KR20150023722A - 피리디논 및 피리다지논 유도체 - Google Patents

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oxo
phenyl
pyridazin
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로버트 데일 허바드
키이쓰 에프. 맥다니엘
박창훈
존 케이. 프랫
토드 솔트웨델
차오훙 쑨
러 왕
마이클 디 웬트
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애브비 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 염증성 질환, 당뇨병, 비만 및 AIDS를 포함하는 질환 및 병태의 치료시 약제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 제공된다.
화학식 I
Figure pct00321

상기 화학식 I에서,
A1, A2, A3, A4, J, L, G 및 R1은 본 명세서에서 이에 대해 정의된 값들 중 어느 하나이다.

Description

피리디논 및 피리다지논 유도체{PYRIDINONE AND PYRIDAZINONE DERIVATIVES}
브로모도메인은 몇몇 단백질에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 보존된 단백질 구조 폴드를 나타낸다. 브로모도메인 함유 단백질들의 BET 패밀리는 4개의 구성원(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt)으로 이루어진다. BET 패밀리의 각각의 구성원은 전적인 것은 아니지만 주로 히스톤 단백질의 아미노-말단 꼬리에서 발견되는 N-아세틸화된 리신 잔기를 인식하기 위해 2개의 브로모도메인을 사용한다. 이러한 상호작용은 염색질 내의 특정 게놈 위치에 전사 인자들을 모집함으로써 유전자 발현을 조절한다. 예를 들면, 히스톤-결합된 BRD4는 전사 인자 P-TEFb를 프로모터에 모집하여, 세포 주기 진행에 관여하는 유전자 하위집단의 발현을 초래한다[참조: Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)]. 또한 BRD2 및 BRD3은 성장 촉진 유전자의 전사 조절자로서 기능한다[참조: LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)]. BET 패밀리 구성원들은 다수의 암 타입의 유지에 중요한 것으로 최근 확인되었다[참조: Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)]. BET 패밀리 구성원들은 또한 정규 NF-KB 경로를 통한 급성 염증 반응들을 매개하는 데 관여하여[참조: Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)] 사이토킨의 생성과 관련된 유전자의 상향조절을 초래한다[참조: Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)]. 사람 면역결핍 바이러스는 안정적으로 통합된 바이러스 DNA로부터 바이러스 RNA의 전사를 개시하기 위해 BRD4를 사용한다[참조: Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)]. 따라서, BET 패밀리 브로모도메인들이 이들의 동족 아세틸화 리신 단백질들에 결합하는 것을 억제하는 화합물들이 암, 염증 질환 및 몇몇 바이러스 감염의 치료를 위해 추구되고 있다. 따라서, 이러한 징후를 치료하기 위한 신규 약물의 개발에 대한 의학적 요구가 계속되고 있다.
개요
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
J는 화학식 IIa 또는 화학식 IIb:
화학식 IIa
Figure pct00002
화학식 IIb
Figure pct00003
의 그룹이고,
상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
R1a는 C1-C3 알킬, C2-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Y1a는 N 또는 CRxa이고, 여기서, Rxa는 H, 할로, Cl-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, Cl-C3 할로알킬, -O-C1-C3 할로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3알킬렌-OH, 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬, C(O)NR10R12이고, 여기서, 상기 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 치환될 수 있고;
R1b는 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Y1b는 N 또는 CRxb이고, 여기서, Rxb는 헤테로아릴, H, 할로, Cl-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, Cl-C3 할로알킬, -O-C1-C3 할로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3알킬렌-OH, 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬, C(O)NR10R12이고, 여기서, 상기 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C3알킬렌-아릴, C1-C3알킬렌-헤테로아릴, C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬, COOH, 및 COO-C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고;
X2a는 H, -NR10R12, 할로, OH, -O-C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NR10C(O)-C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X2b는 C1-C3 알킬, C2-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X1a 및 X1b는 각각, 수소, 할로, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C6 사이클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C7 사이클로알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -O-C1-C6 알킬렌-OH , -O-C1-C6 알킬렌-N(R10)2 -O-C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C6 알킬, -NR10-C1-C6 할로알킬, -NR10-C(O)OC1-C6 알킬, -NR10-C(O)OC1-C6 할로알킬, -NR10-C(O)NR10R12, -NR10-SO2R12, -NR10-C3-C7 사이클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C6 알킬, -NR10-C1-C6 할로알킬, -NR10-C1-C3 알킬렌-C3-C7 사이클로알킬, C1-C4 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-C(O)O C1-C4 알킬, C1-C3 알킬렌-NR10C(O)-C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬렌-C(O)NR10R12, -C2-C4 알케닐렌-C(O)-O-C1-C4 알킬, -C(O)-C1-C4 알킬, C(O)O-C1-C4 알킬, C(O)NR10R12, -NR10C(O)-C1-C4 알킬, -NR10SO2-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C3 알킬렌-C(O)-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C4 알킬, -SO2NR10R12, 및 하기 그룹 i 내지 v 중 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
i) 1 내지 3개의 R2로 치환될 수 있는 C3-C14 사이클로알킬(여기서, R2는 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다);
ii) 1 내지 3개의 R2로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알케닐(여기서, R2는 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다);
iii) 1 내지 3개의 R3으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬(여기서, R3은 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다);
iv) 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 헤테로아릴(여기서, R4는 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬렌-아릴, C1-C6알킬렌-헤테로아릴, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, -NR14C(O)C1-C4-알킬, NH-C1-C4 알킬렌-아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 또는 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 그룹 및 상기 C1-C6 알킬렌-아릴 및 NH-C1-C4 알킬렌-아릴의 아릴 그룹은 C1-C3 알킬 및 NR14R16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환될 수 있다);
v) 1 내지 3개의 R6으로 치환될 수 있는 아릴(여기서, R6은 할로, CN, -NR14R16, -NR14SO2-C1-C4 알킬, C(O)H, -C1-C4 알킬렌-NR14R16, SO2NR14R16, C(O)OC1-C4 알킬, -SO2-헤테로사이클로알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬렌-아릴 및 C1-C6알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 -CH2-페닐, 및 C1-C4 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 및 상기 C1-C6 알킬렌-아릴의 아릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 할로-C1-C3 알킬렌-CN, -C1-C3 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-OC(O)-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-NR14-아릴, C1-C3 알킬렌-NR14-C(O)-C1-C4알킬, -C1-C3 알킬렌-NR14SO2-C1-C4 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬렌, 및 -C(O)-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C(O)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬, -C(O)-NHCH2-아릴, -CH-(OH)-C1-C6 알킬, -CH(OH)-C2-C6 알케닐, -CH(OH)-C3-C7 사이클로알킬, -CH(OH)-페닐, -C(O)NR14R16-C3-C14사이클로알킬, -C(O)NR14-C1-C3 알킬렌-NR14R16, -C(O)NR14-C1-C3 알킬렌-CN, -C(O)NR14-C1-C3 알킬렌-NR14R16, -C(O)NR14R16, -C(O)NH-C3-C14 사이클로알킬, -C(O)NH-C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, C(O)NH-C1-C3 알킬렌-OH, -NR14-C3-C14 사이클로알킬, -NR14-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -NR14C(O)-C1-C4 알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R14 및 R16은 C1-C4 알킬, C3-C7-사이클로알킬, -C1-C3-알킬렌-NR10R12, 아릴 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R12는, 각각의 경우, H, C1-C4 알킬, C1-C3-알킬렌-아릴, C1-C3-알킬렌-헤테로아릴아릴, C1-C3-알킬렌-C3-C7-사이클로알킬, 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다);
상기 화학식 I에서의 X3은, 부재하거나, L-G이고, 여기서, L은 부재하거나, -O-, -O-C1-C3 알킬렌-, -NR30-, -C(O)-, -C1-C3 알킬렌-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬렌은 OH, -NR20R22, -NH-헤테로사이클로알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고, R30은 H 또는 C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬이고; G는 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, G는 할로, CN, OH, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -SO2-R32, -O-R32, -C(O)-R32, -C(O)O-R32, -NR20R22, -NR20C(O)OR32, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38, 아릴, 및 치환된 아릴(여기서, 상기 치환된 아릴은 할로, CN, OH, -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, R32는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R34는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R36 및 R38은 수소, -C1-C4 알킬, 및 -C1-C3 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 화학식 I에서의 A1, A2, A3 및 A4 중 하나는 CR18이고, A1, A2, A3 및 A4 중 하나는 N 또는 CR19이고, A1, A2, A3 및 A4 중 둘은 CR19이고, 여기서, R19는 H, -OR20, CN, -NR20R22, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 SO2R20으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R18은 H, NO2, C1-C3 알킬렌-SO2-C1-C6 알킬, C1-C3 알킬렌-SO2-C1-C6 할로알킬, C1-C3 알킬렌-SO2-NR20R22, -NR20R22, -NHSO2-NH2, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-CH2-C(O)OH, -NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C3-C7 사이클로알킬, -NR40SO2-아릴, -NR40SO2-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-C3-C14 사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-아릴, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-C1-C4 알킬, -SO2-NR40-C1-C4 할로알킬, -SO2-NR40-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-NR40-C(O)NR20R22, -SO2-NR40-헤테로사이클로알킬, -SO2-NR40-헤테로아릴, -SO2-NR40-아릴, -SO2-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 할로알킬, -SO2-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-헤테로사이클로알킬, -SO2-헤테로아릴, -SO2-아릴, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-C1-C4 알킬, -NR40C(O)NH-C1-C4 알킬, -NR40C(O)-헤테로아릴, -NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)O-C1-C4 알킬, -NR40C(O)O-헤테로아릴, -NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4 알킬, -C(O)CH2-NR20R22, -C(O)NR20R22, C(O)OH, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C4 알킬, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C3 할로알킬, -NR40-헤테로아릴, C3-C14 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-아릴, 헤테로아릴, 아릴, C1-C3 알킬렌-사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R18의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴 그룹 중 어느 것은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고,
여기서, R40 및 R42는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R20 및 R22는, 각각의 경우, H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, A1은 CR19이고, A2는 CR18이고, A3은 CR19이고, A4는 CR19이다.
특정 양태에서, A1은 CH이고, A2는 CR18이고, A3은 CH이고, A4는 CH이다. 특정 양태에서, R18은 NO2, NR20R22, NHSO2-NH2, NR40SO2-C1-C4 알킬, NR40SO2-C1-C4 할로알킬, NR40SO2-CH2-C(O)OH, NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, NR40SO2-C3-C7 사이클로알킬, -NR40SO2-아릴, -NR40SO2-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-C3-C14 사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-아릴, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-C1-C4 알킬, -SO2-NR40-C1-C4 할로알킬, -SO2-NR40-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-NR40-헤테로사이클로알킬, -SO2-NR40-헤테로아릴, -SO2-NR40-아릴, -SO2-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 할로알킬, -SO2-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-헤테로사이클로알킬, -SO2-헤테로아릴, -SO2-아릴, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-C1-C4 알킬, -NR40C(O)NH-C1-C4 알킬, -NR40C(O)-헤테로아릴, NR40C(O)-아릴, NR40C(O)O-C1-C4 알킬, -NR40C(O)O-헤테로아릴, NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4 알킬, -C(O)CH2-NR20R22, -C(O)NR20R22, C(O)OH, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C4 알킬, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C3 할로알킬, NR40-헤테로아릴, C3-C14 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, C1-C3 알킬렌-C3-C14사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R18은 NR40SO2-C1-C4 알킬, NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -SO2-NR40-C1-C4 알킬, -SO2-NR40-C1-C4 할로알킬, -SO2-C1-C6 알킬, 및 -SO2-C1-C6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R40은 H이다. 특정 양태에서, X3은 L-G이고, L은 -O-, 또는 -O-C1-C3 알킬렌-이다. 특정 양태에서, G는 아릴 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 여기서, G는 CN, OH, NR20R22, -C1-C4 할로알킬, -SO2-C1-C4 알킬, 할로, C(O)-C1-C4-알킬, -C(O)-C1-C4-알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -C1-C4 알킬, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, R32는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R34는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R36 및 R38은 수소, -C1-C4 알킬, 및 -C1-C3 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, L은 -O-이고, -G는 1 내지 3개의 할로로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, L은 -O-이고, -G는 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, G는 2,4-디플루오로-페닐이다. 특정 양태에서, L은 -O-C1-C3 알킬렌이고, -G는 C3-C7 사이클로알킬이다. 특정 양태에서, J는 화학식 IIa의 그룹이고, Y1a는 N이고, R1a는 메틸이고, X2a는 수소이다. 특정 양태에서, J는 화학식 IIa의 그룹이고, Y1a는 CRxa이고, Rxa는 H이고, R1a는 메틸이고, X2a는 수소이다. 특정 양태에서, X1a는 수소이다. 특정 양태에서, X1a는 할로, -O-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴은 1 내지 3개의 R6으로 치환될 수 있고, R6은 NR14SO2-C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬렌-NR14R16, -C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬의 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 -CH2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬렌-아릴의 상기 아릴은 -C1-C3 알킬렌-OH, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
특정 양태에서, J는 화학식 IIb의 그룹이고, R1b는 수소이고, X2b는 메틸이고, Y1b는 CRxb이고, Rxb는 H이다. 특정 양태에서, X1b는 수소이다. 특정 양태에서, L은 -O-이고, -G는 1 내지 3개의 할로로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, -G는 1 내지 3개의 할로로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, G는 2,4-디플루오로-페닐이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
메틸 {[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세테이트;
{[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세트산;
1-메틸-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
N-메틸-N'-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]황산 디아미드;
N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2-메톡시페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(3-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
N-[4-(3-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(3-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-피롤-2-카복스아미드;
3급-부틸 (2-{[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아미노}-2-옥소에틸)카바메이트;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]글리신아미드;
1-메틸-5-[2-페녹시-5-(피리딘-2-일아미노)페닐]피리딘-2(1H)-온;
N-에틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
N-[2-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
4-메톡시-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-[3-(4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]메탄설폰아미드;
5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복스아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
3-클로로-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드; 및
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(벤질옥시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴;
6-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(4-하이드록시부톡시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-[2-(피리딘-2-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-{2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-{2-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
4-메틸-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]벤젠설폰아미드;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조니트릴;
3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤즈아미드;
3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조산;
N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드;
5-메톡시-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]프로판-1-설폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]사이클로펜탄설폰아미드;
N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-1-페닐메탄설폰아미드;
3,3,3-트리플루오로-N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]프로판-1-설폰아미드;
에틸 [3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]카바메이트;
1-에틸-3-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]우레아;
N'-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-N,N-디메틸황산 디아미드;
4-[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴;
6-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
5-메톡시-6-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(3-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
메틸 {[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시}아세테이트;
6-[2-(사이클로헥실옥시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(1H-인다졸-5-일메톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
3급-부틸 4-{[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트;
5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
6-[2-(사이클로펜틸메톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
5-메톡시-2-메틸-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
메틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트;
에틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트;
메틸 N-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]글리시네이트;
2-메틸-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-(바이페닐-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
2'-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)바이페닐-3-카보니트릴;
5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-{3-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드;
에틸 3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트;
2-메틸-5-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-[3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-{3-[1-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드;
5-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈알데하이드;
2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(1-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-{4-[사이클로펜틸(하이드록시)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-{4-[하이드록시(페닐)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질 아세테이트;
3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-1-카복실레이트;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
메틸 3-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}프로파노에이트;
5-(4-벤질페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴;
5-[4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[4-(2-메틸프로필)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
에틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트;
N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}메탄설폰아미드;
N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}아세트아미드;
N-(2-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}에틸)아세트아미드;
5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
메틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세트아미드;
N-{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세트아미드;
5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N,N-디메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N,N-디메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[3-(2-메틸프로폭시)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드;
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-사이클로프로필-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(이소퀴놀린-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}메탄설폰아미드;
N-{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}메탄설폰아미드;
N-{5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-일}아세트아미드;
N-메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
5-(3-아세틸-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
메틸 2-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트;
N-메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[3-(1-메톡시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[4-(1-메톡시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[5-(벤질아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(티오모르폴린-4-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
5-[5-(사이클로펜틸아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-사이클로프로필-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
N-사이클로펜틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
N,N-디에틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드;
2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-사이클로헥실-N-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
3-플루오로-N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-{3-[(4-메틸피페리딘-1-일)카보닐]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-플루오로-N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
N,N-디에틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N-메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드;
N,N-디에틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(6-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
5-[6-(벤질아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-(2-시아노에틸)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N,N-디에틸-3-플루오로-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N-3급-부틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N-사이클로펜틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드;
N-(3-메톡시프로필)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-(2-메톡시에틸)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-사이클로프로필-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}피리다진-3(2H)-온;
N,N-디에틸-2-플루오로-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N-벤질-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
N-사이클로헥실-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-{4-[(페닐아미노)메틸]페닐}피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
메틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트;
5-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[4-(메틸아미노)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피리딘-3-일)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-아세틸페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N-에틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(5-메틸푸란-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
2-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
5-[5-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-부틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
메틸 1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실레이트;
메틸 (2E)-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로프-2-에노에이트;
메틸 3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로파노에이트;
5-아세틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
6-(2-벤질페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
N-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄설폰아미드;
N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(프로판-2-일옥시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-4-(2-메틸프로폭시)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-4-프로폭시-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드; 및
N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은,
3-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]아세트아미드;
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}메탄설폰아미드; 및
N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 암은 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수아구성, 선암, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭종암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 이상증식성 변화(이상 형성 및 변질 형성), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경교종, 교아종, 신경교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불응성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종(lymphagioendotheliosarcoma), 림프관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종(호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, NUT 중심선 암종(NMC), 비-소세포 폐암, 희돌기교종, 구강암, 골원성 육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암, 유두 암종, 송과체종, 진성 다혈구증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막아종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선 암종, 갑상선암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 질환 또는 병태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 천식, 죽상 동맥경화증, 베체트병, 수포성 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 홍반성 신염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신염, 장기 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심낭염, 결절성 다발성 동맥염, 폐렴, 원발성 담즙 간경변, 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염, 공막염, 경화성 담관염, 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반, 맥관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, AIDS의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 AIDS의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 비만의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 비만의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 II형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
상세한 설명
a). 정의
본 명세서 및 의도된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태의 관사들 "a", "an" 및 "the"는, 문맥에서 별도로 명확하게 지시되지 않는 한, 복수의 대상들을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물"에 대한 언급은 단일 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 동일하거나 상이한 화합물들을 포함하며, "임의로 약제학적으로 허용되는 담체"에 대한 언급은 단일의 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 나타내는 등이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 하기 용어들은, 반대로 특정되지 않는 한, 지시된 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 몇몇 경우에, 알킬 모이어티의 탄소수는 접두어 "Cx-Cy"로 나타내며, 여기서, x는 치환체의 최소 탄소수이고, y는 치환체의 최대 탄소수이다. 따라서, 예를 들면, "C1-C6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 치환체를 나타내고, "C1-C3 알킬"은 탄소수 1 내지 3의 알킬 치환체를 나타낸다. 알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은, 예를 들면, 탄소수 1 내지 10 또는 탄소수 1 내지 6(C1-C6 알킬렌) 또는 탄소수 1 내지 4 또는 탄소수 1 내지 3(C1-C3 알킬렌)의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 알킬렌 및 알킬레닐의 예에는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH(CH3)CH2-가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "C3-C14 사이클로알킬"은 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) 3 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화 사이클릭 하이드로카빌 치환체를 의미한다. 용어 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 브릿지된 사이클로알킬, 및 스피로 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로프로필(사이클로프로파닐), 사이클로부틸(사이클로부타닐), 사이클로펜틸(사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실(사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 별도의 언급이 없는 한, 용어 "C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 특정 양태에서, "C3-C14 사이클로알킬"은 "C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬" 또는 "C3-C7 모노사이클릭 사이클로알킬"이다.
스피로사이클릭 사이클로알킬 그룹에서는 하나의 원자가 2개의 상이한 환들에 공통이다. 스피로사이클릭 사이클로알킬의 예에는 스피로[2.2]펜타닐, 스피로[2.4]헵타닐, 및 스피로[2.5]옥타닐이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 용어 "C5-C8 스피로사이클릭 사이클로알킬"은 탄소수 5 내지 8의 스피로사이클릭 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
브릿지된 사이클로알킬에서, 환들은 적어도 2개의 공통의 비-인접 원자들을 공유한다. 브릿지된 사이클로알킬의 예에는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 및 아다만타닐이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 용어 "C7-C10 브릿지된 사이클로알킬"은 탄소수 5 내지 10의 브릿지된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
바이사이클릭 환 사이클로알킬은 모노사이클릭 C5-C7 사이클로알킬 환에 융합된 C5-C7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예에는 데카하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 및 데카하이드로아줄레닐이 포함된다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자로 이루어진 길이의 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지들을 함유할 수 있고, 각각의 브릿지는 환 시스템의 2개의 비-인접 탄소 원자들을 연결한다. 바이사이클릭 브릿지된 그룹의 비제한적인 예에는 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 바이사이클로[3.2.2]노나닐, 바이사이클로[3.3.1]노나닐, 및 바이사이클로[4.2.1]노나닐, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노나닐(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈레닐 또는 노르아다만타닐), 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데카닐(아다만타닐)이 포함된다.
용어 "사이클로알케닐"은 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) 3 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 부분 포화 사이클로알킬 치환체를 의미한다. 사이클로알케닐은 통상적으로는 3 내지 8개의 탄소 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 탄소 환(즉, C3-C8 사이클로알케닐), 더욱 통상적으로는 4 내지 6개의 탄소 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 탄소 환(즉, C4-C6 사이클로알케닐)일 수 있다. 단일-환 사이클로알케닐의 예에는 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐이 포함된다. 또는 사이클로알케닐은 바이사이클릭일 수도 있다. 바이사이클릭 사이클로알케닐의 예에는 브릿지된 사이클로알킬 및 스피로사이클릭 사이클로알킬이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 3원 내지 15원 비-방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 환의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들면, 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,2-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐) 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 상기 헤테로사이클로알킬은 가능한 위치에서 C-부착되거나 N-부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 예를 들면, 피페리디닐은 피페리딘-1-일(N-부착) 또는 피페리딘-4-일(C-부착)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예에는 3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 및 7원 내지 15원 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬이 포함된다.
