブルチニブの用量は約420mgである。また別の実施形態において、イブルチニブの用量は約560mgである。また別の実施形態において、イブルチニブの用量は約700mgである。また更なる実施形態において、イブルチニブの用量は約840mgである。幾つかの実施形態において、イブルチニブは非晶質又は結晶である。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブの経口バイオアベイラビリティを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、イブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍乃至約40倍、又は約25倍乃至約35倍にまでイブルチニブのCmaxを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約15倍乃至約35倍、又は約20倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約35倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約30倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約25倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約20倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約15倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約10倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約5倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのAUCの約2倍乃至約4倍にまでイブルチニブのAUCを増加させる。幾つかの実施形態において、剤形は、第2の抗癌剤無しで投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に著しく影響を及ぼさない。幾つかの実施形態において、剤形は更に、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、ベンダムスチン及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、並びに随意に、リツキシマブを含む。幾つかの実施形態において、剤形は更に、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の従来の手段を介する投与のために処方され得る。本明細書で使用されるように、用語「被験体」、「個体」、及び「患者」は互換的に使用され、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味する。この用語は、医療専門家の監督(連続的又は別のもの(otherwise))を要求しない。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、固形経口剤形、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、混合した即時放出及び制御放出製剤を含む、任意の適切な剤形に処方される。
従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法の1つ又は組み合わせを含む:(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)ミリング、(4)乾燥又は非水性の造粒、(5)湿式造粒法、又は(6)融合。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒(melt granulation)、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング(例えばウースターコーティング)、接点コーティング(tangential coating)、頂部噴霧(top spraying)、錠剤化、押し出しなどを含む。
本明細書に記載される医薬の剤形は、互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの1以上の組み合わせなどの、1以上の薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。また別の態様において、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されるものなどの、標準のコーティング手順を使用して、フィルムコーティングは、医薬組成物の周囲に提供される。
<投薬及び処置レジメン>
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、40mg/日までであり、及び1000mg/日を含む。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は約40mg/日乃至70mg/日である。幾つかの実施形態において、1日につき投与されるイブルチニブの量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約40mg/日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約50mg/日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約60mg/日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約70mg/日である。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、40mg/日までであり、及び1000mg/日を含む。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は約40mg/日乃至70mg/日である。幾つかの実施形態において、1日につき投与されるイブルチニブの量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約40mg/日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約50mg/日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約60mg/日である。幾つかの実施形態において、投与されるイブルチニブの量は、約70mg/日である。
幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤と共同投与されるイブルチニブのAUC0−24は、約50と約10000ng*h/mLの間である。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤と共同投与されるイブルチニブのCmaxは、約5ng/mLと約1000ng/mLの間である。
