CN115554301A - Hdac抑制剂和伊布替尼在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途 - Google Patents

Hdac抑制剂和伊布替尼在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途 Download PDF

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CN115554301A CN202211306941.9A CN202211306941A CN115554301A CN 115554301 A CN115554301 A CN 115554301A CN 202211306941 A CN202211306941 A CN 202211306941A CN 115554301 A CN115554301 A CN 115554301A
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mantle cell
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Abstract

本发明提供了一种药物组合物在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，所述药物组合物包含伊布替尼和HDAC抑制剂，所述HDAC抑制剂选自艾贝司他或其盐，所述HDAC抑制剂和伊布替尼的质量比为1‑3：1‑10，实验表明该药物组合物能够显著降低套细胞淋巴瘤的肿瘤体积和相对肿瘤体积，发挥协同作用，对人套细胞淋巴瘤Jeko‑1具有很好的抑制作用。

Description

HDAC抑制剂和伊布替尼在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的 药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药研究领域，具体涉及HDAC抑制剂和伊布替尼在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途。
背景技术
套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是一种特殊的淋巴瘤亚型，兼具惰性淋巴瘤的难治愈性以及侵袭性特征.多见于老年，中位发病年龄58岁，男女比例约为2:1，占非霍奇金淋巴瘤的6％～8％，对化疗反应差和侵袭性淋巴瘤缓解期短，易耐药，易复发的特性。
临床上用于套细胞淋巴瘤的疗法主要有：抗CD20单抗联合化疗治疗、造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂Bortezomib，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、TOR抑制剂等。N-羟基-4-{2-[3-(N,N-二甲基氨基甲基)苯并呋喃-2-基羰基氨基]乙氧基}-苯甲酰胺(艾贝司他)属于HDAC抑制剂，可作用于HDAC1、2、3、6、10亚型，实验表明其可以通过多种途径对肿瘤产生抑制效果。然而对于套细胞淋巴瘤来说，到目前为止，尚无有效的治愈方法，特别是难治复发性患者更缺乏有效治疗手段，探索新的有效治疗方法，显得尤为重要。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种HDAC抑制剂和伊布替尼的新应用，即HDAC抑制剂和伊布替尼在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途。
为解决上述技术问题，本发明具体是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供了一种药物组合物在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，所述药物组合物包含伊布替尼和HDAC抑制剂，所述HDAC抑制剂选自艾贝司他或其盐，所述HDAC抑制剂和伊布替尼的质量比为1-3：1-10。
进一步地，艾贝司他的盐选自艾贝司他的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和/或，所述HDAC抑制剂与伊布替尼的质量比为2:9。
其中，艾贝司他，英文名Abexinostat，结构式如下：