용어 "3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 S, N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 그룹을 의미하고, 여기서, 2개의 O 원자들 또는 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자가 존재하는 경우, 상기 2개의 O 원자들 또는 1개의 O 원자 및 1개의 S 원자는 각각 서로에 결합되지 않는다. 3원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 아지리딘-1-일, 1-옥사-사이클로부탄-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 모르폴린-4-일, 2-티아사이클로헥스-1-일, 2-옥소-2-티아사이클로헥스-1-일, 2,2-디옥소-2-티아사이클로헥스-1-일, 및 4-메틸-피페라진-2-일이 포함된다.
"3원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 2개의 탄소 원자 및 1개의 O; 1개의 S; 및 1개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 3원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 3원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 옥시라닐, 아지리디닐, 및 티라닐이 포함된다.
"4원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 3개의 탄소 원자 및 1개의 O; 1개의 S; 및 1개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 4원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 4원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 옥세타닐, 아제티디닐, 및 티에타닐이 포함된다.
"5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S, 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 및 3-피롤리닐이 포함된다.
"6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1개의 O; 2개의 O; 3개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 3개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O, 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 및 트리티아닐이 포함된다.
"7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 5개 또는 6개의 탄소 원자 및 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 1개의 S, 1개의 O, 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 0; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 아제파닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피닐, 옥세파닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-옥세피닐, 티에파닐, 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-티에피닐이 포함된다.
"8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 5 내지 7개의 탄소 원자 및 1개의 O; 2개의 O; 3개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 3개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O, 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예시적 예에는 아조카닐, 티오카닐, 옥소카닐, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-옥소시닐 등이 포함된다.
바이사이클릭 8원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 C5-C7 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬의 대표적인 예에는 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 상기 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지 또는 알케닐렌 브릿지, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있고, 상기 브릿지는 각각 4개 이하의 탄소 원자로 이루어지고, 각각 환 시스템의 2개의 비인접 원자들을 연결한다. 이러한 브릿지된 헤테로사이클로알킬의 예에는 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일을 포함함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아다만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "6원 내지 9원 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬"은, 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이 3원, 4원, 또는 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬에 융합되거나; 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이 C5-C7-사이클로알킬에 융합되어 형성된, 포화 또는 불포화 환 라디칼을 나타내며, 여기서, 상기 융합 접합부는 1 내지 3개의 개재된 환 원자를 갖는다. 용어 "6원 내지 9원 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 포화 및 불포화 "6원 내지 9원 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬"을 포함한다. "6원 내지 9원 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 알킬에 대해 상기 설명된 바와 같이 치환될 수 있다. "6원 내지 9원 브릿지된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬"의 예에는 3-아자바이사이클로[4.2.1]노나닐 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다.
스피로 헤테로사이클로알킬은, 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환체들이 상기 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 제2 환 시스템을 형성한 7원 내지 15원 헤테로사이클로알킬이다. 스피로 헤테로사이클로알킬의 예에는 6-아자스피로[2.5]옥트-6-일, 1'H,4H-스피로[1,3-벤조디옥신-2,4'-피페리딘]-1'-일, 1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일, 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 모노사이클릭, 상기 바이사이클릭, 및 상기 스피로 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 상기 모노사이클릭, 상기 바이사이클릭, 및 상기 스피로 헤테로사이클로알킬은 상기 환 시스템에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 상기 헤테로사이클로알킬 환의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들면, 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,2-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐) 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
아릴 그룹은 방향족 탄화수소 라디칼이다. 또한, 용어 "아릴"은 멀티사이클릭 아릴 그룹, 바이사이클릭, 예를 들면, 나프틸을 포함한다. 통상적인 아릴 그룹에는 페닐, 및 나프틸이 포함된다. 용어 "9원 내지 12원 바이사이클릭 아릴"은, 벤젠 환이 (1) C5-C8 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합되어 형성된 환 구조(예를 들면, 인다닐; 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐; 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐 등)이거나; 벤젠 환이 (2) 또 다른 벤젠 환에 융합되어 형성된 환 구조(예를 들면, 나프탈레닐)이며, 여기서, 상기 융합 접합부는 벤젠 환 상의 인접 탄소들에 존재한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 바이사이클릭 8원 내지 12원 헤테로아릴을 의미한다.
"5원 헤테로아릴"은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 4개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 모노사이클릭 방향족 환 라디칼이다. 5원 헤테로아릴의 예시적 예에는 푸라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 2- 또는 3-피롤릴, 티에닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 트리아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"6원 헤테로아릴"은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1개의 N; 2개의 N; 및 3개의 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 모노사이클릭 방향족 환 라디칼이다. 6원 헤테로아릴의 예시적 예에는 피리디닐, 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 피리미디닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 및 트리아지닐이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
"8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴"은, 5원 또는 6원 헤테로아릴이 (1) 독립적으로 선택된 5원 헤테로아릴에 융합되거나; (2) 독립적으로 선택된 6원 헤테로아릴에 융합되거나(예를 들면, 나프티리디닐, 프테리디닐, 프탈라지닐, 푸리닐 등); (3) C5-C8 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합되거나; (4) 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬에 융합되거나; (5) 벤젠 환에 융합되어(예를 들면, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 신놀리닐, 푸로피리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 3H-인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이소인돌릴, 및 이소퀴놀리닐) 형성된 환 구조이며, 여기서, 상기 융합 접합부는 인접하는 환 원자들에 존재한다. 상기 융합 접합부는 5원 또는 6원 헤테로아릴의 질소에 존재할 수 있거나(예를 들면, 인돌리진) 탄소 원자에 존재할 수 있다.
용어 "수소"는 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) 수소 라디칼을 의미하고, -H로서 나타낼 수 있다.
용어 "하이드록시"는 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) -OH를 의미한다.
용어 "카복시"는 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) -C(O)-OH를 의미한다.
용어 "아미노"는 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) -NH2를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 (단독으로 또는 또 다른 용어(들)와 조합되어) 불소 라디칼(-F로서 나타낼 수 있음), 염소 라디칼(-Cl로서 나타낼 수 있음), 브롬 라디칼(-Br로서 나타낼 수 있음), 또는 요오드 라디칼(-I로서 나타낼 수 있음)을 의미한다. 접두어 "할로"는 상기 접두어에 부착된 치환체가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 치환된 것을 나타낸다. 예를 들면, 할로알킬은 적어도 하나의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 대체된 알킬 치환체를 의미한다. 할로알킬의 예에는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 1,1,1-트리플루오로에틸이 포함된다. (별도의 언급이 없는 한) 치환체가 1개를 초과하는 할로겐 라디칼로 치환된 경우, 상기 할로겐 라디칼들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 할로알킬의 예에는 탄소수 1 내지 3의 할로겐화 알킬인 C1-C3 할로알킬이 포함된다.
모이어티가 "치환된"으로 기재된 경우, 상기 모이어티의 임의의 치환 가능한 원자의 수소 라디칼의 위치에 비-수소 라디칼이 존재한다. 따라서, 치환된 헤테로아릴 모이어티는 헤테로사이클릭 환의 수소 라디칼의 위치에 적어도 하나의 비-수소 라디칼이 존재하는 헤테로아릴 모이어티이다. 모이어티에 1개를 초과하는 치환체가 존재하는 경우, (별도의 언급이 없는 한) 각각의 비-수소 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
모이어티가 "임의로 치환된"으로 기재된 경우, 상기 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 특정 수 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 상기 모이어티는 (1) 치환되지 않거나; (2) 상기 특정 수 이하의 비-수소 라디칼에 의해 치환되거나, 상기 모이어티의 치환 가능한 위치의 최대 수 이하로 치환될 수 있다(어느 쪽이든 더 적은 쪽으로 치환될 수 있다). 따라서, 예를 들면, 모이어티가 3개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우, 3개 미만의 치환 가능한 위치를 갖는 임의의 헤테로아릴은, 단지 헤테로아릴이 가질 수 있는 치환 가능한 위치 만큼 많은 수 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시하기 위해, (단지 하나의 치환 가능한 위치를 갖는) 테트라졸릴은 1개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 1급 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 반면, 2급 아미노 질소는 단지 1개의 비-수소 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 수반되는 증상들을 완화시키거나 없애는 방법을 나타낸다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 질환 및/또는 이의 수반되는 증상들의 발병을 예방하거나 개체가 질환에 걸리는 것을 차단하는 방법을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이의 수반되는 증상들의 발병을 지연시키고 개체가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 것도 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은, 특정 개체 또는 개체 집단에 단독으로 투여되거나 또 다른 약제학적 제제 또는 치료와 병용하여 투여될 때, 치료하고자 하는 병태 또는 장애의 증상들 중 하나 이상의 발생을 예방하거나 상기 병태 또는 장애의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다. 예를 들면, 사람 또는 다른 포유동물에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 현장에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 치료하고자 하는 특정 질환 및 개체에 대해 미국 식품 의약국 또는 이와 동등한 국외 기관의 가이드라인에 의해 요구되는 양일 수 있다.
본원에서 용어 "개체"는 영장류(예를 들면, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 나타내는 것으로 정의된다. 바람직한 양태에서, 상기 개체는 사람이다.
화합물
기하이성체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)으로 결정되는 바와 같이, 용어 "E"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대면들 위의 고차 치환체들을 나타내고, 용어 "Z"는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 동일면 위의 고차 치환체들을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E" 및 "Z" 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체들은 또한 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 지정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배열로 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 여기서, 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에 의해 정의된 바와 같다. R 배열 및 S 배열의 양이 동일한 비대칭 치환된 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들 탄소 원자에서 라세미성이다. 하나의 배열이 나머지 하나의 배열을 초과하는 원자는, 과량, 바람직하게는 약 85% 내지 90% 과량, 더욱 바람직하게는 약 95% 내지 99% 과량, 더욱 더 바람직하게는 약 99%를 초과하는 과량으로 존재하는 배열이 할당된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체이성체, 및 상대 및 절대 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환된 원자를 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 개별 입체이성체(에난티오머 및 부분입체이성체를 포함함) 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판의 출발 물질들로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 라세미 혼합물을 제조한 후에 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 방법들을 사용하여 개별 입체이성체를 분할함으로써 제조될 수 있다. 분할의 예는, 예를 들면, (i) 에난티오머의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 수득된 부분입체이성체의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리한 후, 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키거나; (ii) 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 분리시키는 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹 주위의 치환체들의 배치로부터 수득된 각종 기하이성체 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합 주위의 치환체는 Z 또는 E 배열로서 지정되고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로서 지정된다.
본 발명 내에서, 본원에 기재된 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있고, 모든 호변이성체는 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
따라서, 본 명세서에 나타낸 화학식은 가능한 호변이성체, 기하이성체 또는 입체이성체 형태들 중 단지 하나만을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성체, 기하이성체 또는 입체이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하며, 단지 화학식에 사용된 임의의 하나의 호변이성체, 기하이성체 또는 입체이성체 형태에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
동위원소 풍부한 또는 표지된 화합물
본 발명의 화합물은 자연에서 가장 다량으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 함유하는 동위원소-표지된 또는 -풍부한 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비-방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소에는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 및/또는 기타 원자의 또 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
또 다른 양태에서, 상기 동위원소-표지된 화합물은 중수소(2H), 삼중수소(3H) 또는 14C 동위원소를 함유한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 기재된 실시예 및 반응식에 기재된 절차를 수행하여 편리하게 제조할 수 있다. 몇몇 경우에, 화합물을 동위원소-표지된 시약으로 처리하여 정상 원자를 이의 동위원소와 교환할 수 있고, 예를 들면, D2SO4/D2O와 같은 중수소산(deuteric acid)의 작용에 의해 수소를 중수소로 교환할 수 있다. 이에 더하여, 관련 절차 및 중간체가, 예를 들면, 문헌[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003)]; PCT 공보 WO 제1997010223호, WO 제2005099353호, WO 제1995007271호, WO 제2006008754호; 미국 특허 제7538189호; 제7534814호; 제7531685호; 제7528131호; 제7521421호; 제7514068호; 제7511013호; 및 미국 특허 출원 공보 제20090137457호; 제20090131485호; 제20090131363호; 제20090118238호; 제20090111840호; 제20090105338호; 제20090105307호; 제20090105147호; 제20090093422호; 제20090088416호; 및 제20090082471호에 기재되어 있고, 상기 방법은 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 결합 검정에서 BET 브로모도메인 억제제의 효과를 측정하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다. 동위원소 함유 화합물은 비-동위원소-표지된 모 화합물의 작용 메커니즘 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 과정을 조사하기 위해 약제학적 연구에서 사용되어 왔다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사적 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물을 고안하는 데 중요한데, 그 이유는, 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성된 대사산물이 독성이거나 발암성인 것으로 판명되기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
또한, 비-방사성 동위원소 함유 약물, 예를 들면, "중질 약물(heavy drug)"이라고 불리는 중수소화된 약물은 BET 브로모도메인 활성과 관련된 질환 및 병태의 치료에 사용될 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 존재량 이상으로 증가시키는 것을 풍부(enrichment)라고 부른다. 풍부의 양의 예에는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100mol%가 포함된다. 정상 원자의 약 15% 이하를 중동위원소(heavy isotope)로 대체하고, 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 수일 내지 수주 동안 유지시켰으며, 이때 최소한의 부작용이 관찰되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 사람 체액 중 15% 내지 23% 정도로 다량을 중수소로 단시간에 대체하는 것은 독성을 야기하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 물리-화학적 성질들을 바꿀 수 있다. 이러한 효과 및 변경은, 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관여하는 영역에 영향을 미치는 경우에, 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 물리적 성질들 중 일부는 비표지된 것의 물리적 특성과 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 성질들은 동일하며, 하나의 중요한 예외로서: 중동위원소의 증가된 질량 때문에, 중동위원소와 또 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 경동위원소(light isotope)와 상기 또 다른 원자 간의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 전환(enzymatic transformation)의 부위에 동위원소를 삽입하는 것은 상기 반응을 서행시켜 비-동위원소 화합물에 비해 약동학적 프로파일 또는 효능을 변화시킬 것이다.
반응식
일반적 합성
화학식 I의 화합물 및 특정 실시예를 포함하는 본원에 기재된 화합물들은 반응식 1 내지 8에 나타낸 반응식의 방법으로 제조될 수 있다. 하기 반응식에서 사용된 변수 A1, A2, A3, A4, R1a, X1a, X2a, R1b, X1b, X2b, Y1a, Y1b, X3, L 및 G는, 별도의 언급이 없는 한, 개요 및 상세한 설명 항목에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 및 특정 실시예의 설명에서 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다: Boc: 3급-부톡시카보닐; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; EtOH: 에탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; MeOH: 메탄올; mCPBA: 3-클로로퍼벤조산; NH4OAc: 암모늄 아세테이트; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드; PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); THF: 테트라하이드로푸란; TFA: 트리플루오로아세트산; TLC: 박층 크로마토그래피; 및 트리플레이트: 트리플루오로메탄설포네이트.
X3이 L-G이고 J가 화학식 IIa의 그룹인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 일반적 절차를 사용하여 제조할 수 있다. Z가 Cl, Br, I 또는 트리플레이트인 화학식 1의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 1의 화합물을 스즈끼 커플링(Suzuki coupling) 조건하에 화학식 2의 보론산 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 달성할 수 있다[참조: N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148]. 예를 들면, 커플링 반응은 승온(예를 들면 약 80℃ 내지 약 150℃)에서 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 그리고 임의로 리간드의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 마이크로파 조사에 의해 촉진될 수 있다. 팔라듐 촉매의 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 및 아세트산팔라듐(II)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 적합한 염기의 예에는 나트륨, 칼륨 및 세슘의 탄산염 또는 인산염, 및 불화세슘이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 리간드의 예에는 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(X-phos), 및 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 용매의 비제한적인 예에는 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로피란 및 물 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
달리, 화학식 3의 화합물은 보론산(4) 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)를 상술된 바와 같은 스즈끼 커플링 조건하에 Z가 Br, Cl, I 또는 트리플레이트인 화학식 5의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
R1a가 C1-C3 알킬인 화학식 1의 화합물은 반응식 2에 예시된 것과 같은 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. Z가 Br, Cl, I인 화학식 6의 화합물을, 이에 제한되지 않지만 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 C1-C3 알킬 할라이드와 반응시켜, R1a가 C1-C3 알킬인 화학식 1의 중간체를 제공한다. 반응은 약 25℃ 내지 약 60℃와 같은 온도에서 수행할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 2
Figure pct00005
X1a가 -C2-C4 알케닐렌-C(O)-O-C1-C3 알킬, -O-C1-C4알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알케닐(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐은 질소 원자를 통해 모 잔기에 부착된다)이거나 X1a가 NHR101(여기서, R101은 C(O)-C1-C3 알킬, -SO2-C1-C3 알킬 또는 -C1-C3 알킬렌-C(O)-C1-C3 알킬이다)인 화학식 1의 화합물은 반응식 3에 나타낸 일반적 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 7의 화합물의 염소 원자를 화학식 R102OH(여기서, R102는 C1-C4알킬이다)의 알코올로 치환시켜 화학식 1a의 화합물을 제공한다. 염소 원자의 치환은, 이에 제한되지 않지만 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 이에 제한되지 않지만 나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 달성할 수 있다. 화학식 7의 화합물의 염소 원자를 화학식 R101R103NH(여기서, R101은 상기 정의된 바와 같고, R103은 수소이거나, R101, R103, 및 R101 및 R103이 부착된 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 형성한다)의 아민으로 치환시켜 화학식 1b의 화합물을 제공한다. 염소 원자를 R101R103NH로 치환시키는 것은, 이에 제한되지 않지만 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서, 이에 제한되지 않지만 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 달성할 수 있다.
반응식 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 중간체(1a) 및 (1b)를 적합한 보론산 또는 이의 유도체와 반응시켜 각각 표적 분자(3a) 및 (3b)로 전환시킬 수 있다.
달리, 표적 분자(3a) 및 (3b)는 화학식 8의 화합물을 상기 논의된 반응 조건을 사용하여 R102OH 및 R101R103NH와 반응시켜 합성할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00006
X1a가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 화학식 1의 화합물은 반응식 4에 기재된 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 5,6-디클로로피리다진-3(2H)-온(9)을 반응식 1에 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링 조건하에 R104가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 화학식 10의 보론산 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 화학식 1c의 중간체를 제공한다. 반응식 1에 기재된 것과 같은 반응 조건을 사용하여, 중간체(1c)를 적합한 보론산 또는 이의 유도체와 반응시킴으로써 표적 분자(3c)로 전환시킬 수 있다.
달리, 표적 분자(3c)는 화학식 8의 화합물을 상기 논의된 반응 조건을 사용하는 스즈끼 커플링 조건하에 R104가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 화학식 10의 보론산 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 합성할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00007
X2가 수소인 화학식 6의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같은 일반적 합성 반응식을 사용하여 제조할 수 있다. 클로라이드(11)를 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 이에 제한되지 않지만 아세트산과 같은 산 중에서 가수분해하여 화학식 6a의 화합물을 제공한다. 화학식 6a의 화합물은 또한 화학식 12의 화합물을 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 물과 같은 용매 중에서 아질산나트륨 및 이에 제한되지 않지만 황산과 같은 산의 존재하에 반응시켜 제조할 수도 있다.
반응식 5
Figure pct00008
X3이 L-G이고 J가 화학식 IIb의 그룹인 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 나타낸 일반적 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 보론산(12) 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)를 반응식 1에 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링 조건하에 Z가 Br, Cl, I 또는 트리플레이트인 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 14의 화합물을 제공한다. 화학식 14의 화합물을 80℃ 내지 약 140℃의 온도에서 물, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 이에 제한되지 않지만 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 가수분해하여 화학식 15의 화합물을 제공한다. 화학식 14의 화합물의 가수분해를 또한 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 이에 제한되지 않지만 아세트산과 같은 산, 및 물 중에서의 반응에 의해 달성하여 화학식 15의 화합물을 제공할 수도 있다.
반응식 6
Figure pct00009
X3이 L-G이고 L이 -O-인 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 17의 화합물은 화학식 1의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 화학식 16의 보론산 또는 이의 유도체(예를 들면, 피나콜 에스테르)와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득된 화학식 17의 페놀을 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 G-Z(여기서, Z는 Br, Cl 또는 F와 같은 할로겐이다)의 적합한 할라이드로 처리하여 화학식 20의 화합물을 제공한다. 달리, 페놀(17)을 약 실온 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀의 존재하에 그리고 디이소프로필아조디카복실레이트 또는 디에틸아조디카복실레이트의 존재하에 화학식 G-OH의 알코올과 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제공한다.
달리, 화학식 20의 화합물은 (a) Z가 트리플레이트, Cl, Br 또는 I인 화학식 1의 화합물을 반응식 1에 기재된 반응 조건을 사용하여 보론산(18) 또는 이의 유도체와 커플링시키고; (b) 수득된 중간체(19)의 불소 원자를 화학식 G-OH의 알코올로 치환시켜 수득할 수 있다. 불소 원자의 치환은 약 40℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 이에 제한되지 않지만 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 이에 제한되지 않지만 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 달성할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00010
A2가 CR18이고, R18이 NHC(O)R105 또는 NHSO2R106이고, R105가 C1-C3 알킬이고, R106이 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C3 알킬렌-사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, 또는 C1-C3 알킬렌-아릴인 화학식 I의 화합물.
화학식 21의 니트로 화합물을 화학식 22의 아닐린으로 환원시키는 것은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 이에 제한되지 않지만 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 염화암모늄의 존재하에 철 분말을 사용하여 달성할 수 있다. 달리, 환원은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 염산 중에서 염화주석을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 21의 화합물의 화학식 22의 화합물로의 전환은 또한 수소 압력하에 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 산화백금 또는 목탄 담지 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수행할 수도 있다. 아닐린(22)을 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 R106SO2Cl의 염화설포닐로 처리하여 설폰아미드(23)를 제공한다.
아닐린(22)을 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 HATU 또는 EDAC와 같은 커플링제 및 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 R105COOH의 카복실산으로 처리하여 화학식 24의 아미드를 제공한다.
반응식 8
Figure pct00011
합성 실시예 항목에 예시된 바와 같은 합성 반응식 및 특정 실시예는 예시적이며 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 않고 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같다는 것을 이해할 수 있다. 합성 방법 및 특정 실시예의 모든 대안, 변형 및 등가물은 특허청구범위에 포함된다.
각각의 개별 단계를 위한 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환체에 따라 가변적일 수 있다. 별도로 명시되지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 절차가 실시예 항목에 제공된다. 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 잔류물로부터 용매를 제거하여 후처리될 수 있고, 이에 제한되지 않지만, 결정화, 증류, 추출, 연화 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다. 별도로 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 반응물은 시판되거나, 통상적으로는 시판 물질로부터 제조될 수 있다.
반응 조건, 반응물 및 합성 경로의 순서, 반응 조건에 적합하지 않은 임의의 화학적 관능기의 보호, 및 방법의 반응 순서상 적합한 지점에서의 탈보호의 적절한 조작을 포함하는 관례적인 실험이 본 발명의 범위에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하는 상이한 치환체의 보호 및 탈보호에 적합한 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고; 이의 예는 문헌[참조: T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있고, 상기 문헌은 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다. 본 발명의 화합물의 합성은 상기 및 특정 실시예에 기재된 합성 반응식에 나타낸 것과 유사한 방법으로 달성할 수 있다.
출발 물질은, 시판되지 않는 경우, 표준 유기 화학 기술, 구조적으로 유사한 공지된 화합물의 합성과 유사한 기술, 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 항목에 기재된 절차와 유사한 기술로부터 선택된 절차에 의해 제조할 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 이는 통상적으로는 광학 활성 출발 물질(예를 들면, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조됨)을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행하거나, 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 표준 절차(예를 들면, 크로마토그래피 분리, 침전, 결정화, 또는 효소적 분할)를 사용하여 분할함으로써 수득할 수 있다.
마찬가지로, 화합물의 순수한 기하이성체가 요구되는 경우, 이는 통상적으로는 순수한 기하이성체를 출발 물질로서 사용하여 상기 절차 중 하나를 수행하거나, 화합물 또는 중간체의 기하이성체의 혼합물을 크로마토그래피 분리와 같은 표준 절차를 사용하여 분할함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합하고, 합리적 유익/유해 비에 합당한 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 염기성 관능기 또는 산성 관능기 또는 이들 둘 다를 함유할 수 있고, 원하는 경우, 적합한 산 또는 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 이에 제한되지 않지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산이 포함된다.
염기 부가염은 카복실산-함유 모이어티를, 이에 제한되지 않지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 1급, 2급 또는 3급 유기 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되지 않지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속계 양이온 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 유기 아민의 또 다른 예에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하기에 적합하고, 합리적 유익/유해 비에 합당하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 반수화물과 같은 수화된 형태 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 물 및 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 갖는 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "약제학적 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 나타낸다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제2 활성 약제학적 제제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(예를 들면, 산제, 연고 또는 점적제에 의해), 협측 또는 경구용 또는 비강용 스프레이로서 개체에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 타입의 비독성 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예에는, 이에 제한되지 않지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 이에 제한되지 않지만, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 이에 제한되지 않지만, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 이에 제한되지 않지만, 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 이에 제한되지 않지만, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 이에 제한되지 않지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 이에 제한되지 않지만, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액이 포함되고, 뿐만 아니라, 이에 제한되지 않지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 비독성 상용성 윤활제 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 풍미 및 향미제, 보존제 및 산화방지제도 제조업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예를 들면, 올리브유), 주사가능한 유기 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트) 및 이의 적합한 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하고 분산액의 경우는 필요한 입자 크기를 유지하고 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물들은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 애쥬번트를 함유할 수 있다. 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 도입에 의해 미생물 작용의 방지를 보장할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 도입함으로써 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수를 달성할 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 서행시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 그렇게 하면 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 이의 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 달리, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 달성할 수 있다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생체분해성 중합체 중에서 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 약물과 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생체분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액 중에 약물을 포집함으로써 제조한다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과함으로써 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 용량형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 특정 양태에서, 고체 용량형은 화학식 I의 화합물을 1% 내지 95%(w/w)로 함유할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 고체 용량형 내에 5% 내지 70%(w/w) 범위로 존재할 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산과 같은 충전제 또는 팽창제; b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용해 지연제; f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제도 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 단위 용량형일 수 있다. 이러한 형태에서 상기 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량들로 세분된다. 상기 단위 용량형은 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 바이알 또는 앰풀 내의 패킷 정제, 캡슐제 및 산제와 같은 구별된 양의 제제를 함유한다. 또한, 상기 단위 용량형은 이의 캡슐제, 정제, 사쉐제 또는 로젠지제일 수 있거나, 이들 중 어느 것이 적정한 수로 패키징된 형태일 수 있다. 단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 분야 및 효력에 따라 0.1㎎ 내지 1000㎎, 1㎎ 내지 100㎎, 또는 단위 용량의 1% 내지 95%(w/w)에서 변화되거나 조절될 수 있다. 상기 조성물은, 원하는 경우, 기타 상용성 치료제도 함유할 수 있다.
개체에게 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물의 효능 및 개체의 병태, 뿐만 아니라 치료받는 개체의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정 개체에서 특정 화합물 투여에 수반되는 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 치료하고자 하는 장애의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 화합물의 유효량을 결정함에 있어서, 주치의는 화합물의 순환 혈장 수준, 화합물 독성 및/또는 질환의 진행 등과 같은 인자들을 평가할 수 있다. 일반적으로, 통상적인 개체를 위한 화합물의 용량 당량은 약 1㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏이다.
투여를 위해, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 화합물의 LD50, 화합물의 약동학적 프로파일, 금지된 약물들, 및 개체의 질량 및 전반적 건강상태에 적용되는 각종 농도에서의 화합물의 부작용을 포함할 수 있는 인자들에 의해 결정된 속도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 용량 또는 분리된 용량을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 방법에 사용되는 화합물은 1일 약 0.001㎎/kg 내지 약 100㎎/kg의 초기 용량으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 1일 용량 범위는 약 0.1㎎/kg 내지 약 10㎎/kg이다. 그러나, 용량은 개체의 요건, 치료하고자 하는 병태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 따라 가변적일 수 있다. 특정 상황에 대한 적정 용량의 결정은 의사의 기술 범위 내에 있다. 치료는 화합물의 적정 용량보다 더 적은 용량으로 개시될 수 있다. 그런 다음, 치료 환경 하에 최적 효과가 달성될 때까지 용량을 소량씩 증가시켜 나간다. 편의상, 원하는 경우, 총 1일 용량을 하루 동안 분획으로 나누어 투여할 수 있다.
유사한 부류의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 담체 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 피복물 및 약제학적 제형화 기술에 익히 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서만 또는 주로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하도록 하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
활성 화합물은, 적합한 경우, 상기 언급된 담체들 중 하나 이상을 갖는 미세캡슐화된 형태일 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량형에는 약제학적으로 허용되는 유액제, 용제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 화합물 외에도, 액체 용량형은, 예를 들면, 물 또는 기타 용매와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 맥아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미 및 향미제와 같은 애쥬번트를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에도 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 담체 또는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 담체와 함께 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
화학식 I의 화합물은 리포솜 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도될 수 있다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단일- 또는 다중-라멜라(lamellar) 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 생리학적으로 허용되는 비독성의 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 외에도 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 지질의 예에는 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
리포솜을 형성하는 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 이하 참조]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 용량형에는 산제, 스프레이제, 연고제 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 필요할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 분사제와 혼합될 수 있다. 안과적 제형, 안 연고제, 산제 및 용제도 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
사용 방법
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 브로모도메인-매개된 장애 또는 병태를 앓고 있는 개체에게 투여될 수 있다. 용어 "투여하는"은 화합물을 개체와 접촉시키는 방법을 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들면, 비강내 투여될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 경피, 국소, 또는 이식을 통해 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 또한 직장, 협측, 질내, 안내, 항문, 또는 흡입에 의해 전달될 수도 있다. 브로모도메인-매개된 장애 또는 병태는 장애 또는 병태의 성질에 따라 화학식 I의 화합물을 사용하여 예방적, 급성적 및 만성적으로 치료될 수 있다. 통상적으로, 이들 방법들 각각에서 숙주 또는 개체는 사람이지만, 기타 포유동물도 화학식 I의 화합물의 투여로부터 유익을 얻을 수 있다.
"브로모도메인-매개된 장애 또는 병태"는 장애 또는 병태의 개시, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 질환 표지의 발현, 장애 또는 병태의 중증도 또는 진행에서 하나 이상의 브로모도메인(예를 들면, BRD4)의 참여를 특징으로 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수아구성, 선암, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭종암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 이상증식성 변화(이상 형성 및 변질 형성), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경교종, 교아종, 신경교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불응성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종(호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, NUT 중심선 암종(NMC), 비-소세포 폐암, 희돌기교종, 구강암, 골원성 육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암, 유두 암종, 송과체종, 진성 다혈구증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막아종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선 암종, 갑상선암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름 종양을 포함하는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되지 않지만, 애디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 천식, 죽상 동맥경화증, 베체트병, 수포성 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 홍반성 신염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신염, 장기 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심낭염, 결절성 다발성 동맥염, 폐렴, 원발성 담즙 간경변, 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염, 공막염, 경화성 담관염, 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반, 맥관염, 및 베게너 육아종증을 포함하는 염증 질환, 염증 병태 및 자가면역 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 AIDS를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비만을 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 II형 당뇨병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 개체에게 동시-투여(co-administration)될 수 있다. 용어 "동시-투여되는"이란 동일한 약제학적 조성물 또는 개별 약제학적 조성물로서 개체에게 병용 투여되는 2개 이상의 상이한 약제학적 제제 또는 치료(예를 들면, 방사선 치료)의 투여를 의미한다. 따라서, 동시-투여는 2개 이상의 약제학적 제제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 동시에 투여하거나 2개 이상의 상이한 조성물을 동일하거나 상이한 시간에 동일 개체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 함께 동시-투여될 수 있고, 상기 제제의 예에는 방사선, 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사산물, 항분열제, 항증식제, 항바이러스제, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 촉진제(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-l) 억제제, 사멸 수용체 경로의 활성제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE(이중-특이적 T 세포 결합체) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD(이중 가변 도메인 항체), 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 충격 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역제제, 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)의 억제제, 삽입성 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물 표적의 라파마이신 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화된 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학요법, 폴로-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시타이드-3 키나제(브로모도메인) 억제제, 프로테오솜 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 에티노이드/델토이드(etinoid/deltoid) 식물 알칼로이드, 소형 억제성 리보핵산(siRNA), 토포아이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등, 및 상기 제제들 중 하나 이상의 배합물이 포함된다.
BiTE 항체는 T-세포와 암 세포에 동시에 결합함으로써 T-세포가 암세포를 공격하도록 지시하는 이중-특이적 항체이다. T-세포는 이후에 표적 암세포를 공격한다. BiTE 항체의 예에는 아데카투무맙(Micromet MT201), 블리나투모맙(Micromet MT103) 등이 포함된다. 이론에 한정되는 것은 아니나, T-세포가 표적 암세포의 아폽토시스를 도출하는 메커니즘들 중 하나는 퍼포린 및 그랜자임 B를 포함하는 세포용해 과립 성분들의 엑소사이토시스에 의한 것이다. 이와 관련하여, Bcl-2는 퍼포린 및 그랜자임 B 둘 다에 의한 아폽토시스의 유도를 약화시키는 것으로 나타났다. 이들 데이타는 Bcl-2의 억제가 암 세포를 표적화할 때 T-세포에 의해 도출되는 세포독성 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다[참조: V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783].
SiRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 개질된 뉴클레오티드를 갖는 분자이다. 상기 개질은 세포 활성을 파괴하지 않고, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 역가를 부여한다. 화학적 개질의 예에는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오티드, 2'-OCH3-함유 리보뉴클레오티드, 2'-F-리보뉴클레오티드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오티드, 이들의 배합물 등이 포함된다. siRNA는 가변 길이(예를 들면, 10 내지 200bps) 및 구조(예를 들면, 헤어핀, 단일/이중 가닥, 벌지(bulge), 닉/갭(nick/gap), 미스매치(mismatch))를 가질 수 있고, 세포에서 처리되어 활성 유전자 사일런싱(silencing)을 제공한다. 이중 가닥 siRNA(dsRNA)는 각각의 가닥 위에 동일한 수의 뉴클레오티드(평활 말단) 또는 비대칭 말단(오버행(overhang))을 가질 수 있다. 1-2 뉴클레오티드의 오버행은 센스 및/또는 안티센스 가닥 상에 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 주어진 가닥의 5'- 및/또는 3'-말단 상에 존재할 수 있다.
다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며 일반적으로 자연 항체가 아니다. 용어 "다중 특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련된 또는 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 단일 특이적(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있음) 또는 다중 특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있음)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩티드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig라 지칭된다. DVD Ig의 각각의 절반은 중쇄 DVD 폴리펩티드, 경쇄 DVD 폴리펩티드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 항원 결합 부위 하나당 총 6개의 CDR이 항원 결합에 관여하고 있다. 다중 특이적 DVD는 DLL4와 VEGF 또는 C-met와 EFGR 또는 ErbB3과 EGFR을 결합하는 DVD 결합 단백질을 포함한다.
알킬화제에는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지퀴온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카보퀴온, 카무스틴(BCNU), 클로람부실, CLORETAZINE®(라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 데카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 머스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판, 로포스파미드 등이 포함된다.
혈관형성 억제제에는 내피세포-특이적 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등이 포함된다.
항대사산물에는 ALIMTA®(페메트렉세드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, XELODA®(카페시타빈), 카르모푸르, LEUSTAT®(클라드리빈), 클로파라빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페트, 사이토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복스아미드), 에노시타빈, 에트닐시티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실 단독 또는 5-플루오로우라실과 류코보린의 배합물, GEMZAR®(겜시타빈), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보시드, 메토트렉세이트, 미코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, 트리아핀, 트리메트렉세이트, S-1, 티아조푸린, 테가푸르, TS-1, 비다라빈, UFT 등이 포함된다.
항바이러스제에는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등이 포함된다.
오로라 키나제 억제제에는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 오로라 A-특이적 키나제 억제제, 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 pan-오로라 키나제 억제제 등이 포함된다.
Bcl-2 단백질 억제제에는 AT-101((-)고시폴), GENASENSE®(G3139 또는 오블리메르센(Bcl-2-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(ABT-263), GX-070(오바토클락스) 등이 포함된다.
Bcr-Abl 키나제 억제제에는 DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(이마티닙) 등이 포함된다.
CDK 억제제에는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202, R-로스코비틴), ZK-304709 등이 포함된다.
COX-2 억제제에는 ABT-963, ARCOXIA®(에토리콕시브), BEXTRA®(발데콕시브), BMS347070, CELEBREX®(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, DERAMAXX®(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐-1H-피롤), MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX®(로페콕시브) 등이 포함된다.
EGFR 억제제에는 EGFR 항체, ABX-EGF, 항-EGFR 이뮤노리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시맙), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙), TARCEVA®(에를로티닙 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙) 등이 포함된다.
ErbB2 수용체 억제제에는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙), HERCEPTIN®(트라스투주맙), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주맙), TAK-165, GW-572016(이오나파르닙), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이적 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 3관능성 이중 특이적 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 억제제에는 뎁시펩티드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등이 포함된다.
HSP-90 억제제에는 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90에 대한 사람 재조합 항체), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090 VER49009 등이 포함된다.
아폽토시스 단백질 억제제의 억제제에는 HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등이 포함된다.
항체 약물 접합물에는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등이 포함된다.
사멸 수용체 경로의 활성제에는 TRAIL, 또는 TRAIL 또는 사멸 수용체(예를 들면, DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 기타 제제, 예를 들면, 아포맙, 코나투무맙, ETR2-ST01, GDC0145, (렉사투무맙), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 및 트라스투주맙이 포함된다.
키네신 억제제에는 AZD4877, ARRY-520와 같은 Eg5 억제제; GSK923295A와 같은 CENPE 억제제 등이 포함된다.
JAK-2 억제제에는 CEP-701(레사우르티닙), XLO19 및 INCBO18424 등이 포함된다.
MEK 억제제에는 ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 등이 포함된다.
mTOR 억제제에는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, 또는 PI-103, PP242, PP30, 토린 1을 포함하는 ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제 등이 포함된다.
비-스테로이드성 항-염증 약물에는 AMIGESIC®(살살레이트), DOLOBID®(디플루니살), MOTRIN®(이부프로펜), ORUDIS®(케토프로펜), RELAFEN®(나부메톤), FELDENE®(피록시캄), 이부프로펜 크림, ALEVE®(나프록센) 및 NAPROSYN®(나프록센), VOLTAREN®(디클로페낙), INDOCIN®(인도메타신), CLINORIL®(설린닥), TOLECTIN®(톨메틴), LODINE®(에토돌락), TORADOL®(케토롤락), DAYPRO®(옥사프로진) 등이 포함된다.
PDGFR 억제제에는 C-451, CP-673, CP-868596 등이 포함된다.
백금 화학요법에는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴) 에프타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, PARAPLATIN®(카보플라틴), 사트라플라틴, 피코플라틴 등이 포함된다.
폴로-유사 키나제 억제제에는 BI-2536 등이 포함된다.
포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K) 억제제에는 보르트만닌(wortmannin), LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등이 포함된다.
트롬보스폰딘 유사체에는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등이 포함된다.
VEGFR 억제제에는 AVASTIN®(베바시주맙), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™(혈관형성을 억제하는 리보자임, 리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals)(콜로라도주 볼더 소재) 및 키론(Chiron)(캘리포니아주 애머리빌 소재)), 악시티닙(AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페가프타밉), NEXAVAR®(소라페닙, BAY43-9006), 파조파닙(GW-786034), 바탈라닙(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙, SU-11248), VEGF 트랩, ZACTIMA™(반데타닙, ZD-6474), GA1O1, 오파투무맙, ABT-806(mAb-806), ErbB3 특이적 항체, BSG2 특이적 항체, DLL4 특이적 항체 및 C-met 특이적 항체 등이 포함된다.
항생제에는 삽입성 항생제 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드리아마이신, BLENOXANE®(블레오마이신), 다우노루비신, CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜성 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, ZAVEDOS®(이다루비신), 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라메르, 스트렙토조신, VALSTAR®(발루비신), 지노스타틴 등이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제에는 아클라루비신, 9-아미노캄토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, CAMPTOSAR®(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, CARDIOXANE®(덱스라족신), 디플로모테칸, 에도테카린, ELLENCE® 또는 PHARMORUBICIN®(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등이 포함된다.
항체에는 AVASTIN®(베바시주맙), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맙, ERBITUX®(세툭시맙), HUMAX-CD4®(자놀리무맙), IGFlR-특이적 항체, 린투주맙, PANOREX®(에드레콜로맙), RENCAREX®(WX G250), RITUXAN®(리툭시맙), 티실리무맙, 트라스투지맙, CD20 항체 I형 및 II형 등이 포함된다.
호르몬 요법에는 ARIMIDEX®(아나스트로졸), AROMASIN®(엑세메스탄), 아르족시펜, CASODEX®(비칼루타미드), CETROTIDE®(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, DESOPAN®(트릴로스탄), 덱사메타손, DROGENIL®(플루타미드), EVISTA®(랄록시펜), AFEMA™(파드로졸), FARESTON®(토레미펜), FASLODEX®(풀베스트란트), FEMARA®(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, HECTOROL®(독세르칼시페롤), RENAGEL®(세벨라메르 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤리드 아세테이트, MEGACE®(메게스테롤), MIFEPREX®(미페프리스톤), NILANDRON™(닐루타미드), NOLVADEX®(타목시펜 시트레이트), PLENAXIS™(아바렐릭스), 프레드니손, PROPECIA®(피나스테리드), 릴로스탄, SUPREFACT®(부세렐린), TRELSTAR®(황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)), VANTAS®(히스트렐린 임플란트), VETORYL®(트릴로스탄 또는 모드라스탄), ZOLADEX®(포스렐린, 고세렐린) 등이 포함된다.
델토이드 및 레티노이드에는 세오칼시톨(EB1089, CB1093), 렉사칼시트롤(KH1060), 펜레티니드, PANRETIN®(알리레티노인), ATRAGEN®(리포솜성 트레티노인), TARGRETIN®(벡사로텐), LGD-1550 등이 포함된다.
PARP 억제제에는 ABT-888(벨리파리브), 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등이 포함된다.
식물 알칼로이드에는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
프로테아솜 억제제에는 VELCADE®(보르테조밉), MG132, NPI-0052, PR-171 등이 포함된다.
면역제제의 예에는 인터페론 및 기타의 면역-증진제가 포함된다. 인터페론에는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 배합물 등이 포함된다. 기타 제제에는 ALFAFERONE®(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민), BEXXAR®(토시투모맙), CAMPATH®(알렘투주맙), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4형), 데카르바진, 데닐류킨, 에프라투주맙, GRANOCYTE®(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙, 몰그라모스팀, MYLOTARG™(겜투주맙 오조가미신), NEUPOGEN®(필그라스팀), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보맙), 펨투모맙(Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조필란, 테셀류킨, THERACYS®(바실루스 칼메트-게린(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스, VIRULIZIN®(면역요법제, 로루스 파마슈티칼스(Lorus Pharmaceuticals)), Z-1OO(마루야마 특이 물질(Specific Substance of Maruyama)(SSM)), WF-1O(테트라클로로데카옥사이드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨), ZADAXIN®(티말파신), ZENAPAX®(다클리주맙), ZEVALIN®(90Y-이브리투모맙 티욱세탄) 등이 포함된다.
생물학적 반응 개질제는 살아있는 유기체의 방어 메커니즘 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응이 항-종양 활성을 갖도록 개질시키는 제제이며, 이에는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등이 포함된다.
피리미딘 유사체에는 시타라빈(ara C 또는 아라비노사이드 C), 사이토신 아라비노사이드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, GEMZAR®(겜시타빈), TOMUDEX®(라티트렉세드), TROXATYL™(트리아세틸우리딘 트록사시타빈) 등이 포함된다.
푸린 유사체에는 LANVIS®(티오구아닌) 및 PURI-NETHOL®(메캅토푸린)이 포함된다.
항분열제에는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS247550), 파클리탁셀, TAXOTERE®(도세탁셀), PNU100940(109881), 파투필론, XRP-9881(라로탁셀), 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등이 포함된다.