幾つかの実施形態において、イブルチニブは、1日につき1回、1日につき2回、又は1日につき3回投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブは1日につき1回投与される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は、1日につき1回、1日につき2回、又は1日につき3回投与される。幾つかの実施形態において、第2の抗癌剤は1日につき1回投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、1日につき1回、共同投与される(例えば単一の剤形で)。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は維持療法である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、予防処置、治療上の処置、又は維持処置のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、治療用途のために投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、例えば小康状態の患者のための維持療法として投与される。
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられ得る。代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされ、又は一時的に中止され得る(休薬期間)。休薬期間の長さは、2日と1年の間(ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日を含む)で異なり得る。休薬期間中の用量の減少は、10%−100%(ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%を含む)であり得る。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、任意の症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ(例えば、体重)などの因子に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で既知の様式で環境に応じて日常的に決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される用量は典型的に、1日につき0.02−5000mg、又は1日につき1−1500mgの範囲にある。所望の用量は、単回投与で、又は、同時に(或いは短時間にわたって)投与される、或いは適切な間隔、例えば1日に2回、3回、4回、或いはそれ以上の下位投与量として投与される分割用量で、都合よく提供され得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は一以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態である。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は追加の保存料を備えた複数回用量容器で、提供され得る。
個々の処置レジメンに関する可変性の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような投与量は、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などであるが、これらに限定されない多くの変数に依存して変更され得る。
このような処置レジメンの毒性及び治療効果は、LD50(個体群の50%致死量)及びED50(個体群の50%における治療上有効な用量)の決定などを含むが、これらに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められ得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として発現され得る。高い治療上の指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の投与量を処方する際に、使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは最小の毒性を備えたED50を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で異なってもよい。
幾つかの実施形態において、Btk阻害剤と第2の抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、Btk阻害剤と第2の抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、Btk阻害剤と第2の抗癌剤は連続して投与される。
幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は同時に投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される。幾つかの実施形態において、イブルチニブと第2の抗癌剤は連続して投与される。
<キット/製造品>
本明細書に記載される使用の治療方法において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のもの、つまり、本明細書中に記載される方法で使用される、別個の要素の1つを含む容器の各々などの、1以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。1つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
本明細書に記載される使用の治療方法において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のもの、つまり、本明細書中に記載される方法で使用される、別個の要素の1つを含む容器の各々などの、1以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。1つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。医薬包装材料は、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び、選択された製剤並びに意図された投与と処置の様式に適切な任意の包装材料を含むが、これらに限定されない。
例えば、容器は、随意に組成物中に、又は、本明細書に開示されるような第2の抗癌剤と組み合わせた、イブルチニブを含む。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別の解説書、ラベル、或いは説明書を含む。
キットは典型的に、内容物を列挙するラベル及び/又は使用説明書、及び、使用説明書を備えた添付文書を含む。1セットの説明書も典型的に含まれる。