Figure BDA0003904720010000021
伊布替尼，英文名Ibrutinib，其结构式如下：
Figure BDA0003904720010000022
进一步地，所述HDAC抑制剂和伊布替尼在同一制剂单元中，或者所述HDAC抑制剂和伊布替尼分别在不同种的制剂单元中。
进一步地，所述HDAC抑制剂和药学上可接受的载体形成第一制剂；所述伊布替尼和药学上可接受的载体形成第二制剂。
本领域技术人员可以根据药学领域一般知识为本申请所涉及的药物选择适合的辅料。例如但不局限于药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
本申请中的“预防”是指防止治愈后的癌症或相关症状再次发生。
进一步地，所述第一制剂为注射剂，所述第二制剂为口服给药制剂。本申请的剂型可选本领域已知和研究中的各种剂型，包括大不限于口服剂型如片剂、胶囊剂、口服液体制剂、丸剂、颗粒剂、散剂；注射剂型如水针剂、油针剂、乳针剂、粉针剂；以及其他剂型，如外用剂型，例如软膏剂、贴剂、喷剂等；制备这些剂型所需的方法和辅料可以在药剂学相关书籍和文献中获得。
进一步地，所述第一制剂的溶剂采用含15-25wt％的羟丙基倍他环糊精的水溶液，所述第二制剂的溶剂采用含0.3-0.8wt％甲基纤维素的水溶液。
进一步地，所述套细胞淋巴瘤为人套细胞淋巴瘤Jeko-1。
本申请的药物组合和方法可以与其他已知和研究中的治疗或辅助治疗癌症的药物或方法联合使用，这些药物或方法包括但不限于，化疗及相应化疗药物、放射性疗法、免疫治疗方法以及相应药物、中草药等。
本申请的组合物可用于各种动物，包括但不限于灵长类哺乳动物、鼠、牛、马、犬、鸡、鸭、鹅类等，优选灵长类哺乳动物，特别优选人科。
本发明还提供了一种预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物，所述药物包括质量比为1-3：1-10的HDAC抑制剂和伊布替尼，所述HDAC抑制剂选自艾贝司他或其盐。
进一步地，艾贝司他的盐选自艾贝司他的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和/或，所述HDAC抑制剂与伊布替尼的质量比为2:9。
进一步地，HDAC抑制剂为艾贝司他的对甲苯磺酸盐。
进一步地，所述HDAC抑制剂和伊布替尼在同一制剂单元中，或者所述HDAC抑制剂和伊布替尼分别在不同种的制剂单元中。
进一步地，所述HDAC抑制剂和药学上可接受的载体形成第一制剂；所述HDAC抑制剂和药学上可接受的载体形成第二制剂。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明通过选自艾贝司他或其盐的HDAC抑制剂与伊布替尼联合用药，并控制HDAC抑制剂和伊布替尼的质量比为1-3：1-10，能够显著降低套细胞淋巴瘤的肿瘤体积和相对肿瘤体积，发挥协同作用，对人套细胞淋巴瘤Jeko-1具有很好的抑制作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中各组平均体重变化图；
图2为实施例1中各组肿瘤体积变化图；
图3为实施例1中各组相对肿瘤体积变化图；
图4为实施例1中各组肿瘤重量；
图5为实施例2中各组肿瘤体积变化图；
图6为实施例2中各组相对肿瘤体积变化图；
图7为实施例2中各组肿瘤重量。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
一、实验药品、主要试剂：
实验药品XP101由徐诺药业(南京)有限公司提供，粉末，批号：877721/001，基本信息如下：
Figure BDA0003904720010000051
分子式：C21H23N3O5,C7H8O3S
分子量：569.6(397.431+172.205)
手性/立体化学：无不对称碳
碱基换算系数：0.698。
实验药品伊布替尼购自MCE，批号：HY-10997。
其他试剂：
试剂 公司 货号
MEM培养基 Corning cellgro 10-010-CV
胎牛血清(FBS) GIBCO 10099-141
青链霉素(P.S.) GIBCO 15140-122
胰蛋白酶-乙二胺四乙酸 GIBCO 25200-072
PBS Corning cellgro 21-040-CVR
Matrigel Corning cellgro 354234
二、主要仪器：
仪器 公司 型号
离心机 赛默飞世尔 Thermo Fisher legend MACH 1.6/