유비퀴틴 리가제 억제제에는 누틀린스와 같은 MDM2 억제제, MLN4924와 같은 NEDD8 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사선요법의 효능을 증진시키는 방사선 감작제로서 사용될 수 있다. 방사선요법의 예에는 외부 방사선치료, 원격치료, 근접치료, 및 밀봉 및 비밀봉 선원 방사선치료 등이 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드), AREDIA®(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아타메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐), AVE-8062(콤브레아스타틴 유도체), BEC2(미투모맙), 카켁틴 또는 카켁신(종양 괴사 인자), 칸백신(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨), CEPLENE®(히스타민 디하이드로클로라이드), CERVARIX®(사람 유두종 바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시 독소루비신); O: 빈크리스틴(ONCOVIN®); P: 프레드니손), CYPAT™(사이프로테론 아세테이트), 콤브레스타틴 A4P, DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 상피세포 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전위 도메인) 또는 TransMID-107R™(디프테리아 독소), 다카르바진, 닥티노마이신, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐루라실, EVIZON™(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰라이드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 엔자스타우린, EPO906(에피틸론 B), GARDASIL®(4가 사람 유두종 바이러스(6형, 11형, 16형, 18형) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(갱글리오사이드 접합 백신), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 엑소톡신, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVAN™ 또는 MEPACT™(미파무르티드), 로나파르닙, 5,10-메틸렌테트라하이드로 폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료제), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECIN™(루비테칸), OSIDEM®(항체-기반 세포 약물), OVAREX® MAb(쥐과 단일클론 항체), 파클리탁셀, PANDIMEX™(20(S)프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 비당체 사포닌), 파니투무맙, PANVAC®-VF(연구용 암 백신), 페가스파르가제, PEG 인터페론 A, 페녹소디올, 프로카바진, 레비마스타트, REMOVAB®(카투막소맙), REVLIMID®(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), SOMATULINE® LA(란레오티드), SORIATANE®(아시트레틴), 스타우로스포린(스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트(PT1OO), TARGRETIN®(벡사로텐), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드, TLK286), 테밀리펜, TEMODAR®(테모졸로미드), 테스밀리펜, 탈리도미드, THERATOPE®(STn-KLH), 티미탁(2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 디하이드로클로라이드), TNFERADE™(아데노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄), 트레티노인(레틴-A), 테트란드린, TRISENOX®(삼산화비소), VIRULIZIN®, 우크라인(그레이터 셀란딘(greater celandine) 식물로부터의 알칼로이드 유도체), 비탁신(항-알파v베타3 항체), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄), XINLAY™(아트라센탄), XYOTAX™(파클리탁셀 폴리글루멕스), YONDELIS®(트라벡테딘), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산), ZOMETA®(졸렌드론산), 조루비신 등과 같은 기타의 화학요법제와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 질환 또는 병태, 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 동시-투여될 수 있고, 상기 제제의 예에는 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 콜히친, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레노리셉터 작용제(살부타몰, 테르부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, TNFα 또는 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨에 의한 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(레네르셉트), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 항염증성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토니드, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 바이타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 sulf/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시맙, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-12, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, S1P1 작용제(예를 들면, FTY720), PKC 부류 억제제(예를 들면, 루복시스타우린 또는 AEB-071) 및 메소프람이 포함된다. 특정 양태에서, 배합물은 메토트렉세이트 또는 레플루노미드를 포함하고, 중등도 또는 중증 류머티스성 관절염의 경우, 상기 언급된 바와 같은 사이클로스포린 및 항-TNF 항체를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 염증성 장 질환 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 부데노시드; 상피세포 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토푸린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 산화방지제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 단일클론 항체; 항-IL-6 단일클론 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF의 항체 또는 길항제; CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 마이코페놀레이트 모페틸; 레플루노미드; NSAID, 예를 들면, 이부프로펜; 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 작용제; 항혈전제; 보체 억제제; 아드레날린제; TNFα 또는 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨에 의한 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, NIK, IKK, 또는 MAP 키나제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; 키나제 억제제와 같은 T-세포 신호전달 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토푸린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 항염증성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ). 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 크론병 치료제의 바람직한 예에는 다음의 것들이 포함된다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(아달리무맙), CA2(인플릭시맙), CDP 571, TNFR-Ig 구성체, (p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT™) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노시드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 6-머캅토푸린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토푸린; 인플릭시맙; 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/atrop 설페이트; 로페라미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 바이타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노니드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 인산나트륨; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 나프실레이트; 하이드로코르티손; 종합 비타민; 발살라지드 이나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레드니솔론; 나탈리주맙 및 인터페론-감마와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX®; 바이오젠(Biogen)); 인터페론-β1b(BETASERON®; 키론(Chiron)/버렉스(Berlex)); 인터페론 α-n3(인터페론 사이언시스(Interferon Sciences)/후지모토(Fujimoto)), 인터페론-α(알파 바셀만(Alfa Wassermann)/J&J), 인터페론 β1A-IF(세로노(Serono)/인헤일 테라퓨틱스(Inhale Therapeutics)), 페그인터페론 α 2b(엔존(Enzon)/쉐링-프라우(Schering-Plough)), 공중합체 1(Cop-1; COPAXONE®; 테바 파마슈티칼 인더스트리즈, 인코포레이티드.(Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라드리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자 및 이들의 수용체, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 및 PDGF의 항체 또는 길항제. 화학식 I의 화합물은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자의 항체와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, S1P1 작용제, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, TNFα 또는 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨에 의한 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, 키나제 억제제와 같은 T-세포 신호전달 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토푸린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 항염증성 사이토킨(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 같은 제제와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 알렘투주맙, 드로나비놀, 다클리주맙, 미톡산트론, 살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라메르 아세테이트, 나탈리주맙, 신나비돌, α-이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐화된 미톡산트론), THC.CBD(칸나비노이드 작용제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 울트라할러(Ultrahaler), 안테그란(Antegran)-ELAN/바이오젠(Biogen)), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 작용제와 같은 제제와 동시-투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 강직성 척추염 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 및 항-TNF 항체, D2E7(HUMIRA®), CA2(인플릭시맙), CDP 571, TNFR-Ig 구성체, p75TNFRIgG(ENBREL®) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT®).
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 천식 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬테루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 프레드니손, 살메테롤 시나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알러지 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입기 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 시나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/슈도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/슈도에페드린, 클로르페니르아민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론, 항-IL-13 항체, 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 COPD 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소니드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니르아민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 건선 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노니드, 보강된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론 아세토니드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰(emoll), 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 보습 제형, 엽산, 데소니드, 피메크롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무스 subgal/znox/resor, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 자외선 차단제, 할시노니드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노니드/에몰리언트, 광유/피마자유/na lact, 광유/낙화생유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시맙, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주맙, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, ABT-874 및 우스테키나맙.
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 건선성 관절염 치료제의 비제한적 예에는 다음의 것들이 포함된다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 설린닥, 보강된 베타메타손 디프로프, 인플릭시맙, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노니드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 바이타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, D2E7(아달리무맙), 및 에팔리주맙.
화학식 I의 화합물과 함께 동시-투여될 수 있는 SLE(루푸스) 치료제의 바람직한 예에는 다음의 것들이 포함된다: NSAID, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노시드, 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4 억제제 또는 푸린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept®. 화학식 I의 화합물은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran®, 및 IL-1과 같은 전염증성 사이토킨의 합성, 생성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 같은 제제와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 T 세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 티로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적으로 하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 부류 항체, 항-PD-1 부류 항체와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주맙(항-IFNg 항체), 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자의 항체와 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈시키거나 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시맙(항-CD20 항체), 림포스타트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(아달리무맙), CA2(인플릭시맙), CDP 571, TNFR-Ig 구성체, p75TNFRIgG(에타네르셉트) 및 p55TNFRIgG(LenerceptTM)와 함께 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 I형 당뇨병 치료를 위해 인슐린과 함께 동시-투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 AIDS의 예방 또는 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 동시-투여될 수 있고, 상기 제제의 예에는 HIV 역전사 효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 면역조절제, 및 기타 레트로바이러스 약물이 포함된다. 역전사 효소 억제제의 예에는 아바카비르, 아데포비르, 디다노신, 디피복실 델라비르딘, 에파비렌즈, 라미부딘, 네비라핀, 스타부딘 잘시타빈, 및 지도부딘이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 프로테아제 억제제의 예에는 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 비만 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 동시-투여될 수 있고, 상기 제제의 예에는 오를리스타트가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 II형 당뇨병 치료에 사용되는 하나 이상의 제제의 치료학적 유효량과 함께 동시-투여될 수 있고, 상기 제제의 예에는 알파 글루코시다제 억제제, 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아(예를 들면, 카르부타미드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리보르누리드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 톨부타미드, 및 톨라자미드), 비(non)설포닐우레아(예를 들면, 나테글리니드 및 레파글리니드), 및 티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존)이 포함된다.
하기 실시예는 예시 목적으로 사용될 수 있고, 본 발명의 범위를 축소시키지 않는 것으로 간주되어야 한다.
실시예
1. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
1A. 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 디메틸포름아미드(30㎖) 중 6-클로로피리다진-3(2H)-온(5.04g, 38.6mmol) 및 요오도메탄(2.88㎖, 46.3mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 Cs2CO3(15.10g, 46.3mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.55g(82%)을 수득하였다.
1B. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. DME(2㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 실시예 1A(29㎎, 0.20mmol), 2-페녹시페닐보론산(0.056g, 0.260mmol, 1.3당량), Pd(PPh3)4(0.011g, 5mol%) 및 불화세슘(0.091g, 0.6mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에(120℃, 40분) 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.041g, 수율 74%)을 수득하였다.
Figure pct00012
2. 6-[2-(벤질옥시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 2는 2-페녹시페닐보론산을 2-(벤질옥시)페닐보론산으로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00013
3. 4-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴. N-메틸피롤리돈(4㎖) 중 6-(2-하이드록시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온(0.100g, 0.495mmol)(문헌[참조: Synthetic Communications, 2002, 32, 1675]에 보고된 절차에 따라 제조됨), 4-플루오로벤조니트릴(0.072g, 0.593mmol) 및 수소화나트륨(14.2㎎, 0.593mmol)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액에 이어 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 30 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00014
4. 6-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온. N-메틸피롤리돈(4㎖) 중 6-(2-하이드록시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온(0.120g, 0.593mmol)(문헌[참조: Synthetic Communications, 2002, 32, 1675]에 보고된 절차에 따라 제조됨), 4-브로모사이클로펜탄(0.097g, 0.653mmol) 및 수소화나트륨(17.1㎎, 0.712mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액에 이어 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00015
5. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}메탄설폰아미드.
5A. 5-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온. 실시예 5A는 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-2-올로 대체하고 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
5B. 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤젠. 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(15g, 68.2mmol), 2,4-디플루오로페놀(7.82㎖, 82mmol) 및 탄산세슘(26.7g, 82mmol)을 DMSO(75㎖) 중에서 합한 다음, 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 물(1000㎖) 및 염수(1000㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용되는 조 고체를 수득하였다.
5C. 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린. 테트라하이드로푸란(117㎖), 에탄올(117㎖) 및 물(39.0㎖) 중 실시예 5B(22.5g, 68.2mmol), 철 분말(19.0g, 341mmol) 및 염화암모늄(7.30g, 136mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 환류 온도 바로 아래로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 필터 케이크를 따듯한 MeOH(3x50㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 포화 NaHCO3(150㎖)에 의해 pH 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(8.1g, 85%)을 수득하였다.
5D. 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린. 실시예 5C(14.3g, 47.7mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(24g, 95mmol), 아세트산칼륨(10.3g, 105mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(1.39g, 4.77mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.31g, 1.43mmol)을 아르곤하에 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 30분 동안 아르곤으로 탈기시킨 디옥산(200㎖)을 캐뉼러 이송기로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 상기 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 진공 여과하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 세정하고, 염수(150㎖) 및 물(150㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 중력 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(14.2g, 88%)을 수득하였다.
5E. 5-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온. 실시예 5E는 2-페녹시페닐보론산을 실시예 5D로 대체하고 실시예 1A를 실시예 5A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
5F. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}메탄설폰아미드. 실시예 5F는 실시예 20C를 실시예 5E로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00016
6. 2-메틸-6-[2-(피리딘-2-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 6은 4-플루오로벤조니트릴을 2-플루오로피리딘으로 대체하고 실시예 3의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00017
7. 2-메틸-6-{2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리다진-3(2H)-온. 실시예 7은 4-플루오로벤조니트릴을 1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로 대체하고 실시예 3의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00018
8. 2-메틸-6-{2-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피리다진-3(2H)-온. 실시예 8은 4-플루오로벤조니트릴을 1-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠으로 대체하고 실시예 3의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00019
9. 2-메틸-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
9A. 6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 1A(0.145g, 1mmol), 2-플루오로-5-니트로페닐보론산(0.294g, 1.1mmol), Pd(PPh3)4(0.058g, 0.05mmol) 및 탄산나트륨(0.212g, 2.0mmol)을 톨루엔(4㎖), 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중에서 합하고, 상기 혼합물을 탈기시키고 질소하에 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 0.19g(76%)을 수득하였다.
9B. 2-메틸-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 페놀(0.045g, 0.48mmol), 실시예 9A(0.1g, 0.4mmol) 및 탄산세슘(0.130g, 0.4mmol)을 DMSO(2㎖) 중에서 합하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, pH를 pH 7로 조절하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 0.09g(70%)을 수득하였다.
Figure pct00020
10. 6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 에틸 아세테이트(10㎖) 중 실시예 9B(0.08g, 0.247mmol) 및 10% Pd/C(0.023g, 0.025mmol)을 수소 벌룬으로 밤새 처리하였다. 상기 고체를 여과하여 제거하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(0.066g, 90%)을 수득하였다.
Figure pct00021
11. 4-메틸-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]벤젠설폰아미드. 디클로로메탄(2㎖) 중 실시예 10(0.03g, 0.102mmol), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.019g, 0.102mmol) 및 트리에틸아민(0.022g, 0.204mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(0.037g, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00022
12. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드. 실시예 12는 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 아세트산 클로라이드로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00023
13. 3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조니트릴.
13A. 4-플루오로-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)벤조니트릴. 실시예 13A는 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
13B. 3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조니트릴. 실시예 13B는 실시예 9A를 실시예 13A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00024
14. 3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤즈아미드. 디옥산(3㎖) 및 물(1㎖) 중 실시예 13B(0.030g, 0.1mmol) 및 수산화리튬 일수화물(0.042g, 1mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 10% HCl을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 이어서, 이것을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025
15. 3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조산. 상기 표제 화합물은 실시예 14의 제조 동안 부산물로서 단리되었다.
Figure pct00026
16. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드.
16A. 6-(5-(아미노메틸)-2-페녹시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 13B(0.1g, 0.330mmol) 및 용매 7M NH3-메탄올(10㎖)을 50㎖ 압력 병 내의 Ra-Ni 2800, 물 슬러리(0.200g, 3.41mmol)에 첨가하고, 30psi 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
16B. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드. 실시예 16B는 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 아세트산 클로라이드로 대체하고 실시예 10을 실시예 16A로 대체하고 실시예 11의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00027
17. 2,2,2-트리플루오로-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드. 상기 표제 화합물은 실시예 16B의 제조 동안 부산물로서 단리되었다.
Figure pct00028
18. 5-메톡시-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
18A. 5,6-디클로로피리다진-3(2H)-온. 아세트산(45㎖) 중 3,4,6-트리클로로피리다진(12g, 65.4mmol)을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 빙수(200㎖)에 부었다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 3.7g을 수득하였다.
18B. 5,6-디클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 18B는 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 실시예 18A로 대체하고 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
18C. 6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 메탄올(80㎖)을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용매에 나트륨(0.804g, 35.0mmol)을 첨가하였다. 모든 나트륨이 1시간 내에 완전히 용해되었다. 상기 용액에 실시예 18B(6.2g, 34.5mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 연화시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 5.41g(89%)을 수득하였다.
18D. 5-메톡시-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 18D는 실시예 1A를 실시예 18C로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00029
19. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 톨루엔(1.0㎖), 에탄올(0.25㎖) 및 물(0.5㎖) 중 실시예 18C의 생성물(0.053g, 0.30mmol), 3-(메틸설포닐아미노)페닐보론산(콤비-블록스(Combi-Blocks) 0.084g, 0.390mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.017g, 0.015mmol) 및 탄산나트륨(2M, 0.300㎖, 0.600mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0.45㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 상기 여액을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.048g, 52%)을 수득하였다.
Figure pct00030
20. 6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온.
20A. 6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 20A는 실시예 1A를 실시예 18C로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
20B. 5-메톡시-2-메틸-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 20B는 실시예 9A를 실시예 20A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
20C. 6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 20C는 실시예 9B를 실시예 20B로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00031
21. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드. 실시예 21은 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드를 아세트산 클로라이드로 대체하고 실시예 10을 실시예 20C로 대체하고 실시예 11의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00032
22. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드. 디클로로메탄(1㎖) 중 실시예 20C(0.03g, 0.093mmol), 메탄설포닐 클로라이드(0.021g, 0.186mmol) 및 트리에틸아민(0.036g, 0.36mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디옥산(2㎖) 및 1.0N NaOH(1㎖) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 부분적으로 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 10% HCl로 중화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.025g(68%)을 수득하였다.
Figure pct00033
23. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드. 디메틸포름아미드(0.7㎖) 중 실시예 22의 생성물(0.06g, 0.149mmol), 탄산칼륨(0.027g, 0.194mmol) 및 요오드화메틸(0.014㎖, 0.224mmol)을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00034
24. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]프로판-1-설폰아미드. 디클로로메탄(0.5㎖) 중 실시예 20의 생성물(0.039g, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(0.025㎖, 0.18mmol)을 프로판설포닐 클로라이드(0.015㎖, 0.13mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.023g, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00035
25. 2,2,2-트리플루오로-N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드. 실시예 25는 프로판설포닐 클로라이드를 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 24의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(0.040g, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00036
26. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]사이클로펜탄설폰아미드. 디메틸포름아미드(0.75㎖) 중 실시예 20의 생성물(0.049g, 0.15mmol), 사이클로펜탄설포닐 클로라이드(0.03g, 0.18mmol) 및 탄산세슘(0.073g, 0.225mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하고, 1M HCl에 의해 pH 2로 조절하면서 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.006g, 8%)을 수득하였다.
Figure pct00037
27. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-1-페닐메탄설폰아미드. 실시예 27은 사이클로펜탄설포닐 클로라이드를 알파-톨루엔설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 26의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(0.025g, 43%)을 수득하였다.
Figure pct00038
28. 3,3,3-트리플루오로-N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]프로판-1-설폰아미드. 실시예 28은 프로판설포닐 클로라이드를 3,3,3-트리플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 24의 절차에 따라 제조하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.30g, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00039
29. 에틸 [3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]카바메이트. 디클로로메탄(1㎖) 중 실시예 20C(0.03g, 0.093mmol), 에틸 카보노클로리데이트(0.015g, 0.139mmol) 및 트리에틸아민(0.028g, 0.278mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.030g(81%)을 수득하였다.
Figure pct00040
30. 1-에틸-3-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]우레아. 디클로로메탄(1㎖) 중 실시예 20C(0.03g, 0.093mmol), 이소시아나토에탄(0.019g, 0.269mmol) 및 트리에틸아민(0.027g, 0.269mmol)의 혼합물을 43℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.019g(51%)을 수득하였다.
Figure pct00041
31. N'-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-N,N-디메틸황산 디아미드. 실시예 31은 사이클로펜탄설포닐 클로라이드를 디메틸설파모일 클로라이드로 대체하고 실시예 26의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(0.013g, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00042
32. 4-[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴.
32A. 6-(2-하이드록시페닐)-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 32A는 실시예 1A를 실시예 18C로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
32B. 4-[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴. 실시예 32B는 페놀을 실시예 32A로 대체하고 실시예 9A를 4-플루오로벤조니트릴로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 조 물질을 제공하였다. 상기 조 혼합물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
33. 6-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 디클로로메탄(2㎖) 중 실시예 32A(0.035g, 0.015mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.042g, 0.03mmol), 아세트산구리(II)(0.027g, 0.015mmol), 트리에틸아민(0.076g, 0.750mmol) 및 분자체 4Å(0.05g)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 상기 여액을 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.019g(31%)을 수득하였다.
Figure pct00044
34. 6-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 34는 4-플루오로페닐보론산을 4-플루오로-3-클로로페닐보론산으로 대체하고 실시예 33의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00045
35. 5-메톡시-6-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 35는 4-플루오로페닐보론산을 4-메톡시페닐보론산으로 대체하고 실시예 33의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00046
36. 6-[2-(3-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 36은 4-플루오로페닐보론산을 3-플루오로페닐보론산으로 대체하고 실시예 33의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00047
37. 6-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 톨루엔(1㎖) 중 실시예 32A(0.035g, 0.15mmol), 1-클로로-4-요오도벤젠(0.054g, 0.225mmol), 요오드화구리(I)(0.00714g, 0.0038mmol), 피콜린산(0.00923g, 0.075mmol) 및 인산삼칼륨(0.064g, 0.30mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 역충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.038g(75%)을 수득하였다.
Figure pct00048
38. 메틸 {[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시}아세테이트.
38A. 에틸 2-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일옥시)아세테이트. 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 에틸 2-하이드록시아세테이트(0.208g, 2.0mmol)를 5분 동안 수소화나트륨(0.080g, 2.0mmol, 광유 중 60% 분산액)으로 처리하였다. 상기 용액에 실시예 18B(0.179g, 1.0mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.128g(52%)을 수득하였다.
38B. 메틸 {[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시}아세테이트. 실시예 38B는 실시예 1A를 실시예 38A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00049
39. 6-[2-(사이클로헥실옥시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 테트라하이드로푸란(0.1㎖) 중 실시예 32A의 생성물(0.046g, 0.2mmol), 사이클로헥산올(0.022㎖, 0.210mmol) 및 트리페닐포스핀(0.055g, 0.210mmol)의 혼합물을 고체가 용해될 때까지 초음파 처리하였다. 초음파 처리를 계속하면서, 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.041㎖, 0.210mmol)를 첨가하고, 20분 동안 계속 초음파 처리하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00050
40. 5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 32A의 생성물(0.046g, 0.2mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.066g, 0.260mmol) 및 탄산칼륨(0.069g, 0.500mmol)을 디메틸포름아미드(1.0㎖) 중에서 합하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 46%)을 수득하였다.
Figure pct00051
41. 6-[2-(1H-인다졸-5-일메톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 41은 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 5-(브로모메틸)-1H-인다졸 하이드로브로마이드로 대체하고 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.007g, 10%)을 수득하였다.
Figure pct00052
42. 6-[2-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 42는 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 (2-브로모에틸)사이클로헥산으로 대체하고 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하여 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.038g, 63%)을 수득하였다.
Figure pct00053
43. 3급-부틸 4-{[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트. 실시예 43은 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 4-브로모메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 대체하고 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하여 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00054
44. 5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온. 디클로로메탄(1㎖) 중 실시예 43의 생성물(0.028g, 0.065mmol)을 트리플루오로아세트산(0.3㎖, 3.89mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(0.015g, 51%)을 수득하였다.
Figure pct00055
45. 5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 45는 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로 대체하고 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 6% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.022g, 38%)을 수득하였다.
Figure pct00056
46. 6-[2-(사이클로펜틸메톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 46은 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 요오도메틸사이클로펜탄으로 대체하고 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하여 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.008g, 14%)을 수득하였다.
Figure pct00057
47. 5-메톡시-2-메틸-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 47은 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란으로 대체하고 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하여 실시예 40의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.025g, 43%)을 수득하였다.
Figure pct00058
48. 메틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트.
48A. 메틸 1-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-카복실레이트. 에탄올(5㎖) 중 실시예 18B(0.179g, 1.0mmol), 메틸 피롤리딘-3-카복실레이트, 염산(0.364g, 2.2mmol) 및 트리에틸아민(0.405g, 4.0mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 상기 조 생성물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
48B. 메틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트. 실시예 48B는 실시예 1A를 실시예 48A로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 2-페녹시페닐보론산으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00059
49. 에틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트. 실시예 49는 실시예 48B의 형성 동안 부산물로서 단리되었다.
Figure pct00060
50. 메틸 N-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]글리시네이트.
50A. 메틸 2-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일아미노)아세테이트. 에탄올(10㎖) 중 실시예 18B(0.179g, 1.0mmol), 2-아미노-N-메틸아세트아미드, 염산(0.374g, 3mmol) 및 트리에틸아민(0.506g, 5.0mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 추가의 2-아미노-N-메틸아세트아미드, 염산(0.374g, 3mmol) 및 트리에틸아민(0.506g, 5.0mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이것을 물로 세척하였다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 40 내지 80% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.135g(55%)을 수득하였다.
50B. 메틸 N-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]글리시네이트. 실시예 50B는 실시예 1A를 실시예 50A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00061
51. 2-메틸-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
51A. 6-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온. 에탄올(10㎖) 중 실시예 18B(0.179g, 1.0mmol), 1-메틸피페라진-2-온, 염산(0.301g, 2mmol) 및 트리에틸아민(0.405g, 4.0mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 중 1 내지 5% 메탄올로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.21g(82%)을 수득하였다.
51B. 2-메틸-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 50B는 실시예 1A를 실시예 51A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00062
52. 6-(바이페닐-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온.
52A. 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트. 디클로로메탄(35㎖) 중 6-(2-하이드록시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온(1.24g, 6.13mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(2.41g, 6.75mmol) 및 트리에틸아민(0.745g, 7.36mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 52B. 6-(바이페닐-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 디옥산(4㎖) 및 2M 수성 탄산나트륨(2㎖) 중 실시예 52A(0.232g, 0.694mmol), 페닐보론산(0.102g, 0.833mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.025g, 0.035mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시키고, 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00063
53. 2'-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)바이페닐-3-카보니트릴. 실시예 53은 페닐보론산을 3-시아노페닐보론산으로 대체하고 실시예 52B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00064
54. 5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
54A. 6-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 54A는 실시예 1A를 실시예 18B로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 2-플루오로피리딘-4-일보론산으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
54B. 5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 54B는 실시예 1A를 실시예 54A로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 2-페녹시페닐보론산으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00065
55. 2-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 아세트산(4㎖) 및 물(1㎖) 중 실시예 54B(0.032g, 0.086mmol)를 100℃에서 밤새 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.028g(88%)을 수득하였다.
Figure pct00066
56. 2-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 56은 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 실시예 55로 대체하고 조 생성물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제한 것을 제외하고는 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00067
57. 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 메탄올(2㎖)을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용매에 나트륨(0.0248g, 1.08mmol)을 첨가하였다. 모든 나트륨이 10분 내에 완전히 용해되었다. 상기 용액에 실시예 54B(0.08g, 0.216mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00068
58. N-{3-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드.
58A. 6-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 58A는 실시예 54B를 실시예 54A로 대체하고 실시예 57의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
58B. 6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 54B는 실시예 1A를 실시예 58A로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
58C. 5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 54B는 실시예 9A를 실시예 58B로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
58D. 6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 58D는 실시예 9B를 실시예 58D로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
58E. N-{3-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드. 실시예 58D는 실시예 20C를 실시예 58E로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00069
59. 에틸 3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트. 실시예 18B(0.090g, 0.5mmol), 3-(에톡시카보닐)페닐보론산(0.107g, 0.55mmol), Pd(PPh3)4(0.058g, 0.05mmol) 및 탄산나트륨(0.106g, 1.0mmol)을 톨루엔(4㎖), 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중에서 합하고, 상기 혼합물을 탈기시키고 질소하에 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에 2-페녹시페닐보론산(0.150g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 조 물질을 제공하고, 상기 조 물질을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 더 정제하여 표제 화합물 0.11g(52%)을 수득하였다.
Figure pct00070
60. 2-메틸-5-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 합성은 퍼스널 케미스트리 엠리스(Personal Chemistry Ermy's) 최적화기 마이크로파를 사용하여 수행하였다. 각각의 마이크로파 관에 교반 막대와 PdCl2(PPh3)2(15㎎) 0.1당량을 충전시켰다. 상기 마이크로파 관에, 디옥산(1.0㎖) 중에 용해시킨 실시예 18B(39mg, 0.22mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.7㎖) 중 1-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진(82㎎, 0.26mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1M Cs2CO3 수용액 434㎕를 첨가하였다. 상기 수득된 혼합물을 상기 마이크로파 내에서 1800초 동안 150℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 갖는 마이크로파 바이알에 디옥산(0.5㎖) 중 2-페녹시페닐보론산(26mg, 0.12mmol)의 용액을 PdCl2(PPh3)2(9㎎) 0.1당량 및 1M Cs2CO3 수용액 246㎕와 함께 첨가하였다. 이것을 마개로 막고 상기 마이크로파에 다시 넣어 150℃에서 1800초 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100% 구배)로 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00071
61. 2-메틸-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 61은 1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진을 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진으로 대체하고 실시예 60의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00072
62. N-[3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드.
62A. 6-클로로-2-메틸-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 62A는 실시예 1A를 실시예 18B로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
62B. 6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-메틸-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 62B는 실시예 1A를 실시예 62A로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
62C. 2-메틸-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 62C는 실시예 9A를 실시예 62B로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
62D. 6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-2-메틸-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 58D는 실시예 9B를 실시예 62D로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
62E. N-[3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드. 실시예 62E는 실시예 20C를 실시예 62D로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00073
63. N-{3-[1-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드.
63A. 6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-2-메틸-5-p-톨릴피리다진-3(2H)-온. 상기 표제 화합물은 실시예 62D의 제조에서 부산물로서 단리되었다.
63B. N-{3-[1-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드. 실시예 63B는 실시예 20C를 실시예 63A로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00074
64. 5-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 64는 1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진을 3-아미노-4-메틸페닐보론산으로 대체하고 실시예 60의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00075
65. 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈알데하이드.
65A. 4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤즈알데하이드. 4-포르밀페닐보론산(1.18g, 7.88mmol), 실시예 18B(1.34g, 7.5mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.26g, 0.375mmol) 및 탄산나트륨(7.50㎖, 15.00mmol)을 1,2-디메톡시에탄(18㎖) 및 물(12㎖) 중에서 합하고, 15분 동안 질소로 스파징하고, 질소하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 머캅토프로필 실리카 겔로 30분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 20 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 64%)을 수득하였다. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
실시예 65B. 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈알데하이드. 실시예 65A의 생성물(0.249g, 1.0mmol), 2-페녹시페닐보론산(0.257g, 1.2mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.035g, 0.05mmol) 및 탄산나트륨(1.0㎖, 2.0mmol)을 1,2-디메톡시에탄(4.0㎖) 중에서 합하고, 15분 동안 아르곤으로 스파징하고, 아르곤 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 머캅토프로필 실리카 겔로 20분 동안 처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.38g, 94%)을 수득하였다.
Figure pct00076
66. 2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 디클로로에탄(0.625㎖) 중 실시예 65B의 생성물(0.048g, 0.125mmol), 모르폴린(0.016㎖, 0.188mmol) 및 아세트산(7.16㎕, 0.125mmol)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.034g, 0.163mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.050g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00077
67. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 67은 모르폴린을 피페리딘으로 대체하고 실시예 66의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.050g, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00078
68. 2-메틸-5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 68은 모르폴린을 4-메틸피페리딘으로 대체하고 실시예 66의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.050g, 69%)을 수득하였다.
Figure pct00079
69. 5-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 69는 모르폴린을 디에틸아민으로 대체하고 실시예 66의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.048g, 69%)을 수득하였다.
Figure pct00080
70. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온.
70A. 3급-부틸 4-(4-(1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트. 실시예 70A는 모르폴린을 1-Boc-피페라진으로 대체하고 실시예 66의 절차에 따라 제조하고, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(0.052g, 75%).
실시예 70B. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온. 디클로로메탄(1㎖) 중 실시예 70A의 생성물(0.052g, 0.094mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 비스-트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.024g, 37%)을 수득하였다.
Figure pct00081
71. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 71은 모르폴린을 피롤리딘으로 대체하고 실시예 66의 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% 아세트산암모늄))으로 정제하여 표제 화합물(0.048g, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00082
72. 5-[4-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 테트라하이드로푸란(10㎖) 중 실시예 65B의 생성물(0.09g, 0.235mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 1M 용액 0.26㎖, 0.26mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 기체하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭시킨 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔. 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 수율 18%)을 수득하였다.
Figure pct00083
73. 5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 73은 메틸마그네슘 브로마이드를 이소프로필마그네슘 브로마이드로 대체하고 실시예 72의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00084
74. 5-{4-[사이클로펜틸(하이드록시)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 74는 메틸마그네슘 브로마이드를 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드로 대체하고 실시예 72의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00085
75. 5-[4-(1-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 75는 메틸마그네슘 브로마이드를 에틸마그네슘 브로마이드로 대체하고 실시예 72의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00086
76. 5-{4-[하이드록시(페닐)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 76은 메틸마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드로 대체하고 실시예 72의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00087
77. 5-[4-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 디메틸포름아미드(10㎖) 중 실시예 65B의 생성물(0.2g, 0.523mmol)의 용액에 인듐(0.523mmol, 0.060g)을 첨가하고, 상기 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔(0.070g, 0.575mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 기체하에 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 켄칭시킨 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(10mM NH4CO3), 35-75%)로 정제하여 표제 화합물(0.30g, 수율 39%)을 제공하였다.
Figure pct00088
78. 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
78A. 6-클로로-5-(4-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 톨루엔(4㎖), 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중 실시예 18B(121㎎, 0.726mmol), 4-(메톡시메틸)페닐보론산(100㎎, 0.559mmol), Pd(Ph3P)4(32㎎, 0.028mmol) 및 탄산나트륨(118㎎, 1.12mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 제조용 박층 크로마토그래피(실리카, 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(107㎎, 0.404mmol, 수율 72.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+.
실시예 78B. 5-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 1,4-디옥산(2㎖) 및 물(0.5㎖) 중 2-페녹시페닐보론산(323㎎, 1.511mmol), 실시예 78A(100㎎, 0.378mmol), 탄산칼륨(157㎎, 1.133mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30.9㎎, 0.038mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 염수(4 x 30㎖)로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 상기 잔류물을 제조용-TLC(실리카, 100/1 디클로로메탄/메탄올)에 이어 제조용 HPLC(C18, 물(10mM NH4HCO3)/아세토니트릴, 35-75% 구배)로 정제하여 표제 화합물(73㎎, 수율 49%)을 수득하였다.
Figure pct00089
79. 5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
79A. 6-클로로-5-(4-(하이드록시메틸)페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 79A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(하이드록시메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 79B. 5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 79B는 실시예 78A를 실시예 79A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00090
80. 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질 아세테이트.
80A. 4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤질 아세테이트. 실시예 80A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(아세톡시메틸)페닐보론산로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 80B. 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질 아세테이트. 실시예 80B는 실시예 78A를 실시예 80A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00091
81. 3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트.
81A. 3급-부틸 4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트. 톨루엔(40㎖), 에탄올(10㎖) 및 물(10㎖) 중 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.73g, 5.59mmol), 5,6-디클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온(1.00g, 5.59mmol), Pd(Ph3P)4(0.323g, 0.279mmol) 및 탄산나트륨(1.18g, 11.2mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2:1, 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.4g, 수율 74%)을 수득하였다.
실시예 81B. 3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트. 디옥산(3㎖) 및 물(0.75㎖) 중 2-페녹시페닐보론산(197㎎, 0.921mmol), 실시예 81A(100㎎, 0.307mmol), 탄산칼륨(127㎎, 0.921mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(25.1㎎, 0.031mmol)의 혼합물을 마이크로파 조건하에 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 염수(2 x 10㎖)로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 6:1로부터 3:1 구배, 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.070g, 수율 47%)을 수득하였다.
Figure pct00092
82. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온. 실시예 81B(0.3g, 0.650mmol)를 디옥산 중 HCl 용액(2M, 10㎖) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(Redi-Sep C-18 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(NH4OAc 완충액))를 통해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00093
83. 2-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.027g, 0.422mmol)를 메탄올(2㎖) 중 실시예 82(0.070g, 0.18mmol), 포름알데하이드(37% 용액)(0.131㎖, 1.759mmol) 및 아세트산(0.013㎖, 0.229mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 제조용-TLC(실리카, 15:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00094
84. 5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 아세틸 클로라이드(0.021g, 0.264mmol)를 테트라하이드로푸란(2㎖) 중 실시예 82(0.070g, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(0.049㎖, 0.35mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 잔류물을 제조용-TLC(실리카 겔, 20:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00095
85. 2-메틸-5-[1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 메탄설포닐 클로라이드(0.026g, 0.226mmol)를 테트라하이드로푸란(2㎖) 중 실시예 82(0.06g, 0.15mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖, 0.30mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 물질을 제조용 TLC(실리카 겔, 20:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00096
86. 3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-1-카복실레이트. 메탄올(4㎖) 중 실시예 81B(0.090g, 0.20mmol)의 용액에 아르곤하에 Pd/C(0.021g, 0.020mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 수소로 3회 탈기시키고, 수소 분위기하에 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물(0.09g, 수율 100%)을 수득하였다.
Figure pct00097
87. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온. 실시예 86(0.3g, 0.650mmol)을 디옥산 중 HCl 용액(2M, 10㎖) 중에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Redi-Sep C-18 컬럼, 0 내지 100% 아세토니트릴/물(NH4OAc 완충액))로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00098
88. 2-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.027g, 0.422mmol)를 메탄올(2㎖) 중 실시예 87(0.070g, 0.18mmol), 포름알데하이드(37% 용액)(0.131㎖, 1.759mmol) 및 아세트산(0.013㎖, 0.229mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 제조용 TLC(실리카, 15:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(38㎎, 수율 57.5%)을 수득하였다.
Figure pct00099
89. 5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 아세틸 클로라이드(0.021g, 0.264mmol)를 테트라하이드로푸란(2㎖) 중 실시예 87(0.070g, 0.18mmol) 및 Et3N(0.049㎖, 0.352mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 조 물질을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 잔류물을 제조용 TLC(실리카 겔, 20:1 디클로로메탄/l메탄올)로 정제하여 표제 화합물(49㎎, 0.121mmol, 수율 69.0%)을 수득하였다.
Figure pct00100
90. 2-메틸-5-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 메탄설포닐 클로라이드(0.026g, 0.226mmol)를 테트라하이드로푸란(2㎖) 중 실시예 87(0.060g, 0.15mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖, 0.302mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 조 물질을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 물(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 물질을 제조용 TLC(실리카 겔, 20:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(46㎎, 수율 69.4%)을 수득하였다.
Figure pct00101
91. 2-메틸-5-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
91A. 6-클로로-2-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 91A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 91B. 2-메틸-5-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 91B는 실시예 78A를 실시예 91A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00102
92. 메틸 3-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}프로파노에이트.
92A. 메틸 3-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)프로파노에이트. 실시예 92A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
92B. 메틸 3-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}프로파노에이트. 실시예 92B는 실시예 78A를 실시예 92A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00103
93. 5-(4-벤질페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
93A. 5-(4-벤질페닐)-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 93A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-벤질페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 93B. 5-(4-벤질페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 93B는 실시예 78A를 실시예 93A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00104
94. {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴.
94A. 2-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세토니트릴. 실시예 94A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(시아노메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 94B. {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴. 실시예 94B는 실시예 78A를 실시예 94A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00105
95. 5-[4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
95A. 6-클로로-5-(4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 95A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 95B. 5-[4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 95B는 실시예 78A를 실시예 95A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00106
96. 2-메틸-5-[4-(2-메틸프로필)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
96A. 6-클로로-5-(4-이소부틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 96A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-이소부틸페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 96B. 2-메틸-5-[4-(2-메틸프로필)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 96B는 실시예 78A를 실시예 96A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00107
97. 에틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트.
97A. 에틸 2-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세테이트. 실시예 97A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 97B. 에틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트. 실시예 97B는 실시예 78A를 실시예 97A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00108
98. N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}메탄설폰아미드.
98A. N-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤질)에탄설폰아미드. 실시예 98A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(에틸설폰아미도메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 98B. N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}메탄설폰아미드. 실시예 98B는 실시예 78A를 실시예 98A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00109
99. N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}아세트아미드.
99A. N-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)벤질)아세트아미드. 실시예 99A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(아세트아미도메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 99B. N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}아세트아미드. 실시예 99B는 실시예 78A를 실시예 99A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00110