1つの実施形態において、ラベルは包装容器の上にあるか、又は包装容器に付随する。1つの実施形態において、ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器上に取り付けられる。例えば添付文書として、コンテナを同様に保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルはコンテナに付随する。1つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきであることを示すために用いられる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などで、内容物の使用のための指示を示す。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む1以上の単位剤形を含む、パック又はディスペンサ装置で与えられる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含む。1つの実施形態において、パック又はディスペンサ装置には、投与の説明書が添付してある。1つの実施形態において、パック又はディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用、又は、販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知書が添付され、この通知書は、ヒト又は動物の投与のための薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。このような通知書は、例えば、処方薬又は承認された生成物の挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。1つの実施形態において、適合する医薬担体に処方された、本明細書に記載される化合物を含む組成物はまた、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、且つラベル付けされる。
本明細書に開示される方法を実行するための、以下の成分、製剤、プロセス、及び手順は、上記のものに対応する。
<実施例1:DLBCL細胞におけるBTK阻害剤の組み合わせのインビトロのアッセイ>
BTK阻害剤イブルチニブ及び付加的な抗癌剤の組み合わせを、様々なDLBCL細胞株(TMD8 WT、TMD8イブルチニブ耐性、Ly3、Ly10、DHL2、U2932、HBL1、DHL4、DHL5、SUDHL2、DB、又はRCK8細胞)を使用して分析した。BTK阻害剤を2日間、他の制癌剤と共にインキュベートした。細胞阻害をアラマー・ブルー・アッセイによって評価した。
BTK阻害剤イブルチニブ及び付加的な抗癌剤の組み合わせを、様々なDLBCL細胞株(TMD8 WT、TMD8イブルチニブ耐性、Ly3、Ly10、DHL2、U2932、HBL1、DHL4、DHL5、SUDHL2、DB、又はRCK8細胞)を使用して分析した。BTK阻害剤を2日間、他の制癌剤と共にインキュベートした。細胞阻害をアラマー・ブルー・アッセイによって評価した。
試験した組み合わせは以下の通りであった:
1.IRF−4阻害剤レナリドミド(Len)を伴うイブルチニブ(図1のA、1のC、2のA、3のA、及び4のA)。
2.IRAK4阻害剤ND2158を伴うイブルチニブ(図1のB、1のE、2のB、3のB、及び4のB)。
3.SYK阻害剤R406を伴うイブルチニブ(図5及び6)。
4.BCL−2阻害剤ABT−199を伴うイブルチニブ(図7、8、及び9)。
5.EZH2阻害剤EI1、GSK343、又はEPZ005687を伴うイブルチニブ(図10、11、12)。
6.CXCR4阻害剤AMD3100を伴うイブルチニブ(図13及び14)。
7.PD−1抗体J110、J−116、又はEH12.1を伴うイブルチニブ(図15)。
8.PD−L1又はPD−L2抗体を伴うイブルチニブ(図16)。
9.CXCR5抗体を伴うイブルチニブ(図17)。
<実施例2:99の抗癌剤を伴うBTK阻害剤のハイスループット・スクリーン>
17のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞株のハイスループット・スクリーンを、標準治療、最先端の治療(emerging therapeutics)、及び標的化した薬剤の中から選択された、99の抗癌剤と組み合わせたイブルチニブに対するそれらの反応のために実行した。プロジェクトの目的は、臨床反応に寄与する経路を同定するために、イブルチニブとの特定の相乗効果を同定し且つ定量化することであった。試験した治療の例は、第1線のDLBCL治療:RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)又はEPOCH(+エトポシド)、及び第2線の治療:デキサメタゾン、プレドニゾン、エトポシド、ビンクリスチン、ゲムシタビン、カルボプラチン、イホスファミド、ベンダムスチン、シクロホスファミド、リツキシマブ、レナリドミド、及びアントラサイクリンを含んでいた。
17のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞株のハイスループット・スクリーンを、標準治療、最先端の治療(emerging therapeutics)、及び標的化した薬剤の中から選択された、99の抗癌剤と組み合わせたイブルチニブに対するそれらの反応のために実行した。プロジェクトの目的は、臨床反応に寄与する経路を同定するために、イブルチニブとの特定の相乗効果を同定し且つ定量化することであった。試験した治療の例は、第1線のDLBCL治療:RCHOP(リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)又はEPOCH(+エトポシド)、及び第2線の治療:デキサメタゾン、プレドニゾン、エトポシド、ビンクリスチン、ゲムシタビン、カルボプラチン、イホスファミド、ベンダムスチン、シクロホスファミド、リツキシマブ、レナリドミド、及びアントラサイクリンを含んでいた。
試験した17のDLBCL細胞株は、DB、DOHH−2、HBL−1、HT、NU−DHL−1、OCI−Ly1、OCI−Ly10、OCI−Ly18、OCI−Ly19、OCI−Ly3、OCI−Ly7、Pfeiffer、SU−DHL−5、SU−DHL−6、SU−DHL−8、TMD8、及びToledoであった。細胞株の8つを、ヒトMSC調整培地(hMSC−CM)においてスクリーニングし、細胞株の9つを、各々抗−IgMと抗−IgGであるhMSC−CM+1ug/mlでスクリーニングした。プレート内部の複製(イブルチニブ n=4;増強剤 n=2;組み合わせ n=1)、プレート間の複製(n=3)、及び20の自己交差を備えた、384ウェル・フォーマット(6x6 HFDRフォーマット)で、アッセイを行った。用量作用のマトリックス・スクリーニングを設計し、両方のタイプの多重標的相互作用、効力の推移、又は効果の押し上げを検出した。
細胞を投薬の24時間前に蒔いた。図18−39に表されるような異なる濃度で、細胞をイブルチニブ(JNJ−02)と試験化合物と共に投薬した。T0(投薬後0h)とT72(投薬後72h)で、ATPライトの未加工の値(ATP−lite raw values)を得た。細胞培養の増殖阻害を以下のように測定した:
時間0(V0)(薬物が加えられる時間)で未処置、処置済(T)、及び未処置(V)(アッセイ終点(72h)で)を測定する。
T>V0−100%*の場合、1−[(T−V0)/(V−V0)]
T<V0−100%*の場合、1−[(T−V0)/V0]
0%(増殖阻害はない)−処置生存率シグナルと72hのビヒクル生存率シグナルは一致する。(T=V)
100%(総増殖量阻害)−処置生存率シグナルと0hのビヒクル生存率シグナルは一致する。(T=V0)
200%(完全な死滅)−処置生存率シグナルは0である。(T=0)
増殖阻害の測定は、細胞倍加時間に対し感受性である(例えば、それはアッセイ期間中に(純(net))増殖阻害の画分を測定する)。増殖阻害は付加的な価値のある情報を与える。例えば、0%−100%(増殖阻害)は、薬物インキュベーション期間中にビヒクルを伴う細胞の純増加における%減少を表し、100%は、T72とT0で生存率シグナルの純増加を表わさず(即ち、細胞増殖抑止剤)、100%−200%(殺傷力圏(killing zone))は細胞毒性を表わす。