倒置显微镜 尼康 TS100
生物安全柜(细胞培养) 赛默飞世尔 1379
CO<sub>2</sub>培养箱 赛默飞世尔 Thermo HERA cell 150
水浴锅 上海精宏 DK-8B
液氮罐 赛默飞世尔 Thermo LOCATOR 4
移液器(电动)(细胞培养) Capp PA-100
移液器(1ml)(细胞培养) 艾本德 L20989H
移液器(100μl)(细胞培养) 艾本德 L38752H
移液器(20μl)(细胞培养) 艾本德 N22990H
麻醉机 MATRX MATRX VIP3000
生物安全柜(细胞接种) 赛默飞世尔 Thermo MSC-Advantage
生物安全柜(配药) 赛默飞世尔 Thermo MSC-Advantage
天平(动物体重) 美国丹佛 DENVER INSTRUMENT TP-602
游标卡尺 日本三丰 mitutoyo CD-15cX
实施例1
1、受试药物的配制
伊布替尼的溶媒为含0.5wt％甲基纤维素的水溶液(下述简称“0.5wt％MC溶液”)。
表1受试药物的配制
Figure BDA0003904720010000071
2、动物分组、造模及给药
(1)动物
BALB/c nude小鼠，无给药史，雌性，6-7周龄，共32只，其中8只备用，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司，适应期3-7天，SPF区房间，室内温度20-26℃，相对湿度40-70％，日光灯照明，12小时照明(08:00-20:00)及12小时无照明，每笼2-6只(同一给药组)，无限量获取饲料(经辐照消毒，江苏省协同医药生物工程有限公司，中国)，无限量获取饮用水(经反渗透或高压灭菌处理的自来水)。
(2)细胞培养
人套细胞淋巴瘤Jeko-1(购自ATCC)以MEM培养基添加10％ FBS培养于含5％ CO2的37℃培养箱。细胞连续培养十代之前，将约5×106Jeko-1细胞重悬于PBS中，与等体积Matrigel混匀后，通过皮下接种于32只BALB/c nude小鼠，接种体积为200μL。
(3)分组与给药。
当平均肿瘤体积达到约150mm3时，24只荷瘤小鼠将根据肿瘤体积和体重随机分为4组，每组6只，分组当天定义为Day 0，分别当天开始给药，具体给药方案如下表所示：
表2给药方案
Figure BDA0003904720010000081
其中，给药体积依实验动物体积按10μl/g计算，QD*21Days表示每天给药一次，连续给药21天。
3、检测指标
(1)动物体重(BW,Body weight)
分组后每周测量并记录老鼠体重两次。
(2)肿瘤体积(TV,Tumor volume)
分组后每周测量肿瘤体积两次，连续4周。肿瘤体积(TV)的计算方法如下：TV＝(长×宽2)/2。
(3)肿瘤抑制率(TGI,Tumor growth inhibition)
TGI％＝(1-T/C)×100％。其中T和C分别为试验组(G2、G3或G4组)和溶媒对照组(G1组)在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。
4、实验停药标准
在实验过程中，小鼠遵循以下原则进行停药：体重下降≥10％时，即停止给药，停药期应足够长让小鼠恢复体重。本实验中未发生小鼠停药情况。
5、人道终点
在实验过程中，若出现以下任何一项或多项情况时，应对动物实施安乐死：
1)当组内平均荷瘤体积超过2000mm3；
2)肿瘤发生溃疡、坏死或感染；
3)动物出现行动异常，或瘫痪；
4)动物体重连续三天降低超过开始药物处理时体重的20％。
5)其他疾病症状
本实验中无小鼠因为上述原因被实施安乐死。本实验无动物中途死亡或安乐死。
6、统计学分析
结果将以平均值±S.E.M的方式呈现。两组间比较将用Dunnett’s multi-comparison test进行检验。如果p<0.05则认为有统计学显著性差异。
7、实验结果
(1)体重
表3小鼠体重(g)
Figure BDA0003904720010000091
G1组的体重在实验过程中持续增长。与G1组相比，G2组实验全程的体重与G1无显著差异；G3组在Day 3，Day 8-10，Day 17，Day 23-28时体重显著小于G1；G4组在Day 8-10以及Day 23-28时体重显著小于G1。
(2)肿瘤体积(TV)和相对肿瘤体积(RTV)
