MX2014015156A - Derivados de piridinona y piridazinona. - Google Patents

Derivados de piridinona y piridazinona.

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MX2014015156A
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phenyl
pyridazin
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MX2014015156A
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John K Pratt
Le Wang
Michael D Wendt
Keith F Mcdaniel
Robert Dale Hubbard
Chang Hoon Park
Todd Soltwedel
Chaohong Sun
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Abbvie Inc
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Abstract

La presente invención se proporciona para compuestos de la Fórmula (I) (ver Fórmula) en donde A1, A2, A3, A4, J, L, G, y R1 tiene cualquiera de los valores definidos para ello en la especificación, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades inflamatorias, diabetes, obesidad, cáncer, y SIDA. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINONA Y PIRIDAZINONA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los bromodominios se refieren a pliegues estructurales de proteina conservada que enlazan a residuos de lisina N-acetilados que se encuentran en algunas proteínas. La familia BET de proteínas que contienen bromodominio está compuesta de cuatro miembros (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDt). Cada miembro de la familia BET emplea dos bromodominios para reconocer los residuos de lisina N-acetilados encontrados principalmente, pero no exclusivamente, en las colas de terminal amino de proteínas de histona. Estas interacciones modulan la expresión del gen al reclutar los factores de transcripción para ubicaciones del genoma específicas dentro de la cromatina. Por ejemplo, BRD4 enlazado a la histona recluta el factor de transcripción P-TEFb para los promotores, resultando en la expresión de un subconjunto de genes involucrados en el progreso del ciclo celular (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 y BRD3 también funcionan como reguladores transcripcionales de genes que promueven el crecimiento (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Los miembros de la familia BET se establecieron recientemente como que son importantes para el mantenimiento de diversos tipos de cáncer (Zuber et al., Nature 478: 524- 528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'1. Acad. Sci.108: 16669- 16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Los miembros de la familia BET también han sido implicados al mediar las respuestas inflamatorias agudas a través de la trayectoria NF-KB canónica (Huang et al., Mol. Cell. Biol.29: 1375-1387 (2009)) resultando en la sobreregulación de genes asociados con la producción de citoquinas (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). El virus de la inmunodeficiencia humana utiliza BRD4 para iniciar la transcripción de ARN vírico de ADN vírico establemente integrado (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005). De esta manera, los compuestos que inhiben el enlace de los bromodominios de la familia BET a sus proteínas de lisina acetiladas cognadas están siendo perseguidos para el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias y algunas infecciones víricas. En consecuencia, existe una necesidad médica en curso para desarrollar nuevos fármacos para tratar estas indicaciones.
SUMARIO DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, I en donde J es un grupo de la fórmula lia o Ilb: ; en donde Rla es alquilo C1-C3, alquileno C2-C3-OH, o haloalquilo C1-C3; Yla es N o CRxa, en donde Rxa es H, halo, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -O-haloalquilo C1-C3, arilo, aril-alquileno 0c-03-0H, aril-alquileno C1-C3-heterocicloalquilo, C(0)NR10R12, en donde heterocicloalquilo de aril-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno hasta tres alquilo C1-C3, Rlb es H, alquilo C1-C3, alquileno C2-C3-OH, o haloalquilo C1-C3; Ylb es N o CRxb, en donde Rxb es heteroarilo, H, halo, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -O-haloalquilo C1-C3, arilo, aril-alquileno C1-C3-OH, aril-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, C(O)NR10R12, en donde heterocicloalquilo de aril-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno hasta tres alquilo C1-C3; en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno hasta tres grupos seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C6, alquileno Ci-C3-arilo, alquileno Ci-C3-heteroarilo, alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, COOH, y COO-alquilo C1-C4, X2a se selecciona del grupo que consiste de: H, -NR10R12, halo, OH, -O-alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, y -NR10C(O)~ alquilo C1-C4; X2b es alquilo 0c-03, alquileno C2-C3-OH, o haloalquilo C1-C3; Xla y Xlb son cada uno seleccionado del grupo que consiste de : hidrógeno, halo, alquilo Oc-Ob, haloalquilo C1-C , -O-alquilo C1-C4, -O-cicloalquilo 0c-06, -O-alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C7, -O-haloalquilo C1-C4, -O-alquileno 0c-03-heterocicloalquilo, -O-alquileno Oc-Oe -OH, -O-alquileno Oc-C6-N (R10) 2-0-alquileno C1-C3-C (O) O-alquilo C1-C4, -NR10-alquilo Ci-C6, -NR10 -haloalquilo Ci-C6, -NR10-C (0) Oalquilo Ci-C6, -NR10-C (O) Ohaloalquilo 0c-06, -NR10-C (0) NR10R12, -NR10-SO2R12 , -NR10-cicloalquilo C3-C7, -O-alquileno C1-C3-C (0) 0-alquilo C1-C4, - NR10-alquilo 0c-06, -NR10-haloalquilo 0c-06, -NR10-alquileno 0c-C3-cicloalquilo C3-C7, alquileno C1-C4-OH, -alquileno 0c-03-0 (0) Oalquilo 0c-04, alquileno Cx-C3-NR10C (0) -alquilo 0c-04, alquileno C1-C3-C (0) NR10R12, -alquenileno C2-C4-C (0) -O-alquilo ?1-?4, -C(O)-alquilo Ci-C4, C(O)O-alquilo C1-C4, C(O)NR10R12, - NR10C(O)-alquilo C1-C4, -NR10SO2-alquilo Cx-C, -NR10-alquileno C1-C3-C(O)-alquilo Ci~C4, -NR10-alquileno C1-C3-C(0)O-alquilo Cx-C, -SO2NR10R12, y cualquiera de los grupos i-v: i) cicloalquilo C3-C14, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -O-alquilo Ci~C, -O-haloalquilo Cx-C4, -NR10R12, C(O)NR10R12, alquilo Cx-C4, haloalquilo Cx-C4, C(O)-alquilo Cx-C4, -C(0)O-alquilo Cx-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo Cx-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo Cx-C3, C(0)-alquilo Cx-C3, C(0)0H, C(0)NR10R12, y heteroarilo; ii) heterocicloalquenilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -O-alquilo Cx-C4, -0-haloalquilo Cx-C4, -NR10R12, C(0)NR10R12, alquilo Cx-C4, haloalquilo Cx-C4, 0(0)-alquilo Cx-C4, -C(0)0-alquilo Cx-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo Cx-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo Cx-C3, 0(0)-alquilo Cx-C3, C(0)0H, C(O)NR10R12, y heteroarilo; iii) heterocicloalquilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4, -NR10R12, C(O)NR10R12, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)O-alquilo C1-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo C1-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C3, C(O)-alquilo C1-C3, C(O)0H, C(O)NR10R12, y heteroarilo; iv) heteroarilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R4, donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4, - NR10R12, C(O)NR10R12, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C4, alquileno Ci-C6-heterocicloalquilo, alquileno Ci-C6-arilo, alquileno Oc-C6-heteroarilo, C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)O-alquilo C1-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo C1-C4, -NR14C(O)-alquilo 0c-04, NH-alquileno Ci-C4-arilo, heterocicloalquilo, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C3, C(O)-alquilo C1-C3, C(O)0H, C(0)NR10R12, y heteroarilo, en donde el grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquilo de alquileno Cx-C6-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo C1-C3 independientemente seleccionados, y en donde el grupo heteroarilo de alquileno Cx-C6-heteroarilo y los grupos arilo de alquileno Ci-C6-arilo y NH-alquileno Ci-C4-arilo pueden estar sustituidos con sustituyentes 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3 y NR14R16; v) arilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste de: halo, CN, -NR14R16, -NR14S02-alquilo C1-C4, C(O)H, -alquileno CI-C4-NR14R16, S02NR14R16, C (O)Oalquilo C1-C4, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, -O-alquilo Oc-Ob, -haloalquilo Oc-Ob, -O-haloalquilo Oc-Ob, alquileno Ci-Cg-heterocicloalquilo, alquileno Ci-C6-arilo, y alquileno Ci-C6-heteroarilo, en donde el heterocicloalquilo del alquileno 0i-06-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C6 y -CH2-fenilo, y alquileno C1-C4-arilo, en donde el heteroarilo del alquileno Ci-C6~heteroarilo y el arilo del alquileno Ci-C6-arilo pueden estar sustituidos con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, y halo-alquileno C1-C3-CN, -alquileno C1-C3-OH, -alquileno C1-C3-C (O)0-alquilo C1-C3, -alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C3, alquileno C1-C3-OC(0)-alquilo C1-C3, -alquileno C1-C3-NR14-arilo, alquileno CI-C3-NR14-C(0)-alquilo C1-C4, -alquileno Ci- C3-NR14S02-alquilo C1-C4, -C(O)-alquileno C1-C3, y -C(0)-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo de C(O)-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-C6, -C(0)-NHCH2-arilo, -CH-(OH)-alquilo Ci-C6, -CH(OH)-alquenilo C2-C6, -CH(OH)-cicloalquilo C3-C7, -CH(OH)-fenilo, -C (0)NR14R16-cicloalquilo C3-C14, C( O)NR14-alquileno Ci-C3-NR14R16, -C(0)NR14-alquileno C1-C3-CN, -C(0)NR14-alquileno CI-C3-NR14R16, -C (0)NR14R16, -C(0)NH-cicloalquilo C3-C14, -C(0)NH-alquileno Ci-C3-O-alquilo C1-C3, C(0)NH-alquileno C1-C3-OH, -NR14-cicloalquilo C3-Ci4, -NR14-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, -NR14C(O)-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde el heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y arilo; donde R14 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquileno Ci-C3-NR10R12, arilo, y H, donde R10 y R12 son en cada aparición independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo C1-C4, -alquileno Ci-C3-arilo, alquileno Ci-C3-heteroarilarilo, alquileno Ci-C3-cicloalquilo C3-C7, y ciclopropilo; donde X3 está ausente o es L-G, donde L está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: -O-, -O-alquileno C1-C3-, -NR30-, -C(O)-, -alquileno Ci- C3-, en donde el alquileno C1-C3 puede estar sustituido con uno hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: OH, -NR20R22, -NH-heterocicloalquilo, y -O-alquilo C1-C3, y en donde R30 es H o alquilo C1-C4, o haloalquilo Ci~C4; y G se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heteroarilo, alquilo Oc-Ob, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, en donde G puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, CN, OH, -alquilo C1-C4, -haloalquilo C1-C4, -SO2-R32, -O-R32, -C(O)-R32, -C(O)O-R32, -NR20R22, -NR20C(O)OR32, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(O)NR36R38, arilo, y arilo sustituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, CN, OH, alquilo C1-C4, y -haloalquilo C1-C4, en donde R32 se selecciona de -alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde R34 se selecciona de -alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde R36 y R38 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo ?1-?4, y -haloalquilo C1-C3; donde uno de A1, A2, A3, y A4 es CR18, uno de A1, A2, A3, y A4 es N o CR19, y dos de A1, A2 , A3, y A4 son CR19, donde R19 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de : H, -OR20, CN, -NR20R22 , halo, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, y S02R2°, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de : H, NO2, alquieno Ci-C3-S02-alquilo 0i-06, alquieno C1-C3-SO2-haloalquilo Ci-C6, alquieno C -C3-SO2-NR20R22, -NR20R22 , -NHS02- NH2, -NR40SO2-alquilo C1-C , -NR4°S02-haloalquilo C -C , -NR40SO2-CH2-C (0) 0H, -NR40SO2-CH2-C (O) OC1-C4, -NR40SO2 -al quilo C1-C4 , - NR40SO2-haloalquilo Cx-C4 , -NR40SO2-cicloalquilo C3-C , -NR40SO2-arilo, -NR4°S02-heteroarilo, -NR40S02-alquilo C1-C4, -NR40SO2-haloalquilo C1-C4, -NR40SO2-alquileno C -C3-cicloalquilo C3-C , -NR40SO2-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, -NR4°S02-alquileno Ci-C3-heteroarilo, -NR40SO2-alquileno Ci-C3-arilo, -SO2-NR40R42, -S02-NR4°- alquilo C1-C4 , -SO2-NR40-haloalquilo C1-C4 , -S02-NR4°-cicloalquilo C3-C14 , -SO2-NR40-C (O) NR20R22, -S02-NR4°-heterocicloalquilo, -SO2-NR40-heteroarilo, -SO2-NR40-arilo, S02-alquilo Ci-C6, -S02-haloalquilo Ci-C6, -S02-cicloalquilo C3-C14, -S02-heterocicloalquilo, -S02-heteroarilo, -S02-arilo, -NR40SO2-NR20R22, -NR40C (O) -alquilo C1-C4, -NR40C (O) NH-alquilo Ci-C4, -NR40C (O) -heteroarilo, -NR40C (O) -arilo, -NR40C (O) 0-alquilo ?1-?4, -NR40C (O) O-heteroarilo, -NR40C (O) -arilo, -NR40C (0) -CH2NH-C (0) 0-alquilo Cx-C4, -C (0) CH2-NR20R22, -C (0) NR20R22, C (0) 0H, alquileno CI-C3-NR40-C (0) -alquilo C ~C4 , alquileno C -C -NR40-C (0) -haloalquilo C1-C3, -NR40-heteroarilo, cicloalquilo C3-C 4, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-arilo, heteroarilo, arilo, alquileno Ci-C3-cicloalquilo, alquileno C1-C3-heterocicloalquilo, alquileno Ci-C3-heteroarilo, y alquileno Ci-C3-arilo, en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o arilo de R18 puede estar sustituido con 1 hasta 3 de alquilo Cx-C4, haloalquilo C -C o halo, en donde R40 y R42 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de : H y Ci C4 alquilo, y en donde R20 y R22 son en cada aparición independientemente seleccionados del grupo que consiste de : H y alquilo C ~C4.
En ciertas modalidades , A1 es CR19, A2 es CR18, A3 es CR19, y A4 es CR19.
En ciertas modalidades, A1 es CH, A2 es CR18, A3 es CH, y A4 es CH . En ciertas modalidades , R18 se selecciona del grupo que consiste de : N02, NR20R22, NHSO2-NH , NR40SO2 -alquilo C -C , NR40SO2-haloalquilo Cx-C4 , NR40SO2-CH2-C (0) OH, NR40SO2-CH2-C (0) 0Ci-C4, - NR40SO2-alquilo C1-C4, -NR40SO2-haloalquilo C1-C4 , NR40SO2-cicloalquilo C3-C7, -NR40S02-arilo, -NR4°S02-heteroarilo, NR4°S02-alquilo C1-C4, -NR40SO2-haloalquilo C1-C4 , -NR40SO2-alquileno Ci-C3-cicloalquilo C3-C14, -NR4°S02-alquileno C1-C3-heterocicloalquilo, -NR40S02-alquileno C -C3-heteroarilo, NR40SO2-alquileno Ci-C3-arilo, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40-alquilo Ci~ C4 , -SO2-NR40-haloalquilo C1-C4 , -SO2-NR40-cicloalquilo C3-C14, -SO2-NR40-heterocicloalquilo, -SO2-NR40-heteroarilo, -S02-NR4°-arilo, -S02-alquilo Ci-C6, -S02-haloalquilo C -C6, -S02-cicloalquilo C3-C14 , -S02-heterocicloalquilo, -S02-heteroarilo, -S02-arilo, -NR40SO2-NR20R22 , -NR40C (O) -alquilo C1-C4, NR40C (0) NH-alquilo C1-C , -NR40C (0) -heteroarilo, NR40C (0) -arilo, NR40C (O) O-alquilo C -C , -NR40C (0) O-heteroarilo, NR40C (0) -arilo, -NR40C (0) -CH2NH-C (0) 0-alquilo C1-C4, -C (0) CH2-NR20R22, C (O) NR20R22, C (0) 0H, alquileno CI-C3-NR40-C (0) -alquilo Cx-C , alquileno CI-C3-NR40-C (0) -haloalquilo C1-C3, NR40-heteroarilo, cicloalquilo C3-C14, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, alquileno Ci~C3-cicloalquilo C3-C14 , alquileno C1-C3-heterocicloalquilo, alquileno Cx-C3-heteroarilo, y alquileno Ci-C3-arilo .
En ciertas modalidades , R18 se selecciona del grupo que consiste de : NR40SO2- alquilo C1-C4, NR40SO2-haloalquilo C1-C4, -S02-NR4°-alquilo C1-C4 , -SO2-NR40-haloalquilo C1-C4 , -S02-alquilo C1-C6, y -S02-haloalquilo Ci-Ce.
En ciertas modalidades, R40 es H. En ciertas modalidades, X3 es L-G y L es -O-, u -O-alquileno C1-C3-. En ciertas modalidades, G es arilo o cicloalquilo C3-C7, en donde G puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de CN, OH, NR20R22, -haloalquilo C1-C4, -S02-alquilo C1-C4, halo, C(O)-alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo C1-C4, -0-alquilo C1-C4, -0-haloalquilo C1-C4, -alquilo C1-C4, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, -NR20C(0)NR36R38, en donde R32 se selecciona de -alquilo C1-C4 y -haloalquilo C1-C4, en donde R34 se selecciona de -alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde R36 y R38 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-C4, y -haloalquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, L es -0-, y-G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 halo. En ciertas modalidades, L es -0- y -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 flúor. En ciertas modalidades, G es 2,4-difluoro-fenilo. En ciertas modalidades, L es -0-alquieno C1-C3, y-G es cicloalquilo C3-C7. En ciertas modalidades, J es lia, Yla es N, Rla es metilo, y X2a es hidrógeno. En ciertas modalidades, J es lia, Yla es CRxa, en donde Rxa es H, R1a es metilo, y X2a es hidrógeno. En ciertas modalidades, Xla es hidrógeno. En ciertas modalidades, Xla se selecciona del grupo que consiste de: halo, -O-alquilo C1-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste de: NR14S02-alquilo C1-C4, -alquileno CI-C3-NR14R16, -alquileno Ci-Cg-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo del alquileno Ci-Cg-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cj-Cg y -CH2-fenilo, en donde el arilo del alquileno Ci-C6-arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -alquileno C1-C3-OH, y heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y arilo.
En ciertas modalidades, J es Ilb, Rlb es hidrógeno, X2b es metilo, Ylb es CRxb, y Rxb es H. En ciertas modalidades, Xlb es hidrógeno. En ciertas modalidades, L es -O-, y -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 halo. En ciertas modalidades, -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 halo. En ciertas modalidades, G es 2,4-difluoro-fenilo.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: l-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; {[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil}acetato de metilo; Ácido { [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil}acético; 1-metil-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-imidazol-4-sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]etansulfonamida; Diamida N-metil-N'-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin- 3-il)-4-fenoxifenil]sulfúrica; N-{3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida; N-[4-(4-fluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(4-elorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(piridin- 3-iloxi)fenil]metansulfonamida; N-[- (2-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-{3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[2 (trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida; N-[4-(2-cianofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2-metoxifenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-diflúorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N—[4—(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(3,5-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(3-clorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-{3-(1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[3 (trifluorometil)fenoxi]fenilJmetansulfonamida; N-[4-(3-cianofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4- (3-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(ciclohexiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(ciclopentiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]metansulfonamida; N-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-pirrol-2-carboxamida; (2-{[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]amino}-2-oxoetil)carbamato de tert-butilo; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]glicinamida; l-metil-5-[2-fenoxi-5-(piridin-2-ilamino)fenil]piridin- 2(1H)-ona; N-etil-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencensulfonamida; 3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencensulfonamida; N-[2-metil-5-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; 4-metoxi-l-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- fenoxifenil]metansulfonamida; N—{4—(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N-[3-(4-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-?1)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{4-[4-(hidroximetil)fenil]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}feniljmetansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]metansulfonamida; 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-4-metoxi-l-metilpiridin-2(1H)-ona; 5-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5- [(metilsulfonil)amino]fenil}-N,l-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-carboxamida; N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-etoxi-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)—3—{4—[4-(hidroximetí1)fenil]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)—3—(4—{4— [ (dimetilamino)metil]fenil}-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; 3-cloro-1-metí1-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3-(5-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metansulfonamida; N-[3-(5-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etansulfonamida; y N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: 2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(benciloxi)fenil]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; -[2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]benzonitrilo; 6- [2-(ciclopentiloxi)fenil]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(4-hidroxibutoxi)fenil]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-[2-(piridin-2-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenilIpiridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}piridazin- 3(2H)-ona; 2-metil-6-(5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 4-metil-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]bencensulfonamida; N-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida; 3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzonitrilo; 3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzamida; Ácido 3- (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzoico; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida; 2 , 2 , 2-trifluoro-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida; 5-metoxi-2- etil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)fenil]metansulfonamida; 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; N-[3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-N-metilmetansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)- 4-fenoxifenil]propan-1-sulfonamida; 2.2.2-trifluoro-N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]etansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]ciclopentansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-1-fenilmetansulfonamida; 3.3.3-trifluoro-N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]propan-1-sulfonamida; [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]carbamato de etilo; l-etil-3-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]urea; Diamida N' -[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-N,N-dimetilsulfúrica; 4-[2-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]benzonitrilo; 6-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 6-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-6-[2-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 6-[2-(3—fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3 (2H)-ona; 6-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; {[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]oxiJacetato de metilo; 6-[2-(ciclohexiloxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(1H-indazol-5-ilmetoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 6-[2- (2-ciclohexiletoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 4-{ [2-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)fenoxi]metil}piperidin-1-carboxilato de tert-butilo; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 1-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4—i1]pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 1-[l- etil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4—i1]pirrolidin-3-carboxilato de etilo; N-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4-il]glicinato de metilo; 2-metil-5-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-(bifenil-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 2'-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bifenil-3-carbonitrilo; 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-{3-[4-(2-metoxipiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida; 3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4-il]benzoato de etilo; 2-metí1-5-{3-[(4-raetilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil} 6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]e tansulfonamida; N-{3-[l-metil-4-(4-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida; 5-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4-il]benzaldehído; 2- etil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(piperidin-1- ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(1-hidroxipropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(l-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-{4-[ciclopentil(hidroxi)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(1-hidroxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5—{4—[hidroxi(fenil)metil]fenil}-2-metí1-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(l-hidroxibut-3-en-l-il)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(hidroximetil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(metoxi etil)fenil]-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; acetato de 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazín-4-il]bencilo; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]-3,b-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(1-acetil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4—il]—6—(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)piridazin-3 (2H)-ona; 2-metí1-5-(l-metilpiperidin-4-il)—6—(2— fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5- (l-acetilpiperidin-4-il)-2-metí1-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona; 2-metí1-5-[4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 3—{4—[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}propanoato de metilo; 5-(4-bencilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetonitrilo; 5-[4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2- etil-5-[4-(2-metilpropil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetato de etilo; N-{4-[1-metí1-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencilJmetansulfonamida; N-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencil}acetamida; N-(2-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}etil)acetamida; 5-[4-(3-hidroxipropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzoato de metilo; 2-metil-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona; N—{4—[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetamida; N-{3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetamida; 5-(4-etoxi-3-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N,N-dimetil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N,N-dimetil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[3-fluoro-4-(propan-2-iloxi)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida; 5-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclopropil-4-[l- etil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 5- (3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(4-etoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(isoquinolin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenilJmetansulfonamida; N-{3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenilJmetansulfonamida; N-{5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-il}acetamida; N-metil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-acetil-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4—i1]benzoato de metilo; N-metil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6- dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-metil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona; 5-(1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(5-acetil-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[3-(1-metoxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(1-metoxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-etoxi-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[5-(bencilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(morfolin-4-il)fenil]-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metí1-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[3-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 5-[5-(ciclopentilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclopropil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) -1, 6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; N-ciclopentil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; N,N-dietil-3-[1-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida; 2-metil-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclohexil-N-metil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]—6—(2— fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(piperazin-1-il)piridin- 3-il]piridazin-3(2H)-ona; 3-fluoro-N,N-dimetil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-{3-[(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-fluoro-N,N-dimetil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; N,N-dietil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-metil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida; N,N-dietil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) -1 , 6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(6—{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}piridin-3-il)-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(dimetilamino)propil]-3-[l-metil-6-oxo-3-(2- fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 5-[6-(bencilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-(2-cianoetil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-meti1-5-[5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N,N-dietil-3-fluoro-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-tert-butil-4- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1 , 6-dihidropiridazin-4-il ] benzamida ; N-ciclopentil-4- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1 , 6-dihidropiridazin-4-il] benzamida; 4- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1, 6-dihidropiridazin 4-il] -N- (2-metilpropil) benzamida; N-(3-metoxipropil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-6 (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N- (2-metoxietil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6 dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona; 2-metil-5-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2 fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclopropil-3- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1 , 6-dihidropiridazin-4-il] benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)—5—{4—[4—(propan-2-il)piperazin-1-il]fenil}piridazin-3(2H)-ona; N,N-dietil-2-fluoro-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-bencil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(piperidin-1-il)piridin 3-il]piridazin-3(2H)-ona; N-ciclohexil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N- [2- (dimetilamino) etil] -3- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-{4- [(fenilamino)metil]fenil}piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetato de metilo; 5-(5-etoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[4-(metilamino)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetonitrilo; 2-metil-5-(l-metil-1H-pirrol-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(piridin-3-il)piridazin-3 (2H)-ona; 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin- 3 (2H)-ona; 2-metil-5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-7-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5- (4-fluoro-3-metoxifenil)-2- etil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2-aminopiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-acetilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-etil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[1-(2-metilpropil)-lH-pirazol-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(4-metilpiridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(5-metilfuran-2-il)-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(l-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(l-metil-lH-indol-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N,N-dimetil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; 5-[5-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-butil-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo; (2E)-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]prop-2-enoato de metilo; 3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4—i1]propanoato de metilo; 5-acetil-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-(2-bencilfenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-etoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3- il}fenil]etansulfonamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)etansulfonamida; N-(4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etansulfonamida; N- { 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(propan-2-iloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-4-(2-metilpropoxi)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N- { 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-4-propoxi-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; y h—{4—(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: 3- etil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N- [3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N- [3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- fenoxifenil]acetamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]acetamida; N—{4—[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil}metansulfona ida; y N-{4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil}etansulfonamida.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar cáncer en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: neuroma acústica, leucemia aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielocitica aguda (monocitica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocitica), leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma del ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica (granulocitica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo de estrógeno-receptor, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a la hormona, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (Hodgkin y no de Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades de linfoide de origen de célula B o célula T, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT(NMC), cáncer pulmonar de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer bucal, sarcoma osteogénico, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, Macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar una enfermedad o afección en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades de la piel hullosas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPO), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de célula gigante, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Kawasaki, lupus nefritis, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo al trasplante de órganos, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, lupus eritematoso sistémico de sepsis, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes tipo I, colitis ulcerativa, uveitis, vitIligo, vasculitis, y granulomatosis de Wegener. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar AIDS en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar obesidad en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar diabetes tipo II en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN a). Definiciones Se señala que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones pretendidas, la forma singular "un/una," y "el/la" incluye referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye un compuesto sencillo asi como uno o más de los mismos o diferentes compuestos, la referencia a "opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador farmacéuticamente aceptable opcional sencillo asi como uno o más portador farmacéuticamente aceptables, y los similares.
Como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo" como se usa en la presente, significa un radical de cadena hidrocarburo recta o ramificada, saturada. En algunos casos, el número de átomos de carbono es una porción alquilo está indicada por el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. De esta manera, por ejemplo, "alquilo Ci-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y "alquilo Ci-C3" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" o "alquilenilo" significa un radical divalente derivado de una cadena hidrocarburo saturada, recta o ramificada, por ejemplo, de 1 hasta 10 átomos de carbono o de 1 hasta 6 átomos de carbono (alquileno Oc-Od) o de 1 hasta 4 átomos de carbono o de 1 hasta 3 átomos de carbono (alquileno Ci~C3). Los ejemplos de alquileno y alquilenilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "cicloalquilo C3-C14" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene desde 3 hasta 14 átomos de carbono en el anillo. El término cicloalquilo incluye cicloalquilo monocíclico, cicloalquilo bicíclico, cicloalquilo ponteado, y grupos cicloalquilo espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo monociclico C3-C8" se refiere a grupos cicloalquilo monociclicos que contienen desde 3 hasta 8 carbonos. En ciertas modalidades, un "cicloalquilo C3-C14" es un "cicloalquilo monociclico C3-C8" o un "cicloalquilo monociclico C3-C7".
En un grupo cicloalquilo espirocíclico, un átomo es común para dos anillos diferentes. Los ejemplos de cicloalquilos espirociclicos incluyen espiro[2.2]pentanilo, espiro [2. ]heptanilo, y espiro[2.5]octanilo. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo espirociclico Cs-Cg" se refiere a grupos cicloalquilo espirociclicos que contienen desde 5 hasta 8 carbonos.
En un cicloalquilo ponteado, los anillos comparten al menos dos átomos no adyacentes comunes. Los ejemplos de cicloalquilos ponteados incluyen biciclo[2.2.1]heptanilo, y adamantanilo. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo ponteado C7-C10" se refiere a los grupos cicloalquilo ponteado que contienen desde 5 hasta 10 carbonos .
Un cicloalquilo de anillo biciclico es un cicloalquilo monocíclico C5-C7 fusionado a un anillo cicloalquilo C5-C7 monociclico. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos biciclicos incluyen decahidronaftalenilo, octahidro-1H-indenilo, octahiropentalenilo, y decahidroazulenilo. Los grupos cicloalquilo biciclico pueden contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consiste de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono de longitud, y cada puente liga dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos ponteados biciclicos incluyen biciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo [2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.2]nonanilo, biciclo [3.3.1]nonanilo, y biciclo [4.2.1]nonanilo, triciclo [3.3.1.O3'7]nonanilo (octahidro-2,5-metanopentalenilo o noradamantanilo), y triciclo [3.3.1.13'7]decanilo (adamantanilo).
El término "cicloalquenilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente cicloalquilo parcialmente saturado que contiene desde 3 hasta 14 átomos de carbono en el anillo. Un cicloalquenilo puede ser un anillo de carbono monociclico, el cual típicamente contiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono en el anillo (esto es, un cicloalquenilo C3-C8) y más típicamente desde 4 hasta 6 átomos de carbono en el anillo (esto es, un cicloalquenilo C4-C6). ejemplos de cicloalquenilos de anillo sencillo incluyen ciclopentenilo, y ciclohexenilo. Un cicloalquenilo puede alternativamente ser biciclico. Los ejemplos de cicloalquenilos biciclicos incluyen cicloalquilos espirociclicos y ponteados.
El término "heterocicloalquilo" como se usa en la presente, significa un radical anillo biciclico o monociclico no aromático de 3 hasta 15 miembros que contiene átomos de carbono y uno hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N, o S. Los heteroátomos de azufre y nitrógeno en los anillos heterocicloalquilo pueden opcionalmente oxidarse (por ejemplo 1,1-dioxidotetrahidrotienilo, 1,2-dioxido-l,2-tiazolidinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo)) y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse. A menos que se indique de otra manera, los heterocicloalquilos anteriores pueden unirse a C o unirse a N donde tal es posible y cuyo resultado en la creación de una estructura estable. Por ejemplo, piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (unido a N) o piperidin-4-ilo (unido a C).
Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen heterocicloalquilos monociclicos de 3 hasta 8 miembros, heterocicloalquilos biciclicos de 8-12 miembros, y heterocicloalquilos biciclicos ponteados de 7-15 miembros.
La frase "heterocicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 miembros" significa un grupo cíclico no aromático que tiene átomos de carbono y 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, N u 0, en donde cuando dos átomos O, o un átomo O y un átomo S se presentan, los dos átomos O, o un átomo O y un átomo S no se enlazan uno con el otro, respectivamente. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 miembros incluyen aziridin-1-ilo, l-oxa-ciclobutan-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-tiaciclohex-l-ilo, 2-oxo-2-tiaciclohex-l-ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex-l-ilo, y 4-metil-piperazin-2-ilo.
Un "heterocicloalquilo monocíclico de 3 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico, de 3 miembros que tiene 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; y 1 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos monocíclicos de 3 miembros incluyen oxiranilo, aziridinilo, y tiiranilo.
Un "heterocicloalquilo monocíclico de 4 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 4 miembros que tiene 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; y 1 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos monocíclicos de 4 miembros incluyen oxetanilo, azetidinilo, y tietanilo.
Un "heterocicloalquilo monociclico de 5 miembros" es un anillo cicloalquilo monociclico de 5 miembros que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S, y 2 N; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos monociclicos de 5 miembros incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, y 3-pirrolinilo.
Un "heterocicloalquilo monociclico de 6 miembros" es un anillo cicloalquilo monociclico de 6 miembros que tiene desde 3 hasta 5 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; l S y l O; l S y 2 0; l O y l N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos monociclicos de 6 miembros incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1,2,3,b-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, y tritianilo.
Un "heterocicloalquilo monociclico de 7 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 7 miembros que tiene desde 5 o 6 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 1 S, 10, y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 10; 1 S y 20; l O y l N; y l O y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos onociclicos de 7 miembros incluyen azepanilo, 2,3, ,5-tetrahidro-1H-azepinilo, oxepanilo, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-oxepinilo, tiepanilo, y 2,3,4,5-tetrahidro-lH-tiepinilo.
Un "heterocicloalquilo monocíclico de 8 miembros" es un anillo cicloalquilo monocíclico de 8 miembros que tiene desde 5 hasta 7 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: 1 O; 2 O; 3 O; 1 S; 2 S; 3 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 10; lS y 20; l O y lN; y lO y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos monociclicos de 8 miembros incluyen azocanilo, tiocanilo, oxocanilo, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-oxocinilo, etc.
Un heterocicloalquilo de 8-12 miembros bicíclicos es un heterocicloalquilo de 5 hasta 7 miembros monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterocicloalquilo de 5 hasta 7 miembros monocíclico fusionado a un cicloalquilo Cs-C7 monocíclico, o un heterocicloalquilo de 5 hasta 7 miembros monocíclico fusionado a un heterocicloalquilo de 5 hasta 7 miembros monocíclico. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilos biciclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 2,3,4,6-tetrahidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, hexahidropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ilo.
El heterocicloalquilo monocíclico y el heterocicloalquilo bicíclico pueden contener uno o dos puentes alquileno o un puente alquenileno, o mezcla de los mismos, cada uno consiste de no más de cuatro átomos de carbono y cada uno liga dos átomos no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos de tales heterocicloalquilos ponteados incluyen, pero no se limitan a, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2 ,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro-lH-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano), y oxa-adamantano (2-oxatriciclo [3.3.1.13'7]decano). El término "heterocicloalquilo bicíclico ponteado de 6 hasta 9 miembros" se refiere a un radical de anillo que está ya sea saturado o no saturado, y el cual es el resultado de la fusión de heterocicloalquilo monocíclico de 5, 6, o 7 miembros a un heterocicloalquilo monocíclico de 3, 4, o 5 miembros; o un heterocicloalquilo monocíclico de 5, 6, o 7 miembros a un cicloalquilo C5-C7, en donde las uniones de fusión tienen 1 hasta 3 átomos en el anillo intervenidos. El término "heterocicloalquilo bicíclico ponteado de 6 hasta 9 miembros" incluye "heterocicloalquilos bicíclicos ponteados de 6 hasta 9 miembros" saturados o no saturados. Los "heterocicloalquilos bicíclicos ponteados de 6 hasta 9 miembros" pueden sustituirse como se establece arriba para alquilo. Los ejemplos de "heterocicloalquilos bicíclicos ponteados de 6 hasta 9 miembros" incluyen 3-azabiciclo[4.2.1]nonanilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
Un heterocicloalquilo espiro es un heterocicloalquilo de 7 hasta 15 miembros en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de un anillo heterocicloalquilo de 5 hasta 7 miembros monocíclico junto con el átomo de carbono forman un segundo sistema de anillo seleccionado de un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquilo bicíclico, un heterocicloalquilo monocíclico, o un heterocicloalquilo bicíclico. Los ejemplos de heterocicloalquilos espiro incluyen, pero no se limitan a, 6-azaespiro [2.5]oct-6-ilo, l'H, 4H-espiro [1,3-benzodioxin-2,4'-piperidin]-1'-ilo, l'H, 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -V -ilo, y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. Los heterocicloalquilos monocíclicos, los bicíclicos, y los espiro pueden sustituirse o no sustituirse. Los heterocicloalquilos monociclicos, los biciclicos y los espiro se conectan a la porción molecular precursora a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocicloalquilo pueden opcionalmente oxidarse (por ejemplo 1,1-dioxidotetrahidrotienilo, 1,2-dioxido-l,2-tiazolidinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo)) y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse.
Un grupo arilo es un radical hidrocarburo aromático. Adicionalmente, el término "arilo" incluye grupos arilo multiciclico, biciclicos, por ejemplo, naftilo. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo, y naftilo. El término "arilo biciclico de 9 hasta 12 miembros" es una estructura de anillo formada por la fusión de un anillo benceno a: (1) un cicloalquilo onociclico C5-C8 (por ejemplo, indanilo; 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo; 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, etc.); o (2) otro anillo benceno (por ejemplo, naftalenilo); en donde las uniones de fusión están en carbonos adyacentes en el anillo benceno.
El término "heteroarilo" como se usa en la presente, significa un heteroarilo de 5 o 6 miembros monociclico y un heteroarilo de 8 hasta 12 miembros biciclico.
Un "heteroarilo de 5 miembros" es un radical de anillo aromático, monocielico, de 5 miembros que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; l S y l N; l S y 2 N; 10 y lN;y l0 y 2 N. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilos de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, furanilo, 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, 2 o 3-pirrolilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, y triazolilo.
Un "heteroarilo de 6 miembros" es un radical de anillo aromático, monociclico, de 6 miembros que tiene desde 3 hasta 5 átomos de carbono y desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: 1 N; 2 N; y 3 N. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilos de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, 2, 3, o 4-piridinilo, pirimidinilo, 2, 4, o 5-pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 3 o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, y triazinilo.
Un "heteroarilo biciclico de 8 hasta 12 miembros" es una estructura de anillo formada por la fusión de heteroarilo de 5 hasta 6 miembros a: (1) un heteroarilo de 5 miembros independientemente seleccionados; (2) un heteroarilo de 6 miembros independientemente seleccionados (por ejemplo, naftiridinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, etc.); (3) un cicloalquilo monocíclico C5-C8; (4) un heterocicloalquilo de 5 hasta 7 miembros; o (5) un anillo benceno (por ejemplo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, 2H-1-benzopiranilo, benzotiadiazina, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, o 2, 3, 4, 5, 6, o 7-indolilo, 3H-indolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, y isoquinolinilo), en donde las uniones de fusión están en átomos del anillo adyacente. Las uniones de fusión pueden ser un nitrógeno (por ejemplo, indolizina) o átomos de carbono en el heteroarilo de 5 o 6 miembros.
El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otros términos) significa un radical de hidrógeno, y puede representarse como -H.
El término "hidroxi" (solo o en combinación con otros términos) significa -OH.
El término "carboxi" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(O)-0H.
El término "amino" (solo o en combinación con otros términos) significa -NH2.
El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otros términos) significa un radical de flúor (que puede representarse como -F), radical de cloro (que puede representarse como -Cl), radical de bromo (que puede representarse como -Br), o radical de yodo (que puede representarse como -I). El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual el prefijo está unido está sustituido con uno o más radicales de halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo en el cual al menos un radical hidrógeno se reemplaza con un radical de halógeno. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1,1,1-trifluoroetilo. Deberá reconocerse que si un sustituyente está sustituido por más de un radical de halógeno, aquellos radicales de halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se establezca de otra manera). Los ejemplos de haloalquilo incluyen haloalquilos Ci-C3, el cual es un alquilo halogenado que contiene desde 1 hasta 3 carbonos.
Si una porción se describe como "sustituido", un radical no de hidrógeno está en el lugar del radical de hidrógeno de cualquier átomo sustituible de la porción. De esta manera, por ejemplo, una porción heteroarilo sustituida es una porción heteroarilo en la cual al menos un radical no de hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno en el anillo heterocielico. Deberá reconocerse que si existen más de una sustitución en una porción, cada radical no de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se establezca de otra manera).
Si una porción se describe como "opcionalmente sustituida," la porción puede ser ya sea (1) no sustituida o (2) sustituida. Si una porción se describe como que está opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales no de hidrógeno, tal porción puede estar ya sea (1) no sustituida; o (2) sustituida por hasta tal número particular de radicales no de hidrógeno o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles en la porción, cualquiera que sea es menor. De esta manera, por ejemplo, si una porción se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales no de hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles deberá opcionalmente sustituirse por hasta únicamente tantos radicales no de hidrógeno como el heteroarilo tiene posiciones sustituibles. Para ilustrar, el tetrazolilo (el cual tiene únicamente una posición sustituible) deberá opcionalmente sustituirse con hasta un radical no de hidrógeno. Para ilustrar además, si un nitrógeno amino se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no de hidrógeno, entonces un nitrógeno amino primario será opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no de hidrógeno, mientras que un nitrógeno amino secundario estará opcionalmente sustituido con hasta únicamente 1 radical no de hidrógeno.
Los términos "tratar", "tratando", y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abolir una enfermedad y/o sus síntomas auxiliares.
Los términos "prevenir", "previniendo", y "prevención" se refieren a un método para prevenir el comienzo de una enfermedad y/o sus síntomas auxiliares o a menos que un sujeto adquieran una enfermedad. Como se usa en la presente, "prevenir", "previniendo" y "prevención" también incluyen retardar el comienzo de una enfermedad y/o sus síntomas auxiliares y reducir un riesgo en el sujeto de adquirir una enfermedad.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, suficiente para prevenir el desarrollo de o para aliviar hasta alguna extensión uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se trata cuando se administra solo o en conjunto con otro agente farmacéutico o tratamiento en un sujeto particular o población de sujetos. Por ejemplo en un humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva puede determinarse experimentalmente en un ajuste clínico o de laboratorio, o puede ser la cantidad requerida por los lineamientos de la Administración de Fármaco y Alimento de los Estados Unidos, o agencia anterior equivalente, para la enfermedad particular y el sujeto que se está tratando.
El término "sujeto" se define en la presente para referir a animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y los similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano.
Compuestos Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno como se determina por las Reglas de Prioridad Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes sobre un cicloalquilo o heterocicloalquilo también pueden designarse como que son de configuración cis o trans.
Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en la cual los términos "R" y "S" son como se definen por las Recomendaciones IUPAC 1974 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicas en aquellos átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la cantidad superior, preferiblemente un exceso de alrededor de 85%-90%, más preferiblemente un exceso de alrededor de 95%-99%, y todavía más preferiblemente un exceso mayor que alrededor de 99%. En consecuencia, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener uno o más átomos asimétricamente sustituidos. Los compuestos de la Fórmula I también pueden existir como estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse sintéticamente de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros quirales o asimétricos o por preparación de mezclas racémicas seguido por resolución del estereoisómero individual usando métodos que son conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la téenica. Los ejemplos de resolución son, por ejemplo, (i) unión de una mezcla de enantiómeros para una separación, auxiliar quiral de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía, seguido por liberación del producto ópticamente puro; o (ii) separación de la mezcla de enantiómeros o diastereómeros en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la Fórmula I también pueden incluir los varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes sobre un enlace doble carbono-carbono, un enlace doble carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterocicloalquilo. Los sustituyentes sobre un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble carbono-nitrógeno están designados como que son de configuración Z o E y sustituyentes sobre un cicloalquilo o heterocicloalquilo están designados como que están siendo de configuración cis o trans.
Dentro de la presente invención se entiende que los compuestos descritos en la presente pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo y todos los isómeros tautoméricos se incluyen en el alcance de la invención.
De esta manera, la fórmula dibujada dentro de esta especificación puede representar únicamente una de las formas tautoméricas, geométricas, o estereoisoméricas posibles. Es para entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica, geométrica, o estereoisomérica, y mezclas de los mismos, y no es para limitarse meramente a cualquiera de una forma tautomérica, geométrica, o estereoisomérica utilizada dentro de la fórmula dibujada.
Compuestos etiquetados o enriquecidos por isótopo Los compuestos de la invención pueden existir en forma enriquecida o etiquetada por isótopo que contiene uno o más átomos que tienen un número de masa o masa atómica diferente del número de masa o masa atómica lo más abundantemente encontrada en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, H, H, C, C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36C1, y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos etiquetados con isótopo contienen deuterio (2H), tritio (3H) o isótopos 14C. Compuestos etiquetados con isótopo de esta invención pueden prepararse por los métodos generales bien conocidos para personas que tienen experiencia ordinaria en la téenica. Tales compuestos etiquetados con isótopo pueden prepararse convenientemente al llevar a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en la presente y Esquemas de Reacción al sustituir un reactivo etiquetado por isótopo fácilmente disponibles para un reactivo no etiquetado. En algunos casos, los compuestos pueden tratarse con reactivos etiquetados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, hidrógeno para deuterio pueden intercambiarse por la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Además de los de arriba, los intermediarios y procedimientos relevantes se describen, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al . , J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, W02006008754; Patentes de EUA Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de la Solicitud de Patente de EUA Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorporan por ello como referencia.
Los compuestos etiquetados con isótopo de la invención pueden usarse como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de bromodominio BET en ensayos de enlace. Los compuestos que contienen isótopo se han usado en búsqueda farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos por evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto precursor etiquetado no de isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci . 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de seguridad, fármacos terapéuticos efectivos, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a los metabolitos producidos del compuesto precursor probados para ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can . J. Physiol . Pharmacol . , 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopo no radioactivo, tales como fármacos deuterados nombrados "fármacos pesados," pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de bromodominio BET. Incrementar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto arriba de su abundancia natural se nombra enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde alrededor de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta alrededor de 100 mol %. El reemplazo de hasta alrededor de 15% de átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un peryodo de dias hasta semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos observados mínimos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol.1961 201: 357). El reemplazo agudo de tan alto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no se encontró para provocar toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab.23: 251 (1997)).
El etiquetado de isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta una involucrada en una interacción de ligando-receptor. Mientras que algunas de las propiedades físicas de una molécula etiquetada por isótopo estable son diferentes de aquellos de las propiedades no etiquetadas, las químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y tal átomo. En consecuencia, la incorporación de un isótopo en un sitio de transformación enzimática o metabolismo disminuirá las reacciones potencialmente alterando el perfil farmacocinético o eficacia relativa para el compuesto no isotópico.
ESQUEMAS DE REACCIÓN Síntesis General Los compuestos descritos en la presente, incluyendo compuestos de la fórmula general (I) y ejemplos específicos, pueden prepararse por metodologías en los esquemas de reacción representados en los esquemas de reacción 1-8. Las variables A1, A2, A3, A4, Rla, Xla, X2a, Rlb, Xlb, X2b, Yla, Ylb, X3, L, y G usadas en los siguientes esquemas de reacción tienen los significados como se establecen en las secciones sumario y descripción detallada, a menos que se señale de otra manera.
Las abreviaturas usadas en las descripciones de las esquemas de reacción y los ejemplos específicos tienen los siguientes significados: Boc para tert-butoxicarbonilo; DME para 1,2-dimetoxietano, DMF para dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo, EtOH para etanol; EtOAc para acetato de etilo; HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, MeOH para etanol; mCPBA para ácido 3-cloroperbenzoico; NH4OAc para acetato de amonio; Pd(PPh3)4 para tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0); PdCl2(PPh3)2 para dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II); PdCl2(dppf) para [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); THF para tetrahidrofurano, TFA para ácido trifluoroacético, TLC para cromatografía de capa delgada, y triflato para trifluorometansulfonato.
Los compuestos de la fórmula general (I) en donde X3 es L-G y J es lia pueden prepararse usando el procedimiento general como se resume en el Esquema de Reacción 1. La conversión de (1), en donde Z es Cl, Br, I, o triflato para compuestos de la fórmula general (3) puede lograrse por reacción de (1) con un ácido borónico de la fórmula (2) o derivado de los mismos (por ejemplo, éter pinacol) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki (N. Miyama and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148). Por ejemplo, la reacción de acoplamiento puede conducirse en presencia de un catalizador de paladio y una base, y opcionalmente en presencia de un ligando, y en un solvente adecuado a temperatura elevada (alrededor de 80°C hasta alrededor de 150°C). La reacción puede facilitarse por irradiación con microondas. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen, pero no se limitan a, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), y paladio(II)acetato. Los ejemplos de bases adecuadas que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, carbonatos o fosfatos de sodio, potasio, y cesio, y fluoruro de cesio. Los ejemplos de ligandos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamanto, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-phos), y 1,1'-bis (difenilfosfanil)ferroceno. Los ejemplos no limitantes de solvente adecuado incluyen etanol, etanol, dimetoxietano, N,N-dimetilforma ida, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidropirano, y agua, o una mezcla de los mismos.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (3) pueden sintetizarse por reacción de ácido borónico (4) o un derivado de los mismos (por ejemplo, éster pinacol) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki como se describe arriba con los compuestos de la Fórmula (5) en donde Z es Br, Cl, I, o triflato.
Esquema de reacción 1 Los compuestos de la Fórmula (1) en donde Rla es alquilo C1-C3 pueden prepararse usando rutas sintéticas tales como, pero no limitados a, aquellos ilustrados en el Esquema de Reacción 2. La reacción de los compuestos de la Fórmula (6), en donde Z es Br, Cl, I, con un haluro de alquilo C1-C3, en presencia de un base tal como carbonato de cesio, sodio, o potasio y en un solvente tal como, pero no limitado a, dimetilformamida, tetrahidrofurano, o dimetilsulfóxido, proporciona intermediarios de la fórmula (1) en donde Rla es alquilo C1-C3. La reacción puede conducirse a temperatura tal como, pero no limitado a, alrededor de 25°C hasta alrededor de 60°C.
Esquema de reacción 2 (6) (1) Los compuestos de la Fórmula (1) en donde Xla es -alquenileno C2-C4-C(O)-O-alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C4, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, en donde el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo se une a la porción precursora a través de un átomo de nitróqeno, o Xla es NHR101 en donde R101 es C(O)-alquilo C1-C3, -S02-alquilo C1-C3 o -alquileno C1-C3-C(0)-alquilo C1-C3, pueden prepararse usando el procedimiento general como se resume en el Esquema de Reacción 3. El desplazamiento del átomo de cloro de la fórmula (7) con un alcohol de la fórmula R102OH en donde R102 es alquilo C1-C4 proporciona compuestos de la Fórmula (la). El desplazamiento del átomo de cloro puede realizarse en un solvente tal como, pero no limitado a, metanol o etanol, y en presencia de un base tal como, pero no limitado a, sodio o hidruro de sodio, y a una temperatura desde alrededor de 40°C hasta alrededor de 80°C. El desplazamiento del átomo de cloro de la fórmula (7) con una amina de la fórmula R101R103NH en donde R101 es como se define arriba y R103 es hidrógeno, o 101 i(y3 R , R , y el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, proporcionan compuestos de la Fórmula (Ib). El desplazamiento del átomo de cloro por R101R103NH puede realizarse en un solvente tal como, pero no limitado a, metanol o etanol, y en presencia de un base tal como, pero no limitado a, trietilamina o diisopropiletilamina, y a una temperatura desde alrededor de 60°C hasta alrededor de 100°C.
Utilizando condiciones de reacción tales como aquellos descritos en el Esquema de Reacción 1, intermediarios (la) y (Ib) pueden convertirse a moléculas objetivo (3a) y (3b) respectivamente al hacer reaccionar con los ácidos borónicos apropiados o derivados de los mismos.
Alternativamente, las moléculas objetivo (3a) y (3b) pueden sintetizarse de la reacción de (8) con R102OH y R101Ri°3NH usando condiciones de reacción discutidas arriba.
Esquema de reacción 3 Los compuestos de la Fórmula (1) en donde Xla es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquenilo pueden prepararse usando condiciones de reacción descritas en el Esquema de Reacción 4. La reacción de 5,6-dicloropiridazin-3(2H)-onas (9) con ácidos borónicos de la fórmula (10) en donde R104 es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquenilo, o un derivado de los mismos (por ejemplo, éster de pinacol) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki como se describe en el Esquema de Reacción 1 proporciona intermediarios de la fórmula (le). Utilizando condiciones de reacción tales como aquellas descritas en el Esquema de Reacción 1, intermediarios (le) pueden convertirse a moléculas objetivo (3c) al hacer reaccionar con los ácidos borónicos apropiados o derivados de los mismos.
Alternativamente, las moléculas objetivo (3c) pueden sintetizarse de la reacción de (8) con ácidos borónicos de la fórmula (10) en donde R104 es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquenilo, o un derivado de los mismos (por ejemplo, éster de pinacol) bajo condiciones de acoplamiento Suzuki usando condiciones de reacción discutidas arriba.
Esquema de reacción 4 Los compuestos de la Fórmula (6) en donde X2 es hidrógeno pueden prepararse usando esquema de reacción sintético general como se muestra en el Esquema de Reacción 5. La hidrólisis de cloruro (11) en un ácido tal como, pero no limitado a, ácido acético, y a una temperatura desde alrededor de 100°C hasta alrededor de 150°C proporciona compuestos de la Fórmula (6a). Los compuestos de la Fórmula (6a) también pueden prepararse por reacción de compuestos de la Fórmula (12) en presencia de nitrito de sodio y un ácido tal como, pero no limitado a, ácido sulfúrico en un solvente tal como agua, y a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 25°C.
Esquema de reacción 5 ' (11) (6a) (12) Los compuestos de la fórmula general (I) en donde X3 es L-G y J es Ilb pueden prepararse usando procedimiento general resumido en el Esquema de Reacción 6. La reacción de ácidos borónicos (12), o un derivado de los mismos (por ejemplo, éster de pinacol) con compuestos de la Fórmula (5) en donde Z es Br, Cl, I, o triflato bajo condiciones de acoplamiento Suzuki como se describe en el Esquema de Reacción 1 proporciona compuestos de la Fórmula (14). La hidrólisis de los compuestos de la Fórmula (14) en presencia de un base, tal como, pero no limitado a, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente tal como agua, dioxano, o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, y a temperaturas de 80°C hasta alrededor de 140°C, proporciona compuestos de la Fórmula (15). La hidrólisis de compuestos de la Fórmula (14) también pueden realizarse por reacción en un ácido, tal como pero no limitado a ácido acético, y agua a temperaturas de alrededor de 80°C hasta alrededor de 120°C, para proporcionar compuestos de la Fórmula (15).
Esquema de reacción 6 (13) (14) (15) Los compuestos de la fórmula general (I) en donde X3 es L-G y L es -O- pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción 7.
Los compuestos de la Fórmula (17) pueden prepararse de la reacción de (1) con un ácido borónico de la fórmula (16) o derivados de los mismos (por ejemplo éster de pinacol) usando condiciones de acoplamiento Suzuki como se describe en el Esquema de Reacción 1. El tratamiento de los fenoles resultantes de la fórmula (17) con un haluro apropiado de la fórmula G-Z en donde Z es halógeno tal como Br, Cl, o F, en presencia de un base tal como carbonato de cesio, potasio o sodio, en un solvente tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, y a temperaturas en el intervalo desde alrededor de temperatura ambiente hasta alrededor de 100°C proporciona compuestos de la Fórmula (20). Alternativamente, la reacción de fenol (17) con un alcohol de la fórmula G-OH en presencia de trifenilfosfina y en presencia de diisopropilazodicarboxilato o dietilazodicarboxilato, en un solvente tal como tetrahidrofurano o dioxano, y a temperaturas en el intervalo desde alrededor de temperatura ambiente hasta alrededor de 100°C proporciona compuestos de la Fórmula (20).
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (20) pueden obtenerse por (a) acoplamiento de (1) en donde Z es triflato, Cl, Br, o I, con ácido borónico (18) o derivado de los mismos usando condiciones de reacción descritas en el Esquema de Reacción 1; y (b) el desplazamiento del átomo de flúor de los intermediarios resultantes (19) con un alcohol de la fórmula G-OH. El desplazamiento del átomo de flúor puede realizarse en un solvente tal como, pero no limitado a, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano, o tetrahidrofurano y en presencia de un base tal como, pero no limitado a, carbonato de cesio, potasio, o sodio, o hidruro de sodio, y a una temperatura desde alrededor de 40°C hasta alrededor de 120°C.
Esquema de reacción 7 Los compuestos de la fórmula general (I) en donde D2 es CR18 y R18 es NHC(O)R105 o NHS02R106 en donde R105 es alquilo Ci-C3, y R106 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, arilo, heteroarilo, alquileno Ci-C3-cicloalquilo, alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, alquileno Ci-C3-heteroarilo, o alquileno Ci-C3-arilo.
La reducción de los compuestos nitro de la Fórmula (21) para las anilinas de la fórmula (22) pueden lograrse con polvo de hierro en presencia de cloruro de amonio en un solvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano, etanol, o agua, o una mezcla de los mismos, y a una temperatura desde alrededor de 80°C hasta alrededor de 120°C. Alternativamente la reducción puede llevarse a cabo con el cloruro de estaño en ácido clorhídrico a una temperatura desde alrededor de 80°C hasta alrededor de 120°C. La transformación de (21) hasta (22) también puede conducirse en presencia de un catalizador tal como óxido de platino o paladio en carbón vegetal, en un solvente tal como etanol o metanol y bajo presión de hidrógeno. El tratamiento de anilina (22) con cloruros de sulfonilo de la fórmula R106SO2Cl, en presencia de un base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 40°C proporciona sulfonamidas (23).
El tratamiento de anilina (22) con ácidos carboxilicos de la fórmula R105COOH en presencia de un agente acoplamiento tal como HATU o EDAC y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina, y en un solvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, o dimetilformamida, a una temperatura desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 40°C proporciona amidas de la fórmula (24).
Esquema de reacción 8 J · 1 Puede apreciarse que los esquemas de reacción sintéticos y ejemplos específicos como se ilustra en la sección de ejemplos sintéticos son ilustrativos y no son para leerse como que limitan el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas modificaciones, y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción óptimas y tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleadas y sustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos que se especifique de otra manera, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por alguien de experiencia ordinaria en la téenica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden trabajarse en la manera convencional, por ejemplo al eliminar el solvente del residuo y purificar además de acuerdo a las metodologías generalmente conocidas en la téenica tal como, pero no limitado a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. ? menos que se describa de otra manera, los materiales de partida y reactivos son ya sea comercialmente disponibles o típicamente pueden prepararse de materiales comercialmente disponibles.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo manipulación apropiada de las condiciones de reacción, reactivos y secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que no puede ser compatible con las condiciones de reacción, y desprotección de un punto adecuado en la secuencia reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica; los ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wilcy & Sons, NY (1999), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención puede realizarse por métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas de reacción sintéticos descritos en la presente de arriba y en ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse por procedimientos seleccionados de téenicas químicas orgánicas estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos, o técnicas que son análogas a los esquemas de reacción descritos arriba o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto se requiere, típicamente puede obtenerse al llevar a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente usando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios usando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, precipitación, cristalización, o resolución enzimática).
Similarmente, cuando un isómero geométrico de un compuesto se requiere, típicamente puede prepararse al llevar a cabo uno de los procedimientos de arriba usando un isómero geométrico puro como un material de partida, o por resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios usando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que están, dentro del alcance de juicio médico sensato, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y los similares y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se han descrito en S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener ya sea una funcionalidad básica o ácida, o ambas, y pueden convertirse a una sal farmacéuticamente aceptable, cuando se desea, al usar una base o ácido adecuado. Las sales pueden prepararse in situ durante la purificación y aislamiento final de los compuestos de la invención.
Los ejemplos de sales de adición ácida incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros alquilo inferiores tal como, pero no limitado a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y dia ilo; haluros de cadena larga tal como, pero no limitado a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos dispersables o solubles en agua o aceite por ello se obtienen. Los ejemplos de ácidos los cuales pueden emplearse para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sale de adición básica pueden prepararse ín situ durante la purificación y aislamiento final de los compuestos de esta invención al hacer reaccionar una porción que contiene ácido carboxilico con una base adecuada tal como, pero no limitado a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tal como, pero no limitado a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y los similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y los similares. Otros ejemplos de aminas orgánicas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y los similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se usa en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance del juicio médico sensato, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos o animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y los similares, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectiva para su uso pretendido.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tal como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. Composiciones farmacéuticas Esta invención también se proporciona para composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, o excipiente del mismo. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para administración en uso veterinario o médico.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), solas o en combinación con un segundo agente farmacéutico activo, pueden administrarse a los sujetos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un roclo nasal u oral. El término "parenteralmente" como se usa en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen infusión o inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, significa un rellenador no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o liquido, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tal como, pero no limitado a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitado a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tal como, pero no limitado a, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tal como, pero no limitado a, manteca de cacao y ceras en supositorio; aceites tal como, pero no limitado a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como propilen glicol; ésteres tal como, pero no limitado a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tal como, pero no limitado a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, asi como otros lubricantes compatibles no tóxicos tal como, pero no limitado a, sulfato lauril de sodio y estearato de magnesio, asi como agentes colorantes, agentes de liberación, agente de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden presentarse en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables asi como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol y los similares), aceites vegetales (tal como aceite de olivo), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones y por el uso de tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tal como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificante y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y los similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tal como azúcares, cloruro de sodio y los similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse alrededor de la inclusión de agentes, que retardan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse por el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con solubilidad de agua pobre. La tasa de absorción del fármaco entonces depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada puede realizarse al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite.
Se hacen formas de depósito inyectables al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglicolido.
Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación de fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retención bacteriana o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En ciertas modalidades, las formas de dosificación sólidas pueden contener desde 1% hasta 95% (p/p) de un compuesto de la fórmula I. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula I puede presentarse en una forma de dosificación sólida en un intervalo desde 5% hasta 70% (p/p). En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tal como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tal como parafina; f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternarios; g) agentes humectantes tal como alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tal como caolina y arcilla de bentonita e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, sulfato lauril de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque que contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos empacados, cápsulas, y polvos en viales o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, saquito, o pastilla por si misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 0.1 mg hasta 1000 mg, desde 1 mg hasta 100 mg, o desde 1% hasta 95% (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contiene otros agentes terapéuticos compatibles.
La dosis a administrarse a un sujeto puede determinarse por la eficacia del compuesto particular empleado y la condición del sujeto, asi como el peso corporal o área superficial del sujeto a tratarse. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza, y extensión de cualquiera de los efectos colaterales adversos que acompañan la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Al determinar la cantidad efectiva del compuesto a administrarse en el tratamiento o profilaxis del trastorno a tratarse, el médico puede evaluar los factores tal como los niveles de plasma circulantes del compuesto, toxicidades del compuesto, y/o el progreso de la enfermedad, etc. En general, la dosis equivalente de un compuesto es desde alrededor de 1 mg/kg hasta 100 mg/kg para un sujeto típico.
Para administración, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en una tasa determinada por factores que pueden incluir, pero no se limitan a, el LD5o del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados, y los efectos colaterales del compuesto en varias concentraciones, como se aplica a la masa y salud general del sujeto. La administración puede realizarse por medio de dosis sencillas o divididas.
Los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención pueden administrarse en la dosificación inicial de alrededor de 0.001 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg diariamente. En ciertas modalidades, el rango de dosis diaria es desde alrededor de 0.1 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requerimientos del sujeto, la severidad de la afección a tratarse, y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia del practicante. El tratamiento puede iniciarse con dosificaciones más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. De aquí en adelante, la dosificación se incrementa por incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo bajo circunstancia se llora. Para conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina rellena suaves y duras usando tales portadores como lactosa o azúcar de leche asi como polietilen glicoles de peso molecular alto y los similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y capas exteriores tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición de manera que liberan los ingredientes activos únicamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incrustadas las cuales pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los portadores mencionados arriba.
Las formas de dosificación liquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la téenica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tal como alcohol etílico, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propílen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilo formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorante, agentes saborizantes y de perfume.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios los cuales pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con portadores o portadores no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera en supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperaturas corporales y por lo tanto se funden en la cavidad vaginal o el recto y libera el compuesto activo.
Los compuestos de la Fórmula I también pueden administrarse en la forma de liposomas. Los liposomas generalmente pueden derivarse de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratadas mono o multi-lamelares que están dispersos en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable para formar liposomas puede usarse. Las composiciones presentes en la forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la fórmula (I), estabilizadores, conservadores, excipientes y los similares. Los ejemplos de lipidos incluyen, pero no se limitan a, fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas), usadas separadamente o juntas.
Los métodos para forma liposomas se han descrito, ver ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p.33 y posteriores.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto descrito en la presente incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores, soluciones amortiguadoras o propelentes necesarios los cuales pueden requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención.
Métodos de Uso Los compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente de los mismos, y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse a un sujeto que padece de un trastorno o afección mediado por bromodominio. El término "administrar" se refiere al método de poner en contacto un compuesto con un sujeto. De esta manera, los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse por inyección, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, parentalmente, o intraperitonealmente. También, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse transdérmicamente, tópicamente, por medio de implantación, transdérmica, tópicamente, y por medio de implantación. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I pueden suministrarse oralmente. Los compuestos también pueden suministrar rectalmente, bucalmente, intravaginalmente, ocularmente, andialmente, o por insuflación. Las enfermedades y afecciones mediadas por bromodominio pueden tratarse profilácticamente, agudamente, y crónicamente usando compuestos de la Fórmula I, dependiendo de la naturaleza del trastorno o afección. Típicamente, el hospedero o sujeto en cada uno de estos métodos es humano, aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse de la administración de un compuesto de la fórmula I.
Un "trastorno o afección mediado por bromodominio" se caracteriza por la participación de uno o más bromodominios (por ejemplo, BRD4) en la incepción, manifestación de uno o más síntomas o marcadores de enfermedad, severidad, o progreso de un trastorno o afección.
En consecuencia, los compuestos de la Fórmula I pueden usarse para tratar cáncer, incluyendo, pero no limitado a neuroma acústica, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma del ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica (granulocitica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo de estrógeno-receptor, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a la hormona, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no de Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades de linfoide de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT (NMC), cáncer pulmonar de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer bucal, sarcoma osteogénico, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, Macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
Además, los compuestos de la Fórmula I pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias, afecciones inflamatorias, y enfermedad autoinmunitarias, incluyendo, pero no limitadas a: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades de la piel hullosas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de célula gigante, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Kawasaki, lupus nefritis, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo al trasplante de órganos, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, sepsis, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes tipo I, colitis ulcerativa, uveitis, vitÍligo, vasculitis, y granulomatosis de Wegener.
Los compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para tratar SIDA. Además, los compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para tratar obesidad. Los compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse para tratar diabetes tipo II.
Los compuestos de la Fórmula I pueden co-administrarse a un sujeto. El término "co-administrado" significa la administración de dos o más tratamientos o agentes farmacéuticos diferentes (por ejemplo, tratamiento por radiación) que se administran a un sujeto por combinación en la misma composición farmacéutica o composiciones farmacéuticas separadas. De esta manera la co-administración involucra administración al mismo tiempo de una composición farmacéutica sencilla que comprende dos o más agentes farmacéuticos o administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto en iguales o diferentes tiempos.
Los compuestos de la invención pueden co-administrarse con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes para tratar un cáncer, donde los ejemplos de los agentes incluyen, tal como radiación, agentes alquilantes, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antiviricos, inhibidores de aurora cinasa, promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1) inhibidores, activadores de la trayectoria del receptor de muerte, inhibidores de cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Engager de célula T bi-específicos), conjugados del fármaco de anticuerpo, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de cielina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVDs (anticuerpos del dominio variable doble), inhibidores del receptor homólogo de oncógeno vírico de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores (HSP)-90 de la proteína de choque de calor, inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de los inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAPs), antibióticos intercalados, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de cinasa regulados por señal extracelular activados por mitógeno, proteínas enlazadas multivalentes, fármacos anti inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-polimerasa de ribosa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores polo-tipo cinasa (Plk), inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (bromodominio), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina cinasa del receptor, alcaloides de planta etinoides/deltoides, ácidos ribonucléicos inhibidores pequeños (siARNs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y los similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos bi-específicos que dirigen las células T para atacar células de cáncer al enlazar simultáneamente las dos células. La célula T luego ataca la célula de cáncer objetivo. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y los similares. Sin limitarse por la teoría, uno de los mecanismos por los cuales las células T producen apoptosis de la célula de cáncer objetivo es por exocitosis de componentes del gránulo citolítica, que incluyen perforina y granzima B. En este sentido, Bcl-2 se ha mostrado para atenuar la inducción de apoptosis por tanto perforina como granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría aumentar los efectos citotóxicos producidos por células T cuando se dirigen a células de cáncer (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Las siARNs son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, pero a su vez imparte estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, 2'-OCH3-que contiene ribonucleótidos, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y los similares. El siARN puede tener longitudes variadas (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras (por ejemplo, hairpinas, hebras sencillas/dobles, protuberancias, muescas/espacios, mal emparejamientos) y se procesan en células para proporcionar silencia iento del gen activo. Un siARN de hebra doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos terminantes) o extremos asimétricos (colgaduras). La colgadura de 1-2 nucleótidos pueden presentarse en el sentido y/o la hebra antisentido, así como presente en los extremos 5'- y/o los extremos 3' de una hebra dada.
Las proteínas enlazadas multivalentes son proteínas enlazadas que comprenden dos o más sitios enlazados al antígeno. Las proteínas enlazadas multivalentes son preparadas por ingeniería para tener los tres o más sitios enlazados al antígeno y generalmente no son anticuerpos que se presentan naturalmente. El término "proteína enlazada mltiespecífica" significa una proteina enlazada capaz de enlazar dos o más objetivos relacionados o no relacionadas. Las proteínas enlazadas al dominio variable doble (DVD) son proteínas enlazadas tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios enlazados al antígeno. Tales DVDs pueden ser monoespecífíeos (esto es, capaz de enlazar un antígeno) o multiespecífico (esto es, capaz de enlazar dos o más antígenos). Las proteínas enlazadas DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera son referidas como Ig DVD. Cada mitad de un Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios enlazados al antígeno. Cada sitio enlazado comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs involucrados en el enlace de antígeno por sitio enlazado al antígeno. Los DVDs multiespecífíeos incluyen proteínas enlazadas DVD que enlazan DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfano, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, óxido N de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomido, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida y los similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina cinasa del receptor especifico endotelial (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y los similares.
Los antimetabolitos incluyen ALITA® (disodio pemetrexado, LY231514, MTA) , 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinosida de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, ElCAR (5-etinil-1-p-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribosida de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-l, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y los similares.
Los antiviricos incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y los similares.
Los inhibidores de cinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específicos de Aurora A, inhibidores de cinasa específicos de Aurora B e inhibidores de cinasa pan-Aurora y los similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® (G3139 o oblimersen (oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N- (4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)etil) piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N—(4—(4—((2—(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohex-1-en-l-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)—4—(((IR)—3—(morfolin-4—il)—1—((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y los similares.
Los inhibidores de cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y los similares.
Los inhibidores CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, B S-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, selicielib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y los similares.
Los inhibidores COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2- (3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T- 614, VIOXX® (rofecoxib) y los similares.
Los inhibidores EGFR incluyen anticuerpos EGFR, ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteina de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y los similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecifico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecificos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y los similares.
Los inhibidores de desacetilasa histona incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilido (SAHA), TSA, ácido valproico y los similares.
Los inhibidores HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, YCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y los similares.
Los inhibidores de inhibidores de las proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y los similares.
Los conjugados del fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A SGN-35, SGN-75 y los similares.
Los activadores de la trayectoria del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que dirigen a TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tal como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores Eg5 tal como AZD4877, ARRY-520; inhibidores CENPE tal como GSK923295A y los similares.
Los inhibidores JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 y los similares.
Los inhibidores MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y los similares.
Los inhibidores mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores T0RC1/T0RC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torina 1 y los similares.
Lo fármacos anti-inflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (quetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y los similares.
Los inhibidores PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y los similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatina, ELOXATI® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (carboplatina), satraplatina, picoplatina y los similares.
Los inhibidores de polo-tipo cinasa incluyen BI-2536 y los similares.
Los inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y los similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y los similares.
Los inhibidores VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos ErbB3, anticuerpos específicos BSG2, anticuerpos específicos DLL4 y anticuerpos específicos C-met, y los similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalados aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, VALSTAR1 (valrubicina), zinoestatina y los similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecano), camptotecin, CARDIOXANO® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposido, exatecano, 10-hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxana, SN-38, tafluposido, topotecan y los similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos CD40, chTNT-l/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rítuximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II y los similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelin, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol) , RENAGEL® (carbonato de sevelámero), lasofoxifeno, acetato de leuprolido, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (hormona que libera la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelin), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelin, goserelin) y los similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y los similares.
Los inhibidores PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y los similares.
Los alcaloides de planta incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y los similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y los similares.
Los ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes inmunitarios-aumentados . Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón () alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, ACTIMMUNE (interferón gamma-lb) o interferón gamma-nl, combinaciones de los mismos y los similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, inteferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastima), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Especifica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan) y los similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tal como sobrevivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlos para tener actividad anti-tumor e incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y los similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosido C), citosina arabinosida, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y los similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N- (2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y los similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores MDM2, tal como nutlinas, inhibidores NEDD8 tal como MLN4924 y los similares.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada, no sellada y los similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden combinarse con otros agentes quimioterapéuticos tal como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de transferasa farnesilo), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (l-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis del tumor), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de hista ina), CERVARIX® (vacuna del virus de papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de transubicación de la toxina de difteria fusionada por medio de una ligadura His-Ala para el factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolido, DX-8951f (mesilado de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante del virus del papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna del conjugado de gangliósido), GVAX® (vacuna del cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecin besudotox), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-g, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de la vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de la célula basada en anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20 (S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer investigacional), pegaspargasa, Interferón PEG A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreótido), SORIATANE® (acitretin), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5- (4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis del tumor a) , TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraina (derivado de alcaloides de la planta celandina mayor), vitaxina (anticuerpos anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxana), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicinaa y los similares.
Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes para tratar una enfermedad o afección inflamatoria, o enfermedad autoinmunitaria, donde los ejemplos de los agentes incluyen, tal como metotrexato, 6-mercaptopurina, sulfasalazina de azatioprina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, coquicina, corticosteroides (oral, inhalados e inyecciones locales), agonistas del adrenoreceptor beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, cetotifen, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tal como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citoquinas proinflamatorias tal como TNFaD o IL-1 (por ejemplo, NIK, IKK, p38 o inhibidores de cinasa MAP), inhibidores de enzima que convierten IL-Ib, inhibidores de señalización de célula T tal como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima que convierten a angiotensina, receptores de citoquina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores p55 o p75 TNF solubles y los derivados p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R), citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y T6Rb), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato sódico de oro, aspirina, triamcinolona acetonida, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco sodio, oxaprozin, HCl de oxicodona, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenaco sodio/misoprostol, fentanilo, anaquinra, HC1 de tramadol, salsalato, sulindaco, cianocobalamin/fa/piridoxina, acetaminofeno, sodio de alendronato, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaina, indometacina, glucosamina sulf/condroitina, HCl de amitriptilina, sulfadiazina, HC1 de oxicodona/acetaminofeno, olopatadina HC1 misoprostol, naproxeno sódico, omeprazol, ciclofosfamida, rituxi ab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, agonistas S1P1 (tal como FTY720), inhibidores de la familia PKC (tal como Ruboxistaurina o AEB-071) y Mesopram. En ciertas modalidades, las combinaciones incluyen metotrexato o leflunomida y en casos de artritis reumatoide moderados o severos, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF como se señala arriba.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para enfermedad inflamatoria del intestino con los cuales un compuesto de la fórmula (I) de la invención puede coadministrarse incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; agonistas del receptor IL-1; anticuerpo monoclonales anti-IL-Ib; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos para o antagonistas de otras citoquinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF; moléculas de superficie celular tal como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; micofenolat mofetilo; leflunomida; NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno; corticosteroides tal como prednisolona; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes antitrombóticos; inhibidores de complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización por citoquinas proinflamatorias tal como TNFaD o IL-1 (por ejemplo inhibidores de cinasa NIK, IKK, o M?R); inhibidores de la enzima que convierte IL-Ib; inhibidores de la enzima que convierte TNFaD; inhibidores de la señalización de célula T tal como inhibidores de cinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de la enzima que convierta a la angiotensina; receptores de citoquina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores p55 o p75 TNF solubles, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R) y citoquinas antitiflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGF ). Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para enfermedad de Crohn con el cual un compuesto de la fórmula (I) puede combinarse incluye lo siguiente: antagonistas TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (etanercept) e inhibidores p55TNFRIgG (Lenercept™) e inhibidores PDE4. Un compuesto de la fórmula (I) puede combinarse con corticosteroides, por ejemplo, budenosido y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; y agentes que interfieren con la síntesis o acción de citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de enzima que convierten IL-Ib e IL-lra; inhibidores de señalización de célula T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa; 6-mercaptopurina; IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; succinato de metilprednisolona sodio; sulfato de difenoxilato/atrop; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxacin/dextrosa-agua; bitartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetracielina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; HCl de oxicodona/acetaminofeno; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofilo; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disodio; fosfato de codeina/apap; HCl de colesevelam; cianocobalamin; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab e interferón-gamma.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con los cuales un compuesto de la fórmula (I) puede co-administrarse incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón- ia (Avonex®; Biogen); interferón- ib (Betaseron®; Chiron/Berlex); interferón a-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/J&J), interferón bIA-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferón a 2b (Enzon/Schering-Plough), Copolimero 1 (Cop-1; Copaxone®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxigeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos para o antagonistas de otras citoquinas humanas o factores de crecimiento y sus respuestas, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Un compuesto de la fórmula (I) puede combinarse con anticuerpos para moléculas de superficie celular tal como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 u otros ligandos. Un compuesto de la fórmula (I) también puede combinarse con agentes tal como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, un agonista S1P1, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tal como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citoquinas proinflamatorias tal como TNFaD o IL-1 (por ejemplo, inhibidores de cinasa NIK, IKK, p38 o MAP), inhibidores de enzima que convierten IL-Ib, inhibidores TACE, inhibidores de la señalización de célula T tal como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina, receptores de la citoquina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores p55 o p75 TNF solubles, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R) y citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-13 y TGF ).
Un compuesto de la fórmula (I) también puede coadministrarse con agentes, tal como alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliproden, fampridina, acetato de glatiraméro, natalizumab, sinabidol, a-inmunocina NNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, antagonistas del receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada con liposoma), THC.CBD (agonista de canabinoide), MBP-8298, mesopram (inhibidor PDE4), MNA-715, anticuerpo del receptor anti-IL-b, neurovax, pirfenidona alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-Rl, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas interferón gamma y agonistas IL-4.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para espondilitis anquilosante con los cuales un compuesto de la fórmula (I) puede co-administrarse incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenaco, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, y anticuerpos anti-TNF, D2E7 (HUMIRA®), CA2 (infliximab), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL®) y p55TNFRIgG (Lenercept®).
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para asma con los cuales un compuesto de la fórmula (I) puede coadministrarse incluyen los siguientes: albúterol, salmeterol/fluticasona, montelucast sodio, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, HCl levalbúterol, sulfato de albúterol/ipratropio, fosfato sodio de prednisolona, acetonida triamcinolona, dipropionato de beclomethasona, bromuro de ipratropio, azitromicína, acetato de pirbúterol, prednisolona, teofilina anhidra, succinato de metilprednisolona de sodio, claritromicina, zafirlucast, fumarato de formoterol, vacuna del virus de la influenza, trihidrato de amoxicilina, flunisolida, inyección contra alergias, cromolin de sodio, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/cíavulanato, levofloxacina, dispositivo auxiliar de inhalador, guaifenesina, fosfato de dexametasona sodio, HCl de moxifloxacin, hielato de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfan, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacina, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, HC1 de cetirizina/pseudoefed, fenilefrina/cod/prometazina, codeina/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sodio, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona, anticuerpo anti-IL-13, y sulfato de metaproterenol.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para COPD con los cuales un compuesto de la fórmula (I) puede co administrarse incluyen los siguientes: sulfato de albúterol/ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, albúterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, succinato de metilprednisolona de sodio, montelucast de sodio, budesonida, fumarato de formoterol, acetonido de triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, HCl de levalbúterol, flunisolida, ceftriaxoa de sodio, trihidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlucast, amoxicilin/clavulanato, flunisolido/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenir, acetato de pirbúterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast y roflumilast.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para psoriasis con los cuales un compuesto de la fórmula (I) pueden co-administrarse incluyen los siguientes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, acetonido de triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonido, betametasona diprop aumentada, acetonido de fluocinolona, acitretin, shampoo de alquitrán, valerato de betametasona, furoato de 'mometasona, quetoconazol, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolido, urea, betametasona, propionato de clobetasol/emoll, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula humectante, ácido fólico, desonido, pimecrolimus, alquitrán de carbón, diacetato de diflorasona, folato e etanercept, ácido láctico, metoxsalen, hc/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, protector solar, halcinonido, ácido salicilico, antralina, pivalato de clocortolona, extracto de carbón, alquitrán de carbón/ácido salicilico, alquitrán de carbón/ácido salicilico/azufre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, aceite mineral/aceite de ricino/na lact, aceite mineral/aceite dee cacahuate, miristato de petróleo/isopropilo, psoralen, ácido salicilico, jabón/tribromsalan, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecroli us, PUVA, UVB, sulfasalazina, ABT-874 y ustequinamab.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para artritis psoriática con los cuales un compuesto de la fórmula (I) puede co-administrarse incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxen, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindaco, betametasona diprop aumentada, infliximab, metotrexato, folato, acetonido de triamcinolona, diclofenaco, dimetilsulfóxido, piroxicam, diclofenaco de sodio, cetoprofen, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, tolmetina de sodio, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenaco de sodio/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato sódico de oro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, risedronato de sodio, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, D2E7 (adalimumab), y efalizumab.
Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos par SLE (Lupus) con los cuales un compuesto de la fórmula (I) puede co-administrarse incluyen los siguientes: NSAIDS, por ejemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores C0X2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malariales, por ejemplo, hidroxicloroquina; esferoides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, icofenolato de mofetilo, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidor de la síntesis de purina, por ejemplo Cellcept®. Un compuesto de la fórmula (I) también puede combinarse con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imuran® y agentes que interfieren con la síntesis, producción o acción de citoquinas proinflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de caspasa tipo inhibidores de la enzima que convierte IL-Ib e IL-lra. Un compuesto de la fórmula (I) también puede usarse con inhibidores de la señalización de célula T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa; o moléculas que dirigen las moléculas de activación de célula T, por ejemplo, CTLA-4-IgG o anticuerpos de la familia anti-B7r anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de la fórmula (I) puede combinarse con anticuerpos IL-11 o anti-citoquina, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpos anti-IFNg), o anticuerpos del receptor anti-receptor, por ejemplo, anticuerpo del receptor anti-IL-6 y anticuerpos para las moléculas de superficie de célula B. Un compuesto de la fórmula (I) también puede usarse con LJP 394 (abetimus), agentes que eliminan o inactivan las células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), linfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), antagonistas TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab), CA2 (infliximab), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (etanercept) y p55TNFRIgG (Lenercept™).
Un compuesto de la fórmula (I) también puede co administrarse con insulina para el tratamiento de diabetes tipo I.
Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes usados en la prevención o tratamiento de SIDA, donde los ejemplos de los agentes incluyen, inhibidores de la transcriptasa inversa de V1H, inhibidores de la proteasa de V1H, inmunomoduladores, y otros fármacos retroviricos. Los ejemplos de los inhibidores de transcriptasa inversa incluyen, pero no se limitan a, abacavir, adefovir, didanosina, dipivoxil delavirdina, efavirenz, lamivudina, nevirapina, zalcitabina de estavudina, y zidovudina. Los ejemplos de inhibidores de proteasa incluyen, pero no se limitan a, amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir.
Los compuestos de la invención también pueden coadministrarse con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes usados en el tratamiento de obesidad, donde los ejemplos de los agentes incluyen orlistat.
Los compuestos de la invención también pueden coadministrase con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes usados en el tratamiento de diabetes tipo II, donde los ejemplos de los agentes incluyen, inhibidores de alfa glucosidasa, insulina, metformina, sulfonilureas (por ejemplo,. carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, glielazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida, tolbutamida, y tolazamida), nonsulfonilureas (por ejemplo, nateglinida, y repaglinida), y tiazolidinedionas (por ejemplo, pioglitazona).
Los siguientes Ejemplos pueden usarse para propósitos ilustrativos y no deberá ser considerado para reducir el alcance de la invención.
EJEMPLOS 1. 2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona.
IA. 6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. Una mezcla de 6-cloropiridazin-3(2H)-ona (5.04 g, 38.6 mmol) y yodometano (2.88 L, 46.3 mmol) en di etilformamida (30 mL) se trató con Cs2CO3 (15.10 g, 46.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluido con acetato de etilo al 20% en hexanos para dar 4.55 g (82%) del compuesto del título.
IB. 2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 1A (29 mg, 0.20 mmol), ácido 2-fenoxifenilborónico (0.056 g, 0.260 mmol, 1.3 equivalentes), Pd(PPh3)4 (0.011 g, 5 mol%) y fluoruro de cesio (0.091 g, 0.6 mmol) en D E (2 mL) y metanol (1 mL) se calentó bajo condición de microondas (120°z, 40 min.). La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluido con acetato de etilo al 30% en hexanos para dar el compuesto del título (0.041 g, 74% de rendimiento).1ti RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.75 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.78, 1.68 hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 6.97-7.01 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 279.0 (M+H)+. 2. 6- [2- (benciloxi) fenil] -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona . El Ejemplo 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo ácido 2- (benciloxi)fenílborónico para ácido 2-fenoxifenilborónico, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-dg) d 7.78 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.48, 1.68 hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.25 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 293.1 (M+H)+. 3 . 4- [2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]benzonitrilo.
Una mezcla de 6-(2-hidroxifenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0.100 g, 0.495 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento reportado en Synthetic Communications , 2002, 32, 1675), 4-fluorobenzonitrilo (0.072 g, 0.593 mmol), e hidruro de sodio (14.2 mg, 0.593 mmol) en N-metilpirrolodona (4 mL) se calentó a 130°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se tomó en acetato de etilo, y lavó con solución de hidróxido de sodio acuoso 1N seguido por salmuera. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 30- 100%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H) 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 6.89 - 6.97 (, 1 H) 3.60 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 304.3 (M+H)+. 4. 6-[2-(ciclopentiloxi)fenil]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
Una mezcla de 6-(2-hidroxifenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0.120 g, 0.593 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento reportado en Synthetic Communications, 2002, 32, 1675), 4-bromociclopentano (0.097 g, 0.653 mmol), e hidruro de sodio (17.1 mg, 0.712 mmol) en N-metilpirrolodona (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se tomó en acetato de etilo, y lavó con solución de hidróxido de sodio acuoso 1N seguido por salmuera. La capa orgánica se separó, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 10-30%) para proporcionar el compuesto del título. CH RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 7.68 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H) 7.35 -7.44 (m, 1 H) 7.12 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 4.85 - 4.95 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 1.82 - 1.97 (m, 2 H) 1.52 - 1.77 (m, 6 H). MS (ESI+) m/z 271.3 (M+H)\ 5. N-{4- (2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-il]feniljmetansulfonamida. 5A. 5-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 5A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo 5-bromo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-2-ol por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, para proporcionar el compuesto del título. 5B. 2-bromo-l- (2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenceno. El 2- Bromo-l-fluoro-4-nitrobenceno (15 g, 68.2 mmol) , 2,4-difluorofenol (7.82 mi, 82 mmol), y carbonato de cesio (26.7 g, 82 mmol) se combinaron en DMSO (75 mL) luego se calentaron hasta 110°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, a la mezcla de reacción se agregó agua (1000 mL) y salmuera (1000 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido crudo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 5C. 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina. Una mezcla del Ejemplo 5B (22.5 g, 68.2 mmol), polvo de hierro (19.0 g, 341 mmol), y cloruro de amonio (7.30 g, 136 mmol) en tetrahidrofurano (117 i), etanol (117 mi), y agua (39.0 mi) se colocaron a reflujo a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió sólo antes del reflujo, filtró a través de Celite. La torta filtro se lavó con MeOH caliente (3x50 mL). La solución se concentró bajo presión reducida, neutralizó hasta un pH de 8 con NaHC03 saturado (150 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, concentraron, y purificaron por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 0-15%/gradiente hexano) para proporcionar el compuesto del título (8.1 g, 85%). 5D . 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. El Ejemplo 5C (14.3 g, 47.7 mmol) , 4,4,4' ,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (24 g, 95 mmol), potasio acetato de (10.3 g, 105 mmol), 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (1.39 g, 4.77 mmol), y tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1.31 g, 1.43 mmol) se desgasificó bajo argón durante 30 minutos. El dioxano (200 mL), se desgasificó con argón durante 30 minutos, luego se agregó por transferencia con cánula y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 22 horas. La mezcla enfriada se filtró al vacio a través de Celite, se enjuagó con acetato de etilo (100 mL), y lavó con salmuera (150 mL) y agua (150 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron por gravedad, luego se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/gradiente de hexano al 0-25%) proporciona el compuesto del título (14.2 g, 88%) . 5E . 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-metil-4- (trifluorometil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 5E se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 5D por ácido 2- fenoxifenilborónico, y el Ejemplo 5A por ejemplo 1A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título. 5F. N-{4- (2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-il]feniljmetansulfonaiaida. El Ejemplo 5F se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 5E por ejemplo 20C para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.31- 7.00 (, 4H), 6.89-6.75 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 475.3 (M+H)+. 6. 2-metil-6- [2-(piridin-2-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 6 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 3, sustituyendo 2-fluoropiridina por 4-fluorobenzonitrilo, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d ) d 8.08 (dd, J=5.35, 1.78 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (dd, J=6.74, 1.59 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.63 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.33, 1.19 Hz, 1 H) 7.07 - 7.12 dd, J=4.76, 0.79 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 280.2 (M+H)\ 7 . 2-metil-6-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 3, sustituyendo l-fluoro-4-(trifluorometil)benceno por 4-fluorobenzonitrilo, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 7.66 - 7.76 (m, 4 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.13, 0.99 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 347.0 (M+H)+. 8. 2-metil-6-{2- [4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 3, sustituyendo l-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno por 4-fluorobenzonitrilo, para proporcionar el compuesto del titulo. :H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 7.86 - 7.93 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.70 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.14, 1.02 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 6.94 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H)+. 9. 2-metil-6-(5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 9A. 6-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 1A (0.145 g, 1 m ol), ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico (0.294 g, 1.1 mmol), Pd(PPh3)4 (0.058 g, 0.05 mmol) y sodio carbonato (0.212 g, 2.0 mmol) se combinaron en tolueno (4 mL), etanol (1 mL), y agua (1 mL) y la mezcla se desgasificó y dejó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (MgSO4), filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 20-50% en hexanos) para proporcionar 0.19 g (76%) del compuesto del titulo. 9B. 2-metil-6- (5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona.
El fenol (0.045 g, 0.48 iranol), Ejemplo 9A (0.1 g, 0.4 m ol) y carbonato de cesio (0.130 g, 0.4 mmol) se combinaron en DMSO (2 mL) y se calentaron a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y pH se ajustó hasta pH 7. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (Na2S04), filtró y concentró. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 60% en hexanos) proporciona 0.09 g (70%) del compuesto del título. CH RMN (500 MHz, DMSO-ds) d 8.47 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.15, 2.75 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.46 HZ), 6.98 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 3.76(s, 3H). MS (DCI+) m/z 324.1 (M+H)+. 10. 6- (5-amino-2-fenoxifenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 9B (0.08 g, 0.247 mmol) y paladio en carbono al 10% (0.023 g, 0.025 m ol) en acetato de etilo (10 mL) se trató con un globo de hidrógeno durante la noche. El sólido se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo (0.066 g, 90%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 4H), 3.67 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 294.0 (M+H)+. 11. 4-metil-N- [3-(l-metil-6-oxo-l ,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil] bencensulfonamida . Una mezcla del Ejemplo 10 (0.03 g, 0.102 mmol), cloruro de 4-metilbencen- 1-sulfonilo (0.019g, 0.102 mmol) y trietilamina (0.022g, 0.204 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo (0.037 g, 80%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 7.66-7.69 (, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 448.2 (M+H)+. 12. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida. El Ejemplo 12 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo cloruro acético por cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 336.2 (M+H)+. 13. 3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzonitrilo. 13A. 4-fluoro-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo. El Ejemplo 13A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo . 13B . 3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4- fenoxibenzonitrilo. El Ejemplo 13B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 13A por ejemplo 9A, para proporcionar el compuesto del titulo. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.10 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 304.1 (M+H)+. 14. 3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzamida. Una mezcla del Ejemplo 13B (0.030 g, 0.1 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0.042 g, 1 mmol) en dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se calentó a 90°C durante 2 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de.reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó hasta pH 5 usando HCl al 10%. Luego se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.17 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m 2H), 6.98 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 322.1 (M+H)+. 15. Ácido 3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzoico. El compuesto del título se aisló como un sub-producto durante la preparación del Ejemplo 14. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m 2H), 6.99 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 323.1 (M+H)+. 16. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida. 16A. 6-(5-(aminometil)-2-fenoxifenil)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 13B (0.1 g, 0.330 mmol) y solvente 7M NH3-metanol (10 mL) se agregaron a Ra-Ni 2800, mezcla espesa de agua (0.200 g, 3.41 mmol) en una botella de presión de 50 mL y agitaron durante 16 horas a 2.19 kg/cm2 (30 psi) y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar el compuesto del título. 16B. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida. El Ejemplo 16B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 11, sustituyendo cloruro acético por cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo, y el Ejemplo 16A por ejemplo 10, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 8.41 (t, J = 5.65, 1H), 7.72 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 4H), 4.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 350.1 (M+H)+. 17. 2,2 ,2-trifluoro-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida. El compuesto del titulo se aisló como un sub-producto durante la preparación del Ejemplo 16B.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 10.5 (t, J = 5.65, 1H), 7.75 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 4H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 404.1 (M+H)+. 18. 5-metoxi-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 18A. 5,6-dicloropiridazin-3(2H)-ona. La 3,4,6- Tricloropiridazina (12 g, 65.4 mmol) en ácido acético (45 mL) se calentó a 130°C durante dos horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua con hielo (200 mL). El sólido se recolectó por filtración para dar 3.7 g del compuesto del titulo. 18B. 5,6-dicloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 18B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo Ejemplo 18A por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, para proporcionar el compuesto del título. 18C. 6-cloro-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El metanol (80 mL) se enfrió hasta 0°C. A este solvente se agregó sodio (0.804 g, 35.0 mmol). Todo el sodio se disolvió completamente dentro de 1 hora. A esta solución se agregó el Ejemplo 18B (6.2 g, 34.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. El solvente se removió, y el residuo se trituró con agua. El sólido se recolectó por filtración para dar 5.41 g (89%) del compuesto del título. 18D . 5-metoxi-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 18D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 18C por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.60-7.64 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 309.1 (M+H)+. 19. N- [3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)feniljmetansulfonamida. Una mezcla del producto del Ejemplo 18C (0.053 g, 0.30 mmol), ácido 3- (metilsulfonilílamino)fenilborónico (Combi-Blocks 0.084 g, 0.390 mmol), tetraquis(tirifenilfosfina) paladio(O) (0.017 g, 0.015 mmol) y sodio carbonato (2M, 0.300 mL, 0.600 mmol) en tolueno (1.0 mL), etanol (0.25 mL), y agua (0.5 L) se calentó por microondas a 110°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Nylon de 0.45um para remover sólidos y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.048 g, 52%) CH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.84 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 310 (M+H)+. 20. 6- (5-amino-2-fenoxifenil)-5-metoxi-2-raetilpiridazin-3(2H)-ona. 20A. 6- (2-fluoro-5-nitrofenil)-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 20A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9D, sustituyendo Ejemplo 18C por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo. 20B. 5-metoxi-2-metil-6- (5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 20B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 20A por ejemplo 9A, para proporcionar el compuesto del titulo. 20C. 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 20C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 20B por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 7.23-7.26 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 6.76-6.81 (m, 3H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.56 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.50 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 324.1 (M+H)+. 21 . N-[3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida. El Ejemplo 21 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 11, sustituyendo cloruro acético por cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo, y sustituyendo el Ejemplo 20C por ejemplo 10, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 366.0 (M+H)+. 22. N- [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. Una mezcla del Ejemplo 20C (0.03 g, 0.093 m ol), cloruro de metansulfonilo (0.021 g, 0.186 mmol), y trietilamina (0.036 g, 0.36 mmol) en diclorometano (lmL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió, y el residuo se tomó en dioxano (2 mL) y NaOH 1.0 N (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. Los solventes se removieron parcialmente, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.025 g (68%) del compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 9.77 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 402.2 (M+H)+. 23. N- [3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)- 4-fenoxifenil]-N-metilmetansulfonamida. El producto del Ejemplo 22 (0.06 g, 0.149 m ol), potasio carbonato (0.027 g, 0.194 mmol) y yoduro de metilo (0.014 mL, 0.224 mmol) en dimetilformamida (0.7 mL) se agitó durante 1 hora y dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.030 g, 48%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (, 2 H) 7.13 (t, J=7.29 Hz, 1 H) 6.89 - 7.04 (m, 3 H) 6.32 (s, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+. 24. N- [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]propan-1-sulfonamida. El producto del Ejemplo 20 (0.039 g, 0.12 mmol) y trietilamina (0.025 mL, 0.18 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se trataron con cloruro de propansulfonilo (0.015 mL, 0.13 mmol) agitaron durante 3 horas y dividieron entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.023 g, 44%).1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.84 (s, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 3 H) 7.21 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 0.96 (t, J=7.34 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. 25. 2,2,2-trifluoro-N- [3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]etansulfonamida. El Ejemplo 25 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24 sustituyendo cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo por cloruro de propansulfonilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.040 g, 71%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.25 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 4.56 (q, J=9.78 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+. 26. N- [3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]ciclopentansulfonamida. Una mezcla del producto del Ejemplo 20 (0.049 g, 0.15 mmol) cloruro de ciclopentansulfonilo (0.03 g, 0.18 m ol) y carbonato de cesio (0.073 g, 0.225 mmol) en dimetilformamida (0.75 mL) se calentó a 80°C durante 30 minutos y dividió entre acetato de etilo y salmuera ajustando el pH hasta 2 con HCl 1M. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CHsCN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.006 g, 8%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.77 (s, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 3 H) 7.22 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=9.12 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 1.48 - 1.75 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. 27. N- [3-(4-metoxi-l-irtetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-1-fenilmetansulfonamida. El Ejemplo 27 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo cloruro de alfa-toluensulfonilo por cloruro de ciclopentansulfonilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.025 g, 43%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.88 (s, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 7 H) 7.26 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+. 28. 3,3,3-trifluoro-N- [3-(4-inetoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]propan-l-sulfonamida.
El Ejemplo 28 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24 sustituyendo cloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-sulfonilo por cloruro de propansulfonilo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.30 g, 41%). para proporcionar el compuesto del título (0.040 g, 71%).1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.04 (s, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.25 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.33 - 3.40 (, 2 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+. 29. [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]carbamato de etilo. Una mezcla del Ejemplo 20C (0.03 g, 0.093 mmol), carbonocloridato de etilo (0.015 g, 0.139 mmol), y trietilamina (0.028 g, 0.278 mmol) en diclorometano (l L) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.030 g (81%) del compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.71 (s, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 396.2 (M+H)+. 30. l-etil-3- [3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]urea. Una mezcla del Ejemplo 20C (0.03 g, 0.093 mmol), isocianatoetano (0.019 g, 0.269 mmol), y trietilamina (0.027 g, 0.269 mmol) en diclorometano (lmL) se agitó a 43°C durante la noche. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.019 g (51%) del compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.22 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.17 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 395.2 (M+H)+. 31. Diamida N'- [3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-N,N-dimetilsulfúrica.
El Ejemplo 31 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo cloruro de dimetilsulfamoilo por cloruro de ciclopentansulfonilo para proporcionar el compuesto del titulo (0.013 g, 25%).1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.92 (s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.20 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 2.73 (s, 6 H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+. 32. 4-[2-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]benzonitrilo. 32A. 6-(2-hidroxifenil)-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 32A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 18C por ejemplo 1A, y sustituyendo 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 32B. 4-[2-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]benzonitrilo. El Ejemplo 32B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 32A por fenol, y sustituyendo 4- fluorobenzonitrilo por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el material crudo. La mezcla cruda se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0- 100%) para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.79-7.82 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 334.2 (M+H)+. 33. 6-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 32A (0.035 g, 0.015 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.042 g, 0.03 mmol), acetato de cobre (II) (0.027 g, 0.015 mmol), trietilamina (0.076 g, 0.750 mmol) y tamices moleculares 4Á (0.05 g) en diclorometano (2 mL) se agitó durante la noche. El sólido se removió por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.019 g (31%) del compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-dg) d 7.40-7.47 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 327.1 (M+H)+. 34. 6-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 34 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 33, sustituyendo ácido 4-fluoro3-clorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo. CH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.37-7.52 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 6.26, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 361.1 (M+H)+. 35 . 5-metoxi-6-[2-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-mefcilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 35 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 33, sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo. 1 RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.36-7.42 (m, 3H), 7.13- 7.17 (m, 1H), 6.93 (s, 4H), 6.80 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 339.1 (M+H)+. 36 . 6-[2-(3-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 36 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 33, sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por ácido 4- fluorofenilborónico, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-ds) d 7.44-7.52 (m, 2H), 7.34- 7.40 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 9, 1.37 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 327.2 (M+H)+. 37. 6- [2-(4-clorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 32A (0.035 g, 0.15 mmol), l-cloro-4-yodobenceno (0.054 g, 0.225 mmol), yoduro de cobre (I) (0.00714 g, 0.0038 mmol), ácido picolínico (0.00923 g, 0.075 mmol) y fosfato de tripotasio (0.064 g, 0.30 mmol) en tolueno (1 mL) se desgasificó y se volvió a rellenar con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.038 g (75%) del compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.37-7.50 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 343.2 (M+H)\ 38. {[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]oxijacetato de metilo. 38A. 2- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-iloxi)acetato de etilo. El 2-hidroxiacetato de etilo (0.208 g, 2.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con hidruro de sodio (0.080 g, 2.0 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) durante 5 minutos. A esta solución se agregó Ejemplo 18B (0.179 g, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluido con acetato de etilo al 70% en hexanos para proporcionar 0.128 g (52%) del compuesto del título. 38B. {[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]oxi}acetato de metilo. El Ejemplo 38B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 38A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) d 7.60-7.64 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)\ 39. 6-[2-(ciclohexiloxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. Una mezcla del producto del Ejemplo 32D (0.046 g, 0.2 mmol), ciclohexanol (0.022 mL, 0.210 mmol) y trifenilfosfina (0.055 g, 0.210 mmol) en tetrahidrofurano (0.1 mL) se sonicó hasta que los sólidos se disolvieron. Con sonicación continua, azodicarboxilato de diisopropilo (0.041 mL, 0.210 mmol) se agregó y la sonicación se continuó durante 20 minutos. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-70% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.030 g, 48%). CH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.33 -7.41 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.95 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 4.28 - 4.44 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.49 - 1.62 (m, J=8.93, 6.15 Hz, 2 H) 1.16 - 1.49 (, 6 H). MS (ESI+) m/z 315 (M+H)\ 40. 5-metoxi-2-metil-6-[2- (piridin-2-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El producto del Ejemplo 32A (0.046 g, 0.2 mmol), bromhidrato de 2- (bromometil)piridina (0.066 g, 0.260 mmol), y carbonato de potasio (0.069 g, 0.500 mmol) se combinaron en dimetilformamida (1.0 mL) y agitaron durante 16 horas. La mezcla reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-4% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.030 g, 46%). CH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8.55 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H) 7.14 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+. 41. 6- [2-(1H-indazol-5-ilmetoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 41 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 sustituyendo bromhidrato de 5-(bromometil)-IH-indazol por bromhidrato 2- (bromometil)piridina. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del título (0.007 g, 10%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.07 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H) 7.01 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 5.19 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 363 (M+H)+. 42. 6- [2-(2-ciclohexiletoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 42 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 sustituyendo (2-bromoetil)ciclohexano por bromhidrato de 2- (bromometil)piridina y calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 6 horas. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.038 g, 63%).1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 3.97 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 1.56 -1.67 (m, 5 H) 1.46 (q, J=6.61 Hz, 2 H) 1.03 - 1.36 (m, 4 H) 0.72 - 0.98 (m, J=ll.ll Hz, 2 H). MS (ESI+) m/z 343 (M+H)+. 43. 4-{[2-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]metil}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. El Ejemplo 43 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 sustituyendo áster de tert-butilo del ácido 4-bromometil-piperidin-l-carboxílico por bromhidrato de 2- (bromometil)piridina y calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 6 horas. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.030 g, 31%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.07 (d, J-8.33 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 3.91 (d, J=12.69 Hz, 2 H) 3.83 (d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 0.96 - 1.13 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. 44. 5-metoxi-2-metil-6-[2-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El producto del Ejemplo 43 (0.028 g, 0.065 mol) en diclorometano (1 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0.3 mL, 3.89 mmol), agitó durante 1 hora y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona la sal TFA del compuesto del titulo (0.015 g, 51%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.85 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.87 (q, J=11.24 Hz, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 (d, J=12.70 Hz, 2 H) 1.23 - 1.41 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+. 45. 5-metoxi-2-metil-6- [2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 45 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 sustituyendo bromhidrato 4-(bromometil)piridina por bromhidrato 2-(bromometil)piridina. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-6% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.022 g, 38%).1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.51 - 8.59 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 6.99 - 7.14 (m, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.62 (s, 3 H). MS (ESI+) /z 324 (M+H)+. 46. 6- [2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 46 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 sustituyendo yodometilciclopentano por bromhidrato de 2- (bromometil)piridina y se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 6 horas. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del título (0.008 g, 14%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.83 (d, J—6.35 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.08 - 2.23 (m, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.42 - 1.52 (m, 4 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+. 47 . 5-metoxi-2-met.il-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 47 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 sustituyendo 4-(bromometil)tetrahidropirano por bromhidrato 2- (bromometil)piridina y se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 6 horas. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.025 g, 43%). 1R RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=7.46, 2.03 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 3.79 -3.86 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 3.82 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 1.74 - 1.96 (m, 1 H) 1.49 (dd, J=12.72, 1.86 Hz, 2 H) 1.13 - 1.30 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+. 48. 1-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]pirrolidin-3-carboxilato de metilo. 48A. 1- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo. Una mezcla del Ejemplo 18B (0.179 g, 1.0 mmol), pirrolidin-3-carboxilato de metilo, ácido clorhídrico (0.364 g, 2.2 mmol), y trietilamina (0.405 g.4.0 mmol) en etanol (5 mL) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. El solvente se removió, y el producto crudo se usó directamente para la siguiente reacción. 48B. 1- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]pirrolidin-3-carboxilato de metilo. El Ejemplo 48B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 48A por ejemplo 1A, y sustituyendo ácido 2-fenoxifenilborónico por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.43-7.48 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.92-6.93 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)3.00-3.15 (m, 5H), 1.99-2.06 (m, 2H). MS (DCI+) m/z 406.1 (M+H)+. 49. 1-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifeni.l)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]pirrolidin-3-carboxilato de etilo. El Ejemplo 49 se aisló como un sub-producto durante la formación del Ejemplo 48B. CH RMN (500 MHz, DMSO-ds) d 7.42-7.48 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.02-4.07 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.02-3.17 (m, 5H), 1.84-2.08 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 420.2 (M+H)+. 50. N- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]glicinato metilo. 50A. 2- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-ilamino)acetato de metilo. Una mezcla del Ejemplo 18B (0.179 g, 1.0 mmol), 2-amino-N-metilacetamida, ácido clorhídrico (0.374 g, 3 mmol), y trietilamina (0.506 g. 5.0 mmol) en etanol (10 mL) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento, se agregaron más 2-amino-N-metilacetamida, ácido clorhídrico (0.374 g, 3 mmol), y trietilamina (0.506 g.5.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. El solvente se removió, y el residuo se tomó hasta acetato de etilo. Se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluido con acetato de etilo al 40-80% en hexanos para proporcionar 0.135 g (55%) del compuesto del título. 50B . N- [1-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]glicinato de metilo. El Ejemplo 50B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 50A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-ds) d 7.47-7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H) , 5.96 (t, J = 6.26, Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 366.2 (M+H)+. 51. 2-metil-5- (4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 51A. 6-cloro-2-metil-5- (4-metil-3-oxopiperazin-l-il)piridazin-3(2H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 18B (0.179 g, 1.0 ol), l-metilpiperazin-2-ona, ácido clorhídrico (0.301 g, 2 mmol), y trietilamina (0.405 g.4.0 mmol) en etanol (10 mL) se calentó bajo reflujo durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluido con metanol al 1-5% en acetato de etilo para proporcionar 0.21 g (82%) del compuesto del título. 51B. 2-metil-5- (4-metil-3-oxopiperazin-l-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 50B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 51A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.54 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (br s, 2H), 3.09 (br 2, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+. 52. 6-(bifenil-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. 52A. trifluorometansulfonato de 2- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenilo. Una mezcla de 6-(2-hidroxifenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1.24 g, 6.13 mmol), 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (2.41 g, 6.75 mmol), y trietilamina (0.745 g, 7.36 mmol) en diclorometano (35 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/gradiente de hexano al 10-30%) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 52B. 6- (bifenil-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
Una mezcla del Ejemplo 52A (0.232 g, 0.694 mmol), ácido fenilborónico (0.102 g, 0.833 mmol) y PdCl2(dppf) (0.025 g, 0.035 mmol) en dioxano (4 mL) y carbonato de sodio acuoso 2M (2 mL) se calentó a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, dividió entre acetato de etilo y salmuera, y la capa orgánica se separó, secó (sulfato de sodio anhidro), filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/gradiente de hexano al 10-50%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.43 7.63 (m, 4 H) 7.30 7.39 (m, 3 H) 7.18 7.26 (m, 2 H) 6.83 (d, J = 9.51 Hz, 1 H) 6.67 (d, J = 9.51 Hz ,1 H) 3.64 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 263.1 (M+H)+. 53. 2'- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)bifenil-3-carbonitrilo. El Ejemplo 53 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 52B, sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.75 (t, J=1.53 Hz, 1 H) 7.43 - 7.66 (m, 6 H) 7.04 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 288.3 (M+H)\ 54. 5- (2-fluoropiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 54A. 6-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 54A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 18B por ejemplo 1A, y sustituyendo ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 54B . 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 54B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 54A por ejemplo 1A, y sustituyendo ácido 2-fenoxifenilborónico por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.51, 1.65 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 3H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 6.38-6.39 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ESI+) /z 374.1 (M+H)+. 55. 2-metil-5- (2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 54B (0.032 g, 0.086 mmol) en ácido acético (4 mL) y agua (1 mL) se calentó a 100°C durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.028 g (88%) del compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 7.56 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.07 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 6.71, 1.83 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 372.2 (M+H)+. 56. 2-metil-5- (l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 56 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo Ejemplo 55 por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, excepto que el producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.59-6.61 (m, 2H), 6.10 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 6.71, 1.83 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 386.2 (M+H)+. 57. 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El metanol (2 mL) se enfrió hasta 0°C. A este solvente se agregó sodio (0.0248 g, 1.08 inmol). Todo el sodio se disolvió completamente dentro de 10 minutos. A esta solución se agregó el Ejemplo 54B (0.08 g, 0.216 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 10 horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar el compuesto del titulo. :H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 8.03 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.63, 1. 83 Hz, 1H) , 7 . 35-7. 39 (m, 1H) , 7.21-7.27 (m, 3H) , 7.08 (t, J = 7 .32 Hz , 1H) , 7 . 03 (s , 1H) , 6.70 (dd, J = 5. 19, 1.53 Hz, 1H) , 6. 56-6. 62 (m, 2H) , 6. 36-6. 40 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.72 ( s , 3H) . MS (DCI+) m/z 386.2 (M+H) \ 58. N- {3-[4-(2-metoxipiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida. 58A. 6-cloro-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 58A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 57, sustituyendo Ejemplo 54A por ejemplo 54B, para proporcionar el compuesto del titulo. 58B. 6-(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 54B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 58A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo. 58C. 5- (2-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 54B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 58B por ejemplo 9A, para proporcionar el compuesto del titulo. 58D . 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 58D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 58D por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo. 58E. N- {3-[4-(2-metoxipiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida. El Ejemplo 58D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 58E por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 5.34, 1.37 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). S (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+. 59 . 3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]benzoato de etilo. El Ejemplo 18B (0.090 g, 0.5 mmol), ácido 3-(etoxicarbonil)fenilborónico (0.107 g, 0.55 mmol), Pd(PPh3)4 (0.058 g, 0.05 mmol) y carbonato de sodio (0.106 g, 1.0 mmol) se combinaron en tolueno (4 mL), etanol (1 mL) y agua (1 mL) y la mezcla se desgasificó y dejó bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se agregó ácido 2-fenoxifenilborónico (0.150 g, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 20-50% en hexanos) para proporcionar el material crudo, el cual se purificó además por HPLC inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.11 g (52%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.90-7.92 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.02 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 427.1 (M+H)+. 60 . 2-metil-5-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil>-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. Las síntesis se realizaron usando un microondas optimizador Personal Chemistry Ermy. Cada tubo de microondas se cargó con una barra de agitación y 0.1 equivalente de PdCl2(PPh3)2 (15mg). En el tubo de microondas, se agregó una solución del Ejemplo 18B (39mg, 0.22mmol) disuelto en dioxano (1.0 mL), seguido por la adición de l-metil-4- (3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina (82 mg, 0.26mmol) en dioxano (0.7raL). Entonces, se agregó 434 ml, de solución acuosa 1M de CS2CO3. La mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1800 segundos a 150°C. En el vial de microondas con la mezcla previa una solución de ácido 2-fenoxifenilborónico (26mg, 0.12 mmol) en dioxano (0.5 mL), se agregó, junto con 0.1 equivalente de PdCl2(PPh3)2 (9 mg) y 246 mL de solución acuosa 1M de CS2CO3,Esto se tapó y colocó de nuevo en el microondas para calentar durante 1800 segundos a 150°C. La mezcla de reacción se filtró, y concentró hasta secado. Los residuos se disolvieron en 1:1 DMSO/MeOH. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), gradiente al 0-100%) proporciona el compuesto del titulo como sal de TFA. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.67 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 467 (M+H)+. 61 . 2-metil-5-(4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 61 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 60, sustituyendo l-metil-4- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina por l-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina, para proporcionar el compuesto del titulo como sal de TFA.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 7H), 7.07 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (br s, 2H), 2.96 (br s, 4H), 2.77 (s, 3H). S (ESI) m/z 467.1 (M+H)+. 62. N- [3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dxhidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. 62A. 6-cloro-2-metil-5- (4-((4-metilpiperazi.n-l-il)metil)fenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 62A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 18B por ejemplo 1A, y sustituyendo l-metil-4- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 62B . 6-(2-fluoro-5-nitrofenil)-2-metil-5-(4—((4— metilpiperazin-l-il)metil)fenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 62B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 62A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo. 62C. 2-metil-5- (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-(5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 62C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 62B por ejemplo 9A, para proporcionar el compuesto del titulo. 62D. 6- (5-amino-2-fenox±fen±l)-2-metil-5-(4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 58D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 62D por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo. 62E. N- [3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. El Ejemplo 62E se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 62D por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.74 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.14-7.25 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 560.2 (M+H)+. 63. N-{3- [l-metil-4-(4-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida. 63A. 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-2-metil-5-p-tolilpiridazin- 3(2H)-ona. El compuesto del título se aisló como un sub-producto en la preparación del Ejemplo 62D. 63B. N-{3- [l-metil-4-(4-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida. El Ejemplo 63B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 63? por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 5 H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 462.1 (M+H)+. 64. 5- (3-amino-4-metilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 64 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 60, sustituyendo ácido 3-amino-4-metilfenilborónico por 1-metí1-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina, para proporcionar el compuesto del título como sal de TFA.1H RMN (500 MHz, DMSO-dg) d 7.57 (dd, J =7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.00 - 7.11 (m, 2 H) 6.90 (d, J =1.53 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.68 (dd, J =7.93, 1.53 Hz, 1 H) 6.59 (d, J =7.63 Hz, 1 H) 6.38 (d, J =7.63 Hz, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. 65. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]benzaldehido. 65A. 4- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)benzaldehido. El ácido 4-formilfenilborónico (1.18 g, 7.88 mmol), Ejemplo 18B (1.34 g, 7.5 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.26 g, 0.375 mmol) y carbonato de sodio (7.50 mL, 15.00 mmol) se combinaron en 1,2-dimetoxietano (18 mL) y agua (12 mL), salpicaron con nitrógeno durante 15 minutos y se calentaron a 90°C durante 16 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, secó (Na2S04), trató con gel de sílice de mercaptopropilo durante 30 minutos, filtró y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 20-70% en hexano) proporciona el compuesto del título (1.2 g, 64%). MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 65B. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzaldehído. El producto del Ejemplo 65A (0.249 g, 1.0 mmol), ácido 2-fenoxifenilborónico (0.257 g, 1.2 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II) (0.035 g, 0.05 mmol) y carbonato de sodio (1.0 mL, 2.0 mmol) se combinaron en 1,2-dimetoxietano (4.0 mL), salpicaron con argón durante 15 minutos y se calentaron a 120°C durante 60 minutos bajo argón. La mezcla se enfrió y dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (Na2SO4), trató con gel de sílice de mercaptopropilo durante veinte minutos, filtró y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-70% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.38 g, 94%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.98 (d, 1 H) 7.76 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.34 -7.39 (m, 3 H) 7.15 - 7.26 (m, 3 H) 7.05 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.56 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 3.71 - 3.73 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 383 (M+H)\ 66 . 2-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. Una mezcla del producto del Ejemplo 65B (0.048 g, 0.125 mmol), morfolina (0.016 mL, 0.188 mmol) y ácido acético (7.16 ml, 0.125 mmol) en dicloroetano (0.625 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.034 g, 0.163 mmol) y agitaron durante dos horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La capa orgánica se separó, secó (Na2S04) y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido trifluoroacético (0.050 g, 70%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.87 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 3 H) 7.17 - 7.29 (m, 5 H) 7.07 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.55 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.55 - 3.67 (m, 2 H) 3.02 - 3.27 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. 67. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 67 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66 sustituyendo piperidina por morfolina. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido trifluoroacético (0.050 g, 71%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H) 7.08 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 4.27 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 3.75 - 3.77 (s, 3 H) 3.28 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.50 - 1.74 (m, 3 H) 1.26 - 1.45 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+. 68. 2-metil-5-{4- [(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 68 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66 sustituyendo 4-metilpiperidina por morfolina. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CHsCN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido trifluoroacético (0.050 g, 69%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 3 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 4.26 (d, J=4.76 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.29 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 1.18 - 1.87 (m, 5 H) 0.91 (d, J=6.35 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. 69. 5-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 69 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66 sustituyendo dietilamina por morfolina. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido trifluoroacético (0.048 g, 69%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=7.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.30 - 7.44 (, 3 H) 7.18 - 7.29 (m, 5 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.54 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 4.30 (d, J=5.16 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.00 - 3.09 (m, 4 H) 1.21 (t, J=7.14 Hz, 6 H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)\ 70. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. 70A. 4- (4-(l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il)bencil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. El Ejemplo 70A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66 sustituyendo 1-Boc-piperazina por morfolina y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0.052 g, 75%).
Ejemplo 70B. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[4-(pi.perazin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El producto del Ejemplo 70A (0.052 g, 0.094 ol) y ácido trifluoroacético (0.5 mL) en diclorometano (1 mL) se agitó durante 1 h y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua 0-100% al (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido bis-trifluoroacético (0.024 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.70 (s, 2 H) 7.59 (dd, J=7.54, 1.59 Hz, 1 H) 7.14 - 7.38 (m, 8 H) 7.06 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 3.82 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.19 (s, 4 H) 2.80 (s, 4 H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+. 71. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 71 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66 sustituyendo pirrolidina por morfolina. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (acetato de amonio al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.048 g, 87%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.27 (s, 1 H) 7.58 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 5 H) 7.04 -7.12 (m, 3 H) 6.90 (s, 1 H) 6.46 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.46 Hz, 2 H 3.71 (s, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 2.42 (s, 4 H) 1.67 - 1.74 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+. 72. 5- [4-(1-hidroxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. A una solución del producto del Ejemplo 65B (0.09 g, 0.235 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (0.26 mL de una solución 1M en tetrahidrofurano, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó por la adición de acetato de etilo y luego se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/gradiente de hexano al 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (0.030 g, 18% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.01 (m, 9 H), 6.88 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.88 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+): m/z 399.2 (M +H). 73. 5- [4-(l-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxi.fenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 73 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 72, sustituyendo bromuro de isopropilmagnesio por bromuro de metilmagnesio, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (dd, J = 7.6, 1.6, Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.23-7.16 (m, 5 H), 7.11-7.08 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 6.44 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.14 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J =4.2 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.79 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
MS (ESI+) m/z 427.1 (M +H). 74. 5—{4—[ciclopentil(hidroxi)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 74 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 72, sustituyendo bromuro de ciclopentilmagnesio por bromuro de metilmagnesio, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.26-7.02 (m, 8 H), 6.90 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.65- 1.41 (m, 5 H), 1.19-1.14 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 453.1 (M +H). 75. 5- [4-(1-hidroxipropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 75 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 72, sustituyendo bromuro de etilmagnesio por bromuro de metilmagnesio, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.22-7.18 (m, 5 H), 7.10- 7.07 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).5.15 (brs, 1 H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.63-1.56 (dt, J = 7.2, 14.0 Hz, 2 H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 412.9 (M). 76 . 5-{4- [hidroxi(fenil)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 76 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 72, sustituyendo bromuro de fenilmagnesio por bromuro de metilmagnesio, para proporcionar el compuesto del título. 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.35-7.16 (m, 7 H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02-7.00 (m, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.92 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 461.2 (M +H). 77. 5- [4-(l-hidroxibut-3-en-1-il)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. A una solución del producto del Ejemplo 65B (0.2 g, 0.523 mmol) en dimetilformamida (10 mL) se agregó indio (0.523 mmol, 0.060 g), y a la mezcla se agregó gota a gota 3-bromoprop-l-eno (0.070 g, 0.575 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días bajo gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se apagó por la adición de acetato de etilo y luego se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (10 mM NH4CO3), 35-75%) para proporcionar el compuesto del título (0.30 g, 39% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.22-7.13 (m, 5 H), 7.11-7.06 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.78-5.74 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.04-5.00 (m, 2 H), 4.58-4.56 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.38-2.35 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 425.2 (M +H). 78. 5- [4-(metoximetil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 78A. 6-cloro-5- (4-(metoximetil)fenil)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 18B (121 mg, 0.726 mmol), ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, (100 mg, 0.559 mmol), Pd(Ph3P)4 (32 mg, 0.028 mmol) y carbonato de sodio (118 mg, 1.12 mmol) en tolueno (4 mL), etanol (1 mL) y agua (1 mL) se agitó a 85°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía de capa delgada preparatoria (sílice, 3:1 éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (107 mg, 0.404 mmol, 72.4% de rendimiento). MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+.
Ejemplo 78B. 5- [4-(metoximetil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. Una mezcla de ácido 2-fenoxifenilborónico (323 mg, 1.511 mmol), Ejemplo 78A (100 mg, 0.378 mmol), potasio carbonato (157 mg, 1.133 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (30.9 mg, 0.038 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0.5 mL) se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y lavó con salmuera (4 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CCD preparativa (sílice, 100/1 diclorometano/metanol) seguido por HPLC preparativa (C18, agua (NH4HCO310 mM)/acetonitrilo, gradiente al 35-75%) para proporcionar el compuesto del título (73 mg, 49% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H).
MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+. 79. 5- [4-(hidroximetil)fenil]-2-metil-6-(2- £enoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 79A. 6-cloro-5-(4-(hidroximetil)fenil)-2-metilpiridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 79A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico por ácido 4- (metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 79B. 5- [4-(hidroximetil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 79B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 79A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del título.
RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 385 (M+H)+. 80. acetato de 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencilo. 80A. acetato de 4- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)bencilo. El Ejemplo 80A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(acetoximetil)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 80B. acetato de 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencilo. El Ejemplo 80B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 80A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+. 81. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo. 81A. 4- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo. Una mezcla de 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (1.73 g, 5.59 mmol), 5,6-dicloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1.00 g, 5.59 m ol), Pd(Ph3P)4 (0.323 g, 0.279 mmol), y carbonato de sodio (1.18 g, 11.2 mmol) en tolueno (40 mL), etanol (10 mL) y agua (10 mL) se agitó a 85°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), filtró a través de Celite y concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:1, éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, 74% de rendimiento).
Ejemplo 81B. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo. Una mezcla de ácido 2-fenoxifenilborónico (197 mg, 0.921 mmol), Ejemplo 81A (100 mg, 0.307 mmol), carbonato de potasio (127 mg, 0.921 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (25.1 mg, 0.031 mmol) en dioxano (3 mL) y agua (0.75 L) se calentó bajo condiciones de microondas a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y lavó con salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, filtró, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente 6:1 hasta 3:1, éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0.070 g, 47% de rendimiento).
RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.27 (m, 3 H ), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 3.81-3.77 (m, 5 H ), 3.38 (s, 2 H), 2.09 (s, 2 H), 1.46 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 460.0 (M+H)+. 82. 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 81B (0.3 g, 0.650 m ol) se disolvió en la solución de HCl en dioxano (2M, 10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea (columna Redi-Sep C-18, acetonitrilo/Agua al 0-100% (solución amortiguadora NH4OAc) para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.33-7.26 (m, 3 H ), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39-3.38 (m, 2 H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.24-2.23 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 360.1 (M+H)+. 83. 2-metil-5- (1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-6-(2-fenoxi£enil)piridazin-3(2H)-ona. El cianoborohidruro de sodio (0.027 g, 0.422 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 82 (0.070 g, 0.18 mmol), formaldehido (solución al 37%) (0.131 mL, 1.759 mmol) y ácido acético (0.013 mL, 0.229 mmol) en metanol (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se combinaron, secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CCD preparativa (sílice, 15:1 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 7.37-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.12 (m, 3 H ), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80-6.77 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.52-5.51 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.82-2.81 (m, 2 H), 2.38 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15-2.14 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 373.9 (M+H)+. 84 . 5-(1-acetil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El cloruro de acetilo (0.021 g, 0.264 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 82 (0.070 g, 0.18 mmol) y trietilamina (0.049 mL, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), filtró y concentró. El residuo crudo se purificó por CCD preparativa (gel de sílice, 20:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.45-7.27 (m, 4 H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.92-6.83 (m, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 5.60-5.55 (m, 1 H), 3.99-3.98 (m, 1 H), 3.86-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.77 (m, 3 H), 3.60-3.57 (m, 1 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.15-2.13 (m, 2 H), 2.06-2.05 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 462.0 (M+H)+. 85. 2-metil-5- [1- (metilsulf onil) -1 ,2 , 3 , 6-tetrahidropiridin- 4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El cloruro de metansulfonilo (0.026 g, 0.226 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 82 (0.06 g, 0.15 mmol) y trietilamina (0.042 mL, 0.30 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo (20 mL), lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), filtró y concentró. El material crudo se purificó por CCD preparativa (gel de sílice, 20:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.43-7.27 (m, 4 H), 7.21-7.17 (m, 1 H , 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92- 6.89 (m, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 5.60-5.59 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70-3.69 (m, 2 H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23-2.22 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z 438.0 (M+H)+. 86. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- 4-il]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. A una solución del Ejemplo 81B (0.090 g, 0.20 mmol) en metanol (4 mL) se agregó Pd/C (0.021 g, 0.020 mmol) bajo argón, y la reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces y agitó bajo una atmosfera de hidrógeno a 20°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y concentró para proporcionar el compuesto del título (0.09 g, 100% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43-7.27 (m, 4 H), 7.24-7.21 (m, 1 H ), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.15-4.07 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.58-2.45 (m, 3 H ), 1.77-1.47 (m, 4 H ), 1.44 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 406.0 (M+H)+. 87. 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 86 (0.3 g, 0.650 mmol) se disolvió en la solución de HCl en dioxano (2M, 10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (columna Redi-Sep C-18, acetonitrilo/agua al 0-100% (solución amortiguadora NH4OAc) para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52-7.43 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 3 H ), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93- 6.91 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.35-3.32 (m, 1 H ), 3.16-3.06 (m, 2 H ), 2.64-2.44 (m, 3 H ), 1.77-1.67 (m, 3 H ), 1.45-1.41 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 362.0 (M+H)+. 88. 2-metil-5- (l-metilpiperidin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El cianoborohidruro de sodio (0.027 g, 0.422 mol) se agregó a una solución del Ejemplo 87 (0.070 g, 0.18 mmol), formaldehido (solución al 37%) (0.131 mL, 1.759 mmol) y ácido acético (0.013 mL, 0.229 mmol) en metanol (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, y metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CCD preparativa (sílice, 15:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 57.5% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.52-7.42 (m, 2 H ), 7.35-7.27 (m, 3 H ),7.12-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.03 (m, 1 H), 6.92-6.88 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.99-2.87 (m, 2 H ), 2.48-2.41 (m, 1 H ), 2.29 (s, 3 H), 2.00-1.48 (m, 6 H ). MS (ESI+) m/z 376.0 (M+H)+. 89. 5- (l-acetilpiperidin-4-xl)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El cloruro de acetilo (0.021 g, 0.264 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 87 (0.070 g, 0.18 mmol) y Et3N (0.049 mL, 0.352 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El material crudo se diluyó con acetato de etilo (20 mL), lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), filtró y concentró. El residuo crudo se pgrificó por CCD preparativa (gel de sílice, 20:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título. (49 mg, 0.121 mmol, 69.0% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.45-7.25 (m, 5 H ), 7.11-7.08 (m, 1 H ),7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 4.74-4.61 (m, 1 H), 3.88-3.79 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.96-2.81 (, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.43-2.25 (m, 1 H), 2.07 (d, 5.2 Hz, 3 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.63-1.53 (m, 2 H), 1.32-1.24 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z 404.0 (M+H)+. 90. 2-metil-5- [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El cloruro de metansulfonilo (0.026 g, 0.226 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 87 (0.060 g, 0.15 mmol) y trietilamina (0.042 mL, 0.302 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El material crudo se diluyó con acetato de etilo (20 mL), lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), filtró y concentró. El material crudo se purificó por CCD preparativa (gel de sílice, 20:1 diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 69.4% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.87 (, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 3.91-3.76 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.94- 1.48 (m, 5 H). MS (ESI+) m/z 440.0 (M+H)\ 91 . 2-metil-5-[4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 91A. 6-cloro-2-metil-5-(4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 91A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 91B. 2-metil-5- [4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 91B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 91A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. 92. 3- {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}propanoato de metilo. 92A. 3-(4-(3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)fenil)propanoato de metilo. El Ejemplo 92A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4- (3-metoxi-3-oxopropil)fenilborónico por ácido 4- (metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 92B 3-{4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}propanoato de metilo. El Ejemplo 92B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 92A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+. 93. 5- (4-bencilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 93A. 5- (4-bencilfenil)-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 93A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-bencilfenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 93B. 5- (4-bencilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 93B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 93A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <511.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 445 (M+H)\ 94. (4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetonitrilo. 94A. 2- (4-(3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)fenil)acetonitrilo. El Ejemplo 94A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(cianometil)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 94B. {4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetonitrilo. El Ejemplo 94B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 94A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+. 95. 5-[4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenil]-2-metil-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 95A. 6-cloro-5-(4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 95A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 95B. 5- [4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenil]-2-metil-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 95B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 95A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+. 96. 2-metil-5- [4-(2-metilpropil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 96A. 6-cloro-5-(4-isobutylfenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 96A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-isobutilfenilborónico por ácido 4- (metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 96B. 2-metil-5-[4-(2-metilpropil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 96B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 96A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+. 97. {4- [1-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetato de etilo. 97A. 2- (4-(3-cloro-l-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)fenil)acetato de etilo. El Ejemplo 97A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(2-etoxi-2-oxoetil)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 97B. {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetato de etilo. El Ejemplo 97B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 97A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)\ 98. N- {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencil}metansulfonamida. 98A. N- (4-(3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)bencil)etansulfonamida. El Ejemplo 98A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(etilsulfonamidometil)fenilborónico por ácido 4- (metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 98B. N- {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencil}metansulfonamida. El Ejemplo 98B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 98A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)\ 99. N-{4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencil}acetamida. 99A. N- (4-(3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)bencil)acetamida. El Ejemplo 99A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(acetamidometil)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 99B. N- {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencil}acetamida. El Ejemplo 99B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 99A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. 100. N- (2—{4—[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]feniljetil)acetamida. 100A. N-(4-(3-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)fenetil)acetamida. El Ejemplo 100A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(2-acetamidoetil)fenilborónico por ácido 4-(metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 100B. N- (2-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}etil)acetamida. El Ejemplo 100B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 100A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d 1.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. 101. 5- [4-(3-hidroxipropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 101A. 6-cloro-5-(4-(3-hidroxipropil)fenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 101A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78A, sustituyendo ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborónico por ácido 4- (metoximetil)fenilborónico, para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 101B. 5- [4-(3-hidroxipropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 101B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 78B, sustituyendo Ejemplo 101A por ejemplo 78A, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 2 H), 6.70 (br s, 1 H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 102. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzoato de metilo. El Ejemplo 102 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico en 1,4-dioxano por N-(- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. %). CH RMN (500 MHz, DMSO-de/D20) d 7.81 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.20 (t, J = 7.93 Hz, 2 H) 7.06 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.58 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.32 (d, J = 7.63 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H)MS (ESI+) m/z 413.3 (M+H)\ 103. 2-metil-5- (l-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 103 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.58 (s, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.79 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.49 - 6.59 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 359.2 (M+H)+. 104. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-(piridin-4-il)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 104 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido piridin-4-il-borónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6lD20) d 7.67 (dd, J = 7.48, 1.68 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 6.10 Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 6.41 Hz, 3 H) 7.23 - 7.34 (m, 4 H) 7.12 (s, 1 H) 7.07 - 7.11 (m, 1 H) 6.63 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.38 (d, J = 7.93 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H)MS (ESI+) m/z 356.2 (M+H)+. 105 . N- {4-[1-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetamida. Un vial de microondas de 4 mL se cargó con una barra de agitación, una solución del Ejemplo 18B (40 mg, 0.22 mmol) en dioxano (lL), una solución del monómero de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida (87 mg, 1.5 equivalentes,0.34 mmol) en dioxano (1 mL), carbonato de cesio (145 mg, 2 eq, 0.44 mmol) en agua (.45 mL) con resina Silicat (82 mg, 0.1 eq, 0.27 carga). Esto se colocó en un sistema de microondas de modelo doble paralelo Antón Parr y se permitió para calentar a 135°C durante 30 minutos. Después de la terminación, el material crudo se filtró, secó, y purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) para proporcionar intermediario N- (4-(3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)fenil)acetamida (35 mg, 0.13 mmol) el cual luego se disolvió en dioxano (lmL) al cual se agregó ácido 2-feoxifenilo borónico en exceso (45 mg, 1.6 equivalentes, 0.20mmol) en dioxano, carbonato de cesio (41 mg, 1 equivalente, 0.12 mmol) en agua (0.130 mL) y con resina de Silicat (93 mg, 0.2 eq, 0.27 carga). Esto se colocó de nuevo en el sistema de microondas de modelo doble paralelo Antón Parr y se permitió calentar a 135°C durante 30 minutos. Después de la terminación, el material crudo se filtró, secó, y purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 Hz, DMS0-d<j/D20) d 7.58 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. 106. N-{3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetaxnida. El Ejemplo 106 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. H RMN (400 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 - 6.29 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. 107. 5- (4-etoxi-3-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 107 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4-etoxi-3-fluorofenilborónico por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.60 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 3H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 6.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 25.2, 7.7 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.69 (m, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+. 108. N,N-dimetil-4- [1-meti1-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 108 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4- (dimetilcarbamoil)fenilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.68 -7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 6.39 - 6.26 (m, 2H), 3.75 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. 109. N,N-dimetil-3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 109 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 3- (dimetilcarbamoil)fenilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMS0-de/D20) d 7.60 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 18.1, 10.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.54 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. 110. 2-metil-5- [3-(2-metilpropoxi)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 110 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 3-isobutoxifenilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.74 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.55 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.44 -6.27 (, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (td, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+. 111. 5-[3-fluoro-4-(propan-2-iloxi)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 111 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 3-fluoro-4-isopropoxifenilborónico por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d^/^ O) d 7.66 -7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 6.86 (m, 6H), 6.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 - 6.32 (m, 2H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. 112. 4- [1-metil-6-oxo-3-(2-fenox±fen±l)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida. El Ejemplo 112 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4-sulfamoilfenilborónico por N- (4-(4, ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMS0-d¡j/D20) d 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.49 - 7.30 (m, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+. 113 . 5-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 113 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-bencil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.58 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.44 - 6.28 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+. 114. N-ciclopropil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzainida. El Ejemplo 114 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4- (ciclopropilcarbamoil)fenilborónico por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.72 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (dt, J = 10.8, 4.5 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 0.84 - 0.66 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+. 115. 5- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 115 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.71 (m, 3H), 1.72 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+. 116. 5- (6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 116 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 - 6.63 (m, 2H), 6.48 - 6.28 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.71 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+. 117. 5- (4-etoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 117 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4-etoxifenilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-dff/D20) d 7.68 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.28 -7.14 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+. 118. 5- (isoquinolin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 118 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido isoquinolin-4-ilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 9.48 - 9.17 (m, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.51 -6.35 (m, 1H), 6.32 - 6.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+. 119. N-{4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenilJmetansulfonamida. El Ejemplo 119 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 4-(metilsulfonamido)fenilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.63 -7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.63 - 6.46 (m, 1H), 6.40 - 6.19 (m, 1H), 3.71 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. 120. N-{3- [1-metí1-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenilJmetansulfonamida. El Ejemplo 120 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 3- (metilsulfonamido)fenilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.57 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. 121. N-{5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-il}acetamida. El Ejemplo 121 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 5-acetamidopiridin-3-ilborónico por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)aceta ida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMS0-de/D20) d 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 2.1 Hz, 1H)r 7.61 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 122. N-metil-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida. El Ejemplo 122 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 5- (metilcarbamoil)piridin-3-ilborónico por N—(4—(4,4,5,5— tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 2H), 3.74 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 123. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[6-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 123 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 6-isopropoxipiridin-3-ilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 6.52 - 6.29 (m, 2H), 5.32 - 5.02 (m, 1H), 3.72 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+. 124 . 5- (3-acetil-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 124 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 3-acetil-2-fluorofenilborónico por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.74 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (d, J = 4.5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+. 125. 5- (2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 125 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo ácido 2,6-dimetoxipiridin-3-ilborónico por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d¿/D20) d 7.59 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)\ 126. 2- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzoato de metilo. El Ejemplo 126 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto título. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 127. N-metil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 127 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. 128. N-metil-3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 128 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.90 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. 129. 2-metil-5- [1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 129 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-isopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol por N-(4-(4, ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 11.9, 10.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+. 130. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[2-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 130 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-isopropoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.66 - 6.49 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 5.10 - 4.80 (m, 1H), 3.71 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)\ 131. 5- (1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 131 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-dg/D20) d 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 6.98 (ddd, J = 15.3, 10.8, 4.4 Hz, 3H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 - 6.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)\ 132. 5- (5-acetil-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 132 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1-(4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanona por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.29 -7.17 (m, 4H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (d, J = 24.6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+. 133. 5- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 133 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-de/D20) d 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 3H), 6.44 - 6.26 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 134. 5- [3-(l-metoxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 134 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(3-(l-metoxietil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.59 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57 - 6.37 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 135. 5- [4-(l-metoxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 135 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(4-(l-metoxietil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.61 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. 136. 5- (3-etoxi-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 136 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(3-etoxi-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d^/DaO) d 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 6.50 -6.33 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 137. 5- (2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 137 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO- d6/D20) d 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 6.70 - 6.52 (m, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. 138. 5- [5-(bencilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 138 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-bencil-5- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-dg/D20) d 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 -7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 6H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.52 - 6.22 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (d, J = 17.5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+. 139. 2-metil-5- [3-(morfolin-4-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 139 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)moríolina por N- (4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMSO-de!D20) d 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.28 -7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 3H), 6.51 - 6.31 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 4H), 2.96 - 2.73 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. 140. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 140 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 -6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 6.55 - 6.32 (m, 2H), 4.92 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+. 141 . 2-metil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 141 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4- (3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6lD20) d 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.43 -7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. 142. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[3-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 142 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) (tiomorfolino)metanona por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-dg/DzO) d 7.54 -7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (, 2H), 6.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 3.26 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)\ 143. 5- [5-(ciclopentilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 143 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclopentil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (, 1H), 7.61 - 7.48 (, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 1H), 6.59 - 6.28 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.40 (m, 4H), 1.44 - 1.21 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+. 144. N-ciclopropil-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida. El Ejemplo 144 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclopropil-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida por N—(4—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-de/D20) d 8.96 - 8.76 (m, 1H), 8.56 - 8.26 (m, 1H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 3H), 7.12 - 6.93 (m, 2H), 6.77 - 6.58 (m, 1H), 6.50 - 6.33 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.97 - 2.74 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 2H), 0.62 - 0.46 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)\ 145. N-ciclopentil-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida. El Ejemplo 145 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclopentil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida por N—(4—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-dff/D20) d 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 - 6.37 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.61 -1.38 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+. 146. N,N-dietil-3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida. El Ejemplo 146 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dietil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)bencensulfona ida por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (, 3H), 7.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 490 (M+H)\ 147. 2-metil-5- [4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 147 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo moríolino (- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona por N—(4—(4,4,5,5— tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6¡D20) d 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 5H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.51 - 3.35 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+. 148 . N-ciclohexil-N-metil-3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 148 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclohexil-N-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.56 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.33 (m, 4H), 1.26 - 0.76 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+. 149. 2-metil-5- [4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 149 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)morfolina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMS0-d<j/D0) d 7.64 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.80 - 6.72 (m, 3H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 6.51 - 6.32 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. 150. N- [3-(dimetilamino)propil]-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-l,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 150 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(3— (dimetilamino)propil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg/^ O) d 7.75 -7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.06 - 1.79 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+. 151. 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(piperazin-1-il)piridin- 3-il]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 151 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1- (5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.98 - 7.86 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.59 - 6.42 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. 152. 3-fluoro-N,N-dimetil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 152 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 3-fluoro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 4.3, 3.0 Hz, 2H), 6.75 - 6.64 (m, 1H), 6.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.64 (, 6H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+. 153. 2-metil-5- [2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 153 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.01 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 1H), 6.55 - 6.41 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.25 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+. 154. 2-metil-5-{3- [(4-metilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 154 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo (4-metilpiperidin-l-il)(3-(4,4,5,5-tetramecil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 11 RMN (400 MHz, DMS0-de/D20) d 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 1.66 -1.48 (m, 2H), 0.98 - 0.78 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+. 155. 2-fluoro-N,N-dimetil-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 155 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-fluoro-N,N-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.09 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+. 156. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 156 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)pirrolidina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.44 (, 4H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 6.57 - 6.40 (m, 2H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 1.71 - 1.47 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+. 157. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 157 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo piperidin-1-il(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona por N—(4—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. CH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.67 -6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 1.73 - 1.46 (m, 2H), 1.48 - 1.23 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. 158. N,N-dietil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzainida. El Ejemplo 158 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dietil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.30 -7.18 (m, 7H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 4H), 1.21 - 0.92 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)\ 159. N-metil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida. El Ejemplo 159 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencensulfonamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (, 3H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.46 - 6.35 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.47 - 2.44 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. 160 . N,N-dietil-3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 160 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dietil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d,/D20) d 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H) , 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. 161. 2-metil-5- [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 161 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (d, J = 20.1 Hz, 8H), 2.88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+. 162. 2-metil-5-(6-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}piridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 162 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(2-morfolinoetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-dg/DzO) d 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+. 163. N- [3-(dimetilamino)propil]-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 163 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(3-(dimetilamino)propil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.89 -7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 6.54 - 6.32 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.52 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 6H), 2.01 - 1.81 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+. 164. 5- [6-(bencilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 164 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-bencil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.70 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.30 -7.17 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 21.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+. 165. N- (2-cianoetil)-4-[1-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 165 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N- (2-cianoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.53 (m, 1H), 6.53 - 6.27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H) MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+. 166. 2-metil-5- [5-metil-6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 166 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4-(3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.35 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. 167. N,N-dietil-3-fluoro-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 167 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dietil-3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (tt, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (, 2H), 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 1.21 - 0.82 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)\ 168. N-tert-butil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 168 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-tert-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6lD20) d 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 5H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.71 - 6.56 (, 1H), 6.53 - 6.25 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. 169. N-ciclopentil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 169 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclopentil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 40.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 4H) MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. 170. 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifeni.l)-1,6-dihidropiridazin-4-il]-N-(2-metilpropil)benzamida. El Ejemplo 170 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 7.13 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.32 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. 171. N- (3-metoxipropil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)- 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 171 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(3-metoxipropil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N—(4—(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1R RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.78 (p, J = 6.6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+. 172. 2-metil-5-{l-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}- 6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 172 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4-(2-(4-(4, ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol-1-il)etil)morfolina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+. 173. N- (2-metoxietil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)- 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 173 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. 174. 2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 174 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-metil-4-(4-(4, ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (q, J = 8.3 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.84 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. 175. 2-metil-5- [3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 175 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo morfolino (3-(4,4,5,5-tetrametil- 1. 3. 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) metanona por N- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+. 176. 2-metil-5- [3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 176 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-metil-5-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol por N—(4— (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.98 - 7.85 (m, 1H) , 7.73 - 7.64 (m, 1H) , 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.39 - 7.29 (m, 3H) , 7.28 - 7.12 (m, 4H) , 7.03 - 6.90 (m, 2H) , 6.64 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz , 1H) , 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.71 (d, J = 8.3 Hz , 3H) , 2.53 (s, 3H) . MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. 177. N-ciclopropil-3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 177 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclopropil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.27 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 0.78 - 0.61 (m, 2H), 0.60 - 0.44 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+. 178. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 178 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1- (4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)pirrolidina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d5/D20) d 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+. 179. 2-metil-5- [6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 179 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4- (5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 11.6, 6.2, 3.0 Hz, 3H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.69 (s, J = 4.0 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+. 180. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]fenil}piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 180 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-isopropil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-dff/D20) d 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 6.86 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.53 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. 181. N,N-dietil-2-fluoro-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 181 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dietil-2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2—i1)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)\ 182. N-bencil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 182 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-bencil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N—(4—(4,4,5,5— tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-dg/D20) d 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.13 (m, 6H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+. 183. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 183 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo pirrolidin-1-il(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona por N-(4-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.52 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 1.85 (t, J = 6.7 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+. 184. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 184 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2- (piperidin-l-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. 2H RMN (400 MHz, DMS0-dff/D20) d 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 1.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 5.3 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+. 185. N-ciclohexil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 185 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-ciclohexil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 4H), 1.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+. 186. N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 186 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(2- (dimetilamino)etil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (dt, J = 23.4, 5.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. 187. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-{4- [(fenilamino)metil]fenil}piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 187 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)anilina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.49·(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J - 8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.12 -7.00 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 4H), 6.42 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+. 188. 2-metil-5- [2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 188 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2- (4-metilpiperazin-l-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.17 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 15.8, 8.1 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.26 (s, 4H), 2.87 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. 189. {4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]feniljacetato de metilo. El Ejemplo 189 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. CH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.61 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 2H), 3.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+. 190. 5- (5-etoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 190 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 3-etoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO- d6/D20) d 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.33 -7.16 (m, 4H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+. 191. 2-met.il-5-[4-(metilamino)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 191 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)anilina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, D S0-df/D20) d 7.55 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 3H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 - 6.51 (m, 3H), 6.50 - 6.31 (m, 2H), 3.69 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 384 (M+H)+. 192. 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 192 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina por N-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.04 (s, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (dt, J = 31.2, 11.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 22.7, 15.2 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.41 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+. 193. {3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenilJacetonitrilo. El Ejemplo 193 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2—(3—(4,4,5,5— tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 5H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 2H), 6.41 -6.20 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.73 - 3.73 (m, 3H) . MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+. 194. 2-metil-5- (l-metil-1H-pirrol-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 194 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-metil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirrol por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-dff/D20) d 7.54 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 4.5, 2.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.95 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 358 (M+H)+. 195. 2-metil-6- (2-fenoxifenil)-5-(piridin-3-il)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 195 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.73 - 8.64 (m, 1H), 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.29 (m, 2H), 3.75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 356 (M+H)+. 196. 2-metil-5- (6-metilpiridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 196 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 - 6.37 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+. 197 . 5-(3-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 197 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.21 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385 (M+H)+. 198. 2-metil-5- (4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. E1 Ejemplo 198 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4-metil-7- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2—b][1,4]oxazina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ5/D2O) d 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 18.5, 5.1 Hz, 2H), 6.58 - 6.44 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+. 199 . 5- (4-fluoro-3-me oxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 199 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMS0-dg/D20) d 7.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.10 (dt, J = 14.6, 7.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 - 6.34 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+. 200. 5- (2-aminopiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 200 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.75 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 3H), 3.74 (d, J = 1.6 Hz, 5H). MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+. 201. 5- (3-acetilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 201 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etanona por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.99 -7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+. 202. N-etil-4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida. El Ejemplo 202 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMS0-dj/D20) d 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (, 1H), 6.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.21 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. 203. 5- (3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 203 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (ddd, J = 15.1, 11.1, 8.0 Hz, 3H), 7.06 (dt, J = 17.8, 8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+. 204. 5- (1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 204 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d<j/D20) d 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.32 -7.24 (m, 4H), 7.10 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.49 - 6.31 (m, 3H), 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+. 205. 2-metil-5- (2-metilpiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 205 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6fD20) d 8.62 - 8.45 (m, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 3H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+. 206 . 2-metil-5- [1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il] -6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 206 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 1-isobut il-4-(4,4,5,5-tetramet il-1,3,2-dioxaborolan-2-il )-lH-pirazol por N-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil )acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.65 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.66 -6.51 (m, 2H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+. 207. 2-metil-5- (4-metilpiridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 207 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 18.3, 10.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+. 208. 2-metil-5- (l-metil-1H-indol-5-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 208 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-metil-5-(4, ,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)-IH-indol por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 7.03 -6.94 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 21.5, 8.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 1H), 6.28 - 6.17 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+. 209. 5- [3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 209 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.60 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.15 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+. 210. 5- (2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 210 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 7.63 -7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 9.4, 8.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 403 (M+H)+. 211. 2-metil-5- (5-metilfuran-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 211 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 4, ,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2-dioxaborolano por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-dg/D20) d 7.61 -7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 5.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+. 212. 5- (l-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 212 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título. RMN (500 MHz, DMS0-d<;/D20) d 7.62 -7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 6.56 - 6.30 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)+. 213. 5- (3-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 213 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo 3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridina por N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 8.37 - 8.24 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+. 214. 2-metil -5-(l-raetil-1H-indol-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 214 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo l-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol por N- (4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D20) d 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+. 215. N,N-dimetil-5- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropxridazin-4-i.l]piridin-3-carboxamida. El Ejemplo 215 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinamida por N—(4—(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)cetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMS0-d6/D20) d 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (td, J = 7.5, 2.7 Hz, 4H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 - 6.30 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.05 (d, J = 124.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)\ 216. 5- [5-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)iridazin-3 (2H)-ona. El Ejemplo 216 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 105, sustituyendo N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina por N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 Hz, DMSO-d6/D20) d 8.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 6.45 - 6.27 (m, 2H), 3.76 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.79 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+. 217. 5-butil-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 217A. 5-butil-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 18B (0.537 g, 3 mmol), 3-(tributilestanil)acrilato de (E)-etilo (1.226 g, 3.15 mmol), y tetraquis (0.173 g, 0.150 mmol) en dioxano (20 mL) se calentó a 80°C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con 10% acetato de etilo en hexanos para dar 0.15 g (25%) del compuesto del título. 217B. 5-butil-2-metil-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. El Ejemplo 217B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 217A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.32-7.50 (, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 355.2 (M+H)+. 218. l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo. 218A. 3-cloro-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo. El 3,6-dicloropiridazin-4-carboxilato de metilo (12 g, 58.0 mmol) en ácido acético (45 mL) se calentó a 130°C durante dos horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido blanco (10 g), el cual contiene 45% del producto deseado. El producto crudo se usó directamente por la siguiente etapa. 218B . 3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo. El Ejemplo 218B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo Ejemplo 218A por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, para proporcionar el compuesto del título. 218C . l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo. El Ejemplo 218C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 218B por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 337.1 (M+H)+. 219. (2E)-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]prop-2-enoato de metilo. 219A. 3- (3-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il)acrilato de (E)-etilo. El Ejemplo 219A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 18B por ejemplo 1A, y sustituyendo 3- (4, ,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etilo por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 219B. (2E)-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]prop-2-enoato de metilo. El Ejemplo 219B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 219A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 7.44-7.53 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 3H), 6.73 (d, J = 16.17 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 363.1 (M+H)+. 220. 3- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]propanoato de metilo. El Ejemplo 219B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 219B por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 7.46-7.50 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.48 hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.55-2.63 (m 4H). MS (DCI+) m/z 365.1 (M+H)\ 221. 5-acetil-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona. 221A. 6-cloro-5-(1-etoxivinil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 218C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 217A, sustituyendo tributil (1-etoxivinil)estanano por 3- (tributilestanil)acrilato de (E)-etilo, para proporcionar el compuesto del titulo. 221B. 5-(1-etoxivinil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin- 3(2H)-ona. El Ejemplo 221B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 221A por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del título. 221C. 5-acetil-2-metil-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona.
El Ejemplo 221B (0.11 g, 0.316 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con HCl 1.0 N (1.3 mL, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante una hora. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.085 g (84%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-de) d 7.54 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 321.0 (M+H)+. 222. 6-(2-bencilfenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona. Una mezcla de trifluorometansulfonato de 2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)phenilo (0.232 g, 0.694 mmol), 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0.182 g, 0.833 mmol), fluoruro de cesio (0.211, 1.39 mmol) y PdCl2(dppf) (0.025 g, 0.035 mmol) en dioxano (5 mL) se calentó a 75°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-50% acetato de etilo /gradiente de hexano) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 7.29 - 7.46 (m, 5 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 6.89 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 3.65 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 277.3 (M+H)\ 223. l-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 223 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.63, 1.83 Hz, 1H), 7.232-7.37 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 3.44(s, 3H). MS (DCI+) m/z 278.1 (M+H)+. 224. N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropxridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. Una mezcla de l-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-piridin-2-ona (Synchem Inc. 0.056 g, 0.24 mmol), el producto del Ejemplo 261C (0.068 g, 0.2 mmol), tetraquis(tirifenilfosfina) paladio(O) (0.012 g, 0.01 mmol) y carbonato de sodio 2M (0.2 L, 0.40 mmol) en tolueno (1 mL), etanol (0.25 mL) y agua (0.5 mL) se calentó por microondas a 110°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Nylon de 0.45pm para remover sólidos y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.028 g, 37%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.73 (s, 1 H) 7.88 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.52, 2.78 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.26 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.05 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.35 - 6.40 (m, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+. 225. í[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil}acetato de metilo. 225A. 5- (2-fluoro-5-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 225A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo 5-bromo-l-metilpiridin-2(1H)-ona por ejemplo 1A, para proporcionar el compuesto del titulo. 225B. l-metil-5- (5-nitro-2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 225B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, para proporcionar el compuesto del titulo. 225C. 5- (5-amino-2-fenoxifenil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 225B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 225B por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo. 225D. { [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil)acetato de metilo. Una mezcla del Ejemplo 225C (0.04 g, 0.137 mmol), cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo (0.062 g, 0.342 mmol), y trietilamina (0.055 g, 0.4 mmol) en diclorometano (3mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió, y el residuo se tomó en dioxano (1 mL), metanol (1 mL) y NaOH 1.0 N (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora. Los solventes se removieron parcialmente bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.026 g (19%) del compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 10.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 429.1 (M+H)\ 226. Ácido {[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil}acético. El Ejemplo 226 se obtuvo como un sub-producto en la síntesis del Ejemplo 225D. XH RMN (500 MHz, DMSO-dg) d 10.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 415.0 (M+H)+. 227. 1-metil-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-imidazol-4-sulfonamida. El producto del Ejemplo 225C (0.044 g, 0.15 mol), cloruro de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilo (0.033 g, 0.180 mmol) y trietilamina (0.042 mL, 0.30 mmol) se combinaron en diclorometano (0.75 mL), se calentaron a 60°C durante 2 horas y concentraron. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-3% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.038 g, 56%).1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 10.21 (s, 1 H) 7.84 (d, J=L.36 Hz, 1 H) 7.75 -7.78 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=9.49, 2.71 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.21 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H) 7.03 (t, J-l .46 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. 228. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-imidazol-4-sulfonamida. El producto del Ejemplo 225C (0.044 g, 0.15 ol), cloruro de lH-imidazol-4-sulfonilo (0.03 g, 0.180 mmol) y trietilamina (0.042 mL, 0.30 mmol) se combinaron en dimetilformamida (0.75 mL) y se calentaron a 60°C durante 24 horas. La mezcla reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CHaCN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido trifluoroacético (0.004 g, 4%).1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.66 - 12.79 (m, 1 H) 10.18 - 10.21 (m, 1 H) 7.83 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=9.32, 2.58 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.20 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.30 - 3.57 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+. 229. 2,2,2-trifluoro-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]etansulfonamida. Una mezcla del Ejemplo 225C (0.04 g, 0.137 mmol), cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo (0.037 g, 0.205 mmol), y trietilamina (0.042 g, 0.41 mmol) en diclorometano (3mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.035 g (59%) del compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.46, 2.44 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 9.97 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI+) /z 439.1 (M+H)+. 230. Dia ida N-metil-N'-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropi.ridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfúrica. El Ejemplo 230 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 229, sustituyendo cloruro de metilsulfamoil por cloruro de 2,2,2-trifluoroetansulfonilo, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.22 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 3.43 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+. 231. N-{3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[4- (trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida. 231A. l-metil-5-(5-nitro-2-(4- (trifluorometil)fenoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 231A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 4- (trifluorometil)fenol por fenol, y sustituyendo el Ejemplo 225A por el ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 231B. 5-(5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 231B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 231A por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo. 231C. N-{3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[4- (trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida. El Ejemplo 231C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 231B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 59.84 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H) , 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 439.0 (M+H)+ 232. N- [4-(4-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 232A. 5- (2-(4-fluorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 232A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 4-fluorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 232B. 5- (5-amino-2-(4-fluorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona. El Ejemplo 232B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 232A por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo. 232C. N- [4-(4-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 232C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 232B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 Hz, DMSO-dg) d 9.72 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 4H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+ 233. N- [4-(4-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 233A. 5- (2-(4-clorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 233A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 4-clorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título. 233B. 5- (5-amino-2-(4-clorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona. El Ejemplo 233B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 233A por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del título. 233C. N- [4-(4-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 233C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 233B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dff) d 9.76 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.397.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 6.88 (m, 2H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 405.0 (M+H)+ 234. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (piridin-3-iloxi)fenil]metansulfonamida. 234A. l-metil-5- (5-nitro-2-(piridin-3-iloxi)fenilJpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 234A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo pirindin-3-ol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 234B. 5- (5-amino-2-(piridin-3-iloxi)fenil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona. El Ejemplo 234A (340.4 mg, 1.053 mmol), iron (294 mg, 5.26 mmol), y cloruro de amonio (113 mg, 2.106 mmol) se combinaron en etanol (12 mL), tetrahidrofurano (12 mL), y agua (4 mL), luego se permitió poner a reflujo a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió sólo antes del reflujo, se filtró al vacio a través de la torta filtro, de tierra diatomácea se lavó con metanol caliente (3x35 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre NaHCCh acuoso saturado y acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron por gravedad, y concentraron para dar el compuesto del titulo. 234C . N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (piridin-3-iloxi)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 234C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 234B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (300 Hz, DMSO-d<j) d 9.79 (s, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 372.1 (M+H)+ 235. N- [4-(2-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 235A. 5- (2-(2-clorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 235A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2-clorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 235B. 5- (5-amino-2-(2-clorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 235B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 235A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 235C. N- [4-(2-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 235C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 235B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-d*) d 9.75 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 405.1 (M+H)+ 236. N-{3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[2- (trifluorornetil)fenoxi]fenilJmetansulfonamida. 236A. l-metil-5-(5-nitro-2-(2- (trifluorometil)fenoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 236A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2- (trifluorometil)fenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 236B. 5- (5-amino-2-(2-(-trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 236B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 236A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 236C. N-{3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[2- (trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida. El Ejemplo 236C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 236B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 9.83 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+ 237. N- [4-(2-cianofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]me ansulfonamida. 237A. 2- (2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-nitrofenoxi)benzonitrilo. El Ejemplo 237A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2-hidroxibenzonitrilo por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 237B. 2-(4-amino-2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenoxi)benzonitrilo. El Ejemplo 237B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 237A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 237C . N- [4- (2-cianofenoxi) -3- (l-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 237C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 237B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.07 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+. 238. N- [4-(2-metoxifenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 238A. 5-(2-(2-metoxifenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 238A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2-metoxifenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 238B. 5-(5-amino-2-(2-metoxifenoxi)fenil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 238B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 238A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 238C. N- [4-(2-metoxifenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)feniljmetansulfonamida. El Ejemplo 238C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 238B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.58 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 401.1 (M+H)+ 239. N- [4-(2-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 239A. 5-(2-(2-fluorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 239A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2-fluorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 239B. 5-(5-amino-2-(2-fluorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 239B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 239A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 239C. N- [4-(2-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 239C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 239B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.71 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+. 240. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 240A. 5- (2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 239A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2,4-difluorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 240B . 5- (5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona. El Ejemplo 240B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 240A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 240C. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 240C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 240B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H) 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 407.1 (M+H)+ 241. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 241 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, y sustituyendo Ejemplo 240B por ejemplo 20C, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 421.1 (M+H)+. 242. N- [4-(3,5-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 242A. 5- (2-(3,5-difluorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 242A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 3,5-difluorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título. 242B . 5- (5-amino-2-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 242B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 242A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del título. 242C . N- [4-(3,5-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 242C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 242B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 407.1 (M+H)+ 243. N- [4-(3-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 243A. 5- (2-(3-clorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 243A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 3-clorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 243B. 5- (5-amino-2-(3-clorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 243B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 243A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 243C. N- [4-(3-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 243C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 243B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 405.1 (M+H)+ 244. N-{3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[3- (trifluorometil)fenoxi]fenilJmetansulfonamida. 244A. l-metil-5-(5-nitro-2-(3- (trifluorometil)fenoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 244A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 3-(trifluorometil)fenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 244B. 5- (5-amino-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 244B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 244A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del título. 244C. N- {3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[3- (trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida. El Ejemplo 244C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 244B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 4H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 439.1 (M+H)+. 245. N- [4-(3-cianofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 245A. 3- (2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-nitrofenoxi)benzonitrilo. El Ejemplo 245A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 3-hidroxibenzonitrilo por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 245B. 3- (4-amino-2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenoxi)benzonitrilo. El Ejemplo 245B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 245A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 245C . N- [4-(3-cianofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 245C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 245B por ejemplo 20C, o proporciona el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.81 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 396.1 (+H)+. 246. N- [4-(3-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 246A. 5- (2-(3-fluorofenoxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 246A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 3-fluorofenol por fenol, y sustituyendo Ejemplo 225A por ejemplo 9A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 246B. 5- (5-amino-2-(3-fluorofenoxi)fenil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona. El Ejemplo 246B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 246A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 246C. N- [4-(3-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 246C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 246B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<j) 9.79 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (tdd, J = 8.5, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H) 3.05 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 389.1 (M+H)+. 247. N- [4-(ciclohexiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 247A. 5- (2-(ciclohexiloxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. E1 ciclohexanol (48.4 mg, 0.483 m ol) e hidruro de sodio (56.4 mg, 1.410 mmol) se combinaron en tetrahidrofurano anhidro (5 mL). El burbujeo ocurre y la mezcla opaca se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Ejemplo 225A (100 mg, 0.403 mmol) se agregó y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 2 horas. El agua fría (10 L) se agregó y el acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, y concentraron para dar el compuesto del titulo. 247B. 5- (5-axnino-2-(ciclohexiloxi)fenil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona. El Ejemplo 247B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 247A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 247C. N- [4-(ciclohexiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 247C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 247B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 1H RMN 9.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 7.61 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.15 - 7.04 (m, 3H) , 6.42 (d, J = 9.3 Hz , 1H) , 4.39 - 4.27 (m, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 2.94 ( s , 3H) , 1.96 - 1.20 (m, 10H) . MS (ESI + ) m/z 377.1 (M+H) + . 248. N- [4-(ciclopentiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 248A. 5- (2-(ciclopentiloxi)-5-nitrofenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 248A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 247A, sustituyendo ciclopentanol por ciclohexanol, para proporcionar el compuesto del titulo. 248B . 5- (5-amino-2-(ciclopentiloxi)fenil)-1-metilpiridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 248B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 248A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 248C . N- [4-(ciclopentiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 248C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 248B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 9.39 (s, 1H), 7.80 (d, J 2.6 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J 9.3, 2.6 Hz, 1H) , 7.16 7.09 (m, 2H) , 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 1.35 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 363.1 (M+H)+. 249. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]me ansulfonamida. 249A. l-metil-5- (5-nitro-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 249A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 247A, sustituyendo tetrahidrofuran-3-ol por ciclohexanol, para proporcionar el compuesto del titulo. 249B. 5- (5-amino-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 249B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 249A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 249C . N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 249C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 249B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 9.43 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 365.1 (M+H)+. 250. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]metansulfonamida. 250A. l-metil-5- (5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 250A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 247A, sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por ciclohexanol, para proporcionar el compuesto del titulo. 250B. 5- (5-amino-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)fenil)-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 250B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 250A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 250C. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 250C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 250B por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) 9.41 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.41 - 3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 393.1 (M+H)\ 251. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-pirrol-2-carboxamida. Una mezcla de ácido lH-pirrol-2-carboxílico (0.018 g, 0.164 mmol), cloruro de oxalilo (0.035 g, 0.274 mmol) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo trató con tolueno (2 mL) y luego evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mL) y luego se agregó a una solución del Ejemplo 225C (0.040 g, 0.137 mmol) y trietilamina (0.055 g, 0.547 mmol) en diclorometano (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0- 100%) para proporcionar el compuesto del título (0.035 g, 66%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10.64 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.31, 2.59 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 3H), 6.97-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J 7.63 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 6.17-6.19 (m, 1H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+. 252. (2-{[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]amino}-2-oxoetil)carbamato de tert-butilo. E1 producto del Ejemplo 225C (0.058 g, 0.2 mmol), Boc-glicina (0.042 g, 0.240 mmol), trietilamina (0.098 mL, 0.70 mmol) y HATU (0.091 g, 0.240 mmol) se combinaron en DMSO (1.2 mL), agitaron durante 1 hora y dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 1- 4% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.071 g, 79%).
RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 3 H) 6.87 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 1.40 (s, 9 H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+. 253. N- [3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]glicinamida. El producto del Ejemplo 252 (0.071 g, 0.158 mmol) y ácido trifluoroacético (0.5 mL) en diclorometano (1 mL) se agitó durante 1 h y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético (0.060 g, 81%).1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 10.49 (s, 1 H) 8.08 (s, 2 H) 7.86 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.29 -7.36 (m, 2 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 6.89 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.79 (q, J=5.54 Hz, 2 H) 3.44 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 350 (M+H)+. 254. l-metil-5-[2-fenoxi-5-(piridin-2-ilamino)fenil]piridin-2(1H)-ona. Una mezcla del Ejemplo 225C (0.035 g, 0.120 m ol), 2-bromopiridina (0.023 g, 0.144 ol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (0.0071 g, 0.018 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.0055 g, 0.006 mmol), y Cs2CO3 (0.055 g, 0.168 mmol) en dioxano (1 mL) se desgasificó y se rellenó de nuevo con nitrógeno varias veces. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CHsCN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.019 g (33%) del compuesto del titulo como una sal de TFA. XH RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 10.46 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.49, 1.22 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.59 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.38 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 370.2 (M+H)\ 255. N-etil-3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-.il)-4-fenoxibencensulfonamida. 255A. Cloruro de 3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencen-1-sulfonilo. Bajo enfriamiento con hielo, cloruro de tionilo (2 mL) se agregó gota a gota durante 20 minutos con agua (8 mL). La mezcla se agitó durante la noche por 12 horas para dar a S02 que contiene solución. Separadamente, el Ejemplo 225C (0.3 g, 1.026 mmol) se agregó a HCl concentrado (8 mL) y dioxano (6 mL) a 0°C. La solución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/solución se agregó nitrito de sodio (0.078 g, 1.129 mmol) en agua (2 mL) gota a gota at 0°C. La solución se agitó”a 0°C durante tres horas. Al S02 que contiene solución se agregó cloruro de cobre (I) (0.020 g, 0.205 mmol). Entonces, a esta solución se agregó el Ejemplo 225C diazotizado a 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El solvente se removió, y el residuo se tomó en tetrahidrofurano el cual se usó directamente por la siguiente reacción 255B. N-etil-3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencensulfonamida. Una cuarta parte de la solución de tetrahidrofurano que contiene el Ejemplo 255A se trató con exceso de etil amina en tetrahidrofurano. La solución se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.010 g del compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d 8.00 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.59, 1.37 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.77-2.84 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.17 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 385.2 (M+H)+. 256. 3- (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencensulfonamida. Una cuarta parte de solución de tetrahidrofurano que contiene el Ejemplo 255A se trató con exceso de hidróxido de amonio concentrado. La solución se agitó durante tres horas. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.010 g del compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-dg) d 7.98 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.29 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 9.46, 2.75 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.20 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.46 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H)+. 257. N- [2-metil-5-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. 257A. 5- (2-fluoro-4-metil-5-nitrofenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. Se combinaron 4-bromo-5-fluoro-2-nitrotolueno (Aldrich, 0.234 g, 1.0 mmol), l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboralan-2-il)-lH-piridin-2-ona (Synchem, Inc.0.235 g, 1.0 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.035 g, 0.05 m ol) y carbonato de sodio 2M (1.5 L, 3.0 mmol) en DME (4 mL) y agua (4.0 mL), burbujeó con nitrógeno y calentaron por microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, secó (Na2SO4), trató con mercaptopropilo gel de sílice por 30 minutos, filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (0.262 g, 99%). 257B. l-metil-5- (4-metil-5-nitro-2-fenoxifenil)piridin- 2(lH)-ona. El producto del Ejemplo 257A (0.262 g, 1.0 mmol), fenol (0.104 g, 1.1 mmol) y carbonato de cesio (0.358 g, 1.1 mmol) se combinaron en DMSO (5 mL) y se calentaron a 100°C durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (Na2SC>4), filtró y concentró para proporcionar el compuesto del titulo (0.31 g, 92%). 257C. 5- (5-amino-4-metil-2-fenoxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El producto del Ejemplo 257B (0.336 g, 1.0 mmol), hierro (0.279 g, 5.0 mmol), y cloruro de amonio (0.080 g, 1.5 mmol) se combinaron en una mezcla de solvente de etanol (9 mL), tetrahidrofurano (9 mL) y agua (3 mL) y se calentaron a 95°C con agitación vigorosa por 1.5 hora. La mezcla se enfrió, filtró a través de Celite y el Celite se enjuagó repetidamente con metanol y tetrahidrofurano. El filtrado se concentró y el residuo dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, secó (Na2S04), filtró y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-4% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.186 g, 61%).
Ejemplo 257D. N- [2-metil-5-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonam±da. Una solución del producto del Ejemplo 257C (0.060 g, 0.196 mmol) y trietilamina (0.068 mL, 0.49 mmol) en diclorometano (3 mL) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.035 mL, 0.45 mmol), agitó durante 2 horas y concentraó. El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano (2 mL) e hidróxido de sodio 1M (2 mL) y calentó por 1 hora a 90°C. La mezcla se enfrió, diluyó con acetato de etilo, trajo hasta pH 7 con HCl 1 M y la capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-4% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.039 g, 52%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=9.52, 2.78 Hz, 1 H) 7.29 -7.39 (m, 3 H) 7.08 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 6.37 (d, J=9.52 Hz, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 385 (M+H)+. 258. 4-metoxi-1-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona. 258A. 5-cloro-4-metoxi-l-metilpiridin-2(1H)-ona. 5-Cloro-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona (1.27 g, 8.73 mmol) en dimetilformamida se enfrió hasta 0°C. A esta solución se agregó hidruro de sodio (0.254 g, 21.81 mmol). Después del final del burbujeo, yodometano (3.1 g, 21.81 mmol) se agregó a la solución. La solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluido con acetato de etilo al 40% en hexanos para proporcionar 0.2 g (6.6%) del compuesto del título. 258B. 4-metoxi-1-metil-5- (2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona.
Una mezcla del Ejemplo 258A (0.035 g, 0.2 mmol), ácido 2-fenoxifenilborónico (0.064 g, 0.30 mmol), 2'- (diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (0.016 g, 0.040 mmol), acetato de paladio(II) (0.0045 g, 0.02 mmol) y CsF (0.091 g, 0.6 mmol) en dioxano (1 mL) en un vial de 4 mL se desgasificó y se rellenó de nuevo con nitrógeno cuatro veces. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de agente filtrado. El filtrado se concentró. El residuo luego se purificó por HPLC inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) para proporcionar 0.030 g (48%) del compuesto del título. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.57 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90-6.92. (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 308.1 (M+H)+. 259. N- [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. 259A. 5-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4-metoxi-l-metilpiridin- 2(1H)-ona. El Ejemplo 259A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 258B, sustituyendo ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, para proporcionar el compuesto del titulo. 259B. 4-metoxi-1-metil-5- (5-nitro-2-fenoxifenil)piridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 259B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo Ejemplo 259A por ejemplo 9A, para proporcionar el compuesto del titulo. 259C. 5- (5-amino-2-fenoxifenil)-4-metoxi-l-metilpiridin- 2(lH)-ona. El Ejemplo 259C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 259B por ejemplo 9B, para proporcionar el compuesto del titulo. 259D. N- [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida. El Ejemplo 259D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 259C por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (500 MHz, D SO-d6) d 9.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H)+. 260. 3-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona. Ácido 2-Fenoxilfenilborónico (0.072 g, 0.335 mmol), 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona (0.060 g, 0.319 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II) (0.009 g, 0.013 mmol) y carbonato de sodio 2M (0.64 mL, 1.28 mmol) se combinaron en 1,2-dimetoxietano (1.6 mL) y etanol (1.6 mL), burbujeó con nitrógeno por 15 minutos y calentaron por microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo como la sal del ácido trifluoroacético (0.020 g, 23%).1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.60 (s, 1 H) 6.75 - 7.63 (m, 11 H) 1.97 (m, 3 H) MS (APCI+) m/z 278 (M+H)+. 261. N- [3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenox±fenil]metansulfonamida. 261?. 2-bromo-4-nitro-1-fenoxibenceno. 2-Bromo-l-fluoro-4-nitrobenceno (2.5 g, 11.4 mmol), fenol (1.28 g, 13.6 mmol), y carbonato de cesio (4.44 g, 13.6 mmol) se combinaron en dimetilsulfóxido (140 mL) y calentaron hasta 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (3.43 g, rendimiento cuantitativo). 261B. 3-bromo-4-fenoxianilina. El Ejemplo 261A (3.43 g, 11.7 mmol), polvo de hierro (3.26 g, 58.4 m ol), y cloruro de amonio (1.25 g, 23.4 mmol) se combinaron en etanol (50 mL), tetrahidrofurano (50 mL), y agua (16.7 mL), y se calentaron a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta solo debajo de reflujo, se filtró al vació a través de tierra diatomácea, la torta filtro se lavó con metanol caliente (3x35 mL), y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo (3 x 125 L). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron por gravedad luego concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (2.86, 93%). 261C. N-(3-bromo-4-fenoxifen±l)metansulfonaxnida. El Ejemplo 261B (2.86 g, 10.8 mmol) y trietilamina (6.03 mL, 43.3 mmol) se agitaron en diclorometano (48.1 mL) a temperatura ambiente. El cloruro de metansulfonilo (2.53 mL, 32.4 mmol) se agregó gota a gota y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se agregaron dioxano (24 mL) e hidróxido de sodio (10% p/v, 12 mL, 0.427 mmol), y la solución se calentó hasta 70°C durante 1 hora. La solución se neutralizó hasta un pH de 7 con NH4C1 acuoso saturado (200 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x125 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, luego concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo /gradiente de hexano al 0-25%) para proporcionar el compuesto del título (2.79 g, 75%). 261D. N- (3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-4-fenoxifenil)metansulfonamida. Una mezcla de ácido 2-fluoro-3-metilpiridin-5-borónico (Combi-Blocks 0.088 g, 0.566 mmol), el producto del Ejemplo 261C (0.149 g, 0.435 mmol), tetraquis(tirifenilfosfina) paladio(O) (0.025 g, 0.022 mmol) y carbonato de sodio (0.435 mL, 0.871 mmol) en tolueno (2.4 mL), etanol (0.62 mL) y agua (1.24 mL) se calentó por microondas a 110°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un disco de filtro Nylon de 0.45um para remover sólidos y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-60% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.133 g, 82%). MS (ESI+) m/z 373 (M+H)\ Ejemplo 261E. N- [3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)- 4-fenoxifenil]metansulfonamida. El producto del Ejemplo 261D (0.12 g, 0.322 mmol) e hidróxido de sodio (1M, 6.0 mL, 6.00 mmol) se combinaron en dioxano (1.611 mL) y se calentaron a 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua ajustando el pH hasta 6. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, secó (Na2SO4), filtró y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CI-hCN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del titulo (0.027 g, 22%). XH R N (300 MHz, D SO-d6) d 11.60 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (t, J=7.93 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.04 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+. 262. N- [3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida. 262A. 3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-4-fenoxianilina. El producto del Ejemplo 261B (0.792 g, 3.0 mmol), ácido 2-fluoro-3-metilpiridin-5-borónico (Combi-Blocks 0.604 g, 3.9 mmol), tetraquis(trifenilphosphune)paladio(0) (0.173 g, 0.15 mmol) y carbonato de sodio (4.50 mL, 9.0 mmol) se combinaron en tolueno (10 mL), etanol (2.5 mL) y agua (2.5 mL), burbujeó con nitrógeno por 10 minutos y calentaron por microondas a 120 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, secó (Na2SO4), filtró y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-60% en hexano) proporciona el compuesto del título (0.742 g, 84%). 262B. N- (3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-4-fenoxifenil)acetamida. El producto del Ejemplo 262D (0.059 g, 0.2 mmol) en anhídrido acético (0.5 mL) se calentó por microondas a 100°C durante 20 minutos y concentró. La purificación por cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-4% en diclorometano) proporciona el compuesto del título (0.050 g, 72%).
Ejemplo 262C. N- [3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida. El producto del Ejemplo 262B (0.045 g, 0.134 mmol) en ácido acético (1.4 mL) / agua (0.35 mL) se calentó a 100°C durante 16 horas y concentró. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua al 0-100% (TFA al 0.1%)) proporciona el compuesto del título (0.030 g, 66%).1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 11.56 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 7.67 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.73, 2.78 Hz, 1 H) 7.44 -7.48 (m, J=1.59 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.02 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 1.95 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+. 263. N- [4- (2 , 4-difluorofenoxi) -3- (5-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il)feniljmetansulfonamida. 263A. 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenceno. E1 Ejemplo 263A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9B, sustituyendo 2-bromo-l-fluoro-4-nitrobenceno por ejemplo 9A, y sustituyendo 2,4-difluorofenol por fenol, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 263B. 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina. El Ejemplo 263B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 234B, sustituyendo Ejemplo 263A por ejemplo 234A, para proporcionar el compuesto del titulo. 263C. 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)anilina. El Ejemplo 263C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 263B por ejemplo 1A, y sustituyendo ácido 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilborónico por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 263D. N- (4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)metansulfonamida. El Ejemplo 263C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 263C por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 263E. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenilJmetansulfonamida. El Ejemplo 263E se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo Ejemplo 263D por ejemplo 54B, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). MS (DCI+) /z 407.0 (M+H)\ 264. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. 264A. N- (4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)etansulfonamida. El Ejemplo 264A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 263C por ejemplo 20C, y sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título. 264B. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 264B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo Ejemplo 264A por ejemplo 54B, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-dg) d 11.67 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.32 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 421.0 (M+H)+. 265. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]acetamida. El Ejemplo 265 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo Ejemplo 263C por ejemplo 54B, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 371.1 (M+H)+. 266. N-{4-[ (4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenilJmetansulfonamida. 266A. 2-bromo-1- (4,4-difluorociclohexiloxi)-4-nitrobenceno.
El Ejemplo 266D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 247A, sustituyendo 2- bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno por ejemplo 225A, y sustituyendo 4,4-difluorociclohexanol por ciclohexanol, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 266B. 3-bromo-4- (4,4-difluorociclohexiloxi)anilina. El Ejemplo 266B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 10, sustituyendo Ejemplo 266A por ejemplo 9B, y sustituyendo platino en carbono por paladio en carbono, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 266C. 4- (4,4-difluorociclohexiloxi)-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)anilina. El Ejemplo 266C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 9A, sustituyendo Ejemplo 266B por ejemplo 1A, y sustituyendo ácido b-fluoro-5-metilpiridin-3-ilborónico por ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 266D . N- (4-(4,4-difluorociclohexiloxi)-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)metansulfonamida. El Ejemplo 266D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 266C por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo. 266E . N-{4- [(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo- 1 ,6-dihidropiridin-3-il)fenil}metansulfonamida. El Ejemplo 266E se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo Ejemplo 266D por ejemplo 54B, para proporcionar el compuesto del titulo. ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 7.00 (m, 3H), 4.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.74 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+. 267. N-{4- [(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil}etansulfonamida. 267A. N-(4-(4,4-difluorociclohexiloxi)-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)fenil)etansulfonamida. El Ejemplo 267A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 266C por ejemplo 20C, y sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 267B. N-{ 4-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil}etansulfonamida. El Ejemplo 267B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 55, sustituyendo Ejemplo 267A por ejemplo 54B, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 3H), 4.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95 1.70 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 427.1 (M+H)+. 268. N-{4- (2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-il]feniljetansulfonamida. El Ejemplo 268 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, y sustituyendo Ejemplo 5E por ejemplo 20C, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 61H 9.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.34-7.12 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 489.1 (M+H)+. 269. N- [3-(4-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metansulfonamida. 269A. 5-bromo-4-cloropiridin-2-ol. 5-Bromo-4-cloropiridin-2-amina (2.01 g, 9.69 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico al 75% (v/v) (40.2 mi, 566 mmol) y luego enfria en un baño de hielo. El nitrito de sodio (2.21 g, 32.0 mmol) disuelto en agua (20.1 mi, 1116 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción luego se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y amoniaco acuosa (15 mL) se agregó gota a gota. El precipitado blanco resultante se recolectó por medio de filtración al vacio y la torta filtro se lavó con agua fría (100 mL) luego se secó en un horno al vacío por 24 horas para dar 1.94 g (95%) del compuesto del título. 269B. 5-bromo-4-cloro-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 269B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo Ejemplo 269A por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, para proporcionar el compuesto del título. 269C . 5-(5-amino-2- (2,4-difluorofenoxi)fenil)-4-cloro-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 269C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 5D por ácido 2-fenoxifenilborónico, y Ejemplo 269B por ejemplo 1A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título. 269D . N- [3-(4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dxhidropiridin-3-il)-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 269D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 269C por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.82-9.74 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 1H), 7.27-7.01 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.65-6.44 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.01 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+. 270. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. 270A. 5-bromo-4-metoxi-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 270A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 18C, sustituyendo Ejemplo 269B por ejemplo 18B, para proporcionar el compuesto del titulo. 270B. 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-4-metoxi-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 270B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 5D por ácido 2-fenoxifenilborónico, y Ejemplo 270A por ejemplo 1A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 270C . N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 270C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo 270B por ejemplo 20C. lR RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+. 271 . N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 271 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 270B por ejemplo 20C y sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, respectivamente para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.14-6.96 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+. 272. N-[4-(2,4-difluorofenoxi)—3—{4—[4—(hidroximetil)fenil]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]metansulfonamida.
El Ejemplo 272 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, y Ejemplo 269D por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C, en lugar de 120°C, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 9.62 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.21-6.94 (m, 6H), 6.96-6.85 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 6.45-6.25 (m, 1H), 6.14 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.87-2.76 (m, 3H). MS (ESI+) m/z 513.1 (M+H)\ 273. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 273 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo l-metil-4- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 269D por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C, en lugar de 120°C, para proporcionar el compuesto del titulo. CH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 9.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.31 (td, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.21 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.27 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 595.1 (M+H) +. 274 . N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 274 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo ácido 4-morfolinofenilo borónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 269D por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en lugar de 120 °C, para proporcionar el compuesto del título. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.62 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34-6.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 568.2 (M+H)+. 275. 5- [2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-4-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona. 275A. (3-bromo-4-fluorofenil)(etil)sulfano. Una mezcla de 3-bromo-4-fluorobencentiol (3.89 g, 18.8 mmol) y hidróxido de sodio 5.0 M (3.95 mL, 19.7 mmol) en metanol (50 mL) se agitó a 0°C durante 10 minutos. A esta solución se agregó yodoetano (1.80 mL, 22.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre gSO4, filtraron, y concentraron para proporcionar el compuesto del título (4.35 g, 98% de rendimiento). 275B. 2-bromo-4-(etilsulfonil)-l-fluorobenceno. El Ejemplo 275A (4.4 g, 18.7 mmol) en diclorometano (300 mL) se trató con mCPBA (10.2 g, 41.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con solución NaHCO3 acuoso saturado (150 mL). La capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 15% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título (4.4 g, 88% de rendimiento). 275C . 2 -bromo- 1- (ciclopropilmetoxi) -4 - (etilsulfonil) benceno.
El Ejemplo 275C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 247A, sustituyendo Ejemplo 275B por ejemplo 225A, y sustituyendo ciclopropilmetanol por ciclohexanol, respectivamente, para proporcionar el compuesto del título. 275D . 2-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano. El Ejemplo 275D se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 5D, sustituyendo Ejemplo 275C por ejemplo 5C, para proporcionar el compuesto del título. 275E . 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-4-metoxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 275E se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 275D por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 270A por ejemplo 1A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7.79 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.20-1.06 (m, 4H), 0.61-0.44 (m, 2H), 0.37-0.24 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 378.1 (M+H) +. 276. 5-{2- (2,4-difluorofenoxi)-5- [(metilsulfonil)amino]fenil}-N,l-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-carboxamida. 276A. 5-bromo-1-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo. El Ejemplo 276A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo 5-bromo-2-hidroxiisonicotinato de metilo por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, para proporcionar el compuesto del titulo. 276B. 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-l-metil-2-oco- 1,2-dihidropiridin-4-carboxilato de metilo. El Ejemplo 276B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 5D por ácido 2-fenoxifenilborónico, y Ejemplo 276A por ejemplo 1A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 276C. ácido 5- (2-(2,4-difluorofenoxi)-5- (metilsulfonamido)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-carboxilico. El Ejemplo 276C se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 276B por ejemplo 20C para proporcionar el compuesto del titulo. 276D.5-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5- [(metilsulfonil)amino]fenil)-N,l-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-carboxamida. El Ejemplo 276C (23 mg, 0.051 mol) y cloruro de oxalilo (8.94 mL, 0.102 mmol) se combinaron en diclorometano (5 mL) y 1 gota de dimetilformamida. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con metilamina 2.0 N en tetrahidrofurano (0.383 mL, 0.766 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla se agregó 1:1 salmuera/agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, y concentraron. La purificación por cromatografía de fase inversa (C18, CH3CN/agua TFA al 0.1%) proporciona 18.8 mg (79 %) del compuesto del título.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.67 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 464.1 (M+H) +. 277. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-etoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida. El Ejemplo 277 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 18C, sustituyendo Ejemplo 269D por ejemplo 18B, y sustituyendo etanol por metanol, respectivamente. La purificación por cromatografía instantánea (Si02, gradiente metanol/diclorometano al 0-2%) proporciona 25 mg (49 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H) +. 278. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{4-[4-(hidroximetil)fenil]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. 278A. N- (3-(4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)- 4- (2,4-difluorofenoxi)fenil)etansulfonamida. El Ejemplo 278A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, y Ejemplo 269C por ejemplo 20C, respectivamente para proporcionar el compuesto del titulo. 278B. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{4-[4- (hidroximetil)fenil]-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 278B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 278A por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en lugar de 120°C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.72-9.65 (, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.12-6.82 (m, 5H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44-6.34 (m, 1H), 6.25 (td, J = 9.3,-5.6 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 527.1 (M+H) +. 279. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 279 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo l-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazina por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 278A por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en lugar de 120°C, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 7.43 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.05 (ddd, J = 11.0, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.73 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.68 (td, J= 5.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.59 (, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 609.1 (M+H) +. 280. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-{4- [(dimetilamino)metil]fenil}-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 280 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo ácido 4- ( (dimetilamino)metil)fenilborónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 278A por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en lugar de 120°C, para proporcionar el compuesto del titulo. lti RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 9.68 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48-6.31 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4 . 3 Hz , 6H) , 1. 14 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . MS (ESI + ) m/z 554 . 0 (M+H) + . 281. 3-cloro-1-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona. 281A. 5-bromo-3-cloro-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 281A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1A, sustituyendo 5-bromo-3-cloropiridin-2(1H)-ona por 6-cloropiridazin-3(2H)-ona, para proporcionar el compuesto del titulo. 281B. 3-cloro-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 281B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 281A por ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 3H), 3.54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 312.3 (M+H)+. 282. N- [3-(5-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,-difluorofenoxi) fenil]metansulfonamida. 282A. 5- (5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil)-3-cloro-l-metilpiridin-2(1H)-ona. El Ejemplo 282A se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo Ejemplo 5D por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 281A por ejemplo 1A, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo. 282B. N- (3-(5-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)metansulfonamida. El Ejemplo 282B se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 282A por ejemplo 20C, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.70 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.31-7.12 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H),3.02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+. 283. N- [3-(5-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 283 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 22, sustituyendo Ejemplo 282A por ejemplo 20C y sustituyendo cloruro de etansulfonilo por cloruro de metansulfonilo, respectivamente, para proporcionar el compuesto del titulo.1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) d 9.78 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455.1 (M+H)+. 284. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 284 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo IB, sustituyendo ácido 4-morfolinophenilo borónico por ácido 2-fenoxifenilborónico, y sustituyendo Ejemplo 278A por ejemplo 1A, respectivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en lugar de 120°C, para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) d 9.67 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34- 6.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.46 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.46 Hz, 3H). S (ESI+) m/z 582.2 (M+H)+.
Ejemplo 285. N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-©toxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. Una mezcla del Ejemplo 278a (0.050 g, 0.110 m ol) y etóxido de sodio (0.187 g, 2.75 mmol) en etanol (2 mL) se calentó a 65°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y apagó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró, y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de metanol/diclorometano al 0-2%) para proporcionar el compuesto del título (0.025 g, 49% de rendimiento).
RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 11.2, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).. MS (ESI+) m/z 465.1 (M+H)+.
Ejemplo 286. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[2- (morfolin-4-il)etoxi]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida. A una mezcla espesa de hidruro de sodio (16.23 mg, 0.440 mmol) en dioxano anhidro (2 mL) se agregó en porciones 2-morfolinoetanol (0.040 mL, 0.327 mmol), y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El Ejemplo 278a (50 mg, 0.110 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 horas a 75°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregó agua fría (10 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó (MgS04 anhidro), filtró, y concentró bajo presión reducida. La purificación por HPLC de fase inversa (C18, CH3CN/agua (TFA al 0.1%), 0-100%) proporciona el compuesto del título (17 mg, 28% de rendimiento). XH RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.81 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.217.10 (m, 2H), 7.04-6.91 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.26 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21-3.55 (, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.282.85 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 550.1 (M+H)+.
Ejemplo 287. N- (3-(4-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)etansulfonamida. El Ejemplo 287 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo ciclopropilmetanol por 2-morfolínoetanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17-1.00 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 2H), 0.27-0.15 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 491.0 (M+H)+.
Ejemplo 288. N- (4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-(2- (dimetilamino)etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etansulfonamida. El Ejemplo 288 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo 2-(dimetilamino)etanol por 2-morfolinoetanol. XH RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.227.12 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 6H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 508.0 (M+H)+.
Ejemplo 289. N-{4- (2,4-di.fluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4- (propan-2-iloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida. El Ejemplo 289 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo propan-2-ol por 2-morfolinoetanol. CH RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.20 7.11 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.59 4.51 (m, J = 6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.05 (d, J = 6 Hz, 6H).
MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)\ Ejemplo 290. N- {4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-meti.1-4-(2-metilpropoxi)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida. El Ejemplo 290 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo 2-metilpropan-1-ol por 2- morfolinoetanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.87 (td, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 493.0 (M+H)+.
Ejemplo 291. N-{4- (2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4- (tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida. El Ejemplo 291 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo (tetrahidrofuran-3-il)metanol por 2-morfolinoetanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO- dg) d 9.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03-6.84 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.653.53 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.93 1.78 (m, 1H), 1.61 1.47 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 521.0 (M+H)+.
Ejemplo 292. N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-mefcil-6-oxo-4-propoxi-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida. El Ejemplo 292 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo propan-1-ol por 2-morfolinoetanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) d 9.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04-6.83 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.89-3.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.24-2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69-1.41 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30-1.12 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 479.0 (M+H)+.
Ejemplo 293. N-{4- (2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida. El Ejemplo 293 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 286, sustituyendo 2 ,2,2-trifluoroetanol por 2-morfolinoetanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) d 9.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.05-6.86 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.70 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 519.0 (M+H)+.
Ejemplos biológicos Ensayo enlazado al dominio de bromodominio Un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelto en tiempo (TR-FRET) se usó para determinar las afinidades de los compuestos de los Ejemplos enlistados en la Tabla 1 por cada bromodominio de BRD4. Los primeros bromodominios etiquetados His (BD1: aminoácidos K57-E168) y segundos (BD2: aminoácidos E352- El68) de BRD4 se expresaron y purificaron. Un inhibidor BET etiquetado Alexa647 se usó como la sonda fluorescente en el ensayo.
Síntesis del compuesto inhibidor del bromodominio etiquetado Alexa647 Ácido 2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético. El 2- ((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de metilo (ver por ejemplo, WO 2006129623)(100.95 mg, 0.243 mmol se suspendió en 1 mL de metanol al cual se agregó una solución frescamente preparada de monohidrato de hidróxido de litio (0.973 mL, 0.5 M, 0.487 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se evaporó y el pH se ajustó con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) y extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron para proporcionar ácido 2- ((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2— f] [1,2,4]triazolo[ ,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (85.3 mg, 87.0%); ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+] el cual se usó directamente en la siguiente reacción.
N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida bis(2,2,2-trifluoroacetato). Ácido 2- ((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético) (85.3 mg, 0.213 mmol) se combinó con 2,2'- (etano-1,2-diilbis (oxi))dietanamina (Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol) se combinaron en 5 mL de dimetilformamida anhidra. El hexafluorofosfato (V) de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloxi)tripirrolidin-1-ilfosfonio (PyBOB, CSBio, Menlo Park CA; 332 mg, 0.638 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó hasta 6 mL con dimetilsulfóxido:agua (9:1, v:v) y purificó en dos inyecciones con columna Waters Deltapak C18 200 x 25 mm con recolección en tiempo eluida con un gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% (v/v) en agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen los dos productos purificados se liofilizaron para proporcionar bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N- (2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-6-il)acetamida (134.4 mg, 82.3%); ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]; 529.1 [(M-H)] y bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S,Z)-N,N'-(2,2'-(etano-1,2-diiIbis(oxi))bis(etano-2,1-diil))bis(2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida) (3.0 mg, 1.5%); ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)+]; 911.0 [(M-H)]· N-(2-(2-(2-amido-(Alexa647)-etoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida(2,2,2-trifluoroace ato). bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)-2-((6S,Z)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida (5.4 mg, 0.0071 mmol) se combinó con ácido carboxilico Alexa Fluor® 647, áster de succinimidilo (Life Technologies, Grand Island, NY; 3 g, 0.0024 mmol) se combinaron en 1 mL de dimetilsulfóxido anhidro que contiene diisopropiletilamina (1% v/v) y agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó hasta 3 mL con dimetilsulfóxido:agua (9:1, v:v) y purificaron en una inyección con columna Waters Deltapak C18 200 x 25 mm de recolección en tiempo eluida con un gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% (v/v) en agua y acetonitrilo. Las fracciones que contienen el producto purificado se liofilizaron para proporcionar N-(2-(2-(2-amido-(Alexa647)-etoxi)etoxi)etil)-2-({6S,Z)—4—(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil- 6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida(2,2,2-trifluoroacetato) (1.8 mg); MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)+] como un polvo azul oscuro.
Ensayo Se prepararon series de dilución del compuesto en DMSO por medio de una dilución en serie 3 veces desde 2.5 mM hasta 42 nM. Los compuestos luego se diluyeron 6:100 en solución amortiguadora de ensayo (Fosfato de Sodio 20 mM, pH 6.0, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Tritón X-100 al 0.01%, DTT 1 mM) para proporcionar soluciones de trabajo 3X. Seis microlitros (pL) de la solución de trabajo luego se transfirió a placas de ensayo de volumen bajo, blancas (Costar #3673). Una mezcla de ensayo 1.5X que contiene bromodominio etiquetado His, anticuerpo anti-His conjugado con Europio (Invitrogen PV5596) y la molécula de sonda conjugada Alexa-647 también se preparó. Doce mL de esta solución se agregaron a la placa de ensayo para lograr un volumen final de 18 pL. La concentración final de la solución amortiguadora de ensayo IX contiene DMSO al 2%, compuesto 50 pM ?- 0.85 nM, bromodominio 8 nM, anticuerpo 1 nM y sonda 100 o 30 nM (para BDI o BDII, respectivamente). Después de una incubación de una hora a temperatura ambiente, las relaciones TR-FRET se determiinaron usando un lector de placa multietiqueeta Envision (Ex 340, Em 495/520) Los datos TR-FRET se normalizaron a los medios de 24 controles sin compuesto ("altos") y 8 controles que contiene sonda no etiquetada 1 mM ("bajos"). El porcentaje de inhibición se gráfico como una función de concentración del compuesto y los datos se fijaron con la ecuación logística de parámetros 4 para obtener IC50S. Las constantes de inhibición (Kj.) se calcularon del IC50S, sonda Kd y concentración de sonda. Los valores Z' típicos fueron entre 0.65 y 0.75. La relación importante mínima se determinó para evaluar la reproducibilidad del ensayo (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261). El MSR se determinó para ser 2.03 por BDI y 1.93 por BDII, y un MSR de movimiento (MSR de últimas seis corridas durante el tiempo) para tanto BDI como BDII fue típicamente < 3. Los valores se reportan en la Tabla 1. Ensayo de proliferación de linea celular MX-1 El impacto de los compuestos de los Ejemplos en proliferación de célula de cáncer se determinó usando la línea celular de cáncer de mama MX-1 (ATCC) en un ensayo de proliferación de 3 días. Las células MX-1 se mantuvieron en RPMI complementado con FBS al 10% a 37°C y una atmosfera de CO2 al 5%. Para probar el compuesto, las células MX-1 se colocaron en placa en placas de fondo negro de 96 pozos a una densidad de 5000 células/pozo en 90 ml de medio de cultivo e incubaron a 37° durante la noche para permitir la adhesión y extendido celular. Las series de dilución del compuesto se prepararon en DMSO por medio de un dilución en serie de 3 veces desde 3 mM hasta 0.1 mM. Las series de dilución DMSO luego se diluyeron 1:100 en solución amortiguadora de fosfato, y 10 mL de la solución resuelta se agregaron a los pozos apropiados de la placa celular MX-1. Las concentraciones del compuesto final en los pozos fueron 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003 y 0.0001 mM. Después de la adición de los compuestos, las células se incubaron por 72 horas más y las cantidades de células viables se determinaron usando el kit de ensayo Cell Titer Glo (Promega) de acuerdo con el protocolo sugerido por el fabricante.
Las lecturas de luminiscencia del ensayo Cell Titer Glo se normalizaron para las células tratadas con DMSO y analizaron usando el software GraphPad Prism con ajuste de curva sigmoidal para obtener EC50s. La relación importante mínima (MSR) se determinó para evaluar la reproducibilidad del ensayo (Eastwood et al., (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261). La MSR general se determinó para ser 2.1 y un MSR de movimiento (MSR de últimas seis corridas durante el tiempo) ha sido <2. Los valores EC50 se reportan en la Tabla 1 por los compuestos indicados.
Tabla 1 Ensayo del panel de proliferación.
Los compuestos de los Ejemplos 224 y 261 se probaron por su impacto en proliferación de un panel de tipos de lineas celulares de cáncer (con linea celular especifica probada) como se establece en la Tabla 2. Las células se colocaron en placa en placas de 96 pozos a 1500 células/pozo en los medios de cultivo apropiados. Las series de dilución de los compuestos se prepararon y agregaron a los pozos como un ensayo de proliferación MX-1. Después de la adición de los compuestos, las células se incubaron durante otros 5 dias y las cantidades de células viables se determinaron usando el kiy de ensayo Cell Titer Glo (Promega) de acuerdo con el protocolo sugerido por el fabricante. Los datos de proliferación celular se analizaron como se describe arriba en el ensayo de proliferación MX-1 para obtener el EC5o para los compuestos de los Ejemplos 224 y 261 y reportados en la Tabla 2.
Tabla 2 Ensayo en ratón de producción IL-6 inducida por LPS (lipopolisacárido) Los compuestos de los Ejemplos enlistados en la Tabla 3 se colocaron en ensayo por su capacidad para inhibir producción IL-6 inducida por LPS (lipopolisacárido) en ratones. Ratones hembra inmunodeficientes combinados severos (8 por grupo) reciben una estimulación intraperitoneal de lipopolisacárido (2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4) una hora después de la administración oral de los compuestos. A los ratones se les aplicó la eutanasia 2 horas después de la inyección de lipopolisacárido, la sangre se removió por punción cardiaca, y luego el suero cosechado de las muestras de sangre se congeló a -80°C. En el dia del ensayo las muestras de suero se llevaron hasta temperatura ambiente y luego diluyeron 1:20 en solución amortiguadora salina de fosfato que contiene albúmina de suero de bovino al 2%. Las mediciones de interleucina-b se realizaron usando un ensayo de citoquina de Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Mariland) por análisis del suero de ratón de acuerdo con el protocolo del fabricante y lcyeron en un instrumento SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Mariland). El análisis estadístico se realizó usando software Prism (versión 5.0) incorporando ANOVA de una vía Dunnett. La desviación estándar y media IL-b del grupo de animales tratados con vehículo se compararon con la desviación estándar y media IL-6 del grupo tratado con fármaco. Un valor p < 0.05 significa que existe menos de una probabilidad al 5% que los valores medios en los dos grupos son igual. El % de los valores de inhibición en la Tabla 3 todos exhiben un valor p menor que 0.05.
Tabla 3 Inhibición de producción IL-6 inducida por LPS Ensayo de la inhibición del crecimiento de tumor de xenoinjerto Se evaluó el efecto de los compuestos del Ejemplo para inhibir el crecimiento de xenoinjertos de tumor humanos implantados en ratones. Brevemente, las células obtenidas del tumor (MV4-11 y OPM-2) o pasta de tumor (MX-1) se suspendieron en el medio de cultivo celular (MEM, Suspensión, no Calcium, no Glutamina, Life Technologies Corporation) que contiene Matrigel (libre rojo de fenol, Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware) e inocularon subcutáneamente (aproximadamente 5 millones por sitio) en el flanco trasero derecho de ratones hembra SCID-beige (MV4-11 y OPM-2) o SCID (MX-1) (Charles Rivers Labs) en el estudio el dia 0. La administración del compuesto formulado en EtOH al 2%, Tween- 80 al 5%, PEG-400 al 20%, HPMC al 73% (Ejemplo 240, OPM-2 y MX-1) o DMSO al 5%, ETOH al 5%, PEG400 al 30%, Phosal 53 al 60% (Ejemplo 240, V4-11 y Ejemplos 290 y 271, OPM-2) se inició al momento del emparejado de tamaño.
Los tumores se midieron con un par de calibradores dos veces una semana iniciando al momento del emparejado del tamaño y los volúmenes del tumor se calcularon de acuerdo con la fórmula V = LxW2/2 (V: volumen, mm3; L: longitud, mm. W: ancho, mm). El volumen del tumor se midió a lo largo del periodo del tratamiento o hasta gue el volumen del tumor medio en cada grupo alcanza un punto final d >1000 mm3. Los resultados se muestran en las Tablas 4, 5, y 6.
Tabla 4 - Modelo de xenoinjerto de cáncer de mama humano MX-1 a.Inhibición del crecimiento de tumor, %TGI = 100 volumen del tumor medio del grupo de tratamiento / volumen del tumor medio del grupo de control x 100. La dosificación comienza en el estudio el día 12. Los valores p (como se indica por asteriscos) son derivados de la comparación de la prueba T de Student del grupo de tratamiento contra el grupo de control con base en los volúmenes de tumor en el estudio el día 27. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001. b. Retraso del crecimiento de tumor, %TGD = (T - C) / C x 100, donde T = el tiempo medio hasta el punto final del grupo del tratamiento y C = tiempo medio hasta el punto final del grupo de control. Los valores p (como se indican por los asteriscos) derivados de la comparación del rango log Kaplan Meier del grupo de tratamiento contra el grupo de control de tratamiento con base en un punto final de 1000 rum3. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
Tabla 5 - Modelo de xenoinjerto AML humano MV4-11 a. Inhibición del crecimiento de tumor, %TGI = 100 - volumen del tumor medio del grupo de tratamiento / volumen del tumor medio del grupo de control x 100. La dosificación comienza en el estudio el dia 18. Los valores p (como se indican por asteriscos) se derivan de la comparación de la prueba T de Student del grupo de tratamiento contra el grupo de control con base en los volúmenes del tumor en el estudio del dia 31. ** p<0.01. b. 23% d pérdida en el peso corporal.
Tabla 6 - Modelo de xenoinjerto de cáncer múltiple de mieloma humano OPM-2 a. Inhibición del crecimiento de tumor, %TGI = 100 - volumen del tumor medio del grupo de tratamiento / volumen del tumor medio del grupo de control x 100. La dosificación comienza en el estudio el día 17 (Ejemplo 240) o 18 (Ejemplo 270 y 271). Los valores p (como se indican por asteriscos) son derivados de la comparación de la prueba T de Student del grupo del tratamiento contra el grupo de control con base en los volúmenes del tumor en el estudio el día 38 (Ejemplo 270) o 35 (Ejemplos 270 y 271). *p<0.05, ** p<0.01, *** <0.001. b. Retraso del crecimiento de tumor, %TGD = (T - C) / C x 100, donde T = tiempo medio hasta punto final del grupo de tratamiento y C = tiempo medio hasta punto final del grupo de control. Los valores p (como se indican por asteriscos) derivados de la comparación del rango long Kaplan Meier del grupo de tratamiento contra el grupo de control de tratamiento con base en un punto final de 1000 mm3. *p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
Se entiende que la descripción detallada anterior y ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no son para tomarse como limitaciones durante el alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos experimentados en la téenica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin alejarse del espíritu y alcance de las mismas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan por ello como referencia en su totalidad para los propósitos.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: caracterizado porque J es un grupo de la fórmula lia o Ilb : lb) ; en donde Rla es alquilo C1-C3, alquileno C2-C3-OH, haloalquilo C1-C3 ; Yla es N o CRxa, en donde Rxa es H, halo, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -O-haloalquilo C1-C3, arilo, aril-alquileno C1-C3-OH, aril-alquileno C1-C3- heterocicloalquilo, C(O)NR10R12, en donde heterocicloalquilo de aril-alquileno Ci-C3-heterocicloalquílo puede estar sustituido con uno hasta tres alquilo Ci-C3, Rlb es H, alquilo Ci-C3, alquileno C2-C3-OH, o haloalquilo C1-C3; Ylb es N o CRxb, en donde Rxb es heteroarilo, H, halo, alquilo Ci-C3, -O-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -O-haloalquilo C1-C3, arilo, aril-alquileno C1-C3-OH, aril-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, C(O)NR10R12, en donde heterocicloalquilo de aril-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno hasta tres alquilo Ci-C3; en donde el heteroarilo puede estar sustituido con uno hasta tres grupos seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-C6, alquileno Ci-C3-arilo, alquileno Ci-C3-heteroarilo, alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, COOH, y COO-alquilo C1-C4, X2a se selecciona del grupo que consiste de: H, -NR10R12, halo, OH, -O-alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, y -NR10C(O)-alquilo Ci-C4; X2b es alquilo C1-C3, alquileno C2-C3-OH, o haloalquilo C1-C3; Xla y Xlb son cada uno seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halo, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci- C4, -O-alquilo 0c-04, -O-cicloalquilo 0c-06, -O-alquileno Oc-C3-cicloalquilo C3-C7, -O-haloalquilo C1-C4, -O-alquileno Ci- C3-heterocicloalquilo, -O-alquileno CI-C6-OH , -O-alquileno CI-C6-N(R10)2 -O-alquileno C1-C3-C(0)0-alquilo Ci-C4, -NR10-alquilo Ci-C6, -NR10-haloalquilo Ci-C6, -NR10-C(0)Oalquilo 0C-C6, -NR10-C(0)Ohaloalquilo Ci-C6, -NR10-C(0)NR10R12, -NR10-SO2R12, -NR10-cicloalquilo C3-C7, -O-alquileno C1-C3-C(0)O-alquilo Ci-C4, -NR10-alquilo Ci-C6, -NR10-haloalquilo Ci-C6, -NR10-alquileno Ci-C3-cicloalquilo C3-C7, alquileno C1-C4-OH, -alquileno C1-C3-C(O)Oalquilo C1-C4, alquileno Ci-C3-NR10C(0)-alquilo C1-C4, alquileno C1-C3-C(0)NR10R12, -alquenileno C2-C4-C(0)-O-alquilo C1-C4, -C(0)-alquilo Ci-C4, C(O)0-alquilo 0c-04, C(O)NR10R12, - NR10C(0)-alquilo C1-C4, -NR10SO2-alquilo C1-C4, -NR10-alquileno Ci-C3-C(0)-alquilo C1-C4, -NR10-alquileno Ci-C3-C(0)0-alquilo C1-C4, -SO2NR10R12, y cualquiera de los grupos i-v: i) cicloalquilo C3-Ci4, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -0-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4, -NR10R12, C(0)NR10R12, alquilo 0c-04, haloalquilo C1-C4, C(0)-alquilo Ci-C4, -C(0)0-alquilo Cx-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo C1-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C3, C(0)-alquilo Ci-C3, C(0)0H, C(0)NR10R12, y heteroarilo; ii) heterocicloalquenilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R2, donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -O-alquilo Ci-C4, -O-haloalquilo Cx-C4, -NR10R12, C(O)NR10R12, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, C(O)-alquilo Ci-C4, -C(O)O-alquilo Ci-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo Ci~C, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C3, C(O)-alquilo C1-C3, C(O)0H, C(O)NR10R12, y heteroarilo; iii) heterocicloalquilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R3, donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: halo, oxo, CN, -O-alquilo Ci-C4, -O-haloalquilo C1-C4, -NR10R12, C(O)NR10R12, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, C(O)-alquilo Ci-C4, -C(O)O-alquilo Ci-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo C1-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C3, C (O)-alquilo Ci-C3, C(O)0H, C(O)NR10R12, y heteroarilo; iv) heteroarilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R4, donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: , halo, oxo, CN, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo C1-C4, -NR10R12, C(O)NR10R12, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C4, alquileno Ci-C6-heterocicloalquilo, alquileno Ci-C6~arilo, alquileno Ci-C6~heteroarilo, C(0)-alquilo Ci-C4, -C(0)O-alquilo C1-C4, SO2NR10R12, S02-alquilo C1-C4, -NR14C(O)alquilo C1-C4, NH-alquileno Ci-C4-arilo, heterocicloalquilo, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo C1-C3, C(O)-alquilo Ci-C3, C(O)0H, C(O)NR10R12, y heteroarilo, en donde el grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquilo de alquileno Ci-C6-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 independientemente seleccionados grupos alquilo Ci-C3, y en donde el grupo heteroarilo de alquileno Ci-C6-heteroarilo y los grupos arilo de alquileno Ci-C6~arilo y NH-alquileno Ci-C4-arilo puede estar sustituido con sustituyentes 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo Cj-C3 y NR14R16; v) arilo, el cual puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste de: halo, CN, -NR14R16, -NR14SC>2-alquilo Ci~C4, C(O)H, -alquileno C1-C4-NR14R16, S02NR14R16, C(0)Oalquilo Ci-C4, -S02-heterocicloalquilo, -S02~alquilo Ci-C6, -alquilo Ci-C6, -O-alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, -O-haloalquilo C1-C6, -alquileno C1-C6-heterocicloalquilo, alquileno Ci-Cg-arilo, y alquileno Ci-C6-heteroarilo, en donde el heterocicloalquilo del alquileno C1-C6-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6 y -CH2-fenilo, y alquileno Ci-C4- arilo, en donde el heteroarilo del alquileno Ci-C6-heteroarilo y el arilo del alquileno Ci-C6-arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, y halo-alquileno C1-C3-CN, -alquileno C1-C3-OH, -alquileno C1-C3-C(O)O-alquilo C1-C3, -alquileno Ci-C3-O-alquilo C1-C3, alquileno C1-C3-OC(0)-alquilo C1-C3, -alquileno C1-C3-NR14-arilo, alquileno CI-C3-NR14-C(0)-alquilo C1-C4, -alquileno Ci-C3-NR14S02-alquilo C1-C4, -C(0)-alquileno Ci~C3, y -C(O)-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo de C(O)-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-Ce, -C(O)-NHCH2~arilo, -CH-(OH)-alquilo C1-C6, -CH(OH)-alquenilo C2-C6, -CH(OH)-cicloalquilo C3-C7, -CH(OH)-fenilo, -C (O)NR14R16-cicloalquilo C3-C14, C(0)NR14-alquileno Ci-C3-NR14R16, -C(0)NR14-alquileno C1-C3-CN, -C(0)NR14-alquileno Ci-C3-NR14R16f -C(0)NR14R16, -C(0)NH-cicloalquilo C3-C14, -C(0)NH-alquileno Ci-C3-0-alquilo Ci-C3, C(0)NH-alquileno C1-C3-OH, -NR14-cicloalquilo C3-C14, -NR14-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, -NR14C(0)-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde el heterocicloalquilo o heteroarilo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 y arilo; donde R14 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-C4, -cicloalquilo C3-C7, -alquileno CI-C3-NR10R12, arilo, y H, donde R10 y R12 son en cada aparición independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci~C4, alquileno Ci-C3-arilo, -alquileno Ci-C3-heteroarilarilo, alquileno Ci-C3-cicloalquilo C3-C7, y ciclopropilo; donde X3 está ausente o es L-G, donde L está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: -O-, -O-alquileno Ci-C3-, -NR30-, -C(O)-, -alquileno Ci- C3—, en donde el alquileno Ci-C3 puede estar sustituido con uno hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: OH, -NR20R22, -NH-heterocicloalquilo, y -O-alquilo Ci-C3, y en donde R30 es H o alquilo Ci~C, o haloalquilo Ci-C4; y G se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heteroarilo, alquilo Oc-Ob, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, en donde G puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, CN, OH, -alquilo Ci-C4, -haloalquilo Ci-C4, -S02-R32, -O-R32, -C(O)-R32, -C(O)0-R32, -NR20R22, -NR20C(O)OR32, - NR20C (O) R32, -NR20SO2OR34, -NR20C (O) NR36R38, arilo, y arilo sustituido con uno hasta tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, CN, OH, alquilo ?1-?4, y -haloalquilo C1-C4, en donde R32 se selecciona de -alquilo C1-C y haloalquilo C1-C4, en donde R34 se selecciona de -alquilo C1-C4 y -haloalquilo C1-C4, en donde R36 y R38 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-C4, y -haloalquilo C1-C3; donde uno de A1, A2, A3, y A4 es CR18, uno de A1, A2, A3, y A4 es N o CR19, y dos de A1, A2, A3, y A4 son CR19, donde R19 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de : H, -OR20, CN, -NR20R22, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, y S02R2°, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de : H, N02 , alquieno Ci-C3-S02-alquilo C1-C6, alquieno Ci-C3-S02-haloalquilo C -C6, alquieno C -C3-SO2-NR20R22 , -NR20R22, -NHS02- NH2 , -NR40SO2 -alquil O C1-C4, -NR4°S02-haloalquilo C1-C4, -NR40SO2-CH2-C (0) 0H, -NR40SO2-CH2-C (O) OC1-C4 , -NR40SO2-alquilo C1-C4, - NR40SO2 -haloalquilo C1-C4, -NR40S02-cicloalquilo C3-C7 , -NR40SO2-arilo, -NR40SO2-heteroarilo, -NR4°S02-alquilo C1-C4, -NR40SO2-haloalquilo C1-C4 , -NR40SO2-alquileno Ci-C3-cicloalquilo C3-C14, -NR40SO2-alquileno C -C3-heterocicloalquilo, -NR40SO2-alquileno Ci-C3-heteroarilo, -NR40SO2-alquileno Ci-C3-arilo, -SO2-NR40R42, -SO2-NR40- alquilo C -C4, -S02-NR4°-haloalquilo Cx-C4, -S02-NR4°-cicloalquilo C3-C14, -SO2-NR40-C (0) NR20R22, -S02-NR4°-heterocicloalquilo, -SO2-NR40-heteroarilo, -SO2-NR40-arilo, S02-alquilo Cx-C6, -S02-haloalquilo Ci-C6, -S02-cicloalquilo C3-C14, -S02-heterocicloalquilo, -S02-heteroarilo, -S02-arilo, NR40SO2-NR20R22, -NR40C (O) -alquilo Cx-C4, -NR40C (0) NH-alquilo Cx-C4, -NR40C (O) -heteroarilo, -NR40C (O) -arilo, -NR40C (0) 0-alquilo C -C , -NR40C (0) 0-heteroarilo, -NR40C (0) -arilo, -NR40C (0) -CH2NH-C (0) 0-alquilo C -C , -C (0) CH2-NR20R22, -C (0) NR20R22, C (0) 0H, alquileno CI-C3-NR40-C (0) -alquilo Cx-C4, alquileno CI-C3-NR40-C (0) -haloalquilo C -C , -NR40-heteroarilo, cicloalquilo C -C , heterocicloalquilo, heterocicloalquil-arilo, heteroarilo, arilo, alquileno C -C3-cicloalquilo, alquileno C -C -heterocicloalquilo, alquileno Ci-C3-heteroarilo, y alquileno C -C3-arilo, en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o arilo de R18 puede estar sustituido con 1 hasta 3 de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halo, en donde R40 y R42 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de : H y alquilo C1-C , y en donde R20 y R22 son en cada aparición independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H y alquilo C1-C4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque A1 es CR19, A2 es CR18, A3 es CR19, y A4 es CR19.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque A1 es CH, A2 es CR18, A3 es CH, y A4 es CH.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R18 se selecciona del grupo que consiste de: NO2, alquieno Ci-C3-S02-alquilo C1-C6, alquieno Ci-C3-S02-haloalquilo Ci-C6, alquieno CI-C3-SO2-NR20R22, -NR20R22, -NHS02- NH2, -NR40SO2-alquilo C1-C4, -NR4°S02-haloalquilo C1-C4, -NR40SO2-CH2-C(O)0H, -NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4, -NR40SO2-alquilo C1-C4, - NR4°S02-haloalquilo C1-C4, -NR40SO2-cicloalquilo C3-C7, -NR40SO2-arilo, -NR4°S02-heteroarilo, -NR4°S02-alquilo C1-C4, -NR40SO2-haloalquilo Ci~C4, -NR40SO2-alquileno Ci-C3-cicloalquilo C3-C14, -NR40SO2-alquileno Ci-C3-heterocicloalquilo, -NR40S02-alquileno Ci-C3-heteroarilo, -NR40SO2-alquileno Ci-C3-arilo, -SO2-NR40R42, -S02-NR4°-alquilo C1-C4, -SO2-NR40-haloalquilo C1-C4, -S02-NR4°-cicloalquilo C3-C14, -SO2-NR40-C(O)NR20R22, -S02-NR4°- heterocicloalquilo, -SO2-NR40-heteroarilo, -SO2-NR40-arilo, S02-alquilo Ci-C6, -S02-haloalquilo Ci-C^, -S02-cicloalquilo C3-Ci , -S02-heterocicloalquilo, -S02-heteroarilo, -S02-arilo, NR40SO2-NR20R22, -NR40C (O) -alquilo C1-C4, -NR40C (0) NH-alquilo Cx- C4, -NR40C (O) -heteroarilo, -NR40C (0) -arilo, -NR40C (0) O-alquilo C1-C4, -NR40C (0) 0-heteroarilo, -NR40C (0) -arilo, -NR40C (0) -CH2NH-C (0) O-alquilo C -C , -C (O) CH2-NR20R22, -C (0) NR20R22, C (0) 0H, alquileno CI-C3-NR40-C (0) -alquilo C1-C , alquileno CI-C3-NR40-C (O) -haloalquilo C -C3, -NR40-heteroarilo, cicloalquilo C3-C 4, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-arilo, heteroarilo, arilo, alquileno C -C -cicloalquilo, alquileno C -C -heterocicloalquilo, alquileno C -C3-heteroarilo, y alquileno Ci-C3~arilo .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 , o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R18 se selecciona del grupo que consiste de : NR4°S02-alquilo C1-C4, -NR40SO2-haloalquilo C1-C4, -S02- NR40-alquilo C1-C , -S02-NR4°-haloalquilo C1-C , -S02-alquilo C -Ce, y -S02-haloalquilo C1-C6·
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque R40 es H.
7 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque X3 es L-G y L es -O-, u -O-alquileno Ci-c3-.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque G es arilo o cicloalquilo C3-C7, en donde G puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de CN, OH, -NR20R22, -haloalquilo C1-C4, -S02-alquilo C1-C4, halo, C(O)-alquilo C1-C4, -C(O)-alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -O-haloalquilo 0c-04, -alquilo C1-C4, -NR20C(O)R32, -NR20SO2OR34, - NR20C(O)NR36R38, en donde R32 se selecciona de -alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde R34 se selecciona de -alquilo ?1-?4 y haloalquilo C3.-C4, en donde R36 y R38 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-C4, y -haloalquilo C1-C3.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque L es -0-, y -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 halo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque L es -O-, y -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 flúor.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el fenilo es 2,4-difluoro-fenilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque L es -O-alquieno C1-C3, y -G es cicloalquilo C3-C7.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque J es lia, Yla es N, Rla es metilo, y X2a es hidrógeno.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque J es lia, Yla es CRxa, en donde Rxa es H, Rla es metilo, y X2a es hidrógeno.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 o 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Xla es hidrógeno.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 o 14, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Xla se selecciona del grupo que consiste halo, -O-alquilo C1-C4, y arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 de R6, donde R6 se selecciona del grupo que consiste de: NR14S02~alquilo C1-C4, -alquileno CI-C3-NR14R16, -alquileno Ci-C6-heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo del alquileno Ci-C6-heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6 y -CH2~fenilo, en donde el arilo del alquileno Ci-C6-arilo puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -alquileno C1-C3-OH, y heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y arilo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque J es Ilb, Rlb es hidrógeno, X2b es metilo, Ylb es CRxb, y Rxb es H.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque Xlb es hidrógeno.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es L es -O-, y -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 halo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque es -G es fenilo sustituido con 1 hasta 3 halo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el fenilo es 2,4-difluoro-fenilo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: l-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; {[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil}acetato de metilo; Ácido {[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfamoil}acético; 1-metil-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-lH-imidazol-4-sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]etansulfonamida; Diamida N-metil-N'-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]sulfúrica; N-{3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)—4—[4— (trifluorometil)fenoxi]fenil}metansulfonamida; N-[4-(4-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(4-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(piridin-3-iloxi)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-{3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-[2- (trifluorometil)fenoxi]fenilJmetansulfonamida; N-[4-(2-cianofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2-metoxifenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(3,5-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(3-clorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-{3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-[3-(trifluorometil)fenoxi]fenilJmetansulfonamida; N-[4-(3-cianofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(3-fluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(ciclohexiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(ciclopentiloxi)-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]metansulfonamida; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]-1H-pirrol-2-carboxamida; (2-{[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]amino}-2-oxoetil)carbamato de tert-butilo; N-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]glicinamida; l-metil-5-[2-fenoxi-5-(piridin-2-ilamino)fenil]piridin-2(1H)-ona; N-etil-3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencensulfona ida; 3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxibencensulfonamida; N-[2-metil-5-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; 4-metoxi-1-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N-[3-(4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N- [4-(2,-difluorofenoxi)—3—{4—[4—(hidroximetil)fenil]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-4-{- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]metansulfonamida; 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonil)fenil]-4-metoxi-l-metilpiridin-2(1H)-ona; 5-{2-(2,4-difluorofenoxi)-5-[ (metilsulfonil)amino]fenil}-N,l-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-carboxamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-etoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)—3—{4—[4—(hidroximetil)fenil]-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4—{4— [(dimetilamino)metil]fenil}-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin- 3-il)fenil]etansulfonamida; 3-cloro-1-metí1-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3- (5-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4- (2,4-difluorofenoxi)fenil]metansulfonamida; N-[3-(5-cloro-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etansulfonamida; y N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-metí1-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(benciloxi)fenil]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; -[2-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]benzonitrilo; 6-[2-(ciclopentiloxi)fenil]-2- etilpiridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(4-hidroxibutoxi)fenil]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-[2-(piridin-2-iloxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-{2-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(5-nitro-2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 4-metil-N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)- 4-fenoxifenil]bencensulfonamida; N-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida; 3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzonitrilo; 3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibenzamida; Ácido 3- (1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4 fenoxibenzoico; N-[3-(l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida; 2,2,2-trifluoro-N-[3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxibencil]acetamida; 5-metoxi-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenil]metansulfonamida; 6-(5-amino-2-fenoxifenil)-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 4-fenoxifenil]acetamida; N-[3-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) 4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 4-fenoxifenil]-N-metilmetansulfonamida; N-[3- (4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) 4-fenoxifenil]propan-1-sulfonamida; 2.2.2-trifluoro-N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]etansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]ciclopentansulfonamida; N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-1-fenilmetansulfonamida; 3.3.3-trifluoro-N-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]propan-1-sulfonamida; [3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]carbamato de etilo; l-etil-3-[3-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]urea; Diamida N'- [3-(4- etoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]-N,N-dimetilsulfúrica; 4-[2-(4-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxijbenzonitrilo; 6-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 6-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-6-[2-(4-metoxifenoxi)fenil]-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 6- [2-(3-fluorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin- 3 (2H)-ona; 6-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; {[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) -1, 6-dihidropiridazin-4-il]oxi}acetato de metilo; 6-[2-(ciclohexiloxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3 (2H)-ona; 5- etoxi-2-metil-6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(1H-indazol-5-ilmetoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(2-ciclohexiletoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 4-{[2-(4-metoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)fenoxi]metil}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(piridin-4-il etoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 6-[2-(ciclopentilmetoxi)fenil]-5-metoxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 1-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin- \ 390 4-il]pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 1-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4-il]pirrolidin-3-carboxilato de etilo; N-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4—i1]glicinato metilo; 2-metil-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-(bifenil-2-il)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; 2 ' -(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bifenil-3- carbonitrilo; 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(l-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-4-il)—6—(2— fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-{3-[4-(2-metoxipiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenilJmetansulfonamida; 3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4—i1]benzoato de etilo; 2-metí1-5-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(l-metil-4-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil} 6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-{3-[l-metil-4-(4-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il]-4-fenoxifenil}metansulfonamida; 5-(3-amino-4-metilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4—i1]benzaldehido; 2-metil-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-{4-[(4-metilpiperidin-l-il)metil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5—{4—[(dietilamino)metil]fenil}-2-metí1-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metí1-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(1-hidroxipropil)fenil]-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(l-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-{4-[ciclopentil(hidroxi)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(1-hidroxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5—{4—[hidroxi(fenil)metil]fenil}-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(l-hidroxibut-3-en-1-il)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(hidroximetil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(metoximetil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; acetato de 4- [l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencilo; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4—i1]-3,b-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(1-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)—6—(2— fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(1-acetil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4—i1]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(l-metilpiperidin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 3—{4—[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}propanoato de metilo; 5-(4-bencilfenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona; {4-[l- etil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetonitrilo; 5-[4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenil]-2-metí1-6- (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[4-(2-metilpropil)fenil]-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenilJacetato de etilo; N-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencilJmetansulfonamida; N-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencil}acetamida; N—(2—{4—[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}etil)acetamida; 5-[4-(3-hidroxipropil)fenil]-2- etil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzoato de metilo; 2-metil-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metí1-6-(2-fenoxifenil)-5-(piridin-4-il)piridazin-3(2H)-ona; N-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetamida; N-{3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetamida; 5-(4-etoxi-3-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N,N-dimetil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6- dihidropiridazín-4-il]benzamida; N,N-dimetil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[3-fluoro-4-(propan-2-iloxi)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2—fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4-il]bencensulfonamida; 5-(l-bencil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclopropil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 5-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metí1-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(4-etoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3 (2H)-ona; 5-(isoquinolin-4-il)-2-metí1-6-(2-fenoxifenil)piridazin 3 (2H)-ona; N-{4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}metansulfonamida; N—{3—[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6- dihidropiridazin-4-il]fenilJmetansulfonamida; N-{5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-il}acetamida; N-metil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(propan-2-iloxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-acetil-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4—i1]benzoato de metilo; N-metil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-metil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[2-(propan-2-iloxi)piridin- 3-il]piridazin-3(2H)-ona; 5-(1,3-benzotiazol-5-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(5-acetil-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[3-(1-metoxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[4-(1-metoxietil)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-etoxi-2-fluorofenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2, 1 , 3-benzotiadiazol-5-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[5-(bencilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(morfolin-4-il)fenil]—6—(2— fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(2,2,2-triflúoroetoxi)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[3-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 5-[5-(ciclopentilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclopropil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6- dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; N-ciclopentil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]piridin-3-carboxamida; N,N-dietil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida; 2-metí1-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclohexil-N-metil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,G-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]piridazin-3(2H)-ona; 3-fluoro-N,N-dimetil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-{3-[(4-metilpiperidin-l-il)carbonil]fenil}-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-fluoro-N,N-dimetil-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[3-(pirrolidin-1- ilsulfonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[3-(piperidin-1-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; N,N-dietil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-metil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]bencensulfonamida; N,N-dietil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2—fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metí1-5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(6-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}piridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-[3-(dimetilamino)propil]-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 5-[6-(bencilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-(2-cianoetil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6 dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5- [5-metil-6- (morfolin-4-il) piridin-3-il] -6- (2 f enoxifenil) piridazin-3 (2H) -ona; N, N-dietil-3- f luoro-5- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) 1 , 6-dihidropiridazin-4-il] benzamida; N-tert-butil-4- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1 , 6- dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-ciclopentil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin 4—i1]-N-(2-metilpropil)benzamida; N-(3-metoxipropil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-{l-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-6 (2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-(2-metoxietil)-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6 dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; N-ciclopropil-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-{4-[4-(propan-2- il)piperazin-1-il]fenil}piridazin-3(2H)-ona; N,N-dietil-2-fluoro-5-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil) 1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; N-bencil-4- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil ) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-[6-(piperidin-l-il)piridin 3-il]piridazin-3(2H)-ona; N-ciclohexil-4- [ l-metil-6-oxo-3- (2-fenoxifenil) -1, 6-dihidropiridazin-4-il] benzamida ; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)—5—{4— [(fenilamino)metil]fenil}pirídazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetato de metilo; 5-(5-etoxipiridin-3-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[4-(metilamino)fenil]-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; {3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]fenil}acetonitrilo; 2-metil-5-(l-metil-1H-pirrol-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-6-(2-fenoxifenil)-5-(piridin-3-il)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin 3(2H)-ona; 2-metil-5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2-aminopiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-acetilfenil)-2-meti1-6-(2-fenoxifenil)piridazin 3(2H)-ona; N-etil-4-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]benzamida; 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-metíl-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(2-metilpiridin-4-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-6-(2 fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(4-metilpiridin-3-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(l-metil-lH-indol-5-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-[3-(dimetilamino)fenil]-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5-(5-metilfuran-2-il)-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(l-etil-lH-pirazol-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-(3-metoxipiridin-4-il)-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 2-metil-5- ( l-metil-lH-indol-2-il ) -6- (2-fenoxifenil) piridazin-3 (2H) -ona; N, N-dimetil-5- [l-metil-6-oxo-3- (2 -fenoxifenil) -1 , 6 dihidropiridazin-4-il] piridin-3-carboxanr ida; 5-[5-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-metil-6-(2- fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 5-butil-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo; (2E)-3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,6-dihidropiridazin-4-il]prop-2-enoato de metilo; 3-[l-metil-6-oxo-3-(2-fenoxifenil)-1,b-dihidropiridazin 4-il]propanoato de metilo; 5-acetil-2-metil-6-(2-fenoxifenil)piridazin-3(2H)-ona; 6-(2-bencilfenil)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-etoxi-1-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-{l-metil-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il}fenil]etansulfonamida; N-(3-(4-(ciclopropilmetoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil)etansulfonamida; N-(4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil)etansulfonamida; N-{ 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(propan-2-iloxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N- { 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-4-(2-metilpropoxi) 6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N- { 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida; N- [4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(l-metil-6-oxo-4-propoxi-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; y N- { 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[l-metil-6-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil}etansulfonamida.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3-metil-5-(2-fenoxifenil)piridin-2(1H)-ona; N-[3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]metansulfonamida; N-[3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)-4-fenoxifenil]acetamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]metansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]etansulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil]acetamida; N-{4-[(4,-dif luorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridin-3-il)fenil}metansulfonamida; y N—{4—[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-3-(5-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)fenil}etansulfonamida.
25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
26. Un método para tratar cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo.
27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: neuroma acústica, leucemia aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielocitica aguda (monocitica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocitica y promielocitica), leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma del ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo de estrógeno-receptor, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a la hormona, leiomiosarcoma, leucemia, liposarcoma, cáncer pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no de Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades de linfoide de origen de célula B o célula T, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, carcinoma de línea media NUT (NMC), cáncer pulmonar de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer bucal, sarcoma osteogénico, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, Macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
29. Un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Addison, gota aguda, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, enfermedades de la piel hullosas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPO), enfermedad de Crohn, dermatitis, eczema, arteritis de célula gigante, glomerulonefritis, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Kawasaki, lupus nefritis, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, nefritis, rechazo al trasplante de órganos, osteoartritis, pancreatitis, pericarditis, poliarteritis nodosa, neumonitis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleritis, colangitis esclerosante, lupus erite asoso sistémico de sepsis, arteritis de Takayasu, choque tóxico, tiroiditis, diabetes tipo I, colitis ulcerativa, uveítis, vitiligio, vasculitis, y granulomatosis de Wegener.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
31. Un método para tratar SIDA en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
33. Un método para tratar obesidad en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
35. Un método para tratar diabetes tipo II en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita del mismo.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional.
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