相乗効果を含む、イブルチニブとの組み合せ効果を、標準治療と最新治療の両方により観察した。
グルココルチコイド、デキサメタゾン、及びプレドニゾロンを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図19に示す。
ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、及びTOPO II阻害剤、ドキソルビシン及びエトポシドを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図20と21に示す。
抗代謝物質、ゲムシタビン、及びDNAアルキル化/傷害剤、カルボプラチン、及びクロラムブシルを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図22と23に示す。
レナリドミドを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図24に示す。レナリドミドは単一の薬剤として活性ではないが、イブルチニブと共に相乗作用を示した。
抗CD20、抗体リツキシマブを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図25に示す。
SYK阻害剤R406を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図26に示す。
PI3K経路阻害剤CAL−101及びA66 R406を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図27に示す。
NF−κB経路阻害剤、IKK阻害剤VII、及びJNJ−20を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図28に示す。
PKC撹乱因子、エンザスタウリン、及びGF109203Xを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図29に示す。
JAK阻害剤TG−101348を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図30に示す。
Cdk4/6阻害剤JNJ−08を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図31に示す。
BCL2阻害剤、ABT−737、及びHA14−1を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図32に示す。
PLK1阻害剤、BI−2536、及びGSK461364を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図33に示す。
GLS阻害剤JNJ−16及びアトロバスタチンを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図34に示す。
DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤アザシチジンを伴うイブルチニブの組み合せ効果を図35に示す。
Ras/MAPK経路阻害剤、ソラフェニブ(Sorafinib)、及びPLX−4032を伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図36に示す。
AKT/mTOR経路阻害剤、JNJ−18、及びシロリムスを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図37に示す。
チロシンキナーゼ受容体阻害剤、AZD0530、ダサチニブ、イマチニブ、及びニロチニブを伴うイブルチニブの組み合せ効果を、図38に示す。
FGFR1チロシンキナーゼ阻害剤JNJ−13を伴うイブルチニブの組み合せ効果を図39に示す。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、実例的なものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本開示内に含まれるべきである。当業者によって認識されるように、上記実施例に列挙される特定の成分は、他の機能的に同等な成分、例えば、賦形剤、結合剤、潤滑剤、充填剤などと置き換えられ得る。
Claims (40)
- B細胞増殖性障害を処置する方法であって、該方法は:
a.イブルチニブ;及び
b.抗癌剤
を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記抗癌剤は、Bcl−2;ヤヌスキナーゼ2(JAK2);未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);又は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害するものであり、
前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する
ことを特徴とする方法 - 抗癌剤はBcl−2を阻害する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- Bcl−2を阻害する抗癌剤は、ABT−737、ABT−199、及びHA14−1から選択される、ことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 抗癌剤はJAK2を阻害する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- JAK2を阻害する抗癌剤はTG−101348である、ことを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 抗癌剤はALKを阻害する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ALKを阻害する抗癌剤はNVP−TAE684である、ことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 抗癌剤はHsp90を阻害する、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- Hsp90を阻害する抗癌剤は17−DMAGである、ことを特徴とする請求項8に記載の方法。
- B細胞増殖性障害を処置する方法であって、該方法は:
a.イブルチニブ;及び
b.抗癌剤
を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり、
前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する