实验过程中G1的肿瘤体积持续增加，因此可以认为人套细胞淋巴瘤Jeko-1在BALB/c nude小鼠上的皮下移植瘤模型成功建立。G1的肿瘤体积在Day 0时为148.62±1.62mm3，在Day 28时为2223.87±224.52mm3；相对肿瘤体积在Day 3时为1.58±0.11，在Day28时为15.01±1.55。
与G1组相比，G2、G3以及G4的肿瘤体积和相对肿瘤体积在Day 3-28期间显著降低。
各组的肿瘤体积见表4和图2，相对肿瘤体积见表5和图3。
表4肿瘤体积(mm3)
Figure BDA0003904720010000101
表5相对肿瘤体积
Figure BDA0003904720010000102
(3)肿瘤重量
Day 28体内实验结束，动物安乐死后取肿瘤进行称重，与G1对照组相比，G2，G3以及G4的肿瘤重量显著降低。各组肿瘤重量统计见表6和图4。
表6肿瘤重量(g)
Figure BDA0003904720010000111
(4)相对肿瘤抑制率(TGI)
表7相对肿瘤抑制率(％)
Figure BDA0003904720010000112
不同剂量伊布替尼，10mg/kg、30mg/kg和90mg/kg下，动物都未出现明显毒性作用和体重变化，且肿瘤抑制作用成剂量依赖关系。
实施例2
1、受试药物的配制
XP101的溶媒为20wt％的羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)的水溶液(下述简称“20wt％HP-β-CD溶液”)。
伊布替尼的溶媒为含0.5wt％甲基纤维素(MC)的水溶液(下述简称“0.5wt％MC溶液”)。
表8受试药物的配制
Figure BDA0003904720010000113
2、动物分组、造模及给药
(1)动物
BALB/c nude小鼠，无给药史，雌性，6-7周龄，共52只，其中12只备用，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司，适应期7天，SPF区房间，室内温度20-26℃，相对湿度40-70％，日光灯照明，12小时照明(08:00-20:00)及12小时无照明，每笼2-6只(同一给药组)，无限量获取饲料(经辐照消毒，江苏省协同医药生物工程有限公司，中国)，无限量获取饮用水(经反渗透或高压灭菌处理的自来水)。
(2)细胞培养
人套细胞淋巴瘤Jeko-1以MEM培养基添加10％ FBS培养于含5％ CO2的37℃培养箱。细胞连续培养十代之前，将约5×106Jeko-1细胞重悬于PBS中，与等体积Matrigel混匀后，通过皮下接种于52只BALB/c nude小鼠，接种体积为200μL。
(3)分组与给药。
当平均肿瘤体积达到约148mm3时，40只荷瘤小鼠将根据肿瘤体积和体重随机分为4组，每组10只，分组当天定义为Day 0，分别当天开始给药，具体给药方案如下表所示：
表9给药方案
Figure BDA0003904720010000131
其中，给药体积依实验动物体积按10μl/g计算。QD*28Days表示每天给药一次，连续给药28天。4h BID*4days/wk表示每日给药2次(BID)且两次间隔4小时，每周给药4天。4hBID*2days/wk表示每日给药2次(BID)且两次间隔4小时，每周给药2天。
3、检测指标
(1)动物体重(BW,Body weight)
分组后每周测量并记录老鼠体重两次。
(2)肿瘤体积(TV,Tumor volume)
分组后每周测量肿瘤体积两次，连续4周。肿瘤体积(TV)的计算方法如下：TV＝(长×宽2)/2。
(3)肿瘤抑制率(TGI,Tumor growth inhibition)
TGI％＝(1-T/C)×100％。其中T和C分别为试验组和溶媒对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。
4、实验停药
G3-1、G3-3、G3-6、G3-8、G4-1、G4-2、G4-4、G4-5、G4-7、G4-9以及G4-10在Day 8时由于体重下降≥10％而停药；G4-4以及G4-10在Day 24时由于体重下降≥10％而停药。
5、人道终点
在实验过程中，若出现以下任何一项或多项情况时，应对动物实施安乐死：
1)当组内平均荷瘤体积超过2000mm3；
2)肿瘤发生溃疡、坏死或感染；
3)动物出现行动异常，或瘫痪；
4)动物体重连续三天降低超过开始药物处理时体重的20％。
5)其他疾病症状
本实验中无小鼠因为上述原因被实施安乐死。本实验无动物中途死亡或安乐死。
6、统计学分析
结果将以平均值±S.E.M的方式呈现。两组间比较将用Dunnett’s multi-comparison test进行检验。如果p<0.05则认为有统计学显著性差异。
7、实验结果
(1)肿瘤体积(TV)和相对肿瘤体积(RTV)
G1的肿瘤体积在实验过程中持续增长，代表人套细胞淋巴瘤Jeko-1在BALB/cnude小鼠中的模型构建成功。G1的肿瘤体积在Day 0时为148.62±1.62mm3，在Day 28时为2223.87±224.52mm3；G1的相对肿瘤体积在Day 3时为1.58±0.11，在Day28时为15.01±1.55。
与G1组相比，G2、G3以及G4组的肿瘤体积和相对肿瘤体积在Day 3-Day 28期间皆显著降低。
与G2相比，G4的肿瘤体积和相对肿瘤体积在Day7-17和Day24-28显著降低。
表10肿瘤体积(mm3)
Figure BDA0003904720010000151
其中，P Value为G2、G3或G4 VS G1，P Value#为G2 VS G4.
表11相对肿瘤体积
Figure BDA0003904720010000152
其中，P Value为G2、G3或G4 VS G1，P Value#为G2 VS G4.
(2)肿瘤重量
Day 28体内实验结束，动物安乐死后取肿瘤进行称重。与G1对照组相比，G2，G3和G4组的肿瘤重量显著降低。与G2相比，G4组的肿瘤重量显著降低。
表12肿瘤重量(g)
Figure BDA0003904720010000161
其中，P Value为G2、G3或G4 VS G1，P Value#为G2 VS G4.
(3)相对肿瘤抑制率(TGI)
表13相对肿瘤抑制率(％)
Figure BDA0003904720010000162
其中，TGI为G2、G3或G4 VS G1，TGI为G2 VS G4.
与伊布替尼90mg/kg QD单独给药组相比，联合给药组G4相对肿瘤抑制率明显提高。
8、实验结论
与伊布替尼90mg/kg QD单独给药组相比，联合给药组G4在Day7-17和Day24-28时平均肿瘤体积和相对肿瘤体积均显著降低，表明了伊布替尼和XP101的协同抗肿瘤作用的产生。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种药物组合物在制备预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包含伊布替尼和HDAC抑制剂，所述HDAC抑制剂选自艾贝司他或其盐，所述HDAC抑制剂和伊布替尼的质量比为1-3：1-10。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，艾贝司他的盐选自艾贝司他的对甲苯磺酸盐、盐酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐或磷酸盐；和/或，所述HDAC抑制剂与伊布替尼的质量比为2:9。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述HDAC抑制剂和伊布替尼在同一种制剂单元中，或者所述HDAC抑制剂和伊布替尼分别在不同种的制剂单元中。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述HDAC抑制剂和药学上可接受的载体形成第一制剂；所述伊布替尼和药学上可接受的载体形成第二制剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述第一制剂为注射剂，所述第二制剂为口服给药制剂。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述第一制剂的溶剂采用含15-25wt％的羟丙基倍他环糊精的水溶液，所述第二制剂的溶剂采用含0.3-0.8wt％甲基纤维素的水溶液。
8.根据权利要求1-7中任一所述的用途，其特征在于，所述套细胞淋巴瘤为人套细胞淋巴瘤Jeko-1。
9.一种预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物，其特征在于，所述药物包括质量比为1-3：1-10的HDAC抑制剂和伊布替尼，所述HDAC抑制剂选自艾贝司他或其盐。
10.根据权利要求9所述的预防或者治疗套细胞淋巴瘤的药物，其特征在于，所述HDAC抑制剂和药学上可接受的载体形成第一制剂；所述HDAC抑制剂和药学上可接受的载体形成第二制剂。
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