ES2294494T3 - Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. - Google Patents

Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. Download PDF

Info

Publication number
ES2294494T3
ES2294494T3 ES04728229T ES04728229T ES2294494T3 ES 2294494 T3 ES2294494 T3 ES 2294494T3 ES 04728229 T ES04728229 T ES 04728229T ES 04728229 T ES04728229 T ES 04728229T ES 2294494 T3 ES2294494 T3 ES 2294494T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
procedure according
compound
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04728229T
Other languages
English (en)
Inventor
Dodda Mohan Rao
Pingili Krishna Reddy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symed Labs Ltd
Original Assignee
Symed Labs Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35150400&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2294494(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Symed Labs Ltd filed Critical Symed Labs Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2294494T3 publication Critical patent/ES2294494T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Un procedimiento para la preparación de oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas de fórmula I: en la que X es O, S, SO o SO2; R1 es H, CH3 o CN; R2 es independientemente H, F o CI; R3 es H o CH3; n es 0, 1 ó 2; que comprende; a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: en la que R1, R3, X, R2 y n son como se han definido en la fórmula I; con R-epiclorhidrina de fórmula III: para producir un compuesto de fórmula IV: en la que R1, R3, X, R2 y n son como se han definido en la fórmula I; b) convertir el producto de la etapa (a) en el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V: en la que R1, R3, X, R2 y n son como se han definido en la fórmula I; y c) convertir el compuesto clorometil oxazolidinona de la etapa (b) en aminometil oxazolidinona de fórmula I.

Description

Un nuevo procedimiento para la preparación de linezolid y compuestos relacionados.
Campo de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas, intermedios clave para los antibacterianos de oxazolidinona.
Antecedentes de la invención
La Patente de Estados Unidos Nº 5.688.792 (US 5.688.792) describía los derivados de oxazolidinona oxazina y tiazina. Los compuestos son agentes antimicrobianos. Entre ellos linezolid, químicamente N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida es el agente antibacteriano más importante. Linezolid está representado por la siguiente estructura:
1
Los procedimientos para la preparación de linezolid se describieron en los documentos US 5.837.870, WO 99/
24393, WO 95/07271, J. Med. Chem. 39(3), 673-679, 1996 y Tetrahedron Lett. 40(26), 4855, 1999.
De acuerdo con procedimientos de la técnica anterior, las oxazolidinonas 5-hidroximetil sustituidas se convierten en las oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas correspondientes, intermedios clave en la producción de productos farmacéuticos antibacterianos de oxazolidinona.
Los procedimientos de la técnica anterior para preparar oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas están asociados con muchos inconvenientes. Por ejemplo en la preparación de linezolid, en el documento WO 95/07271 se usa butillitio a una temperatura muy baja (-78ºC) y en el documento WO 99/24393 se usa fosgeno gaseoso. Se sabe que la manipulación de butillitio y fosgeno gaseoso es difícil y la persona especialista en la técnica aprecia un procedimiento que produce el producto con un buen rendimiento evitando los reactivos "difíciles de manipular".
Se ha descubierto un nuevo procedimiento para la preparación de los intermedios clave de oxazolidinona 5-aminometil sustituida, usando nuevos intermedios. El nuevo procedimiento resuelve los inconvenientes asociados con los procedimientos anteriores y, de esta manera, es viable en el mercado para preparar estos y otros compuestos relacionados.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para preparar oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas de fórmula I:
2
en la que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
que comprende;
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
3
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
con R-epiclorhidrina de fórmula III:
4
para producir un compuesto de fórmula IV:
5
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
b) convertir el producto de la etapa (a) en el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V:
6
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I; y
c) convertir el compuesto clorometil oxazolidinona de la etapa (b) en la aminometil oxazolidinona de fórmula I.
Los compuestos de fórmula IV son nuevos y proporcionan otro aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula V con excepción del compuesto de fórmula V en la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1 son nuevos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para preparar oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas de fórmula I:
7
en la que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
Etapa - a)
Compuesto fenil amina de fórmula II:
8
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I; se hace reaccionar con R-epiclorhidrina de fórmula III:
9
para proporcionar el compuesto clorhidrina de fórmula IV:
10
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I.
La cantidad de epiclorhidrina no es crítica, pero para obtener un buen rendimiento se requiere al menos un equivalente molar por equivalente de fenil amina de fórmula II.
La reacción puede realizarse con o sin usar un disolvente.
Si la reacción se realiza en ausencia de disolvente, los compuestos de fórmula II y fórmula III normalmente se calientan juntos durante un tiempo suficiente para obtener el compuesto de fórmula IV. Los reactantes se calientan preferiblemente a aproximadamente 40 - 150ºC y más preferiblemente a aproximadamente 40 - 120ºC. El tiempo necesario para la conversión es de 30 minutos a 10 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas.
Preferiblemente, la reacción entre los compuestos de fórmula II y fórmula III se realiza en un disolvente. Puede usarse cualquier disolvente, que sea neutro hacia los reactivos. Los disolventes operativos incluyen éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; acetonitrilo; y alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol t-amílico, alcohol t-butílico y alcohol isopropílico; y una mezcla de los mismos. El disolvente preferido se selecciona entre metanol, alcohol isopropílico y N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza a o por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente usado, más preferiblemente entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado y aún más preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
El tiempo requerido para completarse la reacción depende de factores tales como el disolvente usado y la temperatura a la que se realiza la reacción.
El producto obtenido puede usarse directamente en la siguiente etapa, o puede aislarse de la mezcla de reacción y usarse en la siguiente etapa.
Los compuestos de fórmula IV son nuevos y proporcionan otro aspecto de la presente invención.
Etapa - b)
El compuesto clorhidrina de fórmula IV producido como en el caso anterior se somete a carbonilación para proporcionar el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V:
11
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I.
La carbonilación se realiza usando cualquier reactivo de carbonilación conocido habitualmente para dicho fin. Entre ellos se prefieren carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato de metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo; siendo carbonildiimidazol el más preferido.
La reacción de carbonilación se realiza preferiblemente poniendo en contacto el compuesto clorhidrina de fórmula IV con un agente de carbonilación en presencia de un disolvente aprótico o una mezcla de los mismos. Más preferiblemente el compuesto clorhidrina de fórmula IV se hace reaccionar con al menos un equivalente molar del agente de carbonilación en presencia de un disolvente aprótico tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo.
El compuesto de fórmula V en la que R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; n es 1 ((5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona) se mencionan en J. Pharmaceutical and biomedical analysis, 2002, 30 (3), 635-642 como una posible impureza en linezolid. Se describe el uso de este compuesto y compuestos relacionados en la preparación de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula V, en la que X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son como se han definido en la fórmula I con excepción del compuesto de fórmula V, en la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1 son nuevos y proporcionan otro aspecto de la presente invención.
Etapa - c)
El compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V producido como en el caso anterior se convierte en el compuesto aminometil oxazolidinona de fórmula I.
\newpage
Las oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas preferidas son los compuestos de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O o S; y n es 1. Las oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas más preferidas son los compuestos de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O y n es 1. Las oxazolidinonas 5-amino metil sustituidas aún más preferidas son los compuestos de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
La conversión del compuesto de fórmula V al compuesto de fórmula I puede conseguirse mediante un procedimiento conocido para la conversión de cloruro alifático a la amina correspondiente.
De esta manera, por ejemplo, el átomo de cloro del compuesto clorometil oxazolidinona se sustituye en primer lugar por azida usando una fuente de azida tal como azida sódica o azida potásica proporcionando el compuesto azida de fórmula VI:
12
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I.
El compuesto azida se conoce y puede convertirse en el compuesto aminometil oxazolidinona por procedimientos conocidos tales como los descritos en el documento US 5.688.792. Por ejemplo, el compuesto azida se hidrogena usando por ejemplo un catalizador de paladio/carbono para proporcionar el compuesto aminometil oxazolidinona.
Como alternativa, el compuesto clorometil oxazolidinona se hace reaccionar con ftalimida potásica para proporcionar el compuesto ftalimido de fórmula VII:
13
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I.
La reacción se realiza poniendo en contacto las 5-clorometil oxazolidinonas con ftalimida potásica en un disolvente o mezcla de disolventes. La selección del disolvente no es crítica, aunque los disolventes preferibles son aquellos que disuelven tanto las clorometil oxazolidinonas como la ftalimida potásica para asegurar un contacto máximo entre los reactantes, dando como resultado una reacción más rápida. Sin embargo, el procedimiento funciona también con disolventes que disuelven sólo parcialmente las clorometil oxazolidinonas o la ftalimida potásica. El disolvente preferible es dimetil formamida o acetonitrilo.
La reacción se realiza preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado, más preferiblemente entre 40ºC y 100ºC y más preferiblemente aún a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
El tiempo necesario para completar la reacción depende de factores tales como el disolvente usado y la temperatura a la que se realiza la reacción. Por ejemplo, si la reacción se realiza poniendo en contacto las 5-clorometil oxazolidinonas con ftalimida potásica en dimetilformamida en condiciones de reflujo, se necesitan de aproximadamente 2 a 10 horas para que la reacción se complete.
Los compuestos ftalimido de fórmula VII son conocidos y pueden convertirse en los compuestos aminometil oxazolidinona usando por ejemplo hidrazina hidrato o metilamina acuosa. Estos procedimientos se conocen y se describen, por ejemplo, en el documento US 5.688.792.
Los compuestos aminometil oxazolidinona de fórmula I se acilan por procedimientos conocidos usando agentes acilantes tales como haluros de acilo o anhídridos de acilo para formar los compuestos 5-acilaminometiloxazolidinona de fórmula VIII correspondientes.
14
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I; R representa grupos alquilo C_{1} a C_{8} lineales o ramificados. El grupo alquilo preferido es CH_{3}.
La acilación puede realizarse por procedimientos conocidos tales como los descritos en el documento US 5.688.792.
Un compuesto de fórmula VIII puede convertirse en otro compuesto de fórmula VIII. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula VIII, en la que X es S pueden convertirse en los compuestos de fórmula VIII, en la que X es SO o SO_{2} por procedimientos tales como los descritos en el documento US 5.688.792.
Se sabe que las oxazolidinona 5-acilamino metil sustituidas de fórmula VIII son agentes farmacéuticos antibacterianos.
R-Epiclorhidrina tiene la configuración correcta para obtener los compuestos de fórmula I y VIII. La configuración de la epiclorhidrina se mantiene durante toda la secuencia de reacciones de la invención. Sin embargo, resulta fácilmente evidente para un experto en la técnica que podrían realizarse etapas de proceso idénticas con la forma enantiomérica opuesta o la forma racémica para obtener los estereoisómeros correspondientes.
Por lo tanto, usando la química del procedimiento reivindicado con cualquiera de las formas enantioméricas se considera equivalente para los procedimientos reivindicados.
En particular el compuesto de fórmula VIII más importante es linezolid (VIII, R_{1} y R_{3} es H; X es O, un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; n es 1). El procedimiento más preferido para preparar linezolid se describe a continuación:
a) 3-fluoro-4-morfolinil anilina (fórmula II, R_{1} = R_{3} es H; X es O un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; y n es 1) se hace reaccionar con R-epiclorhidrina (fórmula III) para producir N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina (fórmula IV, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; y n es 1);
La cantidad de epiclorhidrina no es crítica, pero para obtener un buen rendimiento se requiere al menos un equivalente molar por equivalente de 3-fluoro-4-morfolinil anilina.
Puede usarse cualquier disolvente, que sea neutro hacia los reactantes. Los disolventes operativos incluyen éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; acetonitrilo; y alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol t-amílico, alcohol t-butílico y alcohol isopropílico. El disolvente preferible se selecciona entre metanol, alcohol isopropílico y N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza a o por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente usado, más preferiblemente entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado y aún más preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
El tiempo necesario para que se complete la reacción depende de factores tales como el disolvente usado y la temperatura a la que se realiza la reacción. Por ejemplo, si la reacción se realiza en alcohol isopropílico como disolvente, a la temperatura de ebullición del disolvente, se necesitan aproximadamente 15 horas para que se complete la reacción.
El producto obtenido puede usarse directamente en la siguiente etapa, o puede aislarse de la mezcla de reacción y usarse en la siguiente etapa.
b) N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina producida como en el caso anterior se somete a carbonilación proporcionando (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona (Fórmula V, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; y n es 1).
\newpage
La carbonilación se realiza usando cualquier reactivo de carbonilación conocido habitualmente para dicho fin. Entre ellos se prefieren carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato de metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo; siendo carbonildiimidazol el más preferido.
La reacción de carbonilación se realiza preferiblemente poniendo en contacto la N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina con el agente de carbonilación en presencia de un disolvente aprótico o una mezcla de disolventes apróticos. Más preferiblemente la N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina se hace reaccionar con al menos un equivalente molar del agente de carbonilación en presencia de un disolvente aprótico tal como dicloruro de metileno, dicloruro de etileno o cloroformo.
c) (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona producida como en el caso anterior se hace reaccionar con ftalimida potásica proporcionando (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] ftalimida (Fórmula VII, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; y n es 1);
La reacción se realiza poniendo en contacto la (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona con ftalimida potásica en un disolvente o una mezcla de disolventes. La selección del disolvente no es crítica, aunque los disolventes preferibles son aquellos que disuelven tanto las clorometil oxazolidinonas como la ftalimida potásica para asegurar el contacto máximo entre los reactantes dando como resultado una reacción más rápida. Sin embargo, el procedimiento funciona también con disolventes que disuelven sólo parcialmente las clorometil oxazolidinonas o la ftalimida potásica. El disolvente preferible es dimetil formamida o acetonitrilo.
La reacción se realiza preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado, más preferiblemente entre 40ºC y 100ºC y más preferiblemente aún a la temperatura de ebullición del disolvente usado. El tiempo necesario para que se complete la reacción depende de factores tales como el disolvente usado y la temperatura a la que se realiza la reacción. Por ejemplo, si la reacción se realiza poniendo en contacto las 5-clorometil oxazolidinonas con ftalimida potásica en dimetilformamida en condiciones de reflujo, se necesitan de aproximadamente 3 a 7 horas para que se complete la reacción.
d) (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] ftalimida producida como en el caso anterior se hace reaccionar con hidrazina hidrato o metil amina acuosa para producir S-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina (Fórmula I, R_{1} = R_{3} es H; X es O; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; y n es 1). Estos procedimientos de desprotección se conocen y se describen por ejemplo en el documento US 5.688.792.
e) S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina se hace reaccionar con anhídrido acético para producir linezolid.
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
3-Fluoro-4-morfolinil anilina (39 g) se mezcla con R-epiclorhidrina (18,5 g), se añade alcohol isopropílico (200 ml) y se calienta durante 16 horas a la temperatura de reflujo. El disolvente se destila dando 57 g de N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina.
Ejemplo 2
N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina (57 g) se disuelve en dicloruro de metileno (600 ml), se añade diimidazolil carbonilo (32 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 20 horas. Después se lava con agua y dicloruro de metileno destilado dando 48 g de (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil) fenil]-2-oxazolidinona.
Ejemplo 3
La mezcla de (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona (60 g), ftalimida potásica
(40 g) y dimetil formamida (400 ml) se calienta durante 5 horas a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en 2 l de agua y se filtra el sólido dando 50 g de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida.
Ejemplo 4
Se añaden metanol (240 ml) e hidrazina hidrato (26 g) a un matraz que contiene la (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]ftalimida (40 g), se calienta durante 1 hora a la temperatura de reflujo y se enfría a temperatura ambiente. Después se añade agua (500 ml) a la masa de reacción y se extrae con dicloruro de metileno (300 ml). Las extracciones combinadas se lavaron con agua (100 ml) y el disolvente se destiló dando 20 g de S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] amina.
Ejemplo 5
S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] amina (20 g) se disuelve en acetato de etilo (200 ml), se añade anhídrido acético (20 g) gota a gota a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría después a 0-5ºC, se filtra el sólido y se recristaliza en alcohol isopropílico (400 ml) dando 16 g de N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.

Claims (58)

1. Un procedimiento para la preparación de oxazolidinonas 5-aminometil sustituidas de fórmula I:
15
en la que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
que comprende;
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
16
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
con R-epiclorhidrina de fórmula III:
17
para producir un compuesto de fórmula IV:
18
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
\newpage
b) convertir el producto de la etapa (a) en el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V:
19
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I; y
c) convertir el compuesto clorometil oxazolidinona de la etapa (b) en aminometil oxazolidinona de fórmula I.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la aminometil oxazolidinona formada es el compuesto de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O o S; y n es 1.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la aminometil oxazolidinona es el compuesto de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O; y n es 1.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la aminometil oxazolidinona es el compuesto de fórmula I, en la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de epiclorhidrina es al menos un equivalente molar por equivalente de fenil amina de fórmula II.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa (a) se realiza sin el uso de disolvente.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la reacción se realiza a aproximadamente 40 - 150ºC.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la reacción se realiza a aproximadamente 40 - 120ºC.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se selecciona entre el grupo constituido por tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol terc-amílico, alcohol t-butílico y alcohol isopropílico.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el disolvente se selecciona entre metanol, alcohol isopropílico y N,N-dimetilformamida.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente es metanol.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente es alcohol isopropílico.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente es N,N-dimetilformamida.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción en la etapa (a) se realiza a o por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la reacción se realiza a entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la reacción se realiza a la temperatura de ebullición del disolvente.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto clorhidrina de fórmula IV se somete en la etapa (b) a carbonilación usando un agente de carbonilación proporcionando el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el reactivo de carbonilación se selecciona entre carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato de metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo.
19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el reactivo de carbonilación es carbonildiimidazol o fosgeno.
20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el reactivo de carbonilación es carbonildiimidazol.
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la reacción de carbonilación se realiza en presencia de un disolvente aprótico o una mezcla de los mismos.
22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el disolvente aprótico se selecciona entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo.
23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V se convierte en la etapa (c) en el compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar dicha clorometil oxazolidinona con una fuente de azida dando un compuesto azida de fórmula VI:
20
en la que R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
y después reducir dicho compuesto azida para obtener dicho compuesto de fórmula I.
24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la fuente de azida es azida sódica o azida potásica.
25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la reducción se realiza con hidrógeno usando un catalizador de paladio sobre carbono.
26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto clorometil oxazolidinona de fórmula V se convierte en la etapa (c) en el compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar dicha clorometil oxazolidinona con ftalimida potásica dando el compuesto ftalimido de fórmula VII:
21
en la que
R_{1}, R_{3}, X, R_{2} y n son como se han definido en la fórmula I;
y después hacer reaccionar dicho compuesto ftalimido formado con hidrazina hidrato para obtener dicho compuesto de fórmula I.
27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la reacción con ftalimida potásica se realiza en presencia de disolvente o una mezcla de los mismos.
\newpage
28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el disolvente es dimetilformamida o acetonitrilo.
29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la reacción se realiza entre aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado.
30. Un procedimiento para la preparación de linezolid de fórmula:
22
que comprende:
a) hacer reaccionar 3-fluoro-4-morfolinil anilina con R-epiclorhidrina para producir N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina;
b) someter la N-[3-Cloro-2-(R)-hidroxipropil]-3-fluoro-4-morfolinil anilina producida en la etapa (a) a carbonilación usando un agente de carbonilación para proporcionar (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona;
c) hacer reaccionar la (5R)-5-(clorometil)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxazolidinona producida en la etapa (b) con ftalimida potásica para proporcionar (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida;
d) hacer reaccionar la (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ftalimida producida en la etapa (c) con hidrazina hidrato para producir S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina; y
e) hacer reaccionar la S-N-[[3-[3-Fluoro-4-[4-morfolinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]amina producida en la etapa (d) con anhídrido acético para producir linezolid.
31. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se selecciona entre el grupo constituido por tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol terc-amílico, alcohol t-butílico y alcohol isopropílico.
32. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en el que el disolvente usado en la etapa (a) se selecciona entre metanol, alcohol isopropílico y N,N-dimetilformamida.
33. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el disolvente es metanol.
34. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que el disolvente es alcohol isopropílico.
35. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la cantidad de epiclorhidrina usada es un equivalente molar por equivalente de 3-fluoro-4-morfolinil anilina.
36. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la reacción en la etapa (a) se realiza a o por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente.
37. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la reacción se realiza a entre 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
38. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 37, en el que la reacción se realiza a la temperatura de ebullición del disolvente.
39. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el reactivo de carbonilación se selecciona entre carbonildiimidazol, fosgeno, cloroformiato de metilo, cloroformiato de bencilo y cloroformiato de fenilo.
40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en el que el reactivo de carbonilación es carbonildiimidazol o fosgeno.
41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, en el que el reactivo de carbonilación es carbonildiimidazol.
42. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la reacción de carbonilación en la etapa (b) se realiza en presencia de un disolvente aprótico o una mezcla de los mismos.
43. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el disolvente aprótico se selecciona entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno y cloroformo.
44. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que en la etapa (c), la reacción se realiza en un disolvente o una mezcla de los mismos.
45. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que el disolvente es dimetilformamida o acetonitrilo.
46. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la reacción se realiza entre aproximadamente 10ºC y la temperatura de ebullición del disolvente usado.
47. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 46, en el que la reacción en la etapa (c) se realiza entre aproximadamente 40ºC y la temperatura de ebullición.
48. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que la reacción se realiza a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
49. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que en la etapa (d), la reacción se realiza en un disolvente.
50. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 49, en el que el disolvente se selecciona entre metanol, etanol y alcohol isopropílico.
51. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que en la etapa (e), la reacción se realiza en acetato de etilo o dicloruro de metileno.
52. Un compuesto de fórmula IV:
23
en la que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2.
53. El compuesto de fórmula IV como se define en la reivindicación 52, en el que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O o S; y n es 1.
54. El compuesto de fórmula IV como se define en la reivindicación 53, en el que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
\newpage
55. El uso del compuesto de fórmula V:
24
en la que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2; para la preparación de los compuestos de fórmula I como se define en la reivindicación 1.
56. El uso del compuesto de fórmula V como se define en la reivindicación 55, en el que R_{1} = R_{3} es H; R_{2} es independientemente H y F; X es O o S; y n es 1.
57. El uso del compuesto de fórmula V como se define en la reivindicación 56, en el que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O; y n es 1.
58. Un compuesto de fórmula V:
25
en la que
X es O, S, SO o SO_{2};
R_{1} es H, CH_{3} o CN;
R_{2} es independientemente H, F o Cl;
R_{3} es H o CH_{3};
n es 0, 1 ó 2;
con la excepción del compuesto de fórmula V, en la que R_{1} = R_{3} es H; un R_{2} es H y el otro R_{2} es F; X es O;
y n es 1.
ES04728229T 2004-04-19 2004-04-19 Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. Expired - Lifetime ES2294494T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2004/000105 WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2004-04-19 A novel process for the preparation of linezolid and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2294494T3 true ES2294494T3 (es) 2008-04-01

Family

ID=35150400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04728229T Expired - Lifetime ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2004-04-19 Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.

Country Status (6)

Country Link
US (5) US7307163B2 (es)
EP (1) EP1737850B1 (es)
DE (1) DE602004009344T2 (es)
ES (1) ES2294494T3 (es)
PL (1) PL1737850T3 (es)
WO (1) WO2005099353A2 (es)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1673370E (pt) 2003-10-16 2009-11-05 Symed Labs Ltd Forma cristalina de linezolida
PL1737850T3 (pl) 2004-04-19 2008-02-29 Symed Labs Ltd Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych
WO2006008754A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
BRPI0712720A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
JP2009538933A (ja) 2006-05-31 2009-11-12 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての化合物およびその使用
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2142522A1 (en) 2007-03-28 2010-01-13 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2683086A1 (en) 2007-05-18 2008-11-18 Abbott Laboratories Color tunable light source
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009055423A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Hmicro, Inc. Low power radiofrequency (rf) communication systems for secure wireless patch initialization and methods of use
US8058293B2 (en) 2008-03-11 2011-11-15 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP5554319B2 (ja) 2008-04-01 2014-07-23 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用
US8173687B2 (en) 2008-08-15 2012-05-08 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201016692A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
CN102186836A (zh) 2008-10-17 2011-09-14 雅培制药有限公司 Trpv1拮抗剂
WO2010045402A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
MX2011005922A (es) 2008-12-05 2011-06-16 Abbott Lab Derivados de sulfonamida como agentes inductores de apoptosis selectiva de bcl-2 para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes.
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN101774978B (zh) 2009-01-13 2011-09-21 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
CN106045893A (zh) 2009-01-19 2016-10-26 Abbvie 公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
CA2747837A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
CA2756178A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2411371B1 (en) 2009-03-27 2015-05-20 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
ES2546294T3 (es) 2009-05-26 2015-09-22 Abbvie Bahamas Ltd. Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento de cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8962639B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
MX2012006036A (es) 2009-11-25 2012-06-19 Abbott Lab Moduladores del canal del calcio.
TW201130855A (en) 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
US20130137864A1 (en) 2009-12-26 2013-05-30 Jayaraman Venkat Raman Process for the preparation of linezolid
RU2568611C2 (ru) 2010-03-25 2015-11-20 Эббви Инк. Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний
AU2011245302A1 (en) 2010-04-30 2012-11-22 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing linezolid
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
AU2010359001A1 (en) 2010-08-10 2013-03-14 Abbvie Inc. Novel TRPV3 modulators
EP2690100A1 (en) 2010-08-11 2014-01-29 Synhton B.V. Process for making linezolid
EP2603505A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20130172554A1 (en) 2010-09-07 2013-07-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4-morpholin-3-one
JP5998142B2 (ja) 2010-09-27 2016-09-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬としてのその使用
BR112013009093B1 (pt) 2010-10-29 2022-04-19 Abbvie Inc Processo para a preparação de uma dispersão sólida contendo um agente indutor de apoptose
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012067963A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt inhibitors
SG10202010119TA (en) 2010-11-15 2020-11-27 Abbvie Inc NAMPT And Rock Inhibitors
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2012067824A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
NO2643322T3 (es) 2010-11-23 2018-01-27
RU2593231C2 (ru) 2010-11-23 2016-08-10 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012094622A2 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 The Regents Of The University Of California Amination of aryl alcohol derivatives
US9376407B2 (en) * 2011-02-24 2016-06-28 Lee Pharma Limited Process for preparation of Linezolid and its novel intermediates
CN102174043B (zh) * 2011-02-28 2013-11-13 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
CN103635458B (zh) 2011-03-25 2016-10-19 艾伯维公司 Trpv1拮抗剂
EP2697209B1 (en) * 2011-04-11 2015-09-23 Sandoz AG Method for the preparation of substituted oxazolidinones
CN102229577A (zh) * 2011-05-11 2011-11-02 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 利奈唑胺中间体的制备及纯化方法
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
EP2739614B1 (en) 2011-08-05 2017-02-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG AMINOCHROMANEs, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USE IN THERAPY
WO2013098833A2 (en) * 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
US8772499B2 (en) 2011-10-24 2014-07-08 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
CN103103229B (zh) * 2011-11-15 2015-03-18 安琪酵母股份有限公司 一种利奈唑酮中间体的合成方法
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2013105100A1 (en) * 2012-01-09 2013-07-18 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103254148B (zh) 2012-02-15 2016-04-13 浙江海正药业股份有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
AR091023A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
EP2852585A1 (en) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
PE20150224A1 (es) 2012-05-11 2015-03-08 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
EP2850081A1 (en) 2012-05-11 2015-03-25 AbbVie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103570639B (zh) * 2012-08-08 2016-02-03 成都国弘医药有限公司 一种利奈唑胺的合成方法
SG11201501894VA (en) 2012-09-14 2015-04-29 Abbvie Inc Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
ES2603252T3 (es) 2012-11-09 2017-02-24 Synthon Bv Proceso para preparar linezolid
CN102898394A (zh) * 2012-11-09 2013-01-30 重庆医科大学 一种利奈唑胺的制备方法
EP2970268A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 AbbVie Inc. Cdk9 kinase inhibitors
JP2016516710A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
CA2905530A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
WO2014140184A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
CA2903538A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyrrolopyrimindine cdk9 kinase inhibitors
WO2014151444A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
BR112015023016A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Abbvie Deutschland derivados de oxindolo carregando um substituinte oxetano e uso do mesmo para tratamento de doenças relacionadas a vasopressina
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9593104B2 (en) 2013-03-14 2017-03-14 Benova Labs Pvt. Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2014170908A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Nosch Labs Private Limited Process for preparation of oxazolidinone derivatives
AU2014336153A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9328112B2 (en) 2014-02-06 2016-05-03 Abbvie Inc. Tetracyclic CDK9 kinase inhibitors
CN103864707B (zh) * 2014-02-28 2015-11-04 烟台万润药业有限公司 (s)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺制备方法
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
EP3191459A1 (en) 2014-09-05 2017-07-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016160938A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
CN105111160B (zh) * 2015-09-11 2017-04-12 浙江新东港药业股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2017089458A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
US9643939B1 (en) 2016-04-18 2017-05-09 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
USRE47606E1 (en) 2016-04-21 2019-09-17 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
US10835535B2 (en) 2016-05-07 2020-11-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
US11168078B2 (en) 2016-11-28 2021-11-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP6903953B2 (ja) * 2017-03-02 2021-07-14 富士フイルムビジネスイノベーション株式会社 情報処理装置及びプログラム
WO2018175449A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
SI3612531T1 (sl) 2017-04-18 2022-11-30 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva, ki sprožajo apoptozo
WO2019174598A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS
US11485707B2 (en) 2018-03-23 2022-11-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
CN115925647A (zh) * 2022-12-26 2023-04-07 湖北广济药业股份有限公司 一种利奈唑胺的生产方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
DE2810349A1 (de) 1978-03-10 1979-09-20 Kali Chemie Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen
FR2506769A2 (fr) 1978-06-09 1982-12-03 Delalande Sa Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2608604B1 (fr) 1986-12-19 1989-04-28 Delalande Sa Derives 5-hydroxyethyles de l'oxazolidinone-2, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
JPH09278722A (ja) * 1996-02-09 1997-10-28 Pola Chem Ind Inc 光学活性プロパノール誘導体
CZ200788A3 (cs) * 1996-04-11 2017-01-25 Pfizer Inc. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů
ES2284216T3 (es) 1997-11-07 2007-11-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Procedeimiento para producir oxazolidinonas.
US6605732B1 (en) * 1999-05-03 2003-08-12 Aerojet Fine Chemicals Llc Clean, high-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
AR027261A1 (es) 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6750341B2 (en) 2000-08-14 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
WO2002085849A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
CN1155585C (zh) 2001-12-19 2004-06-30 中国医学科学院医药生物技术研究所 3,5－取代噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
US6992219B2 (en) 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
PT1673370E (pt) 2003-10-16 2009-11-05 Symed Labs Ltd Forma cristalina de linezolida
PL1737850T3 (pl) 2004-04-19 2008-02-29 Symed Labs Ltd Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych
JP2007504173A (ja) 2004-06-29 2007-03-01 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド リネゾリドのｉｖ型結晶
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1737850B1 (en) 2007-10-03
US7741480B2 (en) 2010-06-22
EP1737850A2 (en) 2007-01-03
DE602004009344T2 (de) 2008-07-10
WO2005099353A2 (en) 2005-10-27
US20080021213A1 (en) 2008-01-24
US20080027219A1 (en) 2008-01-31
US20080021214A1 (en) 2008-01-24
DE602004009344D1 (de) 2007-11-15
US20080021215A1 (en) 2008-01-24
US20070032472A1 (en) 2007-02-08
US7524954B2 (en) 2009-04-28
WO2005099353A3 (en) 2006-10-26
PL1737850T3 (pl) 2008-02-29
US7307163B2 (en) 2007-12-11
US7351824B2 (en) 2008-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2294494T3 (es) Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
ES2325401T3 (es) Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados.
CA1260948A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1275652C (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2256318T3 (es) Metodos de produccion de compuestos de oxazolidinona.
ES2369140T3 (es) Procedimiento de preparación.
ES2803516T3 (es) Una forma cristalina de linezolid
JP5113754B2 (ja) エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換
PT1028940E (pt) Processo para produzir oxazolidinonas
WO2013046211A1 (en) Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
HU199809B (en) Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
PT566199E (pt) 1,2,4-oxadiazolil-fenioxialquilizoxazoles e suas utilizacoes como agentes antivirais
ES2203090T3 (es) Procedimiento para la sintesis de inhibidores de proteasas del virus de la inmunodeficiencia humana.
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
Sugiyama et al. Asymmetric synthesis of the 4-hydroxymethyl-2-oxazolidinone from the serinol derivative and chloroformates
CN104370854B (zh) 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途
JPH02235873A (ja) オキサゾリジンジオン誘導体及びその製法
JPS608277A (ja) アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
JPH0912518A (ja) ２−［１−（３´，４´−ジメトキシフェニル）−２−プロピルアミノ］−１−（３´−クロロフェニル）−エタノールの製造方法
JPS6354360A (ja) インドリン類の製造方法
JP2002179665A (ja) ２（５ｈ）−フラノン誘導体の製造方法