ことを特徴とする方法。 - 抗癌剤はグルココルチコイドである、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 抗癌剤はビンカアルカロイドである、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 抗癌剤は抗代謝物質である、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 抗癌剤はDNA傷害剤である、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 抗癌剤はPKC撹乱因子である、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- PKC撹乱因子はエンザスタウリン及びGF109203Xから選択される、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- B細胞増殖性障害を処置する方法であって、該方法は:
a.イブルチニブ;及び
b.抗癌剤
を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
ここで、前記抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害するものであり、
前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する
ことを特徴とする方法。 - 抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害する、ことを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 抗癌剤はLyn/Fynを阻害する、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 抗癌剤はSykを阻害する、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 抗癌剤はPCKβを阻害する、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 抗癌剤はIKKを阻害する、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 抗癌剤はPI3Kを阻害する、ことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- PI3Kを阻害する抗癌剤は、IPI−145、BKM120、BEZ235、GDC−0941、AMG319、CAL−101、及びA66から選択される、ことを特徴とする請求項23に記載の方法。
- B細胞増殖性障害を処置する方法であって、該方法は:
a.治療上有効な量のイブルチニブ;及び
b.抗癌剤
を含む組み合わせの治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
ここで、抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、RAS/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害するものであり、
前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する
ことを特徴とする方法。 - B細胞増殖性障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ハイリスクのCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットの高悪性度B細胞リンパ腫、又は結節外の辺縁帯B細胞リンパ腫、急性又は慢性の骨髄性(又は脊髄性)白血病、骨髄異形成症候群、或いは急性リンパ芽球性白血病である、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- B細胞増殖性障害はDLBCLである、ことを特徴とする請求項26に記載の方法。
- DLBCLは「活性化B細胞(ABC)」DLBCLである、ことを特徴とする請求項27に記載の方法。
- DLBCLは「胚中心B細胞様(GCB)」DLBCLである、ことを特徴とする請求項27に記載の方法。
- イブルチニブは治療上有効な量で投与される、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- 治療上有効な量のイブルチニブは、約10mgから約100mg、100mgから約200mg、又は約200から約300mg、又は約300から約500mg、又は約500から約840mgの間である、ことを特徴とする請求項30に記載の方法。
- 治療上有効な量のイブルチニブは約140mgである、ことを特徴とする請求項31に記載の方法。
- イブルチニブと抗癌剤は、組み合わせた剤形である、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- イブルチニブと抗癌剤は、別個の剤形である、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- イブルチニブと抗癌剤は、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で投与される、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- イブルチニブと抗癌剤は、連続して投与される、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- 抗癌剤は約5mgから約1000mgの間の量で投与される、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- イブルチニブ対抗癌剤の比率は、約9:1、約4:1、約7:3、約3:2、約1:1、約2:3、約3:7、約1:4、又は約1:9である、ことを特徴とする請求項1、10、又は25の何れか1つに記載の方法。
- 医薬組成物であって、該医薬組成物は:
a.治療上有効な量のイブルチニブ;及び
b.抗癌剤
を含み、
ここで、前記抗癌剤は、Bcl−2、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、又は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を阻害し;又は、前記抗癌剤は、グルココルチコイド、ビンカアルカロイド、抗代謝物質、DNA傷害剤、レナリドミド、リツキシマブ、又はPKC撹乱因子であり;又は、前記抗癌剤は、Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ、及びIKKの中から選択されたB細胞受容体経路キナーゼを阻害し;又は、抗癌剤は、20sプロテアソーム、IRF−4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、サイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)、トポイソメラーゼII、PLK;DNAメチルトランスフェラーゼ、Ras/MAPK経路、又はFGFR1チロシンキナーゼを阻害し;又は、前記抗癌剤は、AZD0503、ダサチニブ及びニロチニブ、並びにJNJ−20から選択され;
ここで、前記組み合わせは、イブルチニブ又は抗癌剤のみの投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する
ことを特徴とする医薬組成物。 - 医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体又はアジュバントを更に含む、ことを特徴とする請求項39に記載の医薬組成物。
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