100. N-(2-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}에틸)아세트아미드.
100A. N-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)펜에틸)아세트아미드. 실시예 100A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(2-아세트아미도에틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 100B. N-(2-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}에틸)아세트아미드. 실시예 100B는 실시예 78A를 실시예 100A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00111
101. 5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
101A. 6-클로로-5-(4-(3-하이드록시프로필)페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 101A는 4-(메톡시메틸)페닐보론산을 4-(3-하이드록시프로필)페닐보론산으로 대체하고 실시예 78A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 101B. 5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 101B는 실시예 78A를 실시예 101A로 대체하고 실시예 78B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00112
102. 메틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트. 실시예 102는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1,4-디옥산 중 4-(메톡시카보닐)페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00113
103. 2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 103은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00114
104. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온. 실시예 104는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 피리딘-4-일-보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00115
105. N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세트아미드. 4㎖ 마이크로파 바이알에, 교반 막대, 디옥산(1㎖) 중 실시예 18B(40㎎, 0.22mmol)의 용액, 디옥산(1㎖) 중 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 단량체(87㎎, 1.5당량, 0.34mmol)의 용액, 물(.45㎖) 중 탄산세슘(145㎎, 2당량, 0.44mmol)을 실리캣(Silicat) 수지(82㎎, 0.1당량, 0.27 부하)와 함께 충전시켰다. 이것을 평행 이중 모델 마이크로파 시스템 안톤 파르(Anton Parr)에 넣고, 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후, 상기 조 물질을 여과하고, 건조시키고, 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 N-(4-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)아세트아미드 중간체(35㎎, 0.13mmol)를 수득한 다음, 상기 중간체를 디옥산(1㎖) 중에 용해시키고, 여기에 과량의 디옥산 중 2-페녹시페닐 보론산(45㎎, 1.6당량, 0.20mmol), 물(0.130㎖) 중 탄산세슘(41㎎, 1당량, 0.12mmol)을 실리캣 수지(93㎎, 0.2당량, 0.27 부하)와 함께 첨가하였다. 이것을 다시 평행 이중 모델 마이크로파 시스템 안톤 파르에 넣고, 135℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후, 상기 조 물질을 여과하고, 건조시키고, 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
106. N-{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세트아미드. 실시예 106은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00117
107. 5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 107은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-에톡시-3-플루오로페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00118
108. N,N-디메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 108은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(디메틸카바모일)페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00119
109. N,N-디메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 109는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-(디메틸카바모일)페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00120
110. 2-메틸-5-[3-(2-메틸프로폭시)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 110은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-이소부톡시페닐보론산으로 대체하고 시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00121
111. 5-[3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 111은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00122
112. 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드. 실시예 112는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-설파모일페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00123
113. 5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 113은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00124
114. N-사이클로프로필-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 114는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(사이클로프로필카바모일)페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00125
115. 5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 115는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00126
116. 5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 116은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 6-메톡시피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00127
117. 5-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 117은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-에톡시페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00128
118. 5-(이소퀴놀린-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 118은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 이소퀴놀린-4-일보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00129
119. N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}메탄설폰아미드. 실시예 119는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(메틸설폰아미도)페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00130
120. N-{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}메탄설폰아미드. 실시예 120은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-(메틸설폰아미도)페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00131
121. N-{5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-일}아세트아미드. 실시예 121은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 5-아세트아미도피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00132
122. N-메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드. 실시예 122는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 5-(메틸카바모일)피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00133
123. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온. 실시예 123은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 6-이소프로폭시피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00134
124. 5-(3-아세틸-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 124는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-아세틸-2-플루오로페닐보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00135
125. 5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 125는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2,6-디메톡시피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00136
126. 메틸 2-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트. 실시예 126은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 메틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00137
127. N-메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 127은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00138
128. N-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 128은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00139
129. 2-메틸-5-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 129는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-이소펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00140
130. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온. 실시예 130은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-이소프로폭시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00141
131. 5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 131은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00142
132. 5-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 132는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-(4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00143
133. 5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 133은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00144
134. 5-[3-(1-메톡시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 134는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(3-(1-메톡시에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00145
135. 5-[4-(1-메톡시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 135는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(4-(1-메톡시에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00146
136. 5-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 136은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00147
137. 5-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 137은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[c][1,2,5]티아디아졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00148
138. 5-[5-(벤질아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 138은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00149
139. 2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 139는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00150
140. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온. 실시예 140은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00151
141. 2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 141은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00152
142. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(티오모르폴린-4-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 142는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(티오모르폴리노)메탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00153
143. 5-[5-(사이클로펜틸아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 143은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00154
144. N-사이클로프로필-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드. 실시예 144는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00155
145. N-사이클로펜틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드. 실시예 145는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00156
146. N,N-디에틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드. 실시예 146은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00157
147. 2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 147은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 모르폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00158
148. N-사이클로헥실-N-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 148은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로헥실-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00159
149. 2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 149는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00160
150. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 150은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00161
151. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온. 실시예 151은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00162
152. 3-플루오로-N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 152는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-플루오로-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00163
153. 2-메틸-5-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 153은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00164
154. 2-메틸-5-{3-[(4-메틸피페리딘-1-일)카보닐]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 154는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 (4-메틸피페리딘-1-일)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00165
155. 2-플루오로-N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 155는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-플루오로-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00166
156. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 156은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)피롤리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00167
157. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 157은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 피페리딘-1-일(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00168
158. N,N-디에틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 158은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00169
159. N-메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드. 실시예 159는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00170
160. N,N-디에틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 160은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00171
161. 2-메틸-5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 161은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00172
162. 2-메틸-5-(6-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 162는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(2-모르폴리노에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00173
163. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 163은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00174
164. 5-[6-(벤질아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 164는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00175
165. N-(2-시아노에틸)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 165은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(2-시아노에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00176
166. 2-메틸-5-[5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 166은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00177
167. N,N-디에틸-3-플루오로-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 167은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디에틸-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00178
168. N-3급-부틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 168은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00179
169. N-사이클로펜틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 169는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00180
170. 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드. 실시예 170은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00181
171. N-(3-메톡시프로필)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 171은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(3-메톡시프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00182
172. 2-메틸-5-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 172는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00183
173. N-(2-메톡시에틸)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 173은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00184
174. 2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 174는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00185
175. 2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 175는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 모르폴리노(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00186
176. 2-메틸-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 176은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00187
177. N-사이클로프로필-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 177은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00188
178. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 178은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)피롤리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00189
179. 2-메틸-5-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 179는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00190
180. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}피리다진-3(2H)-온. 실시예 180은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-이소프로필-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00191
181. N,N-디에틸-2-플루오로-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 181은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디에틸-2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00192
182. N-벤질-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 182는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00193
183. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온. 실시예 183은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 피롤리딘-1-일(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00194
184. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온. 실시예 184는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00195
185. N-사이클로헥실-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 185는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-사이클로헥실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00196
186. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 186은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00197
187. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-{4-[(페닐아미노)메틸]페닐}피리다진-3(2H)-온. 실시예 187은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아닐린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00198
188. 2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 188은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00199
189. 메틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트. 실시예 189는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00200
190. 5-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 190은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00201
191. 2-메틸-5-[4-(메틸아미노)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 191은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00202
192. 5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 192는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00203
193. {3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴. 실시예 193은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세토니트릴로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00204
194. 2-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 194는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00205
195. 2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피리딘-3-일)피리다진-3(2H)-온. 실시예 195는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00206
196. 2-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 196은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00207
197. 5-(3-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 197은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00208
198. 2-메틸-5-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 198은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00209
199. 5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 199는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00210
200. 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 200은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00211
201. 5-(3-아세틸페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 201은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄온으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00212
202. N-에틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드. 실시예 202는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00213
203. 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 203은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00214
204. 5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 204는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00215
205. 2-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 205는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00216
206. 2-메틸-5-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 206은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00217
207. 2-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 207은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00218
208. 2-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 208은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00219
209. 5-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 209는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00220
210. 5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 210은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00221
211. 2-메틸-5-(5-메틸푸란-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 211은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00222
212. 5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 212는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00223
213. 5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 213은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00224
214. 2-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 214는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00225
.
215. N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드. 실시예 215는 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00226
216. 5-[5-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 216은 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민으로 대체하고 실시예 105의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00227
217. 5-부틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
217A. 5-부틸-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 디옥산(20㎖) 중 실시예 18B(0.537g, 3mmol), (E)-에틸 3-(트리부틸스탄닐)아크릴레이트(1.226g, 3.15mmol) 및 테트라키스(0.173g, 0.150mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.15g(25%)을 수득하였다.
217B. 5-부틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 217B는 실시예 1A를 실시예 217A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00228
218. 메틸 1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실레이트.
218A. 메틸 3-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실레이트. 아세트산(45㎖) 중 메틸 3,6-디클로로피리다진-4-카복실레이트(12g, 58.0mmol)를 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 용매를 제거하여 목적 생성물 45%를 함유하는 백색 고체(10g)를 수득하였다. 상기 조 생성물은 후속 단계에 직접 사용되었다.
218B. 메틸 3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실레이트. 실시예 218B는 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 실시예 218A로 대체하고 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
218C. 메틸 1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실레이트. 실시예 218C는 실시예 1A를 실시예 218B로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00229
219. 메틸 (2E)-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로프-2-에노에이트.
219A. (E)-에틸 3-(3-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)아크릴레이트. 실시예 219A는 실시예 1A를 실시예 18B로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
219B. 메틸 (2E)-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로프-2-에노에이트. 실시예 219B는 실시예 1A를 실시예 291A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00230
220. 메틸 3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로파노에이트. 실시예 219B는 실시예 9B를 실시예 219B로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00231
221. 5-아세틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온.
221A. 6-클로로-5-(1-에톡시비닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 실시예 218C는 (E)-에틸 3-(트리부틸스탄닐)아크릴레이트를 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난으로 대체하고 실시예 217A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
221B. 5-(1-에톡시비닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 실시예 221B는 실시예 1A를 실시예 221A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
221C. 5-아세틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온. 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 실시예 221B(0.11g, 0.316mmol)를 1.0N HCl(1.3㎖, 1.3mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.085g(84%)을 수득하였다.
Figure pct00232
222. 6-(2-벤질페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온. 디옥산(5㎖) 중 2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.232g, 0.694mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.182g, 0.833mmol), 불화세슘(0.211, 1.39mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.025g, 0.035mmol)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00233
223. 1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 223은 실시예 1A를 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00234
224. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드. 톨루엔(1㎖), 에탄올(0.25㎖) 및 물(0.5㎖) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온(신켐 인코포레이티드.(Synchem Inc.), 0.056g, 0.24mmol), 실시예 261C의 생성물(0.068g, 0.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.012g, 0.01mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.2㎖, 0.40mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0.45㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.028g, 37%)을 수득하였다.
Figure pct00235
225. 메틸 {[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세테이트.
225A. 5-(2-플루오로-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 225A는 실시예 1A를 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
225B. 1-메틸-5-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 225B는 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
225C. 5-(5-아미노-2-페녹시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 225B는 실시예 9B를 실시예 225B로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
225D. 메틸 {[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세테이트. 디클로로메탄(3㎖) 중 실시예 225C(0.04g, 0.137mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드(0.062g, 0.342mmol) 및 트리에틸아민(0.055g, 0.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디옥산(1㎖), 메탄올(1㎖) 및 1.0N NaOH(1㎖) 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 감압하에 용매를 부분적으로 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 10% HCl로 중화시키고, 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.026g(19%)을 수득하였다.
Figure pct00236
226. {[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세트산. 실시예 226은 실시예 225D의 합성에서 부산물로서 수득되었다.
Figure pct00237
227. 1-메틸-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-이미다졸-4-설폰아미드. 실시예 225C의 생성물(0.044g, 0.15mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드(0.033g, 0.180mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖, 0.30mmol)을 디클로로메탄(0.75㎖) 중에서 합하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.038g, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00238
228. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-이미다졸-4-설폰아미드. 실시예 225C의 생성물(0.044g, 0.15mmol), 1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드(0.03g, 0.180mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖, 0.30mmol)을 디메틸포름아미드(0.75㎖) 중에서 합하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.004g, 4%)을 수득하였다.
Figure pct00239
229. 2,2,2-트리플루오로-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드. 디클로로메탄(3㎖) 중 실시예 225C(0.04g, 0.137mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드(0.037g, 0.205mmol) 및 트리에틸아민(0.042g, 0.41mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.035g(59%)을 수득하였다.
Figure pct00240
230. N-메틸-N'-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]황산 디아미드. 실시예 230은 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드를 메틸설파모일 클로라이드로 대체하고 실시예 229의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00241
231. N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드.
231A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 231A는 페놀을 4-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
231B. 5-(5-아미노-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 231B는 실시예 9B를 실시예 231A로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
231C. N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드. 실시예 231C는 실시예 20C를 실시예 231B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00242
232. N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
232A. 5-(2-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 232A는 페놀을 4-플루오로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
232B. 5-(5-아미노-2-(4-플루오로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 232B는 실시예 9B를 실시예 232A로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
232C. N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 232C는 실시예 20C를 실시예 232B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00243
233. N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
233A. 5-(2-(4-클로로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 233A는 페놀을 4-클로로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
233B. 5-(5-아미노-2-(4-클로로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 233B는 실시예 9B를 실시예 232A로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
233C. N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 233C는 실시예 20C를 실시예 233B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00244
234. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드.
234A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-(피리딘-3-일옥시)페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 234A는 페놀을 피리딘-3-올로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
234B. 5-(5-아미노-2-(피리딘-3-일옥시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 234A(340.4㎎, 1.053mmol), 철(294㎎, 5.26mmol) 및 염화암모늄(113㎎, 2.106mmol)을 에탄올(12㎖), 테트라하이드로푸란(12㎖) 및 물(4㎖) 중에서 합한 다음, 100℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 환류 온도 바로 아래로 냉각시키고, 규조토를 통해 진공 여과하고, 필터 케이크를 따듯한 메탄올(3x35㎖)로 세척하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시키고, 상기 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 중력 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
234C. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 234C는 실시예 20C를 실시예 234B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00245
235. N-[4-(2-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
235A. 5-(2-(2-클로로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 235A는 페놀을 2-클로로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
235B. 5-(5-아미노-2-(2-클로로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 235B는 실시예 234A를 실시예 235A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
235C. N-[4-(2-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 235C는 실시예 20C를 실시예 235B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00246
236. N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드.
236A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 236A는 페놀을 2-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
236B. 5-(5-아미노-2-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 236B는 실시예 234A를 실시예 236A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
236C. N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드. 실시예 236C는 실시예 20C를 실시예 236B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00247
237. N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
237A. 2-(2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-니트로페녹시)벤조니트릴. 실시예 237A는 페놀을 2-하이드록시벤조니트릴로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
237B. 2-(4-아미노-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페녹시)벤조니트릴. 실시예 237B는 실시예 234A를 실시예 237A로 대체하고 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
237C. N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 237C는 실시예 20C를 실시예 237B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00248
238. N-[4-(2-메톡시페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
238A. 5-(2-(2-메톡시페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 238A는 페놀을 2-메톡시페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
238B. 5-(5-아미노-2-(2-메톡시페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 238B는 실시예 234A를 실시예 238A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
238C. N-[4-(2-메톡시페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 238C는 실시예 20C를 실시예 238B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00249
239. N-[4-(2-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
239A. 5-(2-(2-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 239A는 페놀을 2-플루오로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
239B. 5-(5-아미노-2-(2-플루오로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 239B는 실시예 234A를 실시예 239A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
239C. N-[4-(2-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 239C는 실시예 20C를 실시예 239B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00250
240. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
240A. 5-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 239A는 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
240B. 5-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 240B는 실시예 234A를 실시예 240A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
240C. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 240C는 실시예 20C를 실시예 240B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00251
241. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 241은 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 20C를 실시예 240B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00252
242. N-[4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
242A. 5-(2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 242A는 페놀을 3,5-디플루오로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
242B. 5-(5-아미노-2-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 242B는 실시예 234A를 실시예 242A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
242C. N-[4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 242C는 실시예 20C를 실시예 242B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00253
243. N-[4-(3-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
243A. 5-(2-(3-클로로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 243A는 페놀을 3-클로로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
243B. 5-(5-아미노-2-(3-클로로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 243B는 실시예 234A를 실시예 243A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
243C. N-[4-(3-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 243C는 실시예 20C를 실시예 243B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00254
244. N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드.
244A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 244A는 페놀을 3-(트리플루오로메틸)페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
244B. 5-(5-아미노-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 244B는 실시예 234A를 실시예 244A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
244C. N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드. 실시예 244C는 실시예 20C를 실시예 244B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00255
245. N-[4-(3-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
245A. 3-(2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-니트로페녹시)벤조니트릴. 실시예 245A는 페놀을 3-하이드록시벤조니트릴로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
245B. 3-(4-아미노-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페녹시)벤조니트릴. 실시예 245B는 실시예 234A를 실시예 245A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
245C. N-[4-(3-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 245C는 실시예 20C를 실시예 245B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00256
246. N-[4-(3-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
246A. 5-(2-(3-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 246A는 페놀을 3-플루오로페놀로 대체하고 실시예 9A를 실시예 225A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
246B. 5-(5-아미노-2-(3-플루오로페녹시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 246B는 실시예 234A를 실시예 246A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
246C. N-[4-(3-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 246C는 실시예 20C를 실시예 246B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00257
247. N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
247A. 5-(2-(사이클로헥실옥시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 사이클로헥산올(48.4㎎, 0.483mmol) 및 수소화나트륨(56.4㎎, 1.410mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖) 중에서 합하였다. 거품이 발생하였고, 상기 불투명한 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실시예 225A(100㎎, 0.403mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉수(10㎖)를 첨가하고, 상기 수성 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
247B. 5-(5-아미노-2-(사이클로헥실옥시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 247B는 실시예 234A를 실시예 247A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
247C. N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 247C는 실시예 20C를 실시예 247B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00258
248. N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
248A. 5-(2-(사이클로펜틸옥시)-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 248A는 사이클로헥산올을 사이클로펜탄올로 대체하고 실시예 247A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
248B. 5-(5-아미노-2-(사이클로펜틸옥시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 248B는 실시예 234A를 실시예 248A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
248C. N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 248C는 실시예 20C를 실시예 248B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00259
249. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드.
249A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 249A는 사이클로헥산올을 테트라하이드로푸란-3-올로 대체하고 실시예 247A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
249B. 5-(5-아미노-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 249B는 실시예 234A를 실시예 249A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
249C. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 249C는 실시예 20C를 실시예 249B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00260
250. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]메탄설폰아미드.
250A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 250A는 사이클로헥산올을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하고 실시예 247A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
250B. 5-(5-아미노-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 250B는 실시예 234A를 실시예 250A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
250C. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 250C는 실시예 20C를 실시예 250B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00261
251. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-피롤-2-카복스아미드. 디클로로메탄(3㎖) 중 1H-피롤-2-카복실산(0.018g, 0.164mmol), 옥살릴 클로라이드(0.035g, 0.274mmol) 및 디메틸포름아미드(1방울)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(2㎖)으로 처리한 다음, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄(2㎖) 중에 용해시킨 다음, 디클로로메탄(3㎖) 중 실시예 225C(0.040g, 0.137mmol) 및 트리에틸아민(0.055g, 0.547mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(0.035g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00262
252. 3급-부틸 (2-{[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아미노}-2-옥소에틸)카바메이트. 실시예 225C의 생성물(0.058g, 0.2mmol), Boc-글리신(0.042g, 0.240mmol), 트리에틸아민(0.098㎖, 0.70mmol) 및 HATU(0.091g, 0.240mmol)를 DMSO(1.2㎖) 중에서 합하고, 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 1-4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.071g, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00263
253. N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]글리신아미드. 디클로로메탄(1㎖) 중 실시예 252의 생성물(0.071g, 0.158mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.060g, 81%)을 수득하였다.
Figure pct00264
254. 1-메틸-5-[2-페녹시-5-(피리딘-2-일아미노)페닐]피리딘-2(1H)-온. 디옥산(1㎖) 중 실시예 225C(0.035g, 0.120mmol), 2-브로모피리딘(0.023g, 0.144mmol), 2'-(디사이클로헥실포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민(0.0071g, 0.018mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.0055g, 0.006mmol) 및 Cs2CO3(0.055g, 0.168mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 수회 역충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 0.019g(33%)을 수득하였다.
Figure pct00265
255. N-에틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드.
255A. 3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠-1-설포닐 클로라이드. 빙냉하에, 염화티오닐(2㎖)을 20분에 걸쳐 물(8㎖)에 적가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 밤새 교반하여 SO2 함유 용액을 수득하였다. 별도로, 실시예 225C(0.3g, 1.026mmol)를 0℃에서 진한 HCl(8㎖) 및 디옥산(6㎖)에 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반하였다. 상기 현탁액/용액에 0℃에서 물(2㎖) 중 아질산나트륨(0.078g, 1.129mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 SO2 함유 용액에 염화구리(I)(0.020g, 0.205mmol)를 첨가하였다. 이어서, 디아조화된 실시예 225C를 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
255B. N-에틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드. 실시예 255A를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액의 ¼을 과량의 테트라하이드로푸란 중 에틸 아민으로 처리하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.010g을 수득하였다.
Figure pct00266
256. 3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드. 실시예 255A를 함유하는 테트라하이드로푸란 용액의 ¼을 과량의 진한 수산화암모늄으로 처리하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.010g을 수득하였다.
Figure pct00267
257. N-[2-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드.
257A. 5-(2-플루오로-4-메틸-5-니트로페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 4-브로모-5-플루오로-2-니트로톨루엔(알드리치(Aldrich), 0.234g, 1.0mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온(신켐 인코포레이티드.(Synchem Inc.), 0.235g, 1.0mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.035g, 0.05mmol) 및 2M 탄산나트륨(1.5㎖, 3.0mmol)을 DME(4㎖) 및 물(4.0㎖) 중에서 합하고, 질소로 스파징하고, 마이크로파에 의해 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 30분 동안 머캅토프로필 실리카 겔로 처리하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(0.262g, 99%)을 수득하였다.
257B. 1-메틸-5-(4-메틸-5-니트로-2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 257A의 생성물(0.262g, 1.0mmol), 페놀(0.104g, 1.1mmol) 및 탄산세슘(0.358g, 1.1mmol)을 DMSO(5㎖) 중에서 합하고, 질소하에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 표제 화합물(0.31g, 92%)을 수득하였다.
257C. 5-(5-아미노-4-메틸-2-페녹시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 257B의 생성물(0.336g, 1.0mmol), 철(0.279g, 5.0mmol) 및 염화암모늄(0.080g, 1.5mmol)을 에탄올(9㎖), 테트라하이드로푸란(9㎖) 및 물(3㎖)의 용매 혼합물 중에서 합하고, 격렬하게 교반하면서 95℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 반복적으로 세정하였다. 상기 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.186g, 61%)을 수득하였다.
실시예 257D. N-[2-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드. 디클로로메탄(3㎖) 중 실시예 257C의 생성물(0.060g, 0.196mmol) 및 트리에틸아민(0.068㎖, 0.49mmol)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.035㎖, 0.45mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 디옥산(2㎖) 및 1M 수산화나트륨(2㎖)의 혼합물에 용해시키고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl에 의해 pH 7로 만들고, 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.039g, 52%)을 수득하였다.
258. 4-메톡시-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온.
258A. 5-클로로-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 디메틸포름아미드 중 5-클로로-4-하이드록시피리딘-2(1H)-온(1.27g, 8.73mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 수소화나트륨(0.254g, 21.81mmol)을 첨가하였다. 거품 발생이 끝난 후, 요오도메탄(3.1g, 21.81mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.2g(6.6%)을 수득하였다.
258B. 4-메톡시-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 4㎖ 바이알에서 디옥산(1㎖) 중 실시예 258A(0.035g, 0.2mmol), 2-페녹시페닐보론산(0.064g, 0.30mmol), 2'-(디사이클로헥실포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민(0.016g, 0.040mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.0045g, 0.02mmol) 및 CsF(0.091g, 0.6mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 4회 역충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 여과제 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 농축시켰다. 이어서, 상기 잔류물을 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물 0.030g(48%)을 수득하였다.
Figure pct00269
259. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드.
259A. 5-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 259A는 2-페녹시페닐보론산을 2-플루오로-5-니트로페닐보론산으로 대체하고 실시예 258B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
259B. 4-메톡시-1-메틸-5-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 259B는 실시예 9A를 실시예 259A로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
259C. 5-(5-아미노-2-페녹시페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 259C는 실시예 9B를 실시예 259B로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
259D. N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드. 실시예 259D는 실시예 20C를 실시예 259C로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00270
260. 3-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 2-페녹실페닐보론산(0.072g, 0.335mmol), 5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온(0.060g, 0.319mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.009g, 0.013mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.64㎖, 1.28mmol)을 1,2-디메톡시에탄(1.6㎖) 및 에탄올(1.6㎖) 중에서 합하고, 15분 동안 질소로 스파징하고, 마이크로파에 의해 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(0.020g, 23%)을 수득하였다.
Figure pct00271
.
261. N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드.
261A. 2-브로모-4-니트로-1-페녹시벤젠. 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(2.5g, 11.4mmol), 페놀(1.28g, 13.6mmol) 및 탄산세슘(4.44g, 13.6mmol)을 디메틸설폭사이드(140㎖) 중에서 합하고, 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 표제 화합물(3.43g, 정량적 수율)을 수득하였다.
261B. 3-브로모-4-페녹시아닐린. 실시예 261A(3.43g, 11.7mmol), 철 분말(3.26g, 58.4mmol) 및 염화암모늄(1.25g, 23.4mmol)을 에탄올(50㎖), 테트라하이드로푸란(50㎖) 및 물(16.7㎖) 중에서 합하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도 바로 아래로 냉각시키고, 규조토를 통해 진공 여과하고, 필터 케이크를 따듯한 메탄올(3x35㎖)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다(3 x 125㎖). 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 중력 여과한 다음 농축시켜 표제 화합물(2.86, 93%)을 수득하였다.
261C. N-(3-브로모-4-페녹시페닐)메탄설폰아미드. 실시예 261B(2.86g, 10.8mmol) 및 트리에틸아민(6.03㎖, 43.3mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄(48.1㎖) 중에 교반하였다. 메탄설포닐 클로라이드(2.53㎖, 32.4mmol)를 적가하고, 상기 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디옥산(24㎖) 및 수산화나트륨(10% w/v, 12㎖, 0.427mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 포화 수성 NH4Cl(200㎖)에 의해 pH 7로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3x125㎖)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.79g, 75%)을 수득하였다.
261D. N-(3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-4-페녹시페닐)메탄설폰아미드. 톨루엔(2.4㎖), 에탄올(0.62㎖) 및 물(1.24㎖) 중 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산(콤비-블록스, 0.088g, 0.566mmol), 실시예 261C의 생성물(0.149g, 0.435mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g, 0.022mmol) 및 탄산나트륨(0.435㎖, 0.871mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0.45㎛ 나일론 필터 디스크를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.133g, 82%)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
실시예 261E. N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드. 실시예 261D의 생성물(0.12g, 0.322mmol) 및 수산화나트륨(1M, 6.0㎖, 6.00mmol)을 디옥산(1.611㎖) 중에서 합하고, 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 pH 6으로 조절하면서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상기 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.027g, 22%)을 수득하였다.
Figure pct00272
262. N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드.
262A. 3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-4-페녹시아닐린. 실시예 261B의 생성물(0.792g, 3.0mmol), 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산(콤비-블록스, 0.604g, 3.9mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.173g, 0.15mmol) 및 탄산나트륨(4.50㎖, 9.0mmol)을 톨루엔(10㎖), 에탄올(2.5㎖) 및 물(2.5㎖) 중에서 합하고, 10분 동안 질소로 스파징하고, 마이크로파에 의해 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.742g, 84%)을 수득하였다.
262B. N-(3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-4-페녹시페닐)아세트아미드. 아세트산 무수물(0.5㎖) 중 실시예 262A(0.059g, 0.2mmol)의 생성물을 마이크로파에 의해 100℃에서 20분 동안 가열하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.050g, 72%)을 수득하였다.
실시예 262C. N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드. 아세트산(1.4㎖)/물(0.35㎖) 중 실시예 262B의 생성물(0.045g, 0.134mmol)을 100℃에서 16시간 동안 가열하고 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, 0 내지 100% CH3CN/물(0.1% TFA))로 정제하여 표제 화합물(0.030g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00273
263. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
263A. 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤젠. 실시예 263A는 실시예 9A를 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠으로 대체하고 페놀을 2,4-디플루오로페놀로 대체하고 실시예 9B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
263B. 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린. 실시예 263B는 실시예 234A를 실시예 263A로 대체하고 실시예 234B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
263C. 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)아닐린. 실시예 263C는 실시예 1A를 실시예 263B로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
263D. N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드. 실시예 263C는 실시예 20C를 실시예 263C로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
263E. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 263E는 실시예 54B를 실시예 263D로 대체하고 실시예 55의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00274
264. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드.
264A. N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드. 실시예 264A는 실시예 20C를 실시예 263C로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
264B. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 264B는 실시예 54B를 실시예 264A로 대체하고 실시예 55의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00275
265. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]아세트아미드. 실시예 265는 실시예 54B를 실시예 263C로 대체하고 실시예 55의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00276
266. N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}메탄설폰아미드.
266A. 2-브로모-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-4-니트로벤젠. 실시예 266A는 실시예 225A를 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠으로 대체하고 사이클로헥산올을 4,4-디플루오로사이클로헥산올로 대체하고 실시예 247A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
266B. 3-브로모-4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)아닐린. 실시예 266B는 실시예 9B를 실시예 266A로 대체하고 Pd/C를 Pt/C로 대체하고 실시예 10의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
266C. 4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)아닐린. 실시예 266C는 실시예 1A를 실시예 266B로 대체하고 2-플루오로-5-니트로페닐보론산을 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일보론산으로 대체하고 실시예 9A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
266D. N-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)메탄설폰아미드. 실시예 266D는 실시예 20C를 실시예 266C로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
266E. N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}메탄설폰아미드. 실시예 266E는 실시예 54B를 실시예 266D로 대체하고 실시예 55의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00277
267. N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드.
267A. N-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실옥시)-3-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드. 실시예 267A는 실시예 20C를 실시예 266C로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
267B. N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드. 실시예 267B는 실시예 54B를 실시예 267A로 대체하고 실시예 55의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00278
268. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드. 실시예 268은 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 20C를 실시예 5E로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00279
269. N-[3-(4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드.
269A. 5-브로모-4-클로로피리딘-2-올. 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민(2.01g, 9.69mmol)을 75%(v/v) 황산(40.2㎖, 566mmol) 중에 용해시킨 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 물(20.1㎖, 1116mmol)에 용해시킨 아질산나트륨(2.21g, 32.0mmol)을 적가한 다음, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수성 암모니아(15㎖)를 적가하였다. 수득된 백색 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 필터 케이크를 냉수(100㎖)로 세척한 다음, 진공 오븐에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물 1.94g(95%)을 수득하였다.
269B. 5-브로모-4-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 269B는 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 실시예 269A로 대체하고 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
269C. 5-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-4-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 269C는 2-페녹시페닐보론산을 실시예 5D로 대체하고 실시예 1A를 실시예 269B로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
269D. N-[3-(4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 269D는 실시예 20C를 실시예 269C로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00280
270. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드.
270A. 5-브로모-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 270A는 실시예 18B를 실시예 269B로 대체하고 실시예 18C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
270B. 5-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 270B는 2-페녹시페닐보론산을 실시예 5D로 대체하고 실시예 1A를 실시예 270A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
270C. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 270C는 실시예 20C를 실시예 270B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00281
271. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 271은 실시예 20C를 실시예 270B로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00282
272. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]메탄설폰아미드. 실시예 272는 2-페녹시페닐보론산을 4-(하이드록시메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 269D로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00283
273. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 273은 2-페녹시페닐보론산을 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 269D로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00284
274. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]메탄설폰아미드. 실시예 274는 2-페녹시페닐보론산을 4-모르폴리노페닐 보론산으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 269D로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00285
275. 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온.
275A. (3-브로모-4-플루오로페닐)(에틸)설판. 메탄올(50㎖) 중 3-브로모-4-플루오로벤젠티올(3.89g, 18.8mmol) 및 5.0M 수산화나트륨(3.95㎖, 19.7mmol)의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 요오도에탄(1.80㎖, 22.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(4.35g, 수율 98%)을 제공하였다.
275B. 2-브로모-4-(에틸설포닐)-1-플루오로벤젠. 디클로로메탄(300㎖) 중 실시예 275A(4.4g, 18.7mmol)를 mCPBA(10.2g, 41.2mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액(150㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.4g, 수율 88%)을 수득하였다.
275C. 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-(에틸설포닐)벤젠. 실시예 275C는 실시예 225A를 실시예 275B로 대체하고 사이클로헥산올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고 실시예 247A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
275D. 2-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란. 실시예 275D는 실시예 5C를 실시예 275C로 대체하고 실시예 5D의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
275E. 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 275E는 2-페녹시페닐보론산을 실시예 275D로 대체하고 실시예 1A를 실시예 270A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00286
276. 5-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복스아미드.
276A. 메틸 5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실레이트. 실시예 276A는 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 메틸 5-브로모-2-하이드록시이소니코티네이트로 대체하고 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
276B. 메틸 5-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실레이트. 실시예 276B는 2-페녹시페닐보론산을 실시예 5D로 대체하고 실시예 1A를 실시예 276A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
276C. 5-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설폰아미도)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복실산. 실시예 276C는 실시예 20C를 실시예 276B로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
276D. 5-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복스아미드. 실시예 276C(23㎎, 0.051mmol) 및 염화옥살릴(8.94㎕, 0.102mmol)을 디클로로메탄(5㎖) 및 디메틸포름아미드 1방울 중에서 합하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 테트라하이드로푸란 중 2.0N 메틸아민(0.383㎖, 0.766mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1:1 염수/물(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(C18, CH3CN/물 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 18.8㎎(79%)을 수득하였다.
Figure pct00287
277. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드. 실시예 277은 실시예 18B를 실시예 269D로 대체하고 메탄올을 에탄올로 대체하고 실시예 18C의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 내지 2% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물 25㎎(49%)을 수득하였다.
Figure pct00288
278. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드.
278A. N-(3-(4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄설폰아미드. 실시예 278A는 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 20C를 실시예 269C로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
278B. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드. 실시예 278B는 2-페녹시페닐보론산을 4-(하이드록시메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 278A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00289
279. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 279는 2-페녹시페닐보론산을 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)피페라진으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 278A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00290
280. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 280은 2-페녹시페닐보론산을 4-((디메틸아미노)메틸)페닐보론산으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 278A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00291
281. 3-클로로-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온.
281A. 5-브로모-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 281A는 6-클로로피리다진-3(2H)-온을 5-브로모-3-클로로피리딘-2(1H)-온으로 대체하고 실시예 1A의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
281B. 3-클로로-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온. 실시예 281B는 실시예 1A를 실시예 281A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00292
282. N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드.
282A. 5-(5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온. 실시예 282A는 2-페녹시페닐보론산을 실시예 5D로 대체하고 실시예 1A를 실시예 281A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
282B. N-(3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄설폰아미드. 실시예 282B는 실시예 20C를 실시예 282A로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00293
283. N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 283은 실시예 20C를 실시예 282A로 대체하고 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하고 실시예 22의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00294
284. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드. 실시예 284는 2-페녹시페닐보론산을 4-모르폴리노페닐 보론산으로 대체하고 실시예 1A를 실시예 278A로 대체하고 실시예 1B의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 대신에 140℃에서 가열하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00295
실시예 285. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 에탄올(2㎖) 중 실시예 278a(0.050g, 0.110mmol) 및 나트륨 에톡사이드(0.187g, 2.75mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 2% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.025g, 수율 49%)을 제공하였다.
Figure pct00296
실시예 286. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드. 무수 디옥산(2㎖) 중 수소화나트륨(16.23㎎, 0.440mmol)의 슬러리에 2-모르폴리노에탄올(0.040㎖, 0.327mmol)을 분획으로 첨가하고, 상기 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 실시예 278a(50㎎, 0.110mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙수(10㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 HPLC(C18, CH3CN/물(0.1% TFA), 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물(17㎎, 수율 28%)을 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 287. N-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄설폰아미드. 실시예 287은 2-모르폴리노에탄올을 사이클로프로필메탄올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00298
실시예 288. N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드. 실시예 288은 2-모르폴리노에탄올을 2-(디메틸아미노)에탄올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00299
실시예 289. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(프로판-2-일옥시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드. 실시예 289는 2-모르폴리노에탄올을 프로판-2-올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00300
실시예 290. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-4-(2-메틸프로폭시)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드. 실시예 290은 2-모르폴리노에탄올을 2-메틸프로판-1-올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00301
실시예 291. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드. 실시예 291은 2-모르폴리노에탄올을 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00302
실시예 292. N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-4-프로폭시-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드. 실시예 292는 2-모르폴리노에탄올을 프로판-1-올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00303
실시예 293. N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드. 실시예 293은 2-모르폴리노에탄올을 2,2,2-트리플루오로에탄올로 대체하고 실시예 286의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00304

생물학적 실시예
브로모도메인 도메인 결합 검정
표 1에 열거된 실시예 화합물의 BRD4의 각각의 브로모도메인에 대한 친화성을 시간-분할 형광 공명 에너지 전이(time-resolved fluorescence resonance energy transfer: TR-FRET) 검정을 사용하여 측정하였다. BRD4의 His-태그된 제1 브로모도메인(BD1: 아미노산 K57-E168) 및 제2 브로모도메인(BD2: 아미노산 E352-E168)을 발현시키고 정제하였다. Alexa647-표지된 BET-억제제가 상기 검정에서의 형광 프로브로서 사용되었다.
Alexa647-표지된 브로모도메인 억제제 화합물 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산의 합성. 메틸 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세테이트(예를 들면, WO 제2006129623호 참조)(100.95㎎, 0.243mmol)를 메탄올 1㎖에 현탁시키고, 여기에 새로 제조된 수산화리튬 일수화물 용액(0.973㎖, 0.5M, 0.487mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 진탕시켰다. 메탄올을 증발시키고, 수성 염산(1M, 0.5㎖, 0.5mmol)으로 pH를 조절하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜, 후속 반응에 직접 사용된 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(85.3㎎, 87.0%)을 수득하였다; ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트). 2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산)(85.3㎎, 0.213mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5㎖ 중에서 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 0.315㎎, 2.13mmol)과 합하였다. (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBOB, 캘리포니아주 멘로 파크 소재의 씨에스바이오(CSBio); 332㎎, 0.638mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. 상기 반응물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v) 6㎖로 희석하고, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리하는 시간 수집 Waters Deltapak C18 200 x 25㎜ 컬럼에 의해 2회 주입으로 정제하였다. 2개의 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(134.4㎎, 82.3%)를 수득하였다; ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]; 529.1 [(M-H)-] 및 (S,Z)-N,N'-(2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드)비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(3.0㎎, 1.5%); ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]; 911.0 [(M-H)-].
N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트). N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(5.4㎎, 0.0071mmol)를 디이소프로필에틸아민(1% v/v)을 함유하는 무수 디메틸설폭사이드 1㎖ 중에서 Alexa Fluor® 647 카복실산, 석신이미딜 에스테르(뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies); 3㎎, 0.0024mmol)와 합하고, 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. 상기 반응물을 디메틸설폭사이드:물(9:1, v:v) 3㎖로 희석하고, 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(v/v)의 구배로 용리하는 시간 수집 Waters Deltapak C18 200 x 25㎜ 컬럼에 의해 1회 주입으로 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 N-(2-(2-(2-아미도-(Alexa647)-에톡시)에톡시)에틸)-2-((6S,Z)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드(2,2,2-트리플루오로아세테이트)(1.8㎎)를 암청색 분말로서 수득하였다; MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+]
검정
화합물 희석물 시리즈를 DMSO 중에서 2.5mM로부터 42nM까지의 3배 단계식 희석을 통해 제조하였다. 이어서, 화합물을 검정 완충액(20mM 인산나트륨, pH 6.0, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 0.01% Triton X-100, 1mM DTT) 중에서 6:100으로 희석하여 3X 작업 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 작업 용액 6마이크로리터(㎕)를 백색의 저용적 검정 플레이트(Costar #3673)로 옮겼다. His-태그된 브로모도메인, 유로퓸-접합된 항-His 항체(인비트로겐(Invitrogen) PV5596) 및 Alexa-647-접합된 프로브 분자를 함유하는 1.5X 검정 혼합물도 제조하였다. 상기 용액 12㎕를 상기 검정 플레이트에 첨가하여 18㎕의 최종 용적을 달성하였다. 1X 검정 완충액의 최종 농도는 2% DMSO, 50μM 내지 0.85nM 화합물, 8nM 브로모도메인, 1nM 항체 및 100 또는 30nM 프로브(각각 BDI 또는 BDII의 경우)를 함유한다. 실온에서 1시간 동안 배양한 후, Envision 다중표지 플레이트 판독기(Ex 340, Em 495/520)를 사용하여 TR-FRET 비를 측정하였다.
TR-FRET 데이터를, 화합물을 함유하지 않는 24개의 대조물("상한") 및 1μM 비-표지된 프로브를 함유한 8개의 대조물("하한")의 평균으로 규격화시켰다. 억제율을 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하고, 상기 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식으로 피팅하여 IC50을 수득하였다. 상기 IC50, 프로브 Kd 및 프로브 농도로부터 억제 상수(Ki)를 산출하였다. 통상적인 Z'값은 0.65 내지 0.75이다. 최소 유의 비(minimum significant ratio)를 측정하여 검정 재현성을 평가하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. MSR은 BDI의 경우에 2.03으로 그리고 BDII의 경우에 1.93으로 측정되었고, 이동 MSR(시간 경과에 따른 최종 6회 실행 MSR)은 BDI 및 BDII 둘 다의 경우에 통상적으로 < 3이었다. Ki 값이 표 1에 보고되어 있다.
MX-1 세포주 증식 검정
암세포 증식에 대한 실시예 화합물의 영향을 3일간의 증식 검정에서 유방암 세포주 MX-1(ATCC)을 사용하여 측정하였다. MX-1 세포는 37℃ 및 5% CO2 분위기에서 10% FBS로 보강된 RPMI 중에 유지되었다. 화합물 시험을 위해, MX-1 세포를 96-웰 흑색 바닥 플레이트에서 배양 매질 90㎕ 중 5000개 세포/웰의 밀도로 평판배양하고, 37℃에서 밤새 배양하여 세포 부착 및 분주시켰다. 화합물 희석물 시리즈를 DMSO 중에서 3mM로부터 0.1μM까지의 3배 단계식 희석을 통해 제조하였다. 이어서, 상기 DMSO 희석물 시리즈를 인산염 완충 염수 중에서 1:100으로 희석하고, 수득된 용액 10㎕를 상기 MX-1 세포 플레이트의 적합한 웰에 첨가하였다. 상기 웰 중의 최종 화합물 농도는 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003 및 0.0001μM이었다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 72시간 동안 추가로 배양하고, Cell Titer Glo 검정 키트(프로메가(Promega))를 사용하여 제조업자가 제시한 프로토콜에 따라 생존 세포의 양을 측정하였다.
상기 Cell Titer Glo 검정으로부터의 발광 판독값을 DMSO 처리된 세포에 규격화시키고, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 S자 곡선 피팅에 의해 분석하여 EC50을 수득하였다. 최소 유의 비(MSR)를 측정하여 검정 재현성을 평가하였다[참조: Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261]. 전체 MSR은 2.1로 측정되었고, 이동 MSR(시간 경과에 따른 최종 6회 실행 MSR)은 < 2였다. 지시된 화합물에 대한 EC50 값이 표 1에 보고되어 있다.
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
N/A는 측정하지 않았다는 것을 의미한다.
증식 패널 검정
실시예 224 및 261의 화합물을 표 2에 나타낸 바와 같은 암 세포주 타입들의 패널(특정 세포주를 시험함)의 증식에 미치는 이들의 영향에 대해 시험하였다. 세포를 적합한 배양 매질 중 1500개의 세포/웰로 96-웰 플레이트에 평판배양하였다. 화합물의 시리즈 희석물을 MX-1 증식 검정에서와 같이 제조하고 웰에 첨가하였다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 또 다시 5일 동안 배양하고, Cell Titer Glo 검정 키트(프로메가(Promega))를 사용하여 제조업자가 제시한 프로토콜에 따라 생존 세포의 양을 측정하였다. 세포 증식 데이터를 MX-1 증식 검정에서 상기 기재된 바와 같이 분석하여 실시예 224 및 261의 화합물에 대한 EC50을 수득하고 표 2에 보고하였다.
Figure pct00313
LPS ( 리포폴리사카라이드 ) 유도된 IL -6 생성 마우스 검정
표 3에 열거된 실시예 화합물들을 마우스에서의 LPS(리포폴리사카라이드) 유도된 IL-6 생성을 억제하는 이들의 능력에 대해 검정하였다. 다수의 조합된 면역결핍 암컷 마우스(그룹당 8마리)는 화합물의 경구 투여 후 1시간 후에 리포폴리사카라이드(2.5㎎/㎏, L2630 이.콜라이 0111:B4)의 복강내 대항량을 투여받았다. 리포폴리사카라이드를 주사한 지 2시간 후에 마우스를 안락사시키고, 심장 천자에 의해 혈액을 제거한 다음, 혈액 샘플로부터 수확된 혈청을 -80℃에서 동결시켰다. 검정일에, 상기 혈청 샘플을 실온으로 되도록 한 다음, 2% 소 혈청 알부민을 함유하는 인산염-완충 염수에 1:20으로 희석하였다. 인터류킨-6 측정은 마우스 혈청 분석을 위한 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)(매릴랜드주 게이더스버그 소재)로부터의 사이토킨 검정을 사용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 수행하고, SECTOR Imager 6000(매릴랜드주 게이더스버그 소재의 메조 스케일 디스커버리) 기기 상에서 판독하였다. 통계적 분석은 던넷 일원 분산 분석(Dunnett's one way ANOVA)을 도입한 Prism 소프트웨어(버전 5.0)를 사용하여 수행하였다. 비히클 처리된 동물군의 IL-6 평균 및 표준 편차를 약물 처리군의 IL-6 평균 및 표준 편차에 비교하였다. p 값 < 0.05는, 상기 2개의 그룹의 평균값이 동일할 확률이 5% 미만이라는 것을 의미한다. 표 3의 % 억제율 값은 모두 0.05 미만의 p 값을 나타냈다.
Figure pct00314
이종 이식 종양 성장 억제 검정
마우스에 이종 이식된 사람 종양의 성장을 억제하는 실시예 화합물의 효과를 평가하였다. 간략하게, 연구 0일째에, 배양물로부터 수득된 세포(MV4-11 및 OPM-2) 또는 종양 브리(tumor brie)(MX-1)를 Matrigel(페놀 레드 무함유, 벡턴 딕킨슨 바이오사이언시스 디스커버리 랩웨어(Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware))을 함유하는 세포 배양 배지(MEM, 현탁액, 칼슘 무함유, 글루타민 무함유, 라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corporation))에 현탁시키고, SCID-베이지(MV4-11 및 OPM-2) 또는 SCID(MX-1) 암컷 마우스(찰스 리버스 랩스(Charles Rivers Labs))의 우측 뒷 옆구리에 피하로 접종하였다(부위당 대략 500만개). 2% EtOH, 5% Tween-80, 20% PEG-400, 73% HPMC(실시예 240, OPM-2 및 MX-1) 또는 5% DMSO, 5% ETOH, 30% PEG400, 60% Phosal 53(실시예 240, MV4-11 및 실시예 290 및 271, OPM-2) 중에 제형화된 화합물의 투여를 사이즈 매치(size match) 시간에 개시하였다.
종양은 한쌍의 캘리퍼스를 사용하여 사이즈 매치 시간에 출발하여 주 2회 측정하고, 종양 용적은 수학식 V = L×W2/2 (V: 용적, ㎣; L: 길이, ㎜; W: 너비, ㎜)에 따라 산출하였다. 종양 용적은 치료 기간 내내 측정하거나 각각의 그룹의 평균 종양 용적이 > 1000㎣의 종말점에 도달할 때까지 측정하였다. 결과가 표 4, 5 및 6에 기재되어 있다.
Figure pct00315
a. 종양 성장 억제, % TGI = 100 - 치료군의 평균 종양 용적 / 대조군의 평균 종양 용적 × 100. 투여는 연구 12일 째에 시작하였다. (별표로 표시된 바와 같은) p 값은 연구 27일 째에 종양 용적에 기초하는 치료군 대 대조군의 스튜던트 T 검정 비교로부터 수득된다. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
b. 종양 성장 지연, % TGD = (T - C) / C × 100, 여기서, T = 치료군의 종말점까지의 중간 시간이고, C = 대조군의 종말점까지의 중간 시간이다. (별표로 표시된 바와 같은) p 값은 1000㎣의 종말점에 기초하는 치료군 대 치료 대조군의 카플란-마이어 로그 순위 비교(Kaplan Meier log-rank comparison)로부터 수득된다. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
Figure pct00316
a. 종양 성장 억제, % TGI = 100 - 치료군의 평균 종양 용적 / 대조군의 평균 종양 용적 × 100. 투여는 연구 18일 째에 시작하였다. (별표로 표시된 바와 같은) p 값은 연구 31일 째에 종양 용적에 기초하는 치료군 대 대조군의 스튜던트 T 검정 비교로부터 수득된다. ** p<0.01. b. 23%의 체중 손실
Figure pct00317
a. 종양 성장 억제, % TGI = 100 - 치료군의 평균 종양 용적 / 대조군의 평균 종양 용적 × 100. 투여는 연구 17일 째(실시예 240) 또는 18일 째(실시예 270 및 271)에 시작하였다. (별표로 표시된 바와 같은) p 값은 연구 38일 째에(실시예 270) 또는 35일 째(실시예 270 및 271) 종양 용적에 기초하는 치료군 대 대조군의 스튜던트 T 검정 비교로부터 수득된다. *p<0.05, ** p<0.01, *** <0.001.
b. 종양 성장 지연, % TGD = (T - C) / C × 100, 여기서, T = 치료군의 종말점까지의 중간 시간이고, C = 대조군의 종말점까지의 중간 시간이다. (별표로 표시된 바와 같은) p 값은 1000㎣의 종말점에 기초하는 치료군 대 치료 대조군의 카플란-마이어 로그 순위 비교로부터 수득된다. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
상기 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시이며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는 것으로 해석되고, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 이들의 등가물에 의해서만 한정되는 것으로 이해된다. 기재된 양태들에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백해질 것이다. 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용 방법에 관한 변화 및 변형을 제한 없이 포함하는 이러한 변화 및 변형은, 본 발명의 범주 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 달성될 수 있다. 본원에 인용된 모든 공보들, 특허들 및 특허 출원들은 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 포함된다.

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00318

    상기 화학식 I에서,
    J는 화학식 IIa 또는 화학식 IIb:
    화학식 IIa
    Figure pct00319

    화학식 IIb
    Figure pct00320

    의 그룹이고,
    상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
    R1a는 C1-C3 알킬, C2-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    Y1a는 N 또는 CRxa이고, 여기서, Rxa는 H, 할로, Cl-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, Cl-C3 할로알킬, -O-C1-C3 할로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3알킬렌-OH, 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬, C(O)NR10R12이고, 여기서, 상기 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 치환될 수 있고;
    R1b는 H, C1-C3 알킬, C2-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    Y1b는 N 또는 CRxb이고, 여기서, Rxb는 헤테로아릴, H, 할로, Cl-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, Cl-C3 할로알킬, -O-C1-C3 할로알킬, 아릴, 아릴-C1-C3알킬렌-OH, 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬, C(O)NR10R12이고, 여기서, 상기 아릴-C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 C1-C3알킬로 치환될 수 있고; 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C3알킬렌-아릴, C1-C3알킬렌-헤테로아릴, C1-C3알킬렌-헤테로사이클로알킬, COOH, 및 COO-C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고;
    X2a는 H, -NR10R12, 할로, OH, -O-C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -NR10C(O)-C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X2b는 C1-C3 알킬, C2-C3 알킬렌-OH, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    X1a 및 X1b는 각각, 수소, 할로, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C6 사이클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C3-C7 사이클로알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -O-C1-C6 알킬렌-OH , -O-C1-C6 알킬렌-N(R10)2 -O-C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C6 알킬, -NR10-C1-C6 할로알킬, -NR10-C(O)OC1-C6 알킬, -NR10-C(O)OC1-C6 할로알킬, -NR10-C(O)NR10R12, -NR10-SO2R12, -NR10-C3-C7 사이클로알킬, -O-C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C6 알킬, -NR10-C1-C6 할로알킬, -NR10-C1-C3 알킬렌-C3-C7 사이클로알킬, C1-C4 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-C(O)O C1-C4 알킬, C1-C3 알킬렌-NR10C(O)-C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬렌-C(O)NR10R12, -C2-C4 알케닐렌-C(O)-O-C1-C4 알킬, -C(O)-C1-C4 알킬, C(O)O-C1-C4 알킬, C(O)NR10R12, -NR10C(O)-C1-C4 알킬, -NR10SO2-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C3 알킬렌-C(O)-C1-C4 알킬, -NR10-C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C4 알킬, -SO2NR10R12, 및 하기 그룹 i 내지 v 중 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    i) 1 내지 3개의 R2로 치환될 수 있는 C3-C14 사이클로알킬(여기서, R2는 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다);
    ii) 1 내지 3개의 R2로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알케닐(여기서, R2는 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다);
    iii) 1 내지 3개의 R3으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬(여기서, R3은 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다);
    iv) 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 헤테로아릴(여기서, R4는 할로, 옥소, CN, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -NR10R12, C(O)NR10R12, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬렌-아릴, C1-C6알킬렌-헤테로아릴, C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)O-C1-C4 알킬, SO2NR10R12, SO2-C1-C4 알킬, -NR14C(O)C1-C4-알킬, NH-C1-C4 알킬렌-아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 할로, C1-C3 알킬, C(O)-C1-C3알킬, C(O)OH, C(O)NR10R12, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 또는 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 C1-C3 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 그룹 및 상기 C1-C6 알킬렌-아릴 및 NH-C1-C4 알킬렌-아릴의 아릴 그룹은 C1-C3 알킬 및 NR14R16으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환될 수 있다);
    v) 1 내지 3개의 R6으로 치환될 수 있는 아릴(여기서, R6은 할로, CN, -NR14R16, -NR14SO2-C1-C4 알킬, C(O)H, -C1-C4 알킬렌-NR14R16, SO2NR14R16, C(O)OC1-C4 알킬, -SO2-헤테로사이클로알킬, -SO2-C1-C6 알킬, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬렌-아릴 및 C1-C6알킬렌-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 -CH2-페닐, 및 C1-C4 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴의 헤테로아릴 및 상기 C1-C6 알킬렌-아릴의 아릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 할로-C1-C3 알킬렌-CN, -C1-C3 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-C(O)O-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-OC(O)-C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬렌-NR14-아릴, C1-C3 알킬렌-NR14-C(O)-C1-C4알킬, -C1-C3 알킬렌-NR14SO2-C1-C4 알킬, -C(O)-C1-C3 알킬렌, 및 -C(O)-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C(O)-헤테로사이클로알킬의 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬, -C(O)-NHCH2-아릴, -CH-(OH)-C1-C6 알킬, -CH(OH)-C2-C6 알케닐, -CH(OH)-C3-C7 사이클로알킬, -CH(OH)-페닐, -C(O)NR14R16-C3-C14사이클로알킬, -C(O)NR14-C1-C3 알킬렌-NR14R16, -C(O)NR14-C1-C3 알킬렌-CN, -C(O)NR14-C1-C3 알킬렌-NR14R16, -C(O)NR14R16, -C(O)NH-C3-C14 사이클로알킬, -C(O)NH-C1-C3 알킬렌-O-C1-C3 알킬, C(O)NH-C1-C3 알킬렌-OH, -NR14-C3-C14 사이클로알킬, -NR14-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -NR14C(O)-C1-C4 알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고; R14 및 R16은 C1-C4 알킬, C3-C7-사이클로알킬, -C1-C3-알킬렌-NR10R12, 아릴 및 H로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R12는, 각각의 경우, H, C1-C4 알킬, C1-C3-알킬렌-아릴, C1-C3-알킬렌-헤테로아릴아릴, C1-C3-알킬렌-C3-C7-사이클로알킬, 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다);
    상기 화학식 I에서의 X3은, 부재하거나, L-G이고, 여기서, L은 부재하거나, -O-, -O-C1-C3 알킬렌-, -NR30-, -C(O)-, -C1-C3 알킬렌-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 알킬렌은 OH, -NR20R22, -NH-헤테로사이클로알킬, 및 -O-C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고, R30은 H 또는 C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 할로알킬이고; G는 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, G는 할로, CN, OH, -C1-C4 알킬, -C1-C4 할로알킬, -SO2-R32, -O-R32, -C(O)-R32, -C(O)O-R32, -NR20R22, -NR20C(O)OR32, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38, 아릴, 및 치환된 아릴(여기서, 상치 치환된 아릴은 할로, CN, OH, -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, R32는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R34는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R36 및 R38은 수소, -C1-C4 알킬, 및 -C1-C3 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 화학식 I에서의 A1, A2, A3 및 A4 중 하나는 CR18이고, A1, A2, A3 및 A4 중 하나는 N 또는 CR19이고, A1, A2, A3 및 A4 중 둘은 CR19이고, 여기서, R19는 H, -OR20, CN, -NR20R22, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 SO2R20으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R18은 H, NO2, C1-C3 알킬렌-SO2-C1-C6 알킬, C1-C3 알킬렌-SO2-C1-C6 할로알킬, C1-C3 알킬렌-SO2-NR20R22, -NR20R22, -NHSO2-NH2, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-CH2-C(O)OH, -NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C3-C7 사이클로알킬, -NR40SO2-아릴, -NR40SO2-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-C3-C14 사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-아릴, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-C1-C4 알킬, -SO2-NR40-C1-C4 할로알킬, -SO2-NR40-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-NR40-C(O)NR20R22, -SO2-NR40-헤테로사이클로알킬, -SO2-NR40-헤테로아릴, -SO2-NR40-아릴, -SO2-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 할로알킬, -SO2-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-헤테로사이클로알킬, -SO2-헤테로아릴, -SO2-아릴, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-C1-C4 알킬, -NR40C(O)NH-C1-C4 알킬, -NR40C(O)-헤테로아릴, -NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)O-C1-C4 알킬, -NR40C(O)O-헤테로아릴, -NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4 알킬, -C(O)CH2-NR20R22, -C(O)NR20R22, C(O)OH, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C4 알킬, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C3 할로알킬, -NR40-헤테로아릴, C3-C14 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-아릴, 헤테로아릴, 아릴, C1-C3 알킬렌-사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, R18의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴 그룹 중 어느 것은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고,
    여기서, R40 및 R42는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R20 및 R22는, 각각의 경우, H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A1은 CR19이고, A2는 CR18이고, A3은 CR19이고, A4는 CR19인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, A1은 CH이고, A2는 CR18이고, A3은 CH이고, A4는 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R18은 NO2, C1-C3 알킬렌-SO2-C1-C6 알킬, C1-C3 알킬렌-SO2-C1-C6 할로알킬, C1-C3 알킬렌-SO2-NR20R22, -NR20R22, -NHSO2-NH2, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-CH2-C(O)OH, -NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C3-C7 사이클로알킬, -NR40SO2-아릴, -NR40SO2-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-C3-C14 사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, -NR40SO2-C1-C3 알킬렌-아릴, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-C1-C4 알킬, -SO2-NR40-C1-C4 할로알킬, -SO2-NR40-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-NR40-C(O)NR20R22, -SO2-NR40-헤테로사이클로알킬, -SO2-NR40-헤테로아릴, -SO2-NR40-아릴, -SO2-C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6 할로알킬, -SO2-C3-C14 사이클로알킬, -SO2-헤테로사이클로알킬, -SO2-헤테로아릴, -SO2-아릴, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C(O)-C1-C4 알킬, -NR40C(O)NH-C1-C4 알킬, -NR40C(O)-헤테로아릴, -NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)O-C1-C4 알킬, -NR40C(O)O-헤테로아릴, -NR40C(O)-아릴, -NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4 알킬, -C(O)CH2-NR20R22, -C(O)NR20R22, C(O)OH, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C4 알킬, C1-C3 알킬렌-NR40-C(O)-C1-C3 할로알킬, -NR40-헤테로아릴, C3-C14 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-아릴, 헤테로아릴, 아릴, C1-C3 알킬렌-사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬렌-헤테로아릴, 및 C1-C3 알킬렌-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R18은 NR40SO2-C1-C4 알킬, -NR40SO2-C1-C4 할로알킬, -SO2-NR40-C1-C4 알킬, -SO2-NR40-C1-C4 할로알킬, -SO2-C1-C6 알킬, 및 -SO2-C1-C6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R40은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, X3은 L-G이고, L은 -O-, 또는 -O-C1-C3 알킬렌-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, G는 아릴 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 여기서, G는 CN, OH, -NR20R22, -C1-C4 할로알킬, -SO2-C1-C4 알킬, 할로, C(O)-C1-C4-알킬, -C(O)-C1-C4-알킬, -O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 할로알킬, -C1-C4 알킬, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, R32는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R34는 -C1-C4 알킬 및 -C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, R36 및 R38은 수소, -C1-C4 알킬, 및 -C1-C3 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, L은 -O-이고, -G는 1 내지 3개의 할로로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, L은 -O-이고, -G는 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 페닐은 2,4-디플루오로-페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제8항에 있어서, L은 -O-C1-C3 알킬렌이고, -G는 C3-C7 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, J는 화학식 IIa의 그룹이고, Y1a는 N이고, R1a는 메틸이고, X2a는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, J는 화학식 IIa의 그룹이고, Y1a는 CRxa이고, 여기서, Rxa는 H이고, R1a는 메틸이고, X2a는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, X1a는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, X1a는 할로, -O-C1-C4 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴은 1 내지 3개의 R6으로 치환될 수 있고, R6은 NR14SO2-C1-C4 알킬, -C1-C3 알킬렌-NR14R16, -C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬렌-헤테로사이클로알킬의 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 -CH2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬렌-아릴의 상기 아릴은 -C1-C3 알킬렌-OH, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
  17. 제8항에 있어서, J는 화학식 IIb의 그룹이고, R1b는 수소이고, X2b는 메틸이고, Y1b는 CRxb이고, Rxb는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, X1b는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, L은 -O-이고, -G는 1 내지 3개의 할로로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, -G는 1 내지 3개의 할로로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, 상기 페닐은 2,4-디플루오로-페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    메틸 {[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세테이트;
    {[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]설파모일}아세트산;
    1-메틸-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
    N-메틸-N'-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]황산 디아미드;
    N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
    N-[4-(4-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(4-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
    N-[4-(2-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2-메톡시페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(3-클로로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-{3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}메탄설폰아미드;
    N-[4-(3-시아노페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(3-플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(사이클로헥실옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(사이클로펜틸옥시)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]-1H-피롤-2-카복스아미드;
    3급-부틸 (2-{[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아미노}-2-옥소에틸)카바메이트;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]글리신아미드;
    1-메틸-5-[2-페녹시-5-(피리딘-2-일아미노)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    N-에틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
    3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시벤젠설폰아미드;
    N-[2-메틸-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    4-메톡시-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[3-(4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]메탄설폰아미드;
    5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐)페닐]-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-{2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-[(메틸설포닐)아미노]페닐}-N,1-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-카복스아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    3-클로로-1-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
    N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드; 및
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(벤질옥시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴;
    6-[2-(사이클로펜틸옥시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(4-하이드록시부톡시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-[2-(피리딘-2-일옥시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-{2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-{2-[4-(메틸설포닐)페녹시]페닐}피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(5-니트로-2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-메틸-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]벤젠설폰아미드;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
    3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조니트릴;
    3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤즈아미드;
    3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤조산;
    N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시벤질]아세트아미드;
    5-메톡시-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    6-(5-아미노-2-페녹시페닐)-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]프로판-1-설폰아미드;
    2,2,2-트리플루오로-N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]에탄설폰아미드;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]사이클로펜탄설폰아미드;
    N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-1-페닐메탄설폰아미드;
    3,3,3-트리플루오로-N-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]프로판-1-설폰아미드;
    에틸 [3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]카바메이트;
    1-에틸-3-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]우레아;
    N'-[3-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]-N,N-디메틸황산 디아미드;
    4-[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]벤조니트릴;
    6-[2-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    5-메톡시-6-[2-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(3-플루오로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(4-클로로페녹시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    메틸 {[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]옥시}아세테이트;
    6-[2-(사이클로헥실옥시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피리딘-2-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(1H-인다졸-5-일메톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    3급-부틸 4-{[2-(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페녹시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트;
    5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    5-메톡시-2-메틸-6-[2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    6-[2-(사이클로펜틸메톡시)페닐]-5-메톡시-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    5-메톡시-2-메틸-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    메틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트;
    에틸 1-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피롤리딘-3-카복실레이트;
    메틸 N-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]글리시네이트;
    2-메틸-5-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    6-(바이페닐-2-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    2'-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)바이페닐-3-카보니트릴;
    5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-{3-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드;
    에틸 3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트;
    2-메틸-5-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-[3-(1-메틸-4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    N-{3-[1-메틸-4-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4-페녹시페닐}메탄설폰아미드;
    5-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈알데하이드;
    2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(1-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-{4-[사이클로펜틸(하이드록시)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(1-하이드록시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-{4-[하이드록시(페닐)메틸]페닐}-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(메톡시메틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질 아세테이트;
    3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    3급-부틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피페리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    메틸 3-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}프로파노에이트;
    5-(4-벤질페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴;
    5-[4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[4-(2-메틸프로필)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    에틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트;
    N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}메탄설폰아미드;
    N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤질}아세트아미드;
    N-(2-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}에틸)아세트아미드;
    5-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    메틸 4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세트아미드;
    N-{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세트아미드;
    5-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N,N-디메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N,N-디메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[3-(2-메틸프로폭시)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드;
    5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-사이클로프로필-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-에톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(이소퀴놀린-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-{4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}메탄설폰아미드;
    N-{3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}메탄설폰아미드;
    N-{5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-일}아세트아미드;
    N-메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-아세틸-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    메틸 2-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤조에이트;
    N-메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[1-(3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[2-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
    5-(1,3-벤조티아졸-5-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[3-(1-메톡시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[4-(1-메톡시에틸)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-에톡시-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[5-(벤질아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(티오모르폴린-4-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    5-[5-(사이클로펜틸아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-사이클로프로필-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
    N-사이클로펜틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
    N,N-디에틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드;
    2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-사이클로헥실-N-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
    3-플루오로-N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-{3-[(4-메틸피페리딘-1-일)카보닐]페닐}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-플루오로-N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[3-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    N,N-디에틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N-메틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤젠설폰아미드;
    N,N-디에틸-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(6-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    5-[6-(벤질아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-(2-시아노에틸)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N,N-디에틸-3-플루오로-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N-3급-부틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N-사이클로펜틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]-N-(2-메틸프로필)벤즈아미드;
    N-(3-메톡시프로필)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-(2-메톡시에틸)-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[3-(모르폴린-4-일카보닐)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-사이클로프로필-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-{4-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]페닐}피리다진-3(2H)-온;
    N,N-디에틸-2-플루오로-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N-벤질-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피리다진-3(2H)-온;
    N-사이클로헥실-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-{4-[(페닐아미노)메틸]페닐}피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    메틸 {4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세테이트;
    5-(5-에톡시피리딘-3-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[4-(메틸아미노)페닐]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    {3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]페닐}아세토니트릴;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-6-(2-페녹시페닐)-5-(피리딘-3-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-아세틸페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N-에틸-4-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]벤즈아미드;
    5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(5-메틸푸란-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    2-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    N,N-디메틸-5-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]피리딘-3-카복스아미드;
    5-[5-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-부틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    메틸 1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-카복실레이트;
    메틸 (2E)-3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로프-2-에노에이트;
    메틸 3-[1-메틸-6-옥소-3-(2-페녹시페닐)-1,6-디하이드로피리다진-4-일]프로파노에이트;
    5-아세틸-2-메틸-6-(2-페녹시페닐)피리다진-3(2H)-온;
    6-(2-벤질페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-{1-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일}페닐]에탄설폰아미드;
    N-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄설폰아미드;
    N-(4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)에탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(프로판-2-일옥시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-4-(2-메틸프로폭시)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일메톡시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-4-프로폭시-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드; 및
    N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    3-메틸-5-(2-페녹시페닐)피리딘-2(1H)-온;
    N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]메탄설폰아미드;
    N-[3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-페녹시페닐]아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐]아세트아미드;
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}메탄설폰아미드; 및
    N-{4-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시]-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐}에탄설폰아미드
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암은 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단구성, 골수아구성, 선암, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭종암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 이상증식성 변화(이상 형성 및 변질 형성), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경교종, 교아종, 신경교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불응성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프아구성 백혈병, 림프종(호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 백혈병, 림프종, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경아세포종, NUT 중심선 암종(NMC), 비-소세포 폐암, 희돌기교종, 구강암, 골원성 육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암, 유두 암종, 송과체종, 진성 다혈구증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막아종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 한선 암종, 갑상선암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  29. 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 병태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 천식, 죽상 동맥경화증, 베체트병, 수포성 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 크론병, 피부염, 습진, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환), 가와사키병, 홍반성 신염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신염, 장기 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 심낭염, 결절성 다발성 동맥염, 폐렴, 원발성 담즙 간경변, 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염, 공막염, 경화성 담관염, 패혈증, 전신성 홍반성 루푸스, 다카야스 동맥염, 독성 쇼크, 갑상선염, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반, 맥관염, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 개체에서의 질환 또는 병태의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  31. AIDS의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 AIDS의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  33. 비만의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 비만의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  35. II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 개체에서의 II형 당뇨병의 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
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