MX2011000175A - Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.

Info

Publication number
MX2011000175A
MX2011000175A MX2011000175A MX2011000175A MX2011000175A MX 2011000175 A MX2011000175 A MX 2011000175A MX 2011000175 A MX2011000175 A MX 2011000175A MX 2011000175 A MX2011000175 A MX 2011000175A MX 2011000175 A MX2011000175 A MX 2011000175A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
compound according
optionally substituted
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MX2011000175A
Other languages
English (en)
Inventor
Amy Ripka
Gideon Shapiro
Richard Chesworth
Original Assignee
Envivo Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Envivo Pharmaceuticals Inc filed Critical Envivo Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2011000175A publication Critical patent/MX2011000175A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Se describen compuestos heterocíclicos 1,2-di-substituidos, los cuales son inhibidores de fosfodiesterasa 10. También se describen procedimientos, composiciones farmacéuticas, preparaciones farmacéuticas y uso farmacéutico de los compuestos en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, para trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros trastornos que pueden afectar la función del CNS. Entre los trastornos que pueden ser tratados se encuentran los trastornos neurológicos, neurodegenerativos y psiquiátricos, incluyendo, pero no limitándose a aquellos asociados con déficits cognitivos o síntomas esquizofrénicos.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS 1 ,2-DI-SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCION La descripción se refiere a compuestos heterocíclicos 1,2-di-substituidos, los cuales son inhibidores de fosfodiesterasa 10. La descripción además se refiere a procedimientos, composiciones farmacéuticas, preparaciones farmacéuticas y uso farmacéuticos de los compuestos en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos para trastornos del sistema nervioso central (CNS, según siglas en inglés) y otros trastornos que puedan afectar la función del sistema nervioso central. La descripción también se refiere a métodos para tratar trastornos neurológicos, neurodegenerativos, y psiquiátricos, incluyendo, pero no limitándose a aquellos que comprenden déficits cognitivos o síntomas esquizofrénicos.
ANTECEDENTES Las fosfodiesterasas cíclicas son enzimas intracelulares que, a través de la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, cAMP y cGMP, regulan los niveles de estos nucleótidos de monofosfato que sirven como segundos mensajeros en la cascada de señalización de receptores acoplados a proteina G. En neuronas, las PDEs también juegan un papel importante en la regulación de cinasas dependientes' de cGMP y cAMP corriente abajo, las cuales fosforilan proteínas involucradas en la regulación de transmisión sináptica y homeostasis. Hasta la fecha, se han identificado once diferentes familias de PDE, las cuales son codificadas por 21 genes. Las PDEs contienen un dominio regulador N-terminal variable y un dominio ' catalítico C-terminal altamente conservado y difieren en su especificidad de substrato, expresión y localización en compartimentos celulares y de tejido, incluyendo el sistema nervioso central (CNS).
El descubrimiento de una nueva familia de PDE, PDE10, fue reportado simultáneamente por tres grupos en 1999 (Soderíing et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE 10 A" Proc. Nati Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-1 17; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE 10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). La secuencia de PDE10 humana es altamente homologa tanto a las variantes de rata como de ratón con un total de 95% de identidad de aminoácido y 98% de identidad conservada en la región catalítica.
La PDE10 es principalmente expresada en el cerebro (núcleo caudado y putamen) y está altamente localizada en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado, que es una de las principales entradas a los ganglios básales. Esta localización de PDE10 ha conducido a la especulación de que puede influenciar a las trayectorias dopaminérgicas y glutamatérgicas, ambas juegan papeles importantes en la patología de varios trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
PDE10 hidroliza tanto cAMP (Km= 0.05 uM) como cGMP (Km= 3uM) (Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Nati Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076). Además, PDE10 tiene cinco veces más grande un rnax para cGMP que para cAMP y estos datos in vitro han conducido a la especulación de que PDE10 puede actuar como una fosfodiesterasa cGMP inhibida por cAMP in vivo (Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell B i o I . , 2000, 12, 174-179).
PDE10 también es uno de los cinco miembros de fosfodiesterasa que contiene un dominio GAF en tándem y su término N. Es diferenciada por el hecho de que las otras PDEs que contienen FAG (PDE2, 5, 6, y 11) unen cGMP, mientras que datos recientes señalan a la unión hermética de cAMP al dominio GAF de PDE10 (Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, Mayo 13, ePub).
Los inhibidores de PDE10 han sido descritos para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, trastornos delusionales, psicosis inducidas por fármaco, trastornos compulsivos obsesivos y de pánico (solicitud de Patente de E.U.A. 2003/0032579). Estudios en ratas (Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17) han mostrado que la papaverina, un inhibidor de PDE10 selectivo, reduce estereotipos inducidos por apomorfina y los niveles de dopamina en el cerebro de rata e incrementa la catalepsia inducida por haloperidol. Este experimento proporciona soporte al uso de un inhibidor de PDE10 como un anti-psicótico, ya que se han visto tendencias similares con anti-psicóticos a la venta conocidos.
Los medicamentos anti-psicóticos son el tratamiento actual para la esquizofrenia. Los anti-psicóticos convencional o clásicos, tipificados por haloperidol, se introdujeron a la mitad de los años 50 y tiene un registro de rastreo aprobado durante la última mitad del siglo en el tratamiento de esquizofrenia. Aunque estos fármacos son efectivos contra los síntomas positivos, psicóticos de esquizofrenia, muestran poco beneficio para aliviar los síntomas negativos o el daño cognitivo asociado con la enfermedad. Además, fármacos tales como haloperidol tienen efectos laterales extremos tales como síntomas extrapiramidales (EPS) debido a su interacción del receptor de dopamina D2 específica. Una condición aún más severa caracterizada por movimientos motores importantes, prolongados, anormales conocidos como discinesia tardía también emerge con un tratamiento prolongado con anti-psicótico clásico.
La década de los 90 observó el desarrollo de varios nuevos fármacos para la esquizofrenia, denominados como anti-psicóticos atípicos, tipificados por risperidona y olanzapina y más efectivamente, clozapina. Estos anti-psicóticos atípicos en general se caracterizan por efectividad contra los síntomas tanto positivos como negativos asociados con la esquizofrenia, pero tienen una pequeña efectividad contra deficiencias cognitivas y el daño cognitivo persistente permanece como una seria preocupación de salud pública (Davks, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacoiogy, 2004, 24 (2), 192-208; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: : Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659). Además, los agentes anti-psicóticos atípicos, aunque efectivos para tratar los síntomas positivos y, a algún grado los negativos de la esquizofrenia, tienen efectos laterales importantes. Por ejemplo, la clozapina que es uno de los fármacos anti-psicóticos clínicamente más efectivos muestra agranulocitosis en aproximadamente 1.5% de los pacientes con fatalidades debido a este efecto lateral observado. Otros fármacos anti-psicóticos atípicos tienen efectos laterales importantes, incluyendo efectos laterales metabólicos (diabetes de tipo 2, ganancia importante de peso, y dislipidemia), disfunción sexual, sedación, y efectos laterales cardiovasculares potenciales que comprometen su efectividad clínica. En el gran estudio CATIE patrocinado por NIH recientemente publicado, (Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Triáis Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43) el 74% de los pacientes dejaron de usar su medicamento anti-psicótico durante 18 meses debido a un número de factores, incluyendo baja tolerabilidad o eficacia incompleta. Por lo tanto, aún sigue existiendo una gran necesidad clínica substancial para mediaciones antí-psicóticas más efectivas y mejora toleradas, posiblemente a través del uso de inhibidores de PDE10.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Aquí se describen compuestos heterocíclicos 1,2-di-substituidos de las Fórmulas (I), (II), o (III) que son inhibidores de al menos una f osfodiesterasa 10 (por ejemplo, PDE-10A humana): en donde: HET es un anillo heterocíclico seleccionado de las Fórmulas A1-A26 y A29-42, que se presentan a continuación: A1 A2 A3 M A5 A6 A7 ?ß A9 A10 A11 A12 ?13 A1 A15 ?1ß A17 . A18 A19 A20 A21 ?22 ?23 ?24 A31 A32 A33 A34 A35 A36 A37 A38 A39 A40 A41 A42 y el radical más a la izquierda está conectado al grupo X; W se selecciona de halógeno, ciano, nitro, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, amido, alquilamído, y dialquilamido; X se selecciona de alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, y heteroarilalquilo opcionalmente substituido; Y es un enlace o un grupo enlazador divalente seleccionado de -CH2-, -O-, -S02-, -CH20-, -OCH2- y -CH2CH2-, con el radical más hacia la derecha del grupo Y conectado al substituyente Z; Z es heteroarilo opcionalmente substituido; R1a se selecciona de alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido y alcoxialquilo opcionalmente substituido; Rib se selecciona de alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido y alcoxialquilo opcionalmente substituido; Cada R2 independientemente se selecciona de alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, y alcoxialquilo opcionalmente substituido; o dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; R3 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente substituido; o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; R5 se selecciona de alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, y alcoxialquilo opcionalmente substituido; n se selecciona independientemente de 1 y 2; R? se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, y alcoxialquilo opcionalmente substituido; En una modalidad, los grupos alquilo están totalmente saturados si están presentes como tales o como parte de otro grupo (por ejemplo, alquilamino).
En ciertas modalidades, los grupos substituyentes no están adicionalmente substituidos. En otras modalidades, los grupos substituyentes no están adicionalmente substituidos.
En varias modalidades, cualquier grupo que está definido como estando opcionalmente substituido puede ser de manera independiente individual o en forma múltiple opcionalmente substituido.
En varias modalidades, un grupo que está definido como siendo opcionalmente substituido no está substituido.
En una modalidad, se selecciona un compuesto de la Fórmula (I) · En otra modalidad, se selecciona un compuesto de la Fórmula (II) .
En otra modalidad, se selecciona un compuesto de la Fórmula (III).
En una modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A1 , A2, A7, A8, A14, A15, A19, A25, A29, A30, A31 , A32, A35, A37, A38, A39, A40.
En una modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A25, A29, A30, A31 , A32, A35, A37 y A38.
En una modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A25, A29, A30, A35, A37 y A38.
En una modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A17 A18, A25, A29, A30 y A34.
En una modalidad más, HET se selecciona de las Fórmulas A1 , A2, A7, A8, A14, A15 y A19.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A5, A6, A9 A10, A20 y A24.
En una modalidad adicional, HET se selecciona de las Fórmulas A1 , A2, A7 y A8.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A22, A23, A25 y A26.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A29, A30, A31 y A32.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A29 y A30.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A25, A26, A35 y A36.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A25, A29, A35 y A38. ti En una modalidad más, HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A29 y A31.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A29, A31, A37 y A38.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A25, A35, A37 y A38.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A25, A29, A30 y A35.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A7 y A8. En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A25 y A26.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A29 y A30.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A35 y A36.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A29 y A31.
En una modalidad más, HET se selecciona de las Fórmulas A31 y A32.
En otra modalidad, HET se selecciona de las Fórmulas A37 y A38.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A1.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A2.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A3.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A4.
En o ra modalidad HET es la Fórmu la A5. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A6. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A7. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A8. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A9. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A10. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A11. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A12. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A13. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A14. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A15. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A16. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A17. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A18. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A19. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A20. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A21. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A22. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A23. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A24. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A25. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A26. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A29. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A30. En o ra modalidad HET es la Fórmu la A31.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A32.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A33.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A34.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A35.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A36.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A37.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A38.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A39.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A40.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A41.
En otra modalidad, HET es la Fórmula A42.
En una modalidad, W se selecciona de n alquilamido, y dialquilamido.
En otra modalidad, W se selecciona de amino, alquilamino y dialquilamino.
En otra modalidad, W se selecciona de halógeno, ciano y alcoxi.
En una modalidad adicional, W se selecciona de halógeno y ciano.
En otra modalidad, W es halógeno.
En una modalidad más, W es ciano.
En una modalidad adicional, W es alcoxi.
En una modalidad, X se selecciona de alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.
En una modalidad más, X se selecciona de cicloalquilo y cícloalquilalquilo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo y ciclohexilmetilo.
En otra modalidad, X es alquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluye, pero no se limitan a, isopropilo, t-butilo e isopentilo.
En una modalidad adicional, X es heterocicloalquilo.
En una modalidad más, X es heterocicloalquilo teniendo solo 6 átomos en el anillo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-Me-piperazinilo y piranilo.
En otra modalidad, X es heterocicloalquilo teniendo . solo 5 átomos en el anillo. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo.
En otra modalidad, X es un grupo heterocicloalquilo seleccionado de las Fórmulas B1-B16 ilustradas a continuación: B9 B10 B11 B12 ?13 ?14 ?15 816 en donde R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, todos estos pueden estar opcionalmente substituidos.
En otra modalidad, X se selecciona de morfolinilo, piranilo y tetrahidrofuranilo.
En otra modalidad, X se selecciona de morfolinilo (teniendo la Fórmula B1) y 4-píranilo (teniendo la Fórmula B2).
En otra modalidad, X es heteroarilo.
En otra modalidad, X se selecciona de un anillo aromático monocíclico teniendo 5 átomos en el anillo seleccionados de C, O, S y N siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo es menor que o igual a cuatro y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos es oxigeno o azufre, y un anillo aromático monocíclico teniendo 6 átomos seleccionados de C y N siempre que no más de 3 átomos en el anillo son N, y en donde dicho anillo puede estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano y nitro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1 H-pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo', 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo; 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo,. 1 ,2,4-tiadiazoiilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 , 3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3, 5-oxatriazolilo, 1 , 2 , 3 ,4-t iatriazoli I o , 1 ,2,3,5-tiatriazolilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo.
En una modalidad más, X es un anillo aromático monociclico que tiene 6 átomos en el anillo seleccionado de C y N siempre que no más de 3 átomos de anillo sean N, y en donde dicho anilló puede estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4· átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, t i o a I q u i I o , halógeno, ciano y nitro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo.
En una modalidad adicional, X es un anillo aromático monociclico que tiene 5 átomos en el anillo seleccionados de C, O, S, y N, siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo sea menor que o igual a cuatro y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos sea oxígeno o azufre y en donde dicho anillo puede estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, cíano y nitro. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 1 H-pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, , 3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, 1.2.3.4- oxatriazolilo, 1,2,3, 5-oxatriazolilo, 1 ,2,3,4-tiatriazolilo, 1.2.3.5- tiatriazolilo.
En otra modalidad, X se selecciona de 2-piridinilo, 3-piridinilo, y 4-pitidinilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno y ciano.
En otra modalidad, X es 3-piridinilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno y ciano.
En otra modalidad, X es 4-piridinilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno y ciano.
En otra modalidad, X se selecciona de 3-piridinilo y 4-piridinilo. En otra modalidad, X es 3-piridinilo.
En otra modalidad, X es 2-metoxi-5-piridinilo.
En otra modalidad, X es 4-piridinilo.
En otra modalidad, X es 2-metoxi-4-piridinilo.
En otra modalidad, X es un sistema de anillo heterobiciclico. En otra modalidad, X es un sistema de anillo heterobiciclico, en donde un anillo es aromático.
En otra modalidad, X es un sistema de anillo heterobiciclico, en donde ambos anillos son aromáticos.
En otra modalidad, X es un sistema de anillo heterobiciclico conteniendo exactamente 9 átomos en el anillo.
En otra modalidad, X es un sistema de anillo heterobiciclico conteniendo exactamente 10 átomos en el anillo.
En otra modalidad, X se selecciona de benzo[d]oxazoilo, benzo[c][l,2,5]oxadiazilo, benzo[c][l,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]isoxazolilo, 1 H-benzo[d]imidazoilo, benzo[d]tiazoilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo y imidazo[l,5-a]piridinilo.
En otra modalidad, X se selecciona de benzo[c][1 ,2, 5]oxadiazilo y benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo.
En una modalidad más, X se selecciona de benzo[d]oxazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo y benzo[d]tiazolilo.
En una modalidad adicional, X es benzo[d]oxazoilo.
En una modalidad adicional, X es 1 H-benzo[d]imidazoilo.! En una modalidad adicional, X es benzo[d]tiazoilo.
En otra modalidad, X es benzo[c][1 ,2,5]oxadiazoilo.
En una modalidad adicional, X es benzo[c][1 ,2,5]tiadiazolilo En una modalidad adicional, X es benzo[d]isoxazolilo.
En otra modalidad, X es benzo[d]isotiazolílo.
En otra modalidad, X es benzo[c]isotiazolilo.
En otra modalidad, X es benzo[c]isoxazolilo.
En otra modalidad, X es im¡dazo[1 ,2-a]piridinilo.
En otra modalidad, X es im¡dazo[1 ,5-a]piridinilo.
En una modalidad adicional, X es arilo.
En otra modalidad, X se selecciona de fenilo y piridinilo.
En una modalidad adicional, X es fenilo.
En otra modalidad, X es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, CH2CF3 y OMe.
En otra modalidad, X es fenilo restringido.
En una modalidad adicional, X se selecciona de un fenilo 3,4-disubstituido, fenilo 3-substituido y fenilo4-substituido.
En otra modalidad, X se selecciona de fenilo 3,4-di-substituido y fenilo 4-substituido.
En otra modalidad, X es 3-cloro-4-metox¡fenilo En otra modalidad, X es 3-ciano-4-metoxifenilo En una modalidad adicional, X es 3-cloro-4-difluorometoxífenilo En una modalidad adicional, X es 3-ciano-4-difluorometoxifenilo En una modalidad adicional, X es fenilo 4-substituido.
En otra modalidad, X es 4-nitrofenilo.
En una modalidad adicional, X es 4-metoxifenilo.
En otra modalidad, X es 4-clorofenilo. , En otra modalidad, X es 4-cianofenilo.
En otra modalidad, X es 4-trifluoroetilfenilo.
En una modalidad adicional, X es 4-trifluorometoxifenilo.
En una modalidad adicional, X es fenilo 3-substituido.
En otra modalidad, X es 3-nitrofenilo.
En otra modalidad, X es 3-trifluorometoxifenilo.
En una modalidad adicional, X es 3-metoxifenilo.
En otra modalidad, X es 3-clorofenilo.
En otra modalidad, X es 3-cianofenilo.
En otra modalidad, X es 3-trifluoroetilfenilo.
En una modalidad adicional, X es 3-trifluorometoxifenilo.
En una modalidad, Y es -CH20- o -OCH2- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z.
En otra modalidad, Y es -CH2CH2- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z.
En una modalidad adicional, Y es -CH20- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z.
En una modalidad adicional, Y es -OCH2- con el radical más a la derecha conectado al substituyente Z.
En una modalidad, Z se selecciona de heteroarilo teniendo solo 6 átomos en el anillo y un sistema de anillo heterobicíclico.
En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico.
En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico en donde un anillo es aromático.
En una modalidad adicional, Z es un sistema de anillo heterobicíclico en donde ambos anillos son aromáticos.
En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico conteniendo exactamente 9 átomos en el anillo.
En otra modalidad, Z es un sistema de anillo heterobicíclico conteniendo exactamente 10 átomos en el anillo.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de bencimidazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tetrahidroisoquinolilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo, 6-fluoroquinolilo e isoquinolinilo, todos estos pueden estar opcionalmente substituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de bencimidazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo e isoquinolinilo, todos estos pueden estar opcionalmente substituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de quinolinilo, imidazo[1,2-a]pir¡din-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo y 6-fluoroquinolin-2-ilo, todos estos pueden estar opcionalmente substituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloa!quilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En modalidad adicional, Z se selecciona de quinolinilo e isoquinolinilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinolinílo y 2-bencimidazolilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En modalidad adicional, Z es 2-quinolinilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo,! alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En modalidad adicional, Z es 6-fluoroquinolin-2-ilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados- de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En modalidad adicional, Z es 3,5-dimetilpiridin-2-ilo substituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En modalidad adicional, Z es 5-metilpiridin-2-ilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro. - En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinilinilo y 2-bencimidazolilo.
En una- modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinilinilo y 5- metilpiridin-2-ilo.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinilinilo y 3, 5-dimetilpiridin-2-ilo.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinilinilo y 6- fluoroquinolin-2-ilo.
En una modalidad adicional, Z se selecciona de 2-quinilinilo. En otra modalidad, Z es heteroarilo que consiste de 6 átomos en el anillo seleccionados de C y N siempre que el número total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos; dicho anillo está opcionalmente substituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En otra modalidad, Z es heteroarilo que consiste de 6 átomos en el anillo seleccionados de C y N siempre que el número total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos.
En una modalidad adicional, Z es piridinilo opcionalmente substituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En una modalidad adicional, Z es 2-piridinilo opcionálmente substituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
En una modalidad adicional, cualquier Z es substituyente que puede estar no substituido.
En una modalidad, R1a se selecciona de cicloalquilo y alquilo. En una modalidad adicional, R1a es cicloalquilo.
En otra modalidad, R1a es alquilo.
En otra modalidad, R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono totalmente saturado.
En una modalidad, R1b se selecciona de cicloalquilo y alquilo. En otra modalidad, R1b es cicloalquilo.
En una modalidad más, R1b es alquilo.
En otra modalidad, R b es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono totalmente saturado.
En una modalidad, cada R2 independientemente se selecciona de cicloalquilo, alquilo o dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
En otra modalidad, cada R2 independientemente se selecciona de cicloalquilalquilo y alcoxialquilo.
En una modalidad adicional, cada R2 independientemente se selecciona de cicloalquilo y alquilo.
En otra modalidad, cada R2 independientemente se selecciona de cicloalquilo.
En otra modalidad, cada R2 independientemente se selecciona de alquilo.
En otra modalidad, cada R2 independientemente se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono totalmente saturado.
En otra modalidad, dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
En otra modalidad, dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo de tres miembros.
En una modalidad, R3 y R se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o R3 y R tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo.
En otra modalidad, R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y CF3.
En una modalidad adicional, R3 y R4 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad adicional, R3 y R4 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3 átomos de carbono.
En una modalidad más, R3 y R4 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una modalidad más, R3 y R son metilo.
En una modalidad, R5 se selecciona de cicloalquilaiquilo y alcoxialquilo.
En otra modalidad, R5 es cicloalquilo.
En otra modalidad, R5 es alquilo.
En una modalidad adicional, R5 se selecciona de cicloalquilo y alquilo.
En una modalidad n es 1.
En otra modalidad n es 2.
En una modalidad, R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo y alcoxialquilo.
En otra modalidad, R7 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquilo y alcoxialquilo.
En otra modalidad, R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilaiquilo.
En otra modalidad,. R7 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y cicloalquilaiquilo.
En otra modalidad, R7 se selecciona de cicloalquilo y cicloalquilaiquilo.
En otra modalidad, R7 se selecciona de alquilo y cicloalquilo.
En otra modalidad, R7 es alquilo.
En otra modalidad, R7 es cicloalquilo.
En otra modalidad, R7 es cicloalquilaiquilo.
En una modalidad más, R7 es hidrógeno.
Los compuestos de la descripción pueden contener centros asimétricos y existir como diferentes enantiómeros o diaestereómeros o una combinación de éstos; Todas las formas enantioméricas, diaestereoméricas de las Fórmulas (I), (II) y (III) se modalizan aquí.
Los compuestos en la descripción pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases y ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y zinc. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminoácidos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, bromhídrico. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácidos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboxílicos, ácido dicarborxílicos y ácidos tricarboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido adípico, y ácido cítrico, y ácidos alquilsulfónicos tales como ácidos metansulfónico, y arilsulfónico, tales como ácido para-toluensulfónico y ácido bencensulfónico.
Los compuestos en la descripción pueden estar en la forma de un solvato. Esto ocurre cuando un compuesto de las Fórmulas (I), (II) o (III) tiene una interacción energéticamente favorable con un solvente, cristaliza en una forma que incorpora moléculas de solvente en la red de cristal o se forma un complejo con las moléculas de solvente en el estado sólido o líquido. Ejemplos de solventes que forman solvatos son agua (hidratos), MeOH, EtOH, ¡PrOH, y acetona.
Los compuestos en la descripción pueden existir en diferentes formas de cristal conocidas como polimorfos. El polimorfismo es la habilidad de una substancia para existir en dos o más fases cristalinas que tienen diferentes arreglos y/o conformaciones de la molécula en la red de cristal.
Los compuestos en la descripción pueden existir como compuestos isotópicamente etiquetados de las Fórmulas (I), (II), o (III), en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica diferentes de la masa atómica que predominantemente se ve en la naturaleza. Ejemplos de isótopos incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno (deuterio, tritio), isótopos de carbono (11C, 13C, 1 C) e isótopos de nitrógeno (13N, 15N). Por ejemplo, la substitución con isótopos más pesados, tal como deuterio (2H), pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor que puede ser preferible y conducir a una vida media mayor in vivo o reducción de dosis en un mamífero o ser humano.
Los profármacos de los compuestos modalizados por las Fórmulas (I) o (II) o (III) también están dentro del alcance de esta descripción. Los derivados particulares de los compuestos de las Fórmulas (I) o (II) o (III) que pueden tener poca o nada de actividad farmacológica por sí mismos, pueden, cuando se administran a un mamífero o ser humano, ser convertidos a compuestos de las Fórmulas (I) o (II) o (III) teniendo la actividad biológica deseada.
Los compuestos en la descripción y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, así como metabolitos de los compuestos también se pueden utilizar para tratar ¡ciertos trastornos del comer, obesidad, jugador compulsivo, trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueño, diabetes, síndrome metabólico, trastornos neurodegenerativos, y trastornos/condiciones del sistema nervioso central, así como en el tratamiento para dejar de fumar.
En una modalidad, el tratamiento de trastornos y condiciones del sistema nervioso central a través de los compuestos de la descripción puede incluir la enfermedad de Huntington, esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas, trastornos delusíonaies, psicosis inducidas por fármacos, trastornos de pánico y compulsivos obsesivos, trastornos de estrés pos-traumático, disminución cognitiva relacionada con la edad, déficit de atención/trastornos de hiperactividad, trastornos bipolares, trastornos de la personalidad de tipo paranoide, trastornos de personalidad del tipo esquizoide, psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, fenciclina, alucinógenos opioides u otra psicosis inducida por fármaco, discinesia o condiciones coreiformes incluyendo discinesia inducida por agonistas de dopamina, terapias dopaminérgicas, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, síntomas psicóticos asociados con otros trastornos neurodegenerativos incluyendo la enfermedad de Alzheimer, condiciones distónicas tales como distonía idiopática, distonía, inducida por fármaco, distonía de torsión, y discinesia tardía, trastornos del humor incluyendo episodios depresivos mayores, depresión después de un ataque, trastorno depresivo menor, trastorno dísfórico premenstrual, demencia incluyendo, pero no limitándose a, demencia por infarto múltiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia neurodegenerativa.
En otra modalidad, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de trastornos del comer, obesidad, jugador compulsivo, trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueño, así como también en el tratamiento para dejar de fumar.
En una modalidad adicional, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de obesidad, esquizofrenia, condiciones esquizo-afectivas, enfermedad de Huntington, condiciones distónicas y discinesia tardía.
En otra modalidad, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de esquizofrenia, condiciones esquizo-afectivas, enfermedad de Huntington y obesidad.
En una modalidad adicional, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas.
En una modalidad adicional, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
En otra modalidad, los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de obesidad y síndrome metabólico.
Los compuestos de la descripción también pueden ser utilizados en mamíferos y seres humanos junto con medicamentos anti-psicóticos convencionales incluyendo, pero no limitándose a, clozapina, olanzapina, rísperidona, ziprasidona, haloperidol, aripiprazol, sertindol y quetiapina. La combinación de un compuesto de la Fórmula (I) o (II) o (III) con una dosis sub-terapéutica de un médicamente antí-psicótico convencional antes mencionado puede ofrecer ciertas ventajas de tratamiento, incluyendo perfiles de efectos laterales mejorados y requerimientos de dosificación más baja.
Definiciones Alquilo se refiere a un hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado saturado o insaturado alifático, el cual puede estar opcionalmente substituido con hasta 3 átomos de flúor. La insaturación en la forma de un doble o triple enlace de carbono-carbono puede estar interna o externamente localizada y en 'el caso de un doble enlace se incluyen isómeros tanto cis como trans. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, trif luorometilo, etilo, trifluoroetilo, isobutilo, . neopentilo, cis- . y trans-2-butenilo, isobutenilo, propargilo. El alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es e I subgrupo del alquilo limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono.
En cada caso en donde se describa una escala de tamaño para el número de átomos en un anillo o cadena, todos los subgrupos se describen. De esta manera, Cx-Cy incluye todos los subgrupos, por ejemplo, de uno a cuatro átomos de carbono (C^-C^ incluye >de 1 a dos átomos de carbono (C^-C2), de 2 a 4 átomos de carbono (C2-C4), de 1 a 3 átomos de carbono (C^-Ca), etc.
Acilo se refiere a un grupo alquilo-C(O), en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos acilo incluyen acetilo y propionilo.
Alcoxi se refiere a un grupo alquilo-O-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es el subgrupo de alquilo-O-, en donde el subgrupo de alquilo está limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos, de grupos alcoxi incluyen metoxi, trifluorometoxi, etoxi, trifluoroetoxi, y propoxi.
Alcoxialquilo se refiere a un grupo alquilo-0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen metoximetilo y etoximetilo.
Alcoxialquiloxi se refiere a un grupo alcoxi-alquilo-O-, en donde el alcoxi y el alquilo son como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxialquiloxi incluyen grupos metoximetiloxi (CH3OCH20-) y metoxietiloxi (CH3OCH2CH20-).
Alquiltio se refiere a un grupo alquilo-S-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Alquilsulfonilo se refiere a alquilo-S02-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Alquilamino se refiere a alquilo-NH, en. donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Dialquilamino se refiere a (alquilo)2-N-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Amido es H2NC(0)-.
Alquilamido se refiere a alquilo-NHC(O)-, .en donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Dialquilamido se refiere a (alquilo)2-NC(0)-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Aromático se refiere a heteroarilo o arilo, en donde el heteroarilo o arilo son como se definió anteriormente.
Arilo es un grupo fehilo o naftílo. Los grupos arilo pueden estar opcional e independientemente substituidos con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3, CN, N02, OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxíalquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa -OC(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -SRe. -S(0)Ra, -NH2, -NHR„ -N(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)ORb, -N(Ra)C(0)NH(Rb), -N(Ra)C(0)NH(Rb)2, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)(Rb), -C02H, -C02Ra, -CORa en donde Ra y : Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxíalquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2O e, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados solo de halógeno, Me, Et, ' P r , 'Bu, ciclopropilo no substituido ciclobutilo no substituido, CN, N02, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a través de enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno; o Ra y tomados junto con el átomo(s) al cu.al están unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Arilalquilo se refiere a un grupo áril-alquilo, en donde el arilo y alquilo son como se definió anteriormente.
Ariloxi se refiere a un grupo arilo-O-, en donde el arilo es como se definió anteriormente.
Arilalcoxi se refiere a un grupo arilo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-0-, en donde el arilo es como se definió anteriormente.
Carboxi es un grupo C02H o C02Rc, en donde Rc se selecciona independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, CF3 y alcoxialquilo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente.
Cicloalquilo es un hidrocarburo cíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede contener un doble enlace individual y está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo y oxo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexanoilo.
Cicloalquiloxi se refiere a un grupo cicloalquilo-O-, en donde el cicloalquilo es como se definió anteriormente. Ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. El cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono es el subgrupo de cicloalquilo-O-, en donde el cicloalquilo contiene 3-6 átomos de carbono.
Cicloalquilalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Cicloalquilalcoxi se refiere a un grupo cícloalquilo-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-0-, en donde el cicloalquilo y alquilo son como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi y ciclohexilmetoxi..
Halógeno es F, Cl, Br o I.
Heteroarilo es un tetrazol, 1 ,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, un sistema de anillo mono- o biciclico aromático, o un sistema de anillo heterobicíclico con un anillo aromático teniendo de 5 a 10 átomos en el anillo independientemente seleccionados de C, N, O y S, siempre que no más de 3 átomos en el anillo en cualquier anillo individual sea diferente de C. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, pirrazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, benztiadiazololilo, benzoxadiazolilo y bencimidazolilo. Los grupos heteroarilo opcional e independientemente pueden estar substituidos con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF3, CN, N02, OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxiaquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -SRa, -S(0)Ra. -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)ORb, -N(Ra)C(0)NH(Rb), -N(Ra)C(0)NH(Rb)2, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)(Rb), -C02H, -C02Ra, -CORa en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, and heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, Me, Et, 'Pr, 'Bu, ciclopropilo no substituido, ciclobutilo no substituido, CN, N02, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a través de enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno; o Ra y Rb tomados junto con el átomo(s) , al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Heteroarilalquilo se refiere a un grupo heteroarilo-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el heteroarilo y alquilo son como se definió anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen 4-piridinilmetilo y 4-piridiniletilo.
Heteroariloxi se refiere a un grupo heteroarilo-O-, en donde el heteroarilo es como se definió anteriormente.
Heteroarilalcoxi se refiere a un grupo heteroarilo-(aiquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-0-, en donde el heteroarilo y alcoxi son como se definieron anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarifaiquilo incluyen 4-pirinilmetoxi y 4-piridiniíetoxi.
El sistema de anillo heterobiciclico es un sistema de anillo que tiene 8-10 átomos independientemente seleccionados de C, N, O y S siempre que no más de 3 átomos de anillo en cualquier anillo individual sean diferentes de carbono y siempre que por lo menos uno de los anillos sea aromático; dicho anillo bicíclico puede estar opcional e independientemente substituido con hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo, halógeno, nitro, alquilsulfonilo, ciano. Ejemplos de sistemas de anillo heterobiciclico de 8-10 miembros incluyen, pero no se limitan a, 1 ,5-naftiridilo, 1 ,2,3, 4-tetrahidro-1 ,5-naftiridilo 1,6-naftiridilo, 1 ,2, 3,4-tetrahidro-1 ,6-naftiridilo, 1 ,7-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,7-naftíridinilo 1 ,8-naftiridilo, ,2,3,4-tetrahidro-1 ,8-naftiridilo, 2 , 6- n-af t i r i d i l o , 2,7-naftiridilo, cinolilo, isoqúinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalazilo, quinazolilo, 1,2,3;4-tetrahidroquinazolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzo[d][1 ,2,3]triazilo, benzo[e][1,2,4]triazilo, pirido[2,3-b]pirazilo, pirido[2,3-c]piridazilo, pirido[2,3-d]pirimidilo, pirido[3,2-b]pirazilo, pirido[3,2-c]pif idazilo, pirído[3,2-d]pirimidílo, pirido[3,4-b]pirazilo, pirido[3,4-c]piridazilo, pirido[3,4-d]pirimidilo , pirido[4, 3-b]pirazilo , pirido[4,3-c]piridazilo, pirido[4,3-d]pirimidilo, quinazolilo, 1 H-benzo[d][1 , 2 , 3]triazo i lo , 1H-benzo[d]imidazoilo, 1 H-indazoilo, 1H-indoilo, 2H-benzo[d][1 ,2,3]triazoilo, 2H-pirazolo{3,4-6]piridinilo , 2H-pirazplo[4,3-bjpiridinilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, benzo[b]tienilo, benzo[c][l,2,5]oxadiazilo, benzo[c][1 , 2 , 5]t i ad iazoli lo, benzo[d]isotiazoilo, benzo[d]isoxazoilo, benzo[d]oxazoilo, benzo[d]tiazoilo, benzofurilo , imidazo[1 ,2-a]pirazilo , imidazo[1 ,2-a] piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidilo, imidazo[1,2-b]piridazilo, imidazo[1 ,2-c]pirimidilo, imidazo[1 ,5-a]pirazilo, imidazo[1,5-ajpiridinilo, imidazo[1 ,5-a]pirimidilo, imidazo[1 , 5-b]piridazilo, imidazo[1 ,5-c]pirimidilo, indolizilo, pirazolo[1 ,5-a]pirazilo, pirazolo[1,5- ]piridinilo, pirazolo[1,5- ]pirimidilo, pirazolo[1,5-b) ]piridazina, pirazolo[1,5-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirazina, pirrolo[1 ,2-a]pirimidilo, pirrolo[1 ,2-b]piridazilo, pirrolo[1,2-cjpirimidilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1 H-imidazo[4,5-c]pi'ridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo , 1 H-pirazolo[4,3-c]piridinilo, 1 H-pirrolo[2, 3-b] piridinilo 1 H-pirrolo[2!3-c]piridinilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo , 2H-indazoilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo! benzo[c]isotiazilo, benzo[c]isoxazilo, furo[2;3-b]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, f uro[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, isotiazolo[4, 5-b]piridinilo, isotiazolo[4,5-c] piridinilo , isotiazolo[5,4-b]piridínílo, isotiazolo[5,4-c]piridinilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[4,5-c]piridinilo, isoxazolo[5,4- b] piridinilo, isoxazolo[5,4-c]piridin¡lo, oxazolo[4,5-b]pir¡dinilo, oxazolo[4,5-c]piridinilo. oxazo!o[5,4-b]p¡ridin¡lo, oxazolo[5,4-c] pi'ridin¡lo, tiazolo[4,5-b]piridin¡lo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, tiazolo[5,4-b]pir¡dinilo, tiazolo[5,4-c]p¡ridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, t¡eno[2,3-c]piridinilo, tieno[3,2-b]p¡r¡dinilo and tieno[3,2-c]piridinilo.
Heterocicloalquilo se refiere a un sistema de anillo no aromático, monocíclico o biciclico, saturado o parcialmente no saturado que comprende 5-10 átomos en el anillo seleccionados de C, N, O, y S, siempre que no más de 2 átomos de anillo en cualquier anillo individual sean diferentes de C. En el caso de que el grupo heterocicloalquilo contenga un átomo de nitrógeno, el nitrógeno puede ser substituido con un grupo alquilo, acilo, -C(0)0-alquilo, -C(0)NH(alquilo) o -C(0)N(alquilo)2. Los grupos heterocicloalquilo opcional e independientemente pueden estar substituidos con grupos hidroxi, alquilo y alcoxi y pueden contener hasta dos grupos oxo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar enlazados al resto de la molécula a través de átomos de anillo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-2H-piran, tetrahidro-2H-tiopiranilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, succinimidilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, morpholin-3-one, tiomorfolinilo, tiomorfolin-3-ona, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptano y 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo.
Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo heterocicloalquil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el grupo heterocicloalquilo es como se definió anteriormente.
Heterocicloalquiloxi se refiere a un grupo heterocicloalquilo-O-, en donde el heterocicloalquilo es como se definió anteriormente.
Heterocicloalquilalcoxi se refiere a un grupo heterocicloalquil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-0-, en donde el heterocicloalquilo es como se definió anteriormente.
Oxo es un grupo -C(O)-.
Fenilo es un anillo benceno, el cual puede estar opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3, CN, N02, OH, alquilo, ' cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa -OC(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -SRa, -S(0)Ra, -NH2, -N HRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)ORb, -N(Ra)C(0)NH(Rb), -N(Ra)C(0)NH(Rb)2, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)(Rb), -C02H, -C02Ra, -COR, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados solo de halógeno, Me, Et, 'Pr, 'Bu, ciclopropilo no substituido ciclobutilo no substituido, CN, N02, NH2. CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a través de enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno; o Ra y Rb tomados junto con el átomo(s) al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Fenilo restringido es un anillo benceno, el cual puede estar opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3, CN, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NHRa, -OC(0)N(Ra), -N(Ra)(Rb), -NHC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)ORb, -C(0)N(Ra)(Rb), -CORa en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente substituido con hasta tres grupos seleccionados solo de halógeno, Me, Et, 'Pr, lBu, ciclopropilo no substituido, ciclobutilo no substituido, CN, N02, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales está unido a través de enlaces individuales de carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno; o Ra y R tomados junto con el átomo(s) al cual están unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y preparaciones incluyen: Ac Acilo (Me-C(O)-) AcN Acetonitrilo BINAP 2.2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo Bn Bencilo Celite® Tierra diatomácea DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N , N'-dicilohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DIEA Di-isopropiletil amina DIPEA Di-isopropiletil amina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMP Dess Martin Periodinano DMSO Sulfóxido de dimetilo Dppf 1 ,4-bis(difenilfosfino) ferroceno EDC Clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- Etilcarbodümida Et3N Trietilamina g gramo(s) h hora(s) hr hora(s) HATU Hexafluorofosfato 2-(7-aza-1 H-benzotriazol- 1 -il)-1 , 1 , 3, 3-tetrametiluronio HMDS Hexametildisilazida HOBt 1 -hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía de Líquido de Alta Presión HRMS Espectrometría masiva de alta resolución i.v. Intravenosa KHMDS Hexametildisilazisa de potasio LDA D¡-isopropílamida de litio m Bandas múltiples m- meta MEM Metoxietoximetilo MeOH Alcohol metílico o Metanol min Minuto(s) mmol milimoles mmoles milimoles Ms esilato MS Espectrometría de Masas MW Peso Molecular NBS N-bromosuccinimida NIS N-yodosuccinimida NMR Resonancia Magnética Nuclear NMM N-metil morfolina NMP A/-metil-2-pirroMdona o Orto o/n durante la noche p para PCC Clorocromiato de piridinio PEPPSI Diclorhidrato de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)- lmidazoliden)(3-cloropiridínil) paladio (II) PhNTf2 1 , 1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonii)- Metansulfonamida POPd Dihidrógeno (dicloro -bis(di-ter-butilfosfino-kp) paladato (2-) kg/cm2 Kilogramos sobre centímetro cuadrado PPA Acido polifosfórico PPAA Anhídrido cíclico de ácido 1 -propanfosfónico PTSA Acido p-toluensulfónico PyBOP® Hexaf luorofosfato de benzotriazol-1-il-oxipirrolidino- fosfonío [ RT (o rt) temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) s Banda individual i sat. Saturado(a) t Triplete TBAF Fluoruro de tetra-butilamonio TEA Trietilamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMS Trimetilsililo Tf Triflato Tof-MS Tiempo de Vuelo Espectrometría de Masas Ts Tosilato i v/v volumen/volumen p/v peso/volumen DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos heterociclicos 1 ,2-di-substituidos de la Fórmula I pueden ser preparados a partir de rutas de síntesis orgánica de pasos múltiples de materiales de partida comercialmente disponibles por un experto en la técnica de síntesis orgánica utilizando procedimientos sintéticos orgánicos establecidos. Se pueden hacer ácidos fenilacéticos no comercialmente disponibles a partir de materiales de partida comercialmente disponibles mediante métodos conocidos por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Dichos métodos incluyen la síntesis de los aril ácidos correspondientes a través de la re-disposición de Wolff utilizando diazometano.
Los compuestos de la descripción, en donde HET es A3, A5, A7, A8, A9, A14, A15, A16, A18, A19, A 2.4, A29, A30, A31, A35 y A39, pueden prepararse generalmente como se ilustra en los Esquemas 1-18 que se presentan a continuación. Los compuestos de la descripción en donde HET es A1, A2, A4, A6, A10, A 11 , A12, A13, A17, A20, A21, A22, A23, A25. A26, A32, A33, A34, A36, A37, A38, A40, A41, y A42 pueden ser preparados a través de métodos conocidos por aquellos expertos en la síntesis orgánica.
Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = fenilo, fenilo restringido, arilo, heteroarilo o un anillo heterobicíclico son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula XIV general, pueden ser preparados como generalmente se ¡lustra en el Esquema 1 Esquema 1 Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II), o (III), en donde X = heterocicloalquilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula XXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema Esquema 2 Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), e donde X = fenilo o fenilo restringido, son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula XXXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 3: Esquema 3 XXXII XXXIII Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = fenilo, fenilo restringido, o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula, XLIV y XLV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 4: Esquema 4 HO COjMe + 2 XL XLI XLKI XLIV XLV Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = fenilo, fenilo restringido, arilo, o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula LIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 5: Esquema 5 «BuO o NaHMDSenTHF Ul Los compuestos de la descripción de la Fórmula I, en donde X = fenilo, fenilo restringido, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o un anillo heterobicíclico son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula LXV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 6: Esquema 6 LX Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = fenilo o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula LXXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 7: Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = arilo, fenilo o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula LXXXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 8: Esquema 8 NaOtBu, Dioxano diclorttidrato de 1,1 -Bis (di-t-butilfosfino) LXXXI LXXXH fenroceno peladlo Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = arilo, heteroarilo heterocicloalquilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula XCIII general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 9: Esquema 9 Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula Clll general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 10: Los compuestos de la descripción de las Fórmulas (I), (II) o (III), en donde X = fenilo o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CXII general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 11: Esquema 11 Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = arilo o fenilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CXXIII general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 12. Otros compuestos de la Fórmula CXXIII pueden ser sintetizados a través de modificaciones adicionales del grupo OMe a otros grupos funcionales a través de métodos estándares en la técnica de química orgánica.
Esquema 12 Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = arilo o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CXXXIIi general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 13: Esquema 13 no etc. de pQ. pjSA etc_ Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = arilo o heteroarílo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CXLIII general, pueden ser prepararos como generalmente se ilustra en el Esquema 14: Esquema 14 tolueno Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = arilo o heteroarílo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CLIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema Esquema 15 CHCIj o EtOH o CL CU rY o CLII CLIII CLIV Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = arilo o heteroarilo y R7 es hidrógeno son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CLXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 16: Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = arilo o heteroarilo son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula CLXXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ilustra en el Esquema 17: CLXXIV CLXXIII Los compuestos de la descripción de la Fórmula (I) en donde X = fenilo o fenilo restringido son como se describió previamente y de esta manera tienen la Fórmula XXXIV general, pueden ser preparados como generalmente se ¡lustra en el Esquema 18: Esquema 18 Los grupos reactivos no involucrados en los procedimientos anteriores pueden ser protegidos con grupos protectores estándares durante las reacciones y removidos a través de procedimientos estándares (T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley-lnterscience) conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores actualmente preferidos incluyen metilo, bencilo, MEM, acetato y tetrahidropiranilo para la porción hidroxilo, y BOC, Cbz, trif luoroacetamida y bencilo para la porción amino, metil, etil, ter-butil y bencil ésteres para la porción de ácido carboxílico.
Procedimientos Experimentales La síntesis de N-metoxi-N-metilcarboxamidas a partir de sus ácidos carboxílicos correspondiente es conocida por aquellos expertos en la técnica. A continuación se describe un procedimiento representativo, en donde se selecciona de: A una solución agitada de ácido carboxílico (1 eq., 3 mmoles), en DCM (50 mi) se agregó HATU (1.5 eq., 4.5 mmoles), N-metoxi-metilamina (1.5 eq., 4.5 mmoles) y TEA (3 eq., 9 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50m I), salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar N-metoxi-N-metilcarboxamida.
Condiciones de HPLC Condición -A: Columna: Hypersil BDS C8 250X4.6 mm, 5 um (SHCL06E001) Fase Móvil: AcN (A): 0.1% TFA en agua (B).
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min (Gradiente) Condición -B: Columna: Zobrax SB - C18 250X4.6 mm, 5um Fase Móvil: AcN (A): 0.1% TFA en agua (B).
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min (Gradiente) Condición -C: Columna: Targa C-18 250X4.6 mm, 5 um Fase Móvil: AcN (A): 0.1% TFA en agua (B).
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min (Gradiente) Condición -D: Columna: Targa C18 250X4.6 mm, 5um (SHCL-12) Fase Móvil: AcN (A): 5M Acetato de amonio en agua Velocidad de flujo: 1.0 ml/min (Gradiente) Condición -E: Columna: Higgins - C18 250X4.6 mm, 5um Fase Móvil: AcN (A): 0.1% TFA en agua (B).
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min (Gradiente) Condición -F: Columna: Chiralpak AD Fa.se Móvil: n-hexano: Etanol (50:50) Velocidad de flujo: 0.6 ml/min (Gradiente) Condición -G: Columna: Venusil C8, 250X4.6 mm, 5um Fase Móvil: AcN (A): 0.1% TFA en agua (B).
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min (Gradiente) Condición -H: Columna: Eclipse XDB - C18 150X4.6 mm, 5um Fase Móvil: 0.1% TFA en agua (A): AcN (B) Velocidad de flujo: 1.5 ml/min (Gradiente) Condición -I: Columna: Acquity BEH - C18 (50 X 2.1 mm, 1.7 um) Fase Móvil: AcN (B).
Velocidad de flujo: 0.5 ml/min (Gradiente) Condición -J: Columna: Zobrax C18, (150X4.6 mm, 5um) Fase Móvil: AcN (A): 0.1% TFA en agua (B).
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min (Gradiente) Síntesis de 1 - etil-3-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2.5-diona (Ejemplo 11) 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) acetato de etilo A una solución agitada de 2-(4-hidroxifenil) acetato de etilo (30 g, 0.16 moles) en acetonitrilo (300 mi) se agregó K2C03 (114.9 g, 0.83 moles) y 2-(clorometil)quinolina (42.7 g, 0.19 moles) a RT. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción después se filtró y el residuo sólido se extrajo con EtOAc (2x100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil) acetato de etilo (50 g, 93.4%) como un sólido. Ácido 2-(4-(quino!in-2-ilmetoxi) fenil) acético A una solución de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil) acetato de etilo (8 g, 0.02 moles) en MeOH: THF (300 mi; 1:1) se agregó LiOH.H2O0 (5.21 g, 0.124 moles) y la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se acidificó con HCI (1N), se filtró y se secó al vacío para dar ácido 2-(4-(quiholin-2-ilmetoxi) fenil) acético (7.0 g, 95%) como un sólido.
Bromhidrato de 2-bromo-1 -(piridin-4-il) etanona A una solución agitada de 1 -(piridin-4-il)-etanona (10 g, 0.08 moles) en CCI4 (150 mi) se agregó Br2 (3.99 mi, 0.02 moles) gota a gota a 0°C y la mezcla después se llevó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se secó al vacío para dar bromhidrato de 2-bromo-1 -(piridin-4-il)-etanona (22 g, 94%) como un sólido. 4-(Piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil) furan-2(5H)-ona A una solución de ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) acético (3.0 g, 0.01 moles) en acetonitrilo (40 mi) se agregaron TEA (1.3 mi, 0.01 moles) y bromhidrato de 2-bromo-1 -(piridin-4-il)etanona (2.86 g, 0.01 moles) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora seguido por la adición de DBU (46.6 g, 0.03 moles) a 0°C y la agitación se continuó durante otras 2 h a 0°C. La mezcla de reacción se extinguió con HCI (1 N), la capa acuosa se basificó con una solución de NaHC03 y se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo.' El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc ai 25% en hexanos para dar 4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-2(5H)-ona (600 mg, 15 %) como un sólido.
(Z)-4-Hidroxi-N-metil-3-(piridin-4-il)-2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)but-2-enam¡da Una solución de 4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-2(5H)-ona (1.0 g, 0.002 moles) y MeNH2 en MeOH (25 mi) se llevó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar (Z)-4-hidroxi-N-metil-3-(pirid¡n-4-il)-2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil) but-2-enamida (920 mg, 86 %) como un sólido. 1-Metil-4-(piridin-4-¡l)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona A una solución de (Z)-4-hidroxi-N-metil-3-(piridin-4-il)-2-(4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)fenil)-but-2-enamida (430 mg, 1.01 mmoles) en Éter: DCM (20 mi; 1: 1) se agregó PBr3 (0.114 mi, 1.21 moles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción después se diluyó con DCM y se basificó con una solución de NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1 -metil-4-(piridin-4-¡l)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (350 mg, 85%) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.24-8.19 (m, 2H), 8.11- 7.94 (m, 3H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.09 (s, 3H). MS: M + H: m/z = 408.2. HPLC: 89%. (Condición-B) . 1 - etil-3-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H -pirro I-2, 5-diona (Ejemplo 11) A una solución agitada de 1 -metil-4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)1 H-pirrol-2(5H)-ona (200 mg, 0.49 mmoles) en AcN (10 mi) se agregó DBU (224.5 mg, 1.47 mmoles) gota a gota y después la mezcla de reacción se agitó durante 6 h bajo un flujo continuo de oxígeno. La mezcla de reacción se extinguió con 1N HCI y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró al vacío para dar 1 -metil-3-(pirídin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxí)fenil)-1 H-pirrol-2,5-diona (100 mg, 48 %) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.18-8.09 (m, 1H), 8.0-7.95 (m, 3H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.1-7.09 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.86 (s, 3H); MS: M'H: m/z = 420.1.
Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-515-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)furan-2(5H)-ona (Ejemplo 33) 4-Hidroxi-5,5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-2(5H)- V ona A una solución de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fen¡l)acetato de etilo (2.0 g, 0.006 moles) en THF (10 mi), se agregaron 2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (1.4 g, 0.012 moles) y t-BuOK (1 N, 50 mi) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla después se agitó durante 16 horas a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCI (1N), y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar 4-hidroxi-5, 5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-2(5H)-ona (1.0 g, 45%) como un sólido amarillo.
Trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fen»l)-2,5-dihidrof uran-3-ilo A una solución de 4-hidroxi-5,5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-2(5H)-ona (500 mg, 1.3 mmoles) en DCM ¡(50 mi) se agregaron TEA (410 mg, 4.1 mmoles) y anhídrido tríflico (780 mg, 2.7 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla después se agitó durante 2 h a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con;agua y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quino!in-2-ilmetoxi)fenil)-2,5-dihidrofuran-3-ilo (250 mg, 37 %) como un sólido blanco. 4-(4- etoxifenil)-5,5-dimetil-3-(4-(quinol¡n-2-¡lmetoxi)fenil) f tiran -2(5H)-ona (Ejemplo 33) A una solución agitada de trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quinol¡n-2-ilmetoxi)fenil)-2,5-dihidrofuran-3-ilo (250 mg, 0.5 moles) en 1,4-Dioxano (10 mi) se agregaron ácido 4-metoxifenilborónico (92 mg, 0.6 moles), Na2C03 (127. mg, 1.5; moles) y agua (4 mi) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (58 rrig, 0.05 moles) y después se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 4-(4-metoxifenil)-5, 5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmeto i)fenil)furan-2(5H)-ona (40 mg, 18 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): ó 8.43-8.41 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). MS: M + H: m/z=452.2; M + Na: m/z = 474.3. HPLC: 91%, (Condición-B) .
Síntesis de 5.5-dimetil-1-4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) feniUf uran-2(5H)-ona (Ejemplo 23) 5,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-2(5H)-ona (Ejemplo 23) Siguiendo el procedimiento para la preparación de 4-(4-metoxifenil)-5,5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) furan-2(5H)-ona (Ejemplo 33) utilizando ácido piridin-4-il borónico se proporcionó el compuesto del título.
Rendimiento: 76 %. 1H NMR (500 MHz. d6-DMSO): d 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.0-6.96 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 1.54 (s, 6 H). MS: M + H: m/z=423.1. HPLQ: 99%, (Condición-B) .
Síntesis de 5,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetox¡) fenil)-1H-pirrol-2(SH)-ona (Ejemplo 63) 2-Amino-2-metilpropanoato de metilo tf2N C02Me A una solución de ácido 2-amino-2-metilpropanoico (5.0 g) en MeOH (15 mi) se agregó SOCI2 (4 mi) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla después se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se lavó con éter para dar 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (4.8 g, 82.7 %) como un sólido blanco. Ácido 2-(4-(quinoiin-2-ilmetoxi)fenil) acético A una solución- de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetato de etilo (25 g, 0.07 moles) en 1:1 (MeOH: THF) (400 mi) se agregaron LÍOH.H20 (6.3 g, 0.38 moles) y agua (50 mi). La mezcla después se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción después se concentró al vacío. El residuo después se acidificó con HCI acuoso (1N) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetox¡) fenii) acético (9.0 g, 40 %) como un sólido. 2-Metil-2-(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetam¡do) propanoato de metilo A una solución agitada de ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) acético (5.0 g, 0.017 moles) en DCM (50 mi) se agregaron DI PEA (6.6 g, 0.05 moles), HOBT (3.4 g, 0.02 moles) y EDC (4.9 g, 0.02 moles) a RT bajo una atmósfera inerte. Después de 10 minutos, se agregó 2-amino-2-metilpropanoato (3.9 g, 0.02 moles) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2S04. La evaporación de solventes orgánicos al vacío proporcionó 2-metil-2-(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetamido)propanoato de metilo (5.0 g, 74 %) como un sólido blanco. 4-H¡droxi-5,5-dimetii-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol- 2(5H)-ona A una solución agitada de 2-metil-2-(2-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)acetamido)propanoato de metilo (5.0 g, 0.01 moles) en DMF (100 mi) se agregó NaH (913 mg, 0.03 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción después se agitó durante 2 h, se diluyó con agua de hielo y después se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío para dar 4-hidroxi-5, 5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)- 1 H-pirrol-2(5H)-ona (2.0 g, 44 %) como un sólido blanco.
Trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-¡lo A una solución de 4-hidroxi-5,5-dimetil-3-(4-(quiholin-2- ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (500 mg, 1.3 mmoles) en DCM (15 mi) se agregaron TEA (422 mg, 4.1 mmoles) y anhídrido trífiico (785 mg, 2.7 moles) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla después se agitó durante 2 h., se diluyó con agua y se extrajo con DGM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y después se concentraron al vacío para dar trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)feníl)-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-3-ilo (400 mg, 58 %) cómo un sólido blanco. 5,5-DimetiI-4-(pir¡din-4-il)-3-(4-(quinoiin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (Ejemplo 63): A una solución de trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo (2.0 g, 0.004 moles) en 1,4-Dioxano (50 mi) se agregaron ácido pir|din-4 il borónico (598 mg, 4.8 moles), Na2C03 (1.0 g, 0.012 moles) ; y agua (20 mi) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se agregó Pd(PPh3)4 (468 mg, 0.4 moles). La mezcla después se calentó a 80°C durante 16 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 5, 5-dimetil-4-(pirid¡n-4-il)-3-(4-(quinolin-2-iimetox¡) fenil)-1H-p¡rrol-2(5H)-ona (250 mg, 15%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.74-8.68 (m, 1H), 8.66-8.56 (m, 2H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.98-6.88 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 1.36 (s, 6 H). MS: M + H: m/z = 422.1; M + Na : m/z = 444.1. HPLC: 89%, (Condición-I).
Síntesis de 4-(4-Metoxifenin-5.5-dimetil-3-(4-( guiñol i ?-2-ilmetoxi) fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (Ejemplo 823): 4-(4- etoxifenil)-5,5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (Ejemplo 823) A, una solución agitada de trifluorometansulfonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fe nil)-2,5-dihidro-1H-pir rol-Silo (500 mg, 1.01 mmoles) en 1,4-Dioxano (20 mi) se agregaron ácido 4-metoxífenilborónico (185 mg, 1.2 mmoles), Na2C03 (256 mg, 3.04 mmoles) y agua (4 mi) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se agregó Pd(PPh3)4 (117 mg, 0.1 mmoles). La agitación se continuó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 4-(4- metoxifenil)-5, 5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (30 mg, 7 %) como un sólido blanco. ? NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.20-8.01 (m, 2H), 7.87-7.62 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.91 6.80 (m, 4H), 5.96 (bs, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.43 (s, 6 H). MS: M + H: m/z = 451.2 y HPLC: 94%, (Condición-I).
Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-1.5.5-trimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenih-1 H-pirrol-2(5H)-ona (Ejemplo 73): 4-(4- etoxifenil)-1 ,5,5-trimetil-3-(4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi) f e h i I ) -1 H-pirrol-2(5H)-ona (Ejemplo 73) A una solución de 4-(4-metoxifenil)-5, 5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (150 mg, 0.35 mmoles) en DMF (10 mi) se agregaron NaH (15 mg, 0.7 mmoles) y CH3I (100 mg, 0.7 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla después se agitó durante 4 h, se diluyó con agua fría y se filtró. El residuo resultante se secó para dar 4-(4-metoxifenil)-1 ,5,5-trimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)-1 H-pirrol-2(5H)-ona (50 mg, 37 %) como un sólido blanco. 1H N R (500 MHz, d6- DMSO): d 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.99-6.84 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.24 (s, 6.H). MS: M + H: m/z=465.2; M + Na: m/z = 487.2. HPLC: 92%, (Condición-I).
Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-2.2-dimetil-5-(4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi) fenih furan-3(2H)-ona (Ejemplo 262) 2-(4-metoxifenil) acetato de etilo A una solución agitada de 2-(4-hidroxifenil)acetato de etilo (10 g, 0.05 moles) en acetonitrilo (100 mi) se agregaron K2C03 (15.3 g, 0.11 moles) y sulfato de dimetilo (8.4 g, 0.06 moles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h y después se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi), Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 2-(4-metoxifenil) acetato de etilo (8 g, 74 %) como un sólido blanco. Ácido 2-(4-metoxifenil) acético A una solución de 2-(4-metoxifenil) acetato de etilo (12 g, 0.06 moles) en MeOH (150 mi) se agregó gota a gota una solución de NaOH (9.8 g, 0.24 moles) en agua (50 mi). La mezcla después se agitó a RT durante 1 hora y se concentró al vacio, el residuo se acidificó con HCI (1N) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar ácido 2-(4metoxifenil) acético (10 g, 67 %) como un aceite amarillo. 1-(4-Hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil) etanona A una solución de ácido 2-(4-metoxifenil)acético (10 g, 0.06 moles) en PPA (20 mi) se agregó gota a gota fenol (5.6 g, 0,06 moles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla después se agitó a 80°C durante 1 hora, se extinguió con agua fría y se extrajo con EtOAc (2 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)-etanona (3 g, 20 %) como un sólido amarillo pálido. 1 -(4-(Bencilox¡)fen¡l)-2-(4-metoxifenil)etanona O e A una solución a 0°C de 1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil) etanona (3.0 g, 0.01 moles) en acetonitrilo (60 mi) bajo una atmósfera inerte se agregó carbonato 'de potasio (3.4 g, 0.02 moles) seguido por cloruro de bencilo (1.8 mi, 0.014 moles). La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se agitó durante 2 h. La reacción se extinguió con agua fría, se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío para dar 1 -(4-(benciloxi)fenil)-2-(4-metox¡fenil)etanona (1.0 g, 24 %) como un sólido blanco. 5-(4-(Benciloxi)fenil)-4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2M)-ona A una solución pre-enfriada a 0°C de 1 -(4-(benciloxi)fenil)-2-(4-metoxifenil)-etanona (2 g, 6.02 mmoles) en THF (20 mi) bajo una atmósfera inerte se agregó t-BuOK (8 mi, 1.0 N solución en THF). La mezcla después se agitó durante 30 minutos. Después se agregó cianuro de 2-bromo-2-metílpropanoilo (2 g, 12 mmoles) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción después se extinguió con agua fría (10 níl) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), y después se secaron sobre Na2Sa4, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna de gel de sílice (10-15% acetato de etilo en hexanos) para dar 5-(4-(benciloxi)fenil)-4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (100 mg) como un sólido blanco. 5-(4-Hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(4-(benciloxi)feni'l)-4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (1.0 g, 3.0 mmoies) en metanol (50 mi) se agregó Pd(OH)2 (150 mg, 1.07 mmoies) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar 5-(4-hidroxifenil)-4-(4-metox¡fen¡l)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (600 mg, 64 %) como un sólido amarillo pálido. | 4-(4-Metoxifenil)-2,2-dimetil-5-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi)fenil) furan-3(2H)-ona (Ejemplo 262) A una solución agitada de 5-(4-hidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (600 mg, 1.93 moles) en acetonitrilo (50 mi) se agregó K2C03 (800 mg, 5.8 moles). Se agregó 2-clorometil quinolina (500 mg, 2.32 moles) gota a gota bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas y después se dividió entre agua y EtOAc (200 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre 'Na2S04 y después se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-5-(4-(quínolin-2-ilmetoxi)fenil) f uran-3(2H)-ona (0.51 g, 58 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 (s, 6 H). MS: M+1-1: m/z = 452.1. HPLC: 97%, (Condición-I).
Síntesis de 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi) fenih furan-3(2H)-ona (Ejemplo 125): Trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano A una solución agitada de 2-metilbut-3-in-2-ol (20 g, 0.23 moles) en HMDS (42.3 g, 0.261 moles) se agregó LiCI04 (38.03 g, 0.35 moles) a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 30 minutos adicionales, se diluyó con agua (100 mi) y después se extrajo con éter (3 x 200 mi). Las capas de éter combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2SO y se filtraron. El éter se destiló a 80°C para dar trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi) silano (25 g) como un aceite. 4- etil-1-(piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona A una solución agitada pre-enfriada a -78°C de trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (5.0 g, 0.03 moles) en THF seco (150 mi), n-BuLi (23.82 mi, 0.03 moles, 1.6 M en hexano) se agregó gota a gota durante un período de 10 minutos bajo una atmósfera inerte. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y después una solución de N-metoxi-Nmetilisonicotinamida (6.34 g, 0.03 moles) en THF seco (30 mi) se agregó a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 40 minutos adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y finalmente se concentraron al vacio para obtener un residuo. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos para dar 4-metil-1- (piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi) pent-2-in-1 -ona (2.2 g, 27 %) como un aceite. 4-Hidroxi-4-metil-1-(pirid¡n-4-il) pent-2-in-1 -ona A una solución agitada de 4-metil-1 -(piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona (0.5 g, 1.915 mmoles) en DCM;(10 mi) se agregó PTSA (0.47 g, 2.49 mmoles) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La reacción mixturé se diluyó con DCM (50 mi). La capa orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y después se concentraron al vacío para dar 4-hidroxi-4-metil-1-(piridin-4-il) pent- I 2-in-1-ona (0.35 g, 96 %) como un aceite. 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 4-hidroxi-4-metil-1 -(piridin-4-il) pent-2-in-1-ona (1.49 g, 0.007 moles) en etanol (15 mi), se agregó dietilamina (0.511 g, 0.007 moles) en EtOH (15 mi) gota a gota a RT. La mezcla después se agitó durante 40 minutos adicionales. El EtOH se evaporó y la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi). La capa orgánicas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2SO„, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona (1.4 g). 4-Bromo-2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il) f uran-3(2H)-ona A una solución agitada de 2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan- 3(2H)-ona (0.81 g, 4.28 mmoles) en CHCI3 (20 mi), se agregó NBS (1.3 g, 7.28 mmoles) en porciones a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 2 h y se diluyó con DCM (100 mi). Las capas orgánicas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-bromo-2,2-dimetil-5(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (0.25 g, 21%) como un sólido 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) furan-3(2H)-ona (Ejemplo 125) Una mezcla de 4-bromo-2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il)-furan-3(2H)-ona (0.25 g, 0.93 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenox¡)metil)quinolina (0.37 g, 1.026 mmoles), y Cs2C03 (1.52 g, 4.664 mmoles) en 5:1 tolueno/agua (12 'mi) se desgasificó. Después se agregó Pd(dppf)CI2 (152.2 mg, 0.18 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la mezcla se desgasificó de nuevo. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 h, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (0.29 g, 74 %) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56-7:47 (m, 2H); 7.18-7.09 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 1.50 (s, 6 H). MS: M + H: m/z=423.1. LC MS: 98%, Columna: Eclipse XDE3- C18, 150 X 4.6 mm, 5um. Fase móvil: 0.1 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 1.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 138): 1 -(4- etoxifenil)-4-metilpent-2-ino-1 ,4-diol A una solución agitada, pre-enfriada a -78°C de 2-metilbut-3-in-2-ol (4.3 g, 0.04 moles) en THF seco (150 mi) se agregó n-BuLi (39.9 mi, 0.03 moles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C, y después se agregó una solución de 4-metoxi-benzaldeh ido (5 g, 0.037 moles) en THF seco (30 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 40 minutos adicionales a -78°C. La mezcla de reacción después se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un material crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos para dar 1 -(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-ino-1 ,4-diol (6.3 g, 78 %) como un aceite. 4-Hidroxi-1-(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-¡n-1-ona A una solución agitada a temperatura ambiente de 1-(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-ino-1 ,-diol (6.3 g, 0.029 moles) en DCM (50 mi), se agregó Periodinano de Dess Martin (31.2 g, 0.07 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción después se diluyó con DCM (50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y después se concentraron al vacío para dar 4-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-in-1 -ona (6 g, 96 %) como un aceite. 5-(4-Metoxifenil)-2, 2-dimetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 4-hidroxi-1 -(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-in-1 -ona (6 g, 0.027 moles) en etanol (100 mi) se agregó dietilamina (2.86 g, 0.027 moles) en EtOH (15 mi) gota a gota a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h adicionales. El EtOH después se removió y la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 5-(4-metoxífenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (5.5 g, 92%). 4- Bromo-5-(4-metoxifenil)-2, 2-d imetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (5.5 g, 0.025 moles) en CHCI3 (100 mi) se agregó NBS (6.733 g, 0.038 moles) en porciones a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla después se diluyó con DCM (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-bromo-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (4.6 g, 65 %) como un sólido. 5- (4-Metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fen¡l) f uran-3(2H)-ona (Ejemplo 138) Una mezcla de 4-bromo-5-(4-rnetoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2 g, 0.0067 moles), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (2.43 g, 0.0067 moles), y Cs2C03 (11 g, 0.034 moles) en tolueno (25 mi) y agua (8 mi) se desgasificó.. Después se agregó Pd(dppf)CI2 (1.1g, 0.0013 moles) bajo una atmósfera inerte y la mezcla se desgasificó de nuevo. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se seco sobre Na2S0 > se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (2.3 g, 74 %) como un sólido. 1H NMR (500 Hz, d6-DMSO): d 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), ¡7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).1.42 (s, 6 H). MS: M + H: m/z=452.1; M + Na: m/z = 474.2. HPLC: 96%, Columna: Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6 mm, 5um. Fase móvil: 0.1 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 1.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 5-(4-hidroxifenM)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 813): 5-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-iImetoxi)fenil jf 3(2H)-ona (Ejemplo 813) A una solución agitada a 0°C se agregó 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinol¡n~2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (1.0 g, 2.61 mmoles) en THF (10 mi), HBr acuoso (908 mg, 5.2 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después s agitó durante 12 h a RT, se diluyó con agua y se extrajo con hexa.no (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se. concentraron al vacío para dar 5-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (100 mg) como un sólido blanco. ? NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 10.25 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7-56 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H),6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 1.37 (s, 6 H). MS: M + H: m/z = 438.|2; y LC MS: 88%, (Condición-H).
Síntesis de 7-(pirid¡n-4-il)-6-(4-(quinolin-2-tlmetoxi)fenil)-4-oxaspiro G2.4? hept-6-en-5-ona (Ejemplo 26): 1-(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetoxi)ciclopropan car box i lato de metilo A una solución agitada de cloruro de 2-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil) aceti!o (2.0 g, 6.557 mmoles) en DCM (50 mi), se agregó DMAP (1.4 g, 13.114 mmoles) seguido por 1-hidroxiciclopropan carboxilato de metilo (1.1 g, 9.836 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a RT y la mezcla se agitó durante 14 h. Después de completar el consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 1 -(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetoxi) ciclopropan carboxilato de metilo crudo (2.0 g,) como un sólido. ! 7-Hidroxi-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fen¡l)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-ona A una solución a 0°C de 1 -(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)acetoxi) ciclopropan carboxilato de metilo (2.0 g, 6.825 mmoles) en DMF (20 mi) se agregó NaH (49 mg, 20.477 moles) y la mezcla se agitó a RT durante 12 h. Después de completar el consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se extinguió con agua de hielo (3 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 7-hidroxi-6-(4-(quinolín-2-ilmetoxi)feníl)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-ona cruda (2.0 g, 83 %) como un sólido de color amarillo claro.
Trifluorometansulfonato de 5-Oxo-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxasp¡ro[2.4]hept-6-en-7-ilo A una solución a 0°C de 7-hidroxi-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-ona (400 mg, 1.1 mmoles) n DCM (15 mi) se agregaron TEA (226 mg, 3.36 mmoles) y anhídrido tríflico (631 mg, 2.2 moles) bajo una atmósfera inerte y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0°C. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacío para dar trifluorometansulfonato de 5-oxo-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-7-ilo ¦ (400 mg, 73 %) como un sólido de color cenizo. 7-(Piridin-4-il)-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]-hept-6-en-5-ona (Ejemplo 26) A una solución agitada de trif luorometansulfonato de 5-oxo-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-7-ilo (200 mg, 0.4 mmoles) en 1,4-Dioxano (10 mi) se agregaron ácido piridin-4-ilborónico (74 mg, 0.6 mmoles), Na2C03 (102 mg, 1.2 mmoles) y agua (4 mi) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla de reacción después se llevó a reflujo durante 16 horas, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 7-(piridin-4-il)-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-ona (30 mg, 18 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, d6- DMSO): d 8.64-8.61 (m, 2H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 5.36 (s, 2H), 1.88- 1.85 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 2H). MS: M + H: m/z = 421.2; M + Na: m/z = 443.2. HPLC: 92%, (Condición-I).
Síntesis de 7-(4-metoxifenil)-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)-4-oxaspiro r2.41hept-6-en-5-ona (Ejemplo 885): 7-(4-Metoxifenil)-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4] hept-6en-5-ona (Ejemplo 885) Siguiendo el pro ración de 7-(piridin-4-il)-6-(4-(quinolin-2-ilmi 4]hept-6-en-5-ona (Ejemplo 26) utilizando ácido 4-metoxifenilborónico se proporcionó el compuesto del título.
Rendimiento: 18 %. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16-8.0 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99-6.92 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2 II). MS: + H: m/z=450.2; M + Na: m/z=472.1. HPLC: 96%, (Condición-I).
Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-1.3-dimetil-5-(4-(ouinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-imidazol-2(3H)-ona (Ejemplo 822): 2-Hidroxi-1 ,2-bis {4-metoxifenil)etanona A una solución agitada de 4-metoxibenzaldehído (2 g, 14.6 mmoles) en EtOH (50 mi) se agregó una solución de NaCN (0.8 g, 16.3 mmoles) en agua (5 mi) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con; agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y después se concentraron al vacío para producir un material crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40% EtOAc en hexanos para dar 2-hidroxi-1, 2-bis (4-metoxifenil)etanona (1.3 g, 65%) como un sólido.
I 4,5-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-dimetil-1 H-imidazol-2(3H)-ona Una mezcla de 2-hidroxi-1 ,2-bis (4-metoxifenil)etanona (1 g, 3.6 mmoles) y 1,3- dimetilurea (1.29 g, 14.7 mmoles) en etile;n glicol (10 mi) se llevó a reflujo a 180°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron! sobre Na2S0 , se filtraron y después se concentraron al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80%en hexanos para dar 4,5-bís(4-metoxifenil)-1 ,3-dimetil-1 H-imidazol-2(3H)-ona (0.8 g, 67%) como un sólido. 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dimetil-1H-imidazol-2(3H)-ona A una solución agitada a -40°C de 4,5-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-dimetil-1 H-imidazol-2(3H)-ona (0.6 g, 1.84 mmoles) en DCM (10 mi), BBr3 (0.7 mi, 7.38 mmoles) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción después se agitó durante 48 h a RT, se extinguió con 6 N HCI y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas después se secaron sobre Na2S0 ,se filtraron y después se concentraron al vacío para dar 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-1 , 3-dimetil-1 H-imidazol-2(3H)-ona (0.38 mg, 66 %) como un sólido. 4-(4-Metoxifenil)-1 ,3-dimetil-5-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fe imidazol-2(3H)-ona (Ejemplo 822) A una solución agitada de 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)- 1 ,3-dimetil-1 H-imidazol-2(3H)-ona (0.35 g, 1.12 mmoles) en AcN (20 mi) se agregó K2C03 (0.46 g, 3.3 mmoles) a RT. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos, y después se agregó clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina (0.29 g, 1.35 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 h adicionales a 80°C. Después la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (30 mi). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 80% EtOAc/20% hexanos para dar 4-(4-metoxifenil)-1,3-dimetil-5-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-imidazol-2(3H)-ona (0.2 g, 39%) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.93 (d,< J = 7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (s, 6 H). MS: M + H: m/z=452.2 y HPLC: 97%, (Condición-H).
Síntesis de 2.2-dimetil-4-(piridin-4-¡n-5-(4-(quinolin-2-ilmetoxn fenil) f uran-3(2H)-ona (Ejemplo 249) 1-(4-(Bencilox¡) fenil)-4-metilpent-2-ino-1,4-diol OH A una solución pre-enf riada a -78°C de 2-metilbut-3-in-2-ol (4.71 g, 0.05 moles) en THF (250 mi), se agregó n-BuLi (51.2 mi, 0.08 moles) bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se agregó 4-(benciloxi)benzaldehído ;(8.0 g, 0.037 moles) en THF y la mezcla se agitó durante 3 h adicionales a RT, se extinguió con una solución saturada de NH CI y se concentró al vacio. El residuo se acidificó con HCI (1 N) y se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1-(4-(benciloxi)fenil)-4-metilpent-2-ino-1 ,4-diol (6 g, 54%) como un sólido. 1 -(4-(Benciloxi) fenil)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona A una solución de 1 -(4-(benciloxi) fenil)-4-metilpent-2-ino-1 , 4-diol (3.0 g, 0.01 moles) en DCM (30 mi) se agregaron Celite® (1.0 g) seguido por PCC (2.61 g, 0.01 moles) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1 -(4-(benciloxi)fenil)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona (1.5 g, 51 %) como un sólido. 5-(4-(Benci!oxi) fenil)-2, 2 A una solución a RT de 1 -(4-(benciloxi)fenil)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona (1.5 g, 0.005 moles) en EtOH (10 mi) se agregó una solución de Et2NH (0.86 mi) en EtOH (10 mi) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se dividió entre agua y DCM y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y después se concentró ál vacío para dar 5-(4-(benciloxi)feníl)-2,2dimetilfuran-3(2H)-ona (1.4 g, 98%) como un sólido. 5-(4-(Benciloxi) fenil)-4-bromo-2,2-dimetilf uran-3(2H)-ona A una solución a temperatura ambiente de 5-(4-(benciloxi) fenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (1.5 g, 0.005 moles) en se agregó CHCI3 (50 mi), NBS (1.37 g, 0.007 moles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a RT y después se concentró ál vacío para obtener el producto crudo. El residuo se dividió entre agua y DGM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío para dar 5-(4-(benciloxi)f enil)-4- bromo-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2.0 g) como un sólido. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. fe, 5-(4-(Bencilox¡) fenil)-2,2-d¡metil-4-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona A una solución de 5-(4-(benciloxi)fenil)-4-bromo-2,2- 10 dimetilfuran-3(2H)-ona (1.0 g, 2.67 muróles) en tolueno (10 mi) se agregaron ácido piridin-4-ilborónico (362 mg, 2.94 mmoles), Cs2C03 (4.3 g, 13.3 mmoles) seguido por agua (5 mi) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se agregó Pd(dppf)CI2 (430 mg, 0.0005 mmoles). Esta mezcla se 15 llevó a reflujo durante 16 horas y después se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de 20 columna de gel de sílice eluyendo con EtOAo al 40% en hexanos para dar 5-(4-(benciloxi fenil)-2,2-dimetil-4(piridin-4-il)furan-3(2H)- ona (620 mg, 62 %). 25 5-(4-Hidroxifenil)-2, 2-dimetil-4-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(4-(benciloxi) fenil)-2,2-dimetil-4-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (620 mg, 0.001 mmoles) en MeOH (15 mi) se agregó Pd (OH)2 (120 mg, 0.85 mmoles) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción después se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetil-4-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (280 mg, 60%) como un sólido. 2,2-dimetil-4-(piridin-4-il)-5-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 249) A una solución a temperatura ambiente de 5-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetil-4-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (280 mg, 0.9 moles) en DMF (5 mi), se agregó K2C03 (413 mg, 2.98 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después se agregó 2-cloro metil quinolina (235 mg, 1.09 moles) a la reacción y la agitación se continuó durante 2 h a 85°C. La mezcla de reacción después se extinguió con agua fría y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2,2-dimetil-4-(piridin-4-íl)-5-(4-(quinolin2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (240 mg, 57%) como un sólido. H NMR (500 MHz, de-DMSO): d 8.58-8.54 (m, 2H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1 1-1), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 1.50 (s, 6 H). MS: M + H: m/z=423.0. HPLC: 96%, (Condición-I).
Síntesis de 5-(4-metoxifenil)-212-dimetH-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)furan-3(2H -ona (Ejemplo 138): 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil) acetato de etilo A una solución agitada de 2-(4-hídroxifenil)acetato de etilo (10 g, 0.05 moles) en acetonitrilo (150 mi) se agregaron K2C03 (23 g, 0.16 moles) y 2-(clorometíl)quinolina (14.2 g, 0.06 moles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción después se calentó a 80°C durante 16 horas, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacio para dar 2-(4-(quinolin-2ilmetoxi) fenil) acetato de etilo (19 g, 95 %) como un aceite. Ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acético A una solución agitada de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) acetato de etilo (20 g, 0.05 moles) en MeOH (200 mi), se agregó una solución de KOH (12.6 g, 0.22 moles) en agua (50 mi) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a RT. El metanol después se removió, y la mezcla de reacción se lavó con EtOAc (2 x 100 mi) y se acidificó a un pH - 3 con 1 N HCI a 0°C. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar ácido 2-(4-(quiholin-2-ilmetoxi)fenil)acético (15 g, 92.%) como un sólido blanco.
Cloruro de 2-(4-(quinol¡n-2-ilmetoxi)fenil)acetilo Una mezcla de ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acético (2.0 g, 6.8 mmoles) en SOCI2 (10 mi) se agitó a RT durante 2 h bajo una atmósfera inerte. La reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil) acetilo (2.0 g, 95%) cómo un sólido amarillo claro. 1-(4- etoxifenil)-2-(4-(quinol¡n-2-ilmetoxi)fenil)etanona A una solución agitada de PPA (2.0 g, 20 mmoles) se agregaron cloruro de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetilo (2.0 g, 5.0 mmoles) y anisol (1.0 g, 10 mmoles) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción después se calentó a 80°C durante 3 horas, se extinguió con hielo, agua fría y se agitó durante otros 10 minutos. El sólido precipitado se filtró, y después el sólido se agitó en una solución de NaOH al 10% durante 1 hora, se extrajo con DCM (2 X 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi) y salmuera, se concentraron, y se secaron bajo vacio para dar 1-(4-metoxifenil)-2-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)etanona (1.85 g, 90%) como un sólido.
Cloruro de 2-bromo-2-metilpropanoilo Una solución agitada de ácido 2-bromo-2-metilpropanoico (3.0 g, 17.9 mmoles) en SOCI2 (20 mi) se llevó a reflujo durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (2.5 g, 76%) como un aceite incoloro.
Cianuro de 2-Bromo-2-metilpropanoilo Una solución agitada de cloruro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (2.5 g, 13.5 mmoles) en trimetilsílanocarbonitrilo (3.0 mi) se agitó a RT durante 3 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar cianuro de 2-bromo-2-metilpropano¡lo (1.8 g, 76 %) como un aceite negro. 5-(4-Metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) furan-3-(2H)-ona (Ejemplo 138) A una solución agitada a temperatura ambiente de 1-(4-metoxifenil)-2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) etanona (100 mg, 0.26 mmoles) en THF (5 mi), se agregó t-BuOK (1.0 mi, solución de 1.0 N en THF) bajo una atmósfera inerte y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después se agregó cianuro de 2-bromo-2-metilpropanoilo (90 mg, 0.5 mmoles) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se extinguió con agua fría (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 \ x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de columna (10-15% acetato de etilo en hexanos) para dar 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) furan-3(2H)-ona (10 mg ,) como un sólido. 1H NMR (500 Hz, d6-D SO): d 8.42 (d. J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).1.42 (s, 6 H). MS: + H: m/z=452.1; M + N a : m/z = 474.2. HPLC: 96%, Columna: Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6 mm, 5um. Fase móvil: 0.1 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 1.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 2,2-Dimetil-5-f piridin-4il-)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenH)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 125) Trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi) silano A una solución agitada a temperatura ambiente de 2-metilbut-3- in-2-ol (20 g, 0.23 moles) en HMDS (42.3 g, 0.261 moles), se agregó LiCI04 (38.03 g, 0.35 moles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con éter (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S0 y se filtraron. El éter se destiló a 80°C para dar trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (25 g) como un aceite. 4- etil-1 -(piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi) pent-2-in-1 -o na A una solución agitada a -78°C de trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (5.0 g, 0.03 moles) en THF seco (150 mi), se agregó n-BuLi (23.82 mi, 0.03 moles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, se agregó una solución de N-metoxi-N-metilisonicotinamida (6.34 g, 0.03 moles) en THF seco (30 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 40 minutos adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos para dar 4-metil-1-(piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-¡n-1 -ona (2.2 g, 27 %) cómo un aceite. 4-Hidroxi-4-metil-1-(piridin-4-il) pent-2-ín-1 -ona A una solución agitada a temperatura ambiente de 4-metíl-1- (piridin-4-il)-4-(trimetilsíliloxi)pent-2-in-1 -ona (0.5 g, 1.915 rrmoles) en DCM (10 mi) se agregó PTSA (0.47 g, 2.49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se diluyó con DCM (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre NazS04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 4-hidroxi-4-metil-1 -(p¡ridín-4-il)pent-2-in-1 -ona (0.35 g, 97%) como un aceite. : 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona A una solución agitada a temperatura ambiente de 4-hidroxi-4-metil-1 -(piridin-4-il)pent-2-in-1 -ona (1.49 g, 0.007 moles) en etanol (15 mi), se agregó una solución de dietilamina (0.511 g, 0.007 moles) en EtOH (15 mi) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos adicionales. El etanol se removió, y la mezcla después se diluyó con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona (1.4 g). 4-Bromo-2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona A una solución agitada a temperatura ambiente de 2,2-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona (0.81 g, 4.28 mmoles) en CHCI3 (20 mi), se agregó NBS (1.3 g, 7.28 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción después se agitó durante 2 h y se diluyó con DCM (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-bromo-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (0.25 g, 22 %) como un sólido. 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 125) Una solución de 4-bromo-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (0.25 g, 0.93 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetiametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.37 g, 1.026 mmoles), y Cs2C03 (1.52 g, 4.664 mmoles) en 5:1 tolueno/agua (12 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)CI2 (152.2 mg, 0.18 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó otra vez. La mezcla de reacción después se llevó a reflujo durante 3 horas, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (0.29 g, 74 %) como un sólido. H NMR (500 MHz, CDCI3): 8 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H); 7.18-7.09 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 1.50 (s, 6 H). MS: M + H: m/z=423.1. LC- S: 98%, Columna: Eclipse XDB- C18, 150 X 4.6 mm, 5um. Fase móvil: 0.1 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 1.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 7-(pirid¡n-4-il)-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaespiror2.41hept-6-en-5-ona (Ejemplo 26) 2-(4-(quinolin-2-ilmetox¡) fenil) acetato de etilo A una solución agitada de 2-(4-hidroxifenil)acetato de etilo (20 g, 111.10 mmoles) en AcN (200 mi) se agregaron K2C03 (145.9 g, 333.30 mmoles) y 2-(clorometil)quinolina (28.50 g, 133.32 mmoles) a RT. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 12 h y después se enfrió a RT y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo después se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución saturada de NH4CI, y después se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2-(4-(quinolin-2ilmetoxi) fenil) acetato de etilo (38.0 g, 89 %) como un sólido. Ácido 2-(4-(Quinolin-2-ilmetoxi) fenil) acético A una solución agitada de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)acetato de etilo (38.0 g, 106.741 mmoles) en etanol (200 mi) y agua (100 mi) se agregó KOH (23.9 g, 426.964 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a RT durante 4 h y después de completar el consumo del material de partida según verificado mediante TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y se acidificó utilizando 1 N HCI a 0°C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S0 anhidro, y se evaporaron al vacío para dar ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acético (30.0g, 95%) como un sólido blanco.
Cloruro de 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetilo A una solución agitada de ácido 2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acético (2.0 g, 6.825 mmoles) en CHCI3 (6 -mi) se agregó SOCI2 (10 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo sé volvió a disolver en éter (50 mi). La mezcla se concentró al vacío otra vez para dar cloruro de 2-(4(quinolin-2-ilmetoxi)feníl)acetilo (2.0 g, 95 %) como un aceite amarillo claro. 1-(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetoxi) ciclopropan carboxilato de metilo A una solución agitada de cloruro de 2-(4-(quinolin-2-ílmetoxi)fenil)acetilo (2.0 g, 6.557 mmoles) en DCM (50 mi) se agregó DMAP (1.4 g, 13.11 mmoles) seguido por 1 -hidroxiciclopropan carboxilato de metilo (1.1 g, 9.836 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h y después de completar el consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1 -(2-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)acetoxi)ciclopropancarboxilato de metilo crudo (2.0 g) como un sólido. 7-Hidroxi-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-ona A una solución a O'C de 1 -(2-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi)fenil)acetoxi) ciclopropancarboxilato de metilo (2.0 g, 6.825 mmoles) en DMF (20 mi), se agregó NaH (49 mg, 20.477 moles) y la mezcla se agitó a RT durante 12 h. Después de completar el consumo del material de partida (verificado mediante TLC), la mezcla de reacción se extinguió con agua de hielo (3 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron ,con agua (30 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 7-hidroxi-6-(4(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)-4-oxaspiro [2.4] hept-6-en-5-ona cruda (2.0 g, 83 %) como un sólido amarillo claro.
Trifluorometansulfonato de 5-oxo-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-7-ilo A una solución a 0°C de 7-hidroxi-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-5-ona (400 mg, 1.1 mmoles) en DCM (15 mi) se agregaron TEA (226 mg, 3.36 mmoles) y anhídrido tríflico (631 mg, 2.2 moles) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0°C, se diluyó con agua y después se extrajo con DCM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar trifluorometansulfonato de 5-oxo-6-(4-(quinolin-2-ilrnetoxi)fenil)-4- oxaespiro[2.4]hept-6-en-7-ilo (400 mg, 73 % ) como un sólido de color cenizo. 7-(Piridin-4-il)-6-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fenil)-4-oxaspiro[2. 4]-hept-6-en-5-ona (Ejemplo 26) A una solución agitada a temperatura ambiente de trifluorometansulfonato de 5-oxo-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6-en-7-ilo (200 mg, 0.4 mmoles) en 1,4-Dioxano (10 mi) se agregaron ácido piridin-4-ilborónico (74 mg, 0.6 mmoles), Na2C03 (102 mg, 1.2 mmoles) y agua (4 mi) bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se agregó Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla se llevó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar 7-(piridin-4-il)-6-(4-(quiholin-2-¡lmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4jhept-6-en-5-ona (30 mg, 18 %) como un sólido blanco. 1H N R (500 MHz, d6-DMSO): d 8.64-8.61 (m, 2H), 8.40 (d, «1 = 7.2 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 5.36 (s, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.241.21 (m, 2H). MS: M + H: m/z=421.2; M + Na: m/z = 443.2. ' HPLC: 92%, (Condición-I).
Síntesis de 1 -metil-3-morfoHno-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxn fenil)-1 H-pirrol-2.5-diona (Ejemplo 812): 3-Bromo-1 -metil-4-morfolino-1 H-pirrol-2, 5-diona A una solución agitada a temperatura ambiente de 2,3-dibromo-N-metilmaleimida (1 g, 0.004 moles) en DMF (10 mi) se agregó Cs2C03 (1.34 g, 0.004 moles) seguido por morfolina (360 mg, 0.004 moles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción después se agitó durante 30 minutos, se extinguió con agua de hielo;, y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 3-bromo-1 -metil-4-morfolino-1 H-pirrol-2, 5-diona (0.87 g, 85 %) como un sólido. 1 -Metil-3-morfol¡no-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2, 5-diona (Ejemplo 812) A una solución agitada de 3-bromo-1 -metil-4-morfolino- 1 H-p¡rrol-2, 5-diona (100 mg, 0.36 moles) en DMF (40 mi) se agregaron Cs2C03 (415 mg, 1.27 mmoles), agua (5 mi), y Pd(Ph3P)4 (84 mg, 0.072 mmoles). Después se agregó 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (138 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60% en hexanos para dar 1-metil-3-morfolino-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) f e n i I ) - 1 H-pirrol-2, 5-diona (70 mg, 45 %). 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.1 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.453.39 (m, 4H), 2.96 (s, 3H); MS. M + H: m/z=430.2 HPLC: 96%, (Condición-C).
Síntesis de 1-metil-3-(4-oxopiperidin-1-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol-2.5-diona (Ejemplo 820) 3-Bromo-1-metil-4-(4-oxopiperidin-1-il)-1 H-pirrol-2, 5-diona A una solución agitada de 3,4-dibromo-1 -metil-1 H-pirrol-2,5-diona (100 mg, 0.373 mmoles) en AcN (20 mi) se agregó clorhidrato de piperidin-4-ona (101 mg, 0.746 mmoles) a temperatura ambiente seguido por K2C03 (102 mg, 7.46.mo1). La mezcla de reacción después se llevó a reflujo durante 2 h, se diluyó con agua, se ¡extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% en hexanos para dar 3-bromo-1 -metil-4-(4- oxopiperidin-1 -íl)-1 H-pirrol-2,5-diona (100 mg, 99 %) como un sólido amarillo pálido:. 1-Metil-3-(4-oxopiperidin-1-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1H-pirrol2,5-diona (Ejemplo 820) A una solución agitada a temperatura ambiente de 3-bromo-1-metil-4-(4-oxopiperidin-1 l-il)-1 H-pirrol-2,5-diona (100 mg, 0.34 mmoles) en 1,4-Dioxano (10 mi) se agregó 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)met¡l)qu¡nolina (151 mg, 0.41 moles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se agregaron Na2C03 (87 mg, 1.04 mmoles), agua (4 mi) y Pd(PPh3) (40 mg, 0.03 mmoles) también bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante después se llevó a reflujo durante 16 horas, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacio. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60% en hexanos para dar 1-metil-3-(4-oxopiperidin-1-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona (80 mg, 52 %) como -un sólido. H NMR (500 Hz, d6-DMSO): d 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 7.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.62-3,58 (m, 4H), 2.96-2.85 (m, 4H), 2.56 (s,4H). MS: IvT: m/z = 441.6; IvTH: m/z = 442.7. HPLC: 97%, (Condición-B).
Síntesis de 2.2-dimetil-5-(4-nitrofenil)-4-(4-( guiñol i ?-2-ilmetoxi) fenih furan-3(2H)-ona (Ejemplo 164): 4-Met¡l-1-(4-n¡trofenil) pent-2-ino-1,4-diol A una solución agitada a -78°C de 2-metilbut-3-in-2-ol (6.1 mi, 63.5 mmoles, 1.2 eq) en THF seco (250 mi), se agregó n-BuLi (62 mi, 2.3 M en hexano, 142 mmoles, 2.7 eq) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. Después de agitarse durante 40 minutos a -78°C, se agregó una solución de 4-nitrobenzaldehído (8 g, 52.9 mmoles, 1 eq) en THF seco (50 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante una 1 h adicional a -78°C. La mezcla de reacción después se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y ,se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar 4-metil-1 -(4-nitrofenil) pent-2-ino-1 ,4-diol (8 g, 65 %) como un sólido amarillo. 4-Hidroxi-4-metil-1 -(4-nitrofenil) pent-2-in-1 -o na A una solución a temperatura ambiente de 4-metil-1 -(4-nitrofenil) pent-2-ino-1 ,4-diol (2g, 8.51 mmoles, 1 eq) en DCM seco (100 mi) se agregó NaHC03 (680 mg, 8.51 mmoles, 1 eq) seguido por periodinano de Dess Martin (9.2 g, 21.27 mmoles, 2.5 eq). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 h. Después de completar la reacción (según verificado mediante TLC), la mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de bisulfito de sodio y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para dar 4-hidroxi-4-metil-1 -(4-nitrofenil) pent-2-in- 1 -ona (1.7 g, 86 %) cómo un aceite. 2,2-Dimet¡l-5-(4-nitrofenil)furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 4-hidroxi-4-metil-1 -(4-nitrofenil)pent-2-in-1-ona (1.74 g, 7.46 mmoles, 1 eq) en etanol (30 mi), se agregó una solución de dietilamina (778 mg, 7.46 mmoles, 1 eq) en EtOH (5 mi) gota a gota a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 90 minutos adicionales. El etanol se removió, y la mezcla después se diluyó con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 2,2-dimetil-5-(4-nitrofenil)furan-3(2H)-ona (1.6 g, 92%) la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 4-Bromo-2, 2-dimetil-5-(4-nitrofenil) f uran-3(2H)-ona A una solución agitada a 0°C de 2,2-dimetil-5-(4-nitrofenil)furan~3(2H)-ona cruda (170 mg, 0.73 mmoles, 1 eq) en CHCI3 (10 mi) se agregó NBS (259 mg, 1.45 mmoles, 2 eq), y la mezcla de reacción después se agitó a RT durante 2 h. El cloroformo se removió y el material crudo después se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos para dar 4-bromo-2,2-dímetil-5-(4-nitrofenii)furan-3(2H)-ona (100 mg, 44 %) como un sólido amarillo. 2,2-Dimetil-5-(4-nitrofenil)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan 3(2H)-ona (Ejemplo 164) Una solución de 4-bromo-2,2-dimetil-5-(4-nitrofenil)furan-3(2H)-ona (100 mg, 0.32 mmoles, 1 eq), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (115 mg, 0.32 mmoles, 1 eq), y Cs2C03 (521 mg, 1.6 mmoles, 5 eq) en tolueno (7 mi) y agua (2.5 mi) se desgasificó. Después se agregó Pd (dppf)CI2 (52 mg, 0.06 mmoles, 0.2 eq) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó de nuevo. La mezcla de reacción después se llevó a reflujo durante 3 horas, se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se diluyó con EtOAc (30 mi). Las; capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10% en hexanos). para dar 2,2-dimetil-5-(4-nitrofenil)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (80 mg, 54 %) cómo un sólido. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82-7. 76 (ni, 3H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 1.48 (s, 6 H).MS: [M + H] : m/z=467.1. HPLC: 89%, Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase i móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 5-4-clorofenil)-2.2-d¡metil-4-(4-auinolin-2-ÍlmetoxiV fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 147): 1-(4-Clorofenil)-4-metil-4-(trimetilsililoxi) pent-2-in-1 -ona A una solución agitada a -78°C de trimetil (2-metilbuti3-in-2-iloxí)silano (11.79 g, 75.15 mmoles) en THF seco (100 mi), se agregó n-BuLi (14.08 mi, 22.54 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. Después de gitarse durante 30 minutos a -78°C, se agregó una solución de 4-cloro-N- metoxi-N-metilbenzamida (5.0 g, 25.0 mmoles) en THF seco (10 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante una 1 h adicional a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió cón una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al ¡ t vacío para obtener él producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-7% en hexanos para dar 1-(4- clorofenil)-4-metil-4-(trimetilsililoxí)pent-2-in-1 -ona (3.8 g, 57 %) como un aceité verde claro. 1 -(4-Clorofenil)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona A una solución agitada de 1 -(4-clorofenil)-4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona (3.7 g, 12.50 mmoles) en DCM (20 mi) se agregó PTSA (2.87 g, 15.01 mmoles) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se diluyó con agua (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 1 -(4-clorofenil)-4-hidroxi-4-metilpent-2-¡n-.1-ona (2.40 g) como un aceite rojo pálido. 5-(4-Clorofen¡l)-2,2-dimetilfuran-3(2H)- A una solución agitada de 1 -(4-clorofenil)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1-ona (2.4 g, 10.70 mmoles) en etanol (20 mi), se agregó una solución de dietilamina (1.34 mi, 12.90 mmoles) en EtOH (5 mi) gota a gota a RT. La mezcla de reacción después se .agitó durante 30 minutos adicionales. El etanol después se removió y la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi). Las capas orgánicas combinadas después se lavó con agua (10 mi), y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5-(4-clorofenil)-2, 2-dimetílfuran-3(v2H)-ona (2.1 g) como un aceite gomoso verde claro. 4-Bromo-5-(4-clorofenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(4-clorofenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona cruda (2.1 g, 13.0 mmoles) en CHCI3 (15 mi), se agregó NBS (3.93 g, 22.10 mmoles) en porciones a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se diluyó con DCM (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y después se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-bromo-5-(4- clorofenil)-2, 2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2.0 g, 51% en tres pasos) como un sólido blanquecino. 5-(4-Clorofenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil) furan-3(2H)-ona (Ejemplo 147) Una solución de 4-bromo-5-(4-clorofenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (1.0 g, 3.30 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (1.30 g, 3.60 mmoles), y Cs2C03 (5.37 g, 16.50 mmoles) en tolueno (10 mi) y agua (5 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.54 g, 0.601 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó otra vez. La mezcla de reacción después se llevó a reflujo durante 2 h, se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se diluyó con EtOAc (40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron cón agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron,, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de: gel de sílice para dar 5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan~3(2H)-ona (520 mg, 35 %) como un sólido amarillo pálido. H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz. 2H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1.H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 1.44 (s, 6 H). MS: [M + Na] m/z = 478.1, [M + H]: m/z = 456.1. HPLC: 97%, Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil-1-4,5-dihidrof uran-2-inbenzonitrilo (Ejemplo 141): 4-Ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida A una solución agitada de ácido 4-cianobenzoicoo (5.0 ,g, 34.0 mmoles) en DCM (75 mi) se agregaron HATU (19.40 g, 51.0 mmoles), N-metoxi, N-metilamina (4.90 g, 51.0 mmoles) y TEA (14.30 mi, 102.0 mmoles) a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se agitó a RT durante 3 horas, se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mi) y salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (6.2 g, 96 %) como un aceite de color amarillo. 4-(4-Metil-4-(trimetilsi!iloxi)pent-2-inoil) benzonitrilo A una solución agitada a -78°C de trimetil (2-metilbut-r3-in-2-iloxí) silano (3.3 g, 20.00 mimóles) en THF seco (45 mi), se agregó n-BuLi (4.1 mi, 9.00 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, y después se agregó una solucióh de 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (2.0 g, 10.00 mmoles) en THF seco (15 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 1 h adicional a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos para dar 4-(4- metil-4-(trimetilsililoxi) pent-2-inoil) benzonitrilo (3.8 g, 68 %) como un aceite amarillo. 4-(4-Hidrox¡-4-metilpent-2-inoil) benzonitrilo A una solución agitada de 4-(4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-inoil)benzonitrilo (1.7 g, 5.00 mmoles) en DCM (15 ml) se agregó PTSA (1.70 g, 8.90 mmoles) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 4-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inoil)benzonitrilo (1.20 g) como un aceite amarillo. 4-(5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidrofuran-2-il) benzonitrilo A una solución agitada de 4-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inoil)benzonitrilo crudo (1.2 g, 5.60 mmoles) en etanol (12 ml), se agregó una solución de dietilamina (0.58 ml, 5.60 mmoles) en EtOH (5 ml) gota a gota a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 1 h adicional. El etanol se removió y la mezcla después se diluyó con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 4-(5,5-dimetil-4oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo crudo (1.2 g) como un semi-sólido verde claro, el cual se tomó en el siguiente paso sin purificación adicional. 4-(3-Bromo-5,5-dimeti!-4-oxo-4,5-dihidrof uran-2-il)benzonitrilo A una solución agitada de 4-(5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il) benzonitrilo (1.2 g, 5.60 mmoles) en CHCI3 (12 mi), se agregó NBS (1.1 g, 6.00 mmoles) en porciones a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 3 horas y se diluyó con DCM (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-(3-bromo-5,5-dimietil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (0.50 g, 31 %) como un sólido blanquecino. 4-(5,5-Dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrof uran-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 141) Una solución de 4-(3-bromo-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (0.3 g, 1.03 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.374 g, 1.03 mmoles), y Cs2C03 (1.70 g, 5.14 mmoles) en tolueno (7 mi) y agua (2.5 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)C!2 (0.17 g, 0.20 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó de nuevo. Después la reacción se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción después se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-i|metoxi)feníl)-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (280 mg, 61 %) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 1.46 (s, 6 H). MS: [M + H]:' m/z = 447.5. HPLC: 98%, Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 5-(BenzoícU1.2,5Toxadiazol-5-¡n-2.2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ¡lmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 166): 4-Bromo-2-nitroanilina A una solución agitada de 2-nitroanilina (10.0 g, 72.462 mmoles) en AcOH (50 mi) se agregó NBS (12.0 g, 72.463 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 30 minutos. Después de completar el material de partida (verificado mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se formó un precipitado blanco. Después de la filtración, el sólido crudo se recristalizó a partir de n-hexanos para dar 4-bromo-2-nitroanilina (12 g, 76%), como un sólido café. 1-óxido de 5-bromobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol A una solución agitada a temperatura ambiente de 4-bromo-2-nitroanilina (8.0 g, 37.037 mmoles) en EtOH (80 mi) se agregó KOH (6.20 g, .111.111 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. La reacción después se enfrió a 0°C y se agregó NaOCI (80 mi). La mezcla de reacción después se agitó a RT durante otras 2 h. Después del consumo del material de partida (verificado mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para dar 1-óxido de 5-bromobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol (7.0 g, 88 %) como un sólido amarillo claro. 5-Bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol A una solución agitada de 1-óxido de 5-bromobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol (6.0 g, 28.436 mmoles) en etanol (60 ml) se agregó trietil fosfito (6.2 ml, 34.123 mmoles) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción después se calentó a 60°C durante 1 hora, se enfrió a RT, se diluyó con hexano (100 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-bromobenzo[c][1 ,2,5] oxadiazol (4.0 g, 71%) como un sólido amarillo claro.
Benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-carbonitrilo A una solución agitada de 5-bromobenzo[c][1 ,2, y 5]oxadíazol (2.0 g, 10.050 mmoles) en DMF (50 ml) se agregó CuCN (1.79 g, 230.10 mmoles) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción después se calentó a 140°C durante 24 h, se enfrió a RT, se diluyó con agua (10 mi) y se agitó durante 10 minutos. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carbonitrilo (0.7 g, 48 %) como un sólido amarillo.
Benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carbox¡lato de etilo A una solución de benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carbonitrilo (700 mg, 1.33 moles) en EtOH (100 mí) se agregó H2S04 (20 mi) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 14 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (50 mi), y se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de etilo (0.7 g, 75%) como un sólido pegajoso, amarillo. Ácido benzo[c][1,2,51oxadiazol-5-carboxílico A una solución agitada a temperatura ambiente de benzo[c][1 ,2, 5]oxadiazol-5-carboxilato de etilo (0.7 g, 3.626 mmoles) en MeOH (30 mi) se agregó una solución de NaOH al 10% (6 mi) y la mezcla de reacción después se agitó a 40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción después se acidificó a un pH - 2 con 2 N HCI y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar ácido benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carboxílico (0.49 g, 82%) como un sólido.
N-Wletoxi-N-metil enzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-carboxamida A una solución agitada de ácido benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carboxílico (0.49 g, 2.987 mmoles) en DCM (50 mi) se agregaron HATU (1.7 g , 4.481 mmoles), N-metoxi, N-metilamina (0.44 g, 4.481 mmoles) y TEA (914 mg, 8.963 mmoles) a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se agitó a RT durante 3 horas, se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar N-metoxi-N-metilbenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carboxamida (0.49 g, 79 %) como un aceite amarillo. 1 -(Benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1 -ona A una solución agitada a -78°C de trimetil(2-metilbutr3-in-2-iloxi)silano (0.49 g, 2.367 mmoles) en THF seco (20 ml), se agregó n-BuLi (3.70 ml, 5.917 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, y después se agregó una solución de N-metoxi-N-met¡lbenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-carboxamida (0.557 g, 3.550 mmoles) en THF seco (10 ml) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 3 h adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOA al 5% en hexanos para dar 1 -(benzo[c][ 1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona (0.45. g, 63 %) como un aceite incoloro. 1-(Benzo[c][1,2,5]óxadiazol-5-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-¡n-1-ona A una solución agitada de 1 -(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent'-2-in-1 -ona (0.45 g, 1.490 mmoles) en DCM (15 mi) se agregó pTSA (0.341g, 1.790 mmoles) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (5 mi) y las capas se separaron. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 1 -(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona (0.3 g, 87 %) como un aceite. 5-(Benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilfuran-3(211 )-ona A una solución agitada de 1 -(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona (0.3 g, 1.304 mmoles) en etanol (15 mi), se agregó una solución de dietilamina (0.095 g, 1.304 mmoles) en EtOH (5 mi) gota a gota a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 2h. El etanol después se removió, y la mezcla se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0.25 g, 83%) como un aceite negro. 5-(Benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-4-bromo-2,2-dimetilf uran-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-íl)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0.25 g, 1.086 mmoles) en CHCI3 (15 mi), se agregó NBS (0.29 g, 1.630 mmoles) en porciones a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 3 horas y se diluyó con DCM (10 mi). La capa orgánica después se lavó con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-57ÍI)-4-bromo-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0.2 g, 60 %) como un sólido amarillo. 5-(Benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 166) Una solución de 5-(Benzo[c][1 ,2,5]oxadíazol-5-il)-4-bromo-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0.2 g, 0.645 mmoles), 2-((4-(4,4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.256 g, 0.709 mmoles), y Cs2C03 (1.0 g, 3.220 mmoles) en tolueno (10 mi) y agua (5 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.105 g, 0.129 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó de nuevo. Después la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 12 h, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quínolin-2-ilmetoxí)fenil)furan-3(2H)-ona (170 mg, 57 %) como un sólido de color amarillo.1H NMR (500 Hz, d6-DMSO): d 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 1.49 (s, 6 H). MS: [M + H] m/z = 464.2. HPLC: 93%, Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 5-(benzorcTf1 ,2,51tiadiazol-5-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-¡lmetox¡)fenil)f uran-3(2H)-ona (Ejemplo 167): N- etoxi-N-metilbencen[c][1,2,5]tiadiazol-5-carboxamida A una solución agitada de ácido benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-carboxílico (1.0 g, 5.556 mmoles) en DCM (20 mi) se agregaron HATU (3.1 g mg, 8.334 mmoles), N-metoxi metilamina (0.58 g, 8.334 mmoles) y TEA (1.7 g, 16.666 mmoles) a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se agitó a RT durante 3 horas, se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre _ Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar N-metoxi-N-metilbencen[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-carboxamida (1.14 g, 95 %) como un sólido amarillo claro. 1 -(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-4-metii-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona A una solución agitada a -78°C de trimetil(2-metilbut-3-in-2- iloxi)silano (0.557 g, 3.636 mmoles) en THF seco (50 mi), se agregó n-BuLi (5.0 mi, 4.484 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, y después se agregó una solución de N-metoxi-N-metilbencen[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-carboxamida (1.0 g, 2.242 mmoles) en THF seco (10 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 3 h adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc en hexanos para dar 1-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-i.l)-4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1 -ona (1.0 g, 76 %) como un aceite amarillo. 1 -(Benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-4-hidroxi-4-metiI ent-2-in-1 -o na A una solución agitada de 1 -(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1 -ona (0.80 g, 2.515 mmoles) en DCM (15 mi) se agregó p-TSA (0.574 g, 3.018 mmoles) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se diluyó con agua (5 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)-4-hídroxi-4-metilpent-2-in-1-ona (0.6 g, 100 %) como un aceite incoloro. 5-(Benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 1 -(benzo[c][1 , 2 , 5]tiadiazol-5-il)-4-hidroxi-4-metilpent-2-in-1 -ona (0.6 g, 2.597 mmoles) en etanol (10 mi), se agregó una solución de dietilamina (0.189 g, 2.597 mmoles) en EtOH (5 mi) gota a gota a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 3 h adicionales. El etanol después se removió, y la mezcla se diluyó más con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5-(benzo[c][1 ,2,5]thiadisol-5-il]-2,2-metilfuran-3(2H)-ona (0.5 g, 83 %) como un sólido amarillo claro. 5-(Benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-4-bromo-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-2,2- dimetilfuran-3(2H)-ona (0.5 g, 2.164 mmoles) en CHCI3 (15 mi), se agregó NBS (0.462 g, 2.590 mmoles) en porciones a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 2 h y se diluyó con DCM (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-4-bromo-2,2- dimetilfuran-3(2H)-ona (0.45 g, 69 %) como un aceite amarillo. 5-(Benzo[e][1,2,5]tiadiazol-5-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)f uran-3(2H)-ona (Ejemplo 167) Una solución de 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-4-bromo-2,2- dimetilfuran-3(2H)-ona (0.45 g, 1.465 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.634 g, 1.759 mmoles), y Cs2C03 (2.3 g, 7.329 mmoles) en tolueno (10 mi) y agua (5 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.24 g, 0.293 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó de nuevo. La reacción después se llevó a reflujo durante 12 h, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de polumna de gel de sílice para dar 5-(benzo[c][1 ,2,5]tíadiazol-5-il)-2,2-<jimetil-4-(4-(quinol¡n-2-ilmetoxi)feníl)f uran-3(2H)-ona (65 mg) como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, d6- DMSO): d 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 1.49 (s, 6 H). MS: [M + Na]: m/z=502.2, [M + H]: m/z=480.1. HPLC: 98%, Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025;% TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de 5-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)-4.5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo (Ejemplo 137): : 3-Bromo-4-hidroxibenzoato de metilo A una solución agitada de 4-hidroxibenzoato de metilo (10.0 g, 84.935 mmoles) en CCI4 (30 mi) se agregó AcOH (20 mi, 2 Vol).
Después se agregó lentamente Br2 (1.80 mi, 71.428 mmoles) a 0°C. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se llevó a RT y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mi), se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc-95% hexanos para dar 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (10.0 g, 66 %) como un sólido café. 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo A una solución agitada de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (2.50 g, 10.775 mmoles) en NMP (7.5 mi) se agregó CuCN (1.05 g, 11.853 mmoles) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción después se calentó a 200°C durante 4 h, se enfrió a RT, se diluyó con agua (10 mi) y se agitó durante 10 minutos. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 3-ciano-4- hidroxibenzoato de metilo (1.50 g, 78%) como un sólido amarillo. 3-cia ??-4-metoxibenzoato de metilo A una solución agitada de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo (2.0 g, 11.20 mmoles) en DMF (20 mi) se agregaron CH3I (2.40 g, 16.01 mmoles) y K2C03 (2.30 g, 16.01 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2- La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. Después de completar el material de partida (verificado mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mi), salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y evaporación al vacío, el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar 3-ciano-4-metoxibenzoato de metilo (1.1 g, 52%), como un sólido amarillo pálido. Ácido 3-ciano-4-metoxibenzoicoo A una solución agitada de 3-ciano-4-metoxibenzoato de metilo (1.1 g, 5.70 mmoles) en una mezcla de THF (70 mi), MeOH (70 mi) y agua (5 mi) se agregó LiOH (0.97 g, 23.01 mmoles) a RT y la mezcla de reacción después se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó a un pH ~ 2 con 2 N HCI y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico (1.0 g, 100 %) como un sólido. 3-Ciano-N,4-dimetoxi- -metí Ibenzam ida A una solución agitada de ácido 3-ciano-4-metoxibenzoico (1.0 g, 5.60 mmoles) en DCM (30 mi) se agregaron HATU (3.20 g, 8.01 mmoles), N-metoxi, N-metilamina (0.82 g, 8.01 mmoles) y TEA (2.3 mi, 17.01 mmoles) a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se agitó a RT durante 2 h, se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida para dar 3-ciano-N ,4-dimetoxi-N- metilbenzamida (1:3 g, 100 %) como un sólido blanco. 2-Metoxi-5-(4-metil-4-(trimetilsililoxi) pent-2-inoil) benzonitrilo A una solución agitada a -78°C de trimetil(2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (1.9 g, 12.501 mmoles) en THF seco (25 mi), se agregó n-BuLÍ (2.80 mi, 4.50 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 10 minutos bajo una atmósfera inerte. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, y después se agregó una solución ,de 3-ciano-N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida (1.10 g, 5.01 mmoles) en THF seco (10 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 3 h adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eiuyendo con EtOAc al 5% en hexanos para dar 2-metoxi-5-(4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-inoil)benzonitrilo (0.8 g, 56%) como un aceite amarillo pálido. 5-(4-Hidroxi-4-metilpent-2-inoil)-2-metoxibenzonitrilo A una solución agitada de 2-metoxi-5-(4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-inoil)benzonitrilo (1.2 g, 3.01 mmoles) en DCM (20 mi) se agregó PTSA (1.08 g, 5.60 mmoles) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se diluyó con agua (5 mi). Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 5-(4-hidroxi-4-metilpent-2-¡noil)-2-metoxibenzonitrilo (0.9g, 97%) como un semi-sólido. 5-(5,5-Dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo A una solución agitada de 5-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inoil)-2-metoxibenzonitrilo (0.9 g, 3.70 mmoles) en etanol (10 mi), se agregó una solución de dietilamina (0.38 mi, 3.70 mmoles) en EtOH (2.0 mi) gota a gota a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. El etanol después se removió, y la mezcla se diluyó con EtOAc (40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5-(5,5-dimetil-4-pxo-4,5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo (0.9 g, 100 %) como un semi-sólido amarillo. 5-(3-Bromo-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo A una solución agitada de 5-(5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran- 2-¡l)-2-metoxibenzonitrilo (0.9 g, 3.70 mmoles) en CHCI3 (10. mi), se agregó NBS (1.1 g, 6.29 mmoles) en porciones a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 1 hora y se diluyó con DCM (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (15 mi), se secaron sobre Na^SC^, se filtraron, y después se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(3-bromo-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo (0.5 g, 42 %) como un sólido amarillo. 5-(5,5-Dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrof uran-2-il)2-metoxibenzon¡trilo (Ejemplo 137) Una solución de 5-(3-bromo-5, 5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo (0.15 g, 0.465 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.17 g, 0.465 mmoles), y Cs2C03 (0.75 g, 2.32 mmoles) en tolueno (6 mi) y agua (3 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.76 g, 0.090 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó de nuevo. La reacción después se llevó a reflujo durante 2 h, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo (125 mg, 58%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (500 MHz, de-DMSO): d 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.46 (s, 6 H). MS: [M + Na]: m/z = 499.3, [M + H]: m/z=477.2. HPLC: 98%, Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/rnínutos (Gradiente).
Síntesis de 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)f uran-3(2H)-ona (Ejemplo 135): 3-Cloro-4-hidroxibenzaldehido A una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 40.0 mmoles) en DCM (50 mi) se agregó lentamente SOCI2 (3.30 mi, 40.0 mmoles) a 0°C. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se llevó a RT y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción después se extinguió con agua (50 mi), se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener producto' crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 77 %) como un sólido café. 3-Cloro-4-metoxibenzaldehído A una solución agitada de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeh ido (2.9 g, 18.412 mmoles) en DMF (30 mi) se agregó K2C03 (7.6 g, 55.238 mmoles). CH3I (7.80 g, 55.238 mmoles) después se agregó lentamente a RT bajo una atmósfera inerte. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se llevó a 80°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 3-cloro-4-metoxibenzaldehído (2.78 g, 93%) como un sólido amarillo. 1 -(3-Cloro-4-metoxifenil)-4-metilpent-2-ino-1 , 4-diol A una solución agitada a -78°C de 2-metilbut-3-in-2-ol (0.89 g, 10.710 mmoles) en THF seco (50 mi), se agregó n-BuLi (16.0 mi, 27.001 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota durante 5 minutos bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, y después una solución de 3-cloro-4- metoxibenzaldehído (1.8 g, 10.710 mmoles) en THF seco (10 mi) se agregó y la agitación se continuó durante 3 h adicionales a RT. La mezcla de reacción después se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2- 4% en hexanos para dar 1 -(3-cloro-4-metoxifenil)-4-metilpent-2-ino- 1,4-diol (0.69 g, 26%) como un jarabe amarillo. 1 -(3-Cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-4-metil ent-2-in-1 -o na A una solución agitada de 1 -(3-cloro-4-metoxifenil)-4-metilpent- ' 2-¡no-1 ,4-diol (0.69 g, 2.716 mmoles) en DCM (20 mi) se agregó DMP (2.36 g, 5.430 mmoles) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se diluyó con agua (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacío para dar 1 -(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-4-netilpent-2-in-1 -ona (0.45 g, 65 %) como un aceite café. 5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2, 2-dimetilfuran-3(2H)-ona A una solución agitada de 1 -(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidrox¡-4-metilpent-2-in-1 -ona (0.7 g, 2.75 mmoles) en etanol (5 mi), se agregó una solución de dietilamina (0.20 g, 2.75 mmoles) en EtON (7 mi) gota a gota a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 30 minutos adicionales. El etanol se removió, y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mi). Las capas orgánicas combinadas después se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 5-(3- cloro-4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0.7 g, 100 %) como un semi-sólido. 4-Bromo-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2, 2-dimetilf uran-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0.7 g, 2.77 mmoles) en CHCI3 (10 mi), ) se agregó NBS (0.84 g, 4.72 mmoles en porciones a RT. La mezcla de reacción después se agitó durante 1 hora y se diluyó con DCM (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y después se concentraron al vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna dé gel de sílice para dar 4-bromo-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (340 mg, 37%) como un jarabe espeso. 5-(3-C!oro-4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi) fenil)furan-3(2H)-ona (Ejemplo 135) Una solución de 4-bromo-5-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona 0.34 g, 1.021 mmoles), 2-((4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenoxi)metil)quinolina (0,37 g, 1.021 mmoles), y Cs2C03 (1.67 g, 5.130 mmoles) en tolueno (6 mi) y agua (3 mi) se desgasificó. Después, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.167 g, 0.204 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la solución se desgasificó de nuevo. Después la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1 hora, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (122 mg, 23 %) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.42 (d, J'=8.5 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 6 H). MS: [M + Na]: m/z = 508.2, [M + H]:; m/z = 486.2. HPLC: 96%, Columna: Acqu'ity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), AcN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis del Ejemplo 810, 4-(4-((6-fluoroquinolin-2-il)metoxi) fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona N-metoxi-N-metilisonicotinamida A una solución agitada de ácido isonicotínico (20.0 g, 162 mmoles) en DCM (400 mi) se agregaron HATU (-92.6g, 243 mmoles), N-metoxi metilamina (17.24 g, 178 mmoles) y TEA (68.7 mi, 487 mmoles) a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se agitó a RT durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mi), salmuera (150 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-40% en Hexano para dar para dar N-metoxi-N-metilisonicotinamida (15.0 g, 55 %) aceite. 4-Metil-1-(piridin-4-M)-4-(trimetilsililoxi) pent-2-in-1-ona A una solución agitada de trimetil(2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (4.22 g, 25.4 mmoles) en THF seco (100 mi) se agregó n-BuLi (17.9 mi, 28.7 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota a -78°C bajo una atmósfera inerte durante un período de 10 minutos. Después de agitarse durante 30 minutos a -78°C, se agregó una solución de N-metoxi-N-metilisonicotinamida (5.0 g, 31.8 mmoles) en THF seco (15 mi) a la mezcla de reacción y la agitación sé continuó durante 2 h adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 mi), salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2-3% en hexano para dar 4-metil-1-(piridin-4-il)-4- (trimetilsil¡loxi)pent-2-in-1 -ona (4.8 g, 57%) como un aceite. 4-Hidroxi-4-metil-1-(piridin-4-il) pent-2-in-1-ona A una solución agitada de 4-metil-1 -(piridín-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1 -ona (3.0 g, 11.0 mmoles) en DCM (60 ml) se agregó PTSA (2.62 g, 13.0 mmoles) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró y después se concentró al vacío para dar 4-hidrox¡-4-metil-1 -(piridin-4-il)pent-2-in-1-ona (1.5 g, 69 %) como un aceite. 2,2-Dimetil-5-(pirid¡n-4-il) fu ra n -3(211 )-ona A una solución agitada de 4-hidroxi-4-metil-1 -(pirid¡n-4-il)pent-2-in-1-ona (1.8 g, 9.50 mmoles) en etanol (18 ml) se agregó dietilamina (1.04 g, 14.0 mmoles) en EtOH (1 ml) gota a gota a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para dar 2, 2-d¡metil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona cruda (1.3 g) como un aceite. 4-Bromo-2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il) f uran-3(2H)- A una solución agitada de 2,2-dimetil-5-(piridin-4-M)furan-3(2H)-ona (1.3 g, 6.80 mmoles) en CHCI3 (13 mi) se agregó NBS (2.08 g, 11.6 mmoles) en porciones a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-bromo-2,2-dímetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (1.2 g) como un aceite. 6-FI uoro-24(4-( 4,4, 5, 5-tetrameti 1-1 ,3, 2 -dioxabo rolan -2-il)fenoxi) metil)quinolina 6-Fluoro-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metil)qu¡nolina se puede preparar en una forma análoga a 2-((4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenoxi)metil)qu¡nolina utilizando 2-(clorometil)-6-fluoroquinoline en lugar de 2-(clorometil)quinolina.
Ejemplo 810 4-(4-((6-Fluoroquinolin-2-il)metoxi)fenil)-2.2-dimetil-5-(pirid¡n-4-il)furan3(2H)-ona Una mezcla de 4-bromo-2, 2-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona (0.085 g, 0.32 mmoles), 6-Fluoro-2-((4-(4,4,5,5~tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.12 g, 0.32 mmoles), y Cs2C03 (0.52 g, 1.58 mmoles) en tolueno (5 mi) y agua (2 mi) se desgasificó, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.052 g, 0.06 mmoles) bajo una atmósfera inerte y se desgasificó otra vez. Después la reacción se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, el filtrado se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-(4-((6-f luoroquinolin-2- ¡l)metoxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(pir¡din-4-¡l)furan-3(2H)-ona (35 mg, 25%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (500 Hz, d6-DMSO): d 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.1 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 1.44 (s, 6 H). MS: [M + H]: m/z = 441.1. HPLC: 90.1% (RT-2.39 minutos), Columna: Acquíty BEH-C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 808. 2,2-dimetil-4-(4((5-metilpiridin-2-ih metoxi)fenin-5-(piridin-4-infuran-3(2H)-ona 5- etil-24(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)piridina 5-Metil-24(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)piridina se puede preparar en una forma análoga a 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina utilizando 2-(clorometil)-5-metilpiridina en lugar de 2-(clorometil)quinolina.
Ejemplo 808 2.2-dimetil-4-(4-((5-metilpiridin-2-il)metox¡)fenil)-5-<p¡ridin-4-ih f uran3(2H)-ona Una mezcla de 4-bromd-2t2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (0.11 g, 0.34 mmoles), 5-metil-24(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenoxi)metil)piridina (0.1 g, 0.37 mmoles), y Cs2C03 (0.55 g, 1.86 mmoles) en tolueno (7 mi) y agua (3 mi) se desgasificó, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.058 g, 0.07 mmoles) bajo una atmósfera inerte y la mezcla se desgasificó otra vez. Después la reacción se llevó a reflujo durante 2 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2,2-dimetil-4-(4-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (70 mg, 48%) como un sólido. ? MR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.35 (s,3H), 1.54 (s, 6H). MS: [M + H]: m/z=387.0. HPLC: 91.4% (RT-1.73 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 809, 4-(4-((3,5-dimetilptridin-2-¡nmetoxi) fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona 3,5-Dimetil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi) metil)píridina 3,5-Dimetil-2((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) metil)piridina se puede preparar en una forma análoga a 2-((4- (4, 4, 5, 5 -tetra metí 1-1 , 3,2-dioxa orolan-2-il)fenoxi)metil)qu indina utilizando 2-(clorometil)-3,5-dimetilpiridina en lugar de 2-(clorómetil)quinolina.
Ejemplo 809 4-(4-((3,5-Dimet¡lpiridin-2-il)metoxi)fenil)-212-dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona Una mezcla de 4-bromo-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)- ona (0.28 g, 1.04 mmoles), 3,5-dimetil-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)piridina (0.32 g, 0.94 mmoles), y Cs2C03 (1.3 g, 4.0 mmoles) en tolueno (10 mi) y agua (3 mi) se desgasificó, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.14 g, 0.16 mmoles) bajo una atmósfera inerte y otra vez se desgasificó. Después, la reacción se llevó a reflujo durante 2 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se' secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-(4-((3,5-dimetilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (90 mg, 24%) como un aceite. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s,3H), 1.52 (s, 6 H). MS: [M m/z = 401.1. HPLC: 95.2% (RT-1.78 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 824, 2-(piridin-4-il)-3-(4-(qu¡nolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 -oxaspiror4.41non-2-en-4-ona 1 -(Pindin-4-il)-3-(1 -(trimetilsililoxi)ciclopentil)pro -2-in-1 -ona A una solución agitada de (1 -etinilciclopentiloxi)trimetilsilano (2.0 g, 11.0 mmoles) en THF seco (50 mi) se agregó n-BuLi (20.0 mi, 20.0 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota a -78°C bajo una atmósfera inerte durante un período de 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, una solución del compuesto N-metoxi-N-metilisonicotinamida (2.1 g, 13.2 mmoles) en THF seco (10 mi) se agregó a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 2 h adicionales a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH CI y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5 % EtOAc en Hexano para dar 1 -(piridin-4-il)-3-(1-(trimetilsililoxi)ciclopentil)prop-2-in-1-ona (1.0 g, 32%) como un aceite. 3-(1-Hidroxiciclopentil)-1-(pirid¡n-4-il) prop-2-in-1-ona A una solución agitada de 1 -(piridin-4-il)-3-(1 -(trimetilsililoxi) ciclopentil)prop-2-in-1 -ona (1.1 g, 3.8 mmoles) en DCM (15 mi) se agregó PTSA (0.87 g, 4.6 mmoles) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml), la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y después se concentró al vacío para dar 3-(1-hidroxiciclopentil)-1-(piridin-4-il)prop-2-in-1-ona (0.42 g, 51%) como un aceite. 2-(Piridin-4-il)-1-oxaesp¡ro[4.4]non-2-en-4-ona A una solución agitada de 3-(1 -hidroxiciclopentil)-1 -(piridin-4-il) prop-2-in-1 -ona (0.42 g, 1 95 mmoles) en etanol (10 ml) se agregó dietilamina (0.21 g, 2.9 mmoles) en EtOH (1 ml) gota a gota a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. Después el EtOH se removió, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar 2-(piridin-4-il)-1 -oxaespiro[4.4]non-2-en-4-onai (0.4 g) como un aceite. 3-Bromo-2-(piridin-4-il)-1-oxaespiro [4.4] non-2-en-4-ona A una solución agitada de 2 - ( p i rid ¡ ?-4-i I )- 1 -oxaespiro[4.4]non-2-en-4-ona (0.18 g, 0.84 mmoles) en CHCI3 (10 ml) se agregó NBS (0.22 g, 1.25 mmoles) en porciones a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, filtró y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 3-bromo-2-(piridin-4-il)-1 -oxaespiro[4.4]non-2-en-4-ona (0.18 g, 40%) como un aceite.
Ejemplo 824 2-(Piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 -oxas piro G4.4? non - 2-en-4-ona Una mezcla de 3-bromo-2-(piridin-4-il)- -oxaespiro[4.4]non-2-en-4-ona (0.2 g, 0.68 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)meti!)quinolina (0.25 g, 0.82 mmoles), y Cs2C03 (1.25 g, 6.68 mmoles) en tolueno (10 mi) y agua (2 mi) se desgasificó, se agregó Pd(dppf)CI2 (0.05 g, 0.014 mmoles) bajo una atmósfera inerte y otra vez se desgasificó. Después la reacción se llevó a reflujo durante 3 horas y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, el filtrado se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2-(piridin-4-il)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1-oxaespiro [4.4]non-2-en-4-ona (20 mg, 5%) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H),' 7.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.08-1.82 (m, 8 H). MS: [M + H]: m/z=449.2. HPLC: 96.9% (RT-2.24 minutos), Columna: Acquity BEH-C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 894. 5-(4-aminofenil)-2.2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fenil)furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 2,2-dimetil-5-(4-nitrofenil)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (0.6 g, 1.28 mmoles) en etanol (10 mi) se agregó AcOH (1.28 mi) a RT bajo una atmósfera de N2. Después de agitarse durante 10 minutos a RT, la mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agregaron Fe (0.524 g, 9.04 mmoles) y FeCI3 (0.062 g, 0.38 mmoles) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h. Después de completar el material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a RT, y los volátiles se evaporaron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se extrajo en EtOAc (25 mi), se lavó con agua (2 x 10 mi), salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y evaporación, el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar 5-(4-aminofenil)-2,2-dimetil-4-(4- (quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (400 mg, 71%), como un sólido amarillo.
Síntesis de Ejemplo 817. N-(4-(5.5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quiholin-2-ilmetox¡)fenil)-4,5-dihidrof uran-2-il) fenil) acetamida A una solución agitada de 5-(4-aminofenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (0.07 g, 0.16 mmoles) en DCM (5 mi) se agregaron Ac20 (0.018 mi, 0.19 mmoles) y TEA (0.04 mi, 0.32 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 5 mi), salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y evaporación, el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar N-(4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrofuran-2-il)feníl)acetam¡da (20 mg, 26%), como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.22 (d, = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J-7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.58 (s, 6 H). MS: [M + Na]: m/z = 501.3, [M + H]: m/z=479.3. HPLC: 95.9 % (RT-2.32 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
También se aisló el Ejemplo 819, N-acetil-N-(4-(5,5-d¡metil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)feníl)-4,5-dihidrofuran-2-il)fenil) acetamida, (30 mg, 18 .0%) como un sólido blanquecino 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 7.68 (m, 5 H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.42 (S, 2H), 2.32 (s, 6 H), 1.44 (s, 6 H). MS: [M + Na]: m/z = 543.2, [M + H]: m/z = 521.3. HPLC: 92.7 % (RT-2.53 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 817. N-(4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2- ¡lmetoxi)fenil)-4.5-dihidrofuran-2-ihfenin-N-(metilsulfonil) metan sulfonamida A una solución agitada de 5-(4-aminofenil)-2,2-dimetil-4-(4- (quinolin-2-ilmetoxi)feníl)furan-3(2H)-ona (60 mg, 0.13 mmoles) en. DCM (5 mi) se agregaron cloruro de metansulfonilo (0.012 g, 0.15 mmoles) y TEA (0.04 mi, 0.27 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 mi), salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después¡ de la filtración y evaporación, el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar N-(4-(5,5-dimetil- 4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrofuran-2-il)fenil)-N- (metilsulfonil) metan sulfonamida (25 mg, 30 %), como un sólido de color blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.42 (s, 6 H), 1.58 (s, 6H). MS: [M + Na]: m/z = 615.1, [ + H]: m/z = 593.1. HPLC: 98.9 % (RT-2.52 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 815, N-(4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenii)-4,5-dihidrofuran-2-il)fenil)metan sulfonamida A una solución agitada de N-(4-(5, 5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrofuran-2-il)fenil)-N-(metilsulfonil) metan sulfonamida (40 mg, 0.06 mmoles) en THF: H20 (6 mi) se agregó 2N NaOH (1.0 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. Después de completar el consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 mi), salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y evaporación, el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar N-(4-(5,5-dimetil- 4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5-dihidrofuran-2-il)fenil)metan sulfonamida (20 mg, 26 %), como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). MS: [M + Na]: m/z=537.3, [M + H]: m/z = 515.2 HPLC: 95.7 % (RT-2.37 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 811, 2,2-dimetil-5-fenil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 5-(4-aminofenil)-2,2-dimetil-4-(4- (quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (80 mg, 0.18 mmqles) en ACN: H20 (6 mi, 1:1) se agregó HCI conc. (0.2 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. Después de agitarse durante 5 minutos se agregó NaN02 en agua y se agitó durante 40 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h. Después de completar el material de partida (mediante TLC), la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 mi), salmuera y se secaron sobre Na2S0 anhidro. Después de la filtración y evaporación, el material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2,2-dimetil-5-fenil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (18 mg, 23 %), como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, .1 =7.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H),5.42 (s, 2H), 1.51 (s. 6 H). MS: [M + Na]: m/z=444.1, [M + H]: m/z=422.1. HPLC: 98.72 % (RT2.83 minutos), Columna: Acquity BEH- I C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Síntesis de Ejemplo 174. 2.2-dimetil-4-(4-(quinoiin-2-ilmetoxi)-fenil)-5-(tiazol-4-il)furan-3(2H)-ona 4- etil-1-(tiazol-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona A una solución agitada de trimetil (2-metilbut-3-in-2-iloxi) silano (0.56 g, 3.57 mmoles) en THF seco (10 mi) se agregó n-Bul_i (1.3 mi, 2.1 mmoles, 1.6 M en hexano) gota a gota a -78°C bajo una atmósfera inerte durante un período de 5 minutos. Después de agitarse durante 30 minutos a -78°C, se agregó una solución de N-metoxi-N-metiltiazol-4-carboxamida (0.25 g, 1.78 mmoles) en THF seco (5 mi) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 1 h adicional a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 2-4 % EtOAc en Hexano para dar 4-metil-1-(tiazol-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1 -ona (0.15 g, 31.44 %) como un aceite. 4-Hidroxi-4-metiI-1 -(tiazol-4-il) pent-2-in-1 -ona A una solución agitada de 4-metil-1-(tiazol-4-M)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1 -ona (0.15 g, 0.56 mmoles) en DCM (3 mi) se agregó PTSA (0.16 g, 0.84 mmoles) a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi), la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y después se concentró al vacío para dar 4-hidrox¡-4-metil-1 -(tiazol-4-il) pént-2-in-1-ona (0.12 g, crudo) como un aceite. 2,2-Dimetil-5-(tiazol-4-il)furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 4-hidroxi-4-metil-1 -(tiazol-4-il)pent-2-in-1-ona (0.1 g, 0.53 mmoles) en etanol (1 mi) se agregó dietilamina (0.057 mi, 0.59 mmoles) en EtOH (0.5 mi) gota a gota a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos adicionales. Después el EtOH se removió, se diluyó con EtOAc (10 mi), se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar 2,2-dimetil-5-(tiazol-4-íl) furan-3(2H)-ona (0.1 g) como un aceite. 4-Bromo-2, 2-d¡metil-5-(tiazol-4-il) furan-3(2H)-ona A una solución agitada de 2,2-dimetil-5-(tíazol-4-il)furan-3(2H)-ona (90 mg, 0.46 mmoles) en CHCI3 (1.8 mi) se" agregó NBS (0.12 g, 0.69 mmoles) en porciones a RT y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se lavó con agua (5 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y después se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-bromo-2,2-dimetil-5-(tiazol-4-il)furan-3(2H)-ona (40 mg, 71 %) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 174 2.2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(tiazol-4-il)furan-3(2H)-ona Una mezcla de 4-bromo-2,2-dimetil-5-(tiazol-4-il)furan-3(2H)-ona (0.1 g, 0.37 mmoles), 2-((4-(4,4,5,5-tetranietil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)quinolina (0.164 g, 0.454 mmoles), y Cs2C03 (0.673 g, 2.06 mmoles) en tolueno (1 mi) y agua (1 mi) se desgasificó y se agregó Pd(dppf)CI2 (0.067 g, 0.082 mmoles) bajo una atmósfera inerte, y se desgasificó una vez más. Después la reacción se llevó a reflujo durante 2 h y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, el filtrado se diluyó con EtOAc (10 mi), se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2,2-dimetil-4-(4-(quinoiin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(tiazol-4-il)furan-3(2H)-ona" (30 mg, 18 %) como un sólido. H NMR (500 MHz, d6-D SO): d 9.17 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.80 (t, J 8.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz. 2H), 5.38 (s, 2H), 1.42 (s, 6 H). MS: [M + H]: m/z = 429.1. HPLC: 97.9 % (RT-2.36 minutos), Columna: Acquity BEH- C-18, 50 X 2.1 mm, 1.7 um. Fase móvil: 0.025 % TFA en Agua (A), ACN (B), Velocidad de flujo: 0.5 ml/minutos (Gradiente).
Cuadros En los siguientes Cuadros, si un ejemplo específico contiene un valor individual en la columna "R1a y Rib". entonces tanto R1a como R1b (si está presente) se toman para ser este valor. Si esta columna contiene múltiples valores separados por una coma, el primer valor es tomado para ser R1a y el segundo para ser R1 b. En los siguientes Cuadros, si un ejemplo específico contiene casos múltiples de R2, éstos serán separados por comas en el Cuadro (Me, Me o Et, Me). Si la columna R2 contiene un valor "--grupo--", por ejemplo, "--ciclopropilo--", entonces ambos valores R2 se toman para ser un anillo espiro.
En un aspecto más, los compuestos de la descripción se modalizan con ejemplos distintos listados en el Cuadro que se presenta a continuación tomados de la Fórmula (I): A7 OCH2 2-quinolina Me Me A7 OCH2 2-quinolina Me Me o ¾N A7 OCH2 2-quinolina Me Me A7 OCH2 2-quinolina e Me A7 HNN OCH2 2-quinolina Me Me A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — ciclopropilo ...
A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — Me Me ciclopropilo A8 4-piridinilo OCHj 2-quinolina — — Et Et ciclopropilo A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — H H ciclopropilo A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — Me Me H A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — Me Me Me A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — ... Et Et Me A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — ciclopropilo Me A8 · 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — Me Me Et A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — Et Et Et A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — ... ciclopropilo Et A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina ... — Me Me -CH2CF3 A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — ... ciclopropilo -CH2CF3 A8 4-piridinilo OCHj 2-quinolina — ... Et Et -CH2CF3 A8 0CH2 2-quinolina Me Me Me A8 " k ¦ OCH2 2-quinolina Me Me Me A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me A8 OCHj 2-quinolina Me Me Me - F3C 78 A8 OCH2 2-quinolina e e Me 79 A8 F3CH2C.y OCH2 2-quinolina Me Me Me 80 A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me 81 A8 E, k OCH2 2-quinolina e Me Me 82 A8 OCH2 2-quinolina e Me Me » 83 A7 OCH2 2-quinolina e e Me 84 A OCH2 2-quinolina Me Me Me 85 A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me 86 A8 OCH2 2-quinolina e Me Me 87 A8 OCH, 2-quinolina Me e Me 88 A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me 89 A8 OCH2 2-quinolina Me e Me 90 A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me 91 A8 OCH2 2-quinolina e Me Me 92 A8 OCH2 2-quinolina e Me Me 93 A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me 94 A8 OCH2 2-quinolina Me Me Me 95 A8 CH20 2-quinolina Me Me Me 96 A8 CH20 2-quinolina Me Me Me 97 A8 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — Me Me Me 98 A8 4-p¡r¡d¡nilo OCH2 2-quinolina — -- Me Me Me 99 A9 4-piridinilo OCH2 2-quinolina — — -- — — 100 A9 4-pirídinilo OCH2 2-quinolina — — ... — — 101 A9 4-piridinilo CH20 2-quinolina — — ... ... ... 102 A9 4-piridinilo CH20 2-quinolina — — -- ... — 103 A10 4-piridinilo OCH2 2-bencimidazol Me,— — — — — 104 A10 4-piridinilo OCH2 2-tetrahidro- Me,— — — — isoquinolina 105 A10 4-piridinilo OCH2 2-piridinilo Me,— — — ... ... 106 A10 4-piridinilo OCH2 2-benzoxazol Me,— — — — 107 A10 4-piridinilo OCH2 2-benztiazol Me,— — — — ... 108 A10 4-piridinilo OCH2 2-naftiridina Me,— — — ... ... 109 A10 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me,— — ... ... 110 A10 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me,— -- ... — 111 A10 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me,— — ... — — 113 A11 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me,— — — ... ... 114 A11 4-piridinilo CH20 2-quinolina Me,— ... ... ... ... 115 A12 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me,— — ... .„ — 116 A12 4-piridinilo CH20 2-quinolina Me,— ... ... — — 117 A13 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me, Me — ... ... — 118 A13 4-piridinilo CH20 2-quinolina Me, Me — — ... ... 119 A14 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me, Me ... — ... — 120 A14 4-piridinilo CH20 2-quinolina Me, Me ... — — — 121 A 5 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me,— ... ... ... 122 A15 4-piridinilo CH20 2-quinolina Me,— ... ... ... ... 123 A25 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me, Me Me ... — — 124 A25 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me, Me CH2CF, — — ... 125 A29 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me, Me Me. Me — ... ... 126 A29 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me, Me ciclopropilo — — — 142 A29 OCH2 2-quinolina Me, Me 143 A29 OCH2 2-quinolina Me, Me 144 A29 OCH2 2-quinolina Me, Me 145 A29 ' OMe OCH2 2-quinolina Me, Me 146 A29 CN OCH2 2-quinolina Me, e 147 A29 OCH2 2-quinolina Me, Me 148 A29 OCH2 2-quinolina Me, Me 149 A29 OCH2 2-quinolina Me, Me 150 A29 Br OCHj 2-quinolina Me, Me 151 A10 OMe OCH2 2-quinolina Me, e 152 A29 CN 2-quinolina Me, Me 153 A29 OCH2 2-quinolina Me, e 154 A29 CH20 2-quinolina Me, Me 276 A30 CN OCH2 2-quinolina Me, e 277 A30 OC(½ 2-quinolina Me, e 278 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 279 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 280 A30 OCH2 2-quinolina Me, e 281 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 282 A30 OCH2 2-quinolina Me, e 283 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me — — 284 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 285 A30 OCHj 2-quinolina Me. Me 286 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 287 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 288 A30 OCH2 2-quinolina Me: Me 289 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 290 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 291 A30 OCH2 2-quinolina Me, Me 842 A8 0CH2 2-quinolina Me Me H 843 A8 OCH2 2-quinol¡na Me Me H 844 A8 OCH2 2-quinolina Me Me H 845 A8 ;A OCH2 2-quinolina Me Me H N i 846 A8 OCH2 2-quinolina Me Me H 847 A8 0CH2 2-quinolina Me Me H 848 A8 0CH2 2-quinolina Me Me H 849 A8 OCH2 2-quinolina Me Me H 850 A8 OCH2 2-quinolina Me Me H 851 A29 OCH2 Me, Me 852 A29 OCH2 Me, Me 853 A29 OCH2 Me, Me 854 A29 F3CH2CY¾¾ OCH2 Me, Me UA 855 A29 0CH2 Me, Me 856 A29 OCH2 Me, Me 889 OCH2 2-quinolina 890 OCH2 2-quinolina e 891 ""CU OCHj 2-quinolina Me 892 OCH2 2-quinolina Me 893 OCH2 2-quinolina Me 894 OCH2 2-quinolina Me En un aspecto adiciona!, los compuestos de la descripción modalizan con distintos ejemplos listados en el Cuadro que presenta a continuación tomados de la Fórmula (II): 375 A22 Cl 3-(1 -met¡l- OCH2 2-quinolina Me — — — ... 1 H-pirazolilo) 376 A22 Cl 4-(1 -metil- OCH2 2-quinolina Me — — — — 1 H-pirazolilo) 377 ??22 Cl ÓCH2 2-quinolina Me N 7- 378 ?22 Cl OCHj 2-quinolina Me 379 ?22 Cl OCH2 2-quinolina Me 380 ?22 Cl OCH2 2-quinolina Me 381 ?22 Cl OCH2 2-quinolina Me 382 ?22 Cl OCH2 2-quinolina Me N ? 383 ?22 Cl CN OCH2 2-quinolina Me 384 ?22 Cl OCH2 2-quinolina Me 385 ?23 Cl 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me — — — — 386 ?23 Cl 4-OMe-fenilo OCH2 2-quinolina Me — — ... — 387 ?23 Cl 4-pirazolilo OCH2 2-quinolina Me — ... — 388 ?23 Cl 3-(1-metil- OCH2 2-quinolina Me — 1 H-pirazolilo) 389 ?23 Cl 4-(1 -metil- OCH2 2-quinolina Me — 1 H-pirazolilo) 390 ?23 Cl OCH2 2-quinolina Me i 391 ?23 Cl OCH2 2-quinolina Me 392 ?23 Cl OCH2 2-quinolina Me 393 ?23 Cl OCH2 2-quinolina Me 394 ?23 Cl OCH2 2-quinolina Me 395 A23 Cl OCH2 2-quinolina Me N 396 A23 Cl CN OCH2 2-quinolina e 397 A23 Cl OCH2 2-quinolina Me 398 A26 Cl 4-piridinilo OCH2 2-quinolina e ... — — ! — 399 A26 Cl 4-OMe-fenilo OCH2 2-quinolina Me ... — — 400 A26 Cl 4-pirazolilo OCH2 2-quinolina Me — — — ' 401 A26 Cl 3-(1-metil- OCH2 2-quinolina Me ... — — 1 H-pirazolilo) 402 A26 Cl 4-(1-metil- OCH2 2-quinolina e — — — — 1 H-pirazolilo) 403 A26 Cl OCH2 2-quinolina Me 404 A26 Cl OCH2 2-quinolina e 405 A26 Cl OCH» 2-quinolina e 406 A26 Cl OCH2 2-quinolina Me 407 A26 Cl OCH2 2-quinolina Me 408 A26 Cl OCH2 2-quinolina Me N 409 A26 Cl CN OCH2 2-quinolina e 410 A26 Cl OCH2 2-quinolina Me 411 A31 Cl 4-piridinilo OCH,> 2-quinolina — Me, Me — ... — 412 A31 Cl 4-O e-fenilo OCH2 2-quinolina ... Me, Me _. ... ... 413 A31 Cl 4-pirazoli'lo OCH2 2-quinolina ... Me, e _. — — 414 A31 Cl 3-(1 -metil- OCH2 2-quinolina — Me, e — — H-pirazolilo) 415 A31 Cl 4-(1-metil- OCH2 2-quinolina — Me, Me — — — 1 H-pirazolilo) 416 A31 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me N "* 417 A31 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me 418 A31 Cl OCH2 2-quinolina Me, e 419 A31 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me 420 A31 Cl HOY OCH2 2-quinolina Me, Me 421 A31 Cl OCH2 2-quinolina Me, e 422 A31 Cl CN OCH2 2-quinolina Me, e 423 A31 Cl OCH2 2-quinolina Me, e 424 A32 Cl 4-p °irid¾inilo OCH2 2-quinolina ... Me, Me — ... Me 425 A32 Cl 4-OMe-fenilo OCH2 2-quinolina ... Me. e ... ... Me 426 A32 Cl 4-pirazolilo OCH2 2-quinolina ... Me, Me ... ... Me 427 A32 Cl 3-(1-metil- OCH2 2-quinolina — Me, Me — — Me 1 H-pirazolilo) 428 A32 Cl 4-(l -metil- OCH2 2-quinolina — Me, Me — — Me 1 H-pirazolilo) 429 A32 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me Me 430 A32 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me Me 431 A32 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me Me 432 A32 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me Me 433 A32 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me Me 434 A32 Cl OCH2 2-quinolina Me, Me H 435 A32 ct OCH2 2-quinol'ma Me, Me Me 477 A5 CN OCH2 2-quinolina 478 A5 CN OCH2 2-quinolina H 479 A5 CN OCH2 2-quinolina H 480 A5 CN OCH2 2-quinolina H ? 481 A5 CN CN OCH2 2-quinolina H 482 A5 CN OCH2 2-quinolina H 483 A22 CN 4-piridinilo OCH2 2-quinolina Me — — — 484 A22 CN 4-OMe-fenilo OCH2 2-quinolina Me — — !' — 485 A22 CN 4-pirazolilo OCH3 2-quinolina Me — — i — 486 A22 CN 3-(1-metil-1 H- OCH2 2-quinolina — Me — — I — pirazolilo) 487 A22 CN 4-(1-metil-1 H- OCHj · 2-quinolina — Me — — — pirazolilo) 488 A22 CN OCH2 2-quinolina Me 489 A22 CN OCH2 2-quinolina . Me 490 A22 CN OCH2 2-quinolina Me i 491 A22 CN OCH2 2-quinolina Me 492 A22 CN OCH2 2-quinolina Me 493 A22 CN OCH2 2-quinolina Me . 494 A22 CN CN OCH2 2-quinolina Me 495 A22 CN OCH2 2-quinolina Me I 559 A19 CN CN OCHj 2-quinol¡na 560 A19 CN OCH2 2-qu¡nol¡na En un aspecto más, los compuestos de la descripción modalizan con distintos ejemplos listados en el Cuadro que presenta a continuación de la Fórmula (III): 2.15 679 A2 CN OCH2 2-quinolina Me Me Me Me 680 A2 CN OCH2 2-qu¡nol¡na Me Me Me Me 681 A2 CN OCH2 2-quinolina Me Me Me Me 682 A2 CN OCH2 2-quinolina Me Me Me Me N ? 683 A2 CN CN OCH2 2-quinolina Me Me Me Me 684 A2 CN OCH2 2-quinolina Me Me Me Me 685 A5 CN 4-piridinilo OCH2 2-quinolina ... ... ... — H 686 A5 CN 4-O e-fen¡lo OCH? 2-quinolina ... — — — H 687 A5 CN 4-p¡razolilo OCH2 2-quinolina ... ... ... ... H 688 A5 CN 3-(1-metil- OCH2 2-quinolina — — — — 1 H l H-p¡razolilo) 689 A5 CN 4-(1-metil- OCH2 2-quinolina — — — — H 1 H-pirazol¡lo) 690 A5 CN OCH2 2-quinolina H 691 A5 CN OCH2 2-quinolina H 692 A5 CN OCH2 2-quinolina H ?T? 693 A5 CN OCH; 2-quinolina H 694 A5 CN OCH2 2-quinolina H 695 A5 CN OCH2 2-quinolina H N 696 A5 CN CN OCH2 2-quinolina H 697 A5 CN OCH2 2-quinolina H 698 A22 CN 4-piridinilo OCH2 2-quinolina ... Me ... ... ... 721 A23 CN OCH2 2-quinolina Me IL N A* 722 A23 CN CN OCH2 2-quinolina Me 723 A23 CN OCH2 2-quinolina Me 72 A26 CN 4-piridinilo OCH3 2-quinolina ... Me — — — 725 A26 CN 4-OMe-fenilo OCH2 2-quinolina ... Me — — — 726 A26 CN 4-pirazolilo OCH2 2-quinolina ... Me — — — 727 A26 CN 3-(1-metil-1 H- OCH2 2-quinolina — Me — — — pirazolilo) 728 A26 CN 4-( -metil-lH- OCHj 2-quinolina — Me — — — pirazolilo) 729 A26 CN OCH2 2-quinolina Me 730 A26 CN OCH2 2-quinolina Me 731 A26 CN OCH2 2-quinolina Me 732 A26 CN OCH2 2-quinolina Me 733 A26 CN OCH2 2-quinolina Me 734 A26 CN OCH2 2-quinolina Me ? ? 735 A26 CN CN OCH2 2-quinolina Me 736 A26 CN OCH2 2-quinolina Me 737 A31 CN 4-piridinilo OCH2 2-quinolina ... Me, Me — — — 738 A31 CN 4-OMe-fenilo OCH2 2-quinolina ... Me, Me ... — ; 739 A31 CN 4-pirazolilo OCHj 2-quinolina Me, Me — — : — 740 A31 CN 3-(1-metil-1 H- OCH2 2-quinolina — Me, Me — — — pirazolilo) 741 A31 CN 4-(1-metil- H- OCH2 2-quinolina — Me, Me — — — pirazolilo) 742 A31 CN OCH2 2-quinolina Me, Me X* Dosis y Administración La presente descripción incluye composiciones farmacéuticas para tratar a un sujeto que tiene un trastorno neurológico, que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III), un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en una variedad de formas de dosis incluyendo, pero no limitándose a, una forma de dosis sólida o una forma de dosis liquida, una forma de dosis oral, una forma de dosis parenteral, una forma de dosis intranasal, un supositorio, un trocisco, una pastilla, forma bucal, una forma de dosis de liberación controlada, una forma de dosis de liberación pulsada, una forma de dosis de liberación inmediata, una solución intravenosa, una suspensión o combinaciones de los mismos. La dosis puede ser una forma de dosis oral que es una forma de dosis de liberación controlada. La forma de dosis oral puede ser una tableta o un comprimido oblongo (caplet). Los compuestos pueden ser administrados, por ejemplo, a través de rutas parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por vías aéreas (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual). En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son suministrados a un sitio deseado, tal como el cerebro, a través de inyección continua mediante un shunt (pasaje o agujero).
En otra modalidad, el compuesto puede ser administrado parenteralmente, tal como administración intravenosa (IV). Las formulaciones para administración comúnmente comprenderán una solución del compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículo y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua y solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, asimismo se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. Estas soluciones son estériles y en general libres de materia indeseable. Estas formulaciones pueden ser esterilizadas a través de técnicas de esterilización convencionales, bien conocidas. Las formulaciones pueden contener substancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera a condiciones fisiológicas aproximadas tales como agentes de ajuste de pH y agentes reguladores de pH, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración del compuesto de las Fórmulas (I), (II), y (III) en estas formulaciones puede variar ampliamente, y será seleccionado principalmente a base de volúmenes de fluido, viscosidades, peso del cuerpo, y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades del paciente. Para administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución de 1 ,3-butanodiol.
En una modalidad, un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) puede ser administrado a través de la introducción al sistema nervioso central del sujeto, por ejemplo, en el fluís o cerebroespinal del sujeto. Las formulaciones para administración comúnmente comprenderán una solución del compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) disuelto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos, el compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) se introduce intratecalmente, por ejemplo, en el ventrículo cerebral, el área lumbar, o la cisterna magna. En otro aspecto, el compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) es introducido ¡ntraocularmente, para poner en contacto así células ganglionares ret miañas.
Las formulaciones farmacéuticamente aceptables fácilmente pueden ser suspendidas en vehículos acuosos e introducirse a través de agujas hipodérmicas convencionales o utilizando bombas de infusión. Antes de la introducción, las formulaciones pueden ser esterilizadas con, preferiblemente, radiación gama o esterilización de haz de electrones.
En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) se administra a un sujeto intratecalmente. Como se utiliza aquí, el término "administración intratecal" incluye suministrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) directamente en el fluido cerebroespinal de un sujeto, a través de técnicas que incluyen inyección cerebroventricular lateral a través de un agujero o punzón cisternal o lumbar, o similares (descrito por Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 and Omaya et al., Cáncer Drug Delivery, 1: 169-179, los contenidos de las cuales se incorporan aquí para referencia). El término "región lumbar" incluye el área entre la tercera y cuarta vertebras lumbares (espalda más baja). El término "cisterna magna" incluye el área en donde el cráneo termina y la médula espinal comienza en la parte trasera de la cabeza. El término "ventrículo cerebral" incluye las cavidades en el cerebro que con continuas con el canal central de la médula espinal. La administración de un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) a cualquiera de los sitios antes mencionados puede lograrse a través de inyección directa de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) o a través del uso de bombas de infusión. Para inyección, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en soluciones líquidas, de preferencia en reguladores de pH fisiológicamente compatibles tales como . una solución de Hank o solución de Ringer. Además, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma sólida y se vuelven a disolver o suspender inmediatamente antes de uso. También se incluyen formas liofilizadas. La inyección, por ejemplo, puede estar en la forma de una inyección de bolo o infusión continua (por ejemplo, utilizando bombas de infusión) de composiciones farmacéuticas.
En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) se administra a través de inyección cerebroventricular lateral al cerebro de un sujeto. La inyección puede hacer, por ejemplo, a través de un agujero hecho en el cráneo del sujeto. En otra modalidad, el agente terapéutico encapsulado es administrado a través de un shunt quirúrgicamente insertado en el ventrículo cerebral de un sujeto. Por ejemplo, la inyección puede hacerse en los ventrículos laterales, los cuales son más grandes, aunque también se puede realizar la inyección en los tercero y cuarto ventrículos más pequeños.
En otra modalidad más, la composición farmacéutica se administra a través de inyección en la cisterna magna, o área lumbar de un sujeto.
Para administración oral, los compuestos en general serán provistos en formas de dosis unitaria de una tableta, pildora, trocisco o cápsula; como un polvo o gránulo; o como una solución, suspensión, líquido, geles, jarabe, elixir acuoso, etc., adecuado para ser ingerido por el paciente. Las tabletas para uso oral pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes de desintegración, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y conservadores. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio o calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes de desintegración adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, en general será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser cubiertas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. ! Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas a través de la combinación de un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después agregando compuestos adicionales adecuados, si se¡ desea, para obtener tabletas o núcleo de gragea. Los excipientes : sólidos adecuados además de aquellos mencionados previamente son carbohidratos o llenadores de proteína que incluyen, pero no se limitan a, azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arábiga y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración o solubilizantes, tales como la polivinílpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina suave, en donde los ingredientes activos se mezclan con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Los núcleos de grageas se proporcionan con cubiertas adecuadas. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentrada, las cuales opcionalmente pueden incluir goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de 'laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se^pueden agregar colorantes o pigmentos a las cubiertas de tabletas o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Para administración mediante transmucosa (por ejemplo, bucal, rectal, nasal, ocular, etc.), se utilizan en las formulaciones agentes de penetración apropiados para la barrera que será permeada. Dichos agentes de penetración son generalmente conocidos en la técnica. ' Las formulaciones para administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, mantequilla de cacao o un saliciláto. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aspersión conteniendo además del ingrediente activo vehículos tales como aquellos conocidos en la técnica como apropiados. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos en general serán provistos en soluciones o suspensiones estériles acuosas, reguladas en su pH a un pH apropiado e isotonicidad. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de cejulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a las temperaturas rectales y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cacao y polietilen glicoles. Los compuestos pueden ser suministrados transdérmicamente, a través de una ruta tópica, formularse como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos o aerosoles.
Los compuestos también pueden ser presentados como formulaciones acuosas o de liposoma. Las suspensiones acuosas pueden contener un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma acacia, y agentes de dispersión o humectantes tales como fosfatida de existencia natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con una alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa también pueden contener uno o más conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartame, o sacarina. Las formulaciones pueden ser ajustadas para osmolaridad.
Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo un compuesto de las Fórmulas (I), (II) y (III) en un aceite vegetal, tal como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden ser conservadas a través de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbíco. Como un ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, ver Minto, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 281:93-102, 1997, Las formulaciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas de existencia natural, tales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfatidas de existencia natural, tales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, o un agente colorante.
Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de larga duración pueden ser administradas a través de implantación o suministro transcutáneo (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente), inyección intramuscular o un parche transdérmico. De esta manera, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes de sólido de fase de gel adecuados. Ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilen glicoles.
Para administración a través de inhalación, los compuestos se suministran convenientemente en la forma de una presentación en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodif luorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un inhalador o ¡nsuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En general, una dosis adecuada estará en la escala de 0.01 a 100 mg por kilogramo del peso del cuerpo del receptor por día, de preferencia en la escala de 0.1 a 10 mg por kilogramo del peso del cuerpo por día. La dosis deseada de preferencia se presenta una vez al día, pero puede ser dosificada como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados a través del día.
Los compuestos pueden ser administrados como el único solvente activo, o en combinación con otros terapéuticos conocidos para ser benéficos en el tratamiento de trastornos neurológicos. En cualquier evento, el médico que administra puede proporcionar un método de tratamiento que es profiláctico o terapéutico ajusfando la cantidad y el tiempo de administración de fármaco con base en observaciones de uno o más síntomas (por ejemplo, función motora o cognitiva según medida a través de escalas o clasificaciones clínicas estándares) del trastorno que se va a tratar. Detalles sobre las técnicas para formulaciones y administración se describen bien en la literatura científica y de patente, ver, por ejemplo, la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa. Después de que una composición farmacéutica ha sido formulada en un vehículo aceptable, ésta puede ser colocada en un contenedor apropiado y marcarse para el tratamiento de una condición indicada. Para la administración de los compuestos de las Fórmula (I), (II) y (III), tales como marcación, incluyen, por ejemplo, instrucciones con respecto a la cantidad, frecuencia y método de administración.
Ejemplos biológicos Métodos In Vivo Sujetos: se utilizaron ratones C57/BL/6J macho (Charles River; 20-25 g) para todos los ensayos, excepto para la inhibición de pre-pulso (PPI), en donde se utilizaron ratones DBA/2N (Charles River, 20-25 g). Para todos los estudios, los animales fueron alojados en cinco/jaula en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con alimento y agua disponible ad libitum.
Respuesta de abstinencia condicionada: se realizó la prueba en cajas de abstinencia comercialmente disponibles (Kinder Scientific, Poway CA). Las cajas se dividieron en dos compartimentos separados por corredor abovedado. Cada lado de la cámara tiene un piso de rejilla electrónica que está equipado para administrar choques eléctricos y una luz en la parte superior. El entrenamiento consistió de pares repetidos de la luz (estímulo condicionado) seguido por un choque (estímulo no condicionado). Para cada ensayo, la luz se presentó durante 5 segundos, seguido por un choque de 0.5 mA que pudo terminar si el ratón cruza a la otra cámara o después de 10 segundos. El intervalo entre ensayos se fijó a 20 segundos. Cada sesión de entrenamiento y de prueba consistió de un período de habituación de 4 minutos, seguido por 30 ensayos. El número de abstinencias (ratón cruza al otro lado durante la presentación de la luz), escapa (ratón cruza al otro lado durante la presentación del choque) y falla (ratón no cruza durante todo el período del ensayo) se registraron mediante una computadora. Para la inclusión del estudio, un animal llegó a un criterio de por lo menos 80% de abstinencias para dos sesiones de prueba consecutivas.
PP1: los ratones se colocaron individualmente en las cámaras de prueba (StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway CA). A los animales se les dio un período de aclimatación de cinco minutos a las cámaras de prueba con el nivel de ruido de fondo fijado a 65 decibeles (dB), que permaneció para toda la sesión de prueba. Después de la aclimatación, se presentaron cuatro ensayos sucesivos con un pulso de 120 dB durante 40 mseg., sin embargo, estos ensayos no se incluyeron en los análisis de datos. Los ratones después se sometieron a cinco diferentes tipos de ensayos en orden aleatorio: solo pulso (120 dB durante 40 mseg.), sin estímulo y tres diferentes ensayos de pre-pulso + pulso con el pre-pulso fijado a 67, 69 o 74 dB durante 20 mseg., seguido por 100 mseg. más por un pulso de 1200 dB durante 40 mseg. Cada animal recibió 12 ensayos para cada condición para un total de 60 ensayos con un intervalo entre ensayos promedio de 15 segundos. Se calculó el porcentaje de PPI de acuerdo con la siguiente fórmula: ( -(respuesta de inicio al pre-pulso +pulso)/respuesta de inicio a pulso solo)) x 100.
Hiper-reactividad inducida por MK-801: después de una aclimatación de 30 minutos al cuarto de prueba, los ratones fueron individualmente colocados en jaulas de prueba durante un período de habituación de 30 minutos. Después de la habituación a las jaulas de prueba, se registró la actividad de línea de base durante 60 minutos. Los ratones después se removieron y se les administró el compuesto de prueba y se colocaron inmediatamente de regreso a la jaula de prueba. Cinco minutos antes del tiempo de prueba, los ratones otra vez se removieron de las jaulas de prueba y se les administró MK- 801 (0.3 mg/kg, i.p. en salina al 0.9%) y después inmediatamente se colocaron de regreso a las jaulas de prueba y el nivel de actividad se registró 1 hora. Se midió el nivel de actividad a medida en cuanto a la distancia recorrida en centímetros (Ethovision tracking software, Noldus Inc. Wageningen, Holanda).
Catalepsia: los ratones se colocaron en un tamiz de malla de alambre fijado a un ángulo de 60 grados con sus cabezas mirando hacia arriba y se registró la latencia para mover o romper la postura. A los animales se les dieron tres ensayos por punto de tiempo con un corte de 30 segundos por ensayo.
Análisis de datos: se utilizó un ANOVA de una o dos direcciones para evaluar todas las diferencias entre tratamientos y se utilizó una prueba de Tukey pos-hoc o t de Student para evaluar las diferencias entre los grupos de tratamiento para ANOVA de una -dirección y se utilizó una prueba de Bonferroni p'ara ANOVA de dos direcciones. El criterio para la importancia estadística se fijó a p<0.05.
Métodos In Vitro Actividad enzimática de hPDE10A1: se incubaron muestras de 50 µ? de enzima PDE10A1 humana diluida en serie con 50 µ? de [3H]-cAMP durante 20 minutos (a 37°C). Las reacciones se realizaron en un bloque maestro de 1 mi de 96 cavidades profundas de Greiner. La enzima se diluyó en 20 mM Tris, HCI pH 7.4 y [3H]-cAMP se diluyó en 10 mM MgCI2, 40 mM Tris. HCI pH 7.4. La reacción se terminó al desnaturalizar la enzima PDE (a 70°C) después de lo cual [3?]-5'-AMP se convirtió a [3H]-adenosina agregando 25 µ? de nucleotidasa de veneno de víbora e incubando durante 10 minutos (a 37°C). Se separó la adenosina, siendo natural, de la cAMP cargada o AMP a través de la adición de 200 µ? de resina Dowex. Las muestras se agitaron durante 20 minutos, después se centrifugó durante 3 minutos a 2,500 rpm. Se removieron 50 µ? de sobrenadante y se agregaron 200 µ? de MicroScint-20 en placas blancas (Gréiner 96 cavidades Optiplate) y se agitaron durante 30 minutos antes de leer en un contador de cintilación Perkin Elmer TopCount Scintillation Counter.
Inhibición de la enzima hPDE10A1: para verificar el perfil de inhibición, se agregaron 11 µ? de inhibidor diluido en serie a 50 µ? de [3H]-cAMP y 50 µ? de PDEA10A1 humana diluida y el ensayo se realizó como en el ensayo de actividad de enzima. Los datos se analizaron utilizando el software Prism (GraphPad Inc.). los compuestos representativos de esta descripción se muestran en el cuadro que se presenta a continuación. Un compuesto con el valor "A" tuvo un valor de IC60 menor que o igual a 50 nM. Un compuesto con el valor "B" tiene un valor de IC50 mayor que 50 nM.
Ej. Nombre Banda IC50 hPDE10A1 11 1-metil-3-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H-pirrol- 2,5- B diona 23 5,5-dimetil-4-(pir¡d¡n-4-il)-3-(4-(quinol¡n-2-¡lmetox¡)fenil)furan- 2(5H)- A ona 26 7-(p¡ridin-4-il)-6-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4-oxaspiro[2.4]hept-6- B en-5-ona 4-(4-metox¡fenil)-5,5-dimetil-3-(4-(quinol¡n-2- ¡lmetox¡)fenil)furan- A 33 2(5H)-ona 73 4-(4-metox¡fenil)-1 ,5,5-trimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fen¡l)-1 H- B pirrol-2(5H)-ona 125 2,2-d imetil-5-(piridin-4-il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan-(2H)- A ona 126 7-(4-metoxifeniI)-6-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)feriil)-4- oxaspiro[2.4]hept- A 6-en-5-ona 127 2,2-d ¡metil-5-(pirim¡din-4-¡l)-4-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi)fenil)furan- B 3(2H)-ona 130 5-(2-hidroxipir¡din-4-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)- A furan-3(2H)-ona 131 5-(2-metoxipir¡d¡n-4-¡l)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ¡lmetoxi)fenil) - A furan-3(2H)-ona 132 5-(6-hidroxipir¡din-3-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetox¡)fenil) - A furan-3(2H)-ona 133 5-(6-metoxipiridin-3-¡l)-2,2-dimet¡l-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil) - A furan-3(2H)-ona 134 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quino lin-2- ¡imetoxi)fenil) A furan-3(2H)-ona 135 5-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-2,2-dimetil-4-(4-(quinol¡n-2- ¡Imetoxi)- A fenil)furan-3(2H)-ona 137 5-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinol¡n-2-i lmetoxi)fenil)-4,5- A d¡hidrofuran-2-il)-2-metoxibenzonitrilo 5-(4-metoxifenil)-2,2-d imetil-4-(4-(quinolin-2- ¡lmetoxi)fenil)furan- A 138 3(2H)-ona 141 4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-4,5- dihidrofuran- A 2-¡l)benzonítrilo 147 5-(4-chlorofenil)-2,2-dimet¡l-4-(4-(qu¡nol¡n-2-ilmetoxi)fenil)furan- A 3(2H)-ona 153 5-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan- A 3(2H)-ona 154 2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4- (trifluorometil)fenil)- A furan-3(2H)-ona 155 2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4- (trifluorometoxi)- A fenil)furan-3<2H)-ona 156 2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-(2,2,2- trifluoroetil)- A fenii)furan-3(2H)-ona 157 5-(4-etoxifenil)-2,2-dimetit-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan3(2H)- A ona 158 5-(4-isopropoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)fenil)furan- B 3(2H)-ona 159 5-(4-(difiuorometoxi)fenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)- A fenil)furan-3(2H)-ona 161 5-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)- B fenil)furan-3(2H)-ona 162 2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)- A fenil)furan-3(2H)-ona 166 5-(benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- A ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona 167 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- A ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona 169 2-(difluorometoxi)-5-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)- A fenil)-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo 174 2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(tiazol-4-il)furan3(2H)- A ona 164 2,2-dimetil-5-(4-nitrofenil)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan- A 3(2H)-ona 170 5-(4-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2- ilmetoxi)- A fenil)furan-3(2H)-ona 249 2,2-dimet¡l-4-(piridin-4-il)-5-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi)fenil)furan3(2H)- A ona 262 4-(4-metox¡fen¡l)-2,2-dimetil-5-(4-(qu¡nol¡n-2- ilmetox¡)fenil)furan- A 3(2H)-ona 808 2,2-d¡met¡l-4-(4-((5-met¡lpiridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(pir¡din-4-¡l)furan- A 3(2H)-ona 809 4-(4-((3,5-dimetilp¡ridin-2-¡l)metoxi)fenil)-2,2-d imetil-5-(piridin-4- il)furan-3(2H)-ona 810 4-(4-((6-fluoroqu¡nol¡n-2-il)metoxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4- A il)furan-3(2H)-ona 811 2,2-dimet¡l-5-fenil-4-(4-(quinol¡n-2-ilmetoxi)fenil)furan-3(2H)-ona A 812 1-metil-3-morfolino-4-(4-(quinolin-2-¡lmetox¡)fenil)-1 H-p¡rrol-2,5- B diona 813 5-(4-hidroxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)furan- A 3(2H)-ona 814 N-(4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(qu¡nolin-2-¡lmetoxi)fen¡l)-4,5- A d¡hidrofuran-2-il)fen¡l)acetam¡da 815 N-(4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi)fenil)-4,5- A dihidrofuran-2-¡l)fenil)metansulfonamida 63 5,5-d ¡met¡l-4-(piridin-4-il)-3-(4-(quinol¡n-2-ilmetox¡)fenil)-1 H- pirrol- A 2(5H)-ona 817 N-(4-(5,5-d¡metil-4-oxo-3-(4-(qu¡nolin-2-ilmetox¡)fenil)-4,5- A dih¡drofuran-2-il)fenil)-N-(metilsulfonil)metansulfonam¡da 818 2,2-d¡metil-4-(4-(quinolin-2-¡lmetoxi)fenil)-5-p-tolilfuran-3(2H)-ona A 819 N-acetil-N-(4-(5,5-dimetil-4-oxo-3-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fen¡l)-4,5- A dihidrofuran-2-il)fenil)acetamide 820 1 -metil-3-(4-oxop¡peridin-1 -il)-4-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1 H- B pirrol-2,5-diona 821 5-(benzo[dioxazol-5-il)-2,2-dimet¡l-4-(4-(quinol¡n-2- ¡lmetox¡)fenil)- A furan-3 (2H)-ona 822 4-(4-metox¡fenil)-1 ,3-d¡metil-5-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fenil)-1 H- B imidazol-2(3H)-ona 823 4-(4-metoxifen¡l)-5,5-dimetil-3-(4-(quinolin-2-ilmetox¡)fenil)-1 H-pirrol- A 2(5H)-ona 824 2-(pir¡din-4-¡l)-3-(4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil)-1-oxaesp¡ro [4.4]non-2- A en-4-ona

Claims (119)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I) o (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ( (II) (III) en donde: HET es un anillo heterocíclico seleccionado de las Fórmulas A1-A26 y A29-42, que se presentan a continuación: A1 A2 A3 A4 A5 A6 A8 A9 A10 A11 A12 A13 A14 A15 ?1T A17 A18 A37 A38 A39 A40 A41 A42 y el radical más a la izquierda está conectado al grupo X; W se selecciona de halógeno, ciano, nitro, alcoxi, arrimo, alquilamino, dialquilamino, carboxi, amido, alquilamido, y dialquilamido; X se selecciona de alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, arilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, y heteroarilalquilo opcionalmente substituido; Y es un enlace o un grupo enlazador divalente seleccionado de -CH2-, -O-, -S02-, -CH20-, -OCH2- y -CH2CH2-, con el radical más hacia la derecha del grupo Y conectado al substituyente Z; Z es heteroarilo opcionalmente substituido; R1a se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido y alcoxialquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido; R1 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido y alcoxialquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido; cada R2 independientemente se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, y alcoxialquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido; o dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; R3 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3l cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido; o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros; R5 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, y alcoxialquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido y cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, y alcoxialquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido; n se selecciona independientemente de 1 y 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula (II).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula (III).
4. El compuesto de acuerdo con la rei indicación 1, el cual tiene la Fórmula (I).
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Y es -CH2CH2- con el radical más hacia la derecha conectado al substituyente Z.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Y se selecciona de -CH20- o -OCH2-con el radical más hacia la derecha conectado al substituyente Z.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Y es -CH20- con el radical más hacia la derecha conectado al substituyente Z.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Y es -OCH2- con el radical más hacia la derecha conectado al substituyente Z.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z se selecciona de un heteroarilo opcionalmente substituido teniendo solo 6 átomos de anillo y un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido, en donde un anillo es aromático.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido, en donde ambos anillos son aromáticos.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido, conteniendo exactamente 9 átomos de anillo.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido, conteniendo exactamente 10 átomos de anillo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un heteroarilo opcionalmente substituido teniendo solo 6 átomos de anillo seleccionados de C y N siempre que el número total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos; dicho anillo está opcionalmente substituido con hasta 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cícloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es un heteroarilo opcionalmente substituido teniendo solo 6 átomos de anillo seleccionados de C y N siempre que el número total de nitrógenos de anillo sea menor que o igual a dos.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z se selecciona de bencimidazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tetrahidroisoquinolilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3, 5-dimetilpiridin-2-ilo, 6- fluoroquinolilo e ¡soquinolinilo, substituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z se selecciona de bencimidazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo e ¡soquinolinilo, substituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z se selecciona de quinolinilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 3,5-dimetilpiridin-2-ilo y 6-fluoroquinolin-2-ilo, substituidos con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es 2-piridinilo opcionalmente substituido con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es 6-fluoroquinolin-2-ilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es 2-quinolinilo substituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados d alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi, halógeno, alquilsulfonilo y ciano y nitro.
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z se selecciona de 2-quinolinilo y 6-fluoroquinolin-2-ilo.
24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es 2-quinolinilo.
25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde cualquier Z es substituyente ¡y puede estar no substituido.
26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A1, A2, A7, A8, A14, A15, A19, A25, A29, A30, A31, A32, A35, A37, A38, A39, A40.
27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A1, A2, A7, A8, A25, A29, A30, A31, A32, A35, A37, A38, A39, A40.
28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A1, A2, A7, A8, A14, A15, y A19.
29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A25, A29, A30, A31, A32, A35, A37 y A38.
30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A1 , A2, A7, y A8.
31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A29, A30, A31 y A32.
32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A7, A8, A29 y A31.
33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A29, A31, A37 y A38.
34. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A25, A29, A30 y A35.
35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A7 y A8.
36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A29 y A30.
37. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A35 y A36.
38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A29 y A31.
39. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET se selecciona de las Fórmulas A37, y A38.
40. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET es de la Fórmula A7.
41. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET es de la Fórmula A8.
42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET es de la Fórmula A29.
43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET es de la Fórmula A30.
44. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde HET es de la Fórmula A31.
45. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un grupo heterocicloalquilo seleccionado de las Fórmulas B1-B16 ilustradas a continuación: B1 B2 B3 B4 B9 B10 - B11 B12 B13 B14 B15 B 6 en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono.
46. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un heterocicloalquilo opcionalmente substituido teniendo solo 6 átomos de anillo.
47. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un heterocicloalquilo opcionalmente substituido teniendo solo 5 átomos de anillo.
48. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un heteroarilo opcionalmente substituido.
49. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de un anillo aromático monocíclico opcionalmente substituido teniendo 5 átomos de anillo seleccionados de C, O, S y N, siempre que el número total de átomos heterogéneos de anillo sea menor que o igual a cuatro y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos pueda ser oxígeno o azufre, y un anillo aromático monocíclico teniendo 6 átomos seleccionados de C y N, siempre que no más de 3 átomos de anillo sea N, y en donde dicho anillo pueda ser opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arrimo, alquilamino, dialqu.i lamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tiqalquilo, halógeno, ciano y nitro.
50. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un anillo aromático monocíclico opcionalmente substituido que tiene 6 átomos de anillo seleccionados de C y N siempre que no más de 3 átomos de anillo sean N y en donde dicho anillo puede estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, ciclo lquiloxi , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano y nitro.
51. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un anillo aromático monocíclico opcionalmente substituido que tiene 5 átomos de anillo seleccionados de C, O, S, y N siempre que el número total de átomos heterogéneos sea menor que o igual a cuatro y en donde no más de uno del número total de átomos heterogéneos pueda ser oxígeno o azufre y en donde dicho anillo puede estar opcional e independientemente substituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloálquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano y nitro.
52. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido.
53. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido, en donde un anillo es aromático.
54. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido, en donde ambos anillos son aromáticos.
55. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, -en donde X es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido conteniendo exactamente 9 átomos de anillo.
56. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es un sistema de anillo heterobicíclico opcionalmente substituido conteniendo exactamente 10 átomos de anillo.
57. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de fenilo y piridinilo.
58. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es fenilo restringido.
59. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de F, Cl, CN, N02, CF3, OCF3, OCHF2, CH2CF3 y OMe.
60. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de fenilo 3,4-di-substituido, fenilo 3-substituido y fenilo 4-substituido.
61. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de fenilo 3,4-di-substituido y fenilo 4-substituido.
62. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es fenilo 4-substituido.
63. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de benzo[d]oxazoilo, benzo[c][1 ,2,5]oxadiazilo, benzo[c][1 , 2 , 5]t iad iazo! i lo , benzo[d]isoxazolilo, 1 H-benzo[d]imidazoilo, benzo[d]tiazoilo, benzo[c]isotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo e imidazo[1 ,5-a]piridinilo.
64. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de benzo[c][1 ,2,5] oxadiazililo y benzo[c][1 , 2 , 5]ti ad iazo I ilo.
65. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de benzo[d]oxazolilo, 1 H-benzo[d]imidazolilo y benzo[d]t¡azolilo.
66. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de morfolinilo, piranilo y tetrahidrofuranilo.
67. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-piridinilo opcionalmente substituido con un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclopropíloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halógeno y ciano.
68. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X se selecciona de morfolinilo (teniendo la Fórmula B1) y 4-piranilo (teniendo la Fórmula B2).
69. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-pirinilo.
70. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es benzo[c][1 ,2,5]oxadiazoíilo.
71. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es benzo[c][1 ,2,5]tiadiazolilo.
72. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 3-cloro-4-metoxifenilo.
73. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 3-ciano-4-metoxifenilo.
74. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 3-cloro-4-difluorometoxifenilo'.
75. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 3-ciano-4-difluorometoxifenilo.
76. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-nitrofenilo.
77. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-metoxifenilo.
78. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-clorofenilo.
79. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-cianofenilo.
80. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-44, en donde X es 4-trifluorometoxifenilo.
81. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-80, en donde W se selecciona de nitro, carboxi, amido, alquilamido, y dialquilamido.
82. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-80, en donde W se selecciona de halógeno, ciano y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
83. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-80, en donde W se selecciona de halógeno y ciano.
84. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-83, en donde R1a se selecciona de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
85. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-83, en donde Ria es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
86. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-83, en donde R1a es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
87. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-86, en donde R1b se selecciona de un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
88. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-86, en donde R1 es un cicloalquilo de 3 a 6 5 átomos de carbono opcionalmente substituido.
89. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-86, en donde R1b es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
90. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las 10 reivindicaciones 1-89, en donde R2 se selecciona independientemente de un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ? opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros. 15
91. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-89, en donde cada R2 se selecciona independientemente de un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
92. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las 20 reivindicaciones 1-89, en donde cada R2 se selecciona independientemente de un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
93. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-89, en donde cada R2 se selecciona 25 independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
94. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-89, en donde dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
95. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-89, en donde dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo de tres miembros.
96. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-95, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o' R3 y R4 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
97. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-95, en donde R3 y R se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
98. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-95, en donde R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
99. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-95, en donde R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo de 3 átomos de carbono.
100. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-95, en donde R3 y R4 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
101. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-95, en donde R3 y R4 son metilo.
102. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-101, en donde R5 se selecciona de un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
103. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-101, en donde R5 es un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
104. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-101, en donde R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
105. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, un cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, y alcoxialquilp de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido.
106. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido y un cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido.
107. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido y un cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido.
108. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
109. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
110. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido.
111. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-104, en donde R7 es hidrógeno.
112. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable el mismo seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-13, 15, 17-111, 113-815 y 817-894.
113. Una composición farmacéutica que comprende él compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -112 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
114. Un método para tratar un trastorno del sistema nervioso central, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 113.
115. Un método para tratar trastornos alimenticios, obesidad, juego compulsivo, trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueño, diabetes, síndrome metabólico o para usarse en un tratamiento para dejar de fumar, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 113.
116. Un método para tratar obesidad, esquizofrenia, condiciones esquizo-afectivas, enfermedad de Huntington, condiciones distónicas y discinesia tardía, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 113.
117. Un método para tratar esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivos, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 113.
118. Un método para tratar la enfermedad de Huntington, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 113.
119. Un método para tratar obesidad y síndrome metabólico, comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 113.
MX2011000175A 2008-06-25 2009-06-24 Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos. MX2011000175A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7559408P 2008-06-25 2008-06-25
US10916208P 2008-10-28 2008-10-28
US13886608P 2008-12-18 2008-12-18
US17641309P 2009-05-07 2009-05-07
PCT/US2009/048426 WO2009158393A1 (en) 2008-06-25 2009-06-24 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011000175A true MX2011000175A (es) 2011-06-27

Family

ID=41119866

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011000175A MX2011000175A (es) 2008-06-25 2009-06-24 Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.
MX2011000176A MX2011000176A (es) 2008-06-25 2009-06-25 Compuestos heterociclicos de 5 y 6 miembros.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011000176A MX2011000176A (es) 2008-06-25 2009-06-25 Compuestos heterociclicos de 5 y 6 miembros.

Country Status (11)

Country Link
US (7) US8071595B2 (es)
EP (2) EP2297133B1 (es)
JP (4) JP5658664B2 (es)
KR (2) KR20110031355A (es)
CN (2) CN102131801B (es)
AU (2) AU2009262241B2 (es)
BR (2) BRPI0914772A2 (es)
CA (2) CA2729259A1 (es)
MX (2) MX2011000175A (es)
TW (2) TWI542590B (es)
WO (2) WO2009158393A1 (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
US8071595B2 (en) 2008-06-25 2011-12-06 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
ES2554788T3 (es) * 2009-05-07 2015-12-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo
EA021011B1 (ru) 2009-06-26 2015-03-31 Новартис Аг 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Cyp 17
EP2601192B1 (en) * 2010-08-04 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
WO2012018058A1 (ja) * 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
AR083058A1 (es) 2010-09-20 2013-01-30 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos de estructura de imidazotriazinona
JP6106603B2 (ja) 2011-01-11 2017-04-05 スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物及びその使用方法
KR20140009372A (ko) 2011-02-18 2014-01-22 알러간, 인코포레이티드 포스포다이에스테라제 10(pde10a)의 억제제로서의 치환된 6,7-다이알콕시-3-아이소퀴놀리놀 유도체
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
WO2013047411A1 (ja) * 2011-09-29 2013-04-04 富士フイルム株式会社 新規なトリアジン誘導体、紫外線吸収剤
WO2013142269A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
MX2014015156A (es) 2012-06-12 2015-08-06 Abbvie Inc Derivados de piridinona y piridazinona.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
TW201512201A (zh) * 2013-03-14 2015-04-01 Forum Pharmaceuticals Inc 化合物的多晶型及鹽類
US9464076B2 (en) 2013-03-15 2016-10-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzothiophene derivative
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
ES2729630T3 (es) 2013-06-27 2019-11-05 Pfizer Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
US10039764B2 (en) 2013-07-12 2018-08-07 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN104211638A (zh) * 2014-08-13 2014-12-17 李增 一种脂肪氨基取代的芸香碱类衍生物及其制备和作为抗阿尔兹海默症的药物中的应用
CN104610134B (zh) * 2015-01-29 2017-01-25 安徽星宇化工有限公司 一种6‑甲基‑2‑吡啶基甲醇的制备方法
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10179131B2 (en) * 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
KR102398439B1 (ko) 2016-03-07 2022-05-16 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 B형 간염 항바이러스제
WO2019005241A1 (en) * 2017-03-23 2019-01-03 Clavius Pharmaceuticals, Llc TRI-SUBSTITUTED IMIDAZOLES FOR INHIBITION OF TGF-BETA AND METHODS OF TREATMENT
US10617680B2 (en) * 2017-04-18 2020-04-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
SG11202001685TA (en) 2017-08-28 2020-03-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
MX2021003253A (es) 2018-09-21 2021-08-11 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales.
AU2019385477A1 (en) 2018-11-21 2021-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2023059224A1 (en) 2021-10-09 2023-04-13 Joint Stock Company "Pharmasyntez" A new class of antiviral drugs
WO2024119067A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Neumora Therapeutics, Inc. Methods of treating neurological disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ523462A (en) * 2000-07-27 2004-09-24 F 3-indolyl-4-phenyl-1H-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta and method of preparation thereof
US20030032579A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
AU2003244080A1 (en) 2002-06-26 2004-01-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
RS51385B (en) * 2005-01-07 2011-02-28 Pfizer Products Inc. HETEROAROMATIC COMPOUNDS OF HINOLINE AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
JP2007145819A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
WO2007129183A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008033455A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Biphenyl and heteroaryl phenyl derivatives as protein tyrosine phosphatases inhibitors
CA2666489C (en) * 2006-10-19 2012-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US8071595B2 (en) 2008-06-25 2011-12-06 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
ES2554788T3 (es) * 2009-05-07 2015-12-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo
RU2012112151A (ru) * 2009-09-03 2013-10-10 Аллерган, Инк. Соединения как модуляторы тирозинкиназы
EP2605652B1 (en) * 2010-08-18 2017-11-08 Samumed, LLC Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009158393A1 (en) 2009-12-30
US20150344467A1 (en) 2015-12-03
BRPI0913958A2 (pt) 2015-10-20
US8933074B2 (en) 2015-01-13
TWI458723B (zh) 2014-11-01
WO2009158473A1 (en) 2009-12-30
JP2011526295A (ja) 2011-10-06
KR20110029153A (ko) 2011-03-22
US20120232265A1 (en) 2012-09-13
US20140038965A1 (en) 2014-02-06
JP5658664B2 (ja) 2015-01-28
US20150274706A1 (en) 2015-10-01
JP2015061863A (ja) 2015-04-02
AU2009262241A1 (en) 2009-12-30
TW201014849A (en) 2010-04-16
CN102131800A (zh) 2011-07-20
EP2297133A1 (en) 2011-03-23
US8466148B2 (en) 2013-06-18
BRPI0914772A2 (pt) 2015-10-20
MX2011000176A (es) 2011-06-20
US8481534B2 (en) 2013-07-09
EP2297133B1 (en) 2017-09-13
JP5820921B2 (ja) 2015-11-24
US9265767B2 (en) 2016-02-23
US8071595B2 (en) 2011-12-06
JP2016014061A (ja) 2016-01-28
CA2729259A1 (en) 2009-12-30
US20110183976A1 (en) 2011-07-28
CA2729275A1 (en) 2009-12-30
KR20110031355A (ko) 2011-03-25
EP2303863A1 (en) 2011-04-06
TW201506028A (zh) 2015-02-16
CN102131801B (zh) 2015-04-08
US20140011808A1 (en) 2014-01-09
AU2009262241B2 (en) 2014-05-22
TWI542590B (zh) 2016-07-21
US20100137317A1 (en) 2010-06-03
CN102131801A (zh) 2011-07-20
AU2009262156A1 (en) 2009-12-30
JP2011526282A (ja) 2011-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9265767B2 (en) 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
US20110224204A1 (en) Di-substituted phenyl compounds
US8343973B2 (en) Phenoxymethyl